JPH05262697A - ジアステレオマー的に純粋な中間体および（ｒ）または（ｓ）−ケトプロフエンの製造におけるそれらの使用 - Google Patents
ジアステレオマー的に純粋な中間体および（ｒ）または（ｓ）−ケトプロフエンの製造におけるそれらの使用Info
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- JPH05262697A JPH05262697A JP4235156A JP23515692A JPH05262697A JP H05262697 A JPH05262697 A JP H05262697A JP 4235156 A JP4235156 A JP 4235156A JP 23515692 A JP23515692 A JP 23515692A JP H05262697 A JPH05262697 A JP H05262697A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/12—Ketones containing more than one keto group
- C07C49/15—Ketones containing more than one keto group containing rings
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式
または
光学的に活性なα−ヒドロキシルラクトンまたは式
の環式アミドの基である、）のジアステレオマー的に純
粋な化合物、並びにその製造法。一般式Ｖａの化合物の
具体例にはエチル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−
フェニル）−プロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートがあ
る。 【効果】 該化合物は、（Ｒ）または（Ｓ）−ケトプロ
フェンの製造のために有用である。
粋な化合物、並びにその製造法。一般式Ｖａの化合物の
具体例にはエチル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−
フェニル）−プロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートがあ
る。 【効果】 該化合物は、（Ｒ）または（Ｓ）−ケトプロ
フェンの製造のために有用である。
Description
【０００１】本発明は、ケトプロフェンの新規なジアス
テレオマー的に純粋なエステル、非対称ケテンの付加に
よるそれらの製造方法および（Ｒ）または（Ｓ）−ケト
プロフェンの製造におけるそれらの使用に関する。
テレオマー的に純粋なエステル、非対称ケテンの付加に
よるそれらの製造方法および（Ｒ）または（Ｓ）−ケト
プロフェンの製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】活性成分の製剤学的性質は、絶対的立体化
学に非常にしばしば依存する。この現象は、また、２−
アリールプロピオン酸のクラスの非ステロイドの鎮痛剤
および解熱剤で観察される。これらの理由で、キラルα
−Ｃ原子を有する対掌体的に純粋なカルボン酸の調製が
開発された。
学に非常にしばしば依存する。この現象は、また、２−
アリールプロピオン酸のクラスの非ステロイドの鎮痛剤
および解熱剤で観察される。これらの理由で、キラルα
−Ｃ原子を有する対掌体的に純粋なカルボン酸の調製が
開発された。
【０００３】今日まで知られている方法による（Ｓ）ま
たは（Ｒ）−ケトプロフェンの調製は劣った結果のみを
与える。２−（３−ベンジルフェニル）−プロピオン酸
の調製においておよび、また、キラルロジウム触媒を使
用するデヒドロケトプロフェンの非対称の水素化におい
て、ちょうど（Ｓ）−ケトプロフェンを生成するオキシ
ドの場合におけるように、劣った収量が得られるのみで
ある［参照、Ｇ．コミッソ（Ｃｏｍｉｓｓｏ）ら、ガゼ
ッタ・ヒミカ・イタリアナ（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔ
ａｌｉａ）、１１０、１２３（１９８０）］。これは、
また、２−（２−チアキサントニル）−プロピオン酸の
ラセミ体の分割および（Ｓ）−ケトプロフェンへの引き
続く多段階の転化（参照、米国特許第３，６４１，１２
７号）に、およびフェネチルアミンを使用する直接ラセ
ミ体分割に適用される。また、キラルアミンを使用する
ケトプロフェンのジアステレオマーのアミドのクロマト
グラフィーによる分割により、少量のみの（Ｓ）−ケト
プロフェンはアミドの加水分解後に得ることができる
［参照、アバス（Ａｂａｓ）ら、ジャーナル・オブ・フ
ァーコロジイ・アンド・イクスペリメンタル・セラピュ
ーティクス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．）、２４０、６３７（１９８７）］。酵素的エステ
ル加水分解は、また、対掌体的に純粋なケトプロフェン
の調製において失敗した［参照、Ｓ．Ｈ．ウー（Ｗ
ｕ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１１
２、１９９０（１９９０）］。
たは（Ｒ）−ケトプロフェンの調製は劣った結果のみを
与える。２−（３−ベンジルフェニル）−プロピオン酸
の調製においておよび、また、キラルロジウム触媒を使
用するデヒドロケトプロフェンの非対称の水素化におい
て、ちょうど（Ｓ）−ケトプロフェンを生成するオキシ
ドの場合におけるように、劣った収量が得られるのみで
ある［参照、Ｇ．コミッソ（Ｃｏｍｉｓｓｏ）ら、ガゼ
ッタ・ヒミカ・イタリアナ（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔ
ａｌｉａ）、１１０、１２３（１９８０）］。これは、
また、２−（２−チアキサントニル）−プロピオン酸の
ラセミ体の分割および（Ｓ）−ケトプロフェンへの引き
続く多段階の転化（参照、米国特許第３，６４１，１２
７号）に、およびフェネチルアミンを使用する直接ラセ
ミ体分割に適用される。また、キラルアミンを使用する
ケトプロフェンのジアステレオマーのアミドのクロマト
グラフィーによる分割により、少量のみの（Ｓ）−ケト
プロフェンはアミドの加水分解後に得ることができる
［参照、アバス（Ａｂａｓ）ら、ジャーナル・オブ・フ
ァーコロジイ・アンド・イクスペリメンタル・セラピュ
ーティクス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．）、２４０、６３７（１９８７）］。酵素的エステ
ル加水分解は、また、対掌体的に純粋なケトプロフェン
の調製において失敗した［参照、Ｓ．Ｈ．ウー（Ｗ
ｕ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１１
２、１９９０（１９９０）］。
【０００４】要約すると、比較的大量の（Ｓ）または
（Ｒ）−ケトプロフェンの工業的生産について、今日ま
で、適当な調製方法は知られていないと言うことができ
る。
（Ｒ）−ケトプロフェンの工業的生産について、今日ま
で、適当な調製方法は知られていないと言うことができ
る。
【０００５】さらに、活性化されたラセミ体のカルボン
酸誘導体をキラルチタン錯塩を使用して触媒分解っで反
応させて、対掌体的に濃縮されたエステルを生成するこ
とは知られている［参照、Ｋ．ナラサカ（Ｎａｒａｓａ
ｋａ）ら、ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）、１９８９、１１８７］。これらの反応は古
典的ラセミ体分割を越えた利点を有し、原理的には５０
％より大きい収率を与える。米国特許第４，６９１，０
２０号および欧州特許（ＥＰ）第３９０，２７３号は、
さらに、光学的に活性なアルコールおよびα−ヒドロキ
シエステルまたはα−ヒドロキシアミドをある種のケテ
ンに付加ことを開示しており、これはジアステレオマー
的に過剰量を有するエステルに導く。
酸誘導体をキラルチタン錯塩を使用して触媒分解っで反
応させて、対掌体的に濃縮されたエステルを生成するこ
とは知られている［参照、Ｋ．ナラサカ（Ｎａｒａｓａ
ｋａ）ら、ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）、１９８９、１１８７］。これらの反応は古
典的ラセミ体分割を越えた利点を有し、原理的には５０
％より大きい収率を与える。米国特許第４，６９１，０
２０号および欧州特許（ＥＰ）第３９０，２７３号は、
さらに、光学的に活性なアルコールおよびα−ヒドロキ
シエステルまたはα−ヒドロキシアミドをある種のケテ
ンに付加ことを開示しており、これはジアステレオマー
的に過剰量を有するエステルに導く。
【０００６】２−アリールプロピオン酸の光学的異性体
を分割する従来知られている普通の方法をケトプロフェ
ンに直接適用できることが示された。例えば、アリール
プロピオン酸イブプロフェンを使用して首尾よく使用す
ることができる方法は、ケトプロフェンに適用すると
き、失敗するか、あるいは不満足の収量のみを与える。
構造を比較するとき、当業者は推理することができるよ
うに、ケトプロフェンの場合において、とくに困難な立
体条件が存在する。
を分割する従来知られている普通の方法をケトプロフェ
ンに直接適用できることが示された。例えば、アリール
プロピオン酸イブプロフェンを使用して首尾よく使用す
ることができる方法は、ケトプロフェンに適用すると
き、失敗するか、あるいは不満足の収量のみを与える。
構造を比較するとき、当業者は推理することができるよ
うに、ケトプロフェンの場合において、とくに困難な立
体条件が存在する。
【０００７】驚くべきことには、それぞれ、一般式（Ｖ
ａ）および（Ｖｂ）
ａ）および（Ｖｂ）
【０００８】
【化７】
【０００９】の（Ｓ）および（Ｒ）−ケトプロフェン
は、式（ＩＩ）
は、式（ＩＩ）
【００１０】
【化８】
【００１１】のラセミ体のケトプロフェンを第３アミン
の存在下に酸塩化物を経て反応させて、一般式（ＩＩ
Ｉ）
の存在下に酸塩化物を経て反応させて、一般式（ＩＩ
Ｉ）
【００１２】
【化９】
【００１３】のケテンを生成せしめ、次いでこのケテン
を別の反応器に移し、そしてそこで−１００℃〜＋２５
℃の温度において一般式（ＩＶ）
を別の反応器に移し、そしてそこで−１００℃〜＋２５
℃の温度において一般式（ＩＶ）
【００１４】
【化１０】Ｒ1−ＯＨ （ＩＶ） 式中、 Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル
基、ベンジルまたはフェニルであり、そしてＹはＣ1−
Ｃ10アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ10シクロアルコキシ基、ベ
ンジルオキシまたはフェノキシであるか、あるいはＹは
アミン基であり、この基は１０個までの炭素原子を有す
るアルキルまたはシクロアルキル、ベンジルまたはフェ
ニルの同一または相異なる置換基により置換されている
か、あるいはＲ1は光学的に活性なα−ヒドロキシルラ
クトンまたは式
基、ベンジルまたはフェニルであり、そしてＹはＣ1−
Ｃ10アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ10シクロアルコキシ基、ベ
ンジルオキシまたはフェノキシであるか、あるいはＹは
アミン基であり、この基は１０個までの炭素原子を有す
るアルキルまたはシクロアルキル、ベンジルまたはフェ
ニルの同一または相異なる置換基により置換されている
か、あるいはＲ1は光学的に活性なα−ヒドロキシルラ
クトンまたは式
【００１５】
【化１１】
【００１６】式中、Ｒ3はＣ２−Ｃ４アルキレン基であ
り、この基は置換されていないか、または１もしくは２
つのＣ1−Ｃ10アルキルにより置換されており、Ｘは酸
素またはアミン基であり、この基はＣ1−Ｃ10アルキ
ル、ベンジルまたはフェニルにより置換されている、に
従う環式アミドの基である、のアルコールと不活性有機
溶媒の存在または不存在下に反応させて、一般式（Ｖ
ａ）および（Ｖｂ）
り、この基は置換されていないか、または１もしくは２
つのＣ1−Ｃ10アルキルにより置換されており、Ｘは酸
素またはアミン基であり、この基はＣ1−Ｃ10アルキ
ル、ベンジルまたはフェニルにより置換されている、に
従う環式アミドの基である、のアルコールと不活性有機
溶媒の存在または不存在下に反応させて、一般式（Ｖ
ａ）および（Ｖｂ）
【００１７】
【化１２】
【００１８】のジアステレオマー的に純粋な化合物を生
成せしめ、次いでこれらを通常の方法により加水分解し
て、対掌体的に純粋なケトプロフェンを生成する場合、
簡単な方法で、高い純度でかつすぐれた収率で得られる
ことが発見された。
成せしめ、次いでこれらを通常の方法により加水分解し
て、対掌体的に純粋なケトプロフェンを生成する場合、
簡単な方法で、高い純度でかつすぐれた収率で得られる
ことが発見された。
【００１９】本発明は、また、Ｒ1が前述の意味を有す
る、式（Ｖ）のジアステレオマー的に純粋なエステル、
および（Ｒ）または（Ｓ）−ケトプロフェンの製造にお
けるそれらの使用に関する。
る、式（Ｖ）のジアステレオマー的に純粋なエステル、
および（Ｒ）または（Ｓ）−ケトプロフェンの製造にお
けるそれらの使用に関する。
【００２０】式（Ｖ）の本発明による新規なジアステレ
オマー的に純粋な化合物の製造は、好ましくは、式（Ｉ
Ｉ）の酸の塩化物を第３アミン、例えば、とくに１０個
までの炭素原子を有する、とくに６個までの炭素原子を
有するアルキル−得られた残留物をシクロアルキルアミ
ン、フェニル環が置換されていないか、あるいはハロゲ
ン、５個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコ
キシにより置換されているベンジル−またはフェニルア
ミンの存在下に、非極性溶媒中で、−８０℃〜；２５℃
の温度において、Ｒ1が前述の意味を有する、式（Ｉ
Ｖ）の光学的に活性なアルコールと反応の過程させるこ
とによって実施する。
オマー的に純粋な化合物の製造は、好ましくは、式（Ｉ
Ｉ）の酸の塩化物を第３アミン、例えば、とくに１０個
までの炭素原子を有する、とくに６個までの炭素原子を
有するアルキル−得られた残留物をシクロアルキルアミ
ン、フェニル環が置換されていないか、あるいはハロゲ
ン、５個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコ
キシにより置換されているベンジル−またはフェニルア
ミンの存在下に、非極性溶媒中で、−８０℃〜；２５℃
の温度において、Ｒ1が前述の意味を有する、式（Ｉ
Ｖ）の光学的に活性なアルコールと反応の過程させるこ
とによって実施する。
【００２１】対掌体的に純粋な形態のケトプロフェンを
生成する一般式（Ｖ）の化合物の加水分解は、塩基性条
件下に実施する。対掌体的に過剰量は普通の結晶化法に
より増加することができる。
生成する一般式（Ｖ）の化合物の加水分解は、塩基性条
件下に実施する。対掌体的に過剰量は普通の結晶化法に
より増加することができる。
【００２２】述べることのできる一般式（ＩＶ）のとく
に好ましい光学的に活性なアルコールは、α−ヒドロキ
シエステルおよびα−ヒドロキシアミド、例えば、乳酸
のイソブチル、エチル、メチル、イソプロピルおよびベ
ンジルエステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルラクタミドお
よびまたα−ヒドロキシラクトンまたはα−ヒドロキシ
イミドである。一般式（Ｖ）の対応するエステルは同様
に好ましい。
に好ましい光学的に活性なアルコールは、α−ヒドロキ
シエステルおよびα−ヒドロキシアミド、例えば、乳酸
のイソブチル、エチル、メチル、イソプロピルおよびベ
ンジルエステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルラクタミドお
よびまたα−ヒドロキシラクトンまたはα−ヒドロキシ
イミドである。一般式（Ｖ）の対応するエステルは同様
に好ましい。
【００２３】ケテンを生成する酸塩化物の反応のために
好ましい第３アミンは開鎖または環状のトリアルキルア
ミンである。とくに好ましいアミンは、トリ（Ｃ１−Ｃ
5）−アルキルアミン、例えば、トリメチルアミン、ジ
メチルエチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）また
はＮ−メチルピロリドンである。
好ましい第３アミンは開鎖または環状のトリアルキルア
ミンである。とくに好ましいアミンは、トリ（Ｃ１−Ｃ
5）−アルキルアミン、例えば、トリメチルアミン、ジ
メチルエチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）また
はＮ−メチルピロリドンである。
【００２４】アミンの存在は本発明の方法のために臨界
的ではない。第３アミンは、好ましくは、ケテン（ＩＩ
Ｉ）に関して０．０１〜１０モル当量の比、とくに好ま
しくは０．０１〜２モル当量の比で使用する。
的ではない。第３アミンは、好ましくは、ケテン（ＩＩ
Ｉ）に関して０．０１〜１０モル当量の比、とくに好ま
しくは０．０１〜２モル当量の比で使用する。
【００２５】この反応に適当な溶媒は反応成分に対して
不活性である非プロトン性液体である。このような溶媒
の例は、炭化水素、例えば、ヘキサン、ヘプタン、トル
エンまたはシクロヘキサン、またはエーテル、例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチ
ルメチルエーテルである。好ましい溶媒は、ヘキサン、
ヘプタンおよびトルエンである。
不活性である非プロトン性液体である。このような溶媒
の例は、炭化水素、例えば、ヘキサン、ヘプタン、トル
エンまたはシクロヘキサン、またはエーテル、例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチ
ルメチルエーテルである。好ましい溶媒は、ヘキサン、
ヘプタンおよびトルエンである。
【００２６】本発明の方法において、α−ヒドロキシエ
ステルまたはα−ヒドロキシアミドはケテンの溶液であ
る。しかしながら、より大きいバッチでは、ケテン（Ｉ
ＩＩ）の溶液をα−ヒドロキシエステルまたはα−ヒド
ロキシアミドに添加することは方法の１つの利点である
ことができる。
ステルまたはα−ヒドロキシアミドはケテンの溶液であ
る。しかしながら、より大きいバッチでは、ケテン（Ｉ
ＩＩ）の溶液をα−ヒドロキシエステルまたはα−ヒド
ロキシアミドに添加することは方法の１つの利点である
ことができる。
【００２７】ケテンの調製は塩基の助けにより酸塩化物
から非極性溶媒中で−２０℃〜５０℃の温度において進
行し、使用する溶媒はまたもっぱらケテン（ＩＩＩ）の
反応のために使用するものであり、ケテンは適当な反応
の手順において直ちに形成し、そして単離は省略され
る。形成したアミン塩酸塩は、一般に、引き続く反応を
妨害しない。ケテン（ＩＩＩ）／α−ヒドロキシエステ
ルまたはα−ヒドロキアミド（ＩＶ）のモル比は１〜
１．５、好ましくは１〜１．２である。とくに好ましく
は、このモル比はほぼ１：１である。好ましい反応温度
は−２０℃〜−１００℃であるが、−７８℃〜−６０℃
はとくに好ましい。使用可能なケテンの濃度は１．０〜
０．０１モルの範囲である。反応混合物は好ましい温度
において０．５〜１６時間撹拌する。反応が完結したと
き、ジアステレオマーのエステルを標準の方法および技
術、例えば、クロマトグラフィーにより仕上げおよび精
製する。
から非極性溶媒中で−２０℃〜５０℃の温度において進
行し、使用する溶媒はまたもっぱらケテン（ＩＩＩ）の
反応のために使用するものであり、ケテンは適当な反応
の手順において直ちに形成し、そして単離は省略され
る。形成したアミン塩酸塩は、一般に、引き続く反応を
妨害しない。ケテン（ＩＩＩ）／α−ヒドロキシエステ
ルまたはα−ヒドロキアミド（ＩＶ）のモル比は１〜
１．５、好ましくは１〜１．２である。とくに好ましく
は、このモル比はほぼ１：１である。好ましい反応温度
は−２０℃〜−１００℃であるが、−７８℃〜−６０℃
はとくに好ましい。使用可能なケテンの濃度は１．０〜
０．０１モルの範囲である。反応混合物は好ましい温度
において０．５〜１６時間撹拌する。反応が完結したと
き、ジアステレオマーのエステルを標準の方法および技
術、例えば、クロマトグラフィーにより仕上げおよび精
製する。
【００２８】対応するジアステレオマーのエステル
（Ｖ）は、通常の方法、例えば、酸条件下に［参照、欧
州特許（ＥＰ）第０，１７９，４８７号またはＲ．ラッ
トレル（Ｒａｔｔｒｅｌｌ）ら、Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、
１９７４、８７０）または塩基性条件下に［Ｄ．Ａ．エ
バンス（Ｅｖａｎｓ）ら、テトラヘドロン・レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）あるいは塩基
性条件下にＬｉＯＨ／Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／ヘプタ
ン／０℃の系［Ｒ．Ｄ．ラーセン（Ｌａｒｓｅｎ）ら、
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
ィー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１１１、７６
５０（１９８９）］切り放して、対掌体的に純粋なカル
ボン酸ケトプロフェンを生成し、これは高い対掌体的に
過剰量で得られる。
（Ｖ）は、通常の方法、例えば、酸条件下に［参照、欧
州特許（ＥＰ）第０，１７９，４８７号またはＲ．ラッ
トレル（Ｒａｔｔｒｅｌｌ）ら、Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、
１９７４、８７０）または塩基性条件下に［Ｄ．Ａ．エ
バンス（Ｅｖａｎｓ）ら、テトラヘドロン・レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）あるいは塩基
性条件下にＬｉＯＨ／Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／ヘプタ
ン／０℃の系［Ｒ．Ｄ．ラーセン（Ｌａｒｓｅｎ）ら、
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
ィー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１１１、７６
５０（１９８９）］切り放して、対掌体的に純粋なカル
ボン酸ケトプロフェンを生成し、これは高い対掌体的に
過剰量で得られる。
【００２９】
【実施例】対掌体の分析は既知の方法［例えば、欧州特
許（ＥＰ）第３７９，９１７号］により、キラル静止相
（ｃｈｉｒａｌ ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｐｈａｓｅ）
のクロマトグラフィーの分離により実施した。
許（ＥＰ）第３７９，９１７号］により、キラル静止相
（ｃｈｉｒａｌ ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｐｈａｓｅ）
のクロマトグラフィーの分離により実施した。
【００３０】比較例Ａ エチル（Ｓ）−ラクテートのケテンへの添加によるエチ
ル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プ
ロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートの調製（普通の手
順） １７４０ｍｌの無水トルエン中の４４０．０ｍｌ（４．
０２モル）のＮ−エチルジメチルアミンの溶液に、１０
分かけて室温において、３６６．５ｇ（１．３４モル）
の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プ
ロピオニルクロライドを添加する。添加の完結後、（Ｒ
／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオ
ニルクロライドはＩＲスペクトルによりもはや同定する
ことができない。反応混合物を−７８℃に冷却し、そし
て１７４０ｍｌの無水トルエン中の１８４．０ｍｌ
（１．６４モル）のエチル（Ｓ）−ラクテートの溶液を
３０分かけて滴々添加し、初期温度が−７０℃を越えな
いようにする。添加の完結後、混合物を−７８℃におい
てさらに３時間撹拌し、次いで室温にゆっくり室温に加
温する。次いで１７．０ｍｌの３−ジメチルアミノプロ
ピルアミンを添加し、この混合物を室温において３０分
間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して濃縮乾固する。残留物をシリカゲル（酢酸エチル／
シクロヘキサンの勾配１／１０→１／３ｖ／ｖ）の濾過
により精製する。濃縮後、淡黄色油が得られる。
ル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プ
ロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートの調製（普通の手
順） １７４０ｍｌの無水トルエン中の４４０．０ｍｌ（４．
０２モル）のＮ−エチルジメチルアミンの溶液に、１０
分かけて室温において、３６６．５ｇ（１．３４モル）
の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プ
ロピオニルクロライドを添加する。添加の完結後、（Ｒ
／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオ
ニルクロライドはＩＲスペクトルによりもはや同定する
ことができない。反応混合物を−７８℃に冷却し、そし
て１７４０ｍｌの無水トルエン中の１８４．０ｍｌ
（１．６４モル）のエチル（Ｓ）−ラクテートの溶液を
３０分かけて滴々添加し、初期温度が−７０℃を越えな
いようにする。添加の完結後、混合物を−７８℃におい
てさらに３時間撹拌し、次いで室温にゆっくり室温に加
温する。次いで１７．０ｍｌの３−ジメチルアミノプロ
ピルアミンを添加し、この混合物を室温において３０分
間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して濃縮乾固する。残留物をシリカゲル（酢酸エチル／
シクロヘキサンの勾配１／１０→１／３ｖ／ｖ）の濾過
により精製する。濃縮後、淡黄色油が得られる。
【００３１】収量：４５．４９ｇ（理論値の９．６
％）。
％）。
【００３２】ジアステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）ＧＣ
による分析：７．８：１ 実施例１ エチル（Ｓ）−ラクテートのケテンへの添加によるエチ
ル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プ
ロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートの調製 ２００ｍｌの無水トルエン中の１１８．８ｍｌ（１．１
０モル）のＮ−エチル−ジメチルアミンの溶液を、１時
間かけて冷却した混合チャンバー中で撹拌しながら室温
において、２００ｍｌのトルエン中の９９．０ｇ（０．
３６３モル）の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フ
ェニル）−プロピオニルクロライドに滴々添加する。ケ
テンおよびアミン塩酸塩のこうして形成した懸濁液を、
５００ｍｌの無水トルエンおよび４０ｍｌ（０．３７モ
ル）のＮ−エチル−ジメチルアミン中の４９．５ｍｌ
（０．４４モル）のエチル（Ｓ）−ラクテートの溶液に
滴々添加し、内部温度を−７０℃以下に保持する（ケテ
ン添加速度によりコントロールする）。添加の完結後、
この混合物を−７８℃においてさらに３時間撹拌し、次
いで室温にゆっくり加温する。次いで４．６ｍｌの３−
ジメチルアミノプロピルアミンを添加し、この混合物を
室温において３０分間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして濃縮乾固する。残留物をシリカ
ゲルシリカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配１
／１０→１／３ｖ／ｖ）の濾過により精製する。濃縮
後、淡黄色油が得られる。
による分析：７．８：１ 実施例１ エチル（Ｓ）−ラクテートのケテンへの添加によるエチ
ル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プ
ロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートの調製 ２００ｍｌの無水トルエン中の１１８．８ｍｌ（１．１
０モル）のＮ−エチル−ジメチルアミンの溶液を、１時
間かけて冷却した混合チャンバー中で撹拌しながら室温
において、２００ｍｌのトルエン中の９９．０ｇ（０．
３６３モル）の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フ
ェニル）−プロピオニルクロライドに滴々添加する。ケ
テンおよびアミン塩酸塩のこうして形成した懸濁液を、
５００ｍｌの無水トルエンおよび４０ｍｌ（０．３７モ
ル）のＮ−エチル−ジメチルアミン中の４９．５ｍｌ
（０．４４モル）のエチル（Ｓ）−ラクテートの溶液に
滴々添加し、内部温度を−７０℃以下に保持する（ケテ
ン添加速度によりコントロールする）。添加の完結後、
この混合物を−７８℃においてさらに３時間撹拌し、次
いで室温にゆっくり加温する。次いで４．６ｍｌの３−
ジメチルアミノプロピルアミンを添加し、この混合物を
室温において３０分間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして濃縮乾固する。残留物をシリカ
ゲルシリカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配１
／１０→１／３ｖ／ｖ）の濾過により精製する。濃縮
後、淡黄色油が得られる。
【００３３】収量：８４．９８ｇ（理論値の６５．４６
％）。
％）。
【００３４】ジアステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）ＧＣ
による分析：９．８：１
による分析：９．８：１
【００３５】
【化１３】
【００３６】実施例２ ラクテートのケテンへの添加によるエチル［（２Ｓ）−
２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオニル］−
（Ｓ）−ラクテートの調製（濃縮反応手順） ５００ｍｌの無水トルエン中の５９１ｍｌ（５．４６モ
ル）のＮ−エチル−ジメチルアミンの溶液を、１時間か
けて冷却した混合チャンバー中で撹拌しながら室温にお
いて、５００ｍｌのトルエン中の４９．４７ｇ（１．８
１モル）の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−プロピオニルクロライドに滴々添加する。ケテン
およびアミン塩酸塩のこうして形成した懸濁液を、１０
００ｍｌの無水トルエンおよび１９７ｍｌ（１．８２モ
ル）のＮ−エチルジメチルアミン中の２４７ｍｌ（２．
１８モル）のエチル（Ｓ）−ラクテートの溶液に滴々添
加し、内部温度を−７０℃以下に保持する（ケテン添加
速度によりコントロールする）。添加の完結後、この混
合物を−７８℃においてさらに３時間撹拌し、次いで室
温にゆっくり加温する。次いで４．６ｍｌの３−ジメチ
ルアミノプロピルアミンを添加し、この混合物を室温に
おいて３０分間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして濃縮乾固する。残留物をシリカゲルシ
リカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配１／１０
→１／３ｖ／ｖ）の濾過により精製する。濃縮後、淡黄
色油が得られる。
２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオニル］−
（Ｓ）−ラクテートの調製（濃縮反応手順） ５００ｍｌの無水トルエン中の５９１ｍｌ（５．４６モ
ル）のＮ−エチル−ジメチルアミンの溶液を、１時間か
けて冷却した混合チャンバー中で撹拌しながら室温にお
いて、５００ｍｌのトルエン中の４９．４７ｇ（１．８
１モル）の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−プロピオニルクロライドに滴々添加する。ケテン
およびアミン塩酸塩のこうして形成した懸濁液を、１０
００ｍｌの無水トルエンおよび１９７ｍｌ（１．８２モ
ル）のＮ−エチルジメチルアミン中の２４７ｍｌ（２．
１８モル）のエチル（Ｓ）−ラクテートの溶液に滴々添
加し、内部温度を−７０℃以下に保持する（ケテン添加
速度によりコントロールする）。添加の完結後、この混
合物を−７８℃においてさらに３時間撹拌し、次いで室
温にゆっくり加温する。次いで４．６ｍｌの３−ジメチ
ルアミノプロピルアミンを添加し、この混合物を室温に
おいて３０分間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして濃縮乾固する。残留物をシリカゲルシ
リカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配１／１０
→１／３ｖ／ｖ）の濾過により精製する。濃縮後、淡黄
色油が得られる。
【００３７】収量：４３６．９８ｇ（理論値の６８．０
％）。
％）。
【００３８】ジアステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）ＧＣ
による分析：９．５：１ 塩基性加水分解による（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル
−フェニル）−プロピオン酸（ケトプロフェン）の調製 ２３７．９５ｇの水酸化リチウム、２２００ｍｌの水、
２３６０ｍｌのアセトニトリルおよび２３６０ｍｌのヘ
プタン中の４３６．９８ｇ（１．２３４モル）のエチル
［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロ
ピオニル］−（Ｓ）−ラクテート（ＧＣ分析によるジア
ステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）：９．５：１）の混合
物を機械的撹拌機を使用して強く撹拌しながら一夜処理
する。次いでアセトニトリル／水相を分離し、そして２
５℃において真空濃縮してアセトニトリルを除去する。
得られる残留物を酢酸エチルの中に取り、そして水酸化
ナトリウム溶液で洗浄する。塩基性抽出液を塩酸で酸性
化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。
による分析：９．５：１ 塩基性加水分解による（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル
−フェニル）−プロピオン酸（ケトプロフェン）の調製 ２３７．９５ｇの水酸化リチウム、２２００ｍｌの水、
２３６０ｍｌのアセトニトリルおよび２３６０ｍｌのヘ
プタン中の４３６．９８ｇ（１．２３４モル）のエチル
［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロ
ピオニル］−（Ｓ）−ラクテート（ＧＣ分析によるジア
ステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）：９．５：１）の混合
物を機械的撹拌機を使用して強く撹拌しながら一夜処理
する。次いでアセトニトリル／水相を分離し、そして２
５℃において真空濃縮してアセトニトリルを除去する。
得られる残留物を酢酸エチルの中に取り、そして水酸化
ナトリウム溶液で洗浄する。塩基性抽出液を塩酸で酸性
化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。
【００３９】収量：３００．１ｇ（１．１８５モル）
（理論値の９６．０％）。
（理論値の９６．０％）。
【００４０】対掌体の過剰：７４．９％（ＨＰＬＣ）。
【００４１】比較例Ｂ イソブチル（Ｓ）−ラクテートのケテンへの添加による
エチル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）
−プロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートの調製（普通の
手順） １９０ｍｌの無水トルエン中の４０．０ｍｌ（０．３７
０モル）のＮ−エチルジメチルアミンの溶液に、１時間
かけて室温において、４９．８３ｇ（０．１３８モル）
の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プ
ロピオニルクロライドを添加する。添加の完結後、（Ｒ
／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオ
ニルクロライドはＩＲスペクトルによりもはや同定する
ことができない。生ずる混合物を−７８℃に冷却し、そ
して１９０ｍｌの無水トルエン中の３３．２２ｍｌ
（０．２２０モル）のイソブチル（Ｓ）−ラクテートの
溶液を３０分かけて滴々添加し、内部温度が−７０℃を
越えないようにする。添加の完結後、混合物を−７８℃
においてさらに３時間撹拌し、次いで室温にゆっくり室
温に加温する。次いで２．５ｍｌの３−ジメチルアミノ
プロピルアミンを添加し、この混合物を室温において３
０分間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮乾固する。残留物をシリカゲル（酢酸エ
チル／シクロヘキサンの勾配１／１０→１／３ｖ／ｖ）
の濾過により精製する。濃縮後、淡黄色油が得られる。
エチル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）
−プロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートの調製（普通の
手順） １９０ｍｌの無水トルエン中の４０．０ｍｌ（０．３７
０モル）のＮ−エチルジメチルアミンの溶液に、１時間
かけて室温において、４９．８３ｇ（０．１３８モル）
の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プ
ロピオニルクロライドを添加する。添加の完結後、（Ｒ
／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオ
ニルクロライドはＩＲスペクトルによりもはや同定する
ことができない。生ずる混合物を−７８℃に冷却し、そ
して１９０ｍｌの無水トルエン中の３３．２２ｍｌ
（０．２２０モル）のイソブチル（Ｓ）−ラクテートの
溶液を３０分かけて滴々添加し、内部温度が−７０℃を
越えないようにする。添加の完結後、混合物を−７８℃
においてさらに３時間撹拌し、次いで室温にゆっくり室
温に加温する。次いで２．５ｍｌの３−ジメチルアミノ
プロピルアミンを添加し、この混合物を室温において３
０分間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮乾固する。残留物をシリカゲル（酢酸エ
チル／シクロヘキサンの勾配１／１０→１／３ｖ／ｖ）
の濾過により精製する。濃縮後、淡黄色油が得られる。
【００４２】収量：２２．２８ｇ（５８．１０モル）
（理論値の３１．７％）。
（理論値の３１．７％）。
【００４３】ジアステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）ＧＣ
による分析：４．０：１ 実施例３ イソブチル（Ｓ）−ラクテートのケテンへの添加による
イソブチル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−プロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートの調製 ２４０ｍｌの無水トルエン中の１５０ｍｌ（１．１０モ
ル）のＮ−エチル−ジメチルアミンの溶液を、１時間か
けて冷却した混合チャンバー中で撹拌しながら室温にお
いて、２４０ｍｌのトルエン中の１２５．０ｇ（０．４
５９モル）の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェ
ニル）−プロピオニルクロライドに滴々添加する。ケテ
ンおよびアミン塩酸塩のこうして形成した懸濁液を、４
７５ｍｌの無水トルエンおよび１５０ｍｌ（０．３７モ
ル）のＮ−エチルジメチルアミン中の５０．０ｍｌ
（０．４４モル）のイソブチル（Ｓ）−ラクテートの溶
液に滴々添加し、内部温度を−７０℃以下に保持する
（ケテン添加速度によりコントロールする）。添加の完
結後、この混合物を−７８℃においてさらに３時間撹拌
し、次いで室温にゆっくり加温する。次いで４．６ｍｌ
の３−ジメチルアミノプロピルアミンを添加し、この混
合物を室温において３０分間撹拌し、水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして濃縮乾固する。残留物を
シリカゲルシリカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサンの
勾配１／１０→１／３ｖ／ｖ）の濾過により精製する。
濃縮後、淡黄色油が得られる。
による分析：４．０：１ 実施例３ イソブチル（Ｓ）−ラクテートのケテンへの添加による
イソブチル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−プロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートの調製 ２４０ｍｌの無水トルエン中の１５０ｍｌ（１．１０モ
ル）のＮ−エチル−ジメチルアミンの溶液を、１時間か
けて冷却した混合チャンバー中で撹拌しながら室温にお
いて、２４０ｍｌのトルエン中の１２５．０ｇ（０．４
５９モル）の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェ
ニル）−プロピオニルクロライドに滴々添加する。ケテ
ンおよびアミン塩酸塩のこうして形成した懸濁液を、４
７５ｍｌの無水トルエンおよび１５０ｍｌ（０．３７モ
ル）のＮ−エチルジメチルアミン中の５０．０ｍｌ
（０．４４モル）のイソブチル（Ｓ）−ラクテートの溶
液に滴々添加し、内部温度を−７０℃以下に保持する
（ケテン添加速度によりコントロールする）。添加の完
結後、この混合物を−７８℃においてさらに３時間撹拌
し、次いで室温にゆっくり加温する。次いで４．６ｍｌ
の３−ジメチルアミノプロピルアミンを添加し、この混
合物を室温において３０分間撹拌し、水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして濃縮乾固する。残留物を
シリカゲルシリカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサンの
勾配１／１０→１／３ｖ／ｖ）の濾過により精製する。
濃縮後、淡黄色油が得られる。
【００４４】収量：１１３．７７ｇ（理論値の６５．４
％）。
％）。
【００４５】ジアステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）ＧＣ
による分析：９．８：１
による分析：９．８：１
【００４６】
【化１４】
【００４７】塩基性加水分解による（２Ｓ）−２−（３
−ベンゾイル−フェニル）−プロピオン酸（ケトプロフ
ェン）の調製 ５７．４９ｇの水酸化リチウム、５２５ｍｌの水、５７
０ｍｌのアセトニトリルおよび５７０ｍｌのヘプタン中
の１１３．７７ｇ（０．２９７モル）のイソブチル
［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロ
ピオニル］−（Ｓ）−ラクテート（ＧＣ分析によるジア
ステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）：９．８：１）の混合
物を機械的撹拌機を使用して強く撹拌しながら一夜処理
する。次いでアセトニトリル／水相を分離し、そして２
５℃において真空濃縮してアセトニトリルを除去する。
得られる残留物を酢酸エチルの中に取り、そして水酸化
ナトリウム溶液で洗浄する。塩基性抽出液を塩酸で酸性
化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。
−ベンゾイル−フェニル）−プロピオン酸（ケトプロフ
ェン）の調製 ５７．４９ｇの水酸化リチウム、５２５ｍｌの水、５７
０ｍｌのアセトニトリルおよび５７０ｍｌのヘプタン中
の１１３．７７ｇ（０．２９７モル）のイソブチル
［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロ
ピオニル］−（Ｓ）−ラクテート（ＧＣ分析によるジア
ステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）：９．８：１）の混合
物を機械的撹拌機を使用して強く撹拌しながら一夜処理
する。次いでアセトニトリル／水相を分離し、そして２
５℃において真空濃縮してアセトニトリルを除去する。
得られる残留物を酢酸エチルの中に取り、そして水酸化
ナトリウム溶液で洗浄する。塩基性抽出液を塩酸で酸性
化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。
【００４８】収量：６７．１４ｇ（０．２６４モル）
（理論値の８９．０％）。
（理論値の８９．０％）。
【００４９】対掌体の過剰：７４．０％（ＨＰＬＣ）。
【００５０】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。
である。
【００５１】１、一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）
【００５２】
【化１５】
【００５３】式中、 Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル
基、ベンジルまたはフェニルであり、そしてＹはＣ1−
Ｃ10アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ10シクロアルコキシ基、ベ
ンジルオキシまたはフェノキシであるか、あるいはＹは
アミン基であり、この基は１０個までの炭素原子を有す
るアルキルまたはシクロアルキル、ベンジルまたはフェ
ニルの同一または相異なる置換基により置換されている
か、あるいはＲ1は光学的に活性なα−ヒドロキシルラ
クトンまたは式
基、ベンジルまたはフェニルであり、そしてＹはＣ1−
Ｃ10アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ10シクロアルコキシ基、ベ
ンジルオキシまたはフェノキシであるか、あるいはＹは
アミン基であり、この基は１０個までの炭素原子を有す
るアルキルまたはシクロアルキル、ベンジルまたはフェ
ニルの同一または相異なる置換基により置換されている
か、あるいはＲ1は光学的に活性なα−ヒドロキシルラ
クトンまたは式
【００５４】
【化１６】
【００５５】式中、Ｒ3はＣ２−Ｃ４アルキレン基であ
り、この基は置換されていないか、または１もしくは２
つのＣ1−Ｃ10アルキルにより置換されており、Ｘは酸
素またはアミン基であり、この基はＣ1−Ｃ10アルキ
ル、ベンジルまたはフェニルにより置換されている、に
従う環式アミドの基である、のジアステレオマー的に純
粋な化合物。
り、この基は置換されていないか、または１もしくは２
つのＣ1−Ｃ10アルキルにより置換されており、Ｘは酸
素またはアミン基であり、この基はＣ1−Ｃ10アルキ
ル、ベンジルまたはフェニルにより置換されている、に
従う環式アミドの基である、のジアステレオマー的に純
粋な化合物。
【００５６】２、式（ＩＩ）
【００５７】
【化１７】
【００５８】のラセミ体のケトプロフェンを第３アミン
の存在下に酸塩化物を経て反応させて、一般式（ＩＩ
Ｉ）
の存在下に酸塩化物を経て反応させて、一般式（ＩＩ
Ｉ）
【００５９】
【化１８】
【００６０】のケテンを生成せしめ、次いでこのケテン
を別の反応器に移し、そしてそこで−１００℃〜＋２５
℃の温度において一般式（ＩＶ）
を別の反応器に移し、そしてそこで−１００℃〜＋２５
℃の温度において一般式（ＩＶ）
【００６１】
【化１９】Ｒ1−ＯＨ （ＩＶ） 式中、Ｒ1は上記第１項記載の意味を有する、のアルコ
ールと不活性有機溶媒の存在または不存在下に反応させ
て、一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）
ールと不活性有機溶媒の存在または不存在下に反応させ
て、一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）
【００６２】
【化２０】
【００６３】のジアステレオマー的に純粋な化合物を生
成せしめ、次いでこれらを通常の方法により加水分解し
て、対掌体的に純粋なケトプロフェンを生成せしめるこ
とを特徴とする上記第１項記載の一般式（Ｖ）の化合物
の製造方法。
成せしめ、次いでこれらを通常の方法により加水分解し
て、対掌体的に純粋なケトプロフェンを生成せしめるこ
とを特徴とする上記第１項記載の一般式（Ｖ）の化合物
の製造方法。
【００６４】３、（Ｒ）または（Ｓ）−ケトプロフェン
の製造するための上記第１項記載の一般式（Ｖ）の化合
物の使用。
の製造するための上記第１項記載の一般式（Ｖ）の化合
物の使用。
【００６５】４、上記第１項記載の一般式（Ｖ）のジア
ステレオマー的に純粋なエステルを通常の方法により加
水分解することを特徴とする（Ｒ）および（Ｓ）−ケト
プロフェンの製造方法。
ステレオマー的に純粋なエステルを通常の方法により加
水分解することを特徴とする（Ｒ）および（Ｓ）−ケト
プロフェンの製造方法。
【００６６】５、加水分解を塩基性条件下に実施するこ
とを特徴とする上記第４項記載の方法。
とを特徴とする上記第４項記載の方法。
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ） 【化１】 式中、 Ｒ2はＣ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル
基、ベンジルまたはフェニルであり、そしてＹはＣ1−
Ｃ10アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ10シクロアルコキシ基、ベ
ンジルオキシまたはフェノキシであるか、あるいはＹは
アミン基であり、この基は１０個までの炭素原子を有す
るアルキルまたはシクロアルキル、ベンジルまたはフェ
ニルの同一または相異なる置換基により置換されている
か、あるいはＲ1は光学的に活性なα−ヒドロキシルラ
クトンまたは式 【化２】 式中、Ｒ3はＣ２−Ｃ４アルキレン基であり、この基は
置換されていないか、または１もしくは２つのＣ1−Ｃ
10アルキルにより置換されており、 Ｘは酸素またはアミン基であり、この基はＣ1−Ｃ10ア
ルキル、ベンジルまたはフェニルにより置換されてい
る、に従う環式アミドの基である、のジアステレオマー
的に純粋な化合物。 - 【請求項２】 式（ＩＩ） 【化３】 のラセミ体のケトプロフェンを第３アミンの存在下に酸
塩化物を経て反応させて、一般式（ＩＩＩ） 【化４】 のケテンを生成せしめ、次いでこのケテンを別の反応器
に移し、そしてそこで−１００℃〜＋２５℃の温度にお
いて一般式（ＩＶ） 【化５】Ｒ1−ＯＨ （ＩＶ） 式中、 Ｒ1は請求項１記載の意味を有する、のアルコールと不
活性有機溶媒の存在または不存在下に反応させて、一般
式（Ｖａ）および（Ｖｂ） 【化６】 のジアステレオマー的に純粋な化合物を生成せしめ、次
いでこれらを通常の方法により加水分解して、対掌体的
に純粋なケトプロフェンを生成せしめることを特徴とす
る請求項１記載の一般式（Ｖ）の化合物の製造方法。 - 【請求項３】 （Ｒ）または（Ｓ）−ケトプロフェンの
製造するための請求項１記載の一般式（Ｖ）の化合物の
使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4126859A DE4126859A1 (de) | 1991-08-14 | 1991-08-14 | Diastereomerenreine zwischenprodukte und ihre verwendung bei der herstellung von (r)- oder (s)-ketoprofen |
| DE4126859.8 | 1991-08-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05262697A true JPH05262697A (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=6438275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4235156A Pending JPH05262697A (ja) | 1991-08-14 | 1992-08-12 | ジアステレオマー的に純粋な中間体および（ｒ）または（ｓ）−ケトプロフエンの製造におけるそれらの使用 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0531700A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05262697A (ja) |
| KR (1) | KR930004244A (ja) |
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