JPH06306047A - １３−（ｚ）−レチノイン酸の製造方法 - Google Patents
１３−（ｚ）−レチノイン酸の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 １３−（Ｚ）−レチノイン酸の新規製造方法
を提供する。 【構成】 該方法は、５−ヒドロキシ−４−メチル−２
（５Ｈ）−フラノンとＣ15−トリアリールホスホニウム
塩を有機溶剤中でアルカリ金属酸化物の存在下で反応さ
せ、引続き、得られた混合物を有機溶剤中で光増感剤の
存在下で２００〜６００ｎｍの波長域の光で照射するこ
とにより部分的に異性化することよりなる。
を提供する。 【構成】 該方法は、５−ヒドロキシ−４−メチル−２
（５Ｈ）−フラノンとＣ15−トリアリールホスホニウム
塩を有機溶剤中でアルカリ金属酸化物の存在下で反応さ
せ、引続き、得られた混合物を有機溶剤中で光増感剤の
存在下で２００〜６００ｎｍの波長域の光で照射するこ
とにより部分的に異性化することよりなる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、５−ヒドロキシ−４−
メチル−２（５Ｈ）−フラノン（ＩＩ：ブテノリド）と
［３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シ
クロヘキサン−１−イル）−２，４−ペンタジエニル］
−トリアリールホスホニウム塩（Ｃ15−トリアリールホ
スホニウム塩）を反応させ、引続き、得られた１３−
（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸
（１３−シス−及び１１，１３−ジ−シス−レチノイン
酸又は−ビタミンＡ酸とも称される）との混合物を部分
的に異性化することにより１３−（Ｚ）−レチノイン酸
を製造する方法に関する。
メチル−２（５Ｈ）−フラノン（ＩＩ：ブテノリド）と
［３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シ
クロヘキサン−１−イル）−２，４−ペンタジエニル］
−トリアリールホスホニウム塩（Ｃ15−トリアリールホ
スホニウム塩）を反応させ、引続き、得られた１３−
（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸
（１３−シス−及び１１，１３−ジ−シス−レチノイン
酸又は−ビタミンＡ酸とも称される）との混合物を部分
的に異性化することにより１３−（Ｚ）−レチノイン酸
を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１３−（Ｚ）−レチノイン酸は、ザソウ
（acne）を治療するための薬理学的に重要な物質であ
る。該合成は、二重結合異性体を生成することに起因し
て比較的困難である。
（acne）を治療するための薬理学的に重要な物質であ
る。該合成は、二重結合異性体を生成することに起因し
て比較的困難である。
【０００３】例えば、 J.Chem. Soc.（C）（1968）,198
4-97 に記載の、ジエチルエーテル中でのブテノリドＩ
ＩとＣ15−トリアリールホスホニウム塩からの合成は、
１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイ
ン酸の混合物が理論値の６６〜７５％の収率で得られ、
その際、１３−（Ｚ）−異性体の含量は約３６％にすぎ
ない。１３−（Ｚ）−二重結合の存在下での１１−
（Ｚ）−二重結合の選択的な異性化は不可能であること
が明白である。
4-97 に記載の、ジエチルエーテル中でのブテノリドＩ
ＩとＣ15−トリアリールホスホニウム塩からの合成は、
１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイ
ン酸の混合物が理論値の６６〜７５％の収率で得られ、
その際、１３−（Ｚ）−異性体の含量は約３６％にすぎ
ない。１３−（Ｚ）−二重結合の存在下での１１−
（Ｚ）−二重結合の選択的な異性化は不可能であること
が明白である。
【０００４】更に、ヨーロッパ特許出願公告第０１１１
３２５号明細書には、Ｃ15−トリアリールホスホニウム
塩のブテノリドＩＩとのカップリング、引続き遷移金属
触媒の存在下での異性化により１３−（Ｚ）−レチノイ
ン酸を製造する方法が記載されている。該方法は本質的
には良好であるが、しかしウィッチヒ（Wittig）反応を
有利には−３０〜−４５℃の温度で実施しなければなら
ず、このことが非常に高いエネルギーコストを必要とす
るという欠点を有する。更に、費用のかかる抽出手段が
必要である。
３２５号明細書には、Ｃ15−トリアリールホスホニウム
塩のブテノリドＩＩとのカップリング、引続き遷移金属
触媒の存在下での異性化により１３−（Ｚ）−レチノイ
ン酸を製造する方法が記載されている。該方法は本質的
には良好であるが、しかしウィッチヒ（Wittig）反応を
有利には−３０〜−４５℃の温度で実施しなければなら
ず、このことが非常に高いエネルギーコストを必要とす
るという欠点を有する。更に、費用のかかる抽出手段が
必要である。
【０００５】１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の
連続的な選択的異性化が非常に良好な収率で行われる
が、しかしながら上記の異性化触媒を使用することで、
遷移金属の痕跡により有価物質が汚染され、このことが
有価物質の安定性に関して問題を生じうる。触媒を脱錯
体化するためのトリフェニルホスフィンの添加からの有
機リンでの有価物質の汚染は、付加的な洗浄工程を必要
とする。更に、有価物質の異性化触媒のための溶剤とし
てのアセトニトリルを用いた処理は、問題がないわけで
はない。
連続的な選択的異性化が非常に良好な収率で行われる
が、しかしながら上記の異性化触媒を使用することで、
遷移金属の痕跡により有価物質が汚染され、このことが
有価物質の安定性に関して問題を生じうる。触媒を脱錯
体化するためのトリフェニルホスフィンの添加からの有
機リンでの有価物質の汚染は、付加的な洗浄工程を必要
とする。更に、有価物質の異性化触媒のための溶剤とし
てのアセトニトリルを用いた処理は、問題がないわけで
はない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の解決
する課題は、Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩とブテ
ノリドＩＩを有機溶剤中アルカリ金属水酸化物の存在下
で反応させ、引続き部分的に異性化することにより１３
−（Ｚ）−レチノイン酸の製造方法を改良し、その結果
として、ウィッチヒ反応を、エネルギー面で更に有利な
温度で、かつ従来技術の欠点を有しず、非常に良好な収
率で純粋な１３−（Ｚ）−レチノイン酸の取得下で行う
ことができることであった。
する課題は、Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩とブテ
ノリドＩＩを有機溶剤中アルカリ金属水酸化物の存在下
で反応させ、引続き部分的に異性化することにより１３
−（Ｚ）−レチノイン酸の製造方法を改良し、その結果
として、ウィッチヒ反応を、エネルギー面で更に有利な
温度で、かつ従来技術の欠点を有しず、非常に良好な収
率で純粋な１３−（Ｚ）−レチノイン酸の取得下で行う
ことができることであった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記課題は、Ｃ15−トリ
アリールホスホニウムハロゲン化物又は硫酸水素塩をブ
テノリドＩＩと、＋１０℃〜−９℃の温度で反応させる
ことにより解決され、その際、該反応を溶剤としてジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中でかつアルカリ金属水酸
化物として水酸化リチウムを用いて行ない、次いでブテ
ノリドをＤＭＦ中Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩と
ＬｉＯＨとの混合物中に導入した場合に理論値の９７．
５％までの収率が得られる。
アリールホスホニウムハロゲン化物又は硫酸水素塩をブ
テノリドＩＩと、＋１０℃〜−９℃の温度で反応させる
ことにより解決され、その際、該反応を溶剤としてジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中でかつアルカリ金属水酸
化物として水酸化リチウムを用いて行ない、次いでブテ
ノリドをＤＭＦ中Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩と
ＬｉＯＨとの混合物中に導入した場合に理論値の９７．
５％までの収率が得られる。
【０００８】この結果は、該温度で、該反応に使用され
る公知のその他の溶剤、例えば低級アルコール、ヘプタ
ン／水混合物又はＤＭＦ中で、別の基本的な化合物、例
えばカリウムメチレート、カルボン酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム又はカリウム−ｔ−ブチレートを用いて得
られる収率が、理論値の約２１．３〜４４．５％にすぎ
なかったという理由から非常に驚異的であった。例え
ば、ＤＭＦ中ＮａＯＨの存在下で、それ以外同じ条件下
での反応からのレチノイン酸異性体の混合物の収率は理
論値の３５％にすぎなかった。
る公知のその他の溶剤、例えば低級アルコール、ヘプタ
ン／水混合物又はＤＭＦ中で、別の基本的な化合物、例
えばカリウムメチレート、カルボン酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム又はカリウム−ｔ−ブチレートを用いて得
られる収率が、理論値の約２１．３〜４４．５％にすぎ
なかったという理由から非常に驚異的であった。例え
ば、ＤＭＦ中ＮａＯＨの存在下で、それ以外同じ条件下
での反応からのレチノイン酸異性体の混合物の収率は理
論値の３５％にすぎなかった。
【０００９】更に、該異性体の混合物を有機溶剤中、有
利には低級アルカノール中で、適した光増感剤の存在下
で約２００〜６００ｎｍの波長域の光で照射すると、上
記のウィッチヒ反応で得られる、１３−（Ｚ）−及び１
１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物を非常に
有利に異性化して選択的に１３−（Ｚ）−レチノイン酸
にすることができることを見出した。
利には低級アルカノール中で、適した光増感剤の存在下
で約２００〜６００ｎｍの波長域の光で照射すると、上
記のウィッチヒ反応で得られる、１３−（Ｚ）−及び１
１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物を非常に
有利に異性化して選択的に１３−（Ｚ）−レチノイン酸
にすることができることを見出した。
【００１０】従って、本発明の対称は一般式Ｉ：
【００１１】
【化４】
【００１２】の１３−（Ｚ）−レチノイン酸を、 ａ）一般式ＩＩ：
【００１３】
【化５】
【００１４】の５−ヒドロキシ−４−メチル−２（５
Ｈ）−フラノンと、 一般式ＩＩＩ：
Ｈ）−フラノンと、 一般式ＩＩＩ：
【００１５】
【化６】
【００１６】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれアリ
ール基、有利にはフェニル基を表し、Ｘ-はハロゲン原
子又はＨＳＯ4 -を表す］のＣ15−トリアリールホスホニ
ウム塩を有機溶剤中アルカリ金属水酸化物の存在下で反
応させ、 ｂ）引続き、得られた１３−（Ｚ）−及び１１，１３−
ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物を部分的に異性化す
ることにより製造する方法において、反応工程ａ）で、
一般式ＩＩの５−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）
−フラノンを、一般式ＩＩＩのＣ15−トリアリールホス
ホニウム塩とアルカリ金属水酸化物として水酸化リチウ
ムとの混合物と、溶剤としてジメチルホルムアミド中
で、＋１０〜−９℃、有利には＋５〜−５℃、特に−２
〜＋２℃の温度で反応させることを特徴とする、１３−
（Ｚ）−レチノイン酸の製造方法に関する。
ール基、有利にはフェニル基を表し、Ｘ-はハロゲン原
子又はＨＳＯ4 -を表す］のＣ15−トリアリールホスホニ
ウム塩を有機溶剤中アルカリ金属水酸化物の存在下で反
応させ、 ｂ）引続き、得られた１３−（Ｚ）−及び１１，１３−
ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物を部分的に異性化す
ることにより製造する方法において、反応工程ａ）で、
一般式ＩＩの５−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）
−フラノンを、一般式ＩＩＩのＣ15−トリアリールホス
ホニウム塩とアルカリ金属水酸化物として水酸化リチウ
ムとの混合物と、溶剤としてジメチルホルムアミド中
で、＋１０〜−９℃、有利には＋５〜−５℃、特に−２
〜＋２℃の温度で反応させることを特徴とする、１３−
（Ｚ）−レチノイン酸の製造方法に関する。
【００１７】本発明による方法は、１３−（Ｚ）−及び
１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物を工程
ｂ）で、有機溶剤中、有利にはＣ1〜Ｃ4−アルカノー
ル、特に有利にはイソプロパノール中で、光増感剤、有
利にはエリトロシンＢの存在下で２００〜６００ｎｍの
波長域の光で照射することにより異性化した場合に特に
有利である。
１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物を工程
ｂ）で、有機溶剤中、有利にはＣ1〜Ｃ4−アルカノー
ル、特に有利にはイソプロパノール中で、光増感剤、有
利にはエリトロシンＢの存在下で２００〜６００ｎｍの
波長域の光で照射することにより異性化した場合に特に
有利である。
【００１８】従って、本発明の対称は、一般式Ｉ：
【００１９】
【化７】
【００２０】の１３−（Ｚ）−レチノイン酸を、 ａ）一般式ＩＩ：
【００２１】
【化８】
【００２２】の５−ヒドロキシ−４−メチル−２（５
Ｈ）−フラノンと、一般式ＩＩＩ：
Ｈ）−フラノンと、一般式ＩＩＩ：
【００２３】
【化９】
【００２４】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれアリ
ール基、有利にはフェニル基を表し、Ｘ-はハロゲン原
子又はＨＳＯ4 -を表す］のＣ15−トリアリールホスホニ
ウム塩を有機溶剤中アルカリ金属水酸化物の存在下で反
応させ、 ｂ）引続き、得られた１３−（Ｚ）−及び１１，１３−
ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物を部分的に異性化す
ることにより製造する方法において、反応工程ｂ）での
１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイ
ン酸の混合物の異性化を有機溶剤中、有利にはＣ1〜Ｃ4
−アルカノール中で、光増感剤、有利にはエリトロシン
Ｂの存在下で２００〜６００ｎｍの波長域の光で照射す
ることを特徴とする、１３−（Ｚ）−レチノイン酸の製
造方法に関する。
ール基、有利にはフェニル基を表し、Ｘ-はハロゲン原
子又はＨＳＯ4 -を表す］のＣ15−トリアリールホスホニ
ウム塩を有機溶剤中アルカリ金属水酸化物の存在下で反
応させ、 ｂ）引続き、得られた１３−（Ｚ）−及び１１，１３−
ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物を部分的に異性化す
ることにより製造する方法において、反応工程ｂ）での
１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイ
ン酸の混合物の異性化を有機溶剤中、有利にはＣ1〜Ｃ4
−アルカノール中で、光増感剤、有利にはエリトロシン
Ｂの存在下で２００〜６００ｎｍの波長域の光で照射す
ることを特徴とする、１３−（Ｚ）−レチノイン酸の製
造方法に関する。
【００２５】出発化合物として使用される５−ヒドロキ
シ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノンは、市販されて
おり、かつアセタール分解及び分子内環化によりβ−ホ
ルミルクロトン酸エステルアセタールから製造すること
ができる。
シ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノンは、市販されて
おり、かつアセタール分解及び分子内環化によりβ−ホ
ルミルクロトン酸エステルアセタールから製造すること
ができる。
【００２６】一般式ＩＩＩのＣ15−トリアリールホスホ
ニウム塩、特にＣ15−トリフェニルホスホニウム塩は、
既に工業的なビタミンＡの合成の１つの主要な中間体と
して工業的に入手可能である。
ニウム塩、特にＣ15−トリフェニルホスホニウム塩は、
既に工業的なビタミンＡの合成の１つの主要な中間体と
して工業的に入手可能である。
【００２７】工程ａ）でのウィッチヒ反応は、水酸化リ
チウムをジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）中に懸濁さ
せ、該懸濁液を０℃に冷却することにより行なうのが有
利である。冷却した懸濁液に、緩慢にまずＤＭＦ中のＣ
15−トリアリールホスホニウム塩溶液を、次いでＤＭＦ
中の５−ヒドロキシ−３−メチル−２（５Ｈ）−フラノ
ン溶液を加える。該混合物を＋１０〜−９℃、有利には
＋５〜−５℃、特に＋２〜−２℃で、２〜１０時間、有
利には３〜５時間撹拌し、次いで氷水を加える。次いで
水／ＤＭＦ相を、例えばヘキサンで抽出し、引続き酸化
させ、ヘキサン／酢酸エチルエステル混合物で抽出す
る。該有機相を水で洗浄し、溶剤を約４０℃で除去す
る。
チウムをジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）中に懸濁さ
せ、該懸濁液を０℃に冷却することにより行なうのが有
利である。冷却した懸濁液に、緩慢にまずＤＭＦ中のＣ
15−トリアリールホスホニウム塩溶液を、次いでＤＭＦ
中の５−ヒドロキシ−３−メチル−２（５Ｈ）−フラノ
ン溶液を加える。該混合物を＋１０〜−９℃、有利には
＋５〜−５℃、特に＋２〜−２℃で、２〜１０時間、有
利には３〜５時間撹拌し、次いで氷水を加える。次いで
水／ＤＭＦ相を、例えばヘキサンで抽出し、引続き酸化
させ、ヘキサン／酢酸エチルエステル混合物で抽出す
る。該有機相を水で洗浄し、溶剤を約４０℃で除去す
る。
【００２８】この場合に使用される水酸化リチウムの量
は、Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩１モル当り２〜
６モル、有利には３〜５モルである。
は、Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩１モル当り２〜
６モル、有利には３〜５モルである。
【００２９】使用されるＤＭＦの量は、一般的にはＣ15
−トリアリールホスホニウム塩１モルに対して２〜８リ
ットル、有利には３〜６リットルである。
−トリアリールホスホニウム塩１モルに対して２〜８リ
ットル、有利には３〜６リットルである。
【００３０】有利に使用される抽出剤は、ヘキサン又は
ヘキサンと酢酸エチルエステルの混合物である。しかし
ながら、その他の全ての水と不混和性の有機溶剤、例え
ばエーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化及び芳香族炭
化水素を、レチノイン酸異性体の混合物を抽出するため
に使用することができる。
ヘキサンと酢酸エチルエステルの混合物である。しかし
ながら、その他の全ての水と不混和性の有機溶剤、例え
ばエーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化及び芳香族炭
化水素を、レチノイン酸異性体の混合物を抽出するため
に使用することができる。
【００３１】該抽出ではＤＭＦが水相に残留し、水相中
での溶液中にウィッチヒ反応で形成されるトリフェニル
ホスフィン酸化物が保持される。このことは、トリフェ
ニルホスフィン酸化物の一部が有価物質を含有する有機
相に流入し、そこから相当な費用をかけて除去すること
ができるにすぎない、ヨーロッパ特許出願公開第１１１
３２５号明細書に比して更に有利な結果を生じる。
での溶液中にウィッチヒ反応で形成されるトリフェニル
ホスフィン酸化物が保持される。このことは、トリフェ
ニルホスフィン酸化物の一部が有価物質を含有する有機
相に流入し、そこから相当な費用をかけて除去すること
ができるにすぎない、ヨーロッパ特許出願公開第１１１
３２５号明細書に比して更に有利な結果を生じる。
【００３２】上記のウィッチヒ反応により、１３−
（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の
混合物が、理論値の９５〜９８％の収率で得られる。
（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の
混合物が、理論値の９５〜９８％の収率で得られる。
【００３３】該混合物は、常法、例えば分別結晶により
分別することができ、該方法で除去される１１，１３−
ジ−（Ｚ）異性体は、１３−（Ｚ）異性体に変換するこ
とができる。しかしながら、生じる異性体の混合物を、
直接異性化するのが有利である。
分別することができ、該方法で除去される１１，１３−
ジ−（Ｚ）異性体は、１３−（Ｚ）異性体に変換するこ
とができる。しかしながら、生じる異性体の混合物を、
直接異性化するのが有利である。
【００３４】該異性化に適した溶剤は、一般的に光異性
化に使用されるもの、例えば脂肪族及び脂環式炭化水
素、並びにハロゲン化脂肪族及び芳香族炭化水素であ
る。Ｃ1〜Ｃ4−アルカノールが特に有利であり、イソプ
ロパノールが更に有利にである。
化に使用されるもの、例えば脂肪族及び脂環式炭化水
素、並びにハロゲン化脂肪族及び芳香族炭化水素であ
る。Ｃ1〜Ｃ4−アルカノールが特に有利であり、イソプ
ロパノールが更に有利にである。
【００３５】適当な光増感剤は、有色及び／又は蛍光色
であってよい容易に入手可能な化合物である。例えば、
２，４，６−トリフェニルピリリウムペルコレート、
２，４，６−トリフェニルピリリウムピクレート、２，
４，６−トリフェニルピリリウムクロロフェレート、
２，４，６−トリ（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ピリ
リウムペルクロレート、２，６−ジフェニル−４−（Ｐ
−ジメチルアミノフェニル）−ピリリウムクロリド、ペ
リレン、キニザリン、β−キノフタレン、フルオレセイ
ン、エオシン、ローズベンガル、エリトロシン、オイク
リシンオレンジ、ローダミンＢ及びその他のローダミ
ン、ジエチルサフラニン、アストラクロキシン、プソイ
ドイソシアニン及びその他のシアニン、キノリンレッド
又はバサクリルブリリアントレッド、マラカイトグリー
ン、メチレンブルー、クリスタルバイオレット、１，８
−ジヒドロキシ−４，５−ジアミノブロモアントラキノ
ン、β−カロテン、テトラフェニルポルフィン及びその
Ｍｇ，Ｚｎ，Ｓｎ，Ｎｉ，Ｃｕ又はＣｏとの金属錯体、
テトラ（ｐ−メトキシフェニル）ポルフィン及びその金
属錯体、クロロフィル、ヘマトポルフィリン及び上記増
感剤の２種以上の混合物である。
であってよい容易に入手可能な化合物である。例えば、
２，４，６−トリフェニルピリリウムペルコレート、
２，４，６−トリフェニルピリリウムピクレート、２，
４，６−トリフェニルピリリウムクロロフェレート、
２，４，６−トリ（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ピリ
リウムペルクロレート、２，６−ジフェニル−４−（Ｐ
−ジメチルアミノフェニル）−ピリリウムクロリド、ペ
リレン、キニザリン、β−キノフタレン、フルオレセイ
ン、エオシン、ローズベンガル、エリトロシン、オイク
リシンオレンジ、ローダミンＢ及びその他のローダミ
ン、ジエチルサフラニン、アストラクロキシン、プソイ
ドイソシアニン及びその他のシアニン、キノリンレッド
又はバサクリルブリリアントレッド、マラカイトグリー
ン、メチレンブルー、クリスタルバイオレット、１，８
−ジヒドロキシ−４，５−ジアミノブロモアントラキノ
ン、β−カロテン、テトラフェニルポルフィン及びその
Ｍｇ，Ｚｎ，Ｓｎ，Ｎｉ，Ｃｕ又はＣｏとの金属錯体、
テトラ（ｐ−メトキシフェニル）ポルフィン及びその金
属錯体、クロロフィル、ヘマトポルフィリン及び上記増
感剤の２種以上の混合物である。
【００３６】エリトロシンＢが特に有利である。
【００３７】適当な２００〜６００ｎｍの波長域の光源
は、種々の圧力範囲内のＨｇ蒸気ランプ（高、中及び低
圧ランプ）である。
は、種々の圧力範囲内のＨｇ蒸気ランプ（高、中及び低
圧ランプ）である。
【００３８】異性化は−１０〜６０℃、有利には０〜３
０℃で実施することができる。室温、すなわち約２０℃
が特に有利である。
０℃で実施することができる。室温、すなわち約２０℃
が特に有利である。
【００３９】異性化は一般的に１０〜６０分、有利には
１５〜３５分を要する。
１５〜３５分を要する。
【００４０】該方法で得られた１３−（Ｚ）−レチノイ
ン酸を異性化溶液から晶出させ、そこから４５％〜９９
％の純度で単離することができる。残留する母液を異性
化装置に戻すことができる。
ン酸を異性化溶液から晶出させ、そこから４５％〜９９
％の純度で単離することができる。残留する母液を異性
化装置に戻すことができる。
【００４１】
【実施例】次に本発明を以下の実施例につき詳細に説明
する。
する。
【００４２】例１ ａ）ＬｉＯＨ３２．２ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）３５０ｍｌ中に懸濁させた。該混合物を０℃に冷却
し、３０分間にわたりＤＭＦ３３３ｇ中の３−メチル−
５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキサン−
１−イル）−２，４−ペンタジエニル）トリフェニルホ
スホニウム燐酸水素塩１４３ｇの溶液を滴加した。引続
き、３０分間にわたりＤＭＦ２６３ｇ中の５−ヒドロキ
シ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン（ブテノリド）
５２．３ｇを滴加し、該混合物を０℃で４時間撹拌し
た。次いで氷水１０５０ｍｌを加えた。予め、濃硫酸４
２ｍｌでｐＨ値を３に調整して、水／ＤＭＦ相をｎ−ヘ
キサン５６０ｍｌで３回抽出した。次いで、該混合物を
ヘキサン／酢酸エチルエステル（４：１）８００ｍｌで
２回抽出した。該有機相を水３５０ｍｌで２回洗浄し、
次いで溶剤を４０℃、減圧下で完全に除去した。残留物
を７５℃、減圧下で５時間乾燥して、レチノイン酸７
６．７ｇが１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）
−レチノイン酸の混合物の形で得られた。これは理論値
の９７．５％の収率に相当する。
Ｆ）３５０ｍｌ中に懸濁させた。該混合物を０℃に冷却
し、３０分間にわたりＤＭＦ３３３ｇ中の３−メチル−
５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキサン−
１−イル）−２，４−ペンタジエニル）トリフェニルホ
スホニウム燐酸水素塩１４３ｇの溶液を滴加した。引続
き、３０分間にわたりＤＭＦ２６３ｇ中の５−ヒドロキ
シ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン（ブテノリド）
５２．３ｇを滴加し、該混合物を０℃で４時間撹拌し
た。次いで氷水１０５０ｍｌを加えた。予め、濃硫酸４
２ｍｌでｐＨ値を３に調整して、水／ＤＭＦ相をｎ−ヘ
キサン５６０ｍｌで３回抽出した。次いで、該混合物を
ヘキサン／酢酸エチルエステル（４：１）８００ｍｌで
２回抽出した。該有機相を水３５０ｍｌで２回洗浄し、
次いで溶剤を４０℃、減圧下で完全に除去した。残留物
を７５℃、減圧下で５時間乾燥して、レチノイン酸７
６．７ｇが１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）
−レチノイン酸の混合物の形で得られた。これは理論値
の９７．５％の収率に相当する。
【００４３】ｂ）ａ）で得られたレチノイン酸異性体の
混合物６２．５ｇをイソプロパノール７５０ｍｌ中に溶
解させ、メタノール中１％のエリトロシンＢ溶液１ミリ
リットルを加えた。生じた混合物を紫外線（２００〜６
００ｎｍの波長）を用いて循環装置内で室温で照射し
た。異性化を３０分後に終了させた。得られた結晶を濾
別し、冷却したｎ−ヘプタン１２０ｍｌで洗浄した。有
価物質を窒素流のもとで乾燥し、９９％の純度にした。
生じる母液を有価物質から光異性化に戻すことができ
る。１３−（Ｚ）−レチノイン酸（結晶質）の収率はＣ
15−トリフェニルホスホニウム塩に対して５０％であっ
た。
混合物６２．５ｇをイソプロパノール７５０ｍｌ中に溶
解させ、メタノール中１％のエリトロシンＢ溶液１ミリ
リットルを加えた。生じた混合物を紫外線（２００〜６
００ｎｍの波長）を用いて循環装置内で室温で照射し
た。異性化を３０分後に終了させた。得られた結晶を濾
別し、冷却したｎ−ヘプタン１２０ｍｌで洗浄した。有
価物質を窒素流のもとで乾燥し、９９％の純度にした。
生じる母液を有価物質から光異性化に戻すことができ
る。１３−（Ｚ）−レチノイン酸（結晶質）の収率はＣ
15−トリフェニルホスホニウム塩に対して５０％であっ
た。
【００４４】例２ 例１ａに記載の方法で製造した１３−（Ｚ）−及び１
１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物５７．３
ｇを、メタノール７５０ｍｌ中に溶解させ、メタノール
中１％のエリトロシンＢ溶液１．２ミリリットルを加え
た。生じた反応混合物を光反応器内で室温で循環させ、
その間２００〜６００ｎｍの波長の光で照射した。該異
性化を３０分後に終了させた。所望の１３−（Ｚ）レチ
ノイン酸を反応溶液から晶出させ、濾別した。結晶質の
有価物質が２７．５ｇ得られた。これは４８％の収率に
相当する。
１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物５７．３
ｇを、メタノール７５０ｍｌ中に溶解させ、メタノール
中１％のエリトロシンＢ溶液１．２ミリリットルを加え
た。生じた反応混合物を光反応器内で室温で循環させ、
その間２００〜６００ｎｍの波長の光で照射した。該異
性化を３０分後に終了させた。所望の１３−（Ｚ）レチ
ノイン酸を反応溶液から晶出させ、濾別した。結晶質の
有価物質が２７．５ｇ得られた。これは４８％の収率に
相当する。
【００４５】例３（比較例） ３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シク
ロヘキサン−１−イル）−２，４−ペンタジエニル）ト
リフェニルホスホニウム燐酸水素塩２０．４ｇを、ＤＭ
Ｆ５０ｍｌ中に溶解させ、３０分間にわたり０℃で、Ｄ
ＭＦ５０ｍｌ中のＫＯＨ１２．５ｇの懸濁液に滴加し
た。引続き０℃でＤＭＦ５０ｍｌ中のブテノリド７．４
ｇを滴加し、次いで該混合物を０℃で３０分間撹拌し、
引続き、水３００ｍｌを加え、更に濃硫酸を加えてｐＨ
値を２に調整した。次いで該混合物を例１と同様にヘキ
サン／酢酸エチルエステル混合物（４：１）で抽出し
た。１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチ
ノイン酸の混合物の形のレチノイン酸０．８７ｇが得ら
れた。
ロヘキサン−１−イル）−２，４−ペンタジエニル）ト
リフェニルホスホニウム燐酸水素塩２０．４ｇを、ＤＭ
Ｆ５０ｍｌ中に溶解させ、３０分間にわたり０℃で、Ｄ
ＭＦ５０ｍｌ中のＫＯＨ１２．５ｇの懸濁液に滴加し
た。引続き０℃でＤＭＦ５０ｍｌ中のブテノリド７．４
ｇを滴加し、次いで該混合物を０℃で３０分間撹拌し、
引続き、水３００ｍｌを加え、更に濃硫酸を加えてｐＨ
値を２に調整した。次いで該混合物を例１と同様にヘキ
サン／酢酸エチルエステル混合物（４：１）で抽出し
た。１３−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチ
ノイン酸の混合物の形のレチノイン酸０．８７ｇが得ら
れた。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 の１３−（Ｚ）−レチノイン酸を、 ａ）式ＩＩ： 【化２】 の５−ヒドロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン
と、一般式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3はそれぞれアリール基を表
し、Ｘ-はハロゲン原子又はＨＳＯ4 -を表す］のＣ15−
トリアリールホスホニウム塩を、有機溶剤中アルカリ金
属水酸化物の存在下で反応させ、 ｂ）引続き、得られた１３−（Ｚ）−及び１１，１３−
ジ−（Ｚ）−レチノイン酸の混合物を部分的に異性化す
ることにより製造する方法において、式ＩＩの５−ヒド
ロキシ−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノンを、工程
ａ）において式ＩＩＩのＣ15−トリアリールホスホニウ
ム塩とアルカリ金属水酸化物として水酸化リチウムとの
混合物と、溶剤としてジメチルホルムアミド中で１０〜
−９℃の温度で反応させ、場合により工程ｂ）での１３
−（Ｚ）−及び１１，１３−ジ−（Ｚ）−レチノイン酸
の混合物の異性化を、該混合物を有機溶剤中、光増感剤
の存在下で２００〜６００ｎｍの波長域を有する光で照
射することにより行なうことを特徴とする、１３−
（Ｚ）−レチノイン酸の製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4313089A DE4313089A1 (de) | 1993-04-22 | 1993-04-22 | Verfahren zur Herstellung von 13-(Z)-Retinsäure |
| DE4313089.5 | 1993-04-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06306047A true JPH06306047A (ja) | 1994-11-01 |
| JP3585522B2 JP3585522B2 (ja) | 2004-11-04 |
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ID=6486048
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|---|---|---|---|
| JP08337694A Expired - Fee Related JP3585522B2 (ja) | 1993-04-22 | 1994-04-21 | １３−（ｚ）−レチノイン酸の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0644186B1 (ja) |
| JP (1) | JP3585522B2 (ja) |
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| DE (2) | DE4313089A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002507596A (ja) * | 1998-03-25 | 2002-03-12 | アボット・ラボラトリーズ | １３−シスレチン酸を製造する方法 |
| JP2015051930A (ja) * | 2013-09-05 | 2015-03-19 | カゴメ株式会社 | リコピンのシス異性化方法 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1274494B (it) * | 1995-05-12 | 1997-07-17 | Lab Mag Spa | Procedimento fotochimico per la preparazione dell'acido 13-cis-retinoico |
| IT1289528B1 (it) * | 1996-12-27 | 1998-10-15 | Lab Mag Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 13,cis-retinoico |
| IT1299582B1 (it) * | 1998-05-19 | 2000-03-16 | Lab Mag Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 13-cis-retinoico |
| IN190846B (ja) * | 1999-07-30 | 2003-08-23 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| WO2004094450A1 (en) * | 2003-04-24 | 2004-11-04 | Heonjoong Kang | Process for preparing guggulsterones and guggulsterol |
| EP1564209A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-17 | Helsinn Advanced Synthesis SA | Process for the preparation of 13-cis-retinoic acid |
| US7813901B2 (en) | 2004-10-25 | 2010-10-12 | Amada Company, Limited | Sketch generator for 3D sheet metal part models created by sheet metal part feature operations |
| DE102008002302A1 (de) | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Basf Se | Verfahren zur Hestellung von Etretinat |
| CN111454141A (zh) * | 2020-04-26 | 2020-07-28 | 上海新华联制药有限公司 | 一种异维a酸缩合物及其制备方法和应用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2843901A1 (de) * | 1978-10-07 | 1980-04-24 | Basf Ag | Mittel, enthaltend all-e- oder 13-z-7, 8-dehydro-retinsaeure |
| US4259588A (en) * | 1979-10-31 | 1981-03-31 | Eastman Kodak Company | Green-emitting X-ray intensifying screens |
| DE3375480D1 (en) * | 1982-12-10 | 1988-03-03 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of 13-cis-retinoic acid |
| US4556518A (en) * | 1982-12-10 | 1985-12-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Preparation of 13-cis retinoic acid |
-
1993
- 1993-04-22 DE DE4313089A patent/DE4313089A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-03-21 CA CA002119513A patent/CA2119513C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-28 EP EP94104862A patent/EP0644186B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-28 DE DE59401454T patent/DE59401454D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-31 US US08/220,495 patent/US5424465A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-21 JP JP08337694A patent/JP3585522B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002507596A (ja) * | 1998-03-25 | 2002-03-12 | アボット・ラボラトリーズ | １３−シスレチン酸を製造する方法 |
| JP2015051930A (ja) * | 2013-09-05 | 2015-03-19 | カゴメ株式会社 | リコピンのシス異性化方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4313089A1 (de) | 1994-10-27 |
| CA2119513C (en) | 2005-06-28 |
| DE59401454D1 (de) | 1997-02-13 |
| JP3585522B2 (ja) | 2004-11-04 |
| EP0644186B1 (de) | 1997-01-02 |
| US5424465A (en) | 1995-06-13 |
| EP0644186A1 (de) | 1995-03-22 |
| CA2119513A1 (en) | 1994-10-23 |
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