JPH08311021A - 高い９（Ｚ）分を含有するβ−カロチン生成物の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高割合で９（Ｚ）異性体を含有するβ−カロ
チン生成物を容易に製造する方法を提供する。 【解決手段】 β−イオニリデンエチルトリアリールホ
スホニウム塩（Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩）の
工業的製造からの母液から出発して、９（Ｚ）−異性体
に富んだＣ₁₅−トリアリールホスホニウム塩と直接、β
−アポ−１２′−カロチナールとをウィチッヒ反応させ
るか、又は２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリ
エンジアール及び引続きＣ₁₅−トリアリールホスホニウ
ム塩と反応させ、次いで熱異性化させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、β−イオニリデン
エチルトリアリールホスホニウム塩（Ｃ₁₅−トリアリー
ルホスホニウム塩）の工業製造からの母液から出発し
て、９（Ｚ）−異性体に富んだＣ₁₅−トリアリールホス
ホニウム塩を、直接β−アポ−１２′−カロチナールと
ウィッチヒ反応させるか、又は２，７−ジメチル−２，
４，６−オクタトリエンジアールと、かつ引続き（Ｅ）
配置を有するＣ₁₅−トリアリールホスホニウム塩とウィ
ッチヒ反応させて、９（Ｚ）異性体を高割合で含有する
β−カロチン生成物を製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】式Ｉの９（Ｚ）−β−カロチンは天然に
生ずる。米国特許第５３１０５５４号明細書は、ドナリ
エラ藻（Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ ａｌｇａｅ）は、強い
日光にさらすと時々、オール−（Ｅ）−β−カロチンよ
りも９（Ｚ）−β−カロチンを多く生成することを開示
している。米国特許第５３１０５５４号は、製造及び生
物利用性に関して、９（Ｚ）−β−カロチンがオール−
（Ｅ）の形のものと比較して利点があることを記載して
いる。加えて、Ｎａｔｕｒｅ３５５（１９９２）３５９
〜６１及びＡｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓ、３１３（１９
９４）１５０〜５５の記載に従えば、９（Ｚ）−β−カ
ロチンは、ＲＸＲα細胞受容体を活性化し、その結果、
胚の発達及び細胞分化及び増殖をコントロールする９
（Ｚ）−レチノイック酸の前駆体としてみなされるべき
である。

【０００３】生物学的物質から９（Ｚ）−β−カロチン
を含む生成物を分離することは大変な労力を要し、他の
親油性物質の除去も含まれる。それゆえ、本発明の目的
は極めて簡単な方法で化学的手段により相応の物質を製
造することである。

【０００４】工業的なビタミンＡの合成のために及びレ
チナール及びレチノイック酸のような他のビタミンＡ誘
導体を製造するために必要であるＣ₁₅−トリアリールホ
スホニウム塩の製造において（例えば、Ｈ．ポマーら、
Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７７（１９６５）２７７〜３６
０を参照）、必要な生成物の回収は、母液からなされ、
この母液は、オール−（Ｅ）−Ｃ₁₅−トリフェニルホス
ホニウム塩と共に全Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩
に対して１０〜６０重量％の、特に３０〜４０重量％の
割合の９（Ｚ）異性体を含んでいる。高含量の（Ｚ）異
性体を有するβ−カロチン生成物を製造するためのこの
母液の直接的使用は、容易にはできない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｃ₁₅
−トリフェニルホスホニウム塩の製造からの母液から、
特に一般的には、Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩か
らの母液から、所望のβ−カロチン生成物を製造可能と
する手段を有する方法を開発することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】この課題は、β−イオニ
リデンエチルトリアリールホスホニウム塩（Ｃ₁₅−トリ
アリールホスホニウム塩）の工業的製造から得られる母
液から出発して、次式Ｉ：

【０００７】

【化７】

【０００８】の９（Ｚ）−β−カロチンを高割合で含有
するβ−カロチン生成物を製造する方法で、以下の手段
よりなる方法により達成されることを見い出した： Ａ．水による抽出及びその水相の濃縮により母液から分
離されたＣ₁₅−トリアリールホスホニウム塩中の９
（Ｚ）−Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩の割合を、
低級アルカノールにこの油状Ｃ₁₅−トリアリールホスホ
ニウム塩の混合物を溶解させ、そして冷却時に晶出する
オール−（Ｅ）−Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩を
除去することにより増加させ、 Ｂ．次式ＩＩ：

【０００９】

【化８】

【００１０】［式中、Ｘはハロゲン又はＨＳＯ₄ ^-であ
り、Ａｒは非置換の又は置換されたフェニルである］の
９（Ｚ）−異性体に富む、得られたＣ₁₅−トリアリール
ホスホニウム塩を、ウィッチヒ反応に適した溶媒中で塩
基の存在下に、 ａ） 次式ＩＩＩ：

【００１１】

【化９】

【００１２】のオール−（Ｅ）−β−アポ−１２′−カ
ロチナールと直接反応させるか、或は ｂ） まず次式ＩＶ：

【００１３】

【化１０】

【００１４】の対称のＣ₁₀−ジアルデヒドと反応させ、
次いで得られた次式Ｖ：

【００１５】

【化１１】

【００１６】の９（Ｚ）−β−アポ−１２′−カロチナ
ールを、ウィッチヒ反応に適した溶媒中、塩基の存在下
に、次式ＶＩ：

【００１７】

【化１２】

【００１８】［式中、Ｘ^-及びＡｒは上述の意味を有す
る］の９−（Ｅ）−β−イオニリデンエチルトリアリー
ルホスホニウム塩と反応させ、かつ Ｃ．慣用の方法で単離されて得られたβ−カロチンを熱
処理をして、β−カロチンの１１又は１１′位に形成さ
れた（Ｚ）配置を有する二重結合を異性体化させる。

【００１９】本発明によるこの方法は、Ａ工程におい
て、 ａ） 母液に水を加え、そして有機相を除去すること、 ｂ） 溶媒を水からイソプロパノールに変えつつ、穏和
な条件下に水相を濃縮すること及び ｃ） 冷却時に晶出するオール−（Ｅ）−Ｃ₁₅−トリア
リールホスホニウム塩を除去すること により、Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩製造時の母
液からの９（Ｚ）−Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩
の割合を増加させる際に、特に有利である。

【００２０】Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩は、一
般にトルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素中
で、塩化メチレンのような塩素化炭化水素中で、アセト
ニトリル中で、又はこれらの溶媒の混合物中で慣用の方
法により製造される。

【００２１】したがって、本発明による方法で使用され
る母液は、これらの溶媒の１つ又は溶媒の混合物、９
（Ｅ）−及び９（Ｚ）−Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウ
ム塩及び痕跡量の酸、反応水及びＣ₁₅−炭化水素のよう
な副生成物、トリフェニルホスフィンオキシド、及びハ
ロゲン化水素酸又は硫酸のトリアリールホスホニウム塩
から成る。

【００２２】これらは、反応条件に依存して、Ｃ₁₅−ト
リアリールホスホニウム塩の全量に対して、１０〜６０
％、好適には３０〜４０％の割合の９（Ｚ）異性体を含
有する。Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩は、この母
液から水で抽出され、この水相は穏和な条件下で濃縮さ
れる。生じる油状物を、十分量の低級アルカノール、好
適にはイソプロパノール中に入れ、塩濃度を３０〜７０
重量％、好適には４０〜６０重量％、特には４５〜５５
重量％とする。生じる溶液を、次いで−５０〜２５℃、
好適には−３０〜５０℃で放置し、その間に、オール−
（Ｅ）−Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩が晶出する
ので、除去することができる。９（Ｚ）−Ｃ₁₅−塩のこ
の富化の後に、母液中の９（Ｚ）−対オール−（Ｅ）−
Ｃ₁₅−トリフェニルホスホニウム塩の割合は、約１：１
〜５０：１である。実施例において９０：６であり、約
１５：１に相当する値が達成された。

【００２３】９（Ｚ）異性体の更なる富化は引き続くウ
ィッチヒ反応の動的コントロールに基づいて可能であ
る。なぜならば、残留するオール−（Ｅ）−異性体は９
（Ｚ）−Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩よりも一層
速やかにウィッチヒ反応を受けるからである。すなわ
ち、ウィッチヒ反応の際のＣ₁₅−トリアリールホスホニ
ウム塩混合物とアルデヒド、例えばアセトアルデヒドの
反応は、オール−（Ｅ）−Ｃ₁₅塩の割合に相応する量で
存在し、反応混合物の酸の後処理は、動的な差異の故に
純粋な９（Ｚ）−Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩の
単離を可能とする。

【００２４】工程Ｂａ）における一般式ＩＩの９（Ｚ）
異性体に富んだＣ₁₅−トリアリールホスホニウム塩の式
ＩＩＩのオール−（Ｅ）−β−アポ−１２′−カロチナ
ールへの結合、及び工程Ｂｂ）における一般式Ｖの９
（Ｚ）−β−アポ−１２′−カロチナールを得るための
一般式ＩＶのＣ₁₀−ジアルデヒドへのこれらの結合、及
び工程Ｂｂ）で得られた９（Ｚ）−β−アポ−１２′−
カロチナールの一般式ＶＩのオール−（Ｅ）−トリアリ
ールホスホニウム塩への結合は、一般に、ウィッチヒ反
応のためのポリエン化学で慣用の条件下で起こる。ウィ
ッチヒ反応のための一般的条件の詳細については、ドイ
ツ特許（ＤＥ）第１０６８７０３号又はドイツ特許第１
０６８７０５号を参考にし得る。

【００２５】ウィッチヒ反応のために一般に使用される
塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸
化物、アミン、アンモニア又はアルカリ金属炭酸塩であ
る。

【００２６】有機アミン、アンモニア、アルカリ金属炭
酸塩又は水酸化マグネシウムのような弱塩基、又はアル
カリアルコラートも特に有利に使用できる。

【００２７】この反応は、一般には−２０℃〜５０℃、
好適には０℃〜２０℃で実施される。

【００２８】適当な溶媒は、反応条件下で不活性であ
り、前駆体を十分な程度に溶かすものである。例えば、
塩化メチレン又はジメチルホルムアミドの存在下で、僅
かに溶解する（ｓｐａｒｉｎｇｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ）
式ＩＶのジアルデヒドを反応させることが望ましい。反
応媒体は、均一相又は二相の形であってよい。従って、
例えば、純粋な塩化メチレン、純粋なジメチルホルムア
ミド、低級アルカノール又はこれらの溶媒の混合物を使
用することができる。しかしながら、塩化メチレン／水
又はヘプタン／水のような二相系を使用することもでき
る。更に、本発明の方法は、両方の出発化合物を溶媒に
導入し、これに塩基を加えるか、さもなければ、Ｃ₁₅−
トリアリールホスホニウム塩の溶液を製造し、塩基を加
え、次いで単に相応するアルデヒドの溶液を添加するこ
とにより実施できる。この混合物は、例えば、所望生成
物をヘプタン中に入れ、水／メタノール混合物を使用し
てトリアリールホスフィンオキシドを除くことにより後
処理される。使用されたβ−アポ−１２′−カロチナー
ルの残分は、所望により、シリカゲルを通する濾過によ
り除去することができる。

【００２９】本発明の方法において、慣用の方法で単離
して得られたβ−カロチンを、工程Ｃで不活性炭化水素
又はアルカノール、有利にはヘプタン又はイソブタノー
ル中で７０〜８０℃で約１〜２時間加熱して、生成β−
カロチンの１１又は１１′位に（Ｚ）配位を有する二重
結合を異性化する際に、及び／又は最初に工程Ｂｂ）で
得られ、慣用の方法で単離された式Ｖの粗製β−アポ−
１２′−カロチナールを、不活性炭化水素又はアルカノ
ール中、好ましくはヘプタン又はイソブタノール中で、
７０℃〜８０℃で約１〜２時間加熱して、副生物として
生成された９（Ｚ）、１１（Ｚ）異性体の１１位にある
（Ｚ）配置を有する二重結合を異性化する際に、特に高
割合の９（Ｚ）異性体が得られる。

【００３０】本発明の方法を使用することにより、比較
的簡単な方法で、約６０〜８０％（ＨＰＬＣ％領域）の
９（Ｚ）分を有するβ−カロチン生成物を得ることがで
きる。約１０％がオール−（Ｅ）−β−カロチンであ
り、残りは他の（Ｚ）化合物及び（Ｚ）配置の２個の二
重結合を有する異性体である。

【００３１】

【実施例】以下の実施例は、本発明による方法を説明す
るためのものである。

【００３２】例 １ Ａ．９（Ｚ）−Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩の富
化 ３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シク
ロヘキセニル）−２，４−ペンタジエニルトリフェニル
ホスホニウムビスルフェート（Ｃ₁₅−トリフェニルホス
ホニウムスルフェート）の工業的製造のからのヘキサン
／イソプロパノール中の母液４．８リットルを水４８０
ｍｌと激しく混合した。有機相を除去した後に、この水
溶液を、最初はより一層穏和な条件で水を除去するため
に、最後は９（Ｅ）−Ｃ₁₅−トリフェニルホスホニウム
ビスルフェートを沈殿させるためにイソプロパノール約
３ｌを少量ずつ添加しながら、７０℃で回転蒸発器中で
完全に蒸発させた。

【００３３】約５０重量％のＣ₁₅−トリフェニルホスホ
ニウムビスルフェート溶液５２３ｇが得られ、ＨＰＬＣ
分析は、９（Ｚ）異性体が１．５：１の割合で優勢であ
ることを示した。

【００３４】続いて、この溶液に９（Ｅ）−Ｃ₁₅−トリ
フェニルホスホニウムビスルフェートを接種し、５℃で
１６時間放置し、次いで結晶化した９（Ｅ）−Ｃ₁₅塩を
濾去した。残留する母液３３６ｇは、約２％水とＣ₁₅−
トリフェニルホスホニウムビスルフェートとを、８．
４：１の割合で含有しており、ほとんど分解を生ずるこ
となく５℃で保存できた。

【００３５】Ｂ．β−アポ−１２′−カロチナールとの
ウィッチヒ反応 例１Ａのようにして製造されたＣ₁₅−トリフェニルホス
ホニウムビスルフェート溶液約１２０ｇ（約１モル）、
水１５８ｍｌ、ｎ−ヘキサン１８０ｍｌ及びβ−アポ−
１２′−カロチナール（Ｃ₂₅−Ａｌ）３６ｇ（０．１モ
ル）の混合物に、２０℃でナトリウムメトキシドの３０
重量％メタノール溶液５６．３ｇ（０．３１モル）を滴
加した。次に、この混合物を５０℃で１時間撹拌し、メ
タノール２４０ｍｌを添加し、下部相を除去した。５０
℃でヘプタンを６０重量％メタノール水溶液１１０ｍｌ
で洗い、回転蒸発器で濃縮させた。粗生成物６１ｇが得
られ、その中に依然として存在するＣ₂₅−Ａｌをシリカ
ゲルを通過させる濾過により除去し、シクロヘキサン／
ジイソプロピルエーテル（９：１）で洗った。β−カロ
チンを含有する濾液を回転蒸発器で蒸発させると、β−
カロチン異性体混合物４８．１ｇ（理論値の８６．１％
に相当する）が得られ、これはＨＰＬＣによれば次の組
成を有していた：１３（Ｚ）−β−カロチン１．４％、
９（Ｚ）−β−カロチン５４．６％、オール−（Ｅ）−
β−カロチン１１％、９（Ｚ），１（Ｚ）−β−カロチ
ン３３％及び他の異性体。

【００３６】Ｃ．異性化 ｎ−ヘキサン４００ｍｌ中の例１Ｂのようにして製造さ
れたβ−カロチン異性体混合物を含有する溶液を約７０
℃で２時間還流させ、回転蒸発器で濃縮させた。粘性油
状物として得られたβ−カロチン異性体混合物は、ＨＰ
ＬＣによれば次の組成を有していた：１３（Ｚ）−β−
カロチン２．６％、９（Ｚ）−β−カロチン６８．９
％、オール−（Ｅ）−β−カロチン１１．３％及び他の
異性体１７．２％。

【００３７】例 ２ 例１Ａのようにして製造された９（Ｚ）−Ｃ₁₅−トリフ
ェニルホスホニウム塩溶液１２０ｇ（約０．１モル）及
びジクロロメタン溶液２２０ｍｌ中の２，６−ジメチル
−２，４，６−オクタトリエンジアール１８ｇの溶液か
ら成る２相混合物に、約３０℃でアンモニアガスを飽和
させた。次に、この相を分離し、ジクロロメタン相を回
転蒸発器中で濃縮させ、生じた残渣をヘプタン１５０ｍ
ｌとメタノール１００ｍｌとからの混合物中に５０℃で
溶解させた。水６５ｍｌを添加した後、下部相を除去し
た。上部相は、ＨＰＬＣ分析によれば、約５６％の９
（Ｚ）−及び約３０％の（９Ｚ，１１Ｚ）−β−アポ−
１２′−カロチナールを含有するβ−アポ−１２′−カ
ロチナールの（Ｅ，Ｚ）混合物を含有していた。

【００３８】次に、このヘプタン相を、メタノール溶液
１００ｍｌ中の約９０％純度のβ−イオニリデンエチル
トリフェニルホスホニウムビスルフェート６２ｇの溶液
と混合し、次いで、約３０℃で、３０重量％のナトリウ
ムメトキシドメタノール溶液４５．５ｇ（０．２５モ
ル）を滴加した。

【００３９】３０分後に、水１２０ｍｌを添加し、下部
相を５０℃で分離して捨て、上部相をそれぞれ６０％の
メタノール水溶液１２０ｍｌで２回洗った。ヘプタン相
を回転蒸発器（浴温５０℃、５０ミリバール）中で濃縮
させると、（Ｅ，Ｚ）−β−カロチン６１．５ｇが得ら
れた。

【００４０】この粗生成物を例１に記載したようにして
シリカゲルを通して濾過することにより精製し、ヘプタ
ン２００ｍｌ中に入れ、熱的に異性化して（８０℃で１
時間）、（１１Ｚ）及び（１１′Ｚ）の配置を有する二
重結合をＥ型に変えた。回転蒸発器中で濃縮すると、粘
性の油状物としてβ−カロチンが生じ、ＨＰＬＣ分析に
よれば以下の組成を有していた：１３（Ｚ）−β−カロ
チン４．４％、９（Ｚ）−β−カロチン６６％、オール
−（Ｅ）−β−カロチン９．６％及びβ−カロチンの他
の異性体約２０％。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 β−イオニリデンエチルトリアリールホ
   スホニウム塩（Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩）の
   工業的製造からの母液から出発して、次式Ｉ： 【化１】 の高い９（Ｚ）−β−カロチン分を含有するβ−カロチ
   ン生成物を製造する場合に Ａ．母液から水で抽出し、その水相を濃縮することによ
   り単離されたＣ₁₅−トリアリールホスホニウム塩中の９
   （Ｚ）−Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩の割合を、
   この油状のＣ₁₅−トリアリールホスホニウム塩混合物を
   低級アルカノール中に溶解させ、冷却時に晶出するオー
   ル−（Ｅ）−Ｃ₁₅−トリアリールホスホニウム塩を除去
   することにより増大させ、 Ｂ．一般式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｘはハロゲン又はＨＳＯ₄ ^-であり、Ａｒは非置
   換の又は置換されたフェニルである］の９（Ｚ）−異性
   体に富む得られたＣ₁₅−トリアリールホスホニウム塩を
   ウィッチヒ反応に適した溶媒中で塩基の存在下に、 ａ） 次式ＩＩＩ： 【化３】 のオール−（Ｅ）−β−アポ−１２′−カロチナールと
   直接反応させるか、或は ｂ） まず次式ＩＶ： 【化４】 の対称のＣ₁₀−ジアルデヒドと反応させ、次いで得られ
   た次式Ｖ： 【化５】 の９（Ｚ）−β−アポ−１２′−カロチナールを、ウィ
   ッチヒ反応に適した溶媒中で塩基の存在下に、一般式Ｖ
   Ｉ： 【化６】 ［式中、Ｘ^-及びＡｒは上述の意味を有する］の９−
   （Ｅ）−β−イオニリデンエチルトリアリールホスホニ
   ウム塩と反応させ、 Ｃ．慣用の方法で単離された生成β−カロチンに熱処理
   を行ってβ−カロチンの１１又は１１′位に形成された
   （Ｚ）−配置を有する二重結合を異性体化することを特
   徴とする、高い９（Ｚ）分を含有するカロチン生成物の
   製法。