DE112007001144T5

DE112007001144T5 - Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin

Info

Publication number: DE112007001144T5
Application number: DE112007001144T
Authority: DE
Inventors: Michael Berg; Stefan Essl; Max Hugentobler
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2006-05-10
Filing date: 2007-05-08
Publication date: 2009-04-16
Also published as: WO2007128574A1; CN101454280A; CN101454280B

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin der Formel I

durch Umsetzen von 2 mol Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel II

worin X Chlor, Brom oder den (HSO₄)^–-Rest, bevorzugt Brom, darstellt, in einer Wittig-Reaktion mit 1 mol des C₁₀-Dialdehyds der Formel III

dadurch gekennzeichnet, daß
a) die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III in einem Lösungsmittel aufgenommen werden, das Gemisch auf eine Temperatur von nicht mehr als 10°C, bevorzugt –18°C bis +5°C, abgekühlt wird,
b) etwa 0,9 bis 1,5 mol, bevorzugt 0,9 bis 1,2 mol, einer Base pro Mol Triphenylphosphoniumsalz dem resultierenden Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von nicht mehr als 10°C, bevorzugt –18°C bis +5°C, zugegeben werden,
c) die Base über eine vorbestimmte Reaktionszeit T zudosiert und eingemischt wird, so daß dem Reaktionsgemisch mindestens 1/2 Basenäquivalent kontinuierlich oder quasikontinuier lich innerhalb einer Zeitspanne T' < 3/4 T und der Rest der Base in der verbleibenden Reaktionszeit zugegeben wird.

Description

Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin
Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des Carotenoids Astaxanthin durch eine doppelte Wittig-Reaktion eines 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-l-yl)-2,4-pentadienyltriphenylphosphoniumsalzes (Asta-C₁₅-triphenylphosphoniumsalz) mit 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial (C₁₀-Dial).
Astaxanthin ist eine natürliche Farbe, die überaus beliebt ist zum Färben von Nahrungsmitteln, Lachs und Forelle. Folglich sind zahlreiche Verfahren zum Isolieren oder Synthetisieren von Astaxanthin bekannt. So offenbart beispielsweise WO A 86/6082 das Isolieren von Astaxanthin durch Extraktion aus Krustentierschalen. Ferner kann Astaxanthin durch Fermentationsverfahren erhalten werden, wie beispielsweise in EP A 329 754 beschrieben. Diese Verfahren haben jedoch signifikante Nachteile. Zunächst liegt Astaxanthin in der Natur nur in sehr geringer Konzentration vor und muß daher durch komplizierte Verfahren isoliert werden. Zweitens werden nur ungenügend Ausbeuten erhalten, was bedeutet, daß diese bekannten Verfahrene aus ökonomischer Sicht nicht von Interesse sind.
Von den Verfahren zur Synthese von Astaxanthin können die Oxidation von Canthaxanthin-bis-silyl-enolethern mit Percarbonsäuren und anschließende Hydrolyse (vgl. EP A 101 597 ) und die Oxidation von Canthaxanthinenolaten ( EP A 440 037 ) genannt werden. Nachteile dieser Verfahren sind die nur mäßigen Ausbeuten und Reinheiten von Astaxanthin, unvollkommene Umwandlungen und unerwünschte Nebenprodukte.
Schließlich offenbart EP A 05 749 ein Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin durch eine Wittig-Reaktion eines Bausteins, acyliert an der Hydroxylgruppe in der 4-Stellung des Asta-C₁₅-triarylphosphoniumsalzes mit C₁₀-Dial, und anschließende Hydrolyse. Unter anderem wird Isopropanol als Lösungsmittel für diese Wittig-Reaktion genannt. Die Tatsache, daß Schutzgruppen in die C₁₅-Triphenylphosphoniumsalze eingeführt und wieder eliminiert werden müssen, und daß die erhaltenen Ausbeuten mäßig sind, sind Nachteile dieses Verfahren.
Das Verfahren gemäß der Erfindung geht von einem bekannten Wittig-Verfahren aus, in dem in einer einleitenden Phase Ketolylpentol durch Teilhydrierung in Ketolyldienol umgewandelt wird, woraus sich anschließend in Folge der Bromierung und Phosphinierung mit Triphenylphosphin das Asta-C₁₅-triphenylphosphoniumsalz, nachstehend aus als Astenylsalz bezeichnet, bildet. In einer anschließenden kontinuierlichen, quasikontinuierlichen oder diskontinuierlichen Phase (1) wird schließlich das Astaxanthin durch eine doppelte Wittig-Reaktion unter Verwendung von Butenyloxid als Base gebildet. In diesem Fall wird zum Beispiel ein Gemisch, bestehend aus Astenylsalz und C₁₀-Dialdehyd in Ethanol und 1,2-Butylenoxid, umgesetzt. Nach der Reaktion wird die Reaktionslösung filtriert. Das noch feuchte Rohprodukt wird durch Lösungsmittelaustausch (Ethanol gegen Methylenchlorid) gereinigt. In diesem Verfahren beträgt die Astaxanthinausbeute 90,7%, basierend auf C₁₀-Dialdehyd, und 81%, basierend auf dem Astenylsalz.
Die Verwendung von Butylenoxid als eine schwache Base hat den Vorteil, daß das Anion des Astenylsalzes (zum Beispiel Bromid) eingeschlossen und chemisch gebunden wird. So bilden sich im Grunde keine anorganischen Salze. Ein Nachteil des Verfahrens ist jedoch, daß Butylenoxid eine relativ teure und karzinogene Substanz ist.
Bisher schlugen alle Versuche, das Butylenoxid erfolgreich zu ersetzen, aus ökonomischen und ökologischen Gründen fehl. So stellt beispielsweise bei der Verwendung einer stärkeren Base insbesondere die Bildung unerwünschter Nebenprodukte die meisten Probleme dar. Es gibt im wesentlichen zwei Gründe für deren Bildung. Zunächst kann der Sauerstoff eine oxidierende Wirkung haben und zweitens können sich durch die Umlagerung von nicht-hydriertem Ketolylpentol Semiastacin oder Astacin als Nebenprodukte bilden. Nach der Hydrierung sind noch immer geringe Mengen Ketolylpentol in der Reaktionslösung vorhanden. Diese können in den folgenden Phasen auf genau dieselbe Art wie Ketolyldienol reagieren und 9-Trans-7,7-dehydroastenylsalz bilden. Dieses wiederum kann unter Bildung von zwei Produkten der Wittig-Reaktion unterliegen, wie in 2 gezeigt. Schließlich bilden diese beiden Verbindungen in Gegenwart einer starken Base, zum Beispiel Natriummethylat, durch Umlagerung Astacin oder Semiastacin, wie in 3 dargestellt.
Ein Gegenstand der Erfindung ist die Verbesserung des oben genannten Wittig-Verfahrens zur Herstellung von Astaxanthin aus einem Asta-C₁₅-triarylphosphoniumsalz und dem C₁₀-Dialdehyd in einer Wittig-Reaktion derart, daß mit Verwendung ökonomischer Ausgangsmaterialien und zumindest identischer Betriebssicherheit, die Bildung von Nebenprodukten im wesentlichen unterdrückt wird, die Ausbeute an Astaxanthin, basierend auf Astenylsalz, erhöht wird und so die Produktionskosten gesenkt werden.
Überraschend wurde herausgefunden, daß Astaxanthin in technisch einfacher Weise und mit sehr guten Ausbeuten hergestellt werden kann, wenn Butylenoxid während der Wittig-Reaktion durch eine ökonomischere, aber stärkere Base ersetzt wird, während spezielle Verfahrensbedingungen beibehalten werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird zusätzlich ein Alkohol, gemischt mit einem nicht-polaren Lösungsmittel, als ein Lösungsmittel für die Wittig-Reaktion verwendet.
Obgleich EP A 0 733 619 bereits eine Astaxanthinsynthese über eine Wittig-Reaktion in Alkohol unter Verwendung einer Base offenbart hat, unterscheidet sich das darin offenbarte Verfahren deutlich von den gemäß der Erfindung gewählten Parametern, wie zum Beispiel hinsichtlich des Profils zur Dosierung der Base in die Reaktionslösung und der Wahl der Reaktionstemperatur.
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin der Formel I
durch Umsetzen von 2 mol Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel II
worin X Chlor, Brom oder den (HSO₄)^–-Rest, bevorzugt Brom, darstellt, in einer Wittig-Reaktion mit 1 mol des C₁₀-Dialdehyds der Formel III
dadurch gekennzeichnet, daß
a) die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III in einem Lösungsmittel aufgenommen werden, das Gemisch auf eine Temperatur von nicht mehr als 10°C, bevorzugt –18°C bis +5°C, abgekühlt wird,
b) etwa 0,9 bis 1,5 mol, bevorzugt 0,9 bis 1,2 mol, einer Base pro Mol Triphenylphosphoniumsalz dem resultierenden Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von nicht mehr als 10°C, bevorzugt –18°C bis +5°C, zugegeben werden,
c) die Base über eine vorbestimmte Reaktionszeit T zudosiert und eingemischt wird, so daß dem Reaktionsgemisch mindestens 1/2 Basenäquivalent kontinuierlich oder quasikontinuierlich innerhalb einer Zeitspanne T' < 3/4 T und der Rest der Base in der verbleibenden Reaktionszeit zugegeben wird.
Zur Durchführung der Reaktion gemäß der Erfindung werden im allgemeinen Alkohol und nicht-polare Lösungsmittel in einer derartigen Menge verwendet, daß die Konzentration der Triphosphoniumhalogenide in dem Lösungsmittelgemisch 0,1 bis 3 mol, bevorzugt 0,8 bis 1,5 mol, pro Liter Lösungsmittelgemisch beträgt.
Das verwendete Lösungsmittel ist zum Beispiel ein Alkohol, ein Gemisch aus verschiedenen Alkoholen oder ein Gemisch, bestehend aus einem Alkohol und einem nicht-polaren Lösungsmittel, das mit dem Alkohol mischbar ist. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittelgemisch besteht aus Methanol und Dichlormethan in einem Masseverhältnis von 1:1,2 bis 1:8, zum Beispiel 1:1,48. Neben Methanol können auch Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, n-Butanol und Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethylacetat als Alkohole oder polare Lösungsmittel, die für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden können, verwendet werden.
Neben Dichlormethan können auch Toluol, Cyclohexan und Hexan als nicht-polare Lösungsmittel, die für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden können, verwendet werden.
Die Base wird in das Reaktionsgemisch im allgemeinen bei Temperaturen von –18°C bis +8°C, bevorzugt bei –18°C bis 0°C, zum Beispiel bei –10°C bis –5°C, gemäß oben genanntem Dosierprofil, das nachstehend spezifiziert wird, eingeführt. Das Reaktionsgemisch kann eine homogene Lösung oder eine Suspension sein.
Die Reaktionszeit T zur Einführung der Basen und Reaktion beträgt im allgemeinen 0,5 bis 30 Stunden, bevorzugt 8 bis 20 Stunden. In bevorzugten Arbeitsbeispielen wird dem Reaktionsgemisch 1/2 bis 3/4 Basenäquivalente kontinuierlich oder quasikontinuierlich innerhalb einer Zeitspanne T' < 1/4 T und der Rest der Base innerhalb der verbleibenden Reaktionszeit zugegeben.
Die folgenden können als für Wittig-Reaktionen geeignete Basen genannt werden: Lösungen von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoholaten in dem entsprechenden Alkohol, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide oder -carbonate und Butyllithium, Benzyltrimethylammoniumhydroxid oder -methoxid und Lithiumamid. Das Verfahren ist besonders vorteilhaft, wenn eine 20- bis 40%ige Lösung von Natriummethylat in Methanol verwendet wird.
Nach vollendeter Zugabe der Base sollte das Reaktionsgemisch vorteilhafterweise mindestens 15 min, bevorzugt mindestens 30 min, in einer Folgereaktion weiter reagieren können, bevor das ganze Gemisch in der nächsten Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure, zum Beispiel mit Essigsäure, Eisessig oder Schwefelsäure, neutralisiert wird.
Das gemäß der Erfindung erhaltene Astaxanthin wird zur Umwandlung in die besonders wünschenswerten all-(E)-Isomere im allgemeinen thermisch isomerisiert. Bekanntermaßen kann die thermische Isomerisierung oder die Isomerisierung und Reinigung ohne weiteres durch Erwärmen in einem Alkohol vorgenommen werden.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist zunächst durch die Wahl der Base, das Verfahren zur Dosierung und die Zusammensetzung des Lösungsmittelgemisches gekennzeichnet. Diese neue Vorgehensweise hat zwei wesentliche Vorteile. Erstens, das neue Verfahren ermöglicht insbesondere die Verwendung ökonomischer Rohmaterialien und zwar mit mindestens identischer Betriebssicherheit und höherer Ausbeute, was zu einer enorm ökonomischen Herstellung von Astaxanthin führt, und zweitens bilden sind in dem Verfahren gemäß der Erfindung weniger Nebenprodukte, wie zum Beispiel Astacin und Semiastacin.
Eine wesentliche Hürde, die gemäß der Erfindung bei der Wahl einer stärkeren Base als Butylenoxid zu überwinden war, war das Problem, daß die Bildung von Astacin und Semiastacin aufgrund der gewählten relativ starken Base, wie zum Beispiel Natriummethylat, gefördert wurde.
Unter Verwendung der neuen, stärkeren Base werden Semiastacin und Astacin in einer größeren Menge gebildet, durch die Wahl der oben definierten Verfahrensbedingungen werden die Mengen jedoch auf ein Minimum, bevorzugt auf weniger als 2%, zum Beispiel auf weniger als 1%, reduziert.
Die Wahl des Basendosierprofils gemäß der Erfindung wird nachstehend anhand der durchgeführten Tests ausführlicher erläutert. Sofern nicht speziell erwähnt, beziehen sich alle Gehaltsdaten auf Gewichtsprozent.
Durch die Überwachung der Reaktion wurde herausgefunden, daß die Bildung von Semiastacin mit 0,75 Äquivalenten Natriummethylat beginnt. Die Base kann daher relativ schnell ohne besondere Nachteile bis auf ein halbes Äquivalent zudosiert werden, danach muß die Dosierung der Base jedoch reduziert werden, wenn die Astacin/Semiastacin-Bildung minimiert werden soll.
4 in Tabelle 1 zeigt fünf verschiedene Basendosierprofile über eine Reaktionszeit T von 20 bis 25 Stunden und bei einer bevorzugten Reaktionstemperatur von –5°C. Für den Bereich von einem halben Äquivalent (10 ml) wurden drei verschiedene Dosiergeschwindigkeiten getestet (Profile 2, 4, 5). Tab. 1

Profil Basenüberschuß [% basierend auf Astenylsalz] Nachreaktionszeit [h] Gehalt an Semiastacin [%]

1 12 5 1,53

2 12 0,5 1,17

3 12 2 3,97

4 12 0,5 1,19

5 12 0,5 1,38
Ist die Dosiergeschwindigkeit für das erste halbe Äquivalent zu schnell, beginnt der Gehalt an Semiastacin zu steigen. Wird die Dosierung in 20 Stunden durchgeführt (Profil 4), werden 1,2% Semiastacin erhalten. Wird ein sehr langsames Profil gewählt (Profil 3), steigt der Gehalt an Semiastacin auf 3,9%. Im Falle einer schnelleren Dosierung (Profil 1), war im Gegensatz zu Profil 4 außerdem ein erhöhter Semiastacingehalt zu beobachten.

Zur weiteren Optimierung in bezug auf die Wahl der verwendenden Menge an Base wurde Profil 4 gewählt. Tabelle 2 zeigt, daß mit einem Basenüberschuß von 1,5%, basierend auf Astenylsalz, der Anteil an Semiastacin unter die 1-%-Marke reduziert werden kann, und dies kann bei einer Ausbeute von mindestens 80% erreicht werden. Tab. 2

Profil 4	Basenüberschuß [%, basierend auf Astenylsalz]	Semiastacingehalt [%]	Astaxanthinausbeute_c+t [%]
	–3,0	0,78	75,8
	0	0,74	75,9
	1,5	0,93	80,1
	4,5	0,94	80,5
	7	0,94	82,3
	12	1,19	83,5

Aufgrund der Dosierbeschreibung gemäß der Erfindung verringert sich die Geschwindigkeit der Basenzugabe von der ersten zur zweiten Phase automatisch. Im Labormaßstab beträgt sie bevorzugt 0,02 ml/min bis 0,2 ml/min in der 1. Phase oder 0,01 ml/min bis 0,05 ml/min in der 2. Phase und im Produktionsmaßstab 40 l/h bis 500 l/h in der 1. Phase oder 15 l/h bis 25 l/h in der 2. Phase.

Von den durchgeführten Optimierungsexperimenten können die folgenden bevorzugten Dosierprofile als Beispiele erwähnt werden. Tab. 3

Profil Maßstab	Basenzugabe		Nachreaktion (h)	Basenüberschuß Basierend auf Astenylsalz	Temp. °C
Profil Maßstab	1. Phase	2. Phase	Nachreaktion (h)	Basenüberschuß Basierend auf Astenylsalz	Temp. °C
Lab. 250 ml T = 18,3 h	0,04 ml/min (insgesamt 10 ml)	0,01 ml/min (insgesamt 8,5 ml)	0,5	1,5	–5°C
Lab. 1000 ml T = 16,6h	0,15 ml/min (insgesamt 40 ml)	0,04 ml/min (insgesamt 34 ml)	0,5	1	–5°C
Versuch mit 1151 kg Astenylsalz T = 20h	44 l/h (insgesamt 194 kg)	11 l/h (insgesamt 165 kg)	0,5	1	–5°C
Versuch mit 2094 kg Astenylsalz T = 16,6 h	450 l/h für 45 min Die Dosierung wurde dann schrittweise über ungefähr 25 min von 450 l/h auf 50 l/h reduziert	17 l/h für 15 h 30 min	1	1	–5°C

Am Ende der Reaktion wird das Reaktionsgemisch bevorzugt mit wässeriger Essigsäure (w = 20%) neutralisiert. Zur Verhinderung einer nachteiligen Einführung von Wasser in das Reaktionsgemisch kann Eisessig anstelle von wässeriger Essigsäure verwendet werden. Auch konzentrierte Essigsäure kann verwendet werden.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird nachstehend anhand dreier Beispiele ausfübrlich erläutert.
Beispiel 1 – Laborcharge

Chargentabelle

Ausgangsmaterialien	Menge [g]	Gehalte [%]	Menge [100%] [g]	Molare Masse [g/mol]	Molzahl [mol]	Moläquiv.
Astenylsalz	229,62	99,23	227,85	575,54	0,396	2,013
C₁₀-Dialdehyd	32,40	99,66	32,29	164,21	0,197	1,000
Natriummethylat	71,78	30	21,53	54,02	0,399	2,027
Methylenchlorid	485,76	100	485,76	84,93	5,720	29,087
Methanol	341,71	100	341,71	32,04	10,665	54,238
Eisessig	12,0	100	12,0 g	60,05	0,20	1,016

Zu Beginn der Reaktion wurde ein doppelwandiger 1000-ml-Glasreaktor für mindestens 10 min mit Stickstoffgas gespült. Danach wurden zunächst 229,62 g Astenylsalz, 32,40 g C₁₀- Dialdehyd, 485,8 g (368 ml) Methylenchlorid und 341,7 g (432 ml) Methanol in den Reaktor bei 20°C ohne Spülen mit N₂-Gas eingeführt und über etwa 30 min auf eine Innentemperatur von –5°C abgekühlt. Während dieser Prozedur wurde langsam gerührt und leicht mit N₂-Gas gespült. Danach wurden 71,78 g (74 ml) Natriummethylat (30% in Methanol) bei einer Innentemperatur des Reaktors von –5°C mittels eines Dosierapparates und mit dem folgenden Dosierprofil zudosiert:

1.) 0,15 ml/min: insgesamt 40 ml/4,4 h (1. Phase)
2.) 0,04 ml/min: insgesamt 34 ml/14,2 h (2. Phase)

Nach der Zugabe der Base wurde weitere 30 min bei –5°C gerührt und bei einer konstanten Innentemperatur mit 12,0 g (11,4 ml) Eisessig neutralisiert.
Das neutralisierte Reaktionsgemisch wurde dann in einem Reaktor mit einer Manteltemperatur von 60°C erwärmt. Am Siedepunkt (Innentemperatur etwa 45°C/Manteltemperatur etwa 60°C) wurde der kontinuierliche Lösungsmittelaustausch über eine Zeitspanne von 5 h, wobei das Rückflußverhältnis so eingestellt war, daß der Pegel in dem Reaktor aufrechterhalten blieb, vorgenommen. Während des Lösungsmittelaustauschs wurden 426,6 g (540 ml) Methanol kontinuierlich im Verlauf der genannten Zeitspanne zudosiert, und etwa 540 ml Lösungsmittelgemisch wurden abfiltriert, bis eine Innentemperatur von 65°C erreicht war.
Nach dem Lösungsmittelaustausch wurde das Reaktionsgemisch bei 25°C/h auf eine Innentemperatur von 20°C abgekühlt und für mindestens weiter 15 min gerührt, und die Suspension wurde über einem Glassaugfilter filtriert. Der Reaktor wurde dann zuerst mit der Stammlösung und dann mit 158 g (200 ml) Methanol gewaschen, und die Waschlösungen wurden nacheinander über die Kristalle filtriert. Danach wurden die Kristalle erneut mit 2 × 158 g (200 ml) Methanol gewaschen und bei 55°C und < 60 mbar in einem Vakuumtrocknungsofen getrocknet.
Ausbeute: 95,05 g Astaxanthin (was 99,68% Astaxanthin, basierend auf dem verwendeten C₁₀-Dialdehyd, entspricht); gemäß HPLC betrug der all-E-Gehalt 80,9%.
Beispiele 2 und 3 – Versuchscharge und Produktionscharge
Im allgemeinen kann die Astaxanthinproduktion wie folgt eingeteilt werden, ausgehend von dem Verfahren gemäß der Erfindung:
Wittig-Reaktion
Astenylsalz in einem Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid wurde mit C₁₀-Dialdehyd, idealerweise bei –5°C, gründlich und unter atmosphärischem Druck umgesetzt, was Astaxanthin ergab.
Die für die Wittig-Reaktion verwendete Base ist Natriummethylat, wobei die Base über 15 bis 30 h, bevorzugt 15 bis 25 h, zum Beispiel 20 h, im Produktionsmaßstab zudosiert wurde. Triphenylphosphinoxid (TPPO), Natriumbromid und Methanol wurden als Nebenprodukte gebildet.
Nachreaktion/Neutralisation
Die Nachreaktion fand bei –10°C bis 5°C, bevorzugt bei –10°C bis –5°C, zum Beispiel bei –5°C, und über 30 min bis 2 h, zum Beispiel 1 h 40 min, statt. Dann wurde mit Essigsäure angesäuert.
Lösungsmittelaustausch 1
Nach der Überführung in einen Lösungsmitteltauscher und Erwärmen auf Rückflußtemperatur wurde ein Gemisch, das vorwiegend Methylenchlorid und Methanol umfaßt, abdestilliert, während gleichzeitig Methanol zudosiert wurde, so daß der Pegel in dem Reaktor konstant blieb. Die Entfernung des Destillats war bei einer Innentemperatur von > 64°C abgeschlossen.
Kristallisation/Zentrifugation
In einem Kristallisator für Rohprodukte wurde das Destillat dann auf 20°C abgekühlt, und dann wurde die Suspension zentrifugiert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen. Die Menge an Waschmittel hängt von der Menge an TPPO ab, das in dem Produkt vorhanden ist.
Auflösung
Das feuchte Astaxanthin wird schließlich mit Methylenchlorid in einem Auflösungsgefäß zu einer Aufschlämmung gemacht und bei einer Innentemperatur von beispielsweise 40°C für 2 bis 5 h unter Rückfluß erwärmt.
Lösungsmittelaustausch 2/Kristallisation/Zentrifugation
Das in Methylenchlorid suspendierte Astaxanthin wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt, und dann wurde das Methylenchlorid/Methanolgemisch abdestilliert. Die Destillation wurde bei einer Innentemperatur von > 61°C gestoppt, wobei das Methanol bis zu dieser Temperatur zudosiert wurde. Dann wurde die Suspension zentrifugiert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen.
Trocknen
Das feuchte Astaxanthin wurde schließlich in einem Trockner bei einer Innentemperatur von 50 bis 70°C und einem Endvakuum von < 20 mbar getrocknet.
Die Vorgänge „Auflösung", „Lösungsmittelaustausch 2", „Kristallisation" und „Zentrifugation" können alternativ auch weggelassen werden, wenn durch eine geeignete Verfahrenswahl der Restgehalt an Nebenprodukten die Erfordernisse bereits nach dem ersten Zentrifugationsschritt erfüllt.
1. experimentelles Beispiel
Zu Beginn des Experiments wurde ein Reaktorgefäß auf –0,8 bar evakuiert und mit N₂-Gas gespült. Dann wurden 1.151 kg Astenylsalz, 161 kg C₁₀-Dialdehyd und 9 kg Astaxanthin in den Reaktor eingeführt. Um nach der Einführung Beeinträchtigungen durch Sauerstoff zu vermeiden, wurde das Gefäß erneut evakuiert und mit Stickstoffgas gespült. Anschließend wurden 2.457 kg Methylenchlorid und 1.700 kg regeneriertes Methanol (97% Methanol und 2% Methylenchlorid) zugegeben. Dann konnte Natriummethylat (30% in Methanol) bei –5°C zudosiert werden. Um die Bildung von zu viel Semiastacinsalz zu verhindern, wurde die Dosierung wie folgt durchgeführt:
Dosierung in der 1. Phase: 44 l/h mit einer Gesamtzeit von 4 h 35 min (dosierte Menge 194 kg)
Dosierung in der 2. Phase: 11 l/h mit einer Gesamtzeit von 15 h 26 min (dosierte Menge 165 kg)
Nach der Dosierung von Natriummethylat wurde die Reaktionslösung weitere 30 min gerührt, bevor mit der Neutralisation von überschüssigem Natriummethylat begonnen wurde. Zu diesem Zweck wurden schließlich 60 kg 100%iger Eisessig zudosiert.
Die so gebildete Reaktionslösung wurde dann in ein zweites Reaktionsgefäß überführt, und der anschließende Lösungsmittelaustausch wurde so durchgeführt, daß das gebildete Produkt in praktisch reinem Methanol vorlag.
Die Astaxanthinsuspension wurde dann auf eine Innentemperatur von 20°C in dem Kristallisator heruntergekühlt. Die Kristallisationszeit betrug etwa 1/2 h. Nachdem die Innentemperatur erreicht war, wurde die Suspension erneut 15 min bei 20°C gerührt. Die Kristallaufschlämmung konnte nun auf einer Zentrifuge getrennt und dann in einem Trockner getrocknet werden. Das Trocknungsverfahren wurde mit einer konstanten Manteltemperatur von 60°C durchgeführt.
Ausbeute: 510,1 kg kristallines Astaxanthin insgesamt. Es konnte eine Ausbeute von 85,6%, basierend auf der verwendeten Menge an Astenylsalz (1.150 kg), erhalten werden.
2. experimentelles Beispiel
2.093 kg Astenylsalz, 292 kg C₁₀-Dialdehyd und 9 kg Astaxanthin wurden in ein Reaktionsgefäß eingeführt. Um nach der Einführung Beeinträchtigungen durch Sauerstoff zu vermeiden, wurde das Gefäß auf –0,8 bar evakuiert und mit Stickstoffgas gespült. Dann wurde mit der Dosierung von 1.918 kg Methylenchlorid und 1.295 kg Methanol begonnen. Die Zeit, in der die Lösungsmittel eingepumpt wurden, betrug etwa 45 min. Nachdem die Reaktionstemperatur von –5°C erreicht worden war, wurde schließlich mit der Dosierung von Natriummethylat (30% Methanol) begonnen. Um die Bildung von zu viel Semiastacinsalz zu verhindern, wurde folgendes Dosierungsprofil gewählt: Während der 1. Phase betrug die Dosierung im Durchschnitt etwa 450 l/h in einer Gesamtzeit von 45 min. Danach wurde die Dosierung schrittweise über etwa 25 min von 450 l/h auf 50 l/h reduziert (dosierte Menge etwa 394 kg). Die anschließende 2. Phase lief mit 17 l/h und für eine Gesamtzeit von 15 h 30 min (dosierte Menge etwa 260 kg).
Nach der Dosierung von Natriummethylat wurde die Reaktionslösung erneut für 1 h 40 min gerührt und dann mit 105 kg Eisessig (100%) neutralisiert. In diesem Verfahren mußte kein Dosieranstieg aufrechterhalten werden.
Die gebildete Reaktionslösung wurde dann in ein weiteres Gefäß überführt, in dem die Reaktionslösung mit 500 ml Methylenchlorid gewaschen wurde. Der anschließende Lösungsmittelaustausch und das Trocknungsverfahren wurden jeweils analog zum oben genannten ersten experimentellen Beispiel durchgeführt.
Ausbeute: 946 kg kristallines Astaxanthin insgesamt. Es konnte eine Ausbeute von 87,4%, basierend auf der verwendeten Menge an Astenylsalz (2.093 kg), erhalten werden.
Zusammenfassung
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin der Formel I
durch Umsetzen von 2 mol Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel II
worin X Chlor, Brom oder den (HSO₄)^–-Rest, bevorzugt Brom, darstellt, in einer Wittig-Reaktion mit 1 mol des C₁₀-Dialdehyds der Formel III
dadurch gekennzeichnet, daß

a) die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III in einem Lösungsmittel aufgenommen werden, das Gemisch auf eine Temperatur von nicht mehr als 10°C, bevorzugt –18°C bis +5°C, abgekühlt wird,
b) etwa 0,9 bis 1,5 mol, bevorzugt 0,9 bis 1,2 mol, einer Base pro Mol Triphenylphosphoniumsalz dem resultierenden Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von nicht mehr als 10°C, bevorzugt –18°C bis +5°C, zugegeben werden,
c) die Base über eine vorbestimmte Reaktionszeit T zudosiert und eingemischt wird, so daß dem Reaktionsgemisch mindestens 1/2 Basenäquivalent kontinuierlich oder quasikontinuierlich innerhalb einer Zeitspanne T' < 3/4 T und der Rest der Base in der verbleibenden Reaktionszeit zugegeben wird.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- WO 86/6082 A [0002]
- EP 329754 A [0002]
- EP 101597 A [0003]
- EP 440037 A [0003]
- EP 05749 A [0004]
- EP 0733619 A [0011]

Claims

Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin der Formel I
durch Umsetzen von 2 mol Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel II
worin X Chlor, Brom oder den (HSO₄)^–-Rest, bevorzugt Brom, darstellt, in einer Wittig-Reaktion mit 1 mol des C₁₀-Dialdehyds der Formel III
dadurch gekennzeichnet, daß a) die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III in einem Lösungsmittel aufgenommen werden, das Gemisch auf eine Temperatur von nicht mehr als 10°C, bevorzugt –18°C bis +5°C, abgekühlt wird, b) etwa 0,9 bis 1,5 mol, bevorzugt 0,9 bis 1,2 mol, einer Base pro Mol Triphenylphosphoniumsalz dem resultierenden Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von nicht mehr als 10°C, bevorzugt –18°C bis +5°C, zugegeben werden, c) die Base über eine vorbestimmte Reaktionszeit T zudosiert und eingemischt wird, so daß dem Reaktionsgemisch mindestens 1/2 Basenäquivalent kontinuierlich oder quasikontinuier lich innerhalb einer Zeitspanne T' < 3/4 T und der Rest der Base in der verbleibenden Reaktionszeit zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Reaktionsschritt (a) das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von –18°C bis + 8°C, bevorzugt –5°C, abgekühlt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel II, worin X Brom darstellt, mit dem C₁₀-Dialdehyd der Formel III umgesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Reaktionsschritt (b) 0,9 bis 1,2 mol einer Base pro Mol Triphenylphosphoniumsalz mit dem resultierenden Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von –18°C bis +8°C, bevorzugt bei –5°C, gemischt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in Reaktionsschritt (b) eine Lösung aus einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoholat oder -hydroxid in Methanol oder Ethanol als die Base verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine 20- bis 40%ige Lösung aus Natriummethylat in Methanol als die Base verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch aus mindestens einem Alkohol und einem damit mischbaren nicht-polaren Lösungsmittel als das Lösungsmittel verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch, bestehend aus Methanol und Dichlormethan, als das Lösungsmittel verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß am Ende der Reaktion gemäß Schritt (c) eine Säure mit dem Reaktionsgemisch gemischt wird, um das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung zu neutralisieren.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß dem Reaktionsgemisch innerhalb einer Zeitspanne von T' < 1/4 T 1/2 bis 3/4 Basenäquivalente zugegeben werden.