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Verfahren zur Herstellung
von Astaxanthin
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Die
Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
des Carotenoids Astaxanthin durch eine doppelte Wittig-Reaktion
eines 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-l-yl)-2,4-pentadienyltriphenylphosphoniumsalzes
(Asta-C15-triphenylphosphoniumsalz) mit
2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial (C10-Dial).
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Astaxanthin
ist eine natürliche Farbe, die überaus beliebt
ist zum Färben von Nahrungsmitteln, Lachs und Forelle.
Folglich sind zahlreiche Verfahren zum Isolieren oder Synthetisieren
von Astaxanthin bekannt. So offenbart beispielsweise
WO A 86/6082 das Isolieren
von Astaxanthin durch Extraktion aus Krustentierschalen. Ferner
kann Astaxanthin durch Fermentationsverfahren erhalten werden, wie
beispielsweise in
EP
A 329 754 beschrieben. Diese Verfahren haben jedoch signifikante
Nachteile. Zunächst liegt Astaxanthin in der Natur nur
in sehr geringer Konzentration vor und muß daher durch
komplizierte Verfahren isoliert werden. Zweitens werden nur ungenügend
Ausbeuten erhalten, was bedeutet, daß diese bekannten Verfahrene
aus ökonomischer Sicht nicht von Interesse sind.
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Von
den Verfahren zur Synthese von Astaxanthin können die Oxidation
von Canthaxanthin-bis-silyl-enolethern mit Percarbonsäuren
und anschließende Hydrolyse (vgl.
EP A 101 597 ) und die Oxidation
von Canthaxanthinenolaten (
EP
A 440 037 ) genannt werden. Nachteile dieser Verfahren sind
die nur mäßigen Ausbeuten und Reinheiten von Astaxanthin,
unvollkommene Umwandlungen und unerwünschte Nebenprodukte.
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Schließlich
offenbart
EP A 05 749 ein
Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin durch eine Wittig-Reaktion
eines Bausteins, acyliert an der Hydroxylgruppe in der 4-Stellung
des Asta-C
15-triarylphosphoniumsalzes mit
C
10-Dial, und anschließende Hydrolyse.
Unter anderem wird Isopropanol als Lösungsmittel für
diese Wittig-Reaktion genannt. Die Tatsache, daß Schutzgruppen
in die C
15-Triphenylphosphoniumsalze eingeführt und
wieder eliminiert werden müssen, und daß die erhaltenen
Ausbeuten mäßig sind, sind Nachteile dieses Verfahren.
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Das
Verfahren gemäß der Erfindung geht von einem bekannten
Wittig-Verfahren aus, in dem in einer einleitenden Phase Ketolylpentol
durch Teilhydrierung in Ketolyldienol umgewandelt wird, woraus sich
anschließend in Folge der Bromierung und Phosphinierung
mit Triphenylphosphin das Asta-C15-triphenylphosphoniumsalz,
nachstehend aus als Astenylsalz bezeichnet, bildet. In einer anschließenden
kontinuierlichen, quasikontinuierlichen oder diskontinuierlichen
Phase (1) wird schließlich das Astaxanthin durch
eine doppelte Wittig-Reaktion unter Verwendung von Butenyloxid als
Base gebildet. In diesem Fall wird zum Beispiel ein Gemisch, bestehend
aus Astenylsalz und C10-Dialdehyd in Ethanol
und 1,2-Butylenoxid, umgesetzt. Nach der Reaktion wird die Reaktionslösung
filtriert. Das noch feuchte Rohprodukt wird durch Lösungsmittelaustausch
(Ethanol gegen Methylenchlorid) gereinigt. In diesem Verfahren beträgt
die Astaxanthinausbeute 90,7%, basierend auf C10-Dialdehyd,
und 81%, basierend auf dem Astenylsalz.
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Die
Verwendung von Butylenoxid als eine schwache Base hat den Vorteil,
daß das Anion des Astenylsalzes (zum Beispiel Bromid) eingeschlossen
und chemisch gebunden wird. So bilden sich im Grunde keine anorganischen
Salze. Ein Nachteil des Verfahrens ist jedoch, daß Butylenoxid
eine relativ teure und karzinogene Substanz ist.
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Bisher
schlugen alle Versuche, das Butylenoxid erfolgreich zu ersetzen,
aus ökonomischen und ökologischen Gründen
fehl. So stellt beispielsweise bei der Verwendung einer stärkeren
Base insbesondere die Bildung unerwünschter Nebenprodukte
die meisten Probleme dar. Es gibt im wesentlichen zwei Gründe
für deren Bildung. Zunächst kann der Sauerstoff
eine oxidierende Wirkung haben und zweitens können sich
durch die Umlagerung von nicht-hydriertem Ketolylpentol Semiastacin
oder Astacin als Nebenprodukte bilden. Nach der Hydrierung sind
noch immer geringe Mengen Ketolylpentol in der Reaktionslösung
vorhanden. Diese können in den folgenden Phasen auf genau
dieselbe Art wie Ketolyldienol reagieren und 9-Trans-7,7-dehydroastenylsalz
bilden. Dieses wiederum kann unter Bildung von zwei Produkten der
Wittig-Reaktion unterliegen, wie in 2 gezeigt.
Schließlich bilden diese beiden Verbindungen in Gegenwart
einer starken Base, zum Beispiel Natriummethylat, durch Umlagerung
Astacin oder Semiastacin, wie in 3 dargestellt.
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Ein
Gegenstand der Erfindung ist die Verbesserung des oben genannten
Wittig-Verfahrens zur Herstellung von Astaxanthin aus einem Asta-C15-triarylphosphoniumsalz und dem C10-Dialdehyd in einer Wittig-Reaktion derart,
daß mit Verwendung ökonomischer Ausgangsmaterialien
und zumindest identischer Betriebssicherheit, die Bildung von Nebenprodukten
im wesentlichen unterdrückt wird, die Ausbeute an Astaxanthin,
basierend auf Astenylsalz, erhöht wird und so die Produktionskosten
gesenkt werden.
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Überraschend
wurde herausgefunden, daß Astaxanthin in technisch einfacher
Weise und mit sehr guten Ausbeuten hergestellt werden kann, wenn
Butylenoxid während der Wittig-Reaktion durch eine ökonomischere,
aber stärkere Base ersetzt wird, während spezielle
Verfahrensbedingungen beibehalten werden.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens
gemäß der Erfindung wird zusätzlich ein
Alkohol, gemischt mit einem nicht-polaren Lösungsmittel,
als ein Lösungsmittel für die Wittig-Reaktion verwendet.
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Obgleich
EP A 0 733 619 bereits
eine Astaxanthinsynthese über eine Wittig-Reaktion in Alkohol
unter Verwendung einer Base offenbart hat, unterscheidet sich das
darin offenbarte Verfahren deutlich von den gemäß der
Erfindung gewählten Parametern, wie zum Beispiel hinsichtlich
des Profils zur Dosierung der Base in die Reaktionslösung
und der Wahl der Reaktionstemperatur.
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Die
Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von
Astaxanthin der Formel I
durch
Umsetzen von 2 mol Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel
II
worin X Chlor, Brom oder
den (HSO
4)
–-Rest,
bevorzugt Brom, darstellt, in einer Wittig-Reaktion mit 1 mol des C
10-Dialdehyds der Formel III
dadurch gekennzeichnet, daß
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a)
die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III in einem Lösungsmittel
aufgenommen werden, das Gemisch auf eine Temperatur von nicht mehr
als 10°C, bevorzugt –18°C bis +5°C,
abgekühlt wird,
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b)
etwa 0,9 bis 1,5 mol, bevorzugt 0,9 bis 1,2 mol, einer Base pro
Mol Triphenylphosphoniumsalz dem resultierenden Reaktionsgemisch
bei einer Temperatur von nicht mehr als 10°C, bevorzugt –18°C
bis +5°C, zugegeben werden,
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c)
die Base über eine vorbestimmte Reaktionszeit T zudosiert
und eingemischt wird, so daß dem Reaktionsgemisch mindestens
1/2 Basenäquivalent kontinuierlich oder quasikontinuierlich
innerhalb einer Zeitspanne T' < 3/4
T und der Rest der Base in der verbleibenden Reaktionszeit zugegeben
wird.
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Zur
Durchführung der Reaktion gemäß der Erfindung
werden im allgemeinen Alkohol und nicht-polare Lösungsmittel
in einer derartigen Menge verwendet, daß die Konzentration
der Triphosphoniumhalogenide in dem Lösungsmittelgemisch
0,1 bis 3 mol, bevorzugt 0,8 bis 1,5 mol, pro Liter Lösungsmittelgemisch
beträgt.
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Das
verwendete Lösungsmittel ist zum Beispiel ein Alkohol,
ein Gemisch aus verschiedenen Alkoholen oder ein Gemisch, bestehend
aus einem Alkohol und einem nicht-polaren Lösungsmittel,
das mit dem Alkohol mischbar ist. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittelgemisch
besteht aus Methanol und Dichlormethan in einem Masseverhältnis
von 1:1,2 bis 1:8, zum Beispiel 1:1,48. Neben Methanol können
auch Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, n-Butanol und Aceton, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder Ethylacetat als Alkohole oder polare Lösungsmittel,
die für das Verfahren gemäß der Erfindung
verwendet werden können, verwendet werden.
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Neben
Dichlormethan können auch Toluol, Cyclohexan und Hexan
als nicht-polare Lösungsmittel, die für das Verfahren
gemäß der Erfindung verwendet werden können,
verwendet werden.
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Die
Base wird in das Reaktionsgemisch im allgemeinen bei Temperaturen
von –18°C bis +8°C, bevorzugt bei –18°C
bis 0°C, zum Beispiel bei –10°C bis –5°C,
gemäß oben genanntem Dosierprofil, das nachstehend
spezifiziert wird, eingeführt. Das Reaktionsgemisch kann
eine homogene Lösung oder eine Suspension sein.
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Die
Reaktionszeit T zur Einführung der Basen und Reaktion beträgt
im allgemeinen 0,5 bis 30 Stunden, bevorzugt 8 bis 20 Stunden. In
bevorzugten Arbeitsbeispielen wird dem Reaktionsgemisch 1/2 bis
3/4 Basenäquivalente kontinuierlich oder quasikontinuierlich
innerhalb einer Zeitspanne T' < 1/4
T und der Rest der Base innerhalb der verbleibenden Reaktionszeit
zugegeben.
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Die
folgenden können als für Wittig-Reaktionen geeignete
Basen genannt werden: Lösungen von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoholaten
in dem entsprechenden Alkohol, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide
oder -carbonate und Butyllithium, Benzyltrimethylammoniumhydroxid
oder -methoxid und Lithiumamid. Das Verfahren ist besonders vorteilhaft,
wenn eine 20- bis 40%ige Lösung von Natriummethylat in
Methanol verwendet wird.
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Nach
vollendeter Zugabe der Base sollte das Reaktionsgemisch vorteilhafterweise
mindestens 15 min, bevorzugt mindestens 30 min, in einer Folgereaktion
weiter reagieren können, bevor das ganze Gemisch in der
nächsten Reaktion mit einer anorganischen oder organischen
Säure, zum Beispiel mit Essigsäure, Eisessig oder
Schwefelsäure, neutralisiert wird.
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Das
gemäß der Erfindung erhaltene Astaxanthin wird
zur Umwandlung in die besonders wünschenswerten all-(E)-Isomere
im allgemeinen thermisch isomerisiert. Bekanntermaßen kann
die thermische Isomerisierung oder die Isomerisierung und Reinigung
ohne weiteres durch Erwärmen in einem Alkohol vorgenommen
werden.
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Das
Verfahren gemäß der Erfindung ist zunächst
durch die Wahl der Base, das Verfahren zur Dosierung und die Zusammensetzung
des Lösungsmittelgemisches gekennzeichnet. Diese neue Vorgehensweise hat
zwei wesentliche Vorteile. Erstens, das neue Verfahren ermöglicht
insbesondere die Verwendung ökonomischer Rohmaterialien
und zwar mit mindestens identischer Betriebssicherheit und höherer
Ausbeute, was zu einer enorm ökonomischen Herstellung von
Astaxanthin führt, und zweitens bilden sind in dem Verfahren gemäß der
Erfindung weniger Nebenprodukte, wie zum Beispiel Astacin und Semiastacin.
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Eine
wesentliche Hürde, die gemäß der Erfindung
bei der Wahl einer stärkeren Base als Butylenoxid zu überwinden
war, war das Problem, daß die Bildung von Astacin und Semiastacin
aufgrund der gewählten relativ starken Base, wie zum Beispiel
Natriummethylat, gefördert wurde.
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Unter
Verwendung der neuen, stärkeren Base werden Semiastacin
und Astacin in einer größeren Menge gebildet,
durch die Wahl der oben definierten Verfahrensbedingungen werden
die Mengen jedoch auf ein Minimum, bevorzugt auf weniger als 2%,
zum Beispiel auf weniger als 1%, reduziert.
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Die
Wahl des Basendosierprofils gemäß der Erfindung
wird nachstehend anhand der durchgeführten Tests ausführlicher
erläutert. Sofern nicht speziell erwähnt, beziehen
sich alle Gehaltsdaten auf Gewichtsprozent.
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Durch
die Überwachung der Reaktion wurde herausgefunden, daß die
Bildung von Semiastacin mit 0,75 Äquivalenten Natriummethylat
beginnt. Die Base kann daher relativ schnell ohne besondere Nachteile
bis auf ein halbes Äquivalent zudosiert werden, danach
muß die Dosierung der Base jedoch reduziert werden, wenn
die Astacin/Semiastacin-Bildung minimiert werden soll.
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4 in
Tabelle 1 zeigt fünf verschiedene Basendosierprofile über
eine Reaktionszeit T von 20 bis 25 Stunden und bei einer bevorzugten
Reaktionstemperatur von –5°C. Für den
Bereich von einem halben Äquivalent (10 ml) wurden drei
verschiedene Dosiergeschwindigkeiten getestet (Profile 2, 4, 5). Tab. 1
Profil | Basenüberschuß [%
basierend auf Astenylsalz] | Nachreaktionszeit
[h] | Gehalt
an Semiastacin [%] |
1 | 12 | 5 | 1,53 |
2 | 12 | 0,5 | 1,17 |
3 | 12 | 2 | 3,97 |
4 | 12 | 0,5 | 1,19 |
5 | 12 | 0,5 | 1,38 |
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Ist
die Dosiergeschwindigkeit für das erste halbe Äquivalent
zu schnell, beginnt der Gehalt an Semiastacin zu steigen. Wird die
Dosierung in 20 Stunden durchgeführt (Profil 4), werden
1,2% Semiastacin erhalten. Wird ein sehr langsames Profil gewählt
(Profil 3), steigt der Gehalt an Semiastacin auf 3,9%. Im Falle
einer schnelleren Dosierung (Profil 1), war im Gegensatz zu Profil
4 außerdem ein erhöhter Semiastacingehalt zu beobachten.
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Zur
weiteren Optimierung in bezug auf die Wahl der verwendenden Menge
an Base wurde Profil 4 gewählt. Tabelle 2 zeigt, daß mit
einem Basenüberschuß von 1,5%, basierend auf Astenylsalz,
der Anteil an Semiastacin unter die 1-%-Marke reduziert werden kann,
und dies kann bei einer Ausbeute von mindestens 80% erreicht werden. Tab. 2
Profil
4 | Basenüberschuß [%,
basierend auf Astenylsalz] | Semiastacingehalt
[%] | Astaxanthinausbeutec+t [%] |
| –3,0 | 0,78 | 75,8 |
| 0 | 0,74 | 75,9 |
| 1,5 | 0,93 | 80,1 |
| 4,5 | 0,94 | 80,5 |
| 7 | 0,94 | 82,3 |
| 12 | 1,19 | 83,5 |
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Aufgrund
der Dosierbeschreibung gemäß der Erfindung verringert
sich die Geschwindigkeit der Basenzugabe von der ersten zur zweiten
Phase automatisch. Im Labormaßstab beträgt sie
bevorzugt 0,02 ml/min bis 0,2 ml/min in der 1. Phase oder 0,01 ml/min
bis 0,05 ml/min in der 2. Phase und im Produktionsmaßstab 40
l/h bis 500 l/h in der 1. Phase oder 15 l/h bis 25 l/h in der 2.
Phase.
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Von
den durchgeführten Optimierungsexperimenten können
die folgenden bevorzugten Dosierprofile als Beispiele erwähnt
werden. Tab. 3
Profil Maßstab | Basenzugabe | Nachreaktion (h) | Basenüberschuß Basierend
auf Astenylsalz | Temp. °C |
1.
Phase | 2.
Phase |
Lab.
250 ml T = 18,3 h | 0,04
ml/min (insgesamt 10 ml) | 0,01
ml/min (insgesamt 8,5 ml) | 0,5 | 1,5 | –5°C |
Lab.
1000 ml T = 16,6h | 0,15
ml/min (insgesamt 40 ml) | 0,04
ml/min (insgesamt 34 ml) | 0,5 | 1 | –5°C |
Versuch
mit 1151 kg Astenylsalz T = 20h | 44
l/h (insgesamt 194 kg) | 11
l/h (insgesamt 165 kg) | 0,5 | 1 | –5°C |
Versuch
mit 2094 kg Astenylsalz T = 16,6 h | 450
l/h für 45 min Die Dosierung wurde dann schrittweise über
ungefähr 25 min von 450 l/h auf 50 l/h reduziert | 17
l/h für 15 h 30 min | 1 | 1 | –5°C |
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Am
Ende der Reaktion wird das Reaktionsgemisch bevorzugt mit wässeriger
Essigsäure (w = 20%) neutralisiert. Zur Verhinderung einer
nachteiligen Einführung von Wasser in das Reaktionsgemisch
kann Eisessig anstelle von wässeriger Essigsäure
verwendet werden. Auch konzentrierte Essigsäure kann verwendet werden.
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Das
Verfahren gemäß der Erfindung wird nachstehend
anhand dreier Beispiele ausfübrlich erläutert.
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Beispiel 1 – Laborcharge
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Chargentabelle
Ausgangsmaterialien | Menge
[g] | Gehalte
[%] | Menge [100%]
[g] | Molare
Masse [g/mol] | Molzahl [mol] | Moläquiv. |
Astenylsalz | 229,62 | 99,23 | 227,85 | 575,54 | 0,396 | 2,013 |
C10-Dialdehyd | 32,40 | 99,66 | 32,29 | 164,21 | 0,197 | 1,000 |
Natriummethylat | 71,78 | 30 | 21,53 | 54,02 | 0,399 | 2,027 |
Methylenchlorid | 485,76 | 100 | 485,76 | 84,93 | 5,720 | 29,087 |
Methanol | 341,71 | 100 | 341,71 | 32,04 | 10,665 | 54,238 |
Eisessig | 12,0 | 100 | 12,0
g | 60,05 | 0,20 | 1,016 |
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Zu
Beginn der Reaktion wurde ein doppelwandiger 1000-ml-Glasreaktor
für mindestens 10 min mit Stickstoffgas gespült.
Danach wurden zunächst 229,62 g Astenylsalz, 32,40 g C10- Dialdehyd, 485,8 g (368 ml) Methylenchlorid
und 341,7 g (432 ml) Methanol in den Reaktor bei 20°C ohne
Spülen mit N2-Gas eingeführt und über
etwa 30 min auf eine Innentemperatur von –5°C
abgekühlt. Während dieser Prozedur wurde langsam gerührt
und leicht mit N2-Gas gespült.
Danach wurden 71,78 g (74 ml) Natriummethylat (30% in Methanol)
bei einer Innentemperatur des Reaktors von –5°C
mittels eines Dosierapparates und mit dem folgenden Dosierprofil
zudosiert:
- 1.) 0,15 ml/min: insgesamt 40 ml/4,4
h (1. Phase)
- 2.) 0,04 ml/min: insgesamt 34 ml/14,2 h (2. Phase)
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Nach
der Zugabe der Base wurde weitere 30 min bei –5°C
gerührt und bei einer konstanten Innentemperatur mit 12,0
g (11,4 ml) Eisessig neutralisiert.
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Das
neutralisierte Reaktionsgemisch wurde dann in einem Reaktor mit
einer Manteltemperatur von 60°C erwärmt. Am Siedepunkt
(Innentemperatur etwa 45°C/Manteltemperatur etwa 60°C)
wurde der kontinuierliche Lösungsmittelaustausch über
eine Zeitspanne von 5 h, wobei das Rückflußverhältnis
so eingestellt war, daß der Pegel in dem Reaktor aufrechterhalten
blieb, vorgenommen. Während des Lösungsmittelaustauschs
wurden 426,6 g (540 ml) Methanol kontinuierlich im Verlauf der genannten
Zeitspanne zudosiert, und etwa 540 ml Lösungsmittelgemisch
wurden abfiltriert, bis eine Innentemperatur von 65°C erreicht
war.
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Nach
dem Lösungsmittelaustausch wurde das Reaktionsgemisch bei
25°C/h auf eine Innentemperatur von 20°C abgekühlt
und für mindestens weiter 15 min gerührt, und
die Suspension wurde über einem Glassaugfilter filtriert.
Der Reaktor wurde dann zuerst mit der Stammlösung und dann
mit 158 g (200 ml) Methanol gewaschen, und die Waschlösungen
wurden nacheinander über die Kristalle filtriert. Danach
wurden die Kristalle erneut mit 2 × 158 g (200 ml) Methanol
gewaschen und bei 55°C und < 60 mbar in einem Vakuumtrocknungsofen
getrocknet.
Ausbeute: 95,05 g Astaxanthin (was 99,68% Astaxanthin,
basierend auf dem verwendeten C10-Dialdehyd,
entspricht); gemäß HPLC betrug der all-E-Gehalt
80,9%.
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Beispiele 2 und 3 – Versuchscharge
und Produktionscharge
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Im
allgemeinen kann die Astaxanthinproduktion wie folgt eingeteilt
werden, ausgehend von dem Verfahren gemäß der
Erfindung:
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Wittig-Reaktion
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Astenylsalz
in einem Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid wurde mit C10-Dialdehyd, idealerweise bei –5°C,
gründlich und unter atmosphärischem Druck umgesetzt,
was Astaxanthin ergab.
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Die
für die Wittig-Reaktion verwendete Base ist Natriummethylat,
wobei die Base über 15 bis 30 h, bevorzugt 15 bis 25 h,
zum Beispiel 20 h, im Produktionsmaßstab zudosiert wurde.
Triphenylphosphinoxid (TPPO), Natriumbromid und Methanol wurden
als Nebenprodukte gebildet.
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Nachreaktion/Neutralisation
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Die
Nachreaktion fand bei –10°C bis 5°C,
bevorzugt bei –10°C bis –5°C,
zum Beispiel bei –5°C, und über 30 min
bis 2 h, zum Beispiel 1 h 40 min, statt. Dann wurde mit Essigsäure
angesäuert.
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Lösungsmittelaustausch 1
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Nach
der Überführung in einen Lösungsmitteltauscher
und Erwärmen auf Rückflußtemperatur wurde ein
Gemisch, das vorwiegend Methylenchlorid und Methanol umfaßt,
abdestilliert, während gleichzeitig Methanol zudosiert
wurde, so daß der Pegel in dem Reaktor konstant blieb.
Die Entfernung des Destillats war bei einer Innentemperatur von > 64°C abgeschlossen.
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Kristallisation/Zentrifugation
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In
einem Kristallisator für Rohprodukte wurde das Destillat
dann auf 20°C abgekühlt, und dann wurde die Suspension
zentrifugiert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen. Die
Menge an Waschmittel hängt von der Menge an TPPO ab, das
in dem Produkt vorhanden ist.
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Auflösung
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Das
feuchte Astaxanthin wird schließlich mit Methylenchlorid
in einem Auflösungsgefäß zu einer Aufschlämmung
gemacht und bei einer Innentemperatur von beispielsweise 40°C
für 2 bis 5 h unter Rückfluß erwärmt.
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Lösungsmittelaustausch 2/Kristallisation/Zentrifugation
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Das
in Methylenchlorid suspendierte Astaxanthin wurde auf Rückflußtemperatur
erwärmt, und dann wurde das Methylenchlorid/Methanolgemisch
abdestilliert. Die Destillation wurde bei einer Innentemperatur von > 61°C gestoppt,
wobei das Methanol bis zu dieser Temperatur zudosiert wurde. Dann
wurde die Suspension zentrifugiert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol
gewaschen.
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Trocknen
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Das
feuchte Astaxanthin wurde schließlich in einem Trockner
bei einer Innentemperatur von 50 bis 70°C und einem Endvakuum
von < 20 mbar getrocknet.
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Die
Vorgänge „Auflösung", „Lösungsmittelaustausch
2", „Kristallisation" und „Zentrifugation" können alternativ
auch weggelassen werden, wenn durch eine geeignete Verfahrenswahl
der Restgehalt an Nebenprodukten die Erfordernisse bereits nach
dem ersten Zentrifugationsschritt erfüllt.
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1. experimentelles Beispiel
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Zu
Beginn des Experiments wurde ein Reaktorgefäß auf –0,8
bar evakuiert und mit N2-Gas gespült. Dann
wurden 1.151 kg Astenylsalz, 161 kg C10-Dialdehyd
und 9 kg Astaxanthin in den Reaktor eingeführt. Um nach
der Einführung Beeinträchtigungen durch Sauerstoff
zu vermeiden, wurde das Gefäß erneut evakuiert und
mit Stickstoffgas gespült. Anschließend wurden
2.457 kg Methylenchlorid und 1.700 kg regeneriertes Methanol (97%
Methanol und 2% Methylenchlorid) zugegeben. Dann konnte Natriummethylat
(30% in Methanol) bei –5°C zudosiert werden. Um
die Bildung von zu viel Semiastacinsalz zu verhindern, wurde die
Dosierung wie folgt durchgeführt:
Dosierung in der
1. Phase: 44 l/h mit einer Gesamtzeit von 4 h 35 min (dosierte Menge
194 kg)
Dosierung in der 2. Phase: 11 l/h mit einer Gesamtzeit
von 15 h 26 min (dosierte Menge 165 kg)
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Nach
der Dosierung von Natriummethylat wurde die Reaktionslösung
weitere 30 min gerührt, bevor mit der Neutralisation von überschüssigem
Natriummethylat begonnen wurde. Zu diesem Zweck wurden schließlich
60 kg 100%iger Eisessig zudosiert.
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Die
so gebildete Reaktionslösung wurde dann in ein zweites
Reaktionsgefäß überführt, und
der anschließende Lösungsmittelaustausch wurde
so durchgeführt, daß das gebildete Produkt in
praktisch reinem Methanol vorlag.
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Die
Astaxanthinsuspension wurde dann auf eine Innentemperatur von 20°C
in dem Kristallisator heruntergekühlt. Die Kristallisationszeit
betrug etwa 1/2 h. Nachdem die Innentemperatur erreicht war, wurde
die Suspension erneut 15 min bei 20°C gerührt.
Die Kristallaufschlämmung konnte nun auf einer Zentrifuge
getrennt und dann in einem Trockner getrocknet werden. Das Trocknungsverfahren
wurde mit einer konstanten Manteltemperatur von 60°C durchgeführt.
Ausbeute:
510,1 kg kristallines Astaxanthin insgesamt. Es konnte eine Ausbeute
von 85,6%, basierend auf der verwendeten Menge an Astenylsalz (1.150
kg), erhalten werden.
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2. experimentelles Beispiel
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2.093
kg Astenylsalz, 292 kg C10-Dialdehyd und
9 kg Astaxanthin wurden in ein Reaktionsgefäß eingeführt.
Um nach der Einführung Beeinträchtigungen durch
Sauerstoff zu vermeiden, wurde das Gefäß auf –0,8
bar evakuiert und mit Stickstoffgas gespült. Dann wurde
mit der Dosierung von 1.918 kg Methylenchlorid und 1.295 kg Methanol
begonnen. Die Zeit, in der die Lösungsmittel eingepumpt
wurden, betrug etwa 45 min. Nachdem die Reaktionstemperatur von –5°C
erreicht worden war, wurde schließlich mit der Dosierung
von Natriummethylat (30% Methanol) begonnen. Um die Bildung von
zu viel Semiastacinsalz zu verhindern, wurde folgendes Dosierungsprofil
gewählt: Während der 1. Phase betrug die Dosierung
im Durchschnitt etwa 450 l/h in einer Gesamtzeit von 45 min. Danach
wurde die Dosierung schrittweise über etwa 25 min von 450
l/h auf 50 l/h reduziert (dosierte Menge etwa 394 kg). Die anschließende
2. Phase lief mit 17 l/h und für eine Gesamtzeit von 15
h 30 min (dosierte Menge etwa 260 kg).
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Nach
der Dosierung von Natriummethylat wurde die Reaktionslösung
erneut für 1 h 40 min gerührt und dann mit 105
kg Eisessig (100%) neutralisiert. In diesem Verfahren mußte
kein Dosieranstieg aufrechterhalten werden.
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Die
gebildete Reaktionslösung wurde dann in ein weiteres Gefäß überführt,
in dem die Reaktionslösung mit 500 ml Methylenchlorid gewaschen
wurde. Der anschließende Lösungsmittelaustausch
und das Trocknungsverfahren wurden jeweils analog zum oben genannten
ersten experimentellen Beispiel durchgeführt.
Ausbeute:
946 kg kristallines Astaxanthin insgesamt. Es konnte eine Ausbeute
von 87,4%, basierend auf der verwendeten Menge an Astenylsalz (2.093
kg), erhalten werden.
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Zusammenfassung
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Die
Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von
Astaxanthin der Formel I
durch
Umsetzen von 2 mol Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel
II
worin X Chlor, Brom oder
den (HSO
4)
–-Rest,
bevorzugt Brom, darstellt, in einer Wittig-Reaktion mit 1 mol des C
10-Dialdehyds der Formel III
dadurch gekennzeichnet, daß
- a) die Ausgangsverbindungen der Formeln II
und III in einem Lösungsmittel aufgenommen werden, das
Gemisch auf eine Temperatur von nicht mehr als 10°C, bevorzugt –18°C
bis +5°C, abgekühlt wird,
- b) etwa 0,9 bis 1,5 mol, bevorzugt 0,9 bis 1,2 mol, einer Base
pro Mol Triphenylphosphoniumsalz dem resultierenden Reaktionsgemisch
bei einer Temperatur von nicht mehr als 10°C, bevorzugt –18°C
bis +5°C, zugegeben werden,
- c) die Base über eine vorbestimmte Reaktionszeit T
zudosiert und eingemischt wird, so daß dem Reaktionsgemisch
mindestens 1/2 Basenäquivalent kontinuierlich oder quasikontinuierlich
innerhalb einer Zeitspanne T' < 3/4
T und der Rest der Base in der verbleibenden Reaktionszeit zugegeben
wird.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - WO 86/6082
A [0002]
- - EP 329754 A [0002]
- - EP 101597 A [0003]
- - EP 440037 A [0003]
- - EP 05749 A [0004]
- - EP 0733619 A [0011]