DD142040A5 - Verfahren zur stereoselektiven herstellung von sexual-pheromonen - Google Patents

Description

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Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Sexual-Pheromonen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung beinhaltet ein neues Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Sexual-Pberomonen und insbesondere von Pheromonen, die eine konjugierte Dienalkchol-Struktur mit stereochemischer trans-trans-Konfiguration (E-E) haben und sich für den Einsatz gegen Obstscbädlinge eignen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die synthetischen Sexual-Pheromone waren in letzter Zeit Gegenstand von Arbeiten, durch die die große Bedeutung nachgewiesen wurde, die diesen Substanzen bei der Bekämpfung der wichtigsten Lepidoptera-Schädlinge der Obstkuituren zukommt.

In diesem Zusammenhang können die Arbeiten von H. AUDEMAED und Mitarb. (Eevue de Zoologie Agricole et de Pathologie Vegetale 76, 15-24, 1977) angeführt werden, die auf die Bekämpfung der Carpocapsa (Lasperyresia Pomonella L.) mit

8.6.1979 . . AP C 07 C/211 031

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Hilfe eines bekannten, synthetischen Sexual-Pheromons unter der Handelsbezeichnung "Codlemon" (oder Dodecadien-8E, 10B-öi-(1) in den Apfelbaumpflanzungen durch die sogenannte Methode der "Verwirrung der Männchen" Bezug nahmen.

Das Prinzip dieser Methode besteht darin, ständig eine bestimmte Menge von Pheromonen so in der zu kontrollierenden Parzelle der Pflanzung zu verbreiten, daß die Atmosphäre gleichmäßig von den Dämpfen dieser Substanz erfüllt ist. Die männlichen Insekten, die sich in einer solchen Umgebung bewegen und unfähig sind, die Duftsignale ihrer Weibchen zu lokalisieren, können sie nun nicht mehr befruchten, und daraus ergibt sich, daß die Früchte nicht mehr befallen werden und die Population der Insekten von Generation zu Generation reduziert und sogar vollständig eliminiert wird.

Durch diese Bekämpfungsmethode der Obstkulturenscbädlinge, die bisher nur in experimentellem Maßstab angewandt wurde, konnte der große Nutzen aufgezeigt werden, den die attrak~ tiven Sesual-Pheromone bringen, denn im Fall der Carpocapsa wurde festgestellt, daß nunmehr weniger als 0,5 % der Früchte befallen wurden .

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Diese Bekämpfungsmethode konnte sich jedoch bisher nicht allgemein durchsetzen, weil die bekannten Syntheseverfahren der Sexual-Pheromone der wichtigsten Schädlinge langwierig sind, d. h. weil sie zahlreiche Etappen umfassen und darüberhinaus die gewonnen Produkte nicht immer die gewünschte stereocheinische Reinheit besitzen.

Daraus ergibt sich, daß zahlreiche Reinigungen erforderlich sind, was zwangsläufig zu einem relativ hohen Selbstkostenpreis dieser. Substanzen führt.

Es ist. also verständlich, daß die Sexual-Pheromone deshalb noch nicht zum Arsenal der Schädlingsbekämpfungsmittel der Obstbaumzüchter gehören.

Anhand der verschiedenen Sexual-Pheromone, die bis heute isoliert, bestimmt und synthetisch hergestellt wurden, konnte aufgezeigt werden, daß es sich um Moleküle mit niedrigem Molekulargewicht mit ungesättigter linearer Kohlenv/asserstoffkette handelt, die meist ein- oder zweifach ungesättigt ist und eine Alkohol-5 Acetat- oder Aldehyd-Punktion besitzt.

In den bereits durchgeführten Forschungsarbeiten wurde darüberhinaus die vorrangige Bedeutung aufgezeigt, die der.· eis- oder trans(Z oder E)-Stereochemie einer oder mehrerer Mehrfachbindungen hinsichtlich der verwirrenden Wirkung der synthetischen Sexual-Pheromone zukommen.

Und zwar wurde festgestellt, daß einzig und allein der Faktor der Stereochemie die Spezifität des Signals gegenüber den Männchen gewährleisten konnte*

Außerdem wurde festgestellt, daß bei. Verwendung von synthetischen Sexual-Pheroraonen, die durch eine oder mehrere andere Isomere, selbst in geringer Menge, verseucht waren, die verwirrende Wirkung des aktiven Isomers erheblich verringert, wenn

nicht gar vollständig aufgehoben wurde.

Ea ist daher wichtig, daß die Synthesemethoden der Sexual-Pheromone voll und ganz stereoselektiv sind, d. h. nicht durch sekundäre Isomerisationsreaktionen zu Isomergemischen führen·

Darüberhinaus dürfen diese Synthesen nur wenige Etappen umfassen, damit man gute Ausbeuten erzielt, und müssen ausgehend von leicht zugänglichen und insbesondere auf der Grundlage von handelsüblichen Produkten durchführbar- sein.

Die vorliegende Erfindung besieht sich in dieser Einsicht auf ein neues Verfahren zur etereoselektiven Herstellung von Sexual-Pheromonen von großer, stereochemischer Reinheit und insbesondere von Pheromonen, die eine konjugierte Dienalkoholstruktur mit stereochemischer trans-trans-(E-E)-Konfiguration besitzen, und die der folgenden allgemeinen Pormel entsprechen

(CH₂) _χ CH₂OH (I)

(CH₂)_n

in der s

R ein lineares gesättigtes Alley !radikal darstellt, das 1 bis 4- Kohlenstoffatome hat, und η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.

Verschiedene Synthesen von Verbindungen dieses Typs und vor alle$ des Codlemons, R = CHo und η = 5 (Dodecadien~8E, 1OE-Ol-(I)) •wurden schon in der Fachliteratur- vorgeschlagen.

Unter den Synthesen des Codlemons kann vor allem die der Gesellschaft Zoecon Corporation genannt werden, die im amerikanischen. Patent Hr. 3 825 607 beschrieben wird_y und die von K, Mori im Tetrahedron, Band· 30, S« 1807-3810, (1974) beschriebene.

8.6.1979

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Bei diesen Synthesen besteht die Hauptetappe in einer Verknüpfung zwischen einer Einheit in C₇ (Brom-i-heptadien^E, 5E) und einer Einheit in C₁- (IChlor-^'-pentyloxyJ^-tetrabydropyran-Magnesium), d.h. eine Verknüpfung zwischen einer Einheit in C₆ (Brom-1-hexadien-2E, 4E) und einer anderen Einheit in Cg (£Chlor-6^f-he:xylo:H:yJ-2-tetrahydropyran-Magnesium).

Im Verlauf der Verknüpfungsreaktion zwischen der Einheit in Cr, und der Einheit in Cr- spielt sich eine partielle Isomerisation ab, die zu einem Isomergemisch führt, dessen transtrans-Form jedoch überwiegt. Ebenso kommt es während der Verknüpfungsreaktion zwischen der Einheit in Cg und dem anderen Baustein in Cg auch zu einer Isomerisierung, die mit einer Allylumlagerung einhergebt.

Die Gewinnung des trans-trans-Isomers im stereochemiscb reinen Zustand macht folglich bei diesen beiden Synthesen weitgebende Reinigungen erforderlich, was zur Folge bat_s daß das Codlemon mit relativ niedrigen Ausbeuten gewonnen wird.

Außerdem sind die im Labormaßstab leicht durchführbaren Reinigungsmethoden schwer "auf die industrielle Ebene zu übertragen.

'Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, synthetische Sexual-Pheromone auf einfachem Wege und mit hober Ausbeute und Reinheit zu gewinnen.

8.6.1979

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Darlegung des Wesens der Erfindung .

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von synthetischen Sexual-Pheroinonen bereitzustellen, .

Nach langwierigen Forschungsarbeiten wurde ganz überraschend und unerwarteterweise festgestellt, daß sich die synthetischen Sexual-Pheromone mit der oben angeführten Formel (I) einfach und schnell einmal mit ausgezeichneter Ausbeute und zum anderen mit hoher stereochemischer Reinheit gewinnen lassen, indem eine Verknüpfung zwischen einem Magnesiumderivat und einem Acetat, Tosylat oder Mesylat eines konjugierten Dienalkohols mit stereochemischer trans-trans-Konfiguration unter besonderen Reaktionsbedingungen, vor allem hinsichtlich der Verknüpfungstemperatur und darüber hinaus bezüglich der Anteile der eingesetzten Heaktionspartner, herbeigeführt wird.

Durch die Versuche, die durchgeführt wurden, konnte nacbgewie-

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sen werden, daß die ausgezeichnete Ausbeute und die Retention der stereochemischen Konfiguration bei diesem Verknüpfungstyp nur möglich war, wenn die Dienvorstufe lediglich trans-trans-Konfiguratiqn aufweist.

Es wurde tatsächlich festgestellt_s daß in dem Fall, wo die Dienvorstufe cis-trans (Z,E), cis-cis (Z,Z) oder trans-cis (E,Z) war, keine Retention: der Stereochemie vorhanden war, so daß die Reaktion zur Entstehung eines Isomergemisches führte.

Die vorliegende Erfindung beinhaltet ein neues Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Sexual-Pheromonen, die eine konjugierte Dienalkohol-Struktur von stereochemischer transtrans (E-E)-Konfiguration haben, die der folgenden allgemeinen Formel entspricht:

in dert

R ein lineares, gesättigtes Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß in einer ersten Etappe in Tetrahydrofuran-Medium ein Magnesiuinderivat hergestellt wird, das folgender Formel entspricht:

XMg - CCH₂)_n - CH₂ OP (II)

in der:

X ein Halogen, vorzugsweise Br oder Cl-darstellt, und P eine. Schutzgruppe ist, und

daß in einer zweiten Phase: bei einer Temperatur zwischen 0 und -20 ⁰C das überschüssige Magnesiuinderivat einer Tetrahydrofuran-Lösung zugesetzt wird, die einen Kupferkatalysator und eine trans-trans-Dienverbindung enthält, die folgender Formel ent-

spricht:

R₁ (in)

in der:

R die gleiche Bedeutung wie oben hat und R₁ ein Radikal, ζ·Β. -COCH..., -SO₉CH,.. und -SO₉CrH-CH., ist, und daß schließlich das Reaktionsprodukt einer Hydrolyse unterzogen wird, um die Schutzgruppe freizusetzen»

Dieses Herstellungsverfahren gestattet insbesondere die Synthese der Verbindungen mit der Formel (I), in denen: 1:· R = CH, und η = 5, Dodecadien-8E, 10Ξ, -ol-(t) (Codlemon),

2· R- C₂H₅ und η = 4, Dodecadien-7E, 9Ξ -ol-(1), 3. R β C₃H₇ und η- =*· 3_t Dodecadien~6E, 8E -ol-(1), und 4'· R = C.Hq und η = 4, Tetradecadien-73, 9Ξ -ol-(1) ist.

Diese Verbindungen werden durch das erfindungsgemäße Verfahren mit einer Ausbeute über oder gleich 60 % und mit einer stereochemischen Reinheit von mehr als oder gleich 98 % an transtrans-Isomeren gewonnen.

Die Magnesiumderivate von der formel (II) sind ausgehend von den entsprechenden Halogenalkanelen W-W leicht zugänglich, deren OH-Punktion vorher mit Hilfe einer Schutzgruppe geschützt v/urde· '

Von den Halogenalkanolen W-W können die im Handel erhältlichen und besonders das Chlor- oder Brom-3-propanol-(1), das Chlor- oder Brom~4-butanol~(1), das Chlor- oder Brom~5-pentanol-(1), das Chlor- oder Brom-6-hexanol-(1) und das Chloroder Brom-7-heptanol-(1) verwendet werden.

Als Schutzgruppe der OH-Funktion der Halogenalkanole können die Gruppen verwendet werden, die Bindungen vom Acetal-Typ bilden wie die Tetrahydropyranyl- und TetrahydrofuranyZ-Gruppen sowie: einige- Silyl-Gruppen wie Trimethylsilyl und Triäthyl- silyl·

Auch andere Schutzgruppen wie Triphenylmethyl, Diphenylmethyl, Benzyl und t-Butyl können verwendet werden.

Entsprechend einer besonderen Ausführungsform v/erden erfinäungsgemäß als Schutzgruppe die Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranyl-Gruppen bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel (II) lassen sich leicht gewinnen, indem die entsprechenden Halogenalkanole W-W mit Dihydrofuran oder Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators und besonders einer starken Säure wie der Salzsäure, der P-Toluolsulfonsäure, der Schwefelsäure oder der Methylsulfonsäure. zur Reaktion gebracht werden.

Die Verbindungen der Formel (III) lassen sich auch leicht, ausgehend von den entsprechenden Dienalkoholen-2E, 4Ξ unter den klassischen Bildungsbedingungen der. Acetoxy-, Mesyl- und Tosyl-Derivate, gewinnen.

Entsprechend einer, bevorzugten Ausführungsart der Erfindung werden die Acetoxy-Derivate verwendet, die durch die Acetylierungsreaktion der Dienalkohole-2E, 4E durch das Essigsäurearihydrid im Pyridin gewonnen werden.

unter den Dienalkoholen-2E, 4Ξ, die zu den Verbindungen der Formel (III) führen, sind vor allem dqs Kexadien-2E, 4E-ol-(1), das Heptadien-2E, 4E-ol-(1), das 0ctadien-2E, 4E-ol-(1) und das Konadien-2E, 4S-Ol-(I) zu nennen.

Diese Dienalkobole sind meist im Handel erhältlich und werden besonders von der Gesellschaft ORIL verkauft*

Erfindungsgemäß kann der Kupferkatalysator Kupfer-I-jodid, Köpfer-I-chlorid oder -bromid oder DiIithiumtetrachlorcuprat. (Li„ Cu Cl^) sein.

Entsprechend einer bevorzugten Form der Erfindung wird dieser Katalysator, der ausgehend von Lithiumchlorid und Kupfer-II-chlorid gewonnen wird, in einem Kolverhältnis von 2i1 nach, der von Tamura und Mitarbeitern in Synthesis, Juli 1971, Seite 303 beschriebenen Methode verwendet· ·.

Erfindungsgeiaäß wird meist eine Katalysatormenge zwischen 0,01 und 0,06 Mol und vorzugsweise ungefähr 0,04 Mol je Mol der Verbindung von der Formel (III) eingesetzt.

Wie oben angegeben, kommt der Zugabetemperatur des Magnesiumderivats eine große Bedeutung zu und die Zugabe muß in einem Bereich zwischen 0 und -20 ⁰C und vorzugsweise bei ungefähr -10⁰C durchgeführt werden*

Kach dem Zusetzen des Magnesiumderivats zur Tetrahydrofuranlösung der Verbindung der Formel (III) muß die Endkonzentration der Reaktionspartner im Tetrahydrofuran ungefähr zwischen 0,1 H und 0,8 Ii und vorzugsweise bei 0,5 Έ liegen. Danach läßt man die Verknüpfungsreaktion bei Umgebungstemperatur während eines Zeitraums von 1 bis 5 Stunden und vorzugsweise 3 Stunden lang, andauern.

Wie oben gesagt, muß, um eine ausgezeichnete Ausbeute zu erzielen, das Magnesiumderivat der Formel (II) in Bezug auf die Verbindung der Formel (III) im Überschuß" verwendet werden, wobei dieser Überschuß mindestens 0,2 Mol Magnesiumderivat in Bezug auf die Molmenge der Verbindung der Formel (III) und vorzugsweise zwischen 0₉25 und 0,6 Mol betragen muß·

Hacii Beendigung der Verknüpfungsreaktion v/ird das Reaktionsgemisch, bei einer Temperatur zwischen 0 und -20 ⁰C und Vorzug weise bei ungefähr -1.0 ⁰C durch die stochiometrische: Menge

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einer gesättigten Ammoniumchloridlösung kalt hydrolysiert.

Die entstandene Zwischenverbindung von der Formel; H - H

in der R, η und P die gleichen Bedeutungen wie oben haben, wird dann nach Abdampfen der Reaktions- und Extraktionslösungsmittel einer Hydrolyse unterzogen, damit die Schutzgruppe freigesetzt und die Verbindung, der Formel (I) gewonnen wird.

Die Beschaffenheit des hydrolysierenen Mittels und die Hydrolysebedingungen hängen von der Art der Schutzgruppe ab.

Wenn die Schutzgruppe eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofüranyl-Gruppe ist, wird vorzugsweise die p-Toluolsulfonsäur© in alkoholischem Medium (Methanol) verwendet, und die Hydrolysetemperatur liegt meist ungefähr zwischen 20 bis 60 ⁰C.

Wenn die Schutzgruppe dagegen eineSilyl-Gruppe ist, kann diese nach der im J.Am.Chem.Soc. 74·3024: (1952) beschriebenen Technik eliminiert werden.

Uach dieser Hydrolyseetappe wird der Rückstand nach. Verdampfen der Extraktionslösungsmittel einer Vakuumdestillation unterzogen, um die Verbindung der Formel (I) in gereinigter Form zu erhalten·

Einige Alkohole der Formel (I), die durch das erfindungsgemäße Verfahren gewonnen werden, können in. kristallierter Form vorliegen, und es ist somit möglich, sie auch in gereinigter Form durch Auskristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel, sum Beispiel in einem Kohlenwasserstoff wie Pentan oder Hexan zu. gewinnen_e . ·

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Die konjugierten Dienalkohole der Formel (I), die durch das erfindungsgemäße Verfahren gewonnen werden, können im Bedarfsfall weiteren Umwandlungen und vor allem der Umwandlung in Acetate:, Propionate, Butyra.te und Isobutyrate entsprechend den herkömmlichen Methoden sowie der Umw?jidlung in entsprechende Aldehyde: durch Oxidationsreaktion mit Hilfe von Pyridiniumperchlorat unterzogen werden.

Diese" Derivate sind in der Tat auch Sexual-Lockstoffe für zahlreiche lepidopteraschädlinge der Obstkulturen.

Um aufzuzeigen, daß die ausgezeichnete Stereoselektivität des ' erfindungsgemäßen Verfahrens nur auf der Grundlage von Verbindungen der Formel (IV) mit trans-trans-Stereochemie (S-E) mög- · lieh ist, wurde unter den gleichen Versuchsbedingungen die folgende Verknüpfung .

: CJH₂ (CH=CH)₂ CH₂ OCOCH₃.

r_Q\ t) Cu

+ . 2) H^{+ 3}

MgCl - (CH₂) ₄ - CH₂ OThP (b)

β Tetrahydropyranyl)

ausgehend von den Isomeren 2-Ξ 4-S, 2-Ξ 4-Z, 2-Z 4-Z und 2-Z 4-E des Acetoxy-1-heptadien-(2,4) (a) vorgenommen,

Hach der Hydrolyse und Vakuumdestillation ergibt, die Chromatographie in Dampfphase der 4. Präparate folgende Ergebnisse:

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Stereo	Zugabe	Über
chemie	tempera	schuß
der Aus-	tur des	des
gangs-	Magne-	Magne
verbin-	siumde-	sium-
dung	rivats	deri-
Acetoxy-		vats
1-hep.ta-
dien- (2,4)	Cb)	(Hol)
(Rein
heit
98 %)
2Ξ, 4E	-10 0C	0,5
2E, 4Z	li	It-
2Z, 4Z	tt	It
2Z. 4E	Il	U

Gewonnenes Dodecadien-7, 9-ol-(t)

Isomer Isomer Isomer Isomer 7Z, 9S 7E, 9Z 7Z, 9Z 7Ξ, 9E

0	O	0	100
0	15	0	25
3	27	60	10
	2	1	3:6

Wie man festeIlen kann, führte nur die ausgehend vom Acetoxyi;«beptadien-2B,4-E vorgenommene Verknüpfung zu.einer Retention der Stereochemie im gewonnenen Dodecadien-7j9-ol-(1·)·

Es v/erden jetzt zur Veranschaulichung ahne einschränkenden Charakter mehrere Herstellungsbeispiele von Sexual-Pheromonen der Formel (I) durch das erfindungsgemäße: Verfahren gegeben.

Beispiele Beispiel 1

Herstellung des Aceto^y-1-hexadien-2E_>4E: C_Q H^₂O₂ =140 (Formel III, R. = CEU R. = -COCH,)

ι kg Hexadien-2E,4E-Ol-(T) (Stereochemische Reinheit 98 fo, E,E) wird in 2,8 liter Pyridin aufgelöst (das vorher über Kaliumkarbonat destilliert wurde). Die Lösung wird auf weniger als + 10° abgekühlt, und es werden innerhalb von 2 Stunden 2,8 Liter Essigsäureanhydrid zugesetzt, lach beendigter Zugabe läßt man die Temperatur v/ährend 3 Stunden auf + 20 ⁰C ansteigen.

Danach wird das Reaktionsgemisch auf 10 kg zerstoßenes Eis gegossen, und es wird zweimal mit 2 Litern technischem Pentan extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser (500 cnr), Schwefelsäure 221 (500 cnr*), einer gesättigten Uatriumbikarbonatlb'sung, (500 cur) erneut mit Wasser/ und schließlich mit einer gesättigten Hatriumchloridlösung (500 cup) gewaschen. Nach der Trocknung über-Magnesiumsulfat und Abdampfen des Pentans ergibt die Destillation des Rückstandes 1,633 kg Acetat (8 %) Kp₂₀ » 78 ⁰C.

Nach dem gleichen Verfahren wurde das Acetoxy-1-heptadien-2E,4E ausgehend vom Heptadien-2E,4E-ol-(1.) mit einer Ausbeute, von 80 ^ hergestellt. Kp₂₀ = 85 ⁰C.

Beispiel 2

Herstellung des (Ghlor-6'^t-hex?Ao^y)-2-tetrahydrop:yran: = 220,5

Es v/erden 3' kg handelsübliches Chlor~6-hexanol-(1) in ein tO 1-Reaktionsgefäß gegpssen und 7,5 cnr konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur unter 4- 10 ®C durch ein Kühlmittel (zerstoßenes Eis- und Methanol) abgekühlt, und es werden innerhalb von 3 Stunden jedesmal. in Portionen von 100 cnr 2,125 kg frisch destilliertes Dihydropyran zugesetzt. Nach beendeter Zugabe beläßt man das Ganze 3 Stunden lang auf Umgebungstemperatur, verdünnt mit 2 Litern Äther und wäscht dieses Reaktionsgemisch nacheinander mit: 500 ml Soda ZE, 2 Litern Wasser und 2 Litern einer gesättigten ftatriumchloridlösung.

Es wird über Magnesiaimsulfat getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert..

Man erhält: eine Zwischenfraktion von 400 g, Kp._Q ^ = 40-160° und eine Hauptfraktion, die dein gewünschten Produkt entspricht, von 4,311 kg (Ausbeute 91 %)i Kp. _Q ^ = 106-110 °.

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Dieses Produkt wird durch, sein Infrarot-Spektrum charakterisiert. Infrarot (Film); Banden bei:: 2930,2860,1460,1450,1440, 1350,1200,1130,1120,1075,1030,900,865,810 cm""¹.

Beispiel 3 Herstellung des Tetrahydropyranylether des Dodecadien~8B,10E-ol-(

(Formel IY, R = CH-, η = 5 und P = Tetrahydropyranyl) (Die folgenden Reaktionen a) und b) wurden unter Argonatmosphäre: durchgeführt«)

a) Herstellung des Magnesiumderivats des (Chlor-6^f-hexyloxy)-2~ tetrahydropyrans.

In ein 4 Liter-Reaktionsgefäß, das~ mit einer mechanischen Rührvorrichtung, mit einer Bromzufuhrvorrichtung und einem aufsteigenden Kühlmittel ausgestattet ist,-werden 60 g Magnesium in Form von Spänen eingeführt, die mit 100 ml Tetrahydrofuran (THF) bedeckt werden, Ss werden auf einmal 10 g (Chlor-ö'-hexyloxy) ~2-tetrahydropyran zugesetzt, das gemäß Beispiel 2 gewonnen wurde, und das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß gekocht. Sobald es zu kochen beginnt, v/erden 5 cnr Dibromäthjrn zugesetzt; es spielt sich nun eine sehr heftige Reaktion mit Angriff des Magnesiums und Schwarzfärbung des Reaktionsgemisches ab. Der Rührmechanismus wird in Gang gesetzt und unter Beibehaltung des Rückflusses wird innerhalb von 2 Stunden tropfenweise eine lösung von 425 g (Chlor-6^t-hexyloxy)-2-tetrahydropyran in 1,5 Liter Tetrahydrofuran zugesetzt.

ITach beendeter Zugabe wird noch. 3 Stunden" lang unter Rückfluß . gekocht und man läßt das Ganze bei Umgebungstemperatur eine Nacht lang ruhen. .

b) Verknüpfungsreaktion zwischen dem Acatozy-1.-hexadien-2S,4S_$ das gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, und dem vorhergehenden .Magnesiuinderivatr

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In ein 6 Liter-Reaktionsgefäß, das mit einer- mechanischen Rührvorrichtung und einem Thermometer ausgestattet ist, wird eine; Lösung von, 180 g Acetoxy-1-hexadien-2E,4S in 1,5 Liter Tetrahydrofuran abge.he.bert';

Das Reaktionsgemisch wird auf -10°' abgekühlt und es wird (durch Abhebern) eine Lösung von 4,3 g wasserfreiem. Lithiumchlorid und 6,8 g wasserfreiem Kupfer-II-chlorid in 90 cnr Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch weist eine orangerote Färbung auf.

Ea wird dann innerhalb von t Ii 30 min die Lösung des vorhergehenden Kagnesiumderivats zugesetzt, wobei die Temperatur -tO ⁰C nicht übersteigen darf. Bei beginnender Zugabe nimmt das Reaktionsgemisch eine hellgrüne Färbung an, v/erfärbt sich dann fast vollständig jund spielt schließlich ins Violett-Schwärzliche.

^acfa. beendeter Zugabe läßt man das Ganze 3 Stunden lang bei 0 ⁰C, kühlt erneut auf -to ⁰C ab und hydrolysiert unter starkem Rühren, mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, bis sich die Lösung verfärbt und sich ein reichlicher schwarzer und viskoser Niederschlag am Boden des Reaktionsgefässes absetzt. Das an der Oberfläche Schwimmende wird dekantiert und der~Rückstand wird mit 3 mal 200 cnr Äther extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden nacheinander mit einer gesättigten. Ammoniumchloridlösung (500 cm·'; 2 mal), dann mit einer gesättigten Uatriumchloridlösung (500 cm j 2 mal) gewaschen.

Die organischen Phasen werden danach direkt in einem Verdampfer überführt·

Hach Abdampfen des Lösungsmittels unter Teilvakuum (50 mm) wird ein. Rückstand von 470 g gewonnen, der hauptsächlich aus dem Tetrahydropyranyläther des Dodecadien-8E,10E,-ol-(1) besteht·

21 ί 03 t -

Beispiel 4

Herstellung des Dodecadien-8E,10B-ol-(1); (Formel 1,R= CEL und η = 5)

Der im Beispiel 1 gewonnene Rückstand wird in 2,5 Litern Methanol und 250 cnr V/asser gelöst, und es werden 42 g -pToluolsulfonsäure zugesetzt. Es wird 3 Stunden lang auf 60° erhitzt und das ganze eine Uacht lang bei Umgebungstemperatur Belassen. Der. größte Teil des Methanols wird" unter Vakuum abgedampft, der Rückstand wird in der 2-fachen Volumenmenge Äther wieder aufgenommen, und es wird nacheinander-mit Wasser (300 cnr), mit einergesättigten Ratriumbikarbonatlösung (300 cm ), erneut mit Wasser und schließlich mit einer gesättigten IJatriumchloridlösung gewaschen.

Anschließend wird über Magnesiumsulfat: getrocknet.

Each Abdampfen des Lösungsmittel ergibt die Destillation des Rückstandes (270 g):

59 g Produkt vom Kp. _Q .,. = 40-98°, 140 g Dodecadien-8E,10E~ol-(.1), Kp. O,1i = 98-100°, das im Laufe der destillation auskristallisiert, und 71 g. Rückstand, der im wesentlichen aus Dodecandiol besteht. . .

Die Ausbeute an destilliertem und kristallisiertem Dodecadien-8E, 1ΌΞ-Ο1-(1) beträgt, besogen auf das verwendete Acetoxy~1-hexadien-2E,4E, 62,5- %.

Die stereochemieehe Reinheit dieses Produkts beträgt bei Be- rechnung durch Gaschromatographie (CPV) 99,5 %i

Säule 5 m Inox t/8» 3 % P.P.A.P./ Chroia G.H.P, 80/100-t90 ⁰C: es wird gekennzeichnett

—1

(i) durch sein IR-Spektrum (cm )

Banden bei 3370 (OH assoziiert); I6t5 (-C=C); 1055 (OH primär);

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980 C-CH=CH-, E, konjugiert). Das Fehlen der Bande bei-950 cm"¹ deutet auf das Fehlen des Isomers 8E,10E hin.

.(Ii)," durch sein Kernresonanzspektrum Oj, ppm, 250 Mhz, CdCl^) t,3, breites Spektrum 8H, 4CH₂; 1, 54, quint, 2H, -CH₂ in C₁; 7, d, 3H, -CH₃.; 2, 04, q, 2H, = -CH₂; 3» 6, t, 2H, -CH₂ OH; 5, 54, m, 2H, H₁₁ und H₃;- 5,96, 2H, H^ und H₁₀.

(iii) durch sein Massenspektrum; M = 182; Fragmente bei I64 Ci-I⁺-H₂O); 135 CIf* - (H₂O + C₂H₅)), 121, 107, 81, 79, 68, 67, 55, 42, 32. ' ·

und Civ) durch seinen Schmelzpunkt: F = 29-30°.

- Gemäß einer Variante des vorhergehenden Verfahrens ist es vor Durchführung der Destillation unter Vakuum möglich, das Dodecandiöl des Hydrolyserohproduktes zu isolieren, indem es in der dreifachen Volumenmeng'e Pentan wieder aufgenommen wird und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur belassen wird. Und zwar fällt das Dode.candiol unter diesen Bedingungen aus und kann durch Zentrifugieren unter Vakuum ausgeschieden werden.

Beispiel 5

Herstellung des Dodecadien-8S,10S-ol-(1) t (Formel I, R= CH-, η = 5)

Unter denselben, in den Beispielen 3 und 4 beschriebenen Versuchsbedingungen wurde, die Synthese von 1,100 kg Dodecadien-8E,10E-ol-(t) ausgehend von folgenden Mengen an Lösungsmitteln und Reagenzien durchgeführt:

3,360 kg (Chlor-6^f-hexylosy)-2-tetrahydropyran 480 g. Magnesium

t,440 kg Acetoxy-1-he3cadien-2E,4E 35 g wasserfreies Lithiumchlorid

55 g wasserfreies Eupfer-II-chlorid 29 Mter THF, 15 Liter !!ethanol 300 g p-Toluolsulfonsäure

Bei dieser Herstellung betrug, die Ausbeute an destilliertem und kristallisiertem Dodecadien-8E,10B-ol-(1) 60 %,

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Wenn es erwünscht ist, kann das Dodecadien-8E,10E-ol-(1) in analytisch reiner Form gewonnen werden, wenn man folgendermaßen verfährtr

t40 g Dodecadien-?8E, 10E-Ol-(I), das aus der, vorhergehenden Reaktion stammt, v/erden in: 280 cnr Pentan (Qualität Uanograd 'BYKB-MSIIIHCRODT) gelöst. Die Lösung wird langsam auf -10 ⁰G abgekühlt, während dieser Zeit kristallisiert das Dodecadien-8E, 1.0E-Ol-(I) in Form von weißen Nadeln aus.

Es wird bei -10 ⁰C zentrifugiert, und man erhält 133 g Dodecadien-8E,i:0E-ol-(1), das bei der .GasChromatographie vollkommen rein ist (vorhergehende analytische Bedingungen) F » 32 ⁰C.

Diese hohe Reinheit ist nicht erforderlich, um die Methode der Verwirrung der Männchen in den Obstbaumanpflanzungen anzuwen- · den.

Beispiel G ' '.

Herstellung von Acetoxy-1-octadien-2E_? 4E; (Formel III, R = C~H~ und R_t = -GOGH,) . "

Das handelsübliche 0ctadien-2E5 4E~ol-(1) wird zuerst in Pentan kalt umkristalliert.

tO g (0,08 Mol) umkristallisierter Alkohol werden dann durch t'6,3 g (0,1:6 Mol) Essigsäureanhydrid, das in 20 ml Pyrldin gelöst ist, azetyliert. Kach dreistündigem Verweilen bei Umgebungstemperatur und üblicher hydrolyse erhält man: 12 g (90 %) entsprechendes Acetat, Kp.q ^= 50° Gaschromatographie: Einziges Produkt auf der Säule 5*% E.C.lT.SeS.M. auf Gas Chrom Q 100:120 mesh, 3m Inox 1/8, 130°, Infrarot (cm~¹, Film) 1740 (C=O Ester) j -G»C~ 1.6βΟ, -»-CH=-CH- E. konjugiert 99§ Cs) und 945 Cw). - .-- · -

Beispiel 7

Herstellung des Dodecadien-6E,8E-ol-(1)t (Formel. 1,R = CoH« und η = 3) und seines azet'ylierten Derivajtes^' Dem im Beispiel 6 gewonnenen Acetat (4 g, 0,023 Mol) werden

211 031 - *»..-

in Gegenwart von 8 ml einer: wie oben zubereiteten Dilithiumtetrachlorcuprat-Lösung, bei -10° ein Überschuß des Magnesiuinderivats des (Chlor-4^f-butyloxy)-2-tetrahydropyran (35 cm-* einer Lösung Έ in. THI?) unter den gleichen Reaktionsbedingungen zugesetzt, wie sie imObenstehenden Beispiel 3b) beschrieben sind.

Kach Hydrolyse und "Verdunsten des Lösungsmittels wird der Rückstand mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol unter den gleichen Bedingungen behandelt wie im Beispiel 4j wodurch es möglich ist, das Dodecadien-6E,8E-ol-(1·) zu gewinnen.

Letzteres wird ohne erfolgte Reinigung auf die übliche Weise mit Essigsäureanhydrid (3,36 g, 0,033 Mol) behandelt und liefert 3,3 g (64 %) Äcetoscy-i-dodecadien-öEjeE, Kp. 0,1 = 88°,

Gaschromatographie: Einziges Produkt auf 3 % F.F.A.P., Gas Chrom G, 5 m Inox 1/8, 190°

Infrarot (cm"¹, Film) T740 (C=O Ester), 985 (s) und 955 Cw) -CH=CH- E konjugiert.

Beispiel 8

Herstellung des Acetoxy-1-nonadien-2E,4E: Formel III, R = ⁰A^q

und Ru = COCH,)

Das handelsübliche iionadien-2E,4E-ol-(1) wird zuerst im P.entan umkristallisiert.

10 g (0,071: Mol) Alkohol werden nun durch 14,4 g (0,142 Mol) Essigsäureanhydrid azetyliert, das in 20 ml Pyridin gelöst ist. Kach den üblichen Behandlungen erhält man 11,5 g (87 %) Acetat Kp._Oft =70°.

Gaschromatographie: Einziges Produkt, 5 % E.CIT.S.S.IT. auf Qas Chrom Q 1ΌΟ0.12Ο mesh, 3m Inox 1/8, 140°.

8.6.1979

AP C 07 .0/211 -2 ί 1 03 1 - 2.4 - 54 968/12

• Infrarot (Film, cm"¹) 1740 (C=O Ester); 1660 (C=C); 950 (s) und 945 (w) (-CH=CH-, E konjugiert).

Beispiel 9

Herstellung; des Tetradecadien-7E,9E-ol-(1): (Formel I, R = C^Hq und η = 4) und seines azetylierten Derivates

Dem im Beispiel 8 gewonnenen Acetat (5 g, 0,027 Mol) werden in Gegenwart von 10 ml einer Dilithiumtetrachlorcuprat-Lösung"bei -10° eine Lösung IT des Magnesiumderivats von (Chlor-5'-pentyloxy)-2-tetrahydropyran in THF (40,5 cm-') unter den gleichen, wie im obenstehenden Beispiel 3 b) beschriebenen Bedingungen zugesetzt.

Nach Hydrolyse und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 4 behandelt, wodurch es möglich ist, das Tetradecadien-7E,9E-öl-(1) zu gewinnen. Letzteres wird ohne vorherige Reinigung auf die übliche Art und Weise mit Essigsäureanhydrid bebandelt und ergibt 4 g (60 %) Acetoxy-1-tetradecadien-7E,9E Kp._Q ,, = 105 °..

.Gascbromatographie: Einziges Produkt, 3 % F.F.A.P. auf Gas Chrom G, 5 m Inox 1/8, 200 °

-Infrarot (Film, cm"¹) 1740 (C=O Ester); -CH=CH-, E, konjugiert: 985 (s) und 955 (w).

Claims (10)

1. Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Sexual Pheromonen, die eine konjugierte Dienalkobol-Struktur mit stereochemischer trans-trans-Konfiguration (Ε-Ξ) haben, die folgender !Formel entsprechen:

H H

Il

CC CH₅ CH-OH ^R 0 C (CIy

H H .

in der J

E ein lineares gesättigtes Alkylradikal mit 1 bis 4 . Kohlenstoffatomen darstellt und η eine ganze Zahl zwi- ^: sehen 1 und 5 ist, gekennzeichnet dadurch, daß in einer ersten Stufe in Tetrahydrofuran-Mediura ein Magnesiumderivat der allgemeinen formel II hergestellt wird.

XMg - (CH₂)_n - CH₂ OP (II)

in der

X ein Halogen, vorzugsweise Br oder Cl darstellt, und P eine Schutzgruppe ist, und daß in einer zweiten Stufe bei einer Temperatur zwischen 0 und -20 ⁰C das Magnesiumderivat im Überschuß einer Tetrahydrofuran-Lösung zugesetzt wird, die einen Kupferkatalysator und eine trans-trans-^ienverbindung der allgemeinen Formel III enthält.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Magnesiumderivat der Formel (II) ausgehend von einem Halogenalkanol W-W¹ gewonnen wird, dessen OH-Funktion vorher geschützt wurde, wobei das genannte Halogenalkanol aus der Gruppe gewählt wird, die aus Chlor- oder Brom-3-pentanol-(1), Chlor- oder Brom-4-butanol-(1), Chlor- oder Brom-5-pentanol-(1), Chlor- oder Brom-6-hexanol-(1) und Chlor- oder Brom-7-beptanol-(1) gebildet wird.

2 Ii 03 1 - 23' - 54 968/12

CH₀ O
E

.in der ;.

E die gleiche Bedeutung wie oben hat und E. ein Eadikal darstellt, z.B. -COCH₃, -8O₂CH₃ und 8O₂C₆H^CH₃ und daß schließlich das Beaktionsprodukt einer Hydrolyse unterzogen wird, um die Schutzgruppe freizusetzen.

3. Verfahren nach einem der Punkte 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Schutzgruppe P der Verbindungen der Formel (II) eine Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl-, Triphenylmethyl-, Diphenylmethyl-, .Benzyl- oder t-Butyl-Gruppe ist.

4·. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel (III) durch Azetylierung, Mesylierung oder Toxylierung eines Dienalkohols -2S,4-E aus der

5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß der Kupferkatalysator Kupfer-I-jodid,
Kupfer-I-chlorid oder -bromid oder Dillthiumtetrachlorcuprat ist. ·

6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5» gekennzeichnet dadurch, daß die Katalysatormenge zwischen 0,01 und
0,06 Mol liegt und vorzugsweise 0,04 Mol je Mol der
Verbindung der Formel (III) beträgt.

7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß der Überschuß des Magnesiumderivats der
Formel (II) mindestens 0,2 Mol beträgt und vorzugsweise zwischen 0,25 und. 0,6 Mol, bezogen auf die Molmenge der Verbindung der Formel (III), liegt.

8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7» gekennzeichnet dadurch, daß die Endkonzentration der Eeagenzien im
Tetrahydrofuran zwischen 0,1N und 0,8N und vorzugsweise bei 0,5N liegt. .

8.6.1979

AP σ 07 c/211 031

- 2Η .-. 54 968/12

Gruppe des Hexadien-2E,4E-ol-(1), Heptadien-2E,4E-ol-(1), 0ctadien-2E,4E-ol-(1) and des ITonadien--2E,4E-ol-(1)
gewonnen wird.

8.6.1979

, AP C 07 C/211 031

8.6.1979

AP C 07 C/211 - 22- - 54- 968/12

Brfindungsanspruch

9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrolyse zur Freisetzung der Schutzgruppe in alkoholischem Medium in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Punkt 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch,
daß man synthetische Sexual-Pheromone herstellt, die

δ.6.1979

AP C 07 C/211 ! - 23 - 54 968/12

der Formel (I) entsprechen, in der

(i) R = CH₃ und η = 5
(ii) E = C₂H₅ und η = 4 (iii) E = C₃H₇ und η = .3 und (iv| R =.C,.H_O und η = 4 ist.