KR100634884B1 - 베타-카로틴의 효율적인 제조방법 - Google Patents

베타-카로틴의 효율적인 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 설폰 화학을 이용하여 카로틴 화합물의 합성에 유용하게 이용되는 신규의 중간체 화합물, 그 제조방법, 및 상기 중간체 화합물을 이용한 베타-카로틴의 효율적인 제조방법을 제공한다. 베타-카로틴의 제조방법은 탄소 10개로 이루어진 상기 중간체 화합물의 양끝에 있는 두 알데하이드 작용기에 각각 C15 알릴릭 설폰 화합물을 반응시켜 탄소 40개로 이루어진 알코올 화합물을 얻고, 상기 C40 화합물의 두 알코올기를 할로겐 또는 에테르로 변형시킨 다음, 더블 엘리미네이션(double elimination)의 방법으로 설폰기와 할로겐(또는 에테르)기를 모두 제거하며 이중결합을 형성하는 방법으로 컨쥬게이트 폴리엔 사슬 구조를 형성한 데 그 특징이 있다.
베타-카로틴, 설폰 화합물, 알데하이드, 폴리엔 체인, 더블 엘리미네이션

Description

베타-카로틴의 효율적인 제조방법 {An efficient synthetic method of β-carotene}
본 발명은 카로틴 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하기로는, 컨쥬게이트 폴리엔 사슬 구조로 이루어져 있는 화학식 1로 표시되는 베타-카로틴의 합성 시, 유용하게 이용되는 신규의 중간체 화합물과 그 제조방법, 상기 중간체 화합물을 이용한 베타-카로틴의 효율적인 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112004045101953-pat00001
카로틴 화합물은 컨쥬게이트 폴리엔(conjugated polyene) 사슬 구조를 가지고 있으며, 그 구체적인 예로는 베타-카로틴(β-carotene), 라이코펜(lycopene), 아스타잔틴(astaxanthin) 등이 있다. 특히, 베타-카로틴은 가축사료와 식용색소 등의 산업적 용도로 사용되며, 의약적으로는 일중향 산소(singlet oxygen) 및 라디칼(radical) 등과 같은 발암 인자와 선택적으로 반응하여 암을 예방하는 성질이 있는 것으로 알려져 있어 음식물 첨가제와 건강보조식품 등으로 널리 사용되고 있다.
베타-카로틴을 합성하는 기존의 방법은 반응식 1에 나타낸 것과 같이, 호프만 라 로슈(Hoffmann-La Roche) 회사에서 사용하고 있는 것으로, 비스-마그네슘 아세틸라이드(bis-magnesium acetylide)를 이용하여 두 분자의 C19 유닛을 연결하고, 삼중결합의 부분적 수소화 반응(partial hydrogenation reaction)과 산 촉매 하에서의 탈수 반응을 이용하는 것이 알려져 있다 (Isler, O.; Lindlar, H.; Montavon, M.; Ruegg, R.; Zeller, P. Helv. Chim. Acta 1956, 39, 249-259). 그런데, 상기 로슈의 방법에 따르면, C19 화합물을 합성하는 단계가 C14 화합물에서 두 번의 엔올 에테르 컨덴세이션(enol ether condensation)을 필요로 하는 직렬 합성 방법에 따라 진행되고 반응 단계가 길어 합성의 효율성이 떨어지는 것으로 알려져 있다.
Figure 112004045101953-pat00002
한편, BASF 회사에서는 하기 반응식 2에서와 같이, 두 분자의 C15 포스포늄 염과 한 분자의 C10 디알데하이드와의 비티히 반응(wittig reaction)에 의하여 베타-카로틴을 합성하는 것으로 알려져 있다 (Wittig, G.; Pommer, H. German Patent 954,247, 1956). 이 방법은 합성의 단계가 짧고 비티히 반응을 이용하여 이중결합을 효율적으로 형성할 수 있지만, 부산물로 형성되는 포스핀 옥사이드(Ph3P=O)의 분리 및 제거가 용이하지 않다는 문제점이 있다.
Figure 112004045101953-pat00003
또한, 상기 언급한 방법들의 단점을 극복하기 위해, 본 발명자 등에 의해 최근에 개발된 베타-카로틴의 합성 방법으로, 비교적 짧은 합성 단계로 구성되며 이중결합 형성 시 부산물의 제거가 용이한 설폰 화합물을 이용하는 방법이 있다(Koo, S.; Choi, H.; Ji, M.; Park, M. WO 00/27810; Koo, S.; Yang, J.-D.; Kim, J.-S.; Lee, S.; Park, M. WO 03/037,854). 즉, 두 분자의 C15 설폰 화합물과 한 분자의 C10 디할라이드 화합물의 결합으로 C40의 필요한 골격을 형성하고, 램베르그-배클룬트 반응으로 중앙의 트리엔 구조를 형성한 뒤, 설폰기 제거 반응으로 베타-카로틴을 형성하게 된다 (반응식 3).
Figure 112004045101953-pat00004
상기 설폰 화합물을 이용한 방법의 특징은 안정한 중간체를 거쳐 합성이 진행되고, 재결정의 방법으로 상기 중간체들의 정제가 용이하며, 설폰제거 반응 시 활성이 높은 트랜스 구조의 이중결합을 형성할 수 있다는 장점이 있다. 그러나 이 방법에서도 중앙의 트리엔 구조를 형성하기 위하여, 70% 정도의 수율로 진행되며, 씨스 구조의 이중결합도 함께 제공하는 램베르그-배클룬트 반응을 거쳐야 하는 것이 단점으로 지적되고 있다. 따라서, 베타-카로틴을 좀더 실용적이며 경제적으로 제조하기 위해서는 상술한 설폰 화학을 이용한 방법에서 램베르그-배클룬트 반응을 거치지 않고 효율적으로 컨쥬게이트 폴리엔 구조를 형성하는 보다 개선된 베타-카로틴의 합성법의 개발이 절실히 요구되고 있었다.
본 발명자 등은 상술한 바와 같이 비교적 효율적인 베타-카로틴의 제조 방법인 설폰 화합물을 이용한 방법에서 유일한 단점으로 지적되고 있는 램베르그-배클룬트 반응을 거치지 않고 좀더 효율적인 방법으로 베타-카로틴을 제조하는 방법에 관한 연구를 거듭한 결과, 아래에 기술한 바와 같이 새로운 화합물을 제안하게 되었고, 상기 화합물과 설폰 화학을 이용하여 램베르그-배클룬트 반응을 거치지 않는 베타-카로틴의 개선된 제조방법을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는, 상술한 줄리아(Julia) 방식의 설폰 올레핀화 (sulfone olefination) 반응을 이용하여 카로틴 화합물을 합성하는 데 있어서 유일한 문제점으로 지적되는 램베르그-배클룬트 반응을 거치지 않고, 좀더 효율적인 방법으로 베타-카로틴을 제조하기 위해 개발된 새로운 C10 디알데하이드 화합물 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 상기 C10 디알데하이드 화합물을 이용한 보다 개선된 베타-카로틴의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 첫 번째 기술적 과제는 신규의 C10 디알데하이드 화합물인 화학식 2로 표시되는 2,7-디메틸-4-옥텐디알에 의하여 이루어진다.
Figure 112004045101953-pat00005
본 발명의 두 번째 기술적 과제는, (a-1) 1,3-부타디엔으로부터 브롬과의 반응에 의해 (E)-1,4-디브로모-2-부텐 (A)를 얻는 단계;
(b-1) 상기 화합물 (A)를 두 분자의 디알킬 메틸말로내이트와 반응시켜 2,7- 디알콕시카르보닐-2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드, 디알킬에스테르 (B)를 얻는 단계;
(c-1) 상기 화합물 (B)의 에스테르기를 가수분해하여 테트라애씨드(tetra-acid)를 얻고, 이를 디카르복실화(decarboxylation)하여 디애씨드(di-acid)를 얻은 뒤, 다시 탄소수 10이하의 알코올과의 에스테르화 반응을 통하여 2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드, 디알킬에스테르 (C)를 얻는 단계;
(d-1) 상기 화합물 (C)의 두 에스테르기를 환원시켜 2,7-디메틸-4-옥텐-1,8-디올 (D)를 얻는 단계; 및
(e-1) 화합물 (D)의 두 알코올기를 산화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 2로 표시되는 2,7-디메틸-4-옥텐디알의 제조방법에 의하여 이루어진다 (반응식 4).
Figure 112004045101953-pat00006
상기식중, R1과 R2는 서로에 관계없이 탄소수 10 이하의 알킬 중에서 선택된다.
상기 (a-1) 단계에서, 1,3-부타디엔의 브롬 첨가 반응은 -20 ℃ 이하의 온도 에서 진행하는 것이 바람직하며, 이 때에 부산물로 생성되는 1,2-디브로모-3-부텐은 핵산 등의 비극성 용매를 이용한 재결정의 방법으로 제거할 수 있다.
상기 (b-1) 단계의 메틸말로내이트의 디프로톤화(deprotonation) 반응은 NaH 또는 메탈알콕사이드의 염기를 이용하여 테트라하이드로퓨란 또는 각 메탈알콕사이드에 상응하는 알코올 용매를 이용하여 진행하는 것이 바람직하다.
상기 (c-1) 단계에서, 화합물 (B)의 에스테르기들의 가수분해는 NaOH 또는 KOH 등의 염기 수용액에서 가열 환류하며 진행하여 테트라애씨드(tetra-acid) 화합물을 형성하고, 곧바로 디카르복실화(decarboxylation) 반응을 진행하기 위해 진한 황산 또는 염산 등을 이용하여 용액의 pH를 약 1 정도로 맞춘 다음, 가열 환류하여 디애씨드(di-acid) 화합물을 형성한 뒤, 하기의 환원 반응을 효율적으로 진행하기 위해 탄소수 10이하의 알코올과의 반응으로 디에스테르 화합물 (C)를 형성하는 것이 바람직하다.
상기 (d-1) 단계에서, 디에스테르 화합물 (C)의 리튬 알루미늄하이드라이드(LAH)를 이용한 환원 반응으로 디알코올 화합물 (D)를 제공하게 된다. 디에스테르 화합물 (C)의 환원으로 화학식 2의 C10-디알데하이드 화합물을 직접 제조하는 방법은, 두 에스테르기를 그 보다 환원에 대한 반응성이 뛰어난 두 알데하이드기로 동시에 환원시켜야 하기 때문에, 매우 어려운 작업이며, 실제로, 반응의 효율성과 실용성을 고려하여, 디알코올 화합물 (D)로의 환원과 다시 이의 산화 반응을 통하여 화학식 2의 C10-디알데하이드 화합물을 합성하는 것이 바람직하 다.
상기 (e-1) 단계에서, 디알코올 화합물 (D)의 C10-디알데하이드 화합물(화학식 2)로의 산화 반응은 여러 조건에서 진행될 수 있는데, Swern oxidation(DMSO/oxallyl chloride/Et3N), MnO2, PCC(pyridinium chlorochromate), 및 PDC(pyridinium dichromate) 등을 이용하는 조건에서 진행할 수 있다.
본 발명의 세 번째 기술적 과제는 (a-2) C15 설폰 화합물 (E)를 디프로톤화(deprotonation)시킨 다음, 여기에 상기 설폰 화합물을 기준으로 하여 1/2 당량의 화학식 2의 C10 디알데하이드를 반응시켜 C40 알코올 화합물 (F)를 얻는 단계;
(b-2) 상기 C40 알코올 화합물 (F)에 작용기 변환 반응을 적용하여 할로겐 원소 또는 에테르 보호기를 함유하는 화합물 (G)를 제조하는 단계; 및
(c-2) 상기 화합물 (G)를 염기와 반응시켜 더블 엘리미네이션(double elimination) 반응으로 설폰기와 할로겐 또는 에테르기를 제거하며 이중결합을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 베타-카로틴의 제조방법에 의하여 이루어진다 (반응식 5).
Figure 112004045101953-pat00007
상기식중, X는 Cl, Br, THPO(Tetrahydropyranyloxy), EEO(1-Ethoxyethoxy), MOMO(Methoxymethoxy) 중에서 선택된다.
상기 (a-2) 단계에서, C15 설폰 화합물 (E)의 디프로톤화 반응은 n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi, MeLi 등의 알킬 리튬 시약을 이용하거나 EtMgBr 등의 그리냐드(Grignard) 시약을 이용하여 진행 할 수 있으며, 화학식 2의 C10-디알데하이드와의 결합 반응은 -20 ℃ 이하의 저온에서 진행하며, 동일한 온도에서 프로톤(H+)을 제공하여 반응을 종결하는 것이 바람직하다.
상기 (b-2) 단계의 C40 디올 화합물 (F)의 작용기 변환 반응은 SOCl2 또는 PBr3를 사용하여 Cl 또는 Br의 할로겐으로 변환시키는 반응과, 촉매량의 p-톨루엔설 폰산(p-toluenesulfonic acid) 또는 캠퍼설폰산(10-camphorsulfonic acid)의 존재 하에서 3,4-디하이드로-2H-파이란(3,4-dihydro-2H-pyran) 또는 에틸 비닐 에테르(ethyl vinyl ether)와의 반응과, P2O5의 존재 하에서 디메톡시메탄(dimethoxymethane)과의 반응으로 이에 상응하는 에테르 화합물로 변환시키는 반응을 적용할 수 있다.
상기 (c-2) 단계에서, 화합물 (G)로부터 벤젠설폰기(PhSO2)와 X로 표시되는 할로겐 또는 에테르기를 제거하여 컨쥬게이트 폴리엔 체인을 형성하게 되는 더블 엘리미내에션 (double elimination) 반응은 MeOK, EtOK, t-BuOK, MeONa, EtONa, t-BuONa 등의 메탈 알콕사이드 염기를 이용하고 cyclohexane, hexane, THF, dioxane, benezene, toluene, xylenes 등의 용매를 이용하여 25 ℃ ~ 150 ℃에서 진행할 수 있으며, 특히 60 ℃ 이상의 온도에서 진행하는 것이 트랜스 구조의 이중결합 형성을 위해 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 2의 C10 디알데하이드는 램베르그-배클룬트 반응을 거치지 않고, 더블 엘리미내이션의 방법으로 컨쥬게이트 폴리엔 체인을 형성하여 베타-카로틴을 제공하기 위해 새로이 고안된 화합물이며, 다음과 같은 과정에 따라 합성된다.
끓는점이 -4.5 ℃인 1,3-부타디엔에 브롬을 효율적으로 첨가시키기 위해 반응의 온도를 -20 ℃ 이하의 조절한다. 이 때, 반응의 용매로 CCl4, CHCl3, CH2 Cl2 등의 비 친핵적용매(non nucleophilic)를 사용할 수 있다. 본 반응은 컨쥬게이트 디 엔에 대한 브롬의 친전자성 첨가반응으로, 브롬의 첨가 위치에 따라 1,4- 및 1,2-첨가 반응물이 약 5:1의 비로 생성되는데, 반응의 혼합물로부터 핵산을 이용한 재결정의 방법으로 순수한 (E)-1,4-디브로모-2-부텐 (A)를 얻을 수 있다.
디메틸 메틸말로내이트, 디에틸 메틸말로내이트, 디이소프로필 메틸말로내이트 등의 디알킬 메틸말로내이트 2당량을 NaH, MeONa, EtONa, i-PrONa, t-BuONa, KH, MeOK, EtOK, i-PrOK, t-BuOK 등의 염기와 처리하여 음이온을 형성하고, 이를 상기의 (E)-1,4-디브로모-2-부텐 (A) 1당량과 반응 시켜 2,7-디알콕시카르보닐-2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드, 디알킬에스테르 (B)를 합성할 수 있다. 상기 디알킬 메틸말로내이트의 알킬기는 10이하의 탄소수를 함유하는 그룹에서 선택될 수 있다. 이 때, 반응의 용매로 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 각 염기에 대응하는 알코올 용매를 사용할 수 있으며, 디프로톤화 반응의 온도는 0 ℃, 커플링 반응의 온도는 상온에서 진행하는 것이 바람직하다.
2,7-디알콕시카르보닐-2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드, 디알킬에스테르 (B)의 가수분해 반응은 NaOH 또는 KOH의 수용액과 같은 일반적인 알칼리 조건에서 진행하게 되는데, 네 개의 알킬에스테르기의 가수분해가 진행되어야 하기 때문에 용매의 끓는점으로 가열 환류하며 진행하게 된다. 이렇게 얻어지는 테트라-애씨드의 금속염 화합물을 진한 염산 또는 황산으로 처리하여 pH를 1정도로 맞추어 상응하는 테트라-애씨드 화합물을 형성한 뒤, 다시 용매의 끓는점으로 가열 환류하여 디카르복실화(decarboxylation) 반응을 진행하여 2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드를 얻을 수 있다.
다음으로, 2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드를 환원시켜 화학식 2로 표시되는 2,7-디메틸-4-옥텐디알을 제조해야 하는데, 일반적으로, 애씨드를 직접 알데하이드로 환원시키는 방법은 반응의 수율이 낮거나, 고가의 시약을 필요로 하는 등, 그 반응조건이 까다로워 실용적이지 못하다. 따라서 2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드를 산 조건에서 탄소 수 10이하의 알코올과 반응시켜 2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드, 디알킬에스테르 화합물 (C)를 형성한 뒤, 에스테르 화합물 (C)를 환원시키는 것이 바람직하다.
에스테르 화합물로부터 부분적 환원에 의해 알데하이드 화합물을 직접 형성하는 방법(Cha, J. S.; Kwon, S. S. J. Org. Chem. 1987, 52, 5486-5487)이 알려져 있지만, 본 디에스테르 화합물 (C)의 디알데하이드 화합물(화학식 2)로의 환원반응은 두 에스테르기를 환원에 대한 반응성이 에스테르기보다 뛰어난 두 알데하이드기로 동시에 환원시켜야 한다. 이때, 두 에스테르기의 동시 부분 환원 반응보다는 오히려 하나의 에스테르기의 알코올로의 환원이 진행되어 알코올-에스테르 화합물을 제공하게 된다. 그리하여, 반응의 효율성 및 실용성 등을 고려하여, 두 에스테르기를 모두 알코올기로 환원시킨 다음 이를 다시 부분 산화시켜 두 알데하이드기를 제조하는 것이 바람직하다. 따라서, 2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드, 디알킬에스테르 화합물 (C)를 LAH로 환원시켜 2,7-디메틸-4-옥텐디올 (D)를 형성하고, 이를 다시 산화하여 화학식 2의 2,7-디메틸-4-옥텐디알을 제조하였다. 이때, 산화 방법으로 Swern oxidation(DMSO/oxallyl chloride/Et3N), MnO2, PCC(pyridinium chlorochromate), 및 PDC(pyridinium dichromate) 등을 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 베타-카로틴은, 상기 화학식 2의 C10 디알데하이드 화합물을 이용할 경우, 램베르크-배클룬트 반응을 거치지 않고 더블 엘리미네이션을 이용하여, 다음과 같이 효율적이며 경제적인 방법으로 제조될 수 있다.
설폰 화학을 이용하여 레티놀 화합물 및 베타-카로틴의 합성에 효율적으로 사용되는 C15 알릴릭 설폰 화합물 (E) (Julia, M.; Arnould, D. Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 746-750) 2당량을 n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi, MeLi 등의 알킬 리튬 시약을 이용하거나 EtMgBr 등의 그리냐드(Grignard) 시약을 이용하여 디프로톤화(deprotonation) 시킨 다음, 상기 화학식 2의 C10 디알데하이드 화합물 1당량과 반응 시켜 베타-카로틴의 제조에 필요한 탄소 골격을 함유하는 C40 디올 화합물 (F)를 형성한다. 이 때, 커플링 반응의 온도를 -20 ℃ 이하로 유지하는 것과, 동일 온도에서 프로톤(H+)을 제공하여 반응을 종결하는 것이 필요하다. 한편, -20 ℃ 이상의 온도에서는 결합 반응물 (F)의 레트로알돌(retro-aldol) 형태의 반응이 진행되어 C15 알릴릭 설폰 화합물 (E)가 다시 생성된다.
다음으로, 상기 C40 디올 화합물 (F)의 알코올기를 포스겐(phosgene)과 반응 시켜 할로겐화 화합물을 형성하거나, 산 조건에서 알코올기를 보호하여 에테르 화합물을 형성한다. 즉, C40 디올 화합물 (F)를 SOCl2 또는 PBr3와 반응 시켜 두 알코 올기가 Cl 또는 Br로 변환된 화합물 (G-1)을 합성하는 방법과, C40 디올 화합물 (F)를 촉매량의 p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid) 또는 캠퍼설폰산(10-camphorsulfonic acid)의 존재 하에서 3,4-디하이드로-2H-파이란(3,4-dihydro-2H-pyran) 또는 에틸 비닐 에테르(ethyl vinyl ether)와 반응을 시키거나, P2O5의 존재 하에서 디메톡시메탄(dimethoxymethane)과의 반응으로 이에 상응하는 에테르 화합물 (G-2)를 합성하는 방법을 이용한다.
마지막으로, 상기 화합물 (G-1) 또는 (G-2)에 대하여 Otera 등이 레티놀 화합물의 합성에 효율적으로 사용하였던 더블 엘리미네이션(Otera, J.; Misawa, H.; Onishi, T.; Suzuki, S.; Fujita, Y. J. Org. Chem. 1986, 51, 3834-3838)의 방법을 적용하여 베타-카로틴을 합성하게 된다. 더블 엘리미내에션(double elimination) 반응은 MeOK, EtOK, t-BuOK, MeONa, EtONa, t-BuONa 등의 메탈 알콕사이드 염기를 이용하고 cyclohexane, hexane, THF, dioxane, benezene, toluene, xylenes 등의 용매를 이용하여 25 ℃ ~ 150 ℃에서 진행할 수 있으며, 60 ℃ 이상의 온도에서 진행하는 것이 트랜스 구조의 이중결합 형성을 위해 바람직하다. 화합물 (G)에 더블 엘리미네이션 반응을 진행하여, 존재하는 벤젠설폰기(PhSO2)와 X로 표시되는 할로겐(G-1) 또는 에테르기(G-2)를 동시에 제거하여 컨쥬게이트 폴리엔 체인을 형성하여 베타-카로틴을 제공하게 된다.
이하, 본 발명을 실시 예를 들어 상세히 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시 예로만 한정되는 것은 아니다.
합성예 1. ( E )-1,4-디브로모-2-부텐 (A)
500 ㎖ 둥근 플라스크에 1,3-부타디엔(60 ㎖, 0.70 mol)을 -78 ℃에서 모은 다음, -20 ℃로 차갑게 된 CCl4(100 ㎖)를 조심스럽게 가한다. 반응용기를 -20 ℃의 욕조에 옮기고, 브롬(25 ㎖, 0.50 mol)을 CCl4(50 ㎖)에 녹인 용액을 2시간 동안 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 교반한 뒤, 감압 하에 용매를 제거한다. 그 결과물을 차가운 핵산으로 재결정하여 흰색 결정의 화합물 (A)(62.4 g, 0.29 mol)를 58% 수율로 얻을 수 있었다.
Rf = 0.74 (hexanes:EtOAc = 4:1).
1 H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 3.89-4.02 (m, 4H), 5.90-6.05 (m, 2H) ppm.
합성예 2. 2,7-디에톡시카르보닐-2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드, 디에틸에스테르 (B)
NaH(8.0 g, 0.20 mol, 60%)를 THF(200 ㎖)에 분산시킨 뒤, 디에틸 메틸말로내이트(17.60 g, 0.10 mol)를 THF(10 ㎖) 녹여 0 ℃ 아르곤 대기 하에서 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분간 교반한 다음, (E)-1,4-디브로모-2-부텐 (A)(10.70 g, 50.0 mmol)을 THF(10 ㎖)에 녹인 용액을 천천히 더한다. 상기 혼합물의 반응 온도를 서서히 실온으로 올린 다음 14시간 동안 교반하고 1 M HCl 수용액을 첨가하여 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 물과 포화 NaCl 수용액으로 닦은 다음, 무수 Na2SO4를 이용하여 건조시키고, 거른 다음 감압 하에 농 축한다. 그 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 화합물 (B) (17.6 g, 44.0 mmol)를 88%의 수율로 얻었다.
Rf = 0.58 (hexanes:EtOAc = 4:1).
1 H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 12H), 1.35 (s, 6H), 2.49-2.62 (m, 4H), 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 8H), 5.33-5.48 (m, 2H) ppm.
합성예 3. 2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드, 디메틸에스테르 (C)
2,7-디에톡시카르보닐-2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드, 디에틸에스테르 (B)(9.4 g, 23.5 mmol)에 KOH(26.4 g, 47.0 mmol)를 물(200 ㎖)에 녹인 용액을 가한 다음 48시간 동안 용매의 끓는점으로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 다음 진한 황산을 가하여 pH 1로 맞추고, 다시 72시간 동안 용매의 끓는점으로 환류 가열한 뒤 실온으로 식힌다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출한 뒤, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 거른 뒤, 감압 하에 농축한다. 그 결과물(5.8g)을 메틸알코올(80 ㎖)에 녹인 다음 진한 황산(3.5 ㎖)을 가하고 12 시간 동안 실온에서 교반한다. 대부분의 용매를 감압 하에 제거한 뒤, 다시 EtOAc에 녹이고, 물로 닦은 다음, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 거른 다음, 감압 하에 농축한다. 그 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 화합물 (C)(4.75 g, 20.9 mmol)를 89%의 수율로 얻었다.
Rf = 0.50 (hexanes:EtOAc = 4:1).
1 H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 1.13 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.48 (tq, Jt = 7.0, Jq = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 5.31-5.48 (m, 2H) ppm.
합성예 4. 2,7-디메틸-4-옥텐-1,8-디올 (D)
LiAlH4(1.64 g, 41.0 mmol)을 THF(65 ㎖)에 분산시키고 2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드, 디메틸에스테르 (C)(4.67 g, 20.5 mmol)를 THF(15 ㎖)에 녹인 용액을 0 ℃ 아르곤 대기 하에서 적가한다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30분간 교반한 다음 실온에서 다시 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 5% NaOH 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출한 다음, Na2SO4,로 수분을 제거하고, 거른 뒤, 여액을 감압 하에 농축시킨다. 그 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 화합물 (D)(3.53 g, 20.5 mmol)를 100%의 수율로 얻었다.
R f = 0.33 (hexanes:EtOAc = 1:1).
1 H NMR(300.40 MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.69 (ttq, J t = 6.5, 6.6, J q = 6.4Hz, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.93 (s, 2H), 2.05-2.17 (m, 2H), 3.48 (d of A of ABq, J AB = 10.5, J d = 6.0 Hz, 2H), 3.50 (d of B of ABq, J AB = 10.5, J d = 6.1 Hz, 2H), 5.37-5.52 (m, 2H) ppm.
합성예 5. 2,7-디메틸-4-옥텐디알 (화학식 2)
아르곤 대기 하에서 DMSO(3.44 g, 44.0 mmol)를 CH2Cl2(50 ㎖)에 녹인 용액을 -78 ℃로 온도를 낮추고 oxalyl chloride(1.9 ㎖, 22.0 mmol)를 조심스럽게 가한다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 5분간 교반한 뒤, 2,7-디메틸-4-옥텐-1,8-디올 (D)(1.72 g, 10.0 mmol)을 CH2Cl2(10 ㎖)에 녹여 천천히 더한다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 15분간 더 교반한 뒤, Et3N(13.9 ㎖, 0.10 mol)을 가하여 5분간 교반하고 실온으로 온도를 올린 다음, 1 M HCl 수용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 묽히고, 물로 닦은 다음, Na2SO4로 수분을 제거하고, 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 그 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화학식 2의 화합물(1.40 g, 8.34mmol)를 83%의 수율로 얻었다.
R f = 0.86 (hexanes:EtOAc = 1:1).
1 H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.34-2.50 (m, 4H), 5.38-5.53 (m, 2H), 9.64 (d, J = 1.3 Hz, 2H) ppm.
합성예 6. 5,14-디벤젠설포닐-3,7,12,16-테트라메틸-1,18-비스(2,6,6-트리메틸-1-씨클로핵센닐)옥타데카-1,3,9,15,17-펜타엔-6,13-디올 (F)
1-벤젠설포닐-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-1-씨클로핵센닐)-2,4-펜타디엔 (E)(3.09 g, 8.97 mmol)을 THF (40 ㎖)에 녹이고 -78 ℃, 아르곤 대기 하에서 1.6 M n-부틸리튬 핵산용액 (6.6 ㎖, 10.61 mmol)을 천천히 더한다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 20분간 교반한 뒤, 화학식 2의 2,7-디메틸-4-옥텐디알 (686 mg, 4.08 mmol) 을 THF (10 ㎖)에 녹인 용액을 적가한다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 한 시간 동안 반응시킨 다음, 1 M HCl 수용액 (20 ㎖)을 가하여 반응을 종결시키고, 상온으로 올린 뒤, 디에틸에테르로 추출한다. 상기 용액을 1 M HCl 수용액으로 닦고, Na2SO4로 수분을 제거하고, 거른 뒤, 감압 하에 농축시키고, 그 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 상기 화합물 (F)(3.35 g, 3.91 mmol)를 96% 수율로 얻었다.
R f = 0.15~0.23 (hexanes:EtOAc = 4:1).
1 H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 12H), 0.99 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.40-1.50 (m, 4H), 1.50-1.70 (m, 6H), 1.67(s, 6H), 1.94-2.05 (m, 8H), 2.98 (br s, 2H), 4.04 (dd, J = 10.9, 9.2 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 5.41 (br s, 2H), 5.96 (s, 4H), 7.44-7.55 (m, 4H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.75-7.85(m, 4H) ppm.
합성예 7. 5,14-디벤젠설포닐-6,13-디브로모-3,7,12,16-테트라메틸-1,18-비스(2,6,6-트리메틸-1-씨클로핵센닐)옥타데카-1,3,9,15,17-펜타엔 (G-1)
5,14-디벤젠설포닐-3,7,12,16-테트라메틸-1,18-비스(2,6,6-트리메틸-1-씨클로핵센닐)옥타데카-1,3,9,15,17-펜타엔-6,13-디올 (F)(1.00 g, 1.17 mmol)을 CH2Cl2 (20 ㎖)에 녹이고 피리딘(0.47 ㎖, 5.85 mmol)과 PBr3(0.11 ㎖, 1.17 mmol)를 0 ℃ 아르곤 대기 하에서 조심스럽게 더한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 한 뒤, CH2Cl2로 묽히고, 1 M HCl 수용액으로 닦은 다음, Na2SO4 로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시켜 노란색의 고체인 상기 화합물 (G-1)(1.10 g, 1.12 mmol)를 얻을 수 있었다(96% crude yield).
합성예 8. 5,14-디벤젠설포닐-3,7,12,16-테트라메틸-1,18-비스(2,6,6-트리메틸-1-씨클로핵센닐)옥타데카-1,3,9,15,17-펜타엔-6,13-디올, 비스(테트라하이드로파이라닐) 에테르 (G-2)
5,14-디벤젠설포닐-3,7,12,16-테트라메틸-1,18-비스(2,6,6-트리메틸-1-씨클로핵센닐)옥타데카-1,3,9,15,17-펜타엔-6,13-디올 (F)(1.59 g, 1.85 mmol)을 CH2Cl2 (35 ㎖)에 녹이고 3,4-디하이드로-2H-파이란(1.01 ㎖, 11.11 mmol)과 10-캠퍼설포닉 애씨드(129 mg, 0.56 mmol)를 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기하의 실온에서 14.5 시간 동안 교반한 뒤, CH2Cl2로 묽히고, 10% NaHCO3 수용액으로 닦은 다음, Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물(2.75 g)을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 고체인 상기 화합물 (G-2)(1.65 g, 1.61mmol)을 87% 수율로 얻었다.
R f = 0.20~0.25 (hexanes:EtOAc = 4:1).
1 H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 0.96 (s, 12H), 0.99 (s, 6H), 1.23 (s, 6H), 1.40-1.94 (m, 20H), 1.66(s, 6H), 1.94-2.05 (m, 8H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (dt, J d = 9.7, J t = 6.1 Hz, 2H), 3.76 (dt, J d = 9.7, J t = 6.3 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 10.8, 9.4 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 4.2, 2.9 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.41 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 5.96 (s, 4H), 7.35-7.60 (m, 4H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 4H) ppm.
합성예 9. 베타-카로틴 (화학식 1)
방법 A: 상기 정제되지 않은 5,14-디벤젠설포닐-6,13-디브로모-3,7,12,16-테트라메틸-1,18-비스(2,6,6-트리메틸-1-씨클로핵센닐)옥타데카-1,3,9,15,17-펜타엔 (G-1) (1.34 g, 1.36 mmol)을 씨클로핵산(40 ㎖)에 분산시키고 KOMe(2.00 g, 28.48 mmol)를 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기 하에서 60 ℃에서 80 ℃ 사이로 8.5 시간 동안 가열한 뒤 실온으로 식힌다. 상기 반응 혼합물을 핵산/벤젠(9:1) 혼합용액으로 묽히고, 1 M HCl 수용액과 물로 닦은 다음, Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 다음, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물(779 mg)을 핵산(60 ㎖)에 녹이고 아세토니트릴(30 ㎖ x 3)로 닦는다. 아세토니트릴 용액을 모으고 다시 핵산으로 추출한다. 핵산 용액을 모두 모아 감압 하에 농축시켜 붉은 색 고체인 화학식 1의 베타-카로틴(584 mg, 1.09 mmol)을 80%의 수율로 얻을 수 있었다. 이렇게 얻어진 베타-카로틴은 약 6:1의 비로 올-트렌스와 13-씨스 구조로 이루어져 있으며, 재결정의 방법으로 순수한 올-트랜스 베타-카로틴을 얻을 수 있었다.
방법 B: 5,14-디벤젠설포닐-3,7,12,16-테트라메틸-1,18-비스(2,6,6-트리메 틸-1-씨클로핵센닐)옥타데카-1,3,9,15,17-펜타엔-6,13-디올, 비스(테트라하이드로파이라닐)에테르 (G-2)(1.50 g, 1.46 mmol)을 씨클로핵산(50 ㎖)에 녹이고 KOMe(2.05 g, 29.25 mmol)를 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기 하에서 50 ℃에서 60 ℃사이로 6시간 동안 가열한 뒤, 실온으로 식힌다. 상기 반응 혼합물을 핵산/벤젠(9:1) 혼합용액으로 묽히고, 1 M HCl 수용액과 물로 닦은 다음, Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 다음, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물(1.26 g)을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 붉은 색 고체인 화학식 1의 올-트랜스-베타-카로틴(228 mg, 0.42 mmol)을 29% 수율로 얻었다. 실제 반응의 수율은 상기의 값보다 훨씬 높을 것으로 판단되며, 베타-카로틴의 실리카겔에 의한 흡착 때문에 컬럼 분리 후 낮은 수율이 얻어진 것으로 생각된다.
상기 베타-카로틴의 1H NMR 데이터는 기준 시료(authentic sample)의 1H NMR 데이터와 일치한다는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따라 새롭게 제조된 화학식 2의 C10 디알데하이드 화합물은, 효율적인 설폰 화학을 이용하여 베타-카로틴 등과 같은 폴리엔 사슬 구조 함유 화합물의 합성 시, 중간체로서 유용하게 이용될 수 있다. 상기 C10 디알데하이드 화합물을 이용하여 두 분자의 C15 설폰 화합물과의 반응에 의해 베타-카로틴을 제조하면 기존의 설폰 화합물을 이용하여 베타-카로틴을 제조하는 방법에 있어서 유일한 문제점 으로 지적되었던 램베르크-배클룬트 반응을 거치지 않기 때문에 훨씬 더 효율적으로 그리고 경제적으로 베타-카로틴을 제공하게 된다.
이와 같이, 본 발명의 방법에 따라 베타-카로틴을 제조하는 경우에는 기존의 아세틸라이드를 이용한 방법(로슈) 또는 비티히 반응을 이용한 방법(BASF)에 비해서 제조가 간단하고 용이하며, 부산물 처리의 문제점을 미연에 방지할 수 있다는 장점이 있다.

Claims (8)

  1. 화학식 2로 표시되는 2,7-디메틸-4-옥텐디알:
    Figure 112004045101953-pat00008
    <화학식 2>
  2. (a-1) 1,3-부타디엔으로부터 브롬과의 반응에 의해 (E)-1,4-디브로모-2-부텐 (A)를 얻는 단계;
    (b-1) 상기 화합물 (A)를 두 분자의 디알킬 메틸말로내이트와 반응시켜 2,7-디알콕시카르보닐-2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드, 디알킬에스테르 (B)를 얻는 단계;
    (c-1) 상기 화합물 (B)의 에스테르기를 가수분해하여 테트라애씨드(tetra-acid)를 얻고, 이를 디카르복실화(decarboxylation)하여 디애씨드(di-acid)를 얻은 뒤, 다시 탄소수 10이하의 알코올과의 에스테르화 반응을 통하여 2,7-디메틸-4-옥텐디오익 애씨드, 디알킬에스테르 (C)를 얻는 단계;
    (d-1) 상기 화합물 (C)의 두 에스테르기를 환원시켜 2,7-디메틸-4-옥텐-1,8-디올 (D)를 얻는 단계; 및
    (e-1) 화합물 (D)의 두 알코올기를 산화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으 로 하는 화학식 2로 표시되는 2,7-디메틸-4-옥텐디알의 제조방법.
    Figure 112004045101953-pat00009
    상기식중, R1과 R2는 서로에 관계없이 탄소수 10 이하의 알킬 중에서 선택된다.
  3. (a-2) C15 설폰 화합물 (E)를 디프로톤화(deprotonation)시킨 다음, 여기에 상기 설폰 화합물을 기준으로 하여 1/2 당량의 화학식 2의 C10 디알데하이드를 반응시켜 C40 알코올 화합물 (F)를 얻는 단계;
    (b-2) 상기 C40 알코올 화합물 (F)에 작용기 변환 반응을 적용하여 할로겐 원소 또는 에테르 보호기를 함유하는 화합물 (G)를 제조하는 단계; 및
    (c-2) 상기 화합물 (G)를 염기와 반응시켜 더블 엘리미네이션(double elimination) 반응으로 이중결합을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 베타-카로틴의 제조방법.
    Figure 112004045101953-pat00010
    상기식중, X는 Cl, Br, THPO(Tetrahydropyranyloxy), EEO(1-Ethoxyethoxy), MOMO(Methoxymethoxy) 중에서 선택된다.
  4. 청구항 4은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제3항에 있어서, 상기 (a-2) 단계의 C15 설폰 화합물 (E)의 디프로톤화 반응이 n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi, MeLi 등의 알킬 리튬 시약을 이용하거나 EtMgBr 등의 그리냐드(Grignard) 시약을 이용하여 진행하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 베타-카로틴의 제조방법.
  5. 청구항 5은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제3항에 있어서, 상기 (a-2) 단계의 화학식 2로 표시되는 C10-디알데하이드와의 결합 반응이 -20 ℃ 이하의 저온에서 진행하며, 동일한 온도에서 프로톤(H+)을 제공하여 반응을 종결시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 베타-카로틴의 제조방법
  6. 청구항 6은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제3항에 있어서, 상기 (b-2) 단계의 C40 디올 화합물 (F)의 작용기 변환 반응이 SOCl2 또는 PBr3를 사용하여 Cl 또는 Br의 할로겐으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 베타-카로틴의 제조방법.
  7. 청구항 7은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제3항에 있어서, 상기 (b-2) 단계의 C40 디올 화합물 (F)의 작용기 변환 반응이 촉매량의 p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid) 또는 캠퍼설폰산(10-camphorsulfonic acid)의 존재 하에서 3,4-디하이드로-2H-파이란(3,4-dihydro-2H-pyran) 또는 에틸 비닐 에테르(ethyl vinyl ether)와의 반응, 또는 P2O5의 존재 하에서 디메톡시메탄(dimethoxymethane)과의 반응으로 이에 상응하는 에테르 화합물로 변환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 베타-카로틴의 제조방법.
  8. 청구항 8은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제3항에 있어서, 상기 (c-2) 단계의 화합물 (G)의 더블 엘리미내에션(double elimination) 반응이 MeOK, EtOK, t-BuOK, MeONa, EtONa, t-BuONa 등의 메탈 알콕사이드 염기를 이용하고 cyclohexane, hexane, THF, dioxane, benezene, toluene, xylenes 등의 용매를 이용하여 25 ℃ ~ 150 ℃에서 진행하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 베타-카로틴의 제조방법.
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