JP3975434B2 - カロチノイドポリエン鎖化合物の製造方法及びそれを製造するための中間体 - Google Patents
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Description
【０００１】
技術分野
本発明はカロチノイドポリエン鎖化合物の製造方法に関する。より特別には、ポリエン鎖状構造を有するカロチノイド化合物の合成のために有用な中間体化合物、及びその製造方法、並びに前記中間体化合物を使用することによるポリエン鎖化合物、特にリコピンの製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
カロチノイド化合物はポリエン鎖構造を有する。該化合物の特別な例は、β−カロチン（beta-carotene）、リコピン（lycopene）、アスタキサンチン（astaxanthin）、ビキシン（bixin）等を含む。該カロチノイド化合物は天然染料として広く使用されており、また最近、これらの化合物は発癌物質として知られているラジカル及び一重項酸素とそれらの選択的反応性のために、優れた抗癌効果を有すると報告されている。このような状況で、化粧品又は好み食品を含むカロチンを含有する多様な商品が生産されている。しかしながら、β−カロチンは喫煙者又は肺癌患者について悪影響を有すると報告されているため、β−カロチンの抗癌作用については論難の余地がある。それ故、より強い抗酸化能を有し、抗癌効果についての論難の余地がないリコピンに対して関心が次第に増加しつつある。
【０００３】
このような趨勢に応ずるため、リコピンを構成するポリエン鎖構造を効率的に合成する方法を開発する必要性も増加している。
【０００４】
ところで、最も代表的な慣用のリコピン合成方法はイスラー（Isler）により開発されており、これはウィッティヒ反応（Wittig reaction）に基づいてポリエン鎖を合成する方法である（反応式１；Helv. Chim. Acta 1956, 39, 463-473）。
反応式１
【化５】
【０００５】
前記反応式１に従うと、炭素数１０のジアルデヒド化合物をビニルエーテル及びプロペニルエーテル化合物と続けて反応させて、炭素数２のユニットと炭素数３のユニットの各々が炭素数１０のジアルデヒド化合物のアルデヒド基にそれぞれ付加された連続共役炭素鎖を形成する。該段階を通して、炭素数１０のユニットがジアルデヒドに付加されて炭素数２０のジアルデヒドを形成し、その分子の中央での三重結合が部分的還元されてクロセチンを与える。
【０００６】
その後、こうして得られたクロセチンにウィッティヒ塩でウィッティヒ反応を受けさせてリコピンを形成する。この段階において使用されるウィッティヒ塩はゼラニルブロマイドとトリフェニルホスフィンとの反応の結果として生成されるものである。
【０００７】
しかしながら、反応式１に従うリコピンの合成方法はクロセチンを形成するために行うべき多くの反応段階を含み、そしてウィッティヒ反応の結果として得られる副生物としてのホスフィンオキシドを処理することにおける問題のために合成効率は低い。
【０００８】
リコピンを合成する他の合成方法は、カラー（Karrer）により開発されている。この方法はアルキニルアニオンを使用することによるカップリング反応、部分水素化及び脱水に基づく。該合成方法反応式２に図示される（Helv. chim. Acta 1950, 33, 1349-1352）。
反応式２
【化６】
【０００９】
反応式２に従うと、プロパジリックブロマイド（propargylic bromide）に金属亜鉛を付加することにより得られるアニオンにψ−イオノン（ψ-ionone）とのカップリング反応を受けさせ炭素数１６の中間体を得る。その後、前記炭素数１６の中間体に塩基を添加することにより得られるアルキニルアニオンの２分子を炭素数８のジケトン化合物とカップリングさせて、リコピンの合成のために必要な４０個の炭素原子を含有する前駆体を形成する。該前駆体化合物の二つの三重結合の部分水素化及び脱水はリコピンを与える。
【００１０】
反応式２に従うリコピンの合成方法は比較的簡単であるが、しかしながらトランス配置を有する二重結合を形成することが容易でない。
【００１１】
それ故、本発明の第１技術的課題は、上記のポリエン鎖構造を効率的に合成するための鎖拡張のために有用な炭素数５の化合物であるアリリックスルファイドを提供することである。
【００１２】
本発明の他の技術的課題は、前記アリリックスルファイドの使用により炭素鎖を拡張する方法を提供することである。
【００１３】
本発明のさらに他の課題は、前記炭素鎖を拡張する方法を使用することによりポリエン鎖化合物、特にリコピンを製造する方法を提供することである。
【００１４】
発明の開示
前記第１技術的課題を達成するため、本発明は化学式１で表されるアリリックスルファイドを提供する。
化学式１
【化７】
［式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｐｈ、−ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3及び−ＯＳＯ2ＣＨ3からなる群より選択され、そしてＰｈはフェニル基を表す。］
【００１５】
本発明の第２技術的課題は、（ａ−１）イソプレンを酸化してイソプレンモノオキシドを得る段階と、（ｂ−１）前記イソプレンモノオキシドをベンゼンチオールと反応させて４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）を得る段階と、（ｃ−１）前記化合物４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）をハロゲン化化合物又はスルホニル化化合物と反応させる段階とからなる、化学式１で表されるアリリックスルファイドの製造方法により達成される。
【化８】
［式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｐｈ、−ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3及び−ＯＳＯ2ＣＨ3からなる群より選択され、そしてＰｈはフェニル基を表す。］
【００１６】
本発明の第３技術的課題は、（ａ−２）アリリックスルホン化合物（Ｂ）を脱プロトン化し、そして生じた化合物を化学式１で表されるアリリックスルファイドと反応させてチオ−スルホン化合物（Ｃ）を得る段階と、（ｂ−２）前記チオ−スルホン化合物（Ｃ）を選択的に酸化して対応するアリリックスルホン化合物（Ｄ）を得る段階とからなる、化学式１で表されるアリリックスルファイドの使用による炭素鎖を拡張する方法により達成させる。
【化９】
［式中、Ｒは水素、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数１〜３０のアルケニル基、アリール基、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｈからなる群より選択され、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｐｈ、−ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3及び−ＯＳＯ2ＣＨ3からなる群より選択され、そしてＰｈはフェニル基を表す。］
【００１７】
本発明の第４技術的課題は、（ａ−３）前記アリリックジスルホン化合物（Ｄ）を脱プロトン化し、そして生じた化合物を、１当量の前記アリリックジスルホン化合物（Ｄ）に基づいて０．５当量以下のジアリリックスルファイド（Ｅ）（Ｙはハロゲン原子を表す。）と反応させてアリリックスルファイド化合物（Ｆ）を得る段階と、（ｂ−３）前記アリリックスルファイド化合物（Ｆ）を選択的に酸化してアリリックスルホン化合物（Ｇ）を得る段階と、（ｃ−３）前記アリリックスルホン化合物（Ｇ）にランベルク−バクルント反応（Ramberg-Baklund reaction）を受けさせて、テトラ（フェニルスルホニル）−トリエン化合物（Ｈ）を与える段階と、（ｄ−３）前記化合物（Ｈ）を塩基と反応させる段階とからなる、化学式２で表されるカロチノイドポリエン鎖化合物の製造方法により達成される。化学式２のＲがプレニル基を表す場合、該方法はリコピンを与える。
【化１０】
［式中、Ｒは水素、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数１〜３０のアルケニル基、アリール基、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｈからなる群より選択され、Ｙは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｐｈ、−ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3及び−ＯＳＯ2ＣＨ3からなる群より選択され、そしてＰｈはフェニル基を表す。］
【００１８】
化学式１で表されるアリリックスルファイドの製造方法において、段階（ｂ−１）のイソプレンモノオキシドの開環は好ましくは、触媒としてＣｕ（Ｉ）含有塩を使用し、また溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用することにより行われ、その理由は、このような反応条件下では、トランス配置の二重結合を有する目的化合物を主生成物として得ることができるからである。
【００１９】
化学式１で表されるアリリックスルファイドの使用による炭素鎖を拡張する方法において、Ｒの特別な例は、炭素数１〜３０のアルキル基についてメチル基、エチル基及びプロピル基、炭素数１〜３０のアルケニル基についてビニル基、アリル基及びプレニル基、そしてアリール基についてフェニル基及びナフチル基を含む。Ｘは好ましくは反応性の面でＣｌ又はＢｒを表し、一方Ｒは好ましくは水素又はプレニル基を表す。
【００２０】
さらに、出発物質として化合物（Ｄ）を使用することにより段階（ａ−２）と段階（ｂ−２）を１回またはそれ以上繰り返すことにより、炭素数５のユニットを所望により加えることができる。
【００２１】
段階（ｂ−２）の選択的酸化は好ましくは、室温でリチウムモリブデネート−ニオブエート（ＬｉＮｂＭｏＯ6）又はバナジウムオキシド（Ｖ2Ｏ5）のような金属酸化物触媒の存在下で過酸化水素溶液をチオ−スルホン化合物（Ｃ）に滴下することにより行うことができる。このような反応条件下での選択的酸化は、優れた収率を与える。
【００２２】
化学式２で表されるカロチノイドポリエン鎖化合物の製造方法において、Ｒの特別な例は、炭素数１〜３のアルキル基についてメチル基、エチル基及びプロピル基、炭素数１〜３０のアルケニル基についてビニル基、アリル基及びプレニル基、そしてアリール基についてフェニル基及びナフチル基を含む。特に、Ｒが水素又はプレニル基を表すことが好ましい。
【００２３】
段階（ａ−３）において、アリリックジスルホン化合物（Ｄ）のＲが水素又はプレニル基を表す場合、化合物（Ｅ）のＹは好ましくは反応性の面でＢｒを表す。アリリックジスルホン化合物（Ｄ）の脱プロトン化は、低温、好ましくは−４０℃以下の温度で、１当量のアリリックジスルホン化合物（Ｄ）に２当量の塩基を添加することにより行われるべきである。前記塩基の特別な例は、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、フェニルリチウム、ＮａＮＨ2、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等を含む。
【００２４】
段階（ｂ−３）の選択的酸化は好ましくは、低温でウレア−過酸化水素（ＵＨＰ）と無水フタル酸とからなる混合物をアリリックジスルホン化合物（Ｄ）に添加するか、又は室温でリチウムモリブデネート−ニオブエート（ＬｉＮｂＭｏＯ6）又はバナジウムオキシド（Ｖ2Ｏ5）のような金属酸化物触媒の存在下で過酸化水素溶液をスルファイド化合物（Ｄ）に添加することにより行われることができる。
【００２５】
段階（ｃ−３）のランベルク−バクルント反応は好ましくは、反応性及び収率の面で、空気中の酸素を除去した条件下、例えば窒素又はアルゴン雰囲気下で行われる。
【００２６】
段階（ｄ−３）において使用される塩基は特に限定されない。特別な例は、ＮａＮＨ2／ＮＨ3、およびＣＨ3ＯＫ／ＣＨ3ＯＨ、ＣＨ3ＯＮａ／ＣＨ3ＯＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＯＫ／ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＯＮａ／ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ及びｔ−ＢｕＯＫ／ｔ−ＢｕＯＨのような金属アルコキシドを含む。そのなかで、金属アルコキシドが塩基としてより好ましく使用される。
【００２７】
本発明に従う化学式１で表されるアリリックスルファイドは、ポリエン鎖含有化合物を合成する過程でアリリックスルホン化合物と結合するために鎖拡張のための基本物質として使用でき、下記のように合成される。
【００２８】
最初に、イソプレンを酸化してイソプレンモノオキシドを与える。該酸化反応は慣用の酸化反応条件下で行い得るが、本発明は、ｍ−クロロぺルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）のような酸化剤を使用する条件、又はイソプレンから対応するハロヒドリンを形成し（Ｊ. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 4608-4613）、これをその後塩基と反応させる条件を用いる。そのなかでも、求電子反応物についてのイソプレンの二つの二重結合の位置選択性（regio-selectivity）を考慮すると、後者がより好ましい。
【００２９】
その後、前記イソプレンモノオキシドをベンゼンチオール（ＰｈＳＨ）と反応させて、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）を与える。該反応において、触媒としてＣｕ（Ｉ）含有塩を用い、また溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることが反応性及び収率の面で好ましい。これらの反応条件下では、反応性が高いため、反応が常温での温和な条件下で進行することができ、そして反応過程自体が簡単かつ容易で、経済的および実用的な利点を与える。収率もまた良好である。前記Ｃｕ（Ｉ）含有塩として、Ｃｕ+イオンを有するあらゆる塩が使用可能であるが、しかしＣｕＣＮ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ又はＣｕＣｌが好ましく使用される。Ｃｕ（Ｉ）含有塩は触媒量で使用され、より特別には１モルのイソプレンモノオキシドに基づいて０．００１〜０．１モル％の塩が好ましく使用される。
【００３０】
前記反応の結果として、エポキシド化合物のアリリック位置での開環が行われる。こうして得られた４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）において、トランス配置が６：１以上のトランス：シス比率で優勢である。
【００３１】
その後、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）にハロゲン化又はスルホニル化を受けさせて化学式１で表されるアリリックスルファイドを与える。この段階で、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）のハロゲン化は多様な反応条件下で行われ得る。例えば、ハロゲン化はＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ／ＬｉＣｌ、ＳＯＣｌ2、（ＣＯＣｌ）2、ＰＰｈ3／ＣＣｌ4、ＨＣｌ、ＰＢｒ3、ＰＰｈ3／ＮＢＳ又はＨＢｒの反応条件を用いることにより行われることができる。スルホニル化も同様に様々な条件下、例えばＣＦ3ＳＯ2Ｃｌ、ＰｈＳＯ2Ｃｌ、ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｃｌ及びＣＨ3ＳＯ2Ｃｌのようなスルホニル化合物をトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）及びピリジンのような塩基と共に使用する条件下で行われることができる（反応式３）。
反応式３
【化１１】
［式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｐｈ、−ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3及び−ＯＳＯ2ＣＨ3からなる群より、好ましくは−Ｃｌ及び−Ｂｒより選択される。］
【００３２】
以下、前記イソプレンモノオキシドのアリリック位置での開環の反応を詳細に説明する。
【００３３】
イソプレンモノオキシドの開環反応は本発明で使用される反応条件以外の条件下でも行い得る。特別な反応条件および各条件下での生成物分布を下記表１に示す。表１において、エントリー５は本発明に従いＣｕ（Ｉ）含有塩およびベンゼンチオールを使用することによる反応に対応し、一方、エントリー１ないし３は塩基条件下でのイソプレンモノオキシドの反応に対応し、そしてエントリー４及び６は酸性条件下での反応に対応する。４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）中のシス：トランス二重結合の比率を、ガスクロマトグラフィーおよび1Ｈ−ＮＭＲにより決定した。
【化１２】
【００３４】
表１
【表１】
【００３５】
表１に示すように、エントリー１ないし３の場合、化合物（Ｉ）が主生成物として得られるが、一方、望ましい４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）は全く生成しないか、または極少量で生成した。エントリー４の場合、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）は約２２％の低収率で合成され、そしてシス：トランス比率はエントリ５―と比較して比較的低いトランス生成（１：４）を示した。
【００３６】
エントリー６（Tetrahedron Lett. 1981, 22, 2413-2416）の場合、望ましい化合物、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）を９３％の高収率で得ることができたが、しかしながら化合物（Ａ）のシス配置のみを与えた。エントリー７及び８の場合、トランス配置を表す４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）を得ることができたが、しかしながら４−ヒドロキシ３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）の合成収率は非常に低かった（それぞれ、３％及び７％）。
【００３７】
対照的に、本発明の反応条件であるエントリー５の場合、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）は約８７％の高収率で得られ、そして１：６以下のシス：トランス割合でトランス配置を表した。前述したように、二重結合のトランス配置を表す４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）を本発明に従う反応条件下で高収率で合成することができた。
【００３８】
ところで、リコピンに代表される化学式２で表されるカロチノイドポリエン鎖化合物を合成するために、所望により拡張された炭素鎖を有するアリリックスルホン化合物（Ｄ）を最初に合成するべきである。反応式４を参照して、ジ（アリリックスルホン）化合物（Ｄ）の製造方法を以下に説明する。
【００３９】
出発物質、アリリックスルホン化合物（Ｂ）の塩基で処理することによる脱プロトン化の後、化学式１で表されるアリリックスルファイドをそれに添加して、延長された炭素数５の鎖を有するチオ−スルホン化合物（Ｃ）を得る。前記アリリックスルホン化合物（Ｂ）の特別な例は、ゼラニルスルホン（Ｒ＝プレニル基）及びプレニルスルホン（Ｒ＝水素）を含む。塩基として、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）が好ましく使用される。
【００４０】
前記鎖拡張は常温で、しかしより好ましくは０℃以下の低温で行われ得る。出発物質としてゼラニルスルホンを使用することによる鎖拡張の場合、化学式１の化合物のＸは好ましくは反応性の面でＢｒを表す。
【００４１】
その後、前記チオ−スルホン化合物（Ｃ）のスルファイド基を選択的に酸化して対応するアリリックジスルホン化合物（Ｄ）を与える。前記選択的酸化は好ましくは、触媒としてＬｉＮｂＭｏＯ6又はＶ2Ｏ5のような金属オキシドを用い、また酸化剤として過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を用いる条件下で行われる。
反応式４
【化１３】
［式中、Ｒは水素、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数１〜３０のアルケニル基、アリール基、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｈからなる群より選択され、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｐｈ、−ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3及び−ＯＳＯ2ＣＨ3からなる群より選択される。］
【００４２】
Ｒが−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｈを表すとき、対応する化合物は、このような官能基を導入する慣用の方法に従って生成されることができる。
【００４３】
鎖拡張のための方法を繰り返す場合、５個の炭素数が増えた新規アリリックスルホン化合物が毎度得ることができる。
【００４４】
以下、本発明に従う化学式２で表されるカロチノイドポリエン鎖化合物の合成を詳細に記載する（反応式５参照）。本発明に従うカロチノイドポリエン鎖化合物の製造方法は、本発明者等により開発されたβ−カロチン合成方法（J. Org. Chem. 1999, 64, 8051-8053）に基づく。該ポリエン鎖の中央の炭素数１０のトリエン構造を合成するために、ジ（ハロアリリック）スルファイド（Ｅ）を用い、そして該スルファイド化合物の酸化により得たジアリリックスルホンにランベルク−バクルント反応を適用することにより特徴付けられる。
【００４５】
カロチノイドのために必要な炭素骨格を得るために、ジ（ハロアリリック）スルファイド（Ｅ）を、１当量の化合物（Ｅ）に基づいて２当量以上のアリリックジスルホン化合物（Ｄ）とジュリア法（Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 743-750）により結合させてアリリックスルファイド（Ｆ）を得る。ジ（ハロアリリック）スルファイド（Ｅ）とアリリックジスルホン化合物（Ｄ）とのカップリング反応は好ましくは、２当量のｎ−ＢｕＬｉのような塩基をアリリックジスルホン化合物（Ｄ）に添加して該化合物を脱プロトン化することにより行われ、そして−４０℃以下の温度条件下で反応が行われる。ジ（ハロアリリック）スルファイド（Ｅ）において、Ｙは好ましくは反応性の面でＢｒを表す。
【００４６】
その後、アリリックスルファイド（Ｆ）の硫黄のみを選択的に酸化して対応するスルホン化合物（Ｇ）を得る。該選択的酸化反応は好ましくは、低温でＵＨＰと無水フタル酸とからなる混合物をアリリックスルファイド化合物（Ｆ）に滴下するか、又は常温で触媒としてのＬｉＮｂＭｏＯ6又はＶ2Ｏ5の存在下でＨ2Ｏ2を該化合物に滴下することにより行われる。このような反応条件下で、アリリックスルファイド（Ｆ）の二重結合の酸化無しに、硫黄のみが選択的に酸化される。
【００４７】
その後、スルホン化合物（Ｇ）の構造の中央でのＳＯ2を除去して二重結合を形成して化合物（Ｈ）を与える。この反応は好ましくは、ランベルク−バクルント反応条件（J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 7510-7512）下でスルホン化合物（Ｇ）を処理することにより行われる。
【００４８】
最後に、化合物をアルコール溶媒およびナトリウムアルコキシドのようなアルコキシド塩基の存在下で加熱することにより、四つのベンゼンスルホン基が化合物（Ｈ）からを除去されて、リコピンに代表される化学式２で表されるポリエン鎖化合物を合成する。
反応式５
【化１４】
［前記式で、Ｒは水素、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数１〜３０のアルケニル基、アリール基、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｈからなる群より選択され、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｐｈ、−ＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3及び−ＯＳＯ2ＣＨ3からなる群より選択される。］
【００４９】
リコピンにより代表されるカロチノイド化合物が本発明に従って生成されるとき（実施例１〜１０）、合成方法は従来方法より単純、容易、かつより効率的である。加えて、ホスフィンオキシドのような副産物を処理する問題を本発明に従い避けることができる。本発明の方法はまた、トランス配置の二重結合を有するポリエン鎖構造を容易に形成することにも有利である。
【００５０】
本発明に従う化学式１のアリリックスルファイド化合物は、リコピンなどのポリエン鎖化合物の合成の際、五つの鎖を拡張するための中間体として非常に有用に用いることができる。
【００５１】
本発明に従うと、化学式２で表わされるリコピンにより代表されるカロチノイドポリエン鎖化合物を、所望の鎖長のアリリックスルホン化合物（Ｄ）をジ（ハロアリリック）スルファイド化合物（Ｅ）とカップリングし、そして該スルファイドを酸化して対応するジアリリックスルホン化合物を与え、これにその後ランベルク−バクルント反応を受けさせ、最後にスルフォニル基を除去そて共役した二重結合を与えることにより製造することができる。
【００５２】
本発明を下記の例を参照することによりより詳細に説明するが、本発明はあらゆる意味で該例に限定されないことに気付くべきである。
【００５３】
実施例１：２−メチル−４−フェニルチオ−２−ブテン−１−オール
イソプレンモノオキシド（０．３０ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７ｍｌ）中に溶解し、そしてヨード化銅（ＣｕＩ）（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びベンゼンチオール（ＰｈＳＨ）（０．３３ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃でこれに加えた。生じた反応混合物を同温度で約６時間撹拌した。
反応が完了したとき、反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｍ−ＨＣｌ（１０ｍｌ×３）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２−メチル−４−フェニルチオ−２−ブテン−１−オール（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を得た（収率：８７％）。1Ｈ−ＮＭＲおよびガスクロマトグラフィーの分析データによると、トランスとシス二重結合の比率は６：１以上であった。
【００５４】
実施例２：４−ブロモ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド
２−メチル−４−フェニルチオ−２−ブテン−１−オール（２７．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）をエーテル（８０ｍｌ）中に溶解し、ＰＢｒ3（１６．５ｇ、６１ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。生じた反応混合物を０℃で約１時間撹拌した。反応が完了したとき、反応混合物をエーテルで希釈し、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して４−ブロモ−３−メチル−２−ブテニルスルファイド（２６．８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を得た（収率：８５％）。
【００５５】
実施例３−１：５−フェニルスルホニル−１−フェニルチオ−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン
ゼラニルスルホン（２８．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶解し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液／６４ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）を０℃でこれに徐々に添加した。生じた混合物を２０分間撹拌し、そして４−ブロモ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（２９．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応温度を徐々に室温まで上昇させ、そして混合物を同温度で約１１時間撹拌した。
反応混合物に、エーテル１００ｍｌを添加し、そして生じた混合物を１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ×２）および蒸留水（３０ｍｌ）で続けて洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。
濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して５−フェニルスルホニル−１−フェニルチオ−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン（４３．６ｇ、９６ｍｍｏｌ）を得た（収率：９３％）。
1H-NMR: δ 1.13 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.92 (br s, 4H), 2.31 (dd, 1H, J = 13.2, 11.4 Hz), 2.90 (dd, 1H, J = 13.2, 3.0 Hz), 3.48 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 3.87 (ddd, 1H, J = 11.4, 10.3, 3.0 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.01 (br s, 1H), 5.32 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15〜7.38 (m, 5H), 7.40〜7.58 (m, 2H), 7.58〜7.70 (m, 1H), 7.75〜7.90 (m, 2H).
13C-NMR: δ 16.0, 16.4, 17.7, 25.7, 26.2, 31.8, 37.1, 39.6, 63.2, 116.8, 123.0, 123.6, 126.1, 128.7, 128.8, 129.3, 129.5, 131.9, 133.5, 134.6, 136.5, 137.6, 145.6.
【００５６】
実施例３−２：５−フェニルスルホニル−１−フェニルチオ−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン
プレニルスルホン（２０．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液／７２ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を０℃でこれに徐々に添加した。生じた混合物を２０分間撹拌し、そして４−ブロモ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（２５．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応温度を室温まで徐々に上昇させ、そして混合物を同温度で約３時間撹拌した。
反応混合物に、エーテル１００ｍｌを添加し、そして生じた混合物を１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ×２）および蒸留水（３０ｍｌ）で続けて洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。
濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して５−フェニルスルホニル−１−フェニルチオ−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン（３３．９ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）を得た（収率：９１％）。
【００５７】
実施例４−１：１，５−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン
メチルアルコール（２０ｍｌ）中に、５−フェニルスルホニル−１−フェニルチオ−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン（１．００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を溶解し、そしてＬｉＮｂＭｏＯ6（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｏ2（３０％水溶液）（０．７５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をこれに添加した。生じた反応混合物を室温で約５時間撹拌した。
反応が完了したとき、反応混合物を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１，５−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン（８０４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を得た（収率：７５％）。
【００５８】
実施例４−２：１，５−ジ（フェニルスルホニル）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン
メチルアルコール（８０ｍｌ）中に、５−フェニルスルホニル−１−フェニルチオ−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン（８．６２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を溶解し、そしてＬｉＮｂＭｏＯ6（３３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｏ2（３０％水溶液）（７．５８ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）をこれに添加した。生じた反応混合物を室温で約１１時間撹拌した。
反応が完了したとき、反応混合物を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１，５−ジ（フェニルスルホニル）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン（８．８４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を得た（収率：９５％）。
【００５９】
実施例５：５，９−ジ（フェニルスルホニル）−１−フェニルチオ−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエン
１，５−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン（６．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液／１９ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でこれに徐々に添加した。生じた混合物を３０分間撹拌し、そして４−ブロモ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（３．６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を−７８℃で約３時間撹拌し、そして１Ｍ−ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。
該混合物を室温まで徐々に昇温し、そしてエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を蒸留水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。
濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して５，９−ジ（フェニルスルホニル）−１−フェニルチオ−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエン（７．６６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を得た（収率：９１％）。
【００６０】
実施例６：１，５，９−トリ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエン
メチルアルコール（５０ｍｌ）中に、５，９−ジ（フェニルスルホニル）−１−フェニルチオ−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエン（７．０３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を溶解し、そしてＬｉＮｂＭｏＯ6（７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ2（３０％水溶液）（３．６１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）をこれに添加した。生じた反応混合物を室温で約５時間撹拌した。
反応が完了したとき、反応混合物をＣＨＣｌ3（１００ｍｌ）で希釈し、蒸留水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１，５，９−トリ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエン（５．３３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を得た（収率７２％）。
【００６１】
実施例７−１：ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）スルファイド
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に、１，５−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン（９．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を溶解した。該溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液／２３ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で徐々に添加した。生じた混合物を２０分間撹拌し、そしてジ（４−ブロモ−３−メチル−２−ブテニル）スルファイド（Ｅ）（３．０３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。該混合物を同温度で３時間撹拌した後、１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）をこれに添加して反応をクエンチした。
反応混合物の温度を室温まで徐々に上昇させ、そしてエーテル（１００ｍｌ）を添加した。生じた混合物を１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ×２）および蒸留水（３０ｍｌ）で続けて洗浄した。該混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。
濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）スルファイド（９．３９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を得た（収率：８９％）。
【００６２】
実施例７−２：ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）スルファイド
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に、１，５−ジ（フェニルスルホニル）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン（４．６１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を溶解した。該溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液／１６．５ｍｌ、２６．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で徐々に添加した。生じた混合物を２０分間撹拌し、そしてジ（４−ブロモ−３−メチル−２−ブテニル）スルファイド（Ｅ）（１．７５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。該混合物を同温度で３時間撹拌した後、１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）をこれに添加して反応をクエンチした。
反応混合物の温度を室温まで徐々に上昇させ、そしてエーテル（１００ｍｌ）を添加した。生じた混合物を１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ×２）および蒸留水（３０ｍｌ）で続けて洗浄した。該混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。
濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）スルファイド（４．８０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を得た（収率：８７％）。
【００６３】
実施例８−１：ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）スルホン
メチルアルコール（２０ｍｌ）中に、ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）スルファイド（２．０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を溶解し、ＬｉＮｂＭｏＯ6（２６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ2（３０％水溶液）（０．９９ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。生じた反応混合物を室温で約５時間撹拌した。
反応が完了したとき、反応混合物を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）スルホン（１．４８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を得た（収率：７２％）。
【００６４】
実施例８−２：ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）スルホン
メチルアルコール（５０ｍｌ）中に、ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）スルファイド（４．５４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を溶解し、そしてＬｉＮｂＭｏＯ6（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ2（３０％水溶液）（１．５４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をこれに添加した。生じた反応混合物を室温で約６時間撹拌した。
反応が完了したとき、反応混合物を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）スルホン（３．２８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を得た（収率：７０％）。
【００６５】
実施例９−１：７，７’，１１，１１’−テトラ（フェニルスルホニル）−７，７’，８，８’，１１，１１’，１２，１２’−オクタヒドロリコピン
ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）スルホン（１．１０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（３０ｍｌ）およびＣＣｌ4（３０ｍｌ）からなる混合物中に溶解した。微細粉砕ＫＯＨ（１．６８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温でこれに添加した。反応混合物を５時間激しく撹拌した。
反応が完了したとき、塩化メチレン（６０ｍｌ）をこれに添加して混合物を溶解し、そして生じた溶液を１Ｍ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄した。収集した塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して７，７’，１１，１１’−テトラ（フェニルスルホニル）−７，７’，８，８’，１１，１１’，１２，１２’−オクタヒドロリコピン（８２２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を得た（収率：７９％）。
【００６６】
実施例９−２：２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−４，８，１７，２１−テトラ（フェニルスルホニル）−２，６，１０，１２，１４，１８，２２−テトラエイコサヘプタエン
ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）スルホン（１．１７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（３０ｍｌ）およびＣＣｌ4（３０ｍｌ）からなる混合物に溶解した。微細粉砕水酸化カリウム（ＫＯＨ／１．９０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温でこれに添加した。反応混合物を７時間激しく撹拌した。
反応が終了したとき、塩化メチレン（７０ｍｌ）をこれに添加して混合物を溶解し、そして生じた溶液を１Ｍ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄した。収集した塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−４，８，１７，２１−テトラ（フェニルスルホニル）−２，６，１０，１２，１４，１８，２２−テトラエイコサヘプタエン（８３９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を得た（収率：７７％）。
【００６７】
実施例１０−１：リコピン
エタノール（２０ｍｌ）およびベンゼン（５ｍｌ）からなる混合物中に、７，７’，１１，１１’−テトラ（フェニルスルホニル）−７，７’，８，８’，１１，１１’，１２，１２’−オクタヒドロリコピン（Ｈ−１）（６８２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を溶解した。ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）（３．３５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でこれに添加した。
反応混合物を激しく撹拌しながら１２時間還流下で加熱した。
反応が完了したとき、ベンゼン（５０ｍｌ）をこれに添加して混合物を溶解し、そして生じた溶液を１Ｍ−ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化学式２で表わされるリコピン（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を得た（収率：７８％）。
上記のようなリコピンの分析データは既に報告されているようなトランス−リコピンのＮＭＲデータ（Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1848-1865）に対応する。
【００６８】
実施例１０−２：２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８，２０，２２−テトラエイコサウンデカエン
エタノール（３０ｍｌ）およびベンゼン（５ｍｌ）からなる混合物に、２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−４，８，１７，２１−テトラ（フェニルスルホニル）−２，６，１０，１２，１４，１８，２２−テトラエイコサヘプタエン（７３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を溶解した。ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）（４．１０ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でこれに添加した。
反応混合物を激しく撹拌しながら１２時間還流下で加熱した。その後、反応を完了し、ベンゼン（６０ｍｌ）をこれに添加して混合物を溶解し、そして生じた溶液を１Ｍ−ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８，２０，２２−テトラエイコサウンデカエン（２１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た（収率：７１％）。
技術分野
本発明はカロチノイドポリエン鎖化合物の製造方法に関する。より特別には、ポリエン鎖状構造を有するカロチノイド化合物の合成のために有用な中間体化合物、及びその製造方法、並びに前記中間体化合物を使用することによるポリエン鎖化合物、特にリコピンの製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
カロチノイド化合物はポリエン鎖構造を有する。該化合物の特別な例は、β−カロチン（beta-carotene）、リコピン（lycopene）、アスタキサンチン（astaxanthin）、ビキシン（bixin）等を含む。該カロチノイド化合物は天然染料として広く使用されており、また最近、これらの化合物は発癌物質として知られているラジカル及び一重項酸素とそれらの選択的反応性のために、優れた抗癌効果を有すると報告されている。このような状況で、化粧品又は好み食品を含むカロチンを含有する多様な商品が生産されている。しかしながら、β−カロチンは喫煙者又は肺癌患者について悪影響を有すると報告されているため、β−カロチンの抗癌作用については論難の余地がある。それ故、より強い抗酸化能を有し、抗癌効果についての論難の余地がないリコピンに対して関心が次第に増加しつつある。
【０００３】
このような趨勢に応ずるため、リコピンを構成するポリエン鎖構造を効率的に合成する方法を開発する必要性も増加している。
【０００４】
ところで、最も代表的な慣用のリコピン合成方法はイスラー（Isler）により開発されており、これはウィッティヒ反応（Wittig reaction）に基づいてポリエン鎖を合成する方法である（反応式１；Helv. Chim. Acta 1956, 39, 463-473）。
反応式１
【化５】
前記反応式１に従うと、炭素数１０のジアルデヒド化合物をビニルエーテル及びプロペニルエーテル化合物と続けて反応させて、炭素数２のユニットと炭素数３のユニットの各々が炭素数１０のジアルデヒド化合物のアルデヒド基にそれぞれ付加された連続共役炭素鎖を形成する。該段階を通して、炭素数１０のユニットがジアルデヒドに付加されて炭素数２０のジアルデヒドを形成し、その分子の中央での三重結合が部分的還元されてクロセチンを与える。
【０００６】
その後、こうして得られたクロセチンにウィッティヒ塩でウィッティヒ反応を受けさせてリコピンを形成する。この段階において使用されるウィッティヒ塩はゼラニルブロマイドとトリフェニルホスフィンとの反応の結果として生成されるものである。
【０００７】
しかしながら、反応式１に従うリコピンの合成方法はクロセチンを形成するために行うべき多くの反応段階を含み、そしてウィッティヒ反応の結果として得られる副生物としてのホスフィンオキシドを処理することにおける問題のために合成効率は低い。
【０００８】
リコピンを合成する他の合成方法は、カラー（Karrer）により開発されている。この方法はアルキニルアニオンを使用することによるカップリング反応、部分水素化及び脱水に基づく。該合成方法反応式２に図示される（Helv. chim. Acta 1950, 33, 1349-1352）。
反応式２
【化６】
反応式２に従うと、プロパジリックブロマイド（propargylic bromide）に金属亜鉛を付加することにより得られるアニオンにψ−イオノン（ψ-ionone）とのカップリング反応を受けさせ炭素数１６の中間体を得る。その後、前記炭素数１６の中間体に塩基を添加することにより得られるアルキニルアニオンの２分子を炭素数８のジケトン化合物とカップリングさせて、リコピンの合成のために必要な４０個の炭素原子を含有する前駆体を形成する。該前駆体化合物の二つの三重結合の部分水素化及び脱水はリコピンを与える。
【００１０】
反応式２に従うリコピンの合成方法は比較的簡単であるが、しかしながらトランス配置を有する二重結合を形成することが容易でない。
【００１１】
それ故、本発明の第１技術的課題は、上記のポリエン鎖構造を効率的に合成するための鎖拡張のために有用な炭素数５の化合物であるアリリックスルファイドを提供することである。
【００１２】
本発明の他の技術的課題は、前記アリリックスルファイドの使用により炭素鎖を拡張する方法を提供することである。
【００１３】
本発明のさらに他の課題は、前記炭素鎖を拡張する方法を使用することによりポリエン鎖化合物、特にリコピンを製造する方法を提供することである。
【００１４】
発明の開示
前記第１技術的課題を達成するため、本発明は化学式１で表されるアリリックスルファイドを提供する。
化学式１
【化７】
【００１５】
本発明の第２技術的課題は、（ａ−１）イソプレンを酸化してイソプレンモノオキシドを得る段階と、（ｂ−１）前記イソプレンモノオキシドをベンゼンチオールと反応させて４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）を得る段階と、（ｃ−１）前記化合物４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）をハロゲン化化合物又はスルホニル化化合物と反応させる段階とからなる、化学式１で表されるアリリックスルファイドの製造方法により達成される。
【化８】
【００１６】
本発明の第３技術的課題は、（ａ−２）アリリックスルホン化合物（Ｂ）を脱プロトン化し、そして生じた化合物を化学式１で表されるアリリックスルファイドと反応させてチオ−スルホン化合物（Ｃ）を得る段階と、（ｂ−２）前記チオ−スルホン化合物（Ｃ）を選択的に酸化して対応するアリリックスルホン化合物（Ｄ）を得る段階とからなる、化学式１で表されるアリリックスルファイドの使用による炭素鎖を拡張する方法により達成させる。
【化９】
【００１７】
本発明の第４技術的課題は、（ａ−３）前記アリリックジスルホン化合物（Ｄ）を脱プロトン化し、そして生じた化合物を、１当量の前記アリリックジスルホン化合物（Ｄ）に基づいて０．５当量以下のジアリリックスルファイド（Ｅ）（Ｙはハロゲン原子を表す。）と反応させてアリリックスルファイド化合物（Ｆ）を得る段階と、（ｂ−３）前記アリリックスルファイド化合物（Ｆ）を選択的に酸化してアリリックスルホン化合物（Ｇ）を得る段階と、（ｃ−３）前記アリリックスルホン化合物（Ｇ）にランベルク−バクルント反応（Ramberg-Baklund reaction）を受けさせて、テトラ（フェニルスルホニル）−トリエン化合物（Ｈ）を与える段階と、（ｄ−３）前記化合物（Ｈ）を塩基と反応させる段階とからなる、化学式２で表されるカロチノイドポリエン鎖化合物の製造方法により達成される。化学式２のＲがプレニル基を表す場合、該方法はリコピンを与える。
【化１０】
【００１８】
化学式１で表されるアリリックスルファイドの製造方法において、段階（ｂ−１）のイソプレンモノオキシドの開環は好ましくは、触媒としてＣｕ（Ｉ）含有塩を使用し、また溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用することにより行われ、その理由は、このような反応条件下では、トランス配置の二重結合を有する目的化合物を主生成物として得ることができるからである。
【００１９】
化学式１で表されるアリリックスルファイドの使用による炭素鎖を拡張する方法において、Ｒの特別な例は、炭素数１〜３０のアルキル基についてメチル基、エチル基及びプロピル基、炭素数１〜３０のアルケニル基についてビニル基、アリル基及びプレニル基、そしてアリール基についてフェニル基及びナフチル基を含む。Ｘは好ましくは反応性の面でＣｌ又はＢｒを表し、一方Ｒは好ましくは水素又はプレニル基を表す。
【００２０】
さらに、出発物質として化合物（Ｄ）を使用することにより段階（ａ−２）と段階（ｂ−２）を１回またはそれ以上繰り返すことにより、炭素数５のユニットを所望により加えることができる。
【００２１】
段階（ｂ−２）の選択的酸化は好ましくは、室温でリチウムモリブデネート−ニオブエート（ＬｉＮｂＭｏＯ6）又はバナジウムオキシド（Ｖ2Ｏ5）のような金属酸化物触媒の存在下で過酸化水素溶液をチオ−スルホン化合物（Ｃ）に滴下することにより行うことができる。このような反応条件下での選択的酸化は、優れた収率を与える。
【００２２】
化学式２で表されるカロチノイドポリエン鎖化合物の製造方法において、Ｒの特別な例は、炭素数１〜３のアルキル基についてメチル基、エチル基及びプロピル基、炭素数１〜３０のアルケニル基についてビニル基、アリル基及びプレニル基、そしてアリール基についてフェニル基及びナフチル基を含む。特に、Ｒが水素又はプレニル基を表すことが好ましい。
【００２３】
段階（ａ−３）において、アリリックジスルホン化合物（Ｄ）のＲが水素又はプレニル基を表す場合、化合物（Ｅ）のＹは好ましくは反応性の面でＢｒを表す。アリリックジスルホン化合物（Ｄ）の脱プロトン化は、低温、好ましくは−４０℃以下の温度で、１当量のアリリックジスルホン化合物（Ｄ）に２当量の塩基を添加することにより行われるべきである。前記塩基の特別な例は、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、フェニルリチウム、ＮａＮＨ2、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等を含む。
【００２４】
段階（ｂ−３）の選択的酸化は好ましくは、低温でウレア−過酸化水素（ＵＨＰ）と無水フタル酸とからなる混合物をアリリックジスルホン化合物（Ｄ）に添加するか、又は室温でリチウムモリブデネート−ニオブエート（ＬｉＮｂＭｏＯ6）又はバナジウムオキシド（Ｖ2Ｏ5）のような金属酸化物触媒の存在下で過酸化水素溶液をスルファイド化合物（Ｄ）に添加することにより行われることができる。
【００２５】
段階（ｃ−３）のランベルク−バクルント反応は好ましくは、反応性及び収率の面で、空気中の酸素を除去した条件下、例えば窒素又はアルゴン雰囲気下で行われる。
【００２６】
段階（ｄ−３）において使用される塩基は特に限定されない。特別な例は、ＮａＮＨ2／ＮＨ3、およびＣＨ3ＯＫ／ＣＨ3ＯＨ、ＣＨ3ＯＮａ／ＣＨ3ＯＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＯＫ／ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＯＮａ／ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ及びｔ−ＢｕＯＫ／ｔ−ＢｕＯＨのような金属アルコキシドを含む。そのなかで、金属アルコキシドが塩基としてより好ましく使用される。
【００２７】
本発明に従う化学式１で表されるアリリックスルファイドは、ポリエン鎖含有化合物を合成する過程でアリリックスルホン化合物と結合するために鎖拡張のための基本物質として使用でき、下記のように合成される。
【００２８】
最初に、イソプレンを酸化してイソプレンモノオキシドを与える。該酸化反応は慣用の酸化反応条件下で行い得るが、本発明は、ｍ−クロロぺルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）のような酸化剤を使用する条件、又はイソプレンから対応するハロヒドリンを形成し（Ｊ. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 4608-4613）、これをその後塩基と反応させる条件を用いる。そのなかでも、求電子反応物についてのイソプレンの二つの二重結合の位置選択性（regio-selectivity）を考慮すると、後者がより好ましい。
【００２９】
その後、前記イソプレンモノオキシドをベンゼンチオール（ＰｈＳＨ）と反応させて、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）を与える。該反応において、触媒としてＣｕ（Ｉ）含有塩を用い、また溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることが反応性及び収率の面で好ましい。これらの反応条件下では、反応性が高いため、反応が常温での温和な条件下で進行することができ、そして反応過程自体が簡単かつ容易で、経済的および実用的な利点を与える。収率もまた良好である。前記Ｃｕ（Ｉ）含有塩として、Ｃｕ+イオンを有するあらゆる塩が使用可能であるが、しかしＣｕＣＮ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ又はＣｕＣｌが好ましく使用される。Ｃｕ（Ｉ）含有塩は触媒量で使用され、より特別には１モルのイソプレンモノオキシドに基づいて０．００１〜０．１モル％の塩が好ましく使用される。
【００３０】
前記反応の結果として、エポキシド化合物のアリリック位置での開環が行われる。こうして得られた４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）において、トランス配置が６：１以上のトランス：シス比率で優勢である。
【００３１】
その後、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）にハロゲン化又はスルホニル化を受けさせて化学式１で表されるアリリックスルファイドを与える。この段階で、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）のハロゲン化は多様な反応条件下で行われ得る。例えば、ハロゲン化はＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ／ＬｉＣｌ、ＳＯＣｌ2、（ＣＯＣｌ）2、ＰＰｈ3／ＣＣｌ4、ＨＣｌ、ＰＢｒ3、ＰＰｈ3／ＮＢＳ又はＨＢｒの反応条件を用いることにより行われることができる。スルホニル化も同様に様々な条件下、例えばＣＦ3ＳＯ2Ｃｌ、ＰｈＳＯ2Ｃｌ、ＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｃｌ及びＣＨ3ＳＯ2Ｃｌのようなスルホニル化合物をトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）及びピリジンのような塩基と共に使用する条件下で行われることができる（反応式３）。
反応式３
【化１１】
【００３２】
以下、前記イソプレンモノオキシドのアリリック位置での開環の反応を詳細に説明する。
【００３３】
イソプレンモノオキシドの開環反応は本発明で使用される反応条件以外の条件下でも行い得る。特別な反応条件および各条件下での生成物分布を下記表１に示す。表１において、エントリー５は本発明に従いＣｕ（Ｉ）含有塩およびベンゼンチオールを使用することによる反応に対応し、一方、エントリー１ないし３は塩基条件下でのイソプレンモノオキシドの反応に対応し、そしてエントリー４及び６は酸性条件下での反応に対応する。４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）中のシス：トランス二重結合の比率を、ガスクロマトグラフィーおよび1Ｈ−ＮＭＲにより決定した。
【化１２】
表１
【表１】
表１に示すように、エントリー１ないし３の場合、化合物（Ｉ）が主生成物として得られるが、一方、望ましい４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）は全く生成しないか、または極少量で生成した。エントリー４の場合、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）は約２２％の低収率で合成され、そしてシス：トランス比率はエントリ５―と比較して比較的低いトランス生成（１：４）を示した。
【００３６】
エントリー６（Tetrahedron Lett. 1981, 22, 2413-2416）の場合、望ましい化合物、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）を９３％の高収率で得ることができたが、しかしながら化合物（Ａ）のシス配置のみを与えた。エントリー７及び８の場合、トランス配置を表す４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）を得ることができたが、しかしながら４−ヒドロキシ３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）の合成収率は非常に低かった（それぞれ、３％及び７％）。
【００３７】
対照的に、本発明の反応条件であるエントリー５の場合、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）は約８７％の高収率で得られ、そして１：６以下のシス：トランス割合でトランス配置を表した。前述したように、二重結合のトランス配置を表す４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）を本発明に従う反応条件下で高収率で合成することができた。
【００３８】
ところで、リコピンに代表される化学式２で表されるカロチノイドポリエン鎖化合物を合成するために、所望により拡張された炭素鎖を有するアリリックスルホン化合物（Ｄ）を最初に合成するべきである。反応式４を参照して、ジ（アリリックスルホン）化合物（Ｄ）の製造方法を以下に説明する。
【００３９】
出発物質、アリリックスルホン化合物（Ｂ）の塩基で処理することによる脱プロトン化の後、化学式１で表されるアリリックスルファイドをそれに添加して、延長された炭素数５の鎖を有するチオ−スルホン化合物（Ｃ）を得る。前記アリリックスルホン化合物（Ｂ）の特別な例は、ゼラニルスルホン（Ｒ＝プレニル基）及びプレニルスルホン（Ｒ＝水素）を含む。塩基として、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）が好ましく使用される。
【００４０】
前記鎖拡張は常温で、しかしより好ましくは０℃以下の低温で行われ得る。出発物質としてゼラニルスルホンを使用することによる鎖拡張の場合、化学式１の化合物のＸは好ましくは反応性の面でＢｒを表す。
【００４１】
その後、前記チオ−スルホン化合物（Ｃ）のスルファイド基を選択的に酸化して対応するアリリックジスルホン化合物（Ｄ）を与える。前記選択的酸化は好ましくは、触媒としてＬｉＮｂＭｏＯ6又はＶ2Ｏ5のような金属オキシドを用い、また酸化剤として過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を用いる条件下で行われる。
反応式４
【化１３】
【００４２】
Ｒが−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’（Ｒ’は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｈを表すとき、対応する化合物は、このような官能基を導入する慣用の方法に従って生成されることができる。
【００４３】
鎖拡張のための方法を繰り返す場合、５個の炭素数が増えた新規アリリックスルホン化合物が毎度得ることができる。
【００４４】
以下、本発明に従う化学式２で表されるカロチノイドポリエン鎖化合物の合成を詳細に記載する（反応式５参照）。本発明に従うカロチノイドポリエン鎖化合物の製造方法は、本発明者等により開発されたβ−カロチン合成方法（J. Org. Chem. 1999, 64, 8051-8053）に基づく。該ポリエン鎖の中央の炭素数１０のトリエン構造を合成するために、ジ（ハロアリリック）スルファイド（Ｅ）を用い、そして該スルファイド化合物の酸化により得たジアリリックスルホンにランベルク−バクルント反応を適用することにより特徴付けられる。
【００４５】
カロチノイドのために必要な炭素骨格を得るために、ジ（ハロアリリック）スルファイド（Ｅ）を、１当量の化合物（Ｅ）に基づいて２当量以上のアリリックジスルホン化合物（Ｄ）とジュリア法（Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 743-750）により結合させてアリリックスルファイド（Ｆ）を得る。ジ（ハロアリリック）スルファイド（Ｅ）とアリリックジスルホン化合物（Ｄ）とのカップリング反応は好ましくは、２当量のｎ−ＢｕＬｉのような塩基をアリリックジスルホン化合物（Ｄ）に添加して該化合物を脱プロトン化することにより行われ、そして−４０℃以下の温度条件下で反応が行われる。ジ（ハロアリリック）スルファイド（Ｅ）において、Ｙは好ましくは反応性の面でＢｒを表す。
【００４６】
その後、アリリックスルファイド（Ｆ）の硫黄のみを選択的に酸化して対応するスルホン化合物（Ｇ）を得る。該選択的酸化反応は好ましくは、低温でＵＨＰと無水フタル酸とからなる混合物をアリリックスルファイド化合物（Ｆ）に滴下するか、又は常温で触媒としてのＬｉＮｂＭｏＯ6又はＶ2Ｏ5の存在下でＨ2Ｏ2を該化合物に滴下することにより行われる。このような反応条件下で、アリリックスルファイド（Ｆ）の二重結合の酸化無しに、硫黄のみが選択的に酸化される。
【００４７】
その後、スルホン化合物（Ｇ）の構造の中央でのＳＯ2を除去して二重結合を形成して化合物（Ｈ）を与える。この反応は好ましくは、ランベルク−バクルント反応条件（J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 7510-7512）下でスルホン化合物（Ｇ）を処理することにより行われる。
【００４８】
最後に、化合物をアルコール溶媒およびナトリウムアルコキシドのようなアルコキシド塩基の存在下で加熱することにより、四つのベンゼンスルホン基が化合物（Ｈ）からを除去されて、リコピンに代表される化学式２で表されるポリエン鎖化合物を合成する。
反応式５
【化１４】
【００４９】
リコピンにより代表されるカロチノイド化合物が本発明に従って生成されるとき（実施例１〜１０）、合成方法は従来方法より単純、容易、かつより効率的である。加えて、ホスフィンオキシドのような副産物を処理する問題を本発明に従い避けることができる。本発明の方法はまた、トランス配置の二重結合を有するポリエン鎖構造を容易に形成することにも有利である。
【００５０】
本発明に従う化学式１のアリリックスルファイド化合物は、リコピンなどのポリエン鎖化合物の合成の際、五つの鎖を拡張するための中間体として非常に有用に用いることができる。
【００５１】
本発明に従うと、化学式２で表わされるリコピンにより代表されるカロチノイドポリエン鎖化合物を、所望の鎖長のアリリックスルホン化合物（Ｄ）をジ（ハロアリリック）スルファイド化合物（Ｅ）とカップリングし、そして該スルファイドを酸化して対応するジアリリックスルホン化合物を与え、これにその後ランベルク−バクルント反応を受けさせ、最後にスルフォニル基を除去そて共役した二重結合を与えることにより製造することができる。
【００５２】
本発明を下記の例を参照することによりより詳細に説明するが、本発明はあらゆる意味で該例に限定されないことに気付くべきである。
【００５３】
実施例１：２−メチル−４−フェニルチオ−２−ブテン−１−オール
イソプレンモノオキシド（０．３０ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７ｍｌ）中に溶解し、そしてヨード化銅（ＣｕＩ）（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びベンゼンチオール（ＰｈＳＨ）（０．３３ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃でこれに加えた。生じた反応混合物を同温度で約６時間撹拌した。
反応が完了したとき、反応混合物をエーテルで希釈し、１Ｍ−ＨＣｌ（１０ｍｌ×３）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２−メチル−４−フェニルチオ−２−ブテン−１−オール（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を得た（収率：８７％）。1Ｈ−ＮＭＲおよびガスクロマトグラフィーの分析データによると、トランスとシス二重結合の比率は６：１以上であった。
実施例２：４−ブロモ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド
２−メチル−４−フェニルチオ−２−ブテン−１−オール（２７．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）をエーテル（８０ｍｌ）中に溶解し、ＰＢｒ3（１６．５ｇ、６１ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。生じた反応混合物を０℃で約１時間撹拌した。反応が完了したとき、反応混合物をエーテルで希釈し、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して４−ブロモ−３−メチル−２−ブテニルスルファイド（２６．８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を得た（収率：８５％）。
実施例３−１：５−フェニルスルホニル−１−フェニルチオ−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン
ゼラニルスルホン（２８．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶解し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液／６４ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）を０℃でこれに徐々に添加した。生じた混合物を２０分間撹拌し、そして４−ブロモ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（２９．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応温度を徐々に室温まで上昇させ、そして混合物を同温度で約１１時間撹拌した。
反応混合物に、エーテル１００ｍｌを添加し、そして生じた混合物を１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ×２）および蒸留水（３０ｍｌ）で続けて洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。
濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して５−フェニルスルホニル−１−フェニルチオ−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン（４３．６ｇ、９６ｍｍｏｌ）を得た（収率：９３％）。
1H-NMR: δ 1.13 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.92 (br s, 4H), 2.31 (dd, 1H, J = 13.2, 11.4 Hz), 2.90 (dd, 1H, J = 13.2, 3.0 Hz), 3.48 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 3.87 (ddd, 1H, J = 11.4, 10.3, 3.0 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.01 (br s, 1H), 5.32 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15〜7.38 (m, 5H), 7.40〜7.58 (m, 2H), 7.58〜7.70 (m, 1H), 7.75〜7.90 (m, 2H).
13C-NMR: δ 16.0, 16.4, 17.7, 25.7, 26.2, 31.8, 37.1, 39.6, 63.2, 116.8, 123.0, 123.6, 126.1, 128.7, 128.8, 129.3, 129.5, 131.9, 133.5, 134.6, 136.5, 137.6, 145.6.
【００５６】
実施例３−２：５−フェニルスルホニル−１−フェニルチオ−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン
プレニルスルホン（２０．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液／７２ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を０℃でこれに徐々に添加した。生じた混合物を２０分間撹拌し、そして４−ブロモ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（２５．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応温度を室温まで徐々に上昇させ、そして混合物を同温度で約３時間撹拌した。
反応混合物に、エーテル１００ｍｌを添加し、そして生じた混合物を１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ×２）および蒸留水（３０ｍｌ）で続けて洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。
濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して５−フェニルスルホニル−１−フェニルチオ−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン（３３．９ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）を得た（収率：９１％）。
実施例４−１：１，５−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン
メチルアルコール（２０ｍｌ）中に、５−フェニルスルホニル−１−フェニルチオ−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン（１．００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を溶解し、そしてＬｉＮｂＭｏＯ6（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｏ2（３０％水溶液）（０．７５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をこれに添加した。生じた反応混合物を室温で約５時間撹拌した。
反応が完了したとき、反応混合物を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１，５−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン（８０４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を得た（収率：７５％）。
実施例４−２：１，５−ジ（フェニルスルホニル）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン
メチルアルコール（８０ｍｌ）中に、５−フェニルスルホニル−１−フェニルチオ−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン（８．６２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を溶解し、そしてＬｉＮｂＭｏＯ6（３３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｏ2（３０％水溶液）（７．５８ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）をこれに添加した。生じた反応混合物を室温で約１１時間撹拌した。
反応が完了したとき、反応混合物を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１，５−ジ（フェニルスルホニル）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン（８．８４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を得た（収率：９５％）。
実施例５：５，９−ジ（フェニルスルホニル）−１−フェニルチオ−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエン
１，５−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン（６．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液／１９ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でこれに徐々に添加した。生じた混合物を３０分間撹拌し、そして４−ブロモ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（３．６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を−７８℃で約３時間撹拌し、そして１Ｍ−ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）でクエンチした。
該混合物を室温まで徐々に昇温し、そしてエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を蒸留水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。
濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して５，９−ジ（フェニルスルホニル）−１−フェニルチオ−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエン（７．６６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を得た（収率：９１％）。
実施例６：１，５，９−トリ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエン
メチルアルコール（５０ｍｌ）中に、５，９−ジ（フェニルスルホニル）−１−フェニルチオ−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエン（７．０３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を溶解し、そしてＬｉＮｂＭｏＯ6（７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ2（３０％水溶液）（３．６１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）をこれに添加した。生じた反応混合物を室温で約５時間撹拌した。
反応が完了したとき、反応混合物をＣＨＣｌ3（１００ｍｌ）で希釈し、蒸留水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１，５，９−トリ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエン（５．３３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を得た（収率７２％）。
実施例７−１：ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）スルファイド
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に、１，５−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン（９．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を溶解した。該溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液／２３ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で徐々に添加した。生じた混合物を２０分間撹拌し、そしてジ（４−ブロモ−３−メチル−２−ブテニル）スルファイド（Ｅ）（３．０３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。該混合物を同温度で３時間撹拌した後、１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）をこれに添加して反応をクエンチした。
反応混合物の温度を室温まで徐々に上昇させ、そしてエーテル（１００ｍｌ）を添加した。生じた混合物を１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ×２）および蒸留水（３０ｍｌ）で続けて洗浄した。該混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。
濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）スルファイド（９．３９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を得た（収率：８９％）。
実施例７−２：ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）スルファイド
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に、１，５−ジ（フェニルスルホニル）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン（４．６１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を溶解した。該溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液／１６．５ｍｌ、２６．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で徐々に添加した。生じた混合物を２０分間撹拌し、そしてジ（４−ブロモ−３−メチル−２−ブテニル）スルファイド（Ｅ）（１．７５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。該混合物を同温度で３時間撹拌した後、１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）をこれに添加して反応をクエンチした。
反応混合物の温度を室温まで徐々に上昇させ、そしてエーテル（１００ｍｌ）を添加した。生じた混合物を１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ×２）および蒸留水（３０ｍｌ）で続けて洗浄した。該混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。
濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）スルファイド（４．８０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を得た（収率：８７％）。
実施例８−１：ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）スルホン
メチルアルコール（２０ｍｌ）中に、ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）スルファイド（２．０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を溶解し、ＬｉＮｂＭｏＯ6（２６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ2（３０％水溶液）（０．９９ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。生じた反応混合物を室温で約５時間撹拌した。
反応が完了したとき、反応混合物を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）スルホン（１．４８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を得た（収率：７２％）。
実施例８−２：ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）スルホン
メチルアルコール（５０ｍｌ）中に、ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）スルファイド（４．５４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を溶解し、そしてＬｉＮｂＭｏＯ6（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ2（３０％水溶液）（１．５４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をこれに添加した。生じた反応混合物を室温で約６時間撹拌した。
反応が完了したとき、反応混合物を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）スルホン（３．２８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を得た（収率：７０％）。
実施例９−１：７，７’，１１，１１’−テトラ（フェニルスルホニル）−７，７’，８，８’，１１，１１’，１２，１２’−オクタヒドロリコピン
ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）スルホン（１．１０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（３０ｍｌ）およびＣＣｌ4（３０ｍｌ）からなる混合物中に溶解した。微細粉砕ＫＯＨ（１．６８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温でこれに添加した。反応混合物を５時間激しく撹拌した。
反応が完了したとき、塩化メチレン（６０ｍｌ）をこれに添加して混合物を溶解し、そして生じた溶液を１Ｍ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄した。収集した塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して７，７’，１１，１１’−テトラ（フェニルスルホニル）−７，７’，８，８’，１１，１１’，１２，１２’−オクタヒドロリコピン（８２２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を得た（収率：７９％）。
実施例９−２：２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−４，８，１７，２１−テトラ（フェニルスルホニル）−２，６，１０，１２，１４，１８，２２−テトラエイコサヘプタエン
ジ（５，９−ジ（フェニルスルホニル）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル）スルホン（１．１７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（３０ｍｌ）およびＣＣｌ4（３０ｍｌ）からなる混合物に溶解した。微細粉砕水酸化カリウム（ＫＯＨ／１．９０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温でこれに添加した。反応混合物を７時間激しく撹拌した。
反応が終了したとき、塩化メチレン（７０ｍｌ）をこれに添加して混合物を溶解し、そして生じた溶液を１Ｍ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄した。収集した塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−４，８，１７，２１−テトラ（フェニルスルホニル）−２，６，１０，１２，１４，１８，２２−テトラエイコサヘプタエン（８３９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を得た（収率：７７％）。
実施例１０−１：リコピン
エタノール（２０ｍｌ）およびベンゼン（５ｍｌ）からなる混合物中に、７，７’，１１，１１’−テトラ（フェニルスルホニル）−７，７’，８，８’，１１，１１’，１２，１２’−オクタヒドロリコピン（Ｈ−１）（６８２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を溶解した。ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）（３．３５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でこれに添加した。
反応混合物を激しく撹拌しながら１２時間還流下で加熱した。
反応が完了したとき、ベンゼン（５０ｍｌ）をこれに添加して混合物を溶解し、そして生じた溶液を１Ｍ−ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化学式２で表わされるリコピン（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を得た（収率：７８％）。
【００６８】
実施例１０−２：２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８，２０，２２−テトラエイコサウンデカエン
エタノール（３０ｍｌ）およびベンゼン（５ｍｌ）からなる混合物に、２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−４，８，１７，２１−テトラ（フェニルスルホニル）−２，６，１０，１２，１４，１８，２２−テトラエイコサヘプタエン（７３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を溶解した。ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）（４．１０ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でこれに添加した。
反応混合物を激しく撹拌しながら１２時間還流下で加熱した。その後、反応を完了し、ベンゼン（６０ｍｌ）をこれに添加して混合物を溶解し、そして生じた溶液を１Ｍ−ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下での蒸発により濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２，４，６，８，１０，１２，１４，１６，１８，２０，２２−テトラエイコサウンデカエン（２１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た（収率：７１％）。
Claims (13)
- 以下の化学式１で表されるアリリックスルファイド：
化学式１
。 - （ａ−１）イソプレンを酸化してイソプレンモノオキシドを得る段階と、（ｂ−１）前記イソプレンモノオキシドをベンゼンチオールと反応させて４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）を得る段階と、（ｃ−１）前記化合物４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテニルフェニルスルファイド（Ａ）をハロゲン化化合物又はスルホニル化化合物と反応させる段階とからなる、化学式１で表されるアリリックスルファイドの製造方法：
。 - 前記段階（ｂ−１）において、Ｃｕ（Ｉ）含有塩を触媒として使用し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を溶媒として使用する、請求項２記載の方法。
- 前記Ｃｕ（Ｉ）含有塩はＣｕＣＮ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ及びＣｕＣｌからなる群より選択される１種以上の塩である、請求項３記載の方法。
- （ａ−２）アリリックスルホン化合物（Ｂ）を脱プロトン化し、そして生じた化合物を化学式１で表されるアリリックスルファイドと反応させてチオ−スルホン化合物（Ｃ）を得る段階と、（ｂ−２）前記チオ−スルホン化合物（Ｃ）を選択的に酸化して対応するアリリックスルホン化合物（Ｄ）を得る段階とからなる、化学式１で表されるアリリックスルファイドの使用により炭素鎖を拡張する方法：
- 出発材料として化合物（Ｄ）を使用して段階（ａ−２）及び（ｂ−２）を１回またはそれ以上繰り返すことにより炭素数５のユニットを加える、請求項５記載の方法。
- 段階（ｂ−２）は触媒としてのリチウムモリブデネート−ニオブエート（ＬｉＮｂＭｏＯ6）又は酸化バナジウム（Ｖ2Ｏ5）の存在下で過酸化水素溶液を前記スルファイド化合物（Ｃ）に滴下することにより行われる、請求項５記載の方法。
- （ａ−３）前記アリリックジスルホン化合物（Ｄ）を脱プロトン化し、そして生じた化合物を、１当量の前記アリリックジスルホン化合物（Ｄ）に基づいて０．５当量以下のジアリリックスルファイド（Ｅ）（Ｙはハロゲン原子を表す。）と反応させてアリリックスルファイド化合物（Ｆ）を得る段階と、（ｂ−３）前記アリリックスルファイド化合物（Ｆ
）を選択的に酸化してアリリックスルホン化合物（Ｇ）を得る段階と、（ｃ−３）前記アリリックスルホン化合物（Ｇ）にランベルク−バクルント反応（Ｒａｍｂｅｒｇ−Ｂａｋｌｕｎｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を受けさせてテトラ（フェニルスルホニル）−トリエン化合物（Ｈ）を与える段階と、（ｄ−３）前記化合物（Ｈ）を塩基と反応させる段階とからなる、化学式２で表されるカロチノイドポリエン鎖化合物の製造方法：
- Ｒは水素又はプレニル基を表す、請求項８記載の方法。
- 段階（ａ−３）におけるジスルホン化合物（Ｄ）の脱プロトン化段階は−４０℃以下の温度で、１当量のアリリックジスルホン化合物（Ｄ）に２当量以上の塩基を滴下することにより行われる、請求項８又は９に記載の方法。
- 段階（ｂ−３）は低温でウレア−過酸化水素（ＵＨＰ）と無水フタル酸とからなる混合物をアリリックスルファイド化合物（Ｆ）に添加するか、又は常温で触媒としてのＬｉＮｂＭｏＯ6又はＶ2Ｏ5の存在下で過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）溶液を添加することにより行われる
、請求項８又は９に記載の方法。 - 段階（ｃ−３）のランベルク−バクルント反応は窒素又はアルゴン雰囲気下で行われる、請求項８又は９に記載の方法。
- 段階（ｄ−３）で使用される塩基は金属アルコキシドである、請求項８又は９に記載の方法。
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