KR100477899B1

KR100477899B1 - 레티놀 및 카로틴 화합물의 실용적인 합성방법

Info

Publication number: KR100477899B1
Application number: KR10-2002-0019371A
Authority: KR
Inventors: 구상호; 정영철
Original assignee: 구상호
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-04-10
Publication date: 2005-03-18
Also published as: KR20020079555A; WO2002092560A1

Abstract

본 발명은 레티놀 및 카로틴 화합물 합성의 중간체로, 안정하며 경제적인 방법으로 제조되는 알릴릭 디설폰 화합물(화학식 1)을 이용하여 화학식 2의 레티놀(Retinol), 및 화학식 3의 레틴알(Retinal)을 제조하는 효율적이고 실용적인 방법을 제공한다.

본 발명에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물을 과량(2 당량 이상)의 염기(base)를 이용하여 디프로톤화(deprotonation) 시켜서 얻어지는 탄소 음이온과 C-5 할로-아세테이트(halo-acetate) 화합물(A), 및 C-5 할로-아세탈(halo-acetal) 화합물(C)와의 커플링 반응(coupling reaction) 및 탈설폰화(desulfonation) 반응 등에 의해 레티놀(화학식 2), 및 레틴알(화학식 3)이 각각 효율적으로 제공된다.

Description

레티놀 및 카로틴 화합물의 실용적인 합성방법 {Practical Synthetic Method of Retinoid and Carotenoid Compounds}

본 발명은 레티놀 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하기로는, 레티놀, 및 레틴알의 효율적이며 실용적인 합성법에 관한 것이다. 비타민 A로 잘 알려져 있는 레티놀은 조직의 생장 및 분화, 그리고 산화 방지 등의 효과를 나타내는 필수 영양소이며, 최근에는 주름살 예방 및 피부 노화 방지의 목적으로 화장품의 원료로도 사용되고 있으며, 레틴알은 시각작용에 중요한 역할을 하는 화합물로 잘 알려져 있다.

컨쥬게이트 폴리엔의 구조를 기본으로 갖는 레티놀 및 카로틴 계통 화합물을 합성하는 대표적인 방법으로는 현재 로슈(Roche), 바스프(BASF), 그리고 아벤티스(Aventis) 등에 의해 산업화되어 있는 세 가지 방법을 들 수 있다(Pure & Appl. Chem. 1991, 63, 45-58; ibid. 1979, 51, 447-462). 이들은 이중결합을 형성하는 방식에 있어서 기본적인 차이점이 있다. 먼저, 로슈의 방법은 아세틸라이드(acetylide)의 첨가반응 및 이의 부분적 수소화 반응(partial hydrogenation)에 의해 체인의 확장 및 이중결합의 형성을 유도하고 있다. 이 방법에 의하면 부분적 수소화 반응 및 탈수 반응 시, 활성도가 떨어지는 것으로 알려져 있는 씨스(cis) 형태의 이중결합을 주로 제공하는 것으로 알려져 있고, 다음에 설명될 두 방법에 비해 합성의 단계가 길고 효율이 떨어지는 것으로 생각된다.

비티히(Wittig) 반응에 의해 이중결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 바스프(BASF)의 비타민 A 및 베타-카로틴의 합성 방법은 반응 단계가 짧고 간결하지만, 비티히 반응 후 생성되는 부산물인 포스핀 옥사이드(phosphine oxide)의 처리가 용이하지 않으며, 활성도가 떨어지는 씨스(cis) 형태의 이중결합을 갖는 화합물이 상당량 얻어지게 된다.

가장 최근에 개발된, 그리고 앞서 설명한 방법들과 비교할 때, 좀더 우수한 방법인 아벤티스의 레티놀 합성법은 쥴리아(Julia)에 의해 개발된 설폰 화합물을 이용한 커플링 및 이중 결합 형성 반응을 이용하고 있다. 이 방법에 따르면 합성의 중간 생성물들이 안정하고 결합 반응이 탁월하며, 이중결합 생성 시 트랜스(trans) 구조가 주로 얻어지게 되며, 이 때 부산물의 처리도 용이한 것으로 알려져 있다.

하기 반응식 1은 쥴리아의 설폰 화학을 이용한 비타민 A, 및 레틴알의 합성법을 설명하고 있다. 이들은 베타-이오논(β-ionone)을 합성의 시작물질로 이용하여 비닐 그리냐드(vinyl grignard)의 첨가 반응에 의해 비닐 베타-이오놀(vinyl β-ionol)을 형성한 다음, 이를 초산 용매 하에서 벤젠설핀산 나트륨 염(benzenesulfinic acid, sodium salt)과 반응시켜 레티놀 및 카로틴 화합물 합성의 중요한 중간체인 C-15 설폰 화합물을 얻게 된다. 이 C-15 설폰 화합물과 C-5 할로-아세테이트(halo-acetate) 화합물과의 커플링 반응, 탈설폰화 반응 및 아세테이트의 가수분해 반응은 비타민 A를 형성하게 된다(Bull. Soc. Chim. France 1973, 746-750; Tetrahedron 1977, 33, 2799-2805). 한편 C-15 설폰 화합물과 C-5 할로-아세탈(halo-acetal) 화합물과의 커플링반응, 탈설폰화 반응 및 아세탈의 가수분해 반응은 레틴알을 형성하게 된다(US Patent 5,276,209).

상기 반응식 1에 따른 설폰 화합물을 이용한 레티놀 화합물의 합성 방법은 상술한 바와 같이 비교적 안정한 중간체를 이용하고, 이중 결합 생성 시 트랜스 구조가 효율적으로 생성되며, 부산물의 처리가 용이하다는 장점을 가지고 있다. 그러나 이들 방법에 있어서 중요한 중간체인 C-15 설폰화합물 제조 시, 몇 가지의 단점을 지적할 수 있는데, 첫째, 비교적 값비싼 베타-이오논을 합성의 시작물질로 사용하며, 둘째, 다루기 힘들고 값비싼 비닐 그리냐드(vinyl grignard) 시약을 사용해야 한다. 따라서 위와 같은 단점을 극복하는 좀더 경제적이고 실질적인 C-15 설폰 화합물 또는 이에 대응되는 새로운 설폰 화합물의 합성법과 이를 이용한 레티놀 및 카로틴 화합물의 합성법 개발이 요구 되었다.

이 요구에 부응하기 위하여 본 발명자들은 레티놀 및 카로틴 계통 화합물의 합성에 중요한 중간체로 사용되어 왔던 상술한 컨쥬게이트 폴리엔을 함유하는 C-15 알릴릭 설폰 화합물(반응식 1 참조) 합성의 문제점을 극복하여, 보다 효율적이고 경제적인 방법으로 합성되는 새로운 C-15 알릴릭 디설폰 화합물(화학식 1) 및 그 제조방법을 이미 개발하였으며 (대한민국 특허 출원 제 2000-77567호, PCT/KR01/02078), 동 특허에서 상기 중간체를 이용한 레티놀 산(Retinoic acid)의 효율적인 합성 방법을 제시한 바 있다.

본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는, 레티놀 및 카로틴 화합물 합성에 유용하게 사용되어온 상술한 C-15 알릴릭 설폰화합물의 제조 상의 문제점을 극복하여, 보다 효율적이며 경제적으로 제조되는 C-15 알릴릭 디설폰 화합물(화학식 1)을 이용하여 실용적이며 경제적인 레티놀의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는, 상술한 C-15 알릴릭 디설폰 화합물(화학식 1)을 이용하여 실용적이며 경제적인 레틴알의 제조방법을 제공하는 것이다.

삭제

본 발명의 첫번째 기술적 과제는, (1) 화학식 1의 C-15 알릴릭 디설폰 화합물에 2 당량의 염기를 처리하여 디프로톤화(deprotonation) 시킨 다음, 여기에 C-5 할로-아세테이트 화합물 (A)를(X는 할로겐 원자임) 반응시켜 레티놀 화합물 합성에 필요한 20개의 탄소 골격을 갖는 화합물 (B)를 합성하는 단계; 및 (2) C-20 화합물 (B)에 과량(3 당량 이상)의 염기를 처리하여 이중결합을 형성하며 탈설폰화 반응을 진행하고, 아세테이트기의 가수분해도 동시에 진행하는 단계를 포함하는 레티놀(화학식 2)의 제조 방법에 의해 이루어진다(반응식 2).

상기 식 중, X는 -Cl, -Br, 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 (1)단계에서, 화학식 1의 디프로톤화(deprotonation) 반응은 저온에서, 바람직하게는 0 ℃ 이하에서 상기 화학식 1에 대해 2 당량의 염기를 적가하는 것이 필요하며, 이 때 염기로는 n-BuLi, s-BuLi, 페닐리튬, NaH, NaNH₂, 리튬 디아이소프로필아마이드(lithium diisopropylamide), 리튬 헥사메틸디살라자이드(lithium hexamethyldisilazide), 쏘디움 헥사메틸디살라자이드(sodium hexamethyldisilazide), t-BuOK, CH₃CH₂OK, CH₃OK, CH₃CH ₂ONa, CH₃ONa 등을 이용한다. 한편, C-5 할로-아세테이트 (A)는 아세트산 용매하에서 이소프렌에 할로겐의 친전자성 첨가반응에 의해 효율적으로 만들어질 수 있음이 보고되어 있다(J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4608-4613; Tetrahedron Lett. 1974, 351-354; Tetrahedron Lett. 1976, 239-242).

상기 (2)단계에서, 탈 설폰화 반응은 알콜 용매 하에서 상기 화합물 (B)에 대해 3 당량 이상의 염기를 적가하여 용매의 끓는 온도에서 반응시키는 것이 바람직하며, 사용되는 염기는 NaNH₂, t-BuOK, CH₃CH₂OK, CH₃OK, CH₃CH₂ONa, CH₃ONa 등으로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이 때 아세테이트기의 가수분해도 동시에 진행되어 레티놀을 바로 얻을 수 있게 된다.

본 발명의 두번째 기술적 과제는, 화학식 1의 C-15 알릴릭 디설폰 화합물에 과량(3 당량 이상)의 염기를 처리하여 디프로톤화(deprotonation) 시킨 다음, 여기에 C-5 할로-아세탈 화합물 (C)를(X는 할로겐 원자임) 반응시켜 레틴알 화합물 합성에 필요한 20개의 탄소 골격을 갖는 화합물 (D)를 형성하고, 존재하는 과량의 염기의 작용으로 탈설폰화 반응이 동시에 진행되어 레틴알 아세탈 화합물 (E)를 합성하고, 별도의 정제과정 없이 바로 아세탈의 가수분해를 진행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 레틴알(화학식 3)의 제조 방법에 의해 이루어진다(반응식 3).

상기 반응 단계에서, 화학식 1의 디프로톤화(deprotonation) 반응은 저온에서, 바람직하게는 0℃ 이하에서 상기 화학식 1에 대해 과량의 염기(바람직하게는 4당량)를 적가하는 것이 필요하며, 이때 과량의 염기는 화학식 1과 C-5 할로-아세탈과의 커플링 반응으로 형성되는 화합물 (D)의 탈설폰화 반응에도 사용되기 때문에 다음의 염기, 즉 NaNH₂, t-BuOK, CH₃CH₂OK, CH₃OK, CH ₃CH₂ONa, CH₃ONa 등으로 구성된 군으로부터 선택되며, 그 중에서 메탈 알콕사이드를 사용하는 것이 바람직하다.

한편, C-5 할로-아세탈 (C)의 합성은 문헌(Liebigs Ann. Chem. 1976, 2194-2205)의 방법을 따르거나, 다음의 반응식 4에서 나타낸 바와 같이 C-5 할로-아세테이트 (A)로부터 아세테이트의 가수분해로 알콜을 형성하고(Tetrahedron Letters, 1976, 239-242), 알콜의 산화로 알데히드를 만든 다음, 이를 네오펜틸글리콜로 아세탈을 형성하는 방법에 따라 합성될 수 있다.

삭제

이하, 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.

합성예 1. 비타민 A(Retinol, 화학식 2)

(1) 커플링반응

1,5-디(벤젠설포닐)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥세닐)-2-펜텐(화학식 1) 5.00g(10.27mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(THF) 30㎖에 녹이고, 0 ℃에서 t-BuOK 2.54g(22.59mmol)을 적가한다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 같은 온도에서 교반한 다음, 트랜스와 씨스 구조의 비가 4:1인 브로모-아세테이트 화합물 (A) 2.55g(12.32mmol)을 10㎖ THF에 용해하여 더하고, 이를 3 시간 동안 격렬히 교반한 뒤, 1M HCl 수용액 30㎖를 천천히 부가하여 반응을 종결시킨다. 상기 반응 혼합물을 에테르(Ether)로 추출하고, 물로 씻은 뒤, 무수 황산나트륨(Na₂SO₄)을 이용하여 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여액을 감압 증발하여 농축된 결과물 7.53g을 얻을 수 있었고, 이 화합물은 별도의 정제 과정 없이 다음의 탈 설폰화 반응에 사용되었다.

(2) 탈 설폰화반응

나트륨 4.72g(0.205mol)을 잘게 썰어 80㎖ 99.5% 에탄올(EtOH)에 천천히 조심스럽게 가한 뒤, 1시간 동안 용매의 끓는점까지 환류시키며 교반한다. 상기 반응물을 실온으로 식힌 뒤, 앞서 제조하였던 농축된 결과물 7.53g을 99.5% EtOH 20㎖에 용해하여 첨가한다. 반응 혼합물을 다시 용매의 끓는점까지 환류하며 15시간 동안 교반하고 실온으로 식힌다. 반응 결과물에 물과 1M HCl 수용액을 조심스럽게 순차적으로 가하고, 이를 클로로포름(CHCl₃)으로 추출한 뒤, 무수 황산나트륨(Na₂SO₄)을 이용하여 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여액을 감압 증발하여 농축시키고, 얻어진 결과물을 실리카겔 크로마토그래피하여 화학식 2의 비타민 A(retinol) 1.77g(6.16mmol)을 얻었다(수율 60%). 이 때 얻어진 비타민 A는 13번 탄소에 씨스와 트랜스 구조를 갖는 화합물이 1:3의 비로 얻어졌으며, 이들은 분리될 수 있었다.

(트랜스-비타민 A) ¹H NMR: δ 1.02 (6H, s), 1.36~1,53 (2H, m), 1.53~1.67 (2H, m), 1.71 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.01 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.31 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.69 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.11 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.12 (1H, A of ABq, J = 15.9 Hz), 6.17 (1H, B of ABq, J = 15.9 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.0 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 15.0, 10.8 Hz) ppm.

¹³C NMR: δ 12.5, 12.6, 19.2, 21.7, 28.9, 28.9, 33.0, 34.1, 39.5, 59.3, 125.0, 126.6, 129.2, 130.0, 130.1, 136.0, 136.3, 136.6, 137.6, 137.7 ppm.

(C-13 씨스-비타민 A) ¹H NMR: δ 1.03 (6H, s), 1.36~1.52 (2H, m), 1.52~1.65 (2H, m), 1.71 (3H, s), 1.94 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.96~2.09 (2H, m), 4.33 (2H, d, J = 7.1 Hz), 5.57 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.13 (1H, A of ABq, J = 16.0 Hz), 6.15 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.20 (1H, B of ABq, J = 16.0 Hz), 6.63 (1H, A of ABq, J _AB = 15.1 Hz), 6.69 (1H, d of B of ABq, J _AB = 15.1, J _d = 9.7 Hz) ppm.

¹³C NMR δ 12.8, 19.2, 20.5, 21.7, 28.9, 28.9, 33.0, 34.2, 39.5, 58.5, 127.2, 127.2, 128.1, 128.2, 129.5, 130.1, 136.0, 137.1, 137.5, 137.7 ppm.

상기 트랜스-비타민 A와 C-13 씨스-비타민 A들의 ¹H NMR 데이터는 기준 시료(authentic sample)들의 데이터와 정확히 일치하는 것이 확인되었다.

합성예 2. 레틴알(Retinal, 화학식 3)

(1) 2-(3-브로모-2-메틸-1-부테닐)-5,5-디메틸-[1,3]-디옥산{2-(3-bromo-2-methyl-1-butenyl)-5,5-dimethyl-[1,3]-dioxane} (C)(반응식 4 참조)

트랜스와 씨스 구조의 이중결합의 비가 4:1인 4-아세톡시-1-브로모-2-메틸-2-부텐(4-acetoxy-1-bromo-2-methyl-2-butene) (A) 2.23g(10.76mmol)을 메틸알콜 40㎖와 물 14㎖에 녹이고, 0 ℃를 유지하며 무수 K₂CO₃4.46g(32.3mmol, 3당량)을 가하여 2시간 동안 교반시킨 뒤, 1M HCl 수용액으로 중화하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 추출한 혼합물을 무수 황산나트륨(Na₂SO₄)을 이용하여 수분을 제거한 다음 여과하고, 여액(40㎖)에 피리디늄 디크로메이트(pyridinium dichromate, PDC) 4.05g(10.76mmol)을 가하고 상온에서 5시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ 로 묽히고 물로 잘 씻어 준다음, 무수 황산나트륨(Na₂SO₄)을 이용하여 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 감압 증발하여 농축시키고, 얻어진 결과물을 벤젠 35㎖에 녹이고 p-TsOH 0.11g(0.54mmol)과 네오펜틸 글리콜 1.12g(10.76mmol)을 가한 뒤, 딘-스타크(Dean-Stark)컬럼과 컨덴서(condensor)를 장치하고 용매의 끓는 점까지 환류하며 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 디에틸 에테르로 묽힌 다음 1M NaOH 수용액과 물로 잘 세척하고, 무수 K₂CO₃를 이용하여 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 감압 증발하여 농축시키고, 얻어진 결과물을 실리카겔 크로마토그래피하여 화합물 (C) 1.39g(5.58mmol)을 얻었다(수율 52%). 이 때 얻어진 화합물 (C)의 이중결합은 트랜스와 씨스 구조가 2:1의 비로 얻어졌다.

(트랜스 (C)) ¹H NMR: δ 0.65 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.78 (3H, s), 3.41 (2H, A of ABq, J = 10.7 Hz), 3.55 (2H, B of ABq, J = 10.7 Hz), 3.83 (2H, s), 4.97 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.58 (1H, d, J = 6.1 Hz) ppm.

¹³C NMR δ 15.6, 21.9, 22.9, 30.0, 39.1, 77.1, 77.1, 98.2, 127.1, 138.0 ppm.

IR (KBr) 1471, 1395, 1158, 1126, 750 ㎝^-1.

(씨스 (C)) ¹H NMR: δ 0.87 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.80 (3H, s), 3.41 (2H, A of ABq, J = 10.7 Hz), 3.55 (2H, B of ABq, J = 10.7 Hz), 3.93 (2H, s), 5.01 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.39 (1H, d, J = 5.7 Hz) ppm.

(2) 커플링 및 탈설폰화 반응; 가수분해 반응

1,5-디(벤젠설포닐)-3-메틸-5-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥세닐)-2-펜텐(화학식 1) 1.00g(2.05mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(THF) 30㎖에 녹이고, -20 ℃에서 t-BuOK 0.92g(8.2mmol, 4당량)을 적가한다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 같은 온도에서 교반한 다음, 트랜스와 씨스 구조의 비가 2:1인 브로모-아세탈 화합물 (C) 0.61g(2.46mmol, 1.2당량)을 10㎖ THF에 용해하여 더하고, 이를 2 시간 동안 격렬히 교반한 뒤, 반응 온도를 4℃로 상승시켜 4시간 동안 더 교반하고, 1M HCl 수용액 20㎖를 천천히 부가한 뒤, 1시간 동안 교반한다. 이 조건에서 아세탈의 가수분해가 진행되며, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고 물로 씻은 뒤, 무수 황산나트륨(Na₂SO₄)을 이용하여 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여액을 감압 증발하여 농축시키고, 얻어진 결과물을 실리카겔 크로마토그래피하여 화학식 3의 레틴알 0.45g(1.59mmol)을 얻었다(수율 78%). 이 때 얻어진 레틴알은 13번 탄소에 씨스와 트랜스 구조를 갖는 화합물이 1:4의 비로 얻어졌으며, 이들은 분리될 수 있었다.

(트랜스-레틴알) ¹H NMR: δ 1.04 (6H, s), 1.44~1,50 (2H, m), 1.51~1.54 (2H, m), 1.72 (3H, s), 1.97~2.09 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.33 (3H, s), 5.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.18 (1H, A of ABq, J = 16.2 Hz), 6.19 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.35 (1H, B of ABq, J = 16.2 Hz), 6.37 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 15.0, 11.6 Hz), 10.10 (1H, d, J = 8.2 Hz) ppm.

¹³C NMR: δ 13.0, 13.1, 19.2, 21.7, 29.0, 29.0, 33.1, 34.3, 39.6, 129.0, 129.4, 129.7, 130.5, 132.5, 134.5, 137.1, 137.6, 141.3, 154.8, 191.1 ppm.

(C-13 씨스-레틴알) ¹H NMR: δ 1.04 (6H, s), 1.43~1.53 (2H, m), 1.58~1.67 (2H, m), 1.73 (3H, s), 1.93~2.09 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.15 (3H, s), 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.19 (1H, A of ABq, J = 16.0 Hz), 6.23 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.36 (1H, B of ABq, J = 16.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 14.9, 11.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 14.9 Hz), 10.20 (1H, d, J = 7.8 Hz) ppm.

¹³C NMR δ 13.0, 19.2, 21.2, 21.7, 29.0, 29.0, 33.1, 34.3, 39.6, 126.3, 127.7, 129.4, 129.7, 130.5, 133.4, 137.0, 137.6, 141.5, 154.6, 189.9 ppm.

삭제

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면, 레티놀 및 카로틴 화합물의 합성에 있어서 종래에 사용되었던 컨쥬게이트 폴리엔을 함유하는 C-15 알릴릭 설폰 화합물을 대신하여, 보다 경제적이고 실용적인 방법으로 제조되는 화학식 1로 표시되는 C-15 알릴릭 디설폰 화합물을 이용하여 각각, C-5 할로-아세테이트 화합물(A), 및 C-5 할로-아세탈 화합물 (C)와의 커플링 및 이중결합 형성 반응을 통하여 레티놀, 및 레틴알을 효율적으로 그리고 경제적으로 합성할 수 있게 된다.

Claims

(1) 화학식 1의 C-15 알릴릭 디설폰 화합물에 염기(base)를 처리하여 디프로톤화(deprotonation) 시킨 다음, C-5 할로-아세테이트 화합물 (A)와 반응시켜 비타민 A의 제조에 필요한 C-20 탄소골격을 갖는 디설폰 화합물 (B)를 얻는 단계; 및

(2) 상기 C-20 디설폰 화합물 (B)에 염기(base)를 처리하여 탈 설폰화 반응 및 이중결합 형성을 진행하는 동시에 아세테이트기를 가수 분해 하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 비타민 A의 제조 방법.

상기 식 중 X는 -Cl, -Br, 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 상기 (1)단계의 염기가 n-BuLi, s-BuLi, 페닐리튬, NaH, NaNH₂, 리튬 디아이소프로필아마이드(lithium diisopropylamide), 리튬 헥사메틸디살라자이드(lithium hexamethyldisilazide), 쏘디움 헥사메틸디살라자이드(sodium hexamethyldisilazide), t-BuOK, CH₃CH₂OK, CH₃OK, CH₃CH ₂ONa, CH₃ONa 로 구성되는 군에서 선택되며, 화학식 1의 화합물에 대하여 2 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 (2)단계의 염기가 NaNH₂, t-BuOK, CH₃CH₂OK, CH₃OK, CH₃CH₂ONa, CH₃ONa 로 구성되는 군에서 선택되며, 염기의 양은 화합물 (B)에 대하여 3 당량 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 1의 C-15 알릴릭 디설폰 화합물에 과량의 염기를 처리하여 디프로톤화(deprotonation) 시킨 다음, C-5 할로-아세탈 화합물 (C)를 반응시켜 레틴알 화합물 합성에 필요한 20개의 탄소 골격을 갖는 화합물 (D)를 형성하고, 존재하는 과량의 염기의 작용으로 탈설폰화 반응이 동시에 진행되어 레틴알 아세탈 화합물 (E)를 합성하고, 별도의 정제과정 없이 산을 가하여 아세탈의 가수분해를 진행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 레틴알의 제조 방법.

상기 식 중 X는 -Cl, -Br, 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제4항에 있어서, 염기가 NaNH₂, t-BuOK, CH₃CH₂OK, CH₃OK, CH₃CH₂ONa, CH₃ONa 로 구성되는 군에서 선택되며, 염기의 양은 화학식 1에 대하여 3 당량 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
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