KR20000031491A - 폴리엔 사슬 구조 함유 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폴리엔 사슬 구조 함유 화합물 합성에 이용되는 중요한 중간체 화합물들, 그 제조방법 및 상기 중간체 화합물들을 이용한 β-카로틴의 제조방법을 제공한다. 상기 화학식 3의 β-카로틴 및 폴리엔 사슬 구조 함유 화합물의 제조방법은, 디알릴릭 설파이드의 산화로 얻어지는 디알릴릭 술폰에 램베르크-배크룬트 반응을 적용하여 폴리엔 사슬 구조를 형성한 데 그 특징이 있다. 또한, 본 발명은 대응하는 비티히 염과 디알릴릭 설파이드를 커플링하여 합성한 화학식 4의 레티닐 설파이드를 제공한다.

Description

폴리엔 사슬 구조 함유 화합물 및 그 제조방법
본 발명은 폴리엔(polyene) 사슬 구조 함유 화합물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하기로는, 폴리엔 사슬 구조를 가지고 있는 β-카로틴 합성시 유용하게 이용되는 중간체 화합물들과 그 제조방법, 상기 중간체 화합물들을 이용한 β-카로틴의 제조방법 그리고 본 발명자들에 의하여 명명된 "레티닐 설파이드"와 그 제조방법에 관한 것이다.
카로틴계 화합물은 폴리엔(polyene) 사슬 구조를 가지고 있고, 그 구체적인 예로는, β-카로틴(β-carotene), 리코펜(lycopene), 아스타잔틴(astaxanthin) 등이 있다. 그중에서도 β-카로틴은 체내의 필요에 따라 비타민-A로 분해되는 프로비타민 A이다.
카로틴계 화합물은 통상적으로 식용색소로 사용되며, 이밖에도 일중항 산소(singlet oxygen), 라디칼(radical) 등과 같은 발암 인자와 선택적으로 반응하는 성질을 가지고 있어서 암예방 물질로 기대되고 있다. 이러한 기대에 부응하여 폴리엔 사슬 구조를 효율적으로 합성할 수 있는 방법에 대한 개발 필요성이 점차적으로 높아지고 있다.
한편, β-카로틴은 호프만 라 로슈(Hoffmann-La Roche) 회사가 1954년부터 생산하고 있고, BASF 회사는 1972년부터 생산하고 있다.
로슈 회사에서는, 하기 반응식 1로부터 알 수 있는 바와 같이 아세틸렌 비스(마그네슘 할라이드)를 이용하여 두 분자의 C19유닛을 연결하고, 삼중결합의 부분적 수소화반응(partial hydrogenation reaction)과 산 촉매하에서의 탈수 반응을 거쳐서 β-카로틴을 제조한다.
그런데, 상기 로슈의 방법에 따르면, C14에서 C19를 합성하는 단계가 2번의 엔올 에테르 콘덴세이션(enol ether condensation)을 필요로 하는 직렬 합성 방법에 따라 진행되기 때문에 효율성이 떨어지는 방법이다.
그리고, BASF 회사에서는, 하기 반응식 2로부터 알 수 있는 바와 같이 C15포스포늄 염과 C10디알데히드의 비티히반응(wittig reaction)에 의하여 β-카로틴을 합성한다.
그런데, 이 방법에 따르면, 비티히반응으로 이중결합을 효율적으로 형성할 수는 있지만, 부산물로 형성되는 포스핀 옥사이드(Ph3P=O)의 분리 및 제거가 용이하지 않다는 문제점이 있다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는, 상술한 포스핀 옥사이드와 같은 부산물 처리 문제점을 해결하기 위하여 줄리아(Julia) 방식의 술폰 올레핀화 (sulfone olefination) 반응을 이용하면서 대칭성(symmetry)을 최대한 이용하여 폴리엔 사슬 구조를 효율적으로 합성하는 데 사용되는 중간체 화합물들, 그 제조방법 및 이를 이용한 β-카로틴의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 BASF 회사의 β-카로틴 합성방법에서 이용되는 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알을 종래보다 2단계가 줄어든 합성 단계에 따라 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 또 다른 기술적 과제는 상술한 중간체 화합물을 이용하여 합성된 새로운 폴리엔 사슬 구조 함유 화합물 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
도 1a는 기준 시료(authentic sample) 트랜스-β-카로틴의 NMR 분석 결과를 나타낸 도면이고,
도 1b는 합성예 6에 따라 제조된 트랜스-β-카로틴의 NMR 분석 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명의 첫번째 기술적 과제는 화학식 1로 표시되는 디알릴릭 설파이드에 의하여 이루어진다.
<화학식 1>
상기식중, R1과 R2는 서로에 관계없이 -CHO, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2OH, -CH2OSO2CF3, -CH2OSO2Ph, -CH2OSO2C6H4CH3및 -CH2OSO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 R1과 R2가 모두 -CHO 또는 -CH2Cl인 것이 바람직하다.
본 발명의 두번째 기술적 과제는, (a-1) 이소프렌을 산화하여 이소프렌 모노옥사이드를 얻는 단계;
(b-1) 상기 이소프렌 모노옥사이드를 할로겐화구리(CuX2)/할로겐화리튬(LiX)과 반응시켜 알릴릭 할라이드 (A)를 얻는 단계; 및
(c-1) 상기 알릴릭 할라이드 (A)를 소듐 설파이드(Na2S)와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 디알릴릭 설파이드의 제조방법에 의하여 이루어진다.
상기식중, R1과 R2는 서로에 관계없이 -CHO, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2OH, -CH2OSO2CF3, -CH2OSO2Ph, -CH2OSO2C6H4CH3및 -CH2OSO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X는 Cl, Br 또는 I이다.
상기 R1과 R2가 -CH2Cl, -CH2Br 또는 -CH2I인 화학식 1의 알릴릭 설파이드는, 상기 (c-1) 단계 이후에, (c-1) 단계로부터 얻어진 결과물을 환원시키는 반응 단계와 할로겐화시키는 반응 단계를 더 실시함으로써 합성된다.
또한, 상기 (C-1) 단계는, 알콜 용매하에서 상기 알릴릭 할라이드 (A)에 촉매량의 산(acid)을 가하여 대응하는 아세탈을 형성하는 단계와,
한 반응용기내에서(in situ) 상기 아세탈을 소듐 설파이드와 소정기간동안 반응시킨 다음, 용매를 농축시키고 가수분해하는 단계를 거쳐 이루어지는 것이 바람직하다.
본 발명의 세번째 기술적 과제는 (a-2) 알릴릭 할라이드 (A)의 알데히드기를 보호하여 대응하는 아세탈 화합물 (G)를 얻는 단계;
(b-2) 상기 아세탈 화합물 (G)를 Na2S와 반응하여 디(3-포밀-3-메틸-2-프로페닐)설파이드 디알킬 디아세탈 (H)를 얻는 단계;
(c-2) 상기 디(3-포밀-3-메틸-2-프로페닐)설파이드 디알킬 디아세탈 (H)를 선택적으로 산화하여 대응하는 알릴릭 술폰 화합물 (I)를 얻는 단계;
(d-2) 람베르크-배크룬트 반응을 통하여 상기 알릴릭 술폰 화합물 (I)로부터 대응하는 트리엔 화합물 (J)를 얻는 단계; 및
(e-2) 상기 트리엔 화합물 (J)를 가수분해하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 2로 표시되는 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알의 제조방법에 의하여 이루어진다.
상기식중, X는 할로겐 원자이고, R3과 R4는 서로에 관계없이 수소 및 메틸기중에서 선택된다.
상기 (c-2) 단계의 선택적 산화반응은, 저온에서 우레아-과산화수소(urea-hydrogen peroxide: 이하 UHP)와 프탈산 무수물의 혼합물을 디(3-포밀-3-메틸-2-프로페닐)설파이드 디알킬 디아세탈 함유 용액에 적가함으로써 이루어지는 것이 바람직하다.
본 발명의 네번째 기술적 과제는 (a-3) 술폰 화합물 (B)를 디프로톤화(deprotonation)시킨 다음, 여기에 상기 술폰 화합물을 기준으로 하여 1/2 당량 이하의 화학식 1의 알릴릭 설파이드 (C) (R1, R2=CH2X, X는 할로겐 원자임)를 반응시켜 설파이드 화합물 (D)를 얻는 단계;
(b-3) 상기 설파이드 화합물 (D)를 선택적으로 산화시켜 술폰 화합물 (E)를 제조하는 단계;
(c-3) 람베르크-배크룬트 반응을 통하여 상기 술폰 화합물 (E)로부터 11,20-디(벤젠술포닐)-11,12,19,20-테트라하이드로-β-카로틴 (F)를 제조하는 단계; 및
(d-3) 상기 11,20-디(벤젠술포닐)-11,12,19,20-테트라하이드로-β-카로틴 (F)를 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 3으로 표시되는 β-카로틴의 제조방법에 의하여 이루어진다.
상기 (a-3) 단계는, X가 Cl인 경우, 화학양론적인 함량의 요오드화 나트륨(NaI)을 부가하여 진행되는 것이 반응성면에서 바람직하다. 그리고, 상기 (b-3) 단계의 선택적 산화반응은 저온에서 UHP와 프탈산 무수물의 혼합물을 설파이드 화합물 용액 (D)에 적가함으로써 이루어지는 것이 바람직하다.
또한, 상기 (d-3) 단계의 염기는 특별히 한정되지 않는다. 구체적인 예로는NaNH2/NH3또는 CH3OK/CH3OH, CH3ONa/CH3OH, CH3CH2OK/CH3CH2OH, CH3CH2ONa/CH3CH2OH, t-BuOK/t-BuOH 등과 같은 메탈 알콕사이드를 사용하며, 그중에서도 메탈 알콕사이드가 가장 바람직하다.
본 발명의 다섯번째 기술적 과제는 화학식 4로 표시되는 레티닐 설파이드에 의하여 이루어진다.
<화학식 4>
상기 여섯번째 기술적 과제를 이루기 위하여 본 발명에서는, 디알릴릭 설파이드 (C-1)과, 비티히 염 (K)의 비티히 반응(wittig reaction)에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 4로 표시되는 레티닐 설파이드의 제조방법을 제공한다.
상기식중, X는 할로겐 원자이다.
화학식 1의 디알릴릭 설파이드는 폴리엔 사슬 구조 함유 화합물의 합성시 기본 물질로 사용되는데, 다음과 같은 과정에 따라 합성된다(반응식 3).
먼저, 이소프렌을 산화시켜 이소프렌 모노옥사이드를 얻는다. 이 산화반응은 m-클로로퍼옥시벤젠산(m-chloroperoxybenzoic acid: MCPBA) 등과 같은 산화제를 이용하는 조건이나 또는 대응하는 할로히드린(halohydrin)을 형성하고, 이를 염기와 반응시키는 조건(J.Am.Soc. 1950, 72, 4608) 등을 사용할 수 있다. 그중에서도 이소프렌이 가지고 있는 2개의 이중결합에 대한 위치선택성(regio-selectivity)을 고려해볼 때, 후자 방법이 보다 바람직하다.
이어서, 상기 이소프렌 모노옥사이드를 할로겐화구리(CuX2·2H20)/할로겐화리튬(LiX)과 반응시켜 고리 열림 반응을 통하여 알릴릭 할라이드 (A)를 얻을 수 있다. 이러한 고리 열림 반응은 인용문헌(J.Org.Chem. 1976, 41, 1648)에 개시된 반응조건을 참조한 것으로서, 염화구리(CuCl2·2H20)/염화리튬(LiCl) 반응 조건을 이용하는 것이 바람직하다.
그 후, 상기 알릴릭 할라이드 (A)로부터, 화학식 1의 알릴릭 설파이드를 얻는다(반응식 3).
이 때 화학식 1의 알릴릭 설파이드에서, R1과 R2가 알데히드기인 경우에는 알릴릭 할라이드 (A)를 알릴화하여 양말단에 알데히드 작용기를 갖는 디알릴릭 설파이드 (C-1)를 얻을 수 있다. 이 알릴화 반응은 알콜용매하에서 p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid: p-TsOH) 등과 같은 산을 촉매량 부가하여 아세탈을 형성한 다음, 이 아세탈을 소듐 설파이드와 반응시키고 가수분해하는 과정에 따라 실시하는 것이 바람직하다. 이러한 반응조건일 때 알릴화 반응이 부반응없이 진행될 수 있고, p-TsOH 등과 같은 산은 아세탈의 형성을 도와주는 촉매로서 작용한다.
그리고 화학식 1의 알릴릭 설파이드에서 R1과 R2가 -CH2X(단, X는 할로겐 원자임)인 경우에는 먼저 상기 알릴릭 설파이드 (C-1)를 환원하여 대응하는 디올 화합물을 얻고, 이를 할로겐화함으로써 양 말단에 할로겐 원자가 도입된 디알릴릭 설파이드 (C)을 얻을 수 있다(반응식 4). 여기에서 상기 디올 화합물의 할로겐화반응은 다양한 반응 조건에 따라 실시가능하다. 예를 들어, CH3SO2Cl/LiCl, HCl, HBr, PPh3/CCl4등의 반응조건을 사용하여 할로겐화 반응을 실시한다.
한편, 화학식 2의 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알은 이미 언급한 바와 같이 BASF사에 의하여 제안된 방법에 의하여 비티히염 화합물 (K)과 반응하여 화학식 3의 β-카로틴을 합성하는데 이용되는 중요한 화합물이다. 이하, 하기 반응식 5를 참조하여, 화학식 2의 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알을 제조하는 방법에 대하여 설명하기로 한다.
화학식 2의 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알을 얻기 위해서는 먼저, 알릴릭 할라이드 (A)의 알데히드 작용기를 보호해야 한다. 여기에서 알데히드기의 보호 반응은 네오펜틸 글리콜, 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜 등과 같은 글리콜 화합물을 이용하여 대응하는 고리 아세탈 화합물 (G)로 전환함으로써 이루어진다.
이어서, 상기 고리 아세탈 화합물 (G)를 Na2S와 반응시켜 대응하는 알릴릭 설파이드 디알킬 디아세탈 (H)을 얻는다. 여기에서 상기 화합물 (H)는 폴리엔 사슬 구조 화합물 합성시 기본 물질로 이용된다.
그리고 나서, 상기 화합물 (H)의 황만을 선택적으로 산화시켜 대응하는 알릴릭 술폰 화합물 (I)을 얻는다. 이러한 선택적 산화반응은 저온에서 산화제를 알릴릭 설파이드 화합물 (H)에 서서히 가하는 조건에 따라 이루어진다. 여기에서 산화제로는 UPH와 프탈산 무수물의 반응 결과물인 퍼옥시프탈산(peroxyphthalic acid)을 사용하는 것이 바람직하다.
램배르크-배크룬트 반응을 통하여 상기 알릴릭 술폰 화합물 (I)로부터 대응하는 트리엔 화합물 (J)을 얻는다. 이어서, 이 트리엔 화합물 (J)를 가수분해하여 탈보호하면 화학식 2의 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알이 얻어진다.
상술한 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알의 제조방법은 종래의 경우에 비하여 제조단계가 2단계가 짧아서 제조상 보다 간편해지는 잇점이 있다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 β-카로틴의 제조방법에 대하여 설명하기로 한다(반응식 6).
본 발명의 β-카로틴의 제조방법은 디알릴릭 설파이드를 산화시켜 얻은 디아릴릭 술폰에 램베르크-배크룬트 반응을 적용한 데 그 특징이 있다.
β-카로틴을 제조하기 위해서는 먼저, 알릴릭 설파이드 (C)와, 이 알릴릭 설파이드 (C)을 기준으로 하여 2당량 이상의 술폰 화합물 (B)을 줄리아 방법(Bull. Soc. Chim. Fr. 1973)을 이용하여 커플링한다. 커플링 결과, β-카로틴 합성에 필요한 탄소를 모두 함유하고 있는 알릴릭 설파이드 (D)를 합성할 수 있게 된다. 이러한 알릴릭 설파이드 (C)와 술폰 화합물 (B)의 커플링 반응은 다양한 반응조건하에서 이루어질 수 있는데, X가 Cl인 경우 요오드화나트륨(NaI)을 정량적으로 첨가하는 방법이 바람직하다. 이러한 반응조건하에서는 알릴릭 설파이드 (C)의 양말단에 있는 할로겐원자가 요오드로 치환된 후, 술폰 화합물의 알릴화 반응이 원할하게 일어나게 된다.
그 후, 상기 알릭 설파이드 (D)의 황만을 선택적으로 산화시켜서 대응하는 술폰 화합물 (E)을 얻는다. 이러한 선택적인 산화반응은 저온에서 알릴릭 설파이드 화합물에 산화제를 부가하는 반응조건에 의하여 실시되는 것이 바람직하다. 이러한 반응조건일 때, 알릴릭 설파이드 (D)의 이중결합은 산화되지 않고 황만이 선택적으로 산화된다.
이어서, 상기 술폰 화합물 (E)의 구조 중앙부에 있는 SO2를 제거하여 이중결합을 형성함으로써 화합물 (F)를 얻는다. 이 반응은 술폰 화합물 (E)를 램베르크-배크룬트 반응조건에 따라 실시하는 것이 바람직하다.
마지막으로, 화합물 (F)를 알콜 용매와 소듐 알콕사이드 등과 같은 알콕시드 염기 존재하에서 가열하여 상기 화합물 (F)로부터 두 개의 벤젠술폰기를 제거함으로써 화학식 3의 β-카로틴이 합성된다.
한편, 하기 반응식 7을 참조하여, 화학식 4의 레티닐 설파이드의 제조방법에 대하여 살펴보기로 한다.
상기 레티닐 설파이드는, 비티히 반응을 통하여 양말단에 알데히드기를 가지고 있는 알릴릭 설파이드 (C-1)과 비티히 염 화합물 (K)을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 화학식 4의 레티닐 설파이드는 비타민 A의 유닛(unit)이 황에 의하여 연결된 구조를 가지고 있으며, 이 화합물은 비타민 A의 활성이 있으리라고 예상되는 물질이다.
이하, 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
합성예 1. 디(3-포밀-3-메틸-2-프로페닐)설파이드
4-클로로-2-메틸-2-부텐-알 10.48g(88.2mmol)을 메탄올 80㎖에 용해한 다음, 여기에 p-톨루엔술폰산 48mg(0.25mmol)을 부가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 약 1시간동안 교반한 다음, Na2S·9H2O 10.59g(44.1mmol)을 부가하여 실온에서 약 10시간동안 교반하였다.
반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압증발하여 용매 대부분을 제거하였다. 이어서, 상기 결과물에 1M-HCl 50㎖를 부가하여 1시간동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드를 이용하여 추출하였다(50㎖×3). 모아진 메틸렌 클로라이드층을 황산나트륨(Na2SO4)을 이용하여 수분을 제거한 다음, 여과하였다. 여액을 감압증발하여 농축시키고, 얻어진 결과물을 실리카겔 크로마토그래피하여 디(3-포밀-3-메틸-2-프로페닐)설파이드 7.43g(37.5mmol)을 얻었다(수율: 85%).
1H-NMR: δ 1.78(s, 6H), 3.44(d, 4H, J=7.7Hz), 6.53(t, 2H, J=7.7Hz), 9.49(s, 2H).13
C-NMR: δ 9.3, 29.1, 140.9, 147.5, 194.4
합성예 2. 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설파이드
디(3-포밀-3-메틸-2-프로페닐)설파이드 10.5g(53.0mmol)을 테트라하이드로퓨란 80㎖에 용해한 다음, 여기에 LiAlH41.33g(35.0mmol)을 부가하여 약 1시간동안 교반하였다.
상기 반응 혼합물에 1M-HCl 30㎖를 부가하여 반응을 종결시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다(50㎖×3). 모아진 에틸 아세테이트층을 황산나트륨을 이용하여 수분을 제거한 다음, 여과하였다. 그 후, 여액을 감압농축하였다.
얻어진 농축물을 CH3CN 50㎖에 용해한 다음, 여기에 PPh330.43g(0.116mol)과 CCl420㎖를 부가하여 약 5시간동안 교반하였다.
상기 반응 혼합물에 에테르 100㎖를 부가하여 희석시킨 다음, 여기에 1M-HCl 수용액(20㎖×2)과 증류수(30㎖)를 순차적으로 이용하여 세척하였다.
이어서, Na2SO4를 이용하여 상기 결과물로부터 수분을 제거한 다음, 여과하였다. 여액을 감압농축한 다음, 이를 실리카겔 크로마토그래피하여 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설파이드 9.26g(38.7mmol)을 얻었다(수율: 73%).
1H-NMR: δ 1.78(s, 6H), 3.14(d, 4H, J=7.7Hz), 4.03(s, 4H), 5.62(t, 2H, J=7.7Hz).
MS(EI, 70eV): 240[(M+2)+], 239[(M+1)+], 238(M+), 203, 135, 102, 67.
합성예 3. 디(11-벤젠술포닐-11,12-디하이드로레티닐) 설파이드
술폰 화합물 (B) 14.4g(41.8mmol)을 THF 80㎖에 용해한 다음, 여기에 NaH 1.20g(50.1mmol)을 부가하여 15분동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 디(4-클로로-3-메틸-2-부테닐)설파이드 5.0g(20.9mmol)과 NaI 7.5g(50.1mmol)을 순차적으로 부가하여 실온에서 약 15시간동안 교반하였다.
상기 반응 혼합물에 에테르 100㎖를 부가한 다음, 상기 결과물을 1M-HCl 수용액(20㎖×2)과 증류수(30㎖)를 이용하여 순차적으로 세척하였다. 이어서, 반응 혼합물을 황산나트륨을 이용하여 수분을 제거한 다음, 여과하였다. 얻어진 여액을 감압농축한 다음, 이를 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 디(11-벤젠술포닐-11,12-디하이드로레티닐) 설파이드 (D) 15.7g(17.8mmol)을 얻었다(수율: 85%).
1H-NMR: δ 0.93(s, 6H), 0.96(s, 6H), 1.21(s, 6H), 1.45-1.65(m, 8H). 1.63(s, 12H), 2.00(t, 4H, J=6.0Hz)), 2.39(dd, 2H, J=13.2, 11.5Hz), 2.90(d, 4H, J=6.8Hz), 2.90-3.10(m, 2H), 4.02(dt, 2H, J=3.1, 11.0Hz), 5.07(d, 2H, J=10.3Hz), 5.21(t, 2H, J=7.0Hz), 5.93(s, 4H), 7.45-7.53(m, 4H), 7.58-7.65(m, 2H), 7.78-7.84(m, 4H),13
C-NMR: δ 12.3, 16.0, 16.0, 19.2, 21.6, 28.9, 28.9, 33.0, 34.2, 37.4, 39.5, 64.1, 122.3, 125.8, 129.2, 129.6, 130.2, 130.4, 134.0, 134.4, 136.8, 138.1, 138.5, 143.2.
합성예 4. 디(11-벤젠술포닐-11,12-디하이드로레티닐)술폰
UHP 6.88g(73.1mmol)와 프탈산 무수물 5.41g(36.5mmol)에 아세토니트릴 70㎖를 부가하여 실온에서 2시간동안 격렬하게 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 적하누두(dropping funnel)에 옮긴 다음, 이 용액을, 디(11-벤젠술포닐-11,12-디하이드로레티닐) 설파이드 (D) 10.8g(12.2mmol)을 아세토니트릴 30㎖에 용해한 용액에 3시간에 걸쳐 적가하였다. 이 때 반응 혼합물의 온도가 0℃로 유지되도록 조절하였다.
적가가 완결된 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 1M-HCl 수용액(30㎖)를 부가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르(50㎖×2)를 이용하여 추출한 다음, 모아진 에테르층을 황산나트륨으로 건조하였다. 상기 결과물을 여과한 다음, 얻어진 여액을 감압농축시키면 흰색 고체가 형성된다. 얻어진 흰색 고체를 클로로포름에 용해한 다음, 불용성 물질을 여과하여 제거해내었다. 여액을 감압농축한 다음, 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 디(11-벤젠술포닐-11,12-디하이드로레티닐)술폰 8.06g(8.77mmol)을 얻었다(수율: 72%). 이 때 얻어진 알릴릭 술폰 화합물은 2종의 입체 이성질체가 존재하는데, 그 중 1종의 이성질체는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피중에 순수하게 분리되었다.
1H-NMR: δ 0.91(s, 6H), 0.96(s, 6H), 1.22(s, 6H), 1.37-1.49(m, 4H). 1.55-1.67(m, 4H), 1.62(s, 6H), 1.65(s, 6H), 1.99(t, 4H, J=5.9Hz), 2.47(dd, 2H, J=13.0, 11.3Hz), 3.05(d, 2H, J=13.0Hz), 3.47(d, 4H, J=4.5Hz), 4.06(dt, 2H, Jd=3.1Hz, Jt=10.8Hz), 5.07(d, 2H, J=10.5Hz), 5.24(t, 2H, J=7.4Hz), 5.92(A of ABq, 2H, J=16.4Hz), 5.97(B of ABq, 2H, J=16.4Hz), 7.40-7.55(m, 4H), 7.55-7.70(m, 2H), 7.75-7.90(m,4H).13
C-NMR: δ 12.3, 17.0, 19.1, 21.5, 28.7, 28.8, 32.8, 34.0, 37.3, 39.3, 51.0, 63.4, 114.1, 121.0, 128.8, 129.0, 129.3, 129.7, 133.7, 135.5, 137.1, 137.2, 140.8, 142.8.
합성예 5. 11,20-디벤젠술포닐-11,12,19,20-테트라하이드로-β-카로틴
디(11-벤젠술포닐-11,12-디하이드로레티닐)술폰 (E) 1.51g(1.64mmol)을 t-부탄올 20㎖와 CCl420㎖에 용해한 다음, 아르곤 가스 분위기하에서 KOH 1.85g(32.9mmol)을 실온에서 부가하였다. 이 반응 혼합물을 5시간동안 격렬하게 교반하였다.
반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압농축하여 용매 대부분을 제거하였다. 그 후, 상기 결과물에 메틸렌 클로라이드 60㎖를 부가하여 용해시킨 다음, 1M-HCl 20㎖를 이용하여 세척하였다. 모아진 메틸렌 클로라이드층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하였다. 얻어진 결과물을 감압농축한 다음, 이를 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 11,20-디(벤젠술포닐)-11,12,19,20-테트라하이드로-β-카로틴 (F) 932mg(1.13mmol)을 얻었다(수율: 69%).
1H-NMR: δ 0.93(s, 6H), 0.96(s, 6H), 1.20(s, 6H), 1.37-1.50(m, 4H). 1.53-1.65(m, 4H), 1.63(s, 6H), 1.68(s, 6H), 1.98(br s, 4H), 2.45(dd, 2H, J=13.0, 11.6Hz), 3.04(d, 2H, J=14.2Hz), 4.05(dt, 2H, Jd=3.0, Jt=10.9Hz), 5.82-5.98(m, 2H), 5.92(s, 4H), 6.15-6.28(m, 2H), 7.40-7.54(m. 4H), 7.56-7.67(m,2H), 7.76-7.90(m, 4H).13
C-NMR: δ 12.3, 12.3, 16.7, 16.8, 19.1, 21.5, 28.8, 32.8, 34.1, 39.4, 64.2, 121.4, 127.8, 128.1, 128.7, 129.0, 129.3, 129.5, 132.9, 133.5, 136.0, 137.2, 137.6, 142.1.
합성예 6. β-카로틴
11,20-디(벤젠술포닐)-11,12,19,20-테트라하이드로-β-카로틴 (F) 602mg(0.73mmol)을 에탄올 20㎖에 용해한 다음, 아르곤 가스 분위기하에서 Na 674mg(29.3mmol)을 부가하였다.
상기 반응 혼합물을 10시간동안 격렬하게 교반하면서 환류하였다.
반응이 완결된 후, 반응혼합물을 감압농축하여 용매 대부분을 제거하였다. 상기 결과물에 톨루엔 50㎖를 부가하여 용해시킨 다음, 1M-HCl 10㎖를 이용하여 세척하였다. 모아진 톨루엔층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하였다. 얻어진 여액을 감압농축한 다음, 이를 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 화학식 3의 트랜스-β-카로틴 295mg(0.55mmol)을 얻었다(수율: 75%).
상기 트랜스-β-카로틴의 NMR(JEOL사, 300MHz) 데이터는 도 1b에 도시된 바와 같다. 이를 도 1a의 기준 시료(authentic sample)의 NMR 데이터와 비교해보면, 일치한다는 것을 확인할수 있었다.
합성예 7. 디(3-포밀-3-메틸-2-프로페닐)설파이드 디네오펜틸 디아세탈
4-클로로-2-메틸-2-부텐-1-알 15.8g(0.134mol)을 톨루엔 100㎖에 용해한 다음, 여기에 p-TsOH 190.2mg(6.7mol)와 네오펜틸 글리콜 16.7g(0.161mol)을 부가하여 3시간 동안 환류하였다.
상기 반응 혼합물을 실온으로 식힌 다음, 에테르 100㎖를 부가하였다. 이어서, 상기 결과물을 증류수(20㎖×3)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하였다. 얻어진 여액을 감압농축한 다음, 이를 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 아세탈 화합물 (G) (R3, R4=CH3) 20.6g(0.100mol)를 얻었다(수율: 75%).
1H-NMR: δ 0.73(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.79(s, 3H), 3.47(A of ABq, 2H, J=11.0Hz), 3.62(B of ABq, 2H, J=11.0Hz), 4.09(d, 2H, J=7.9Hz), 4.72(s, 1H), 5.85(t, 1H, J=7.2Hz).13
C-NMR: δ 11.3, 21.7, 22.8, 30.1, 39.4, 77.1, 103.4, 124.2, 138.1
MS(EI, 70eV): 205[(M+2)+], 203(M+), 169, 119, 83, 69, 55.
상기 아세탈 화합물 (G) 20.6g(0.100mmol)을 메탄올 100㎖에 용해한 다음, 여기에 Na2S·9H2O 12.0g(50mmol)을 부가하여 실온에서 10시간동안 교반하였다.
반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물을 감압농축하여 용매 대부분을 제거한 다음, 에테르 100㎖를 부가하였다. 이어서, 상기 결과물을 증류수 (30㎖×2)로 세척한 다음, 이를 황산나트륨으로 건조하여 여과하였다. 얻어진 여액을 감압농축하여 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 디-(3-포밀-3-메틸-2-프로페닐)설파이드 디네오펜틸 디아세탈 17.6g(47.5mmol)을 얻었다(수율: 95%).
1H-NMR: δ 0.68(s, 6H), 1.15(s, 6H), 1.68(s, 6H), 3.09(d, 4H, J=7.5), 3.43(A of ABq, 4H, J=11.1Hz), 3.58(B of ABq, 4H, J=11.1Hz), 4.66(s, 2H), 5.63(t, 2H, J=7.5Hz).13
C-NMR: δ 11.2, 21.8, 22.9, 28.0, 30.1, 77.1, 104.4, 125.4, 135.8
합성예 8. 화학식 2의 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알
UHP 5.17g(54.9mmol)와 프탈산 무수물 4.07g(27.5mmol)에 아세토니트릴 30㎖를 부가하여 실온에서 2시간동안 격렬하게 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 적하누두(dropping funnel)에 옮긴 다음, 이 용액을, 디(3-포밀-3-메틸-2-프로페닐)설파이드 디네오펜틸 디아세탈 3.39g(9.15mmol)을 아세토니트릴 20㎖에 용해한 용액에 3시간에 걸쳐 적가하였다. 이 때 반응 혼합물의 온도가 0℃로 유지되도록 조절하였다.
적가가 완결된 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 증류수 30㎖를 부가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르 100㎖를 이용하여 추출한 다음, NaHCO3수용액으로 세척하였다. 모아진 에테르층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음, 얻어진 여액을 감압농축시키면 흰색 고체가 형성된다. 얻어진 흰색 고체를 클로로포름에 용해한 다음, 불용성 물질을 여과하여 제거해내었다. 여액을 감압농축한 다음, 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 알릴릭 술폰 화합물 (I) (R3, R4=CH3) 2.94g(7.3mmol)을 얻었다(수율: 80%).
1H-NMR: δ 0.75(s, 6H), 1.20(s, 6H), 1.79(s, 6H), 3.50(A of ABq, 4H, J=10.9Hz), 3.66(B of ABq, 4H, J=10.9Hz), 3.72(d, 4H, H=7.7Hz), 4.76(s, 2H). 5.79(t, 2H, J=7.7Hz).
상기 알릴릭 술폰 화합물 (I) (R3, R4=CH3) 3.00g(7.45mmol)을 t-부탄올 30㎖와 사염화탄소 30㎖에 용해한 다음, 아르곤 가스 분위기하에서 KOH 4.18g(74.5mmol)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 6시간동안 격렬하게 교반하였다.
상기 반응 혼합물을 감압농축하여 용매 대부분을 제거한 다음, 에테르 70㎖를 부가하여 용해시켰다. 이를 증류수 (20㎖×2)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하였다. 상기 결과물을 여과한 다음, 얻어진 여액을 감압농축하고 이를 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 트리엔 화합물 (J) (R3, R4=CH3) 2.04g(6.07mmol)을 얻었다(수율: 82%).
H-NMR: δ 0.73(s, 6H), 1.22(s, 6H), 1.85(s, 6H), 3.51(A of ABq, 4H, J=9.8Hz), 3.66(B of ABq, 4H, J=9.8Hz), 4.75(s, 2H), 6.30(d, 2H, J=8.1Hz), 6.50(dd, 2H, J=7.7, 2.8Hz)
13C-NMR: δ 11.7, 21.4, 22.6, 29.8, 76.8, 103.9, 127.6, 129.1, 134.2.
상기 트리엔 화합물 (J) (R3, R4=CH3) 660mg(1.97mmol)을 테트라히이드로퓨란(THF) 30㎖에 용해한 다음, 여기에 1M-HCl 30㎖를 부가하고 나서, 이를 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르(50㎖×2)로 추출하여 황산나트륨으로 건조하였다. 상기 결과물을 여과한 다음, 여액을 감압농축하여 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 화학식 2의 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알 226mg(1.38mmol)을 얻었다(수율: 70%).
H-NMR: δ 1.96(s, 6H), 7.00-7.15(m, 4H), 9.56(s, 2H)
13C-NMR: δ 9.7, 134.3, 140.8, 146.1, 194.4
합성예 9. 화학식 4의 레티닐 설파이드
비티히 염 화합물 (K) 7.75g(14.2mmol)과 화학식 1의 디(3-포밀-3-메틸-2-프로페닐)설파이드 1.41g(7.1mmol)을 DMF 50㎖에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 -20℃에서 충분히 교반하였다.
상기 반응 혼합물에 소듐 메톡사이드 8.1g(0.15mmol)을 부가하여 30분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 올린 다음, 3시간동안 더 교반하였다.
상기 반응 혼합물에 톨루엔 100㎖를 부가한 다음, 1M-HCl 수용액(30㎖×2)을 이용하여 세척하였다. 얻어진 결과물을 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하여 얻어진 여액을 감압농축시켰다. 이를 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 3종의 입체 이성질체를 함유하는 화학식 4의 레티닐 설파이드 2.75g(4.82mmol)을 얻었다(수율: 68%).
이상에서 살펴본 바와 같이, 상기 합성예 1-6에 따라 β-카로틴을 제조하면, 종래의 경우에 비하여 제조공정이 보다 용이할 뿐만 아니라 포스핀 옥사이드와 같은 부산물 처리 문제를 미연에 방지할 수 있었다. 그리고, 상기 합성예 8에 따르면, 종래의 경우에 비하여 2단계 줄어든 합성단계에 따라 화학식 2의 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알을 제조할 수 있었다.
또한, 상기 합성예 9에 따라 제조된 화학식 4의 레티닐 설파이드는 68% 수율로 합성할 수 있었으며, 이 물질은 비타민 A의 활성이 있으리라고 예상되는 물질이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 알릴릭 설파이드 화합물은 β-카로틴 등과 같은 폴리엔 사슬 구조 함유 화합물의 합성시 중간체로서 유용하게 이용할수 있다. 그리고 화학식 2로 표시되는 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알또한 β-카로틴 합성시 이용되는 중요한 중간체로서, 본 발명의 방법에 따라 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알을 제조하면, BASF 회사의 제조방법에 비하여 합성단계가 2단계 줄어 제조소요시간 및 제조비용이 절감된다.
또한, 본 발명에 따르면 알릴릭 설파이드 화합물 (D)를 산화하여 대응하는 디알릴릭 술폰 화합물을 얻고, 여기에 램베르크-배그룬트 반응을 적용하여 폴리엔 사슬 구조 함유 화합물인 화학식 3의 카로틴을 제조할 수 있다. 이와 같이 본 발명의 방법에 따라 β-카로틴을 제조하는 경우에는 종래의 BASF 회사나 로슈 회사가 사용하는 방법에 비하여 제조하기가 용이할 뿐만 아니라, 부산물 처리 문제점을 미연에 방지할 수 있다.
한편, 화학식 4의 레티닐 설파이드는 비타민 A의 활성이 있으리라고 예상되는 화합물이다.

Claims (13)

  1. 화학식 1로 표시되는 디알릴릭 설파이드:
    <화학식 1>
    상기식중, R1과 R2는 서로에 관계없이 -CHO, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2OH, -CH2OSO2CF3, -CH2OSO2Ph, -CH2OSO2C6H4CH3및 -CH2OSO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1과 R2가 모두 -CHO 또는 -CH2Cl인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 디알릴릭 설파이드.
  3. (a-1) 이소프렌을 산화하여 이소프렌 모노옥사이드를 얻는 단계;
    (b-1) 상기 이소프렌 모노옥사이드를 할로겐화구리(CuX2)/할로겐화리튬(LiX)과 반응시켜 알릴릭 할라이드 (A)를 얻는 단계; 및
    (c-1) 상기 알릴릭 할라이드 (A)를 소듐 설파이드(Na2S)와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 디알릴릭 설파이드의 제조방법.
    상기식중, R1과 R2는 서로에 관계없이 -CHO, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2OH, -CH2OSO2CF3, -CH2OSO2Ph, -CH2OSO2C6H4CH3및 -CH2OSO2CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는 Cl, Br 또는 I이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R1과 R2가 -CH2Cl, -CH2Br 또는 -CH2I인 경우, 상기 (c-1) 단계 이후에, (c-1) 단계로부터 얻어진 결과물을 환원시키는 반응 단계와 할로겐화시키는 반응 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 디알릴릭 설파이드의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 (C-1) 단계가, 알콜 용매하에서 상기 알릴릭 할라이드 (A)에 촉매량의 산(acid)을 가하여 대응하는 아세탈을 형성하는 단계와,
    한 반응용기내에서(in situ) 상기 아세탈을 소듐 설파이드와 소정기간동안 반응시킨 다음, 용매를 농축시키고 가수분해하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 디알릴릭 설파이드의 제조방법.
  6. (a-2) 알릴릭 할라이드 (A)의 알데히드기를 보호하여 대응하는 아세탈 화합물 (G)를 얻는 단계;
    (b-2) 상기 아세탈 화합물 (G)를 Na2S와 반응하여 디(3-포밀-3-메틸-2-프로페닐)설파이드 디알킬 디아세탈 (H)를 얻는 단계;
    (c-2) 상기 디(3-포밀-3-메틸-2-프로페닐)설파이드 디알킬 디아세탈 (H)를 선택적으로 산화하여 대응하는 알릴릭 술폰 화합물 (I)를 얻는 단계;
    (d-2) 람베르크-배크룬트 반응을 통하여 상기 알릴릭 술폰 화합물 (I)로부터 대응하는 트리엔 화합물 (J)를 얻는 단계; 및
    (e-2) 상기 트리엔 화합물 (J)를 가수분해하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 2로 표시되는 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알의 제조방법.
    상기식중, X는 할로겐 원자이고, R3과 R4는 서로에 관계없이 수소 및 메틸기중에서 선택된다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 (c-2) 단계가, 저온에서 UHP와 프탈산 무수물의 반응 결과물을 디(3-포밀-3-메틸-2-프로페닐)설파이드 디알킬 디아세탈 함유 용액에 적가함으로써 이루어지는 것을 특징으로 하는 화학식 2로 표시되는 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알의 제조방법.
  8. (a-3) 술폰 화합물 (B)를 디프로톤화(deprotonation)시킨 다음, 여기에 상기 술폰 화합물을 기준으로 하여 1/2 당량 이하의 화학식 1의 알릴릭 설파이드 (C) (R1, R2=CH2X, X는 할로겐 원자임)를 반응시켜 설파이드 화합물 (D)를 얻는 단계;
    (b-3) 상기 설파이드 화합물 (D)를 선택적으로 산화시켜 술폰 화합물 (E)를 제조하는 단계;
    (c-3) 람베르크-배크룬트 반응을 통하여 상기 술폰 화합물 (E)로부터 11,20-디(벤젠술포닐)-11,12,19,20-테트라하이드로-β-카로틴 (F)를 제조하는 단계; 및
    (d-3) 상기 11,20-디(벤젠술포닐)-11,12,19,20-테트라하이드로-β-카로틴 (F)를 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 3으로 표시되는 β-카로틴의 제조방법.
    상기식중, X는 할로겐 원자이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 (a-3) 단계가, X가 Cl인 경우, 화학양론적인 함량의 요오드화 나트륨(NaI)을 부가하여 진행되는 것을 특징으로 하는 화학식 3으로 표시되는 β-카로틴의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 (b-3) 단계가, 저온에서 UHP와 프탈산 무수물의 반응 결과물을 설파이드 화합물 용액 (D)에 적가함으로써 이루어지는 것을 특징으로 하는 화학식 3으로 표시되는 β-카로틴의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 (d-3) 단계의 염기가 메탈 알콕사이드인 것을 특징으로 하는 화학식 3으로 표시되는 β-카로틴의 제조방법.
  12. 화학식 4로 표시되는 레티닐 설파이드:
    <화학식 4>
  13. 디알릴릭 설파이드 (C-1)과, 비티히 염 (K)의 비티히 반응(wittig reaction)에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 4로 표시되는 레티닐 설파이드의 제조방법.
    상기식중, X는 할로겐 원자이다.
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