KR20030068979A

KR20030068979A - 테프레논의 실용적인 합성 방법

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Publication number: KR20030068979A
Application number: KR1020020008831A
Authority: KR
Inventors: 구상호; 양재덕
Original assignee: 구상호
Priority date: 2002-02-19
Filing date: 2002-02-19
Publication date: 2003-08-25
Also published as: KR100524257B1

Abstract

본 발명은 광범위 위염의 예방 및 치료 효과와 미백 효과로 인하여 의약품과 화장품의 원료로 사용되는 화학식 1의 테프레논(teprenone)의 실용적인 합성 방법을 제공한다.

본 발명에 따르면, 값싸고 쉽게 구할 수 있는 이소프렌(isoprene)으로부터 4 단계의 반응으로 C8 설폰 화합물(화학식 2)을 간편하게 합성하고, 이를 C15 파르네실 할라이드와의 커플링 및 탈 설폰화 반응, 그리고 아세탈의 가수분해 반응으로 테프레논을 효율적으로 제공한다.

Description

테프레논의 실용적인 합성 방법 {Practical Synthetic Method of Teprenone}

본 발명은 이소프레노이드 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하기로는, 테프레논(teprenone)의 효율적이며 실용적인 합성법에 관한 것이다. 테프레논은 위궤양 등의 광범위 위염의 예방 및 치료제로, 그리고 최근에는 미백(whitening) 효과로 인한 화장품의 원료로도 폭 넓게 사용되고 있다.

테프레논의 대표적인 합성 방법으로는 미국특허 제4,169,157호(1979.09.25)에서 주장하고 있는 것(반응식 1)처럼 C20 제라닐제라닐 할라이드(geranylgeranyl halide) (A)와 에틸 아세토아세테이트(ethyl acetoacetate) (B, R = CH₃CH₂-)의 커플링 반응 및 데카르복실화(decarboxylation) 반응을 이용하는 것과, C20 제라닐리나룰(geranyllinalool) (C)에 메틸 아세토아세테이트(B, R = CH₃-)를 이용한 캐롤(Carroll) 반응을 적용하는 두 가지 방법이 알려져 있다. 이 두 방법은 모두 C3 탄소 체인을 확장하는 유용한 방법이지만, 이 방법을 이용하여 테프레논을 합성하기 위해서는 C20 제라닐제라닐 할라이드 (A) 또는 제라닐리나룰 (C)의 효율적이며 실용적인 합성법 개발이 선행되어져야 한다.

한편, 비교적 실용적인 방법으로 적당한 길이의 설폰 화합물과 알릴릭 할라이드 화합물을 이용하는 쥴리아(Julia)의 방식으로 탄소-탄소 결합을 형성하는, 대한민국 특허 제1995-0011103(1995.09.28)의 내용(반응식 2)과 같이, C10 제라닐 설폰(geranyl sulfone) (D)와 제라닐 아세톤(geranyl acetone)으로부터 유도된 C13 알릴릭 할라이드(allylic halide) (E)의 커플링 반응, 또는 C15 파르네실 설폰(farnesyl sulfone) (F)와 프레닐 아세톤(prenyl acetone)으로부터 유도된 C8 알릴릭 할라이드(allylic halide) (G)의 커플링 반응으로 테프레논 합성에 필요한 C23 탄소 골격을 형성한 뒤, 환원적 탈설폰화(reductive desulfonation) 반응 그리고 케톤기의 보호기로 사용된 아세탈의 가수분해 반응으로 테프레논(화학식 1)을 합성하는 방법이 있다.

상기 방법은 시작물질로 C10 제라니올(geraniol)과 C13 제라닐 아세톤(geranyl acetone) 또는 C15 파르네솔(fanesol)과 C8 프레닐 아세톤(prenyl acetone)으로부터 8단계의 과정으로 테프레논을 합성하는 비교적 효율적인 방법이지만 다음과 같은 문제점들을 갖고있다.

첫째, 알릴릭 할라이드의 합성 시, 값 비싸고 유해한 셀레니움 옥사이드(SeO₂)를 이용하여 산화반응을 진행하며, 둘째, 상기 반응의 산화의 선택성이 떨어져, 일부 생성된 알데히드를 쏘디움 보로하이드라이드(NaBH₄)를 이용하여 알릴릭 알콜로 다시 환원시켜야 하는데, 이 반응의 수득률이 그리 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 셋째, 알릴릭 알콜로부터 알릴릭 할라이드를 형성하는 반응은 일반적으로 산성 조건에서 진행되는데, 이 경우에는 산에 불안정한 아세탈기를 유지한 채 반응을 진행시켜야 하기 때문에 반응 시약의 선택이 매우 제한적이며, 이때 부산물의 생성으로 인하여 대량 생산의 합성법으로는 적합하지 못하다는 단점이 있다. 따라서, 위와 같은 단점을 극복하는 좀더 경제적이고 실용적인 테프레논의 합성법 개발이 요구 되었다.

본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는, 설폰 화합물을 이용하여 효율적으로 탄소-탄소 결합을 형성하는 쥴리아의 방식으로 화학식 1의 테프레논을 합성하는데 있어서, 상술한 아세탈기를 함유하는 알릴릭 할라이드 화합물(반응식 2의 (E) 또는 (G)) 합성의 문제점들을 극복하기 위하여 새로이 제안된 화학식 2의 아세탈기를 함유하는 C8 설폰 화합물을 값싸고 쉽게 구할 수 있는 C5 이소프렌으로부터 4단계로 효율적으로 합성하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 상기 화학식 2의 C8 설폰 화합물을 이용하여 보다 실용적이며, 경제적인 화학식 1의 테프레논(teprenone)의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 첫번째 기술적 과제는, (1) 벤젠설포닐 클로라이드 (benzenesulfonyl chloride)로부터 라디칼(radical)을 형성하여 이소프렌에 첨가 반응시켜 C5 클로로-설폰(chloro-sulfone) 화합물 (H)를 얻는 단계; (2) 에틸 아세토아세테이트(ethyl acetoacetate)에 염기를 처리하여 얻어지는 음이온과 상기 클로로-설폰 화합물 (H)와 커플링 반응을 통해 케토-에스테르기(keto-ester)를 함유하는 설폰 화합물 (I)를 얻는 단계; (3) 상기 설폰 화합물 (I)의 에스테르기를 가수분해하며 데카르복실화(decarboxylation) 반응을 진행하여 C8 케토-설폰(keto-sulfone) 화합물 (J)를 얻는 단계; 및 (4) 상기 케토-설폰 화합물 (J)의 케톤 기를 네오펜틸 글리콜로 보호하여 이에 상응하는 아세탈을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 2의 C8 아세탈-설폰(acetal-sulfone) 화합물의 제조 방법에 의해 이루어진다 (반응식 3).

상기 (1) 단계에서, 벤젠설포닐 클로라이드의 라디칼 반응은 이소프렌을 함유하는 아세토니트릴(CH₃CN) 등의 용매 하에서 소량의 염화구리(I)(CuCl)와 트리에틸아민 염산염(Et₃NHCl)을 첨가한 뒤, 100 ℃ 이상의 높은 온도로 가열하는 것이 바람직하다.

상기 (2) 단계에서, 에틸 아세토아세테이트의 디프로톤화(deprotonation) 및 커플링(coupling) 반응에 여러 염기/용매 조건이 사용될 수 있으며, 쏘디움하이드라이드(NaH)/테트라하이드로퓨란(THF) 또는 쏘디움에톡사이드(NaOEt)/에탄올(EtOH)의 조건을 사용하는 것이 경제성 및 반응의 수득률을 고려할 때 바람직하다.

상기 (4) 단계에서, 케톤기를 알콜로 보호하여 아세탈을 형성하는 반응에 있어서 여러 저급알콜을 사용할 수 있으며, 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 특히, 네오펜틸 글리콜(neopentyl glycol) 등의 디올(diol) 화합물을 사용하는 것이 보호기의 안정성 면에서 바람직하다.

본 발명의 두번째 기술적 과제는, (1) 화학식 2의 C8 아세탈-설폰 화합물에 염기를 처리하여 디프로톤화(deprotonation) 시킨 다음, 여기에 파르네솔(farnesol)의 할로겐화 반응으로 얻어지는 C15 파르네실 할라이드와 반응시켜 아세탈-설폰 화합물 (K)를 합성하는 단계; 및 (2) 상기 아세탈-설폰 화합물 (K)에 환원적 탈설폰화(reductive desulfonation) 반응을 적용한 뒤, 아세탈 보호기를 산 조건에서 가수분해하는 단계를 포함하는 테프레논(화학식 1)의 제조 방법이 제공된다(반응식 4).

상기 식 중, X는 Cl, Br 또는 I로부터 선택된다.

상기 (1) 단계에서, C8 설폰 화합물(화학식 2)의 디프로톤화(deprotonation)반응은 저온에서, 바람직하게는 0 ℃ 이하에서 1 당량의 염기를 적가하는 것이 필요하며, 이 때 염기로는n-BuLi,s-BuLi, 페닐리튬, NaH, NaNH₂, 리튬 디아이소프로필아마이드(lithium diisopropylamide), 리튬 헥사메틸디살라자이드(lithium hexamethyldisilazide), 쏘디움 헥사메틸디살라자이드(sodium hexamethyldisilazide),t-BuOK, CH₃CH₂OK, CH₃OK, CH₃CH₂ONa, CH₃ONa 등을 이용한다.

상기 (2)단계에서, 탈설폰화 반응은 알콜, 암모니아, 1급 아민, THF 등의 용매 하에서 상기 화합물 (K)에 대해 과량의 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 이들의 아말감을 적가하여 반응시키는 것이 바람직하며, 탈선폰화 반응물에 대한 별도의 정제과정 없이 산 조건에서, 아세탈의 가수분해에 의해 테프레논을 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 2의 C8 아세탈-설폰 화합물은 상술한 바와 같이, 설폰 화합물을 이용하여 효율적으로 탄소-탄소 결합을 형성하는 쥴리아의 방식으로 화학식 1의 테프레논을 합성하는데 있어서, 아세탈기를 함유하는 알릴릭 할라이드 화합물(반응식 2의 (E) 또는 (G)) 합성의 문제점들을 극복하며, 좀더 경제적이고 효율적인 방법으로 테프레논(화학식 1)을 합성하기 위하여 제안된 화합물이며, 이하 그 합성법에 관하여 자세히 설명하기로 한다.

벤젠설포닐 클로라이드는 소량의 염화구리(I)의 작용에 의해 라디칼 형성을 형성하고 이소프렌에 대하여 효율적으로 1,4-첨가 반응을 하는 것이 알려져 있다(Journal of Organic Chemistry,1970,35, 4217-4220). 이 반응은 이소프렌에 위치 선택적으로(regio-selectively) 설폰과 클로라이드의 두 작용기를 부착시키는매우 효율적인 방법인데, 100 ℃ 이상의 높은 온도로 가열하는 것이 필요하며, 이때 끓는점이 낮은 이소프렌이 증발하는 것을 막기 위하여 긴 길이의 환류 컨덴서(reflux condensor)를 사용하는 것이 필요하다. 흰색 고체인 C5 클로로-설폰 화합물 (H)는 찬 메탄올 용매로 쉽게 결정화시킬 수 있다.

에틸 아세토아세테이트는 투 케토기의 영향으로 산성도가 높은 메틸렌 수소를 함유하고 있으며, 이는 NaH 또는 메탈 알콕사이드 등의 염기에 의해 쉽게 디프로톤화(deprotonation) 된다. 이렇게 형성된 음이온은 상기의 방법으로 합성 된 C5 클로로-설폰 화합물 (H)와 커플링 반응을 하게되는데, 이 때 반응의 용매로는 각각 THF 또는 알콜을 이용하는 것이 바람직하다. 일반적으로 친핵체와 클로로-설폰 화합물 (H)와의 커플링 반응 시, 데하이드로-클로린화(dehydro-chlorination) 반응이 주된 부 반응으로 진행되지만, 본 반응에 있어서는 친핵체 음이온의 안정성 때문에 커플링 반응이 매우 효율적으로 진행된다.

이렇게 얻어진 케토-에스테르기를 함유하는 설폰 (I)의 데카르보-에톡시화 (decarboethoxylation) 반응은 C8 케토-설폰 화합물 (J)를 제공하게된다. 이때, NaOH 또는 KOH의 수용액에서 가열하는 일반적인 데카르보-알콕시화 반응의 조건을 사용할 수 있다.

케토-설폰 화합물 (J)를 이용한 쥴리아 방식의 커플링 반응 및 탈설폰화 반응을 효율적으로 진행하기 위하여 케톤기를 보호하여 아세탈 화합물(화학식 2)를 제조하는 반응에 있어서, 여러 저급알콜을 이용하여 아세탈을 형성할 수 있지만, 아세탈의 안정성 면에 있어서 에틸렌 클리콜, 특히 네오펜틸 글리콜을 이용하는 것이 바람직하며, 촉매량의 산이 존재하는 벤젠 용매 하에서 딘-스타크(Dean-Stark) 관을 이용하여 환류하며 물을 제거하는, 아세탈 형성의 일반적인 방법을 이용할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 2의 C8 아세탈-설폰 화합물은 알릴릭 할라이드 화합물과 쥴리아의 방법에 의한 탄소-탄소 결합 형성 및 환원적 탈설폰화 반응으로 이소프레노이드 화합물의 합성에 효율적으로 사용될 수 있으며, 이하 파르네실 할라이드와의 반응에 의한 테프레논의 합성에 관하여 자세히 설명하기로 한다.

상기의 방법으로 제조된 화학식 2의 C8 아세탈-설폰 화합물에 알킬리튬(alkyllithium), 메탈 아마이드(metal amide), 쏘디움 하이드라이드(NaH), 메탈 알콕사이드(metal alkoxide) 등의 염기를 처리하여 설폰기에 의해 안정화된 음이온을 형성하고, 이를 파르네솔의 할로겐화 반응으로 얻어지는 파르네실 할라이드와 반응시켜 테프레논 합성에 필요한 탄소 골격을 함유하는 C23 설폰 화합물 (K)를 합성하게 된다. 이 때, 반응의 용매로 무수 THF를 사용하는 것이 바람직하다. 한편, 파르네솔의 할로겐화 반응은 HCl, SOCl₂, (COCl)₂, PCl₃, NCS(N-chlorosuccinimide)/PPh₃, CCl₄/PPh₃, HBr, PBr₃, P/Br₂, NBS(N-bromosuccinimide)/PPh₃, CBr₄/PPh₃, HI, I₂/PPh₃, NIS(N-iodosuccinimide)/PPh₃등의 일반적인 산성 조건에서의 할로겐화 반응을 이용할 수 있으며, 반응의 효율성 등을 고려하여 볼때 PBr₃를 이용한 브롬화 반응이 바람직하다.

상기 아세탈-설폰 화합물 (K)의 환원적 탈설폰화 반응은, 알려진 바와 같이저온 또는 실온에서 알콜, 암모니아 또는 1급 아민 등의 용매에서 과량의 리튬, 나트륨 등의 알칼리금속이나, 마그네슘 등의 알칼리토금속, 또는 이들의 아말감을 적가하여 진행하는 것이 바람직하다. 이렇게 얻어진 테프레논 아세탈은, 별도의 정제과정 없이, 산 조건에서의 가수분해 반응으로 테프레논(화학식 1)을 제공하게 된다.

이하, 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.

합성예 1. 1-벤젠설포닐-4-클로로-2-메틸-2-부텐 (H)

이소프렌(20.4 g, 300 mmol)과 벤젠설포닐 클로라이드(35.3 g, 200 mmol)를 아세토니트릴(21 ㎖)에 녹이고, 여기에 염화제일구리(CuCl, 1.0 g, 10 mmol)와 트리에틸아민 염산염(Et₃NHCl, 0.96 g, 10 mmol)을 가한 후, 반응 혼합물을 140 ℃ 까지 가열하며 10시간 동안 환류시킨다. 반응물을 실온으로 식힌 뒤 얼음물을 이용하여 온도를 낮추고, 여기에 찬 메탄올(50 ㎖)을 가하여 생성되는 고체를 유리 깔데기를 이용하여 거른다. 이렇게 얻어진 클로로-설폰 (H)를 찬 에탄올을 이용하여 재결정하여 흰색의 순수한 고체(34.3 g, 140 mmol)를 70% 수득률로 얻었다.

¹H NMR δ 1.88 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.97 (2H, d,J= 7.9 Hz), 5.31 (1H, t,J= 7.9 Hz), 7.52∼7.89 (5H, m) ppm.

¹³C NMR δ 16.9, 39.3, 65.5, 128.5, 129.1, 129.8, 130.5, 133.9, 138.0 ppm.

합성예 2. 2-아세틸-6-벤젠설포닐-5-메틸-4-헥센산, 에틸 에스테르 (I)

에틸 아세토아세테이트(1.84 g, 14.1 mmol)를 테트라하이드로퓨란(30 ㎖)에 녹이고 이 용액에 NaH(0.68 g, 28.2 mmol)를 0 ℃에서 서서히 가한 뒤, 클로로-설폰 화합물 (H)(3.64 g, 14.1 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)에 녹여 더한 다음 상온에서 5시간 동안 잘 교반하여 준다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 묽히고 증류수로 잘 세척한 다음 무수 MgSO₄로 건조시키고 거른 뒤, 감압하에 용매를 제거한다. 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 케토-에스테르기를 함유하는 설폰 화합물 (I)(3.91 g, 11.56 mmol)를 82% 수득률로 얻었다.

¹H NMR δ 1.26 (3H, t,J= 7.1 Hz), 1.78 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.51 (2H, t,J= 7.3 Hz), 3.34 (1H, t,J= 7.3 Hz), 3.71 (2H, s), 4,18 (2H, q,J= 7.1 Hz), 5.06 (1H, t,J= 7.3 Hz), 7.49∼7.87 (5H, m) ppm.

¹³C NMR δ 14.1, 17.0, 26.8, 29.3, 58.7, 61.6, 65.9, 126.4, 128.4, 129.0, 131.4, 133.7, 138.5, 169.0, 202.2 ppm.

합성예 3. 7-벤젠설포닐-6-메틸-5-헵텐-2-온 (J)

케토-에스테르기를 함유하는 설폰 화합물 (I)(14.1 g, 41.7 mmol)에 1M NaOH 수용액 50 ㎖를 가하고 100 ℃에서 3시간 동안 환류시킨 뒤 실온으로 식히고 1M HCl 수용액으로 중화시킨다. 반응 혼합물의 유기 물질을 클로로포름(50 ㎖)을 이용하여 추출하고, 이를 증류수로 잘 세척한 뒤, 무수 MgSO₄로 건조시키고 거른 다음 감압하에 용매를 제거한다. 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 케토 설폰 화합물 (J)(9.1 g, 34.2 mmol)를 82% 수득률로 얻었다.

¹H NMR δ 1.76 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.20 (2H, dt,J _d = 7.0,J _t = 7.3 Hz), 2.31 (2H, t,J= 7.3 Hz), 3.71 (2H, s), 5.05 (1H, t,J= 7.0 Hz), 7.52∼7.92 (5H, m) ppm.

¹³C NMR δ 16.7, 22.4, 29.8, 42.4, 66.0, 124.5, 128.4, 128.9, 133.5, 134.4, 138.5, 207.6 ppm.

합성예 4. 2-(5-벤젠설포닐-4-메틸-3-펜테닐)-2,5,5-트리메틸-[1,3]디옥산 (화학식 2)

케토 설폰 화합물 (J)(9.7 g, 36.3 mmol)를 벤젠(100 ㎖)에 녹이고, 네오펜틸 글리콜(15.1 g, 0.145 mol)과p-TsOH(0.35 g, 1.8 mmol)을 가한 후 80 ℃로 10시간 동안 환류시키면서 딘-스타크(Dean-Stark) 관을 이용하여 생성되는 물을 제거한다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 후 디에틸 에테르로 묽힌 다음 1M NaOH 수용액과 증류수로 잘 씻어주며 무수 K₂CO₃로 건조시키고 거른 다음 감압하에 용매를 제거한다. 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 아세탈 설폰 화합물 (화학식 2)(11.5 g, 32.7 mmol)를 90% 수득률로 얻었다.

¹H NMR δ 0.88 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.67 (2H, m), 1.78(3H, s), 2.07 (2H, dt,J _d = 7.0,J _t = 8.8 Hz), 3.38 (2H, A part of ABq,J= 11.3 Hz), 3.54 (2H, B part of ABq,J= 11.3 Hz), 3.73 (2H, s), 5.05 (1H, t,J= 7.0 Hz), 7.49∼7.90 (5H, m) ppm.

¹³C NMR δ 13.5, 16.6, 20.1, 22.3, 22.4, 22.7, 29.9, 37.3, 66.2, 70.3, 98.3, 123.4, 128.5, 128.8, 133.5, 136.0 ppm.

합성예 5. 2-(5-벤젠설포닐-4,8,12,16-테트라메틸-3,7,11,15-헵타데카테트라에닐)-2,5,5-트리메틸-[1,3]디옥산 (K)

아세탈 설폰 화합물 (화학식 2)(1.95 g, 5.54 mmol)을 THF(50 ㎖)에 녹이고 -20 ℃에서t-BuOK(785 mg, 6.64 mmol)를 천천히 가한 다음 같은 온도에서 30분간 잘 교반한 뒤, 파르네실 브로마이드(1.89 g, 6.65 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 ㎖)에 녹여 조심스럽게 더하여 준다. 상기 반응혼합물을 -20 ℃에서 4시간 동안 교반한 뒤, 디에틸에테르로 묽히고 증류수로 잘 씻은 다음 무수 K₂CO₃로 건조시키고 거른 다음 감압하에 용매를 제거한다. 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 테프레논 합성에 필요한 탄소골격을 함유하는 C23 아세탈 설폰 화합물 (K)(2.19 g, 3.92 mmol)를 71% 수득률로 얻었다.

¹H NMR δ 0.87 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.39 (2H, m), 1.57 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.87∼2.32 (12H, m), 2.62 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.36 (2H, A part of ABq,J= 11.2 Hz), 3.53 (2H, B part of ABq,J=11.2 Hz), 4.87 (1H, t,J= 6.6 Hz), 4.98∼5.23 (3H, m), 7.45∼7.86 (5H, m) ppm.

¹³C NMR δ 13.5, 16.0, 16.3, 17.7, 20.1, 22.0, 22.4, 22.7, 23.7, 26.4, 26.7, 29.9, 37.2, 39.6, 39.7, 70.2, 74.0, 98.3, 118.6, 123.8, 124.2, 126.7, 128.7, 128.8, 131.2, 133.3, 135.1, 135.8, 137.9, 138.3 ppm.

합성예 6. 6,10,14,18-테트라메틸-5,9,13,17-노나데카테트라엔-2-온: 테프레논 (화학식 1)

아세탈 설폰 화합물 (K)(978 mg, 1.75 mmol)을 메탄올(30 ㎖)에 녹이고, 디쏘디움 하이드로겐 포스패이트(Na₂HPO₄, 1.00 g, 7.02 mmol)과 쏘디움아말감(Na(Hg), 5.24 g, 14.04 mmol)을 가한 후 상온에서 4시간 동안 교반한 다음, 1M HCl을 가하여 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물의 유기 물질을 클로로포름으로 추출하고 증류슈로 세척한 뒤 감압하에 용매를 제거한다. 상기 조생성물을 THF(30 ㎖)에 녹이고 3M HCl(30 ㎖)을 가한 뒤 3시간 동안 용매의 끓는 점까지 환류하며 교반한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 식히고 디에틸에테르로 유기물질을 추출한 뒤, 증류수로 세척한 다음 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 거른 다음 를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 테프레논(화학식 1)(476 mg, 1.44 mmol)을 82% 수득률로 얻었다.

¹H NMR δ 1.59 (12H, s), 1.68 (3H, s), 1.89∼2.05 (12H, m), 2.13 (3H,s), 2.19∼2.32 (1H, m), 2.33∼2.51 (2H, m), 2.60∼2.72 (1H, m), 5.10 (4H, m) ppm.

¹³C NMR δ 15.9, 17.6, 21.7, 22.4, 25.6, 26.4, 26.5, 26.6, 26.8, 29.9, 39.6, 39.7, 42.9, 43.7, 122.4, 123.9, 124.0, 124.1, 124.3, 131.1, 134.8, 134.9, 136.3, 208.9 ppm.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면, 이소프레노이드 화합물 합성에 있어서 탄소-탄소 결합 형성에 가장 효율적으로 사용될 수 있는 쥴리아의 설폰 화학을 이용하여 테프레논의 합성 시, 기존 방법의 아세탈기를 함유하는 알릴릭 할라이드 합성의 문제점들을 극복하는 새롭고, 유용한 중간체인 화학식 2의 C8 아세탈-설폰 화합물의 간편한 합성과 이를 이용한 효율적인 테프레논의 제조가 가능하다. 또한, 기존의 방법이 비교적 비싼 C13 제라닐아세톤 또는 C8 프레닐아세톤을 시작물질로 사용하기 때문에 테프레논 제조의 가격 경쟁력이 떨어지는데 반하여, 본 발명에 따르면, 값싸고 쉽게 구입할 수 있는 C5 이소프렌을 합성의 시작물질로 사용하여 경제적으로 테프레논을 제조하는 것이 가능하다.

Claims

(1) 이소프렌에 벤젠설포닐 클로라이드를 1,4-첨가 반응시켜 C5 클로로-설폰 화합물 (H)를 얻는 단계;

(2) 에틸 아세토아세테이트에 염기를 처리하여 얻어진 음이온과 상기 C5 클로로-설폰 화합물 (H)를 반응시켜 케토-에스테르기를 함유하는 C8 설폰 화합물 (I)를 얻는 단계;

(3) 상기 C8 설폰 화합물 (I)의 데카르보알콕시화(decarboalkoxylation) 반응에 의해 C8 케토-설폰 화합물 (J)를 얻는 단계; 및

(4) 상기 케토-설폰 화합물 (J)의 케톤기를 네오펜틸 글리콜로 보호하여 아세탈을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 화학식 2의 C8 아세탈-설폰 화합물의 제조 방법.
(1) 화학식 2의 C8 아세탈-설폰 화합물을 디프로톤화 (deprotonation) 시킨다음, 이를 C15 파르네실 할라이드와 반응시켜 C23 아세탈-설폰 화합물 (K)를 얻는 단계; 및

(2) 상기 아세탈-설폰 화합물 (K)에 환원적 탈설폰화(reductive desulfonation) 반응을 진행하여 설폰기가 수소로 대치된 테프레논 아세탈 화합물을 얻고, 이를 별도의 정제 과정 없이 산 조건에서의 가수분해 반응에 의해 케톤기를 복원하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 테프레논의 제조방법

상기 식 중, X는 Cl, Br 또는 I로부터 선택된다.