CN107501070A - 一种替普瑞酮的精制方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种替普瑞酮的精制方法及精制过程使用的中间体，具体是用亚硫酸氢盐或焦亚硫酸盐与替普瑞酮粗品发生加成反应来纯化替普瑞酮，本发明提供的精制方法纯化收率高，制得的替普瑞酮精制品纯度高，且对实验设备要求低、适合大规模工业化生产。

Description

一种替普瑞酮的精制方法及其中间体
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种替普瑞酮的精制方法及其中间体。
背景技术
替普瑞酮（teprenone,A）化学名为6,10,14,18-四甲基-5.9.13.17-十九碳四烯-2-酮，是（5E,9E,13E）- 型和（5Z,9E,13E）-型的几何异构体混合物（3:2），是日本卫材株式会社于1984年上市的抗消化性胃溃疡药。
替普瑞酮的上市药品标准要求替普瑞酮的纯度大于98.5%，且最大单杂含量不能超过0.2%，单顺式（5Z,9E,13E）-型和全反式（5E,9E,13E）-型之间的比例在0.61-0.68之间，由于该物质是多烯酮化合物，为液体状态，在空气中容易氧化，特别是在加热条件下更易氧化，纯化高质量标准的替普瑞酮的技术难度大，目前尚无国内厂家生产的该产品上市。
已有很多文献报道了替普瑞酮的合成方法，例如日本专利JP53145922， 中国专利申请CN101343219，中国文献“《替普瑞酮合成工艺的改进》，中国医药工业杂志，2004,35（8），449-450”，韩国专利KR20080111777，中国专利申请CN102050714，中国专利申请CN103058839等，上述现有技术均引入本专利作为参考文献，但上述现有技术中多涉及替普瑞酮粗品的合成方法，对粗品进行进一步精制和纯化的方法公开很少，其中《替普瑞酮合成工艺的改进》文献中报道了用真空精馏的方法纯化替普瑞酮粗品，可使其纯度提高到98%，但减压蒸馏对真空度要求极高，对纯化设备要求高，这种纯化方式不是大规模生产中优选的方法，且文中报道纯化得到的替普瑞酮纯度（>98%）也未达到上市药品标准的规定（>98.5%）。本发明申请人按照该文献中公开的真空精馏方法纯化替普瑞酮粗品，发现纯度无法提高到98%，且在对单个杂质的结构和杂质含量进行研究时发现，其中一种酮类杂质法尼基丙酮分离较困难，含量始终高于药品标准限定的0.2%。
中国专利CN102050714对反应产物的进一步精制方法是采用分子蒸馏装置进行精馏纯化，但是另一篇专利CN103058839中报道了采用上述专利的精馏纯化方法由于副产物等杂质的存在，且杂质和目标产物结构相似，沸点相似，高温加热过程也对产品有一定影响，精馏后纯度也很难达到98.5%以上，不适宜大生产，且本专利申请人按照CN102050714公开的方法对替普瑞酮进一步纯化，发现替普瑞酮的纯度最高只能达到97%，其中酮类杂质法尼基丙酮的含量高于限定的0.2%，若要达到药品标准规定的纯度高于98.5%，必须经过两次以上分子精馏或2次以上的塔精馏，或者将分子精馏和塔精馏联合才能实现，这样反复2次精馏导致产物的收率大幅度降低，精制步骤收率仅为50%-60%，并且即使纯度能提高到98.5%，酮类杂质法尼基丙酮始终无法降低到0.2%以下，申请人推测可能是法尼基丙酮与产物替普瑞酮结构非常相似，除都为酮类物质外，其分子结构的唯一区别为碳链长度略短，物化性质接近，在真空精馏或蒸馏时去除困难。
专利CN103058839报道了用柱层析进一步纯化替普瑞酮粗品，但本领域公知，柱层析不合适用于工业化大生产，该方法效率很低，耗费大量溶剂，工业生产成本高。专利CN102627539公开了用低温固化的方法进一步精制替普瑞酮，但该方法需要专门设备，且得到的是全反式的产物，未制备上市需求的替普瑞酮。。
发明内容
申请人发现现有技术的精制方法除了对生产设备要求高，纯化效率低且生产成本高等缺陷外，还存在纯化得到的替普瑞酮纯度仍无法达到药品标准规定，酮类杂质法尼基丙酮含量高于0.2%，或即使多次纯化能达到标准，但纯化步骤产物损失严重，纯化收率低等问题。为了解决上述问题，本发明提供了一种全新的替普瑞酮的精制方法，该精制方法包括使替普瑞酮粗品与亚硫酸氢盐或焦亚硫酸盐发生加成反应，制备中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸盐。
本发明提供的替普瑞酮的精制方法，进一步包括以下步骤:
（1）使替普瑞酮粗品与亚硫酸氢盐或焦亚硫酸盐发生加成反应，制备中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸盐，
（2）解离步骤（1）产物，制得替普瑞酮精制品。
本发明加成反应所用的溶剂为水和第二种有机溶剂的混合溶剂，所述第二种有机溶剂选自乙腈、DMF、二氧六环、乙醇、甲醇、丙醇、四氢呋喃中的一种或多种，优选为乙腈、甲醇、乙醇中的一种或多种，更优选乙醇、甲醇中的一种或两种，最优选为乙醇。
本发明所述第二种有机溶剂的体积占水和第二种有机溶剂体积之和的20%-95%，优选为50%-90%，更优选为82%-88%。
本发明加成反应的反应温度为-20℃~回流温度，优选为-5~50℃，最优选为-5~35℃。
本发明所述步骤（2）的解离反应是使中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸盐与酸或碱反应。
本发明所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、乙酸、高氯酸、硝酸中的一种或多种，所述碱选自氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸铷、碳酸氢铷、碳酸铵、碳酸氢铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶或氢氧化钡中的一种或多种。
本发明还提供式（I）或式（II）化合物
，，或包含式（I）和式（II）化合物的混合物，其中式（I）或式（II）化合物结构中的M选自锂、钠、钾、铷、铯或铵中的一种，优选为锂、钠或钾，更优选为钠或钾，最优选为钠。
本发明所述的包含式（I）和式（II）化合物的混合物中，式（II）化合物与式（I）化合物的比例在0.1-0.9之间，优选0.5-0.8之间，更优选在0.61-0.68之间。
本发明进一步提供上述化合物或混合物用于精制替普瑞酮中的用途。
本发明所述亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢锂、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铷、亚硫酸氢铯或亚硫酸氢铵中的一种，优选为亚硫酸氢锂、亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾，更优选为亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾，最优选为亚硫酸氢钠；所述焦亚硫酸盐选自焦亚硫酸锂、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸铷、焦亚硫酸铯或焦亚硫酸铵中的一种，优选为焦亚硫酸锂、焦亚硫酸钠或焦亚硫酸钾，更优选为焦亚硫酸钠或焦亚硫酸钾，最优选为焦亚硫酸钠。
本发明申请人知悉，现有技术合成方法制备的替普瑞酮粗品中含有多种有机小分子杂质，但现有技术公开的精制替普瑞酮的方法对生产设备要求高，纯化效率低、生产成本高、且纯化后替普瑞酮的纯度仍低于药品标准规定的98.5%或即使多次纯化能达到标准，但纯化步骤产物损失严重，纯化收率低，因此本发明申请人在进行替普瑞酮精制方法研究时，首先排除了现有技术报道的高温精馏、蒸馏或柱层析等方法，申请人首先尝试用非高温加热的温和精制方法，如在常温下，在替普瑞酮粗品中加入盐酸羟胺，使替普瑞酮分子中的羰基转变为固态的肟衍生物，以期实现替普瑞酮与溶解于有机溶剂的有机小分子杂质的分离，但实验发现替普瑞酮与盐酸羟胺生成的肟衍生物仍为液态，无法实现分离目的。
本发明申请人又尝试用苯肼与替普瑞酮粗品发生加成反应，制备相应腙类衍生物，以实现与有机杂质的分离，实验发现虽然替普瑞酮的腙衍生物是固体，但该反应收率低于10%，且制得的腙衍生物难以水解为替普瑞酮。
本发明申请人对精制方法进行了大量研究，最终偶然发现：使替普瑞酮粗品与亚硫酸氢盐或焦亚硫酸盐发生加成反应，制备中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸盐。上述精制步骤能高效地除去替普瑞酮粗品中的有机化合物杂质，精制品纯度可达到98.5%以上，纯化步骤收率高于85%，且纯化条件温和，对反应设备无特殊需求，可大幅度降低生产成本。申请人进一步深入研究各杂质的含量改变情况，还发现本发明精制方法令人惊讶地还能高效去除酮类杂质法尼基丙酮，可使法尼基丙酮的含量降低到0.2%以内。
本发明所述的“一种替普瑞酮粗品的精制方法”，替普瑞酮粗品是指全反式异构体（5E,9E,13E）与单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）以任意比例混合，可以是全反式异构体（5E ,9E ,13E ）和单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）摩尔比为0.61-0.68的混合物，即市场上提供的替普瑞酮的二者含量比例，也可以是全反式异构体（5E ,9E ,13E ），也可以是全单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ），也可以是全反式异构体与单顺式异构体以任意比例混合。本发明任意比例的全反式异构体和单顺式异构体的混合物粗品可以用现有技术公开的制备方法或者本领域常用技术手段制备，如中国专利CN103058839公开的全反式异构体的制备方法，中国文献“《替普瑞酮合成工艺的改进》，中国医药工业杂志，2004,35（8），449-450”中公开的精馏方法，或用常规技术手段如蒸馏、精馏、柱层析等对混合物粗品中全反式和单顺式异构体的比例进行调整。
为了直观地说明本发明精制方法相对于现有技术的优势，申请人用相同的替普瑞酮粗品进行了如下对比实验：
本发明替普瑞酮粗品的制备方法：
按照CN101343219A中实施例2步骤（一）至步骤（三）的方法制备香叶基芳樟醇后，将香叶基芳樟醇粗产物、65g乙酰乙酸甲酯和0.5g异丙醇铝加入100ml圆底烧瓶中，在190℃反应3小时后停止加热，让反应体系冷却至室温，制备得到替普瑞酮粗品,GC纯度为92.6%，杂质法尼基丙酮含量为0.57%。
对比实验1（按照《替普瑞酮合成工艺的改进》，中国医药工业杂志，2004,35（8），449-450的精制方法）
将制备得到的替普瑞酮粗品(3.0g)转至装有填充柱的蒸馏瓶中减压收集170-175℃/0.04-0.05kPa馏分，蒸出溶剂后得替普瑞酮精制品2.19g, 收率为73%，检测产物GC纯度为96.4%，杂质法尼基丙酮含量为0.44%。
对比实验2（按照专利CN102050714A实施例4的精制方法）
取替普瑞酮粗品（3.0g），采用下述两步精制方法：(1) 采用分子精馏( 短程蒸馏) 粗蒸馏，其参数设置为：进料速度1ml/min，进料口温度不超过80℃，加热温度100-160℃，真空度1.1-30pa。(2) 采用玻璃填料的直径80mm 高600mm 精馏塔内减压精馏，真空度10-100pa，精馏回流比从50 ∶ 1( 摩尔比) 逐步提高到5∶2 控制分离前馏分效果，精馏塔底不超过195℃，制备得到1.79g替普瑞酮精制品，收率59.6%，检测产物GC纯度为98.5%，杂质法尼基丙酮含量为0.45%。
对比试验3（参照专利CN 102050714 A和CN103058839A的方法进行两次精制）
取替普瑞酮粗品（3.0g），采用下述精制方法：(1) 采用分子精馏( 短程蒸馏) 粗蒸馏，其参数设置为：进料速度1ml/min，进料口温度不超过80℃，加热温度100-160℃，真空度1.1-30pa。(2) 采用玻璃填料的直径80mm 高600mm 精馏塔内减压精馏，真空度10-100pa，精馏回流比从50 ∶ 1( 摩尔比) 逐步提高到5 ∶ 2 控制分离前馏分效果，精馏塔底不超过195℃，制备得到1.79g替普瑞酮，收率59.6%，检测产物GC纯度为96.5%，杂质法尼基丙酮含量为0.36%。
然后将上述经过第一次精制的替普瑞酮按照专利CN103058839A实施例1纯化替普瑞酮的方法进行第二次精制：将第一次精制后的替普瑞酮通过硅胶柱层析（填料为100 至200 目硅胶，径高比为1 ：10），以石油醚- 乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯的体积份数比为10:1）为流动相进行洗脱，收集色带部位，合并薄层色谱定性检测呈阳性洗脱液，然后将洗脱液在温度35 ℃、真空度为0.04 兆帕条件下减压浓缩至不再有液体流出，得到替普瑞酮精制品1.52g，收率85%。
两次精制的总收率为50.66%，两次精制后检测替普瑞酮精制品GC纯度为98.7%，杂质法尼基丙酮含量为0.18%。
对比实验4
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、2w/w乙醇（即乙醇与替普瑞酮粗品的质量比为2:1）和2.5w/w水（乙醇密度以0.8计，换算为体积得乙醇占乙醇和水体积之和的50%）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钠，于25~35℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠，GC检测产物中杂质法尼基丙酮含量为0.047%。
中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠氢谱数据如下：
1 H NMR (DMSO) δ：1.21~1.23 (3H, d, 1位CH 3)，1.56~1.63 (17H, m, 3位CH 2、19位CH 3、20位CH 3、21位CH 3、22位CH 3和23位CH 3)，1.91~2.06 (14H, m, 4位CH 2、7位CH 2、8位CH 2、11位CH 2、12位CH 2、15位CH 2和16位CH 2)，4.42~4.44 (1H, d, 2位OH )，5.06~5.08(4H, m, 5位CH =C、9位CH =C、13位CH =C、17位CH =C)；
向烧瓶中加入3w/w水（即水与替普瑞酮粗品的质量比为3:1）和2mol NaOH，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.289kg替普瑞酮精制品，收率87.5%，检测产物GC纯度为98.8%，杂质法尼基丙酮含量为0.047%。
申请人为检测制备得到的替普瑞酮精制品确实含有全反式异构体（5E ,9E ,13E）和单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）两种化合物，用制备色谱将二者进行分离，色谱条件如下，分离后得到的全反式异构体（5E ,9E ,13E ）和单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）的氢谱见附图5和附图6。
对比实验5
将1mol替普瑞酮粗品、7.29w/w/乙醇和2w/w水（换算为体积得乙醇占乙醇和水体积之和的82%）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钠，于25~35℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠，检测得单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol NaOH，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸盐，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.307kg替普瑞酮精制品，收率93%，检测产物GC纯度为99.2%，杂质法尼基丙酮未检出。
按照下述方法测定对比实验1-5制备得到的替普瑞酮精制品的GC纯度：
取供试品适量，用正己烷溶解，配制成30mg/ml供试品溶液。精密量取供试品溶液0.5ul注入气相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算各未知杂质的含量。
仪器：Agilent 7890A
工作站：chemstation;
色谱柱：CP-WAX 52CB 25m*0.25mm 0.2µm
进样口温度：250℃ 进样量：0.5µl
分流比：20：1
载气：氮气 色谱柱的流速：1.0ml/min
升温程序：170℃保持2分钟，以10℃/分升至200℃保持20分钟，以4℃/分升至240℃保持30min。
检测器温度：270℃
氢气流量：30ml/min 尾吹气流量：30ml/min
空气流量：300ml/min
稀释液：正己烷
计算方式：面积归一化法。
上述对比实验1～5制备的替普瑞酮精制品的收率和GC纯度检测结果见下表1所示：
本发明申请人在进行对比实验中发现，按照现有技术的真空蒸馏精制替普瑞酮（对比实验1），无法将替普瑞酮纯度提高到98.5%，对比实验2经过2次分子精馏和塔精馏，能将替普瑞酮纯度提高到98.5%，但这样的重复精馏使产物损失，收率大幅度降低到仅为59.6%，且即使经历两次精馏，也无法有效降低酮杂质法尼基丙酮的量，其含量始终高于药品标准限定的0.2%，但申请人发现如果在进行了两次精馏后，又采用柱层析对产物进行第三次纯化（对比实验3），可以将法尼基丙酮的含量控制到0.2%以内，但三次反复精制导致替普瑞酮的收率降低到仅为50.66%。上述现有技术的精制方法均不能在保证收率的同时有效地去除替普瑞酮粗品中的杂质，尤其是法尼基丙酮，但本发明提供的新的精制方法（对比实验4）可以一次性高效去除粗品中杂质，使替普瑞酮纯度提高到98.7%，且法尼基丙酮含量降低到仅为0.02%。并且申请人在进一步实验中还意外发现，亚硫酸氢盐或焦亚硫酸盐加成反应步骤中第二种有机溶剂与水的用量之比，对精制品中杂质法尼基丙酮的含量有较大影响，当第二种有机溶剂为乙醇，且乙醇体积占乙醇和水体积之和的82-88%时，法尼基丙酮的含量将进一步降低到未检出水平。
附图说明
附图1 为本发明替普瑞酮粗品的GC纯度检测图谱。
附图2为对比实验1的精制方法制备得到的替普瑞酮精制品的GC纯度检测图谱。
附图3为对比实验4的精制方法制备得到的替普瑞酮精制品的GC纯度检测图谱。
附图4为按照对比实验的检测条件测得的对照样品纯的法尼基丙酮的GC图谱。
附图5 为对比实验4制备的替普瑞酮精制品中全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的1H-NMR图谱。
附图6为对比试验4制备的替普瑞酮精制品中单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）的1H-NMR图谱。
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
本发明替普瑞酮粗品的制备方法：
按照CN101343219A中实施例2步骤（一）至步骤（三）的方法制备香叶基芳樟醇后，将香叶基芳樟醇粗产物、65g乙酰乙酸甲酯和0.5g异丙醇铝加入100ml圆底烧瓶中，在190℃反应3小时后停止加热，让反应体系冷却至室温，制备得到替普瑞酮粗品,GC纯度为92.6%，杂质法尼基丙酮含量为0.57%。
实施例1
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、1w/w甲醇（密度以0.8计）和5w/w水（20%甲醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钾，于回流下搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol氢氧化钾，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.282kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}精制品，收率85.4%，检测产物GC纯度为98.5%，杂质法尼基丙酮含量为0.2%。
实施例2
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、8.5w/w/四氢呋喃（密度以0.9计）和0.5w/w水（95%四氢呋喃）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钠，于-20℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol盐酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.28kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}精制品，收率84.8%，检测产物GC纯度为98.6%，杂质法尼基丙酮含量为0.2%。
实施例3
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、9w/w/DMF（密度以0.95计）和0.5w/w水（95%DMF）加入烧瓶中搅拌均匀，加入1mol焦亚硫酸钾，于-20℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾。
向烧瓶中加入3w/w水和1mol氢氧化钡，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.284kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}精制品，收率86%，检测产物GC纯度为98.7%，杂质法尼基丙酮含量为0.19%。
实施例4
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、7.6w/w乙腈（密度以0.8计）和0.5w/w水（95%乙腈）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢锂，于回流下搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸锂。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol硝酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸锂，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.287kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}精制品，收率87%，检测产物GC纯度为98.7%，杂质法尼基丙酮含量为0.17%。
实施例5
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、1w/w丙醇（密度以0.8计）和5w/w水（20%丙醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢铵，于回流下搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol硝酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.285kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}精制品，收率86.3%，检测产物GC纯度为98.8%，杂质法尼基丙酮含量为0.19%。
实施例6
将1mol 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{全反式异构体（5E ,9E ,13E ）与单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）的比例为0.5}粗品、9.5w/w二氧六环（密度以1计）和0.5w/w水（95%二氧六环）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钠，于回流下搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，加入至烧瓶中，再加入4.8w/w乙腈，在20℃打浆。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol高氯酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.279kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{全反式异构体（5E ,9E ,13E ）与单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）的比例为0.5}精制品，收率84.6%，检测产物GC纯度为99.1%，杂质法尼基丙酮含量为0.2%。
实施例7
将1mol 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.8}粗品、7.6w/w甲醇（密度以0.8计）和0.5w/w水（95%甲醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢铵，于-20℃下搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol磷酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.281kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.8}精制品，收率85.1%，检测产物GC纯度为98.5%，杂质法尼基丙酮含量为0.2%。
实施例8
将1mol 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.1}粗品、7.6w/w甲醇（密度以0.8计）和0.5w/w水（95%甲醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢铵，于-20℃下搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol氢溴酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.283kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.1}制品，收率85.7%，检测产物GC纯度为98.7%，杂质法尼基丙酮含量为0.18%。
实施例9
将1mol 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.9}粗品、1w/w二氧六环和4w/w水（20%二氧六环）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钾，于-20℃下搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九烷四烯-2-磺酸钾。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol氢碘酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.285kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.99}精制品，收率86.3%，检测产物GC纯度为98.7%，杂质法尼基丙酮含量为0.2%。
实施例10
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、2.4w/w/甲醇和3w/w水（50%甲醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钾，于-5℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol氢氧化钾，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.296kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}精制品，收率89.7%，检测产物GC纯度为99%，杂质法尼基丙酮含量为0.08%。
实施例11
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、3.6w/w乙腈和0.5w/w水（90%乙腈）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢锂，于-5℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，加入至烧瓶中，再加入4.8w/w乙腈，在10℃打浆。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸锂。
向烧瓶中加入3w/w水和1mol硫酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸锂，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.297kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}精制品，收率89.9%，检测产物GC纯度为99.1%，杂质法尼基丙酮含量为0.1%。
实施例12
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、3.6w/w甲醇和0.5w/w水（90%甲醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入1mol焦亚硫酸氢铵，于50℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵。
向烧瓶中加入3w/w水和1mol硝酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.297kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}精制品，收率90%，检测产物GC纯度为99.2%，杂质法尼基丙酮含量为0.08%。
实施例13
将1mol替普瑞酮粗品{与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、2w/w/乙醇（密度以0.8计）和2.5w/w水（50%乙醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钠，于-5℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠，检测得单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的摩尔比为0.61-0.68。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol盐酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.303kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}精制品，收率92%，检测产物GC纯度为99.4%，杂质法尼基丙酮含量为0.1%。
实施例14
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、3.6w/w乙醇和0.5w/w水（90%乙醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入1mol焦亚硫酸钠，于35℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠，检测得单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol氢氧化钠，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.305kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}精制品，收率92.5%，检测产物GC纯度为99.4%，杂质法尼基丙酮含量为0.08%。
实施例15
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、3.32w/w甲醇和0.91w/w水（82%甲醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钾，于回流下搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol氢氧化钾，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.284kg替普瑞酮精制品，收率86%，检测产物GC纯度为98.6%，杂质法尼基丙酮未检出。
实施例16
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的摩尔比为0.61-0.68}、3.96w/w/四氢呋喃和0.6w/w水（88%四氢呋喃）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钾，于-20℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol盐酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.282kg替普瑞酮精制品，收率85.4%，检测产物GC纯度为98.5%，杂质法尼基丙酮未检出。
实施例17
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、3.52w/w乙腈和0.6w/w水（88%乙腈）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钠，于回流下搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，加入至烧瓶中，再加入4.8w/w二氧六环，在-30℃打浆。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol硝酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.283kg替普瑞酮精制品，收率85.7%，检测产物GC纯度为98.7%，杂质法尼基丙酮未检出。
实施例18
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、3.32w/w丙醇和0.91w/w水（82%丙醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢铵，于回流下搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol硝酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.285kg替普瑞酮精制品，收率86.4%，检测产物GC纯度为98.6%，杂质法尼基丙酮未检出。
实施例19
将1mol 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{全反式异构体（5E ,9E ,13E ）与单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）的摩尔比为0.5}粗品、4.44w/w二氧六环和0.6w/w水（88%二氧六环）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钾，于回流下搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol高氯酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.281kg替普瑞酮精制品，收率85%，检测产物GC纯度为98.7%，杂质法尼基丙酮未检出。
实施例20
将1mol 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.8}粗品、3.32w/w甲醇和0.91w/w水（82%甲醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢铵，于-20℃下搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol磷酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.28kg替普瑞酮精制品，收率84.8%，检测产物GC纯度为98.6%，杂质法尼基丙酮未检出。
实施例21
将1mol 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.1}粗品、5.46w/w甲醇和1.5w/w水（82%甲醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢铵，于-20℃下搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol氢溴酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.284kg替普瑞酮精制品，收率86.1%，检测产物GC纯度为98.6%，杂质法尼基丙酮未检出。
实施例22
将1mol 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.9}粗品、4.44w/w二氧六环和0.6w/w水（82%二氧六环）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钾，于-20℃下搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾，检测得单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E,9E ,13E ）的摩尔比为0.9。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol氢碘酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.283kg替普瑞酮精制品，收率85.8%，检测产物GC纯度为98.7%，杂质法尼基丙酮未检出。
实施例23
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、7w/w甲醇和1.2w/w水（88%甲醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钾，于-5℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol氢氧化钾，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钾，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.296kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}精制品，收率89.8%，检测产物GC纯度为99%，杂质法尼基丙酮未检出。
实施例24
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、5.46w/w乙腈和1.5w/w水（82%乙腈）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢锂，于-5℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，加入至烧瓶中，再加入4.8w/w乙腈，在10℃打浆。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸锂，检测得。
向烧瓶中加入3w/w水和1mol硫酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸锂，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.297kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的摩尔比为0.61-0.68}精制品，收率90%，检测产物GC纯度为99.1%，杂质法尼基丙酮未检出。
实施例25
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、4.73w/w甲醇和1.3w/w水（82%甲醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入1mol焦亚硫酸氢铵，于50℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol硝酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸铵，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.297kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}精制品，收率90%，检测产物GC纯度为99.2%，杂质法尼基丙酮未检出。
实施例26
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}、7w/w/乙醇和1.2w/w水（88%乙醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol亚硫酸氢钠，于-5℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol盐酸，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.303kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}精制品，收率92%，检测产物GC纯度为99.4%，杂质法尼基丙酮未检出。
实施例27
将1mol替普瑞酮粗品{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的摩尔比为0.61-0.68}、4.37w/w乙醇和1.2w/w水（82%乙醇）加入烧瓶中搅拌均匀，加入2mol焦亚硫酸钠，于35℃搅拌反应完全。将反应液离心弃去滤液，取出离心袋内颗粒状固体，即得中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠。
向烧瓶中加入3w/w水和2mol氢氧化钠，搅拌至溶解，再加入3w/w正庚烷，搅拌下加入上步所得的中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸钠，然后于25~35℃搅拌反应。静置分层，弃去水相，并将有机相用3×3w/w水洗涤，静置过夜。次日，减压浓缩并用油泵充分拉干，制备得到0.305kg 6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮{单顺式异构体（5Z ,9E ,13E ）与全反式异构体（5E ,9E ,13E ）的比例为0.61-0.68}精制品，收率92.5%，检测产物GC纯度为99.4%，杂质法尼基丙酮未检出。

Claims (10)

1.式（I）或式（II）化合物
，，或包含式（I）和式（II）化合物的混合物，其中式（I）或式（II）化合物结构中M选自锂、钠、钾、铷、铯或铵中的一种，优选为锂、钠或钾，更优选为钠或钾，最优选为钠。
2.如权利要求1所述的混合物，式（II）化合物与式（I）化合物的摩尔比在0.1-0.9之间，优选0.5-0.8之间，更优选在0.61-0.68之间。
3.如权利要求1或2所述的化合物或混合物在精制替普瑞酮中的用途。
4.一种替普瑞酮粗品的精制方法，包括使替普瑞酮粗品与亚硫酸氢盐或焦亚硫酸盐发生加成反应，制备中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸盐。
5.如权利要求4的精制方法,包括以下步骤:
（1）使替普瑞酮粗品与亚硫酸氢盐或焦亚硫酸盐发生加成反应，制备中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-磺酸盐，
（2）解离步骤（1）产物，制得替普瑞酮精制品。
6.如权利要求4或5所述的精制方法，其特征在于所述加成反应所用的溶剂为水和第二种有机溶剂的混合溶剂，所述第二种有机溶剂选自乙腈、DMF、二氧六环、乙醇、甲醇、丙醇、四氢呋喃中的一种或多种，优选为乙腈、甲醇、乙醇中的一种或多种，更优选乙醇、甲醇中的一种或两种，最优选为乙醇。
7.如权利要求4或5所述的精制方法，其特征在于第二种有机溶剂的体积占水和第二种有机溶剂体积之和的20%-95%，优选为50%-90%，更优选为82%-88%。
8.根据权利要求4或5所述的精制方法，其特征在于加成反应的反应温度为-20℃~回流温度，优选为-5~50℃，最优选为-5~35℃。
9.如权利要求5-8任意一项所述的精制方法，其特征在于步骤（2）的解离反应是使中间体2-羟基-6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17十九碳四烯-2-磺酸盐与酸或碱反应。
10.如权利要求9所述的精制方法，其特征在于所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、乙酸、高氯酸中的一种或多种，所述碱选自氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸铷、碳酸氢铷、碳酸铵、碳酸氢铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶或氢氧化钡中的一种或多种。
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