KR100733023B1 - 디알데하이드 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 이용한카로틴 화합물의 합성 방법 - Google Patents

디알데하이드 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 이용한카로틴 화합물의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 설폰 화학을 이용하여 카로틴 화합물의 효율적인 합성에 사용되는 신규의 디알데하이드 화합물, 그 제조 방법, 및 상기 화합물을 이용한 카로틴 화합물의 효율적인 합성 방법을 제공한다. 카로틴 화합물인 라이코펜과 베타-카로틴은 각각, 제라닐 설폰 또는 싸이클릭 제라닐 설폰 두 분자를 상기 디알데하이드 한 분자와 결합하여 탄소 40개의 골격으로 이루어진 디올(diol) 화합물을 형성하고, 상기 디올 화합물의 두 알콜기를 에테르기 또는 할로겐으로 변환시킨 다음, 더블 엘리미네이션(double elimination)의 방법으로 설폰기와 에테르(또는 할로겐)기를 모두 제거하며 컨쥬게이트 폴리엔 사슬 구조를 형성하는 방법으로 합성한 데 그 특징이 있다.
카로틴 화합물, 라이코펜, 베타-카로틴, 설폰 화학, 디알데하이드, 폴리엔 체인, 더블 엘리미네이션

Description

디알데하이드 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 이용한 카로틴 화합물의 합성 방법 {Dialdehyde compound, preparation method thereof, and synthetic method of carotenoids using the same}
본 발명은 카로틴 화합물의 합성방법에 관한 것으로서, 보다 상세하기로는, 컨쥬게이트 폴리엔 사슬 구조로 이루어져 있는 화학식 1과 화학식 2로 각각 표시되는 라이코펜과 베타-카로틴의 합성 시, 효율적으로 이용되는 신규의 디알데하이드 화합물과 그 제조방법, 상기 디알데하이드 화합물을 이용한 라이코펜과 베타-카로틴의 효율적인 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006039502111-pat00001
Figure 112006039502111-pat00002
라이코펜, 베타-카로틴, 아스타잔틴 등으로 대표되는 카로틴 화합물들은 이소프레노이드 계통의 천연물로서 특징적인 붉은 색으로 인해 인체에 무해한 식용 색소 및 기능성 화장품의 원료로서 사용되고 있으며, 시각 작용에 중요한 생화학적 기능을 하고, 암을 예방하며 치유하는 효능이 있음이 알려져 식품 첨가제 및 건강보조제 등으로 폭 넓게 사용되고 있다.
이들 카로틴 화합물을 합성하는 대표적인 방법으로는 바스프(BASF)사에서 개발하여 사용하고 있는 비티히(Wittig) 반응을 이용한 합성법이 있다. 반응식 1에서 나타낸 바와 같이 체인형태의 탄소 15개로 이루어진 C15 포스포늄 염 (A) 두 분자를 탄소 10개로 이루어진 C10 디알데하이드 화합물 (C)와 반응시켜 화학식 1의 라이코펜을 합성하며(Ernst, H. Pure Appl. Chem. 2002, 74, 2213-2226), 육각고리 구조를 함유하는 C15 포스포늄 염 (B) 두 분자를 C10 디알데하이드 화합물 (C)와 반응시켜 화학식 2의 베타-카로틴을 합성하게 된다(Wittig, G.; Pommer, H. German Patent 954,247, 1956).
Figure 112006039502111-pat00003
상기 바스프사의 방법은 역합성 분석(retrosynthetic analysis)으로 볼 때 매우 우수한 합성방법이라 생각되지만, 비티히 반응 시에 부산물로 생성되는 포스핀 옥사이드(Ph3P=O)의 분리 및 제거가 용이하지 않고, 생화학적 활성도가 떨어지는 씨스 구조의 이중결합을 주로 형성한다는 문제점들이 있다. 또한, 상기 C15 포스포늄 염 (A)와 (B), 그리고 C10 디알데하이드 (C) 화합물들을 여러 긴 반응 단계를 거쳐서 합성해야 하는 문제점도 있다.
이상에서 언급한 바스프사 합성법의 단점들을 극복하기 위하여, 본 발명자 등은 설폰 화학을 이용한 카로틴 화합물의 합성법을 개발한 바 있다. 반응식 2에 나타낸 바와 같이 두 분자의 C15 알릴릭 설폰 화합물 (D)를 C10 비스(클로로알릴릭)설파이드 화합물 (F) 또는 C10 비스(클로로알릴릭)설폰 화합물 (G)와 결합한 뒤, 렘베르그-배클룬트(Ramberg-Backlund) 반응과 디하이드로설폰화(dehydrosulfonylation) 반응을 적용하여 라이코펜을 합성하거나(Ji, M.; Choi, H.; Jeong, Y. C.; Jin, J.; Baik, W.; Lee, S.; Kim, J. S.; Park, M.; Koo, S. Helv. Chim. Acta 2003, 86, 2620-2628), C15 알릴릭 설폰 화합물 (D) 두 분자와 C10 디알데하이드 화합물 (H)의 결합 반응으로 얻어지는 C40 디올 화합물의 알콜기를 할로겐이나 에테르기로 변환한 다음 더블 엘리미네이션(double elimination)의 방법을 적용하여 라이코펜을 합성하는 방법을 개발하였다(Guha, S. K.; Koo, S. J. Org. Chem. 2005, 70, 9662-9665).
한편, 육각고리 구조를 함유하는 C15 알릴릭설폰 화합물 (E) 두 분자와 C10 비스(클로로알릴릭)설파이드 화합물 (F), C10 비스(클로로알릴릭)설폰 화합물 (G) 또는 C10 디알데하이드 화합물 (H)와의 결합 반응물에 상기 라이코펜의 합성에서 언급한 각 반응들을 적용하여 베타-카로틴을 합성하는 방법을 개발하였다(Choi, H.; Ji, M.; Park, M.; Yun, I.-K.; Oh, S.-S.; Baik, W.; Koo, S. J. Org. Chem. 1999, 64, 8051-8053; Choi, S.; Koo, S. J. Org. Chem. 2005, 70, 3328-3331; Guha, S. K.; Koo, S. J. Org. Chem. 2005, 70, 9662-9665).
Figure 112006039502111-pat00004
이상에서 언급한 설폰 화합물을 이용한 카로틴 화합물 합성의 특징은 안정한 중간체를 거쳐 합성이 진행되고, 재결정의 방법으로 상기 중간체 화합물들의 정제가 용이하며, 이중결합 형성 시 활성이 높은 트랜스 구조의 이중결합을 형성하며, 이때 생성되는 부산물인 벤젠설핀산 쏘디움 염(benzenesulfinic acid, sodium salt)은 물로 씻어 쉽게 제거할 수 있다는 장점이 있다.
하지만, 상기 설폰 화학을 이용한 카로틴 화합물의 합성법도 여러 단계의 반응을 거쳐 필요한 중간체 화합물들, 즉 화합물 (D)와 (E), 그리고 화합물 (F), (G), 또는 (H)를 제조해야 하는 문제점을 안고 있다. 따라서 라이코펜, 베타-카로틴 등의 카로틴 화합물들을 좀더 효율적으로 합성하기 위해서는 설폰 화학을 적용하기 위한 중간체 화합물들을 짧은 반응 단계를 통하여 효율적으로 제조하는 합성법의 개발이 절실히 요구되고 있다.
본 발명자 등은 상술한 바와 같이 비교적 효율적인 카로틴 화합물의 합성 방법인 설폰 화학을 이용한 방법에서, 결합 반응에 필요한 각 중간체 화합물들을 짧은 반응 단계를 거쳐 좀더 효율적으로 제조하는 방법에 관한 연구를 거듭한 결과, 아래에 기술한 바와 같이 새로운 화합물을 제안하게 되었고, 상기 신규 화합물에 설폰 화학을 적용하여 라이코펜과 베타-카로틴의 개선된 합성방법을 완성하게 되었다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는, 설폰 화학을 이용하여 카로틴 화합물을 효율적으로 합성하기 위해, 짧은 반응 단계로 쉽게 합성될 수 있도록 개발된 새로운 디알데하이드 화합물과 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 상기 디알데하이드 화합물을 이용한 보다 개선된 라이코펜의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 또 다른 기술적 과제는 상기 디알데하이드 화합물을 이용한 보다 개선된 베타-카로틴의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 첫 번째 기술적 과제는 신규의 디알데하이드 화합물인 화학식 3으 로 표시되는 8-설포닐-2,6,11,15-테트라메틸헥사데카-2,6,10,14-테트라엔디알에 의하여 이루어진다.
Figure 112006039502111-pat00005
식중, Ar은 C6-C30의 치환 또는 비치환된 아릴기, 혹은 C2-C30의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
본 발명의 두 번째 기술적 과제는 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
(a-1) 제라닐 설폰 (I)를 디프로톤화(deprotonation) 시킨 다음 제라닐 할라이드와 반응시켜 하기 설폰 화합물 (J)를 얻는 단계;
(b-1) 상기 설폰 화합물 (J)의 양 말단에 알릴릭 산화 반응으로 하기 디올 화합물 (K)를 얻는 단계; 및
(c-1) 상기 디올 화합물 (K)의 두 알콜기를 산화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 3으로 표시되는 8-설포닐-2,6,11,15-테트라메틸헥사데카-2,6,10,14-테트라엔디알의 제조방법에 의하여 이루어진다.
Figure 112006039502111-pat00006
식중, Ar은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 세 번째 기술적 과제는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이,
(a-2) 제라닐 설폰 (I)를 디프로톤화(deprotonation)시킨 다음, 여기에 화학식 3의 디알데하이드를 반응시켜 하기 디올 화합물 (L)을 얻는 단계;
(b-2) 상기 디올 화합물 (L)에 작용기 변환 반응을 적용하여 할로겐 또는 에테르 보호기를 함유하는 하기 화합물 (M)을 제조하는 단계; 및
(c-2) 상기 화합물 (M)을 염기와 반응시켜 더블 엘리미네이션(double elimination) 반응으로 설폰기와 할로겐 또는 에테르기를 제거하며 이중결합을 형 성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 라이코펜의 제조방법에 의하여 이루어진다.
Figure 112006039502111-pat00007
식중, Ar 및 Ar'은 각각 독립적으로 C6-C30의 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 C2-C30의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 나타내고;
X는 할로겐원자 혹은 C1-C20의 치환 또는 비치환된 알콕시기를 나타낸다.
본 발명의 네 번째 기술적 과제는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이,
(a-3) 싸이클릭제라닐 설폰 (N)을 디프로톤화(deprotonation)시킨 다음, 여기에 화학식 3의 디알데하이드를 반응시켜 디올 화합물 (O)를 얻는 단계;
(b-3) 상기 디올 화합물 (O)에 작용기 변환 반응을 적용하여 할로겐 또는 에 테르 보호기를 함유하는 화합물 (P)를 제조하는 단계; 및
(c-3) 상기 화합물 (P)를 염기와 반응시켜 더블 엘리미네이션(double elimination) 반응으로 설폰기와 할로겐 또는 에테르기를 제거하며 이중결합을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 2로 표시되는 베타-카로틴의 제조방법에 의하여 이루어진다.
Figure 112006039502111-pat00008
식중, Ar, Ar' 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
이하에서 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기로 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 3의 디알데하이드는 값싸고 구입이 용이한 시작 물질로부터 짧은 반응 단계로 합성되며, 두 분자의 설폰 화합물과 결합 반응 후, 더블 엘리미내이션의 방법으로 컨쥬게이트 폴리엔 체인을 형성하여 카로틴 화합물을 효율적으로 제공하기 위해 새로이 고안된 화합물이며, 다음과 같은 반응식 3의 과정에 따라 합성된다.
<반응식 3>
Figure 112006039502111-pat00009
식중, Ar은 상기 정의한 바와 같다.
우선, 제라닐 설폰 (I)를 용매, 예를 들어 THF 등에서 n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi, CH3Li, 등의 알킬리튬을 이용하거나 CH3MgBr, EtMgBr, BuMgBr, Et2Mg, Bu2Mg 등의 그리냐드 또는 t-BuOK, EtONa, MeOK 등의 메탈알콕사이드를 염기를 이용하여 디프로톤화(deprotonation)시킨 뒤 제라닐 할라이드와 반응시켜 설폰 화합물 (J)를 형성한다. 본 커플링 반응은 -78 ℃ 내지 0 ℃에서 잘 진행되며, 상기 제라닐 할라이드로서는 제라닐 브로마이드 혹은 제라닐 클로라이드를 사용할 수 있다. 한편, 상기 t-BuOK를 염기로 사용하는 경우에는 DMF를 용매로 사용하여 저온, 예를 들어 -40 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내외의 온도에서 결합 반응을 진행하는 것이 필요하다.
상기 설폰 화합물 (J)의 알릴릭 산화 반응은 위치 선택적으로 진행되어 트랜스 구조의 알릴릭 알콜을 제공해야 하기 때문에, SeO2와 t-BuOOH를 산화제로 사용하여 진행하게 된다(Umbreit, M. A.; Sharpless, K. B. J. Am . Chem . Soc . 1977, 99, 5526-5528). 화합물 (J) 양끝의 두 알릴릭 위치에 산화 반응을 진행하여야 하는데, SeO2를 촉매량 사용하는 경우에는 한쪽만 산화된 화합물이 상당량 얻어지고, t-BuOOH를 충분히 사용하지 않는 경우, 예를 들어 1당량 이하를 사용하는 경우에는 시작물질이 다량 회수된다. 한편, 실온에서 과량의 산화제를 사용하는 경우에는, 다음 반응에서 얻고자 하는 화학식 3의 디알데하이드 화합물을 직접 얻을 수 있지만, 그 양이 그리 많지 않으며, 극성이 높은 부반응물이 주로 얻어지게 된다. 따라서 본 알릴릭 산화 반응을 -10 ℃ 내지 10 ℃, 예를 들어 0 ℃ 내외의 온도에서 과량의 산화제, 예를 들어, SeO2 2당량 이상 및 t-BuOOH 4당량 이상을 사용하여 비스알릴릭 알콜 화합물 (K)를 주된 생성물로 얻는 것이 바람직하다.
상기 디올 화합물 (K)의 디알데하이드 화합물(화학식 3)로의 산화방법으로 Swern oxidation(DMSO/oxallyl chloride/Et3N), MnO2, PCC(pyridinium chlorochromate), 및 PDC(pyridinium dichromate) 등을 이용할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 화학식 3의 디알데하이드를 효율적으로 합성하기 위해, SeO2와 TBHP를 이용한 화합물 (J)의 알릴릭 산화 반응을 진행하고, 그 결과물인 비스알릴릭 알콜 화합물 (K)를 정제하지 않고, 반응의 혼합물을 Swern oxidation 등의 방법으로 산화시키는 것이 바람직하다. 이는 알릴릭 산화 반응시 화합물 (K)의 한쪽 알콜기가 알데하이드로 산화된 화합물도 생성되며, 이 화합물도 다음의 산화 반응을 통하여 화학식 3의 디알데하이드 화합물을 제공해 줄 수 있기 때문이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 라이코펜은, 상기 화학식 3의 디알데하이드 화합물을 두 분자의 제라닐 설폰 (I)와 결합시킨 후, 더블 엘리미네이션의 반응을 이용하여 다음 반응식 4와 같이 효율적이며 경제적인 방법으로 제조될 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112006039502111-pat00010
식중, Ar, Ar' 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
우선 제라닐 설폰 화합물 (I)를 n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi, MeLi 등의 알킬리튬 시약을 이용하거나 EtMgBr, BuMgBr, Et2Mg, Bu2Mg 등의 그리냐드(Grignard) 시약 또는 LDA, MDA, LHMDS, NaHMDS 등의 메탈 아마이드 염기를 이용하여 디프로톤화(deprotonation) 시킨 다음, 상기 화학식 3의 디알데하이드 화합물과 반응시켜 라이코펜의 제조에 필요한 탄소 골격을 함유하는 디올 화합물 (L)을 형성한다. 이때, 커플링 반응의 온도를 -20 ℃ 이하로 유지하는 것과, 동일 온도에서 프로톤(H+)을 제공하여 반응을 종결하는 것이 필요하다. 한편, -20 ℃ 이상의 온도에서는 결합 반응물 (L)의 레트로알돌(retro-aldol) 형태의 반응이 진행되어 제라닐 설폰 화 합물 (I)와 화학식 3의디알데하이드 화합물이 다시 생성된다.
다음으로, 상기 디올 화합물 (L)의 알코올기를 포스겐(phosgene)과 반응 시켜 할로겐화 화합물을 형성하거나, 산 조건에서 알코올기를 보호하여 에테르 화합물을 형성한다. 즉, 디올 화합물 (L)을 SOCl2 또는 PBr3와 반응시켜 두 알코올기가 할로겐 원자, 예를 들어 Cl 또는 Br로 변환된 화합물(M-1)을 합성하는 방법과, 디올 화합물 (L)을 촉매량의 p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid) 또는 캠퍼설폰산(10-camphorsulfonic acid)의 존재 하에서 3,4-디하이드로-2H-파이란(3,4-dihydro-2H-pyran) 또는 에틸 비닐 에테르(ethyl vinyl ether)와 반응을 시키거나, P2O5의 존재 하에서 디메톡시메탄(dimethoxymethane)과의 반응으로 이에 상응하는 에테르 화합물 (각각 M-2, M-3, 및 M-4)를 합성하는 방법을 이용한다.
마지막으로, 상기 화합물 (M)에 대하여 Otera 등이 레티놀 화합물의 합성에 효율적으로 사용하였던 더블 엘리미네이션(Otera, J.; Misawa, H.; Onishi, T.; Suzuki, S.; Fujita, Y. J. Org. Chem. 1986, 51, 3834-3838)의 방법을 적용하여 베타-카로틴을 합성하게 된다. 더블 엘리미내에션(double elimination) 반응은 MeOK, EtOK, t-BuOK, MeONa, EtONa, t-BuONa 등의 메탈 알콕사이드 염기를 이용하고 시클로헥산, 헥산, THF, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 용매를 이용하여 25 ℃ 내지 150 ℃에서 진행할 수 있으며, 60 ℃ 이상의 온도에서 진행하는 것이 트랜스 구조의 이중결합 형성을 위해 바람직하다. 화합물 (M)에 더블 엘리미네이션 반응을 진행하여, 존재하는 아릴설폰기(ArSO2, Ar'SO2)와 X로 표시되는 할로겐 또는 에테르기를 동시에 제거하여 컨쥬게이트 폴리엔 체인을 형성하여 상기 화학식 1로 표시되는 라이코펜을 제공하게 된다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2의 베타-카로틴은, 상기 화학식 3의 디알데하이드 화합물을 두 분자의 싸이클릭제라닐 설폰 (N)과 결합시킨 후, 더블 엘리미네이션의 반응을 이용하여 다음 반응식 5와 같이 효율적이며 경제적인 방법으로 제조될 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112006039502111-pat00011
식중, Ar, Ar' 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
우선, 싸이클릭제라닐 설폰 화합물 (N)을 n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi, MeLi 등의 알킬리튬 시약을 이용하거나 EtMgBr, BuMgBr, Et2Mg, Bu2Mg 등의 그리냐 드(Grignard) 시약 또는 LDA, MDA, LHMDS, NaHMDS 등의 메탈 아마이드 염기를 이용하여 디프로톤화(deprotonation) 시킨 다음, 상기 화학식 3의 디알데하이드 화합물과 반응시켜 베타-카로틴의 제조에 필요한 탄소 골격을 함유하는 디올 화합물 (O)를 형성한다. 이때, 커플링 반응의 온도를 -20 ℃ 이하로 유지하는 것과, 동일 온도에서 프로톤(H+)을 제공하여 반응을 종결하는 것이 필요하다. 한편, -20 ℃ 이상의 온도에서는 결합 반응물 (O)의 레트로알돌(retro-aldol) 형태의 반응이 진행되어 싸이클릭제라닐 설폰 화합물 (N)과 화학식 3의 디알데하이드 화합물이 다시 생성된다.
다음으로, 상기 디올 화합물 (O)의 알코올기를 포스겐(phosgene)과 반응 시켜 할로겐화 화합물을 형성하거나, 산 조건에서 알코올기를 보호하여 에테르 화합물을 형성한다. 즉, 디올 화합물 (O)를 SOCl2 또는 PBr3와 반응시켜 두 알코올기가 할로겐원자, 예를 들어 Cl 또는 Br로 변환된 화합물(P-1)을 합성하는 방법과, 디올 화합물 (O)를 촉매량의 p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid) 또는 캠퍼설폰산(10-camphorsulfonic acid)의 존재 하에서 3,4-디하이드로-2H-파이란(3,4-dihydro-2H-pyran) 또는 에틸 비닐 에테르(ethyl vinyl ether)와 반응을 시키거나, P2O5의 존재 하에서 디메톡시메탄(dimethoxymethane)과의 반응으로 이에 상응하는 에테르 화합물 (각각 P-2, P-3, 및 P-4)를 합성하는 방법을 이용한다.
마지막으로, 상기 화합물 (P)에 대하여 더블 엘리미네이션의 방법을 적용하여 베타-카로틴을 합성하게 된다. 더블 엘리미내에션(double elimination) 반응은 MeOK, EtOK, t-BuOK, MeONa, EtONa, t-BuONa 등의 메탈 알콕사이드 염기를 이용하고 시클로헥산, 헥산, THF, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 용매를 이용하여 25 ℃ 내지 150 ℃에서 진행할 수 있으며, 60 ℃ 이상의 온도에서 진행하는 것이 트랜스 구조의 이중결합 형성을 위해 바람직하다. 화합물 (P)에 더블 엘리미네이션 반응을 진행하여, 존재하는 아릴설폰기(ArSO2, Ar'SO2)와 X로 표시되는 할로겐 또는 에테르기를 동시에 제거하여 컨쥬게이트 폴리엔 체인을 형성하여 화학식 2로 표시되는 베타-카로틴을 제공하게 된다.
본 발명에 따른 화합물의 정의에서 사용된 아릴기는 방향족 고리 시스템을 갖는 1가 그룹으로서, 2 이상의 고리 시스템이 서로 결합 또는 융합된 형태를 포함한다. 상기 헤테로아릴기는 상기 아릴기 중 하나 이상의 탄소가 N, O, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환된 그룹을 가리킨다. 상기 아릴기, 헤테로아릴기에 존재하는 적어도 하나 이상의 수소원자가 치환된 경우, 이들의 치환기는 서로 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, -OH; 미치환 또는 -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2 또는 -OH로 치환된 C1-C20알킬기; 미치환 또는 -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2 또는 -OH로 치환된 C1-C20알콕시기; 미치환 또는 C1-C20알킬기, C1-C20알콕시기, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2 또는 -OH로 치환된 C6-C30아릴기; 미치환 또는 C1-C20알킬기, C1-C20알콕시기, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2 또는 -OH로 치환된 C2-C30헤테로아릴기; 미치환 또는 C1-C20알킬기, C1-C20알콕시기, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2 또는 -OH로 치환된 C5-C20사이클로알킬기; 및 미치환 또는 C1-C20알킬기, C1-C20알콕시기, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2 또는 -OH로 치환된 C5-C30헤테로사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 바람지하게는 C1-C5의 알킬기, 할로겐, C1-C5의 알콕시기, OH, NH2, 및 NO2의 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 치환기인 Ar 및 Ar'은 서로 독립적으로, 페닐기, C1-C10알킬페닐기, C1-C10알콕시페닐기, 할로페닐기, 시아노페닐기, 디시아노페닐기, 트리플루오로메톡시페닐기, o-, m-, 또는 p-톨일기, o-, m- 또는 p-쿠메닐기, 메시틸기, 페녹시페닐기, (α,α-디메틸벤젠)페닐기, (N,N'-디메틸)아미노페닐기, (N,N'-디페닐)아미노페닐기, (C1-C10알킬사이클로헥실)페닐기, 비페닐기, C1-C10알킬비페닐기, C1-C10알콕시비페닐기, 펜타레닐기, 인데닐기, 나프틸기, C1-C10알킬나프틸기, C1-C10알콕시나프틸기, 할로나프틸기, 시아노나프틸기, 비페닐레닐기, C1-C10알킬 비페닐레닐기, C1-C10알콕시 비페닐레닐기, 안트라세닐기, C1-C10알킬안트라세닐기, C1-C10알콕시안트라세닐기, 아즈레닐기, 헵타레닐기, 아세나프틸레닐기, 페나레닐기, 플루오레닐기, 메틸안트릴기, 페난트레닐기, 트리페닐레닐기, 피레닐기, 크리세닐기, 에틸-크리세닐기, 피세닐기, 페릴레닐기, 클로로페릴레닐기, 펜타페닐기, 펜타세닐기, 테트라페닐레닐기, 헥사페닐기, 헥사세닐기, 루비세닐기, 코로네닐기, 트리나프틸레닐기, 헵타페닐기, 헵타세닐기, 피란트레닐기, 오 바레닐기, 카르바졸릴기, C1-C10알킬 카르바졸릴기, 티오페닐기, 인돌일기, 푸리닐기, 벤즈이미다졸일기, 퀴놀리닐기, 벤조티오페닐기, 파라티아지닐기, 피롤일기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 이미다졸리닐기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸일기, 옥사디아졸릴기, 피리디닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기 및 티안트레닐기(thianthrenyl)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 본 발명에 따른 화합물의 치환기인 C1-C20의 치환 또는 비치환된 알콕시기는 분지형 또는 직쇄형의 구조를 가지는 탄화수소기로서 알킬-O-의 형태를 가지며, 바람직하게는 THPO(Tetrahydropyranyloxy), EEO(1-Ethoxyethoxy), MOMO(Methoxymethoxy)를 예로 들 수 있다. 상기 알콕시기에 존재하는 하나 이상의 치환기는 상기 아릴기의 수소와 동일한 형태로 치환될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시 예를 들어 상세히 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시 예로만 한정되는 것은 아니다.
합성예 1. 8-벤젠설포닐-2,6,11,15-테트라메틸헥사데카-2,6,10,14-테트라엔 (J)
제라닐 페닐 설폰 7.00 g(25.09 mmol)을 THF 20 ㎖에 녹이고 -78 ℃로 온도를 낮춘 다음 아르곤 대기하에서 1.6 M 농도의 n-BuLi 핵산 용액 20.4 ㎖(32.62 mmol)를 적가한다. 상기 용액을 -78 ℃의 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 제라 닐 브로마이드 7.08 g(32.62 mmol)을 THF 10 ㎖에 녹여 천천히 더한다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 1 M HCl 수용액 30 ㎖를 조심스럽게 가하여 반응을 종결시킨다. 상기 결과물을 실온으로 온도를 올린 뒤, 에틸 아세테이트로 추출하고, 1 M HCl 수용액과 물로 각각 씻은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고, 거른 뒤, 감압 하에 농축시키고, 그 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 화합물 (J) 9.84 g(23.74 mmol)을 95%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.07 (m, 8H), 2.35 (ddd, J = 14.0, 10.9, 7.4 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 14.0, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 10.9, 10.5, 3.3 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H) ppm.
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3) δ 16.3, 16.4, 17.6, 17.6, 25.6, 25.6, 26.2, 26.3, 26.5, 39.6, 39.6, 64.7, 116.9, 118.5, 123.5, 123.9, 128.6, 129.1, 131.4, 131.9, 133.3, 138.0, 138.5, 145.1 ppm.
IR (KBr) 2917, 1447, 1304, 1146, 1085 cm-1.
HRMS (FAB+) m/z calcd for C26H39O2S 415.2671, found 415.2665.
합성예 2. 8-벤젠설포닐-2,6,11,15-테트라메틸헥사데카-2,6,10,14-테트라엔-1,16-디올 (K)
3 M t-부틸 하이드로겐 퍼옥사이드(TBHP) 톨루엔 용액 5 ㎖(14.46 mmol)와, SeO2 0.54 g(4.82 mmol), 그리고 살리실산 0.34 g(2.41 mmol)을 0 ℃, 20 ㎖ CH2Cl2 용매 하에서 1시간 30분 동안 잘 교반하여 준다. 화합물 (J) 1.00 g(2.41 mmol)을 5 ㎖ CH2Cl2에 녹여 상기 혼합물에 더한 뒤, 0 ℃ 온도를 유지하여 3시간 동안 반응시킨다. 상기 결과물을 에틸 아세테이트로 묽히고, 1 M NaOH 수용액과 포화 Na2S2O3 수용액으로 각각 씻은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고, 거른 뒤, 감압 하에 농축시키고, 그 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 디올 화합물 (K) 0.47 g(1.06 mmol)을 44%의 수율로 얻었다. 한편, 화합물 (K)구조의 한쪽 알콜기가 알데하이드로 산화된 화합물도 0.13 g(0.29 mmol) 12% 의 수율로 얻을 수 있었는데, 상기 두 화합물은 모두 다음의 산화 반응을 통해 화학식 3의 디알데하이드 화합물을 제공할 수 있게 된다.
1H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.92-2.24 (m, 8H), 2.36 (ddd, J = 14.3, 10.0, 7.3 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 14.3, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J = 10.3, 10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 5.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.33 (br s, 2H), 7.48-7.67 (m, 3H), 7.80-7.89 (m, 2H) ppm.
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3) δ 13.6, 13.6, 16.1, 16.4, 25.4, 25.8, 26.7, 39.1, 39.2, 64.6, 68.5, 68.6, 116.9, 118.8, 124.6, 125.2,128.7, 128.9, 133.4, 134.8, 135.3, 137.9, 138.1, 144.8 ppm.
IR (KBr) 3413, 1447, 1301, 1144, 1084, 1013 cm-1.
HRMS (CI+) calcd for C26H39O4S 447.2569, found 447.2568.
합성예 3. 8-벤젠설포닐-2,6,11,15-테트라메틸헥사데카-2,6,10,14-테트라엔디알 (화학식 3)
방법 A: 화합물 (K)에서 화학식 3으로의 산화
디올 화합물 (K) 0.30 g(0.68 mmol)을 CH2Cl2 20 ㎖에 녹인 용액에 MnO2 1.77 g(20.4 mmol)을 더한 다음 실온에서 48시간 동안 반응시킨다. 상기 반응 혼합물을 거르고, CH2Cl2로 잘 닦은 다음, 거른 액을 감압하에 농축시키고, 그 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화학식 3의 디알 화합물 0.18 g(0.41 mmol)을 60%의 수율로 얻었다.
방법 B: 화합물 (J)에서 화합물 (K)를 거쳐 화학식 3으로 산화
3 M t-부틸 하이드로겐 퍼옥사이드(TBHP) 톨루엔 용액 5 ㎖(15.00 mmol)와, SeO2 0.54 g(4.82 mmol), 그리고 살리실산 0.34 g(2.41 mmol)을 0 ℃, 20 ㎖ CH2Cl2 용매 하에서 1시간 30분 동안 잘 교반하여 준다. 화합물 (J) 1.00 g(2.41 mmol)을 5 ㎖ CH2Cl2에 녹여 상기 혼합물에 더한 뒤, 0 ℃ 온도를 유지하여 3시간 동안 반응시킨다. 상기 결과물을 에틸 아세테이트로 묽히고, 1 M NaOH 수용액과 포화 Na2S2O3 수용액으로 각각 씻은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고, 거른 뒤, 감압 하에 농축시켜 1.5 g의 결과물을 얻는다.
한편, DMSO 1.1 g(14.65 mmol)을 25 ㎖ CH2Cl2에 녹이고 -78 ℃로 온도를 낮춘 다음 (COCl)2 0.65 ㎖(7.33 mmol)를 천천히 더한다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 5분간 교반한 뒤, 앞의 알릴릭 산화 반응에서 얻은 결과물 1.5 g을 5 ㎖ CH2Cl2에 녹여 적가한다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 15분간 반응시킨 다음, Et3N 5 ㎖(33.3 mmol)를 더하고, 반응의 온도를 실온으로 올린다. 상기 결과물을 CH2Cl2로 묽히고 1 M HCl 수용액과 물로 각각 씻은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고, 거른 뒤, 감압 하에 농축시키고, 그 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화학식 3의 디알 화합물 0.60 g(1.44 mmol)을 60%의 수율로 얻었다.
방법 C: 화합물 (J)에서 화학식 3으로 직접 산화
70% t-부틸 하이드로겐 퍼옥사이드(TBHP) 수용액 5.3 ㎖(38.6 mmol)와 SeO2 2.14 g(19.27 mmol)을 35 ㎖ CH2Cl2 용매 하에서 30분 동안 실온에서 잘 교반하여 준다. 화합물 (J) 4.00 g(9.64 mmol)을 5 ㎖ CH2Cl2에 녹여 상기 혼합물에 더한 뒤 14시간 동안 반응시킨다. 상기 결과물을 에틸 아세테이트로 묽히고, 1 M NaOH 수용액과 포화 Na2S2O3 수용액으로 각각 씻은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고, 거른 뒤, 감압 하에 농축시키고, 그 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화학식 3의 디알 화합물 0.73 g(1.59 mmol)을 16%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.72 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.15 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.30-2.46 (m, 5H), 2.86 (ddd, J = 14.4, 7.2, 3.7 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 10.3, 10.3, 3.7 Hz, 1H), 5.02 (dt, J d = 1.1, J t = 7.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 6.39 (dt, J d = 1.3, J t = 7.0 Hz, 1H), 6.41 (dt, J d = 1.3, J t = 7.2 Hz, 1H), 7.48-7.68 (m, 3H), 7.81-7.87 (m, 2H), 9.36 (s, 1H), 9.38 (s, 1H) ppm.
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3) δ 9.2, 9.2, 16.2, 16.4, 26.7, 26.9, 27.1, 37.9, 38.0, 64.4, 118.0, 119.7, 128.8, 128.9, 133.5, 137.2, 137.9, 139.4, 139.6, 143.8, 152.8, 153.7, 194.8, 195.0 ppm.
IR (KBr) 2944, 1686, 1447, 1303, 1145, 1084 cm-1.
HRMS (FAB+) calcd for C26H35O4S 443.2256, found 443.2248.
합성예 4. 8,16,25-트리스(벤젠설포닐)-2,6,10,14,19,23,27,31-옥타메틸도트 리아콘타-2,6,10,14,18,22,26,30-옥타엔-9,24-디올 (L)
제라닐 페닐 설폰 (I) 0.55 g(1.99 mmol)을 THF (10 ㎖)에 녹이고 -78 ℃, 아르곤 대기 하에서 1.6 M n-부틸리튬 핵산용액 1.35 ㎖(2.17 mmol)를 천천히 더한다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 화학식 3의 디알데하이드 0.40 g(0.90 mmol)을 THF 5 ㎖에 녹인 용액을 적가한다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 반응시킨 다음, 1 M HCl 수용액 (10 ㎖)을 가하여 반응을 종결시키고, 상온으로 올린 뒤, 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 용액을 각각 1 M HCl 수용액과 물로 닦고, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고, 거른 뒤, 감압 하에 농축시키고, 그 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 디올 화합물 (L) 0.79 g(0.79 mmol)을 88% 수율로 얻었다.
1H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 1.07 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.19 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.80-2.07 (m, 16H), 2.24-2.40 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 1H), 3.71 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.90-5.05 (m, 5H), 5.30-5.43 (m, 2H), 7.45-7.68 (m, 9H), 7.78-7.90 (m, 6H) ppm.
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3) δ 10.5, 10.5, 13.0, 15.8, 15.9, 16.2, 16.4, 16.5, 17.6, 25.7, 25.7, 25.8, 26.0, 26.2, 26.2, 26.5, 39.0, 39.5, 39.8, 64.7, 67.7, 68.4, 72.4, 76.4, 112.0, 114.2, 117.1, 119.0, 123.3, 123.6, 128.7, 128.7, 128.8, 129.0, 129.1, 129.2, 129.3, 129.5, 130.1, 131.9, 132.0, 132.0, 133.1, 133.4, 133.6, 133.7, 133.9, 137.4, 138.1, 144.4, 144.5, 144.7 ppm.
IR (KBr) 3497, 2930, 1447, 1300, 1143, 1083 cm-1.
합성예 5. 9,24-디브로모-8,16,25-트리스(벤젠설포닐)- 2,6,10,14,19,23,27,31-옥타메틸도트리아콘타-2,6,10,14,18,22,26,30-옥타엔 (M-1)
8,16,25-트리스(벤젠설포닐)-2,6,10,14,19,23,27,31-옥타메틸도트리아콘타-2,6,10,14,18,22,26,30-옥타엔-9,24-디올 (L) 0.40 g(0.40 mmol)을 10 ㎖ CH2Cl2에 녹이고 피리딘 0.13 ㎖(1.60 mmol)와 PBr3 0.03 ㎖(0.32 mmol)를 0 ℃ 아르곤 대기 하에서 조심스럽게 더한다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, CH2Cl2로 묽히고, 1 M HCl 수용액으로 닦은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시켜 디브로마이드 화합물 (M-1) 0.38 g(0.34 mmol)을 84% 수율로 얻을 수 있었다. 본 화합물은 정제하지 않고 합성예 9의 A의 방법에 사용되었다.
1H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 1.06-1.36 (m, 9H), 1.42-1.73 (m, 21H), 1.80-2.22 (m, 16H), 2.22-2.50 (m, 1H), 2.74-2.93 (m, 1H), 3.63-4.02 (m, 2H), 4.08-4.40 (m, 1H), 4.53-4.86 (m, 2H), 4.86-5.16 (m, 4H), 5.16-5.72 (m, 4H), 7.43-7.68 (m, 9H), 7.75-7.97 (m, 6H) ppm.
IR (KBr) 2920, 1663, 1447, 1375, 1304, 1145, 1083, 955 cm-1.
HRMS (FAB+) m/z calcd for C52H72O4BrS2 (C58H77O6Br2S3 - C6H5O2BrS) 903.4055, found 903.4055.
합성예 6. 8,16,25-트리스(벤젠설포닐)-2,6,10,14,19,23,27,31-옥타메틸도트리아콘타-2,6,10,14,18,22,26,30-옥타엔-9,24-디올, 비스(테트라하이드로파이라닐) 에테르 (M-2)
8,16,25-트리스(벤젠설포닐)-2,6,10,14,19,23,27,31-옥타메틸도트리아콘타-2,6,10,14,18,22,26,30-옥타엔-9,24-디올 (L) 0.42 g(0.42 mmol)을 10 ㎖ CH2Cl2에 녹이고 3,4-디하이드로-2H-파이란 0.16 ㎖(1.66 mmol)과 10-캠퍼설포닉 애씨드 50 mg(0.21 mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기하의 실온에서 11 시간 동안 교반한 뒤, CH2Cl2로 묽히고, 포화 NaHCO3 수용액으로 닦은 다음, 무수 K2CO3로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 비스(테트라하이드로파이라닐) 에테르 화합물 (M-2) 0.46 g (0.40 mmol)을 95% 수율로 얻었다.
1H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.22 (m, 9H), 1.32-1.71 (m, 21H), 1.71-1.83 (m, 12H), 1.83-2.08 (m, 16H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.68-2.83 (m, 1H), 3.32-3.61 (m, 2H), 3.61-3.90 (m, 2H), 4.06-4.38 (m, 3H), 4.48-4.55 (m, 2H), 4.72-5.10 (m, 8H), 5.30-5.52 (m, 2H), 7.41-7.66 (m, 9H), 7.77-7.91 (m, 6H) ppm.
IR (KBr) 2942, 1447, 1303, 1144, 1077, 1021 cm-1.
합성예 7. 8,16,25-트리스(벤젠설포닐)-2,6,10,14,19,23,27,31-옥타메틸도트리아콘타-2,6,10,14,18,22,26,30-옥타엔-9,24-디올, 비스(1-에톡시에틸) 에테르 (M-3)
8,16,25-트리스(벤젠설포닐)-2,6,10,14,19,23,27,31-옥타메틸도트리아콘타-2,6,10,14,18,22,26,30-옥타엔-9,24-디올 (L) 0.90 g(0.90 mmol)을 10 ㎖ CH2Cl2에 녹이고 에틸 비닐 에테르 0.52 ㎖(5.40 mmol)와 파라-톨루엔설폰산 피리딘염 90 mg(0.36 mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기하의 실온에서 20 시간 동안 교반한 뒤, CH2Cl2로 묽히고, 포화 NaHCO3 수용액으로 닦은 다음, 무수 K2CO3로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 비스(1-에톡시에틸) 에테르 화합물 (M-3) 0.96 g(0.84 mmol)을 93% 수율로 얻었다.
1H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.42 (m, 24H), 1.42-1.74 (m, 20H), 1.75-2.08 (m, 14H), 2.10-2.42 (m, 1H), 2.47-2.95 (m, 1H), 3.20-3.44 (m, 1H), 3.44-3.62 (m, 1H), 3.62-3.87 (m, 3H), 4.04-4.23 (m, 2H), 4.44-4.55 (m, 1H), 4.55-4.90 (m, 5H), 4.90-5.10 (m, 4H), 5.30-5.52 (m, 2H), 7.42-7.68 (m, 9H), 7.77-7.92 (m, 6H) ppm.
IR (KBr) 2929, 1447, 1305, 1146, 1093, 1026 cm-1.
합성예 8. 8,16,25-트리스(벤젠설포닐)-2,6,10,14,19,23,27,31-옥타메틸도트리아콘타-2,6,10,14,18,22,26,30-옥타엔-9,24-디올, 비스(메톡시메틸) 에테르 (M-4)
8,16,25-트리스(벤젠설포닐)-2,6,10,14,19,23,27,31-옥타메틸도트리아콘타-2,6,10,14,18,22,26,30-옥타엔-9,24-디올 (L) 1.73 g(1.73 mmol)을 6.2 ㎖ 디메톡시메탄에 녹이고 P2O5 0.50 g(3.46 mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기하의 실온에서 9 시간 동안 교반한 뒤, P2O5 0.38 g(2.60 mmol)을 다시 더한다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 더 교반한 후, 톨루엔으로 묽히고, 포화 NaHCO3 수용액으로 닦은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 비스(메톡시메틸) 에테르 화합물 (M-4) 1.71 g(1.58 mmol)을 91% 수율로 얻었다.
1H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.25 (m, 9H), 1.36-1.85 (m, 21H), 1.85-2.08 (m, 16H), 2.25-2.43 (m, 1H), 2.75-2.92 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.66-4.00 (m, 3H), 4.07-4.22 (m, 2H), 4.50-4.85 (m, 6H), 4.88-5.08 (m, 4H), 5.30-5.50 (m, 2H), 7.44-7.69 (m, 9H), 7.78-7.90 (m, 6H) ppm.
IR (KBr) 2917, 1447, 1303, 1145, 1025 cm-1.
합성예 9. 라이코펜 (화학식 1)
방법 A: 디브로마이드 화합물 (M-1)으로부터 합성.
합성예 5에서 얻은, 정제되지 않은 상태의 디브로마이드 화합물 (M-1) 0.31 g(0.27 mmol)을 10 ㎖ 씨클로핵산과 5 ㎖ 벤젠에 분산시키고 KOMe 0.58 g(0.82 mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기 하에서 60 ℃에서 80 ℃ 사이로 11 시간 동안 가열한 뒤 실온으로 식힌다. 상기 반응 혼합물을 핵산/벤젠(9:1) 혼합용액으로 묽히고, 1 M HCl 수용액과 물로 닦은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물을 30 ㎖ 핵산에 녹이고 10 ㎖ 아세토니트릴로 세 번 닦는다. 아세토니트릴 용액을 모으고 다시 핵산으로 추출한다. 핵산 용액을 모두 모아 감압 하에 농축시켜 붉은 색 고체인 화학식 1의 라이코펜 110 mg(0.21 mmol)을 76%의 수율로 얻을 수 있었다. 이렇게 얻어진 라이코펜은 THF와 MeOH를 이용한 재결정의 방법으로 올-트랜스 라이코펜 83 mg(0.15 mmol)을 57%의 수율로 얻을 수 있었다.
방법 B: 비스(테트라하이드로파이라닐) 에테르 화합물 (M-2)로부터 합성.
비스(테트라하이드로파이라닐) 에테르 화합물 (M-2) 0.44 g(0.38 mmol)을 20 ㎖ 씨클로핵산과 10 ㎖ 벤젠에 분산시키고 KOMe 0.79 g(11.30 mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기 하에서 60 ℃에서 80 ℃ 사이로 13 시간 동안 가열한 뒤 실온으로 식힌다. 상기 반응 혼합물을 핵산/벤젠(9:1) 혼합용액으로 묽히고, 1 M HCl 수용액과 물로 닦은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물을 30 ㎖ 핵산에 녹이고 10 ㎖ 아세토니트릴로 세 번 닦는다. 아세토니트릴 용액을 모으고 다시 핵산으로 추출한다. 핵산 용액을 모두 모아 감압 하에 농축시켜 붉은 색 고체인 화학식 1의 라이코펜 0.20 g(0.37 mmol)을 100%의 수율로 얻을 수 있었다. 이렇게 얻어진 라이코펜은 THF와 MeOH를 이용한 재결정의 방법으로 올-트랜스 라이코펜 0.16 g(0.29 mmol)을 79%의 수율로 얻을 수 있었다.
방법 C: 비스(1-에톡시에틸) 에테르 화합물 (M-3)로부터 합성.
비스(1-에톡시에틸) 에테르 화합물 (M-3) 0.70 g(0.61 mmol)을 20 ㎖ 씨클로핵산과 5 ㎖ 벤젠에 분산시키고 KOMe 1.28 g(18.30 mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기 하에서 60 ℃에서 80 ℃ 사이로 18 시간 동안 가열한 뒤 실온으로 식힌다. 상기 반응 혼합물을 핵산/벤젠(9:1) 혼합용액으로 묽히고, 1 M HCl 수용액과 물로 닦은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물을 30 ㎖ 핵산에 녹이고 10 ㎖ 아세토니트릴로 세 번 닦는다. 아세토니트릴 용액을 모으고 다시 핵산으로 추출한다. 핵산 용액을 모두 모아 감압 하에 농축시켜 붉은 색 고체인 화학식 1의 라이코펜 0.24 g(0.45 mmol)을 73%의 수율로 얻을 수 있었다. 이렇게 얻어진 라이코펜은 THF와 MeOH를 이용한 재결정의 방법으로 올-트랜스 라이코펜 0.17 g(0.32 mmol)을 52%의 수율로 얻을 수 있었다.
방법 D: 비스(메톡시메틸) 에테르 화합물 (M-4)로부터 합성.
비스(메톡시메틸) 에테르 화합물 (M-4) 1.67 g(1.54 mmol)을 15 ㎖ 씨클로핵산과 25 ㎖ 벤젠에 분산시키고 KOMe 3.78 g(53.90 mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기 하에서 60 ℃에서 80 ℃ 사이로 15 시간 동안 가열한 뒤 실온으로 식힌다. 상기 반응 혼합물을 핵산/벤젠(9:1) 혼합용액으로 묽히고, 1 M HCl 수용액과 물로 닦은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물을 30 ㎖ 핵산에 녹이고 10 ㎖ 아세토니트릴로 세 번 닦는다. 아세토니트릴 용액을 모으고 다시 핵산으로 추출한다. 핵산 용액을 모두 모아 감압 하에 농축시켜 붉은 색 고체인 화학식 1의 라이코펜 0.61 g(1.14 mmol)을 74%의 수율로 얻을 수 있었다. 이렇게 얻어진 라이코펜은 THF와 MeOH를 이용한 재결정의 방법으로 올-트랜스 라이코펜 0.46 g(0.86 mmol)을 56%의 수율로 얻을 수 있었다.
상기 A~D의 방법으로 제조된 올-트랜스-라이코펜의 1H NMR 데이터는 기준 시료(authentic sample)의 1H NMR 데이터와 일치한다는 것을 확인할 수 있었다.
합성예 10. 1,9,18-트리스(벤젠설포닐)-3,7,12,16-테트라메틸-1,18-비스(2,6,6-트리메틸싸이클로-1-헥센닐)옥타데카-3,7,11,15-테트라엔-2,17-디올 (O)
베타-싸이클로제라닐 페닐 설폰 (N) 0.46 g(1.63 mmol)을 THF (10 ㎖)에 녹이고 0 ℃, 아르곤 대기 하에서 1.6 M n-부틸리튬 핵산용액 1.22 ㎖(1.97 mmol)를 천천히 더한다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 뒤 -78 ℃로 온도를 낮추고, 화학식 3의 디알데하이드 0.29 g(0.66 mmol)을 THF 5 ㎖에 녹인 용액을 적가한다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 반응시킨 다음, 1 M HCl 수용액 (5 ㎖)을 가하여 반응을 종결시키고, 상온으로 올린 뒤, 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 용액을 각각 1 M HCl 수용액과 물로 닦고, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고, 거른 뒤, 감압 하에 농축시키고, 그 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 디올 화합물 (O)를 0.56 g(0.56 mmol), 86% 수율로 얻었다.
1H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 0.67 (s 3H), 0.70 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.34-1.75 (m, 8H), 1.50 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.88-2.25 (m, 12H), 1.99 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.25-2.46 (m, 1H), 2.73-2.90 (m, 1H), 3.20-3.70 (br m, 2H), 3.73 (br t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.90-5.10 (m, 4H), 5.23-5.39 (br s, 2H), 7.45-7.65 (m, 10H), 7.78-7.87 (m, 2H), 8.00-8.07 (m, 3H) ppm.
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3) δ 9.1, 13.1, 13.4, 16.1, 16.4, 16.4, 16.4, 18.8, 18.8, 24.1, 24.1, 26.0, 26.0, 26.5, 27.5, 27.5, 29.7, 34.4, 35.5, 38.7, 38.7, 39.7, 39.7, 64.5, 73.6, 73.7, 75.7, 75.8, 116.9, 118.8, 127.8, 128.0, 128.1, 128.3, 128.4, 128.6, 128.6, 128.8, 132.6, 132.7, 133.3, 133,7, 133.7, 134.4,137.8, 138.0, 139.2, 139.3, 139.4, 143.6, 143.6, 144.6 ppm.
IR (KBr) 3501, 2930, 1683, 1447, 1300, 1141, 1083, 756 cm-1.
HRMS (FAB+) m/z calcd for C52H71O5S2 (C58H79O8S3 - C6H6SO2 - H2O) 839.4743, found 839.4730.
합성예 11. 2,17-디브로모-1,9,18-트리스(벤젠설포닐)-3,7,12,16-테트라메틸-1,18-비스(2,6,6-트리메틸싸이클로-1-헥센닐)옥타데카-3,7,11,15-테트라엔 (P-1)
1,9,18-트리스(벤젠설포닐)-3,7,12,16-테트라메틸-1,18-비스(2,6,6-트리메틸싸이클로-1-헥센닐)옥타데카-3,7,11,15-테트라엔-2,17-디올 (O) 0.13 g(0.15 mmol)을 5 ㎖ CH2Cl2에 녹이고 피리딘 0.054 ㎖(0.60 mmol)와 PBr3 0.011 ㎖(0.12 mmol)를 0 ℃ 아르곤 대기 하에서 조심스럽게 더한다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 40분 동안 교반한 뒤, CH2Cl2로 묽히고, 1 M HCl 수용액으로 닦은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시켜 상기 디브로마이드 화합물 (P-1) 0.17 g(0.15 mmol)을 100% 수율(crude)로 얻을 수 있었다. 본 화합물은 정제하지 않고 합성예 15의 A의 방법에 사용되었다.
합성예 12. 1,9,18-트리스(벤젠설포닐)-3,7,12,16-테트라메틸-1,8-비스(2,6,6-트리메틸싸이클로-1-헥센닐)옥타데카-3,7,11,15-테트라엔-2,17-디올, 비스(테트라하이드로파이라닐) 에테르 (P-2)
1,9,18-트리스(벤젠설포닐)-3,7,12,16-테트라메틸-1,18-비스(2,6,6-트리메틸싸이클로-1-헥센닐)옥타데카-3,7,11,15-테트라엔-2,17-디올 (O) 0.55 g(0.55 mmol)을 10 ㎖ CH2Cl2에 녹이고 3,4-디하이드로-2H-파이란 0.26 ㎖(2,75 mmol)와 10-캠퍼 설포닉 애씨드 80 mg(0.33 mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기하의 실온에서 15 시간 동안 교반한 뒤, CH2Cl2로 묽히고, 포화 NaHCO3 수용액으로 닦은 다음, 무수 K2CO3로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 비스(테트라하이드로파이라닐) 에테르 화합물 (P-2) 0.58 g (0.49 mmol)을 90% 수율로 얻었다.
1H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 0.76 (s 3H), 0.78 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.30-2.25 (m, 47H), 2.25-2.47 (m, 1H), 2.73-2.92 (m, 1H), 3.28-3.28 (m, 2H), 3.58-3.92 (m, 2H), 3.92-4.25 (m, 3H), 4.38 (br s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 5.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 7.43-7.65 (m, 10H), 7.77-7.87 (m, 2H), 7.98-8.15 (m, 3H) ppm.
IR (KBr) 2943, 1684, 1447, 1304, 1143, 1083, 1028 cm-1.
합성예 13. 1,9,18-트리스(벤젠설포닐)-3,7,12,16-테트라메틸-1,8-비스(2,6,6-트리메틸싸이클로-1-헥센닐)옥타데카-3,7,11,15-테트라엔-2,17-디올, 비스(1-에톡시에틸) 에테르 (P-3)
1,9,18-트리스(벤젠설포닐)-3,7,12,16-테트라메틸-1,18-비스(2,6,6-트리메틸싸이클로-1-헥센닐)옥타데카-3,7,11,15-테트라엔-2,17-디올 (O) 0.12 g(0.13 mmol)을 5 ㎖ CH2Cl2에 녹이고 에틸 비닐 에테르 0.071 ㎖(0.73 mmol)와 파라-톨루엔설폰 산 피리딘염 10 mg(0.05 mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기하의 실온에서 20 시간 동안 교반한 뒤, CH2Cl2로 묽히고, 포화 NaHCO3 수용액으로 닦은 다음, 무수 K2CO3로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 비스(1-에톡시에틸) 에테르 화합물 (P-3) 0.13 g(0.12 mmol)을 90% 수율로 얻었다.
1H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 0.74 (t, J = 6.1 Hz, 6H), 0.98-1.32 (m, 20H), 0.98-1.79 (m, 20H), 1.79-2.26 (m, 16H), 2.26-2.46 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 1H), 3.26 (dq, J d = 15.9, J q = 7.7 Hz, 1H), 3.44 (dq, J d = 15.5, J t = 7.8 Hz, 1H), 3.65-3.87 (m, 3H), 4.05 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.46-4.59 (m, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 4.72-4.82 (m, 1H), 4.90-5.12 (m, 3H), 5.22-5.38 (m, 2H), 7.42-7.62 (m, 10H), 7.77-7.88 (m, 3H), 7.98-8.10 (m, 2H) ppm.
합성예 14. 1,9,18-트리스(벤젠설포닐)-3,7,12,16-테트라메틸-1,8-비스(2,6,6-트리메틸싸이클로-1-헥센닐)옥타데카-3,7,11,15-테트라엔-2,17-디올, 비스(메톡시메틸) 에테르 (P-4)
1,9,18-트리스(벤젠설포닐)-3,7,12,16-테트라메틸-1,18-비스(2,6,6-트리메틸싸이클로-1-헥센닐)옥타데카-3,7,11,15-테트라엔-2,17-디올 (O) 0.30 g(0.30 mmol)을 1.1 ㎖(12.12 mmol) 디메톡시메탄에 녹이고 P2O5 61 mg(0.44 mmol)을 더한다. 상 기 혼합물을 아르곤 대기하의 실온에서 12 시간 동안 교반한 뒤, P2O5 28 mg(0.36 mmol)을 다시 더한다. 상기 반응물을 실온에서 4시간 더 교반한 후, CH2Cl2로 묽히고, 포화 NaHCO3 수용액으로 닦은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 비스(메톡시메틸) 에테르 화합물 (P-4) 0.31 g (0.28 mmol)을 93% 수율로 얻었다.
1H NMR (300.40 MHz, CDCl3) δ 0.73 (s, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.84-2.27 (m, 20H), 1.11 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.27-2.47 (m, 1H), 2.60-2.94 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.64-3.78 (m, 1H), 4.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.50-4.72 (m, 4H), 4.72-5.10 (m, 4H), 5.32 (br s, 2H), 7.42-7.67 (m, 10H), 7.75-7.90 (m, 3H), 7.93-8.07 (m, 2H) ppm.
IR (KBr) 2931, 1446, 1301, 1141, 1083, 1021 cm-1.
HRMS (FAB+) m/z calcd for C54H75O6S2 (C62H87O10S3 - C6H6SO2 - CH3OCH2OH) 883.5005, found 883.4999.
합성예 15. 베타-카로틴
방법 A: 디브로마이드 화합물 (P-1)으로부터 합성.
합성예 11에서 얻은, 정제되지 않은 상태의 디브로마이드 화합물 (P-1) 0.15 g(0.13 mmol)을 10 ㎖ 씨클로핵산과 5 ㎖ 벤젠에 분산시키고 KOMe 0.28 g(3.99 mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기 하에서 60 ℃에서 80 ℃ 사이로 21 시간 동안 가열한 뒤 실온으로 식힌다. 상기 반응 혼합물을 핵산/벤젠(9:1) 혼합용액으로 묽히고, 1 M HCl 수용액과 물로 닦은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물을 30 ㎖ 핵산에 녹이고 10 ㎖ 아세토니트릴로 세 번 닦는다. 아세토니트릴 용액을 모으고 다시 핵산으로 추출한다. 핵산 용액을 모두 모아 감압 하에 농축시켜 화학식 2의 베타-카로틴 56 mg(0.10 mmol)을 77%의 수율로 얻을 수 있었다. 이렇게 얻어진 베타-카로틴은 THF와 MeOH를 이용한 재결정의 방법으로 올-트랜스 베타-카로틴 36 mg(0.067 mmol)을 50%의 수율로 얻을 수 있었다.
방법 B: 비스(테트라하이드로파이라닐) 에테르 화합물 (P-2)로부터 합성.
비스(테트라하이드로파이라닐) 에테르 화합물 (P-2) 0.55 g(0.47 mmol)을 20 ㎖ 씨클로핵산과 10 ㎖ 벤젠에 분산시키고 KOMe 0.66 g(9.40 mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기 하에서 60 ℃에서 80 ℃ 사이로 18 시간 동안 가열한 뒤 실온으로 식힌다. 상기 반응 혼합물을 핵산/벤젠(9:1) 혼합용액으로 묽히고, 1 M HCl 수용액과 물로 닦은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물을 30 ㎖ 핵산에 녹이고 10 ㎖ 아세토니트릴로 세 번 닦는다. 아세토니트릴 용액을 모으고 다시 핵산으로 추출한다. 핵산 용액을 모두 모아 감압 하에 농축시켜 화학식 2의 베타-카로틴 0.25 g(0.47 mmol)을 100%의 수율로 얻을 수 있었다. 이렇게 얻어진 베타-카로틴은 THF와 MeOH를 이용한 재결정의 방법으로 올-트랜스 베타-카로틴 0.20 g(0.38 mmol)을 81%의 수율로 얻을 수 있었다.
방법 C: 비스(1-에톡시에틸) 에테르 화합물 (P-3)로부터 합성.
비스(1-에톡시에틸) 에테르 화합물 (P-3) 0.10 g(0.09 mmol)을 10 ㎖ 씨클로핵산과 5 ㎖ 벤젠에 분산시키고 KOMe 0.18 g(2.60 mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기 하에서 60 ℃에서 80 ℃ 사이로 17 시간 동안 가열한 뒤 실온으로 식힌다. 상기 반응 혼합물을 핵산/벤젠(9:1) 혼합용액으로 묽히고, 1 M HCl 수용액과 물로 닦은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물을 30 ㎖ 핵산에 녹이고 10 ㎖ 아세토니트릴로 세 번 닦는다. 아세토니트릴 용액을 모으고 다시 핵산으로 추출한다. 핵산 용액을 모두 모아 감압 하에 농축시켜 화학식 2의 베타-카로틴 46 mg(0.086 mmol)을 99%의 수율로 얻을 수 있었다. 이렇게 얻어진 베타-카로틴은 THF와 MeOH를 이용한 재결정의 방법으로 올-트랜스 베타-카로틴 32 mg(0.059 mmol)을 70%의 수율로 얻을 수 있었다.
방법 D: 비스(메톡시메틸) 에테르 화합물 (P-4)로부터 합성.
비스(메톡시메틸) 에테르 화합물 (P-4) 0.16 g(0.14 mmol)을 10 ㎖ 씨클로핵산과 5 ㎖ 벤젠에 분산시키고 KOMe 0.19 g(2.76 mmol)을 더한다. 상기 혼합물을 아르곤 대기 하에서 60 ℃에서 80 ℃ 사이로 18 시간 동안 가열한 뒤 실온으로 식힌다. 상기 반응 혼합물을 핵산/벤젠(9:1) 혼합용액으로 묽히고, 1 M HCl 수용액과 물로 닦은 다음, 무수 Na2SO4로 수분을 제거하고 거른 뒤, 감압 하에 농축시킨다. 상기 결과물을 30 ㎖ 핵산에 녹이고 10 ㎖ 아세토니트릴로 세 번 닦는다. 아세토니트릴 용액을 모으고 다시 핵산으로 추출한다. 핵산 용액을 모두 모아 감압 하에 농축시켜 화학식 2의 베타-카로틴 67 mg(0.13 mmol)을 91%의 수율로 얻을 수 있었다. 이렇게 얻어진 베타-카로틴은 THF와 MeOH를 이용한 재결정의 방법으로 올-트랜스 베타-카로틴 53 mg(0.10 mmol)을 71%의 수율로 얻을 수 있었다.
상기 A~D의 방법으로 제조된 올-트랜스 베타-카로틴의 1H NMR 데이터는 기준 시료(authentic sample)의 1H NMR 데이터와 일치한다는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따라 새롭게 제조된 화학식 3의 디알데하이드 화합물은 값싸고 쉽게 구입할 수 있는 제라니올로부터 짧은 단계의 반응으로 쉽게 제조될 수 있으며, 효율적인 설폰 화학의 더블엘리미네이션 방법을 이용하여 라이코펜, 베타-카로틴 등과 같은 폴리엔 사슬 구조를 함유하는 카로틴 화합물의 합성에 유용하게 이용될 수 있다. 상기 디알데하이드 화합물을 제라닐 설폰 화합물 또는 싸이클릭제라닐 설폰 화합물 각 두 분자와 결합한 뒤, 더블엘리미네이션 반응을 적용하면 기존의 설폰 화학을 이용한 반응에 비해 훨씬 짧은 반응 단계를 통해 효율적이며, 경제적으로 라이코펜과 베타-카로틴을 제조하게 된다.
이와 같이, 본 발명의 방법에 따라 라이코펜 및 베타-카로틴을 제조하는 경우에는 기존의 포스핀 염을 이용하는 비티히 반응의 방법에 비해서 제조가 간단하고 용이하며, 포스핀 염을 이용하는 카로틴 합성법의 문제점인 부산물 처리와, 씨 스 구조 이중결합을 형성의 문제점들을 모두 극복할 수 있다는 장점이 있다.

Claims (8)

  1. 화학식 3으로 표시되는 디알데히드 화합물:
    <화학식 3>
    Figure 112006039502111-pat00012
    식중, Ar은 C6-C30의 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 C2-C30의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
  2. (a-1) 제라닐 설폰 (I)를 디프로톤화시킨 다음 제라닐 할라이드와 반응시켜 설폰 화합물 (J)를 얻는 단계;
    (b-1) 상기 설폰 화합물 (J)의 양 말단에 알릴릭 산화 반응으로 디올 화합물 (K)를 얻는 단계; 및
    (c-1) 상기 디올 화합물 (K)의 두 알콜기를 산화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 3으로 표시되는 디알데히드 화합물의 제조방법:
    Figure 112006039502111-pat00013
    식중, Ar은 C6-C30의 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 C2-C30의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 (b-1) 단계의 알릴릭 산화 반응이 SeO2와 t-BuOOH를 사용하여 진행하는 것을 특징으로 하는 화학식 3으로 표시되는 디알데히드 화합물의 제조방법.
  4. 하기 화합물 K로 표시되는 디올 화합물:
    <화합물 (K)>
    Figure 112006039502111-pat00014
    식중, Ar은 C6-C30의 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 C2-C30의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
  5. (a-2) 제라닐 설폰 (I)를 디프로톤화시킨 다음, 여기에 화학식 3의 디알데하이드를 반응시켜 디올 화합물 (L)을 얻는 단계;
    (b-2) 상기 디올 화합물 (L)에 작용기 변환 반응을 적용하여 할로겐 원소 또는 에테르 보호기를 함유하는 화합물 (M)을 제조하는 단계; 및
    (c-2) 상기 화합물 (M)을 염기와 반응시켜 더블 엘리미네이션반응으로 설폰 기와 할로겐 또는 에테르기를 제거하며 이중결합을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 라이코펜의 제조방법:
    Figure 112006039502111-pat00015
    식중, Ar 및 Ar'은 각각 독립적으로 C6-C30의 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 C2-C30의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 나타내고;
    X는 할로겐원자 혹은 C1-C20의 치환 또는 비치환된 알콕시기를 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 (b-2) 단계의 디올 화합물 (L)의 작용기 변환 반응이 (COCl)2, SOCl2 또는 PBr3를 사용하여 디올을 할로겐으로 변환시키거나, 촉매량의 p-톨루엔설폰산 또는 캠퍼설폰산의 존재 하에서 3,4-디하이드로-2H-파이란 또는 에 틸 비닐 에테르와의 반응, 또는 P2O5의 존재 하에서 디메톡시메탄과의 반응으로 이에 상응하는 에테르 화합물로 변환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 라이코펜의 제조방법.
  7. (a-3) 싸이클릭제라닐 설폰 (N)을 디프로톤화시킨 다음, 여기에 화학식 3의 디알데하이드를 반응시켜 디올 화합물 (O)를 얻는 단계;
    (b-3) 상기 디올 화합물 (O)에 작용기 변환 반응을 적용하여 할로겐 원소 또는 에테르 보호기를 함유하는 화합물 (P)를 제조하는 단계; 및
    (c-3) 상기 화합물 (P)를 염기와 반응시켜 더블 엘리미네이션 반응으로 설폰기와 할로겐 또는 에테르기를 제거하며 이중결합을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 2로 표시되는 베타-카로틴의 제조방법:
    Figure 112006039502111-pat00016
    식중, Ar 및 Ar'은 각각 독립적으로 C6-C30의 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 C2-C30의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 나타내고;
    X는 할로겐원자 혹은 C1-C20의 치환 또는 비치환된 알콕시기를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 (b-3) 단계의 디올 화합물 (O)의 작용기 변환 반응이 (COCl)2, SOCl2 또는 PBr3를 사용하여 디올을 할로겐으로 변환시키거나, 촉매량의 p-톨루엔설폰산 또는 캠퍼설폰산의 존재 하에서 3,4-디하이드로-2H-파이란 또는 에틸 비닐 에테르와의 반응, 또는 P2O5의 존재 하에서 디메톡시메탄과의 반응으로 이에 상응하는 에테르 화합물로 변환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화 학식 2로 표시되는 베타-카로틴의 제조방법.
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