KR101574719B1

KR101574719B1 - C5 설폰 화합물, 그의 제조방법 및, 이를 이용한 크로세틴 디니트릴 제조방법 및 그의 용도

Info

Publication number: KR101574719B1
Application number: KR1020140039906A
Authority: KR
Inventors: 구상호; 오은택
Original assignee: 명지대학교 산학협력단
Priority date: 2014-04-03
Filing date: 2014-04-03
Publication date: 2015-12-04
Also published as: KR20150115997A

Abstract

본 발명은 신규의 C5 설폰 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한 크로세틴 디니트릴 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하이드라존 보호기를 갖는 신규의 C5 설폰 화합물, 그 제조방법과 이를 이용하여 크로세틴 디니트릴 화합물을 효율적으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규의 설폰 화합물은 안정하고, 결정성이 좋아 분리 정제가 용이하고, 이중 결합 형성시 E-구조 형성이 용이하다. 또한 상기 설폰 화합물을 이용하여 크로세틴 디니트릴을 합성하는 경우 결합 반응의 부산물인 설핀 산의 제거가 용이하기 때문에 순수한 최종 생성물을 효율적으로 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 크로세틴 디니트릴 화합물은 카로틴 화합물의 일종으로 양 말단에 니트릴기를 함유하여 다양한 반응성을 기대할 수 있다. 또한 양 말단에 포함된 질소원자는 금속에 대한 친화력이 우수하기 때문에 금속 표면에 자기 조립이 가능하다. 아울러 카로틴의 일반적인 항산화 기능을 나타낼 수 있고 유기 분자 도선 등 전기 전자 재료로서도 사용이 가능하다.

Description

C5 설폰 화합물, 그의 제조방법 및, 이를 이용한 크로세틴 디니트릴 제조방법 및 그의 용도{C5 SULFONE COMPOUND, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING CROCETIN DINITRILE USING THE SAME, AND USE THEREOF}

본 발명은 C5 설폰 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한 크로세틴 디니트릴 제조방법 및 그의 용도에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하이드라존 보호기를 갖는 신규의 C5 설폰 화합물, 그 제조방법과 이를 이용하여 크로세틴 디니트릴 화합물을 효율적으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하이드라존 보호기를 갖는 C5 설폰 화합물, 그 제조방법과 이를 이용하여 크로세틴 디니트릴 화합물을 효율적으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.

종래의 방법은 다음과 같다. 루이스 산을 촉매로 이용하여 아세탈 화합물을 결합하는 방식으로 C10 유닛 화합물을 합성(선행기술문헌 참조) 한 뒤 비티히(Wittig) 반응으로 폴리엔 체인을 제조하는 것이다(선행기술문헌 참조). 그러나 이 경우 제거하기 어려운 포스핀 염이 부산물로 나오고 정제가 어려운 비티히 염을 이용하며 Z-구조의 이중결합이 주로 생성되는 문제가 있다.

US 2006/0194973A1

Frederico, D.; Donate, P. M.; Constantino, M. G.; Bronze, E. S.; Sairre, M. I., J. Org. Chem. 2003, 68, 9126-9128. Kryshtal,G.V.; Zhdankina,G.M.; Ignat'evN.V.; Schulte,M.; Zlotin,S.G., Tetrahedron Lett. 2012, 53, 4971-4973.

하이드라존 보호기를 갖는 신규의 C5 설폰 화합물과 그 제조방법을 제공한다. 또한 이를 이용하여 크로세틴 디니트릴 화합물을 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 제공한다. 아울러 양 말단에 질소를 함유하여 금속에 대한 친화력이 우수한 크로세틴 디니트릴 화합물을 제공한다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 C5 설폰 화합물을 제공한다.

[화학식 1]

또한 상기 화학식 1로 표시되는 C5 설폰 화합물의 제조방법을 제공한다.

상기 방법은 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물, 히드라진 및 아민화합물을 혼합하는 단계를 포함한다.

[화학식 1a]

[화학식 1b]

[화학식 1c]

상기 화학식 1b ~ 1c는 포르밀기 대신 하이드록시메틸기 또는 에스테르기를 포함하고 있다. 이들의 레지오이성체의(regioisomeric) 공액 하이드록시메틸-설폰 및 공액 설폰-에스테르 음이온의 반응성은 좋지 않다. 즉 음이온 형태(dianionic form)에서 하이드록실기의 탈리때문에 하이드록시메틸-설폰은 수율이 낮고 설폰-에스테르의 알릴화에서는 레지오선택성이 좋지 않기 때문에 포르밀기가 포함된 화학식 1a를 사용하는 것이 유리할 수 있다.

상기 방법에서, 화학식 1a로 표시되는 화합물은 유기용매에 용해시켜 용액으로 제조하여 사용될 수 있다.

상기 방법은 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 유기용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및 상기 용액에 히드라진(hydrazine) 및 아민 화합물을 첨가하고 교반하는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다.

상기 방법은 유기용매로 희석하는 단계; 물로 세척하는 단계; 무수 Na₂SO₄상에서건조하는 단계; 여과하는 단계; 및 감압 하에서 농축하는 단계를 더 포함할 수 있다.

또한 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)를 이용하여 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.

상기 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)일 수 있다.

상기 유기용매는 CH₂Cl₂일 수 있다.

상기 아민화합물은 트리에틸아민일 수 있다.

상기 히드라진은 1,1-디메틸히드라진일 수 있다.

N,N-디메틸하이드라진(N,N-dimethylhydrazine)을 이용하여 화학식 1a에 하이드라존을 도입하는 경우 매우 안정한 C₅화합물 화학식 1을 제조할 수 있다. 이는 새로운 타입의 크로세틴 유도체-크로세틴 디니트릴의 효율적 합성을 가능하게 한다.

또한 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 크로세틴 디니트릴을 제공한다.

[화학식 3]

상기 크로세틴 디니트릴은 상기 화학식 1로 표시되는 설폰 화합물을 이용하여 제조될 수 있다.

아울러 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 C5 설폰 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3으로 표시되는 크로세틴 디니트릴 제조방법을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 단계는 유기용매 하에서 염기성 물질을 첨가하여 반응시키는 방법으로 수행될 수 있다.

상기 염기성 물질은 t-BuOK일 수 있다.

상기 단계는 하기 화학식 3a로 표시되는 화합물을 제조하는 a단계를 포함할 수 있다.

[화학식 3a]

상기 a단계 이후, 유기용매에 염기성 물질과 염소기를 제공하는 물질 및 상기 화학식 3a로 표시되는 화합물을 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 3b로 표시되는 화합물을 제조하는 b단계를 더 포함할 수 있다.

[화학식 3b]

상기 염기성 물질은 t-BuOH 및 KOH로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.

상기 염소기를 제공하는 물질로는 CCl₄ 및 C₂Cl₆로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다.

상기 b단계 이후, 유기용매에 염기성 물질 및 상기 화학식 3b로 표시되는 화합물을 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 3c로 표시되는 화합물을 제조하는 c단계를 더 포함할 수 있다.

[화학식 3c]

상기 염기성 물질은 KOMe일 수 있다.

상기 c단계 이후, 우레아-하이드로젠 퍼옥사이드 및 무수 프탈산이 혼합된 아세토니트릴 용액에 상기 화학식 3c로 표시되는 화합물을 혼합하여 반응시키는 d단계를 더 포함할 수 있다.

상기 유기용매는 DMF, CH₂Cl₂,C₂Cl₆, CHCl₃,벤젠 및 사이클로헥산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.

또한 본 발명에 따르면 상기 화학식 3으로 표시되는 크로세틴 디니트릴을 포함하여 이루어지는 유기 분자도선을 제공할 수 있다.

본 발명에 따르면 상기 화학식 3으로 표시되는 크로세틴 디니트릴을 포함하여 이루어지는 전자 소자용 화합물을 제공할 수 있다.

본 발명에 따른 설폰 화합물은 안정하고, 결정성이 좋아 분리 정제가 용이하고, 이중 결합 형성 시 E-구조의 제조가 용이하다. 또한 상기 설폰 화합물을 이용하여 크로세틴 디니트릴을 합성하는 경우 결합 반응의 부산물인 설핀 산의 제거가 용이하기 때문에 순수한 최종 생성물을 효율적으로 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 크로세틴 디니트릴 화합물은 카로틴 화합물의 일종으로 양 말단에 니트릴기를 함유하여 다양한 반응성을 기대할 수 있다. 또한 양 말단에 포함된 질소원자는 금속에 대한 친화력이 우수하기 때문에 금속 표면에 자기 조립이 가능하다. 아울러 카로틴의 일반적인 항산화 기능을 나타낼 수 있고 유기 분자 도선 등 전기 전자 재료로서도 사용이 가능하다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명에 대하여 더욱 구체적으로 설명한다. 이는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에게 본 발명이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위하여 제공되는 것이므로 이하의 실시예에 의하여 본 발명이 제한되어서는 안 된다.

설폰화합물(화학식 1)의 레지오선택성(regioselective) 분석

하드(아세트알데하이드, acetaldehyde) 및 소프트(이오도메탄, iodomethane) 친전자성 시약을 이용하여 하이드라존 보호기를 갖는 C₅알릴릭 설폰 1 및 알릴릭 설파이드 11의 반응성(chemoselectivity, 화학적 선택성)을 분석하였다. 비록 반응 생성물의 수율에 있어서 약간의 편차가 있었더라도, 다른 메탈릭 염기(NaHMDS 또는 t-BuLi)들도 하이드라존 보호기를 갖는 C₅빌딩 블록의 알킬레이션 화학선택성(chemoselectivity)에서 유사한 경향을 나타내었다

[반응식 1]

아세트알데하이드를 이용한 알킬레이션의 화학선택성(chemoselectivity)에서 알릴릭 설폰 (화학식 1)과 알릴릭 설파이드 (화학식 11)는 명확한 차이를 나타내었다. 하드 친전자성 시약은 일릴릭 설파이드 11에서 하이드라존의 α-탄소에서 반응하여 12b를 생성하였다(수율 70%). 반면, 알릴릭 설폰 1은 하이드라존의 γ-알킬화에 의해 13a를 수율 39%로 생성하였다. 이는 설폰의 음이온-안정화 효과를 나타내는 것으로 α-알킬화(γ-to the hydrazone)를 유도하지만 음이온의 반응성은 비활성화한다. 한편, 소프트 친전자성 시약으로서 이오도메탄은 하이드라존의 소프트 γ-탄소에서만 반응하여 각각 알릴릭 설폰 1 및 알릴릭 설파이드 11로부터 15a 및 15b를 생성하였다. 이 경우 α-알킬화 생성물 14a 또는 14b는 관찰되지 않았다.

크로세틴 디니트릴의 제조

본 발명의 일 실시예에 따른 크로세틴 디니트릴의 제조방법을 하기 반응식 2를 참조하여 설명한다. (하기 반응식 2는 본 발명의 일 실시예로서 이에 본 발명의 권리범위가 제한되어서는 안 된다.)

하이드라존 보호기를 갖는 신규의 C₅알릴릭 설폰 1의 용도는 새로운 크로세틴 유도체, 크로세틴 디니트릴(화학식 3)의 합성에서 증명되었다(반응식 2 참조). 상기 레지오선택성(regioselectivity) 분석에서 예상된 바와 같이, 알릴릭 설폰(화학식 1)은 염기 촉진 커플링(base-promoted coupling, t-BuOK in DMF)에서 알데하이드(화학식 4)보다 C₁₀ 알릴릭 클로라이드 (화학식 2)와 잘 매치되어 트리설폰 화학식 3b(수율 72%)를 생성하였다.

[화학식 2]

[화학식 4]

그 다음 Ramberg-Bㅴcklund 반응(할로겐 소스로서 C₂Cl₆(in CH₂Cl₂))으로 트리엔 화학식 3b을 생성하였다(수율 56%; 3.5:1 E/Z mixture at C8). 벤젠설포닐기의 염기-촉진 탈리(base-promoted elimination; KOMe, 80℃)는 하이드라존을 갖는 완전히 공액된 폴리엔 3c를 생성하였다(크루드 수율 88%). 메탄올로 정제하여 화학식 3c의 분석용 샘플을 용이하게 제조하였다.

[반응식 2]

산성 조건 하에서 천연 카로티노이드 폴리엔 체인은 불안정하기 때문에 하이드라존의 디프로텍션(deprotection)은 그리 간단한 작업이 아니다. 그러나 디메틸하이드라존에서 3급 아민(tertiary amine)의 산화로 생성된 암모늄 옥사이드의 분자 내 산화탈수소반응(intramolecular oxidative dehydrogenation)을 유도하여 니트릴 기능기를 생성하였다(반응식 2에서 괄호). 크로세틴 디니트릴(화학식 3)은 모노 퍼프탈릭 애시드(mono perphthalic acid)에 의한 하이드라존 화학식 3c의 산화로부터 60%의 수율로 획득되었다. 모노 과프탈산(mono perphthalic acid)은 아세토니트릴에서의 우레아-하이드로젠 퍼옥사이드(urea-hydrogen peroxide, UHP)와 프탈릭 무수물(phthalic anhydride)의 반응(in situ)으로부터 생성되었다. 하이드라존 보호기를 갖는 C₅ 빌딩 블록(화학식 1)으로부터 크로세틴 디니트릴(3)은 21%의 전체 수율로 합성되었다(4단계).

요약하면, 본 발명에 따르면 새로운 유형의 C₅ 설폰 화합물을 제공할 수 있다. 이는 극성 말단기를 갖는 카로티노이드의 설폰-매개 합성을 가능하게 한다. 본 발명에 따르면 고도로 기능화된 C₅ 빌딩 블록의 위치 화학적(regiochemical) 문제를 해결할 수 있고, 이를 이용하여 크로세틴 디니트릴(화학식 3)을 효율적으로 합성할 수 있다. 본 발명에 따른 니트릴 말단을 갖는 카로티노이드는 다양한 금속 표면과 친화력이 좋기 때문에 더욱 가치가 높다.

이하, 하기 실시예(제조예)를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 듀테로화한(deuterated) 클로로포름(CDCl₃)에서 내부 레퍼런스(internal reference)로서 TMS(테트라메틸실란)를 이용하여 각각 400 MHz 및 100 MHz의 NMR 분광계에 기록하였다. 추출 및 크로마토그래피를 위한 용매는 시약 등급으로 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피는 EtOAc/헥산의 혼합물을 사용하였고, 실리카겔 60, 70-230 메쉬 ASTM (Merck 사)를 이용한 스틸(Still)법으로 수행하였다. 반응은 아르곤 분위기 하, 잘 건조된 플라스크 내에서 수행하였다.

제조예 1

화학식 1a[(E)-2-Methyl-4-(phenylsulfonyl)but-2-enal] 의 합성

(E)-4-chloro-2-methylbut-2-enal(11.10 g, 94.0 mmol)에 메탄올(100 mL)를 넣고 교반한 용액에 p-TsOH(0.50g, 2.80mmol))을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, NaSO₂Ph(15.40g, 94.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축시키고 1M 염산(100㎖)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반, CH₂Cl₂로 추출, 1M의 HCl 및 H₂O로 세척, 무수 Na₂SO₄상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제하지 않은 고체 생성물(crude solid product)을 얻었다. 이 고체 생성물을 에테르로 세척하여 정제하고 화학식 1a를 얻었다.

화학식 1a 데이터: R_f=0.07(1:4EtOAc/hexane); mp112-115℃; ¹H NMR δ 1.48(s, 3H), 4.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.45 (dt, J _d = 1.6, J _t = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.46 (s, 1H) ppm; ¹³C NMR δ 9.2, 56.3, 128.2, 129.4, 134.3, 136.3, 138.3, 145.4, 193.5 ppm; IR (KBr) 3071, 2992, 2936, 2848, 1694, 1461, 1312, 1242, 1176, 1144, 1083, 1003, 919, 812, 746, 695, 578 cm^-1; HRMS(CI⁺)calcd for C₁₁H₁₃O₃S 225.0585, found 225.0578.

제조예 2

화학식 1의 합성

[( E )-1,1-Dimethyl-2-(( E )-2-methyl-4-(phenylsulfonyl)but-2-enylidene)hydrazine]

CH₂Cl₂ (40 mL)에 화학식 1a (2.84 g, 12.66 mmol)를 혼합한 교반 용액에 1,1-디메틸하이드라진(1,1-dimethylhydrazine, 1.34 g, 13.93 mmol) 및 Et₃N (3.84 g, 37.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 혼합, CH₂Cl₂로 희석, H₂O로 세척, 무수 Na₂SO₄상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물(crude product)을 얻었다. 이를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여 연한 노란색 고체(화학식 1, 2.50 g, 8.86 mmol)를 얻었다(수율 70%).

화학식 1의 데이터: mp 102-105 ℃; R_f = 0.52 (2:3 EtOAc/hexane); ¹H NMR δ 1.50 (s, 3H), 2.86 (s, 6H), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm; ¹³C NMR δ 11.5, 42.6, 56.5, 114.6, 128.4, 129.1, 133.6, 135.5, 138.8, 143.0 ppm; IR (KBr) 2991, 2926, 1637, 1563, 1455, 1310, 1250, 1175, 1142, 1096, 1063, 923, 895, 778, 741, 689, 540 cm^-1; HRMS (CI⁺) calcd for C₁₃H₁₉N₂O₂S 267.1167, found 267.1171.

제조예 3

화학식 11의 합성

[( E )-1,1-Dimethyl-2-(( E )-2-methyl-4-(phenylthio)but-2-enylidene)hydrazine]

CH₂Cl₂ (50 mL)에 (E)-2-methyl-4-(phenylthio)but-2-enal (3.30 g, 17.16 mmol)와 디메틸하이드라진 하이드로클로라이드 염(dimethylhydrazine hydrochloride salt, 2.48 g, 25.75 mmol)을 혼합하여 교반한 혼합물에 Et₃N (5.20 g, 51.48 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 분위기 하 실온에서 1시간 동안 교반, CH₂Cl₂ (50 mL)로 희석 및 4% KOH 용액(50 mL)으로 분리하였다. 유기층을 분리, 무수 K₂CO₃ 상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물(crude product)을 얻었다. 이를 SiO₂ 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)로 정제하여 노란색 오일(화학식 11b, 2.543 g, 10.85 mmol)을 얻었다(수율 63%).

화학식 11의 데이터: R_f = 0.54 (8:2 hexane:EtOAc); ¹H NMR δ 1.80 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 3.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H) ppm; ¹³C NMR δ 11.5, 32.3, 42.8, 42.8, 125.9, 126.1, 128.7, 129.8, 136.2, 137.5, 137.9 ppm; IR (KBr) 2970, 2861, 2789, 1699, 1581, 1483, 1448, 1260, 1140, 1089, 1029, 906, 852, 743, 694 cm^-1; HRMS (FAB⁺) calcd for C₁₃H₁₉N₂S 235.1269, found 235.1262.

제조예 4

화학식 12b의 합성

[( E )-3-(( E )-(2,2-dimethylhydrazono)methyl)-3-methyl-5-(phenylthio)pent-4-en-2-ol]

-78℃에서 THF (15 mL)에 화학식 11을 혼합한 교반 용액에 NaHMDS (2.89 mL, 2.89 mmol)의 1 M THF 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 아세트알데하이드(acetaldehyde, 0.47 g, 10.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 10% NH₄Cl 용액 (10 mL)으로 퀸치(quench)하였다. EtOAc로 추출, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제하지 않은 생성물(crude product)을 얻었다. 이를 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일(화학식 12b, 0.58 g, 2.08 mmol)을 얻었다(수율 70%).

실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 염기로서 t-BuLi (1.7 M hexane solution, 0.89 mL, 1.51 mmol)를 이용한, 화학식 11 (0.29 g, 1.26 mmol)과 아세트알데하이드(acetaldehyde, 0.28 g, 6.28 mmol)의 반응(in THF 10 mL, -78℃, 2.5시간 동안)으로 화학식 12b를 얻었다(수율 48%).

화학식 12b의 데이터: R_f = 0.22 (hexane:EtOAc = 5:1); ¹H NMR δ 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 4.00 (dq, J _d = 2.0, J _t = 6.4 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 6.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H) ppm; ¹³C NMR δ 17.3, 21.0, 42.9, 48.6, 72.5, 123.3, 126.3, 128.9, 129.1, 136.0, 138.1, 142.1 ppm; IR(KBr) 3430, 2985, 2872, 2798, 1596, 1488, 1451, 1381, 1255, 1128, 1091, 1021, 955, 922, 829, 740, 689, 628 cm^-1; HRMS (CI⁺) calcd for C₁₅H₂₃N₂OS 279.1531, found 279.1535.

제조예 5

화학식 13a의 합성

[(4 E ,6 E )-6-(2,2-Dimethylhydrazono)-5-methyl-3-(phenylsulfonyl)hex-4-en-2-ol]

-78℃에서 THF (10 mL)에 화학식 1 (0.26 g, 0.97 mmol)을 혼합한 교반 용액에 NaHMDS (1.16 mL, 1.16 mmol)의 1 M THF 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 아세트알데하이드(acetaldehyde, 0.19 g, 4.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반, 10% NH₄Cl 용액 (10 mL)으로 퀸치(quench), EtOAc로 추출, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제하지 않은 생성물(crude product)를 얻었다. 이를 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여 옅은 노란색 고체(화학식 13a, 0.09 g, 0.29 mmol)를 얻었다(수율 30%).

염기로서 t-BuLi (1.7 M hexane solution, 0.46 mL, 0.78 mmol)을 이용한, 화학식 1 (0.17g, 0.65 mmol)과 아세트알데하이드(acetaldehyde, 0.14 g, 3.27 mmol)의 반응(in THF 10 mL, -78℃, 2.5시간 동안), 및 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 화학식 13a를 얻었다(수율 39%).

화학식 13a의 데이터: R_f = 0.32 (hexane:EtOAc = 3:2);mp 120-123 ℃; ¹H NMR δ 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.86 (s, 6H), 3.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.79 (dq, J _d = 1.6, J _q = 6.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.82??7.88 (m, 2H) ppm; ¹³C NMR δ 11.7, 20.6, 42.6, 65.0, 69.6, 115.6, 128.7, 129.0, 133.9, 135.7, 137.9, 144.2 ppm; IR (KBr) 3474, 2978, 2937, 1553, 1442, 1363, 1321, 1289, 1257, 1225, 1141, 1099, 1053, 928, 901, 835, 725, 673 cm^-1; HRMS (CI⁺) calcd for C₁₅H₂₃N₂O₃S 311.1429, found 311.1427.

제조예 6

화학식 15a의 합성

[( E )-1,1-Dimethyl-2-(( E )-2-methyl-4-(phenylsulfonyl)pent-2-enylidene)hydrazine]

-78℃에서 THF (10 mL)에 화학식 1 (0.29 g, 1.08 mmol)을 혼합한 교반 용액에 NaHMDS (1.30 mL, 1.30 mmol)의 1 M THF 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이오도메탄(0.77 g, 5.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 나서 실온에서 2.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10% NH₄Cl 용액 (10 mL)으로 퀸치(quench), EtOAc로 추출, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물(crude product)을 얻었다. 이를 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)로 정제하여 노란색 오일(화학식 15a, 0.10 g, 0.36 mmol)을 얻었다(수율 43%).

염기로서 t-BuLi (1.7 M hexane solution, 0.52 mL, 0.88 mmol)을 이용한, 화학식 1 (0.19g, 0.73 mmol)과 이오도메탄 (0.20 g, 1.46 mmol)의 반응(in THF 10 mL, -78℃에서 30분 후 실온에서 2.5 시간), 및 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 화학식 15a(0.11g, 0.38 mmol)를 얻었다(수율 52%).

화학식 15a의 데이터: R_f = 0.62 (hexane:EtOAc = 3:2); ¹H NMR δ 1.43 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.85 (s, 6H), 4.08 (dq, J _d = 10.4, J _q = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H) ppm; ¹³C NMR δ 11.7, 14.0, 42.7, 60.1, 122.7, 128.9, 129.0, 133.5, 135.8, 137.7, 141.1 ppm; IR (KBr) 2950, 2873, 2797, 1632, 1571, 1456, 1319, 1157, 1095, 1010, 890, 876, 824, 772, 733, 691, 643 cm^-1; HRMS (CI⁺) calcd for C₁₄H₂₁N₂O₂S 281.1324, found 281.1324.

제조예 7

화학식 15b의 합성

[( E )-1,1-Dimethyl-2-(( E )-2-methyl-4-(phenylthio)pent-2-enylidene)hydrazine]

-78℃에서 THF (10 mL)에 화학식 11 (0.21 g, 0.90 mmol)을 혼합한 교반 용액에 NaHMDS (1.09 mL, 1.09 mmol)의 1 M THF 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 이오도메탄(iodomethane, 0.64 g, 4.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5 시간 동안 교반하고 10% NH₄Cl 용액 (10 mL)으로 퀸치(quench)하였다. 이를 EtOAc로 추출, 무수 Na₂SO₄상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제하지 않은 생성물(crude product)을 얻었다. 이를 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일(화학식 15b, 0.040 g, 0.18 mmol)을 얻었다(수율 20 %)

염기로서 t-BuLi (1.7 M hexane solution, 1.26 mL, 2.14 mmol)을 이용한, 화학식 11b (0.42 g, 1.78 mmol)와 이오도메탄 (iodomethane, 1.26 g, 8.88 mmol)의 반응(in THF 10 mL, -78℃에서 30분 후 실온에서 2.5 시간), 및 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 화학식 15b를 얻었다(수율 56%).

화학식 15b의 데이터: R_f = 0.67 (hexane:EtOAc = 4:1); ¹H NMR δ 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.82 (s, 6H), 4.19 (dq, J _d = 10.0, J _q = 6.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.38-7.43 (m, 2H) ppm; ¹³C NMR δ 11.7, 21.3, 42.2, 42.9, 127.3, 128.7, 133.2, 133.7, 134.7, 135.1, 138.4 ppm; IR (KBr) 3071, 2974, 2865, 2784, 1571, 1480, 1448, 1380, 1275, 1193, 1120, 1034, 915, 847, 752, 705 cm^-1; HRMS (CI⁺) calcd for C₁₄H₂₁N₂S 249.1425, found 249.1424.

제조예 8

화학식 3a의 합성

[(2 E ,2' E )-2,2'-((2 E ,2' E ,6 E ,6' E )-8,8'-Sulfonylbis(2,6-dimethyl-4-(phenylsulfonyl)octa-2,6-diene-8-yl-1-ylidene))bis(1,1-dimethylhydrazine)]

-20 ℃에서 DMF (20 mL)에 화학식 1(1.50 g, 5.31 mmol)을 혼합한 교반 용액에 t-BuOK (0.70 g, 6.37 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -20 ℃에서 30분 동안 교반하고, 화학식 2(0.70 g, 2.66 mmol)의 용액(in DMF 2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20 ℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 그리고 나서 10% NH₄Cl 용액 (10 mL)으로 퀸치(quench), CH₂Cl₂로 추출, 10% NH₄Cl로 세척, 무수 Na₂SO₄상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 정제하지 않은 생성물(crude product)을 얻었다. 이를 SiO₂플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색의 고체(화학식 3a, 1.40 g, 1.92 mmol)를 얻었다(수율 72%).

화학식 3a의 데이터: R_f = 0.05 (2:3 EtOAc/hexane); mp 144-146 ℃; ¹H NMR δ 1.33 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 1.62 (s, 6H), 2.48 (dd, J = 13.6, 11.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 12H), 3.01 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.09 (ddd, J = 11.2, 10.0, 3.2 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 7.48-7.55 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 4H) ppm; ¹³C NMR δ 11.7, 16.7, 37.9, 42.7, 51.3, 63.2, 114.2, 129.8, 129.0, 129.1, 129.3, 133.8, 137.5, 140.8, 142.8 ppm; IR (KBr) 2936, 2868, 2791, 1696, 1637, 1565, 1453, 1313, 1155, 1092, 1051, 754, 695, 609 cm^-1; HRMS (FAB⁺) calcd for C₃₆H₅₁N₄O₆S₃731.2971, found 731.2975.

제조예 9

화학식 3b의 합성

[(2 E ,2' E )-2,2'-((2 E ,6 E ,8 E ,10 E ,14 E )-2,6,11,15-Tetramethyl-4,13-bis(phenylsulfonyl)hexadeca-2,6,8,10,14-pentaene-1,16-diylidene)bis(1,1-dimethylhydrazine)]

CH₂Cl₂ (20 mL)에 화학식 3a (0.56 g, 0.76 mmol)를 혼합한 교반 용액에 t-BuOH (5 mL) 및 C₂Cl₆ (0.36 g, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, KOH (0.43 g, 7.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 용액 대부분을 감압 하에서 제거하였다. 정제하지 않은 생성물(crude product)을 CH₂Cl₂로 희석, 10% NaHCO₃로 세척, 무수 K₂CO₃상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축시켰다. 이를 SiO₂ 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 노란색 고체(화학식 3b, 0.28 g, 0.42 mmol)를 얻었다(수율 56%).

화학식 3b의 데이터: R_f = 0.28 (2:3 EtOAc/hexane); mp 131-134 ℃; ¹H NMR δ 1.35 (s, 6H), 1.66 (s, 6H), 2.44 (dd, J = 12.8, 12.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 12H), 3.02 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 2H), 4.11 (ddd, J = 12.0, 10.4, 2.8 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.80-5.92 (m, 2H), 6.14-6.25 (m, 2H), 7.00 (br s, 2H), 7.45-7.58 (m, 4H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.67-7.88 (m, 4H) ppm; ¹³C NMR δ 11.6, 16.6, 37.9, 42.6, 63.8, 121.3, 127.8, 128.9, 129.1, 129.3, 133.1, 133.6, 135.7, 137.8, 142.3 ppm; IR (KBr) 2933, 2866, 2791, 1697, 1453, 1311, 1151, 1088, 1039, 919, 746, 697, 613 cm^-1; HRMS (FAB⁺) calcd for C₃₆H₄₉N₄O₄S₂ 665.3195, found 665.3208.

제조예 10

화학식 3c[Crocetin dimethylhydrazone]의 합성

벤젠 (12 mL) 및 사이클로헥산 (18 mL)에 화학식 3b (0.44 g, 0.66 mmol)를 혼합한 교반 용액에 KOMe (1.40 g, 19.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 그리고 나서 이를 셀라이트로 여과하고 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물(crude product)을 얻었다. 이를 CH₂Cl₂로 희석, 10% NaHCO₃용액으로 세척, 무수 K₂CO₃ 상에서 건조, 여과 및 감압 하에서 농축하여 붉은 색 고체(crude conjugated polyene hydrazone 화학식 3c, 0.22 g, 0.58 mmol)를 얻었다(수율 88%). MeOH로 정제하여 분석 샘플을 제조하였다.

화학식 3c의 데이터: R_f = 0.50 (1:4 EtOAc/hexane); mp 115-118 ℃;¹H NMR δ 1.98 (s, 6H), 2.02 (s, 6H), 2.90 (s, 12H), 6.20-6.32 (m, 2H), 6.23 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 6.58-6.69 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 14.8, 11.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 2H) ppm; ¹³C NMR δ 12.1, 12.8, 43.0, 124.9, 130.0, 131.1, 132.6, 135.8, 136.5, 137.1, 138.5 ppm; UV (CH₂Cl₂) λmax (ε) 443 (167,508), 472 (226,396), 495 (197,984) nm; IR (KBr) 2996, 2923, 2788, 1544, 1476, 1404, 1273, 1051, 965, 906, 802 cm^-1; HRMS (FAB⁺) calcd for C₂₄H₃₆N₄ 380.2940, found 380.2946.

제조예 11

화학식 3[Crocetin dinitrile]의 합성

아세토니트릴(acetonitrile, 10 mL)에 우레아-하이드로젠 퍼옥사이드(Urea-hydrogen peroxide, 0.33 g, 3.47 mmol)와 프탈산 무수물(phthalic anhydride, 0.26g, 1.73 mmol)을 혼합하고 실온에서 2시간 동안 교반하여 맑은 용액(clear solution)을 얻었다. 정제되지 생성물(crude product, in CH₂Cl₂) 화학식 3c를 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 대부분을 감압 하에서 제거하였다. 이를 CHCl₃로 희석하고 용해되지 않은 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, crude product를 MeOH로부터 재결정하여 붉은 색 고체(화학식 3, 0.10 g, 0.35 mmol)를 얻었다(수율 60%).

화학식 3의 데이터: R_f = 0.47 (1:4 EtOAc/hexane); mp 100-103 ℃; ¹H NMR δ 1.97 (s, 6H), 2.01 (s, 6H), 6.35-6.44 (m, 2H), 6.45 (dd, J = 14.8, 10.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 6.67??6.77 (m, 2H), 6.81 (d, J = 10.8 Hz, 2H) ppm; ¹³C NMR δ 12.7, 15.3, 106.4, 121.7, 122.0, 131.7, 136.5, 143.9, 144.1 ppm; UV (CH₂Cl₂) λmax (ε) 408 (82,824), 430 (128,500), 457 (128,102) nm; IR (KBr) 2992, 2214, 1730, 1686, 1619, 1587, 1453, 1390, 1153, 1063, 974, 916, 732, 656 cm^-1; HRMS (FAB⁺) calcd for C₂₀H₂₂N₂ 290.1783, found 290.1780.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 C5 설폰 화합물.
[화학식 1]
하기 화학식 1a로 표시되는 화합물, 히드라진 및 아민화합물을 혼합하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 C5 설폰 화합물 제조방법.
[화학식 1]

[화학식 1a]
청구항 2에 있어서,
상기 화학식 1a로 표시되는 화합물은 유기용매에 용해시켜 용액으로 제조하여 사용하는 것을 특징으로 하는 설폰 화합물 제조방법.
청구항 3에 있어서,
상기 유기용매는 CH₂Cl₂인 것을 특징으로 설폰 화합물 제조방법.
청구항 2에 있어서,
상기 히드라진은 1,1-디메틸히드라진인 것을 특징으로 하는 설폰 화합물 제조방법.
청구항 2에 있어서,
상기 아민화합물은 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 설폰 화합물 제조방법.
청구항 2에 있어서,
상기 혼합하는 단계 이후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 설폰 화합물 제조방법.
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하기 화학식 1로 표시되는 C5 설폰 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3으로 표시되는 크로세틴 디니트릴 제조방법.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]
청구항 10에 있어서,
상기 단계는 유기용매 하에서 염기성 물질을 첨가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 크로세틴 디니트릴 제조방법.
청구항 11에 있어서,
상기 염기성 물질은 t-BuOK인 것을 특징으로 하는 크로세틴 디니트릴 제조방법.
청구항 10에 있어서,
상기 반응으로 하기 화학식 3a로 표시되는 화합물을 제조하는 a단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 크로세틴 디니트릴 제조방법.
[화학식 3a]
청구항 13에 있어서,
상기 a단계 이후, 유기용매에 염기성 물질, 염소기를 제공하는 물질, 및 상기 화학식 3a로 표시되는 화합물을 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 3b로 표시되는 화합물을 제조하는 b단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 크로세틴 디니트릴 제조방법.
[화학식 3b]
청구항 14에 있어서,
상기 염기성 물질은 t-BuOH 및 KOH로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 크로세틴 디니트릴 제조방법.
청구항 14에 있어서,
상기 b단계 이후, 유기용매에 염기성 물질 및 상기 화학식 3b로 표시되는 화합물을 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 3c로 표시되는 화합물을 제조하는 c단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 크로세틴 디니트릴 제조방법.
[화학식 3c]
청구항 16에 있어서,
상기 염기성 물질이 KOMe인 것을 특징으로 하는 크로세틴 디니트릴 제조방법.
청구항 16에 있어서,
상기 c단계 이후, 우레아-하이드로젠 퍼옥사이드 및 무수 프탈산이 혼합된 아세토니트릴 용액에 상기 화학식 3c로 표시되는 화합물을 혼합하여 반응시키는 d단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 크로세틴 디니트릴 제조방법.
청구항 11, 청구항 14 또는 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유기용매는 DMF, CH₂Cl₂,C₂Cl₆, CHCl₃,벤젠 및 사이클로헥산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 크로세틴 디니트릴 제조방법.
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