JP2002529448A - ポリエン鎖構造含有化合物及びその製造方法 - Google Patents

ポリエン鎖構造含有化合物及びその製造方法

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ジ，ミンクー
パク，ミンスー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ポリエン鎖構造含有化合物の合成に用いられる重要な中間体化合物等、その製造方法及び上記の中間体化合物等を用いたβ- カロチンの製造方法を提供する。上記の化学式３のβ- カロチンまたはポリエン鎖構造含有化合物の製造方法は、ジアリリックスルフィドの酸化により得られるジアリリックスルホンに、ランベルク- ベクルント反応を適用してポリエン鎖構造を形成したことを特徴としている。また、本発明は、対応するウィッティヒ塩とジアリリックスルフィドとをカップリングして合成したレチニルスルフィドを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
（技術分野） 本発明は、ポリエン（Polyene ）鎖構造含有化合物及びその製造方法に関する
。より詳しくは、ポリエン鎖構造を有するβ−カロチンの合成の際、有用に用い
られる中間体化合物等とその製造方法、上記の中間体化合物等を用いたβ−カロ
チンの製造方法、また、本発明者らにより命名された「レチニルスルフィド」と
その製造方法に関する。
【０００１】 （背景技術） カロチン系化合物は、ポリエン(Polyene) 鎖構造を有し、その具体的な例とし
ては、β−カロチン( β-carotene)、リコペン(lycopene)、アスタキサンチン(a
staxanthin) 等がある。その中でも、β- カロチンは、体内の必要に応じてビタ
ミンＡに分解されるプロビタミンとして知られている。
【０００２】 カロチン系化合物は、通常、食用色素として使用され、その他にも一重項酸素
(singlet oxygen)、ラジカル(radical) 等のような発がん因子と選択的に反応す
る性質を有しているので、癌予防物質として期待されている。このような期待に
応じて、ポリエン鎖構造を効率的に合成することができる方法に関する開発の必
要性が逐次高まっている。
【０００３】 一方、β- カロチンは、Ｆ・ホフマン・ラ・ロシュ(Hoffmann-La Roche) 社が
1954年から生産し、ビーエーエスエフ(BASF)社は1972年から生産している(Paust
t, J.Pure Appl. Chem. 1991, 63, 45-58)。
【０００４】 ロシュ社においては、下記反応式１から認められるとおり、アセチレンビス(
マグネシウムハライド) を用いて、両分子のC19 ユニットを連結し、三重結合の
部分水素化反応(partial hydrogenation) と酸触媒下における脱水反応を経て、
以下の反応式１に示すように、β- カロチンを製造する： 反応式１
【０００５】
【化８】
【０００６】 ところで、上記のロシュ社の方 によると、C14 化合物からＣ19化合物を合成
は集束した方法ではなく、２回のエノールエーテル縮合(enol ether condensati
on) を必要とする直列合成方法により進行されるので、効率性が低い方法である
。
【０００７】 また、ビーエーエスエフ社は、下記の反応式２から認められるとおり、Ｃ15ホ
スホニウム塩とＣ10ジアルデヒドのウィッティヒ反応(Wittig reaction) により
、β- カロチンを合成する。
【０００８】 また、この方法によると、ウィッティヒ反応により二重結合を効率的に形成す
ることができるが、副産物として形成されるホスフィンオキシド(Ph3P=O)の分離
及び除去が容易でないという問題がある。 反応式２
【０００９】
【化９】
【００１０】 （発明の開示） 本発明が解決しようとする第一の技術的課題は、上述したホスフィンオキシド
のような副産物の処理問題を解決するために、ジュリア(Julia) 方式のスルホン
オレフィン化(sulfone olefination) 反応を用いながら、対称性(Symmetry)を最
大限利用して、ポリエン鎖構造を効率的に合成するのに使用される中間体化合物
等、その製造方法及びこれを用いたβ- カロチンの製造方法を提供することにあ
る。
【００１１】 また、本発明が解決しようとする第二の技術的課題は、ビーエーエスエフ社の
β- カロチンの合成方法において用いられる2,7-ジメチル-2,4,6- オクタトリエ
ン−1,8-ジアールを、従来より２段階減った合成段階により製造する方法を提供
することにある。
【００１２】 なお、本発明が解決しようとする第三の技術的課題は、上述した中間体化合物
を用いて合成された、新たなポリエン鎖構造含有化合物及びその製造方法を提供
することにある。
【００１３】 本発明の第一の技術的課題は、以下の化学式１で表されるジアリリックスルフ
ィドによりなされる。
【００１４】
【化１０】
【００１５】 上記式中、Ｒ1 とＲ2 は互いに関係なく、-CHO、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I 、-C
H2OH、-CH2OSO2CF3 、-CH2OSO2Ph、-CH2OSO2C6H4CH3 及び-CH2OSO2CH3 よりなる
群から選ばれる。
【００１６】 上記のＲ1 とＲ2 共に、-CHO又は-CH2Clであるものが好ましい。
【００１７】 本発明の第二の技術的課題は、 (a-1) イソプレンを酸化して、イソプレンモノオキシドを得る段階； (b-1) 上記のイソプレンモノオキシドをハロゲン化第二銅(CuX2)/ ハロゲン化
リチウム(LiX) と反応させて、アリリックハライド( Ａ) を得る段階；及び、 (c-1) 上記のアリリックハライド( Ａ) をナトリウムスルフィド(Na2S)と反応
させる段階を含むことを特徴とする、化学式１で表されるジアリリックスルフィ
ドの製造方法によりなされる。
【００１８】
【化１１】
【００１９】 上記式中、Ｒ1 とＲ2 は互いに関係なく、-CHO、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I 、-C
H2OH、-CH2OSO2CF3 、-CH2OSO2Ph、-CH2OSO2C6H4CH3 及び-CH2OSO2CH3 よりなる
群から選ばれ、Ｘは、Cl、Br又はI である。
【００２０】 上記のＲ1 とＲ2 が、-CH2Cl、-CH2Br又は-CH2I である化学式１のアリリック
スルフィドは、上記の(c-1) 段階後、(c-1) 段階において得られた結果物を還元
させる反応段階と、ハロゲン化する反応段階を更に実施することにより合成され
る。
【００２１】 また、上記の(c-1) 段階は、アルコール溶媒下、上記のアリリックハライド(
Ａ) に触媒量の酸を加えて、対応するアセタールを形成する段階と、一つの反応
容器内において(in situ) 、上記のアセタールをナトリウムスルフィドと所定期
間反応させた後、溶媒を濃縮させ、残渣を加水分解する段階を経てなされること
が好ましい。
【００２２】 本発明の第三の技術的課題は、 (a-2) アリリックハライド( Ａ) のアルデヒド基を保護して、対応するアセタ
ール化合物( Ｇ) を得る段階； (b-2) 上記のアセタール化合物( Ｇ) をNa2Sと反応させて、ジ(3- ホルミル-3
- メチル-2- プロペニル) スルフィドジアルキルジアセタール( Ｈ) を得る段階
； (c-2) 上記のジ(3- ホルミル-3- メチル-2- プロペニル) スルフィドジアルキ
ルジアセタール( Ｈ) を選択的に酸化して、対応するアリリックスルホン化合物
( Ｉ) を得る段階； (d-2) ランベルク- ベクルント反応を通じて、上記のアリリックスルホン化合
物( Ｉ) から、対応するトリエン化合物( Ｊ) を得る段階；及び、 (e-2) 上記のトリエン化合物( Ｊ) を加水分解する段階を含むことを特徴とす
る、化学式２で表される2,7-ジメチル-2,4,6- オクタトリエン-1,8- ジアールの
製造方法によりなされる。
【００２３】
【化１２】
【００２４】 上記式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ3 とＲ4 は互いに関係なく、水素及び
メチル基の中で選ばれる。
【００２５】 上記の(c-2) 段階の選択的酸化反応は、低温において、ウレア- 過酸化水素(U
rea-Hydrogen Peroxide ：以下、UHP)とフタル酸無水物との混合物を、ジ(3- ホ
ルミル-3- メチル-2- プロペニル) スルフィドジアルキルジアセタール含有溶液
に滴下することによりなされるのが好ましい。
【００２６】 本発明の第四の技術的課題は、 (a-3) スルホン化合物( Ｂ) を脱プロトン化(Deprotonation) した後、ここに
上記のスルホン化合物を基準にして、1/2 当量以下の化学式１のアリリックスル
フィド( Ｃ)(R1,R2=CH2X、Ｘはハロゲン原子である。) を反応させて、スルフィ
ド化合物( Ｄ) を得る段階； (b-3) 上記のスルフィド化合物( Ｄ) を選択的に酸化して、スルホン化合物(
Ｅ) を製造する段階； (c-3) ランベルク- ベクルント反応を通じて、上記のスルホン化合物( Ｅ) か
ら、11,20-ジ( ベンゼンスルホニル)-11,12,19,20-テトラヒドロ- β- カロチン
( Ｆ) を製造する段階；及び、 (d-3) 上記の11,20-ジ( ベンゼンスルホニル)-11,12,19,20-テトラヒドロ- β
- カロチン( Ｆ) を塩基と反応させる段階を含むことを特徴とする、化学式３で
表されるβ- カロチンの製造方法によりなされる。
【００２７】
【化１３】
【００２８】 上記の(a-3) 段階は、ＸがClである場合、化学量論的な含量のヨウ素化ナトリ
ウム(NaI) を加えて進行させることが反応性面において好ましい。また、上記の
(b- 3)段階の選択的酸化反応は、低温において、UHP とフタル酸無水物との混合
物をスルフィド化合物( Ｄ) 含有溶液に滴下することによりなされるのが好まし
い。
【００２９】 なお、上記の(d-3) 段階で使用される塩基は特に限定されない。具体的な例と
しては、NaNH2/NH3 、又はCH3OK/CH3OH 、CH3CH2OK/CH3CH2OH およびCH3CH2ONa/
CH3CH2OH、t-BuOK/t-BuOH 等のような金属アルコキシドを使用し、その中でも、
金属アルコキシドがより好ましい。
【００３０】 本発明の第五の技術的課題は、化学式４で表されるレチニルスルフィドにより
なされる。
【００３１】
【化１４】
【００３２】 上記の第六の技術的課題を為すために、本発明においては、ジアリリックスル
フィド(C-1) とウィッティヒ塩( Ｋ) とのウィッティヒ反応(wittig reaction)
により製造されることを特徴とする、化学式４で表されるレチニルスルフィドの
製造方法を提供する。
【００３３】
【化１５】
【００３４】 上記式中、Ｘはハロゲン原子である。
【００３５】 化学式１のジアリリックスルフィドは、ポリエン鎖構造含有化合物の合成の際
、基本物質として用いられるが、次のような過程により合成される( 反応式３)
。
【００３６】 まず、イソプレンを酸化してイソプレンモノオキシドを得る。この酸化反応は
、ｍ- クロロ過安息香酸(m-chloroperoxybenzoic acid : MCPBA)等のような酸化
剤を用いる条件、又は対応するハロヒドリン(Halohydrin)を形成し、これを塩基
と反応させる条件(J.Am.Chem.Soc. 1950, 72, 4608) 等を使用することができる
。その中でも、イソプレンが有している二つの二重結合に対する位置選択性(reg
io-selectivity) を考慮するとき、後者の方法がより好ましい。
【００３７】 次いで、上記のイソプレンモノオキシドをハロゲン化第二銅(CuX2 ・2H2O)/ハ
ロゲン化リチウム(LiX) と反応させ、開環反応を通じて、アリリックハライド(
Ａ) を得ることができる。このような開環反応は、引用文献(J.Org.Chem. 1976,
41, 1648)に開示されている反応条件を参照したものであって、塩化第二銅(CuC
l2・2H2O)/塩化リチウム(LiCl)の反応条件を利用することが好ましい。
【００３８】 その後、上記のアリリックハライド( Ａ) から、化学式１のアリリックスルフ
ィドを得る( 反応式３) 。 反応式３
【００３９】
【化１６】
【００４０】 このとき、化学式１のアリリックスルフィドにおいて、Ｒ1 とＲ2 がアルデヒ
ド基である場合は、アリリックハライド( Ａ) をアリル化して、両末端にアルデ
ヒド作用基を有するジアリリックスルフィド(C-1) を得ることができる。このア
リル化反応は、アルコール溶媒下、p-トルエンスルホン酸(p-toluenesulfonic a
cid : p-TsOH) 等のような酸を触媒量加えて、アセタールを形成した後、該アセ
タールをナトリウムスルフィドと反応させて加水分解する過程により実施するこ
とが好ましい。このような反応条件のとき、アリル化反応が副反応なく進行され
、p-TsOH等のような酸は、アセタールの形成を促進する触媒として作用する。
【００４１】 また、化学式１のアリリックスルフィドにおいて、Ｒ1 とＲ2 が-CH2X(ただし
、Ｘはハロゲン原子である。) の場合は、まず、上記のアリリックスルフィド(C
-1) を還元して、対応するジオール化合物を収得し、これをハロゲン化すること
により、両末端にハロゲン原子が導入されたジアリリックスルフィド( Ｃ) を得
ることができる( 反応式４) 。ここで、上記のジオール化合物のハロゲン化反応
は多様な反応条件により実施可能である。例えば、CH3SO2Cl/LiCl 、HCl 、HBr
、PPh3/CCl4 等の反応条件を利用してハロゲン化反応を実施する。 反応式４
【００４２】
【化１７】
【００４３】 なお、化学式２の2,7-ジメチル-2,4,6- オクタトリエン-1,8- ジアールは、上
述したとおり、ビーエーエスエフ社から提案された方法によりウィッティヒ塩化
合物( Ｋ) と反応して、化学式３のβ- カロチンを合成するのに用いられる重要
な化合物である。以下、下記の反応式５を参照して、化学式２の2,7-ジメチル-2
,4,6- オクタトリエン-1,8- ジアールを製造する方法について以下の反応式５を
参照して説明する。
【００４４】 化学式２の2,7-ジメチル-2,4,6- オクタトリエン-1,8- ジアールを得るために
は、まず、アリリックハライド( Ａ) のアルデヒド作用基を保護しなければなら
ない。ここで、アルデヒド基の保護反応は、ネオペンチルグリコール、プロピレ
ングリコール、エチレングリコール等のようなグリコール化合物を用いて、対応
するアセタール環化合物( Ｇ) に転換することによりなされる。
【００４５】 次いで、上記のアセタール環化合物( Ｇ) をNa2Sと反応させて、対応するアリ
リックスルフィドジアルキルジアセタール( Ｈ) を得る。ここで、上記の化合物
( Ｈ) は、ポリエン鎖構造化合物の合成の際、基本物質として用いられる。
【００４６】 それから、上記の化合物( Ｈ) の硫黄のみを選択的に酸化させて、対応するア
リリックスルホン化合物( Ｉ) を得る。このような選択的酸化反応は、低温にお
いて酸化剤をアリリックスルフィド化合物( Ｈ) に徐々に加える条件によりなさ
れる。ここで、酸化剤としては、UHP とフタル酸無水物との反応結果物であるペ
ルオキシフタル酸(peroxyphthalic acid) を使用することが好ましい。
【００４７】 ランベルク- ベクルント反応を通じて、上記のアリリックスルホン化合物( Ｉ
) から、対応するトリエン化合物( Ｊ) を得る。次いで、該トリエン化合物( Ｊ
) のアセタール基を加水分解して脱保護すると、化学式２の2,7-ジメチル-2,4,6
- オクタトリエン-1,8- ジアールが得られる。 反応式５
【００４８】
【化１８】
【００４９】 上述した2,7-ジメチル-2,4,6- オクタトリエン-1,8- ジアールの製造方法は、
従来の場合に比べて、製造段階が２段階減って、製造上、より簡単になる利点が
ある。
【００５０】 以下、本発明による、化学式３から表されるβ- カロチンの製造方法について
説明する( 反応式６) 。
【００５１】 本発明のβ- カロチンの製造方法は、ジアリリックスルフィドを酸化して得た
ジアリリックスルホンにランベルク- ベクルント反応を適用したことを特徴とし
ている。
【００５２】 β- カロチンを製造するためには、まず、アリリックスルフィド( Ｃ) と、該
アリリックスルフィド( Ｃ) を基準にして、２当量以上のスルホン化合物( Ｂ)
とを、ジュリア方法(Bull.Soc.Chim.Fr.1973) を利用してカップリングする。カ
ップリングの結果、β- カロチンの合成に必要な炭素を全て含有しているアリリ
ックスルフィド( Ｄ) を合成することができるようになる。このようなアリリッ
クスルフィド( Ｃ) とスルホン化合物( Ｂ) のカップリング反応は、多様な反応
条件下においてなされるが、ＸがＣl の場合、ヨウ素化ナトリウム(NaI) を定量
的に添加する方法が好ましい。このような反応条件下においては、アリリックス
ルフィド( Ｃ) の両末端にあるハロゲン原子がヨウ素に置換された後、スルホン
化合物のアリル化反応が円滑に起こるようになる。
【００５３】 その後、上記のアリリックスルフィド( Ｄ) の硫黄のみを選択的に酸化して、
対応するスルホン化合物( Ｅ) を得る。このような選択的な酸化反応は、低温に
おいて、アリリックスルフィド化合物に酸化剤を加える反応条件により実施され
ることが好ましい。このような反応条件の場合、アリリックスルフィド( Ｄ) の
二重結合は酸化されず、硫黄のみが選択的に酸化される。
【００５４】 次いで、上記のスルホン化合物( Ｅ) の構造の中央部にあるSO2 を除去して、
二重結合を形成することにより、化合物( Ｆ) を得る。この反応は、スルホン化
合物( Ｅ) をランベルク- ベクルント反応により実施することが好ましい。
【００５５】 最終的に、化合物( Ｆ) をアルコール溶媒とナトリウムアルコキシド等のよう
なアルコキシド塩基の存在下において加熱して、上記の化合物( Ｆ) から二つの
ベンゼンスルホン基を除去することにより、化学式３のβ- カロチンが合成され
る。 反応式６
【００５６】
【化１９】
【００５７】 なお、下記の反応式７を参照して、化学式４のレチニルスルフィドの製造方法
について検討する。
【００５８】 上記のレチニルスルフィドは、ウィッティヒ反応を通じて、両末端にアルデヒ
ド基を有するアリリックスルフィド(C-1) とウィッティヒ塩化合物( Ｋ) とを反
応させることにより得られる。 反応式７
【００５９】
【化２０】
【００６０】 上記の化学式４のレチニルスルフィドは、ビタミンＡのユニット(unit)が硫黄
原子により結ばれている構造を有し、この化合物は、ビタミンＡの活性があるも
のと予想される物質である。
【００６１】 以下、本発明を実施例を挙げて詳しく説明するが、本発明は下記の実施例に限
定されるものではない。
【００６２】 合成例１：ジ(3- ホルミル-3- メチル-2- プロペニル) スルフィド 4-クロロ-2- メチル-2- ブテン- アール 10.48g(88.2mmol) をメタノール 80m
L に溶解した後、ここに p- トルエンスルホン酸 48mg(0.25mmol) を加えた。得
られた反応混合物を約１時間撹拌した後、Na2S・9H2O 10.59g(44.1mmol) を加え
、室温で約10時間撹拌した。
【００６３】 反応終了後、反応混合物を減圧蒸発して溶媒の大部分を除去した。次いで、こ
の結果物に1M-HCl 50mL を加えて１時間撹拌した後、塩化メチレンを用いて抽出
した(50mL ×3)。集められた塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)を用
いて水分を除去した後、濾過した。濾液を減圧蒸発して濃縮し、得られた粗結果
物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを実施して、ジ(3- ホルミル-3
- メチル-2- プロペニル) スルフィド 7.43g(37.5mmol)を得た( 収率：85％) 。
【００６４】 1H-NMR: δ 1.78(s, 6H), 3.44(d, 4H, J=7.7Hz), 6.53(t, 2H, J=7.7Hz), 9.
49(s, 2H) 13C-NMR:δ 9.3, 29.1, 140.9, 147.5, 194.4 合成例２：ジ( ４- クロロ-3- メチル-2- ブテニル) スルフィド ジ(3- ホルミル-3- メチル-2- プロペニル) スルフィド 10.5g(53.0mmol)をテ
トラヒドロフラン 80mL に溶解した後、ここに、LiAlH4 1.33g(35.0mmol)を加え
て約１時間撹拌した。上記の反応混合物に1M-HCl 30mL を加えて反応を終結した
。次いで、反応混合物をエチルアセテートを用いて抽出した(50mL ×3)。集めら
れた有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて水分を除去した後、濾過して、濾液を
減圧濃縮した。
【００６５】 得られた濃縮物をCH3CN 50mLに溶解した後、ここに、PPh3 30.43g(0.116mol)
とCCl4 20mL を加えて、約５時間撹拌した。上記の反応混合物にエーテル 100mL
を加えて希釈させた後、ここに1M-HCl水溶液(20mL ×2)と蒸留水(30mL ) を順次
用いて洗浄した。
【００６６】 次いで、無水Na2SO4を用いて、上記の結果物から水分を除去した後、濾過した
。濾液を減圧濃縮した後、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを
実施して、ジ( ４- クロロ-3- メチル-2- ブテニル) スルフィド 9.26g(38.7mmo
l)を得た( 収率：73％) 。
【００６７】 1H-NMR: δ 1.78(s, 6H), 3.14(d, 4H, J=7.7Hz), 4.03(s, 4H), 5.62(t, 2H,
J=7.7Hz) MS(EI, 70eV): 240[(M+2) + ], 239[(M+1) + ], 238(M+ ), 203, 135, 102,
67 合成例３：ジ(11-ベンゼンスルホニル-11,12- ジヒドロレチニル) スルフィド スルホン化合物( Ｂ) 14.4g(41.8mmol) をTHF 80mLに溶解した後、ここにNaH
1.20g(50.1mmol) を加えて15分間撹拌した。この反応混合物に、ジ( ４- クロロ
-3- メチル-2- ブテニル) スルフィド 5.0g(20.9mmol) と、NaI 7.5g(50.1mmol)
を順次加え、室温で約15時間撹拌した。上記の反応混合物にエーテルで希釈した
後、上記の希釈混合物を1M-HCl水溶液(20mL ×2)と蒸留水(30mL ) を用いて順次
洗浄した。次いで、反応混合物を無水硫酸ナトリウムを用いて水分を除去した後
、濾過した。得られた濾液を減圧濃縮した後、これをシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して、ジ(11-ベンゼンスルホニル-11,12- ジヒドロレチ
ニル) スルフィド(D) 15.7g(17.8mmol) を得た( 収率：85％) 。
【００６８】 1H-NMR: δ 0.93(s, 6H), 0.96(s, 6H), 1.21(s, 6H), 1.45-1.65(m, 8H). 1.
63(s, 12H), 2.00(t, 4H, J=6.0Hz), 2.39(dd, 2H, J=13.2, 11.5Hz),2.90(d, 4
H, J=6.8Hz), 2.90-3.10(m, 2H), 4.02(dt, 2H, J d =3.1, J t =11.0Hz), 5.07
(d, 2H, J=10.3Hz), 5.21(t, 2H, J=7.0Hz), 5.93(s, 4H), 7.45-7.53(m, 4H),
7.58-7.65(m, 2H), 7.78-7.84(m, 4H) 13C-NMR: 12.3, 16.0, 16.0, 19.2, 21.6, 28.9, 28.9, 33.0, 34.2, 37.4 ,
39.5, 64.1, 122.3, 125.8, 129.2, 129.6, 130.2, 130.4, 134.0,134.4, 136.8
, 138.1, 138.5, 143.2 合成例４：ジ(11-ベンゼンスルホニル-11,12- ジヒドロレチニル) スルホン UHP 6.88g(73.1mmol) とフタル酸無水物 5.41g(36.5mmol)にアセトニトリル 7
0mL を加え、室温で２時間激烈に撹拌して透明な溶液を得た。この溶液を滴下漏
斗(dropping funnel) に移した後、該溶液を、ジ(11-ベンゼンスルホニル-11,12
- ジヒドロレチニル) スルフィド(D) 10.8g(12.2mmol) をアセトニトリル 30ml
に溶解した溶液に、３時間にかけてゆっくり滴下した。このとき、反応混合物の
温度が０℃で維持されるように調節した。
【００６９】 滴下終了後、反応混合物を０℃において１時間撹拌した。その後、反応混合物
に1M-HCl水溶液(30mL ) を加えた。次いで、反応混合物をエーテル(50mL ×2)を
用いて抽出した後、集められたエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。上
記の粗結果物を濾過した後、得られた濾液を減圧濃縮すると、白色固体が形成さ
れた。得られた白色固体をクロロホルムに溶解した後、不溶性物質を濾過して除
去した。濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して、ジ(11-ベンゼンスルホニル-11,12- ジヒドロレチニル) スルホン
8.06g(8.77mmol)を得た( 収率：72％) 。このとき得られたアリリックスルホン
化合物は、２種の立体異性質体が存在するが、その中、１種の異性質体はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーの中に純粋分離された。
【００７０】 1H-NMR: δ 0.91(s, 6H), 0.96(s, 6H), 1.22(s, 6H), 1.37-1.49(m, 4H). 1.
55-1.67(m, 4H), 1.62(s, 6H), 1.65(s, 6H), 1.99(t, 4H, J=5.9Hz),2.47(dd,
2H, J=13.0, 11.3Hz), 3.05(d, 2H, J=13.0Hz), 3.47(d, 4H, J=4.5Hz), 4.06(d
t, 2H, Jd = 3.1Hz, Jt = 10.8Hz),5.07(d, 2H, J=10.5Hz),5.24(t, 2H, J=7.4H
z), 5.92(A of ABq,2H, J=16.4Hz), 5.97(B of ABq, 2H, J=16.4Hz), 7.40-7.55
(m, 4H), 7.55-7.70(m, 2H), 7.75-7.90(m, 4H) 13C-NMR: δ 12.3, 17.0, 19.1, 21.5, 28.7, 28.8, 32.8, 34.0, 37.3, 39.
3, 51.0, 63.4, 114.1, 121.0, 128.8, 129.0, 129.3, 129.7, 133.7, 135.5, 1
37.1, 137.2, 140.8, 142.8. 合成例５：11,20-ジベンゼンスルホニル- 11,12,19,20-テトラヒドロ- β- カ
ロチン ジ(11-ベンゼンスルホニル-11,12- ジヒドロレチニル) スルホン(E) 1.51g(1.
64mmol) を、t-ブタノール 20mL とCCl4 20mL に溶解した後、アルゴンガス雰囲
気下、KOH 1.85g(32.9mmol) を室温で加えた。この反応混合物を５時間激烈に撹
拌した。
【００７１】 反応終了後、反応混合物を減圧濃縮して大部分の溶媒を除去した。その後、上
記の粗結果物に塩化メチレン 60mL を加えて溶解した後、1M-HCl 20mL を用いて
洗浄した。集められた塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濾過し
た。得られた結果物を減圧濃縮した後、これをシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーで精製して、11,20-ジベンゼンスルホニル- 11,12,19,20-テトラヒド
ロ- β- カロチン(F) 932mg(1.13mmol) を得た( 収率：69％) 。
【００７２】 1H-NMR: δ 0.93(s, 6H), 0.96(s, 6H), 1.20(s, 6H), 1.37-1.50(m, 4H). 1.
53-1.65(m, 4H), 1.63(s, 6H), 1.68(s, 6H), 1.98(br s, 4H), 2.45(dd, 2H, J
=13.0, 11.6Hz), 3.04(d, 2H, J=14.2Hz), 4.05(dt, 2H,Jd = 3.0, Jt =10.9Hz)
, 5.82-5.98(m, 2H), 5.92(s, 4H), 6.15-6.28(m, 2H), 7.40-7.54(m. 4H), 7.
56-7.67(m, 2H), 7.76-7.90(m, 4H) 13C-NMR:δ 12.3, 12.3, 16.7, 16.8, 19.1, 21.5, 28.8, 32.8, 34.1, 39.4,
64.2, 121.4, 127.8, 128.1, 128.7, 129.0, 129.3, 129.5, 132.9,133.5, 136
.0, 137.2, 137.6, 142.1. 合成例６：β- カロチン 11,20-ジ( ベンゼンスルホニル)-11,12,19,20-テトラヒドロ- β- カロチン(F
) 602mg(0.73mmol) をエタノール 20mL に溶解した攪拌溶液に、アルゴンガス雰
囲気下、Na 674mg(29.3mmol)を加えた。
【００７３】 上記の反応混合物を10時間激烈に撹拌しながら還流した。
【００７４】 反応終了後、反応混合物を減圧濃縮して、溶媒の大部分を除去した。上記の結
果物にトルエン 50mL を加えて溶解した後、1M-HCl 10mL を用いて洗浄した。集
められたトルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾
液を減圧濃縮した後、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製
して、化学式３のトランス- β- カロチン295mg(0.55mmol) を得た( 収率：75％
) 。
【００７５】 上記のトランス- β- カロチンのNMR スペクトル(JEOL 社,300MHz)データは、
図１(b) に示されているとおりである。これを図１(a) の基準試料(Authentic S
ample)のNMR データと比較すると、一致することを確認することができた。
【００７６】 合成例７：ジ(3- ホルミル-3- メチル-2- プロペニル) スルフィドジネオペン
チルジアセタール 4-クロロ-2- メチル-2- ブテン-1- アール 15.8g(0.134mol)をトルエン 100mL
に溶解した後、ここに、p-TsOH 190.2mg(6.7mol)とネオペンチルグリコール 16.
7g(0.161mol)を加えて３時間還流した。上記の反応混合物を室温まで下げた後、
エーテル 100mLを加えた。次いで、上記の結果物を蒸留水(20mL ×3)で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。得られた濾液を減圧濃縮した後、
これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アセタール
化合物(G) (R3,R4=CH3) 20.6g(0.100mol) を得た( 収率：75％) 。
【００７７】 1H-NMR: δ 0.73(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.79(s, 3H), 3.47(A of ABq,2H, J=
11.0Hz), 3.62(B of ABq, 2H, J=11.0Hz), 4.09(d, 2H, J=7.9Hz), 4.72(s, 1H)
, 5.85(t, 1H, J=7.2Hz) 13C-NMR: 11.3, 21.7, 22.8, 30.1, 39.4, 77.1, 103.4, 124.2, 138.1 MS(EI, 70eV): 205[(M+2) + ], 203(M+ ), 169, 119, 83, 69, 55 。
【００７８】 上記のアセタール化合物(G) 20.6g(0.100mmol)をメタノール 100mLに溶解した
後、ここにNa2S・9H2O 12.0g(50mmol)を加え、室温で10時間撹拌した。
【００７９】 反応終了後、上記の反応混合物を減圧濃縮して、溶媒の大部分を除去した。粗
オイルをエーテル100mL に溶解し、次いで、上記の結果物を蒸留水(30mL ×2)で
洗浄した後、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮した。粗生
成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジ(3- ホル
ミル-3- メチル-2- プロペニル) スルフィドジネオペンチルジアセタール 17.6g
(47.5mmol)を得た( 収率：95％) 。
【００８０】 1H-NMR: δ 0.68(s, 6H), 1.15(s, 6H), 1.68(s, 6H), 3.09(d, 4H, J=7.5),
3.43(A of ABq, 4H, J=11.1Hz), 3.58(B of ABq, 4H, J=11.1Hz),4.66(s, 2H),
5.63(t, 2H, J=7.5Hz) 13C-NMR: 11.2, 21.8, 22.9, 28.0, 30.1, 77.1, 104.4, 125.4, 135.8 合成例８：化学式２の2,7-ジメチル-2,4,6- オクタトリエン-1,8- ジアール UHP 5.17g(54.9mmol) とフタル酸無水物 4.07g(27.5mmol)にアセトニトリル 3
0mL を加え、室温で２時間激烈に撹拌して透明な溶液を得た。この溶液を滴下漏
斗(Dropping Funnel) に移した後、該溶液を、ジ(3- ホルミル-3- メチル-2- プ
ロペニル) スルフィドジネオペンチルジアセタール 3.39g(9.15mmol)をアセトニ
トリル20mLに溶解した溶液に３時間にかけてゆっくり滴下した。このとき、反応
混合物の温度が０℃で維持されるように調整した。
【００８１】 滴下終了後、反応混合物を０℃において１時間撹拌した。その後、反応混合物
に蒸留水 30mL を加えた。次いで、反応混合物をエーテル 100mLを用いて抽出し
た後、NaHCO3水溶液で洗浄した。集められたエーテル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し濾過した後、得られた濾液を減圧濃縮すると、白色固体が形成された。得
られた白色固体をクロロホルムに溶解した後、不溶性物質を濾過して除去した。
濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、アリリックスルホン化合物(I) (R3,R4=CH3) 2.94g(7.3mmol)を得た( 収率
：80％) 。
【００８２】 1H-NMR: δ 0.75(s, 6H), 1.20(s, 6H), 1.79(s, 6H), 3.50(A of ABq,4H, J=
10.9Hz), 3.66(B of ABq, 4H, J=10.9Hz), 3.72(d, 4H, H=7.7Hz), 4.76(s, 2H)
, 5.79(t, 2H, J=7.7Hz)。
【００８３】 上記のアリリックスルホン化合物(I) (R3,R4=CH3) 3.00g(7.45mmol) をt-ブタ
ノール 30mL と四塩化炭素 30mL の混合溶媒に溶解した後、アルゴンガス雰囲気
下、KOH4.18g(74.5mmol)を加えた。この反応混合物を６時間激烈に撹拌した。
【００８４】 反応終了後、上記の反応混合物を減圧濃縮して溶媒の大部分を除去した後、粗
生成物をエーテル 70mL を加えて溶解した。これを蒸留水(20mL ×2)で洗浄した
。有機層を濾過しそして濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して、トリエン化合物(J) (R3,R4=CH3) 2.04g(6.07mmol)
を得た( 収率：82％) 。
【００８５】 H-NMR:δ 0.73(s, 6H), 1.22(s, 6H), 1.85(s, 6H), 3.51(A of ABq, 4H, J=9
.8Hz), 3.66(B of ABq, 4H, J=9.8Hz), 4.75(s, 2H), 6.30(d, 2H, J=8.1Hz),
6.50(dd, 2H, J=7.7, 2.8Hz) 13 C-NMR: δ 11.7, 21.4, 22.6, 29.8, 76.8, 103.9, 127.6, 129.1, 134.2 上記のトリエン化合物(J)(R3,R4=CH3) 66mg(1.97mmol) をテトラヒドロフラン
(THF) 30mLに溶解した後、ここに1M-HCl 30mL を加え、これを室温で３時間撹拌
した。次いで、反応混合物をエーテル(50mL ×2)で抽出した。有機層を濾過し、
濾液を減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、2,7-ジメチル-2,4,6- オクタトリエン-1,8- ジアール226mg(1.
38mmol) を得た( 収率：70％) 。
【００８６】 1H-NMR: δ 1.96(s, 6H), 7.00-7.15(m, 4H), 9.56(s, 2H) 13C-NMR:δ 9.7, 134.3, 140.8, 146.1, 194.4 合成例９：化学式４のレチニルスルフィド ウィティッヒ塩化合物(K) 7.75g(14.2mmol) と化学式１のジ(3- ホルミル-3-
メチル-2- プロペニル) スルフィド 1.41g(7.1mmol) をDMF 50mLに溶解した。上
記の反応混合物を-20 ℃において十分に撹拌した。
【００８７】 上記の反応混合物にナトリウムメトキシド8.1g(0.15mmol)を加え、得られた混
合物を30分間撹拌した。次いで、反応混合物の温度を室温まで上げた後、更に３
時間撹拌した。
【００８８】 上記の反応混合物をトルエン 100mLで希釈した後、1M-HCl水溶液(30mL ×2)を
用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮
した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
３種の立体異性質体を含有するレチニルスルフィド 2.75g(4.82mmol)を得た( 収
率：68％) 。
【００８９】 1H-NMR: δ 0.97(s, 6H), 1.38-1.47(m, 2H), 1.54(s, 3H), 1.55-1.65(m, 2H
), 1.59(s, 3H), 1.65(s, 3H), 1.77(s, 3H), 1.92(t, 2H, J=6.3Hz), 2.88(d,
2H, J=6.4Hz), 4.96(m, 1H), 5.24(m, 3H), 5.54(t, 1H, J = 6.8Hz), 6.05(d,
1H, J=15.6Hz) 。マイナーな異性体の特徴的なピーク: δ 1.55(s, 3H), 1.58(s
, 3H), 2.69(d, 2H, J=7.1Hz), 2.69(d, 2H, J=6.8Hz), 5.49(t, 1H,J=6.4Hz),
6.01(d, 1H, J=7.5Hz)。
【００９０】 以上検討したとおり、上記の合成例１〜６によりβ- カロチンを製造すれば、
従来の場合に比べ、製造工程がより容易であるばかりでなく、ホスフィンオキシ
ドのような副産物の処理問題を事前に防ぐことができた。また、上記の合成例８
によると、従来の場合に比べ、２段階減った合成段階により化学式２の2,7-ジメ
チル-2,4,6- オクタトリエン- 1,8-ジアールを製造することができた。
【００９１】 さらに、上記の合成例９により製造された化学式４のレチニルスルフィドは68
％の収率で合成することができた。レチニルスルフィドは、ビタミンＡの活性が
あるものと予想される物質である。
【００９２】 （産業上の適用） 本発明による化学式１のアリリックスルフィド化合物は、β- カロチン等のよ
うなポリエン鎖構造含有化合物の合成の際、中間体として有用に用いることがで
きる。化学式２で表される2,7-ジメチル-2,4,6- オクタトリエン-1,8- ジアール
もまた、β- カロチンの合成の際利用される重要な中間体であって、本発明の方
法により、2,7-ジメチル-2,4,6- オクタトリエン-1,8- ジアールを製造すれば、
ビーエーエスエフ社の製造方法に比べ、合成段階が２段階減って製造所要時間及
び製造費用が節減される。
【００９３】 なお、本発明によると、アリリックスルフィド化合物( Ｄ) を酸化して、対応
するジアリリックスルホン化合物を収得し、ここにランベルク- ベクルント反応
を適用して、ポリエン鎖構造含有化合物である化学式３のカロチン化合物を製造
することができる。このように、本発明の方法によりβ- カロチンを製造する場
合には、従来のビーエーエスエフ社またはロシュ社が使用する方法に比べて、製
造し易いばかりでなく、副産物の処理問題を事前に防ぐことができる。
【００９４】 また、化学式４のレチニルスルフィドは、ビタミンＡの活性があるものと予想
される化合物である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 （ａ）は、基準試料(Authentic Sample)トランス−β−カロチンの1 Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルであり、（ｂ）は、合成例６により製造されたトランス−β−カロ
チンの1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２】 本発明の合成例９により製造されたレチニルスルフィド（化学式４）の1 Ｈ−
ＮＭＲスペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 323/14 Ｃ０７Ｃ 323/14 323/22 323/22 403/24 403/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジ，ミンクー 大韓民国，ソウル 156−035，トンジャク −ク，サンド−５−ドン，77−55 （８ ／３），ヨンアム ヴィラ，＃102 (72)発明者 パク，ミンスー 大韓民国，ソウル 150−072，ヨンドンポ −ク，デリム−２−ドン，＃1075−113 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC43 AC45 BD70 BE60 BE90 TA04 TB32 TC09 TC33 TC35 UC12

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 化学式１で表されるジアリリックスルフィド： 【化１】 上記式中、Ｒ1 とＲ2 は互いに関係なく、-CHO、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I 、-C
    H2OH、-CH2OSO2CF3 、-CH2OSO2Ph、-CH2OSO2C6H4CH3 及び-CH2OSO2CH3 よりなる
    群から選ばれる。
  2. 【請求項２】 上記のＲ1 とＲ2 が-CHOで表される化学式１によって表されるジアリリックス
    ルフィドの製造方法であって、以下の段階 （c-1)アルコール溶媒下、アリリックハライド( Ａ) に触媒量の酸を加えて、対
    応するアセタールを形成する段階と、一つの反応容器内において、上記のアセタ
    ールをナトリウムスルフィド（Na2S) と所定期間反応させ、溶媒を濃縮させ、生
    成物を加水分解する段階 【化２】 （上記式中、Ｒ1 とＲ2 は-CHOであり、ＸはCl、BrまたはＩを表す） からなることを特徴とするジアリリックスルフィドの製造方法。
  3. 【請求項３】 上記のＲ1 とＲ2 が-CH2Cl、-CH2Brまたは-CH2I で表される化学式１によって
    表されるジアリリックスルフィドの製造方法であって、以下の段階 （c-1)アルコール溶媒下、アリリックハライド( Ａ) に触媒量の酸を加えて、対
    応するアセタールを形成する段階と、一つの反応容器内において、上記のアセタ
    ールをナトリウムスルフィド（Na2S) と所定期間反応させ、溶媒を濃縮し、生成
    物を加水分解する段階；および（c-1)段階において得られた結果物を還元する段
    階およびハロゲン化する段階 【化３】 （上記式中、Ｒ1 とＲ2 が-CH2Cl、-CH2Brまたは-CH2I を表し、ＸはCl、Brまた
    はＩを表す） からなることを特徴とするジアリリックスルフィドの製造方法。
  4. 【請求項４】 (a-2) アリリックハライド( Ａ) のアルデヒド基を保護して、対応するアセタ
    ール化合物( Ｇ) を得る段階； (b-2) 上記のアセタール化合物( Ｇ) をNa2Sと反応させて、ジ(3- ホルミル-3
    - メチル-2- プロペニル) スルフィドジアルキルジアセタール( Ｈ) を得る段階
    ； (c-2) 上記のジ(3- ホルミル-3- メチル-2- プロペニル) スルフィドジアルキ
    ルジアセタール( Ｈ) を選択的に酸化して、対応するアリリックスルホン化合物
    ( Ｉ) を得る段階； (d-2) ランベルク- ベクルント反応を通じて、上記のアリリックスルホン化合
    物(I) から、対応するトリエン化合物( Ｊ) を得る段階；及び、 (e-2) 上記のトリエン化合物( Ｊ) を加水分解する段階 【化４】 （上記式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ3 とＲ4 は互いに関係なく水素または
    メチル基を表す） を含むことを特徴とする、化学式２で表される2,7-ジメチル-2,4,6- オクタトリ
    エン-1,8- ジアールの製造方法。
  5. 【請求項５】 上記の(c-2) 段階が、低温において、UHP とフタル酸無水物との反応混合物を
    、ジ(3- ホルミル-3- メチル-2- プロペニル) スルフィドジアルキルジアセター
    ル含有溶液に滴下することによりなされることを特徴とする請求項４記載の2,7-
    ジメチル-2,4,6- オクタトリエン-1,8- ジアールの製造方法。
  6. 【請求項６】 (a-3) スルホン化合物( Ｂ) を脱プロトン化した後、ここに上記のスルホン化
    合物を基準にして、1/2 当量以下の化学式１のアリリックスルフィド( Ｃ)(R1,R 2 =CH2X、Ｘはハロゲン原子である) を反応させて、スルフィド化合物( Ｄ) を得
    る段階； (b-3) 上記のスルフィド化合物( Ｄ) を選択的に酸化して、スルホン化合物(
    Ｅ) を製造する段階； (c-3) ランベルク- ベクルント反応を通じて、上記のスルホン化合物( Ｅ) か
    ら11,20-ジ( ベンゼンスルホニル)-11,12,19,20-テトラヒドロ- β- カロチン(
    Ｆ) を製造する段階；及び、 (d-3) 上記の11,20-ジ( ベンゼンスルホニル)-11,12,19,20-テトラヒドロ- β
    - カロチン( Ｆ) を塩基と反応させる段階 【化５】 （上記式（Ｃ）中、Ｘはハロゲン原子を表す） を含むことを特徴とする、化学式３で表されるβ- カロチンの製造方法。
  7. 【請求項７】 上記の(a-3) 段階のＸがClである場合、化学量論的な含量のヨウ素化ナトリウ
    ム(NaI) を加えて行うことを特徴とする請求項６記載の化学式３で表されるβ-
    カロチンの製造方法。
  8. 【請求項８】 上記の(b-3) 段階が、低温において、UHP とフタル酸無水物との反応混合物を
    スルフィド化合物( Ｄ) を含む溶液に滴下することによりなされることを特徴と
    する請求項６記載の化学式３で表されるβ- カロチンの製造方法。
  9. 【請求項９】 上記の(d-3) 段階で使用される塩基が金属アルコキシドであることを特徴とす
    る請求項６記載の化学式３で表されるβ- カロチンの製造方法。
  10. 【請求項１０】 以下の化学式４で表されるレチニルスルフィド： 【化６】
  11. 【請求項１１】 ジアリリックスルフィド(C-1) と、ウィティッヒ塩( Ｋ) とのウィティッヒ反
    応 【化７】 （上記式中、Ｘはハロゲン原子である） により製造されることを特徴とする、化学式４で表されるレチニルスルフィドの
    製造方法。
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