JP2582396B2 - １α，３β―ジヒロドキシステロイド―５―エン類の製造方法 - Google Patents
１α，３β―ジヒロドキシステロイド―５―エン類の製造方法Info
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- JP2582396B2 JP2582396B2 JP63044582A JP4458288A JP2582396B2 JP 2582396 B2 JP2582396 B2 JP 2582396B2 JP 63044582 A JP63044582 A JP 63044582A JP 4458288 A JP4458288 A JP 4458288A JP 2582396 B2 JP2582396 B2 JP 2582396B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、１α−（OH）ビタミンＤ類の合成中間体で
ある次の部分構造 を有するステロイド類をアルカリ金属／液体アンモニア
で還元（バーチ還元）して次の部分構造 を有するステロイド類を合成する方法の改良に関する。
ある次の部分構造 を有するステロイド類をアルカリ金属／液体アンモニア
で還元（バーチ還元）して次の部分構造 を有するステロイド類を合成する方法の改良に関する。
骨粗鬆症治療薬として既に用いられているものも含
め、多くの生理活性を持つ１α−（OH）ビタミンＤ類
は、天然に比較的多く存在するステロイド類であるコレ
ステロール、エルゴステロールなどから化学的に変換す
ることができる。既に報告されている中でも代表的な合
成法として、１）D.H.Barton,R.H.Hesse,M.M.Pechet,E.
Rizzardo,J.Am.Chem.Soc.,95,2748〜49（1980）、２）
H.E.Paaren,H.F.DeLuca,H.K.Schnoes,J.Org.Chem.45,32
53〜58（1980）、３）D.R.Andrews,D.H.Barton,K.P.Che
ng,J.P.Firet,R.H.Hesse,G.Johnson,M.M.Pechet,J.Org.
Chem.51,1633〜1637（1986）などがあげられる。
め、多くの生理活性を持つ１α−（OH）ビタミンＤ類
は、天然に比較的多く存在するステロイド類であるコレ
ステロール、エルゴステロールなどから化学的に変換す
ることができる。既に報告されている中でも代表的な合
成法として、１）D.H.Barton,R.H.Hesse,M.M.Pechet,E.
Rizzardo,J.Am.Chem.Soc.,95,2748〜49（1980）、２）
H.E.Paaren,H.F.DeLuca,H.K.Schnoes,J.Org.Chem.45,32
53〜58（1980）、３）D.R.Andrews,D.H.Barton,K.P.Che
ng,J.P.Firet,R.H.Hesse,G.Johnson,M.M.Pechet,J.Org.
Chem.51,1633〜1637（1986）などがあげられる。
これら合成法は、それぞれ特徴のある合成法であるが
この中でもBartonの方法１）は次の反応工程図表１に示
されるとおり合成ルートが短かく、この方法は多くのス
テロイドの合成に利用されている。
この中でもBartonの方法１）は次の反応工程図表１に示
されるとおり合成ルートが短かく、この方法は多くのス
テロイドの合成に利用されている。
この反応工程図表１は、イソエルゴステロンを出発原
料として１α−ヒドロキシビタミンD2を合成する過程を
示すものであるが、同様の反応工程を経るが但し出発原
料としてコレステロンを用いることにより１α−ヒドロ
キシビタミンD3をうることができる。
料として１α−ヒドロキシビタミンD2を合成する過程を
示すものであるが、同様の反応工程を経るが但し出発原
料としてコレステロンを用いることにより１α−ヒドロ
キシビタミンD3をうることができる。
しかしながら、このルートの一番の問題点は鍵となる
アルカリ金属／液体アンモニア還元の収率が低いことで
ある。たとえば、１α,2α−エポキシ−4,6,22−エルゴ
スタトリエン−３−オンの本反応の結果は30％程度の収
率である（H.F.DuLuca,USP3,907,843参照）。
アルカリ金属／液体アンモニア還元の収率が低いことで
ある。たとえば、１α,2α−エポキシ−4,6,22−エルゴ
スタトリエン−３−オンの本反応の結果は30％程度の収
率である（H.F.DuLuca,USP3,907,843参照）。
この合成は、一回の反応の際に数段階の合成工程が含
まれていることにより、反応を複雑にしている。すなわ
ち、反応は次の反応工程図表２ に示すとおり原料エポキシ体からLi/NH3の還元とNH4Cl
によるH+との間で、数段階の中間体を経て、ジオール体
へ変換するものと考えられる。このとき、過剰のLiと、
液体アンモニアと、共溶剤として用いたテトラヒドロフ
ランは、それぞれ分離し、静置したとき上層にTHF、下
層に液体アンモニアが、そしてその界面に金属リチウム
が浮遊している状況となつている。そしてこの反応系を
激しく撹拌することにより反応は進行することからこの
反応における収率の低さはこの反応が多相系の反応系に
おいて行なわれることに起因するものと推測しうるので
ある。
まれていることにより、反応を複雑にしている。すなわ
ち、反応は次の反応工程図表２ に示すとおり原料エポキシ体からLi/NH3の還元とNH4Cl
によるH+との間で、数段階の中間体を経て、ジオール体
へ変換するものと考えられる。このとき、過剰のLiと、
液体アンモニアと、共溶剤として用いたテトラヒドロフ
ランは、それぞれ分離し、静置したとき上層にTHF、下
層に液体アンモニアが、そしてその界面に金属リチウム
が浮遊している状況となつている。そしてこの反応系を
激しく撹拌することにより反応は進行することからこの
反応における収率の低さはこの反応が多相系の反応系に
おいて行なわれることに起因するものと推測しうるので
ある。
本発明者らは、水−有機溶剤の二層系における反応に
おいて、相間移動触媒を使用することによつて反応を促
進しうる事実から、上記したバーチ反応における反応系
すなわち液体アンモニア−有機溶剤系においても相間移
動触媒の使用が有効である可能性に着目して研究した結
果、相間移動触媒のうちの特定のものが著しい反応促進
効果を有することを見出して本発明を完成したのであ
る。
おいて、相間移動触媒を使用することによつて反応を促
進しうる事実から、上記したバーチ反応における反応系
すなわち液体アンモニア−有機溶剤系においても相間移
動触媒の使用が有効である可能性に着目して研究した結
果、相間移動触媒のうちの特定のものが著しい反応促進
効果を有することを見出して本発明を完成したのであ
る。
すなわち、本発明は、１α−（OH）ビタミン類の合成
中間体である次の部分構造 を有するステロイド類を、プロトン供与体例えば塩化ア
ンモニウムの存在下に液体アンモニアおよび共溶媒とし
てのエーテル系溶媒中で、アルカリ金属を用いて還元し
て次の部分構造 を有するステロイド類を製造するに際して、アルカリ金
属の溶解度を向上させうる相間移動触媒を添加すること
を特徴とするものである。
中間体である次の部分構造 を有するステロイド類を、プロトン供与体例えば塩化ア
ンモニウムの存在下に液体アンモニアおよび共溶媒とし
てのエーテル系溶媒中で、アルカリ金属を用いて還元し
て次の部分構造 を有するステロイド類を製造するに際して、アルカリ金
属の溶解度を向上させうる相間移動触媒を添加すること
を特徴とするものである。
上記したとおり、原料のエポキシ体から塩化アンモニ
ウムの存在下に、液体エンモニアおよび共溶媒としての
例えばテトラヒドロフラン（THF）中で金属リチウムを
用いて反応させる場合に、金属リチウムの溶解度を向上
させ、塩化アンモニウムとの反応を促進させる目的で相
間移動触媒として次の表１に示す種々のものを用いて反
応を行つた。
ウムの存在下に、液体エンモニアおよび共溶媒としての
例えばテトラヒドロフラン（THF）中で金属リチウムを
用いて反応させる場合に、金属リチウムの溶解度を向上
させ、塩化アンモニウムとの反応を促進させる目的で相
間移動触媒として次の表１に示す種々のものを用いて反
応を行つた。
すなわち、液体アンモニア500ml中に金属リチウム11.
45gを加え、金属リチウムを液体アンモニア中に均一に
溶解させ、これに400mlのTHFを溶解した１α,2α−エポ
キシ−コレスタ−4,6−ジエン−３−オンまたは１α,2
α−エポキシ−エルゴスタ−4,6,22−トリエン−３−オ
ン8.81g（0.0216モル）の溶液を滴下して加え、相間移
動触媒2.0mlを加え反応混合物の温度を−55℃以下に保
つて反応させた。
45gを加え、金属リチウムを液体アンモニア中に均一に
溶解させ、これに400mlのTHFを溶解した１α,2α−エポ
キシ−コレスタ−4,6−ジエン−３−オンまたは１α,2
α−エポキシ−エルゴスタ−4,6,22−トリエン−３−オ
ン8.81g（0.0216モル）の溶液を滴下して加え、相間移
動触媒2.0mlを加え反応混合物の温度を−55℃以下に保
つて反応させた。
このようにして次の表１に示される結果が得られた。
この表１に記載の結果からも明らかなように、リチウ
ムの溶解度を向上させうる相間移動触媒であるトリス
（ジオキサ−3,6−ヘプチル）アミンが生成物の収率の
増加に著しい効果のあることが分つた。
ムの溶解度を向上させうる相間移動触媒であるトリス
（ジオキサ−3,6−ヘプチル）アミンが生成物の収率の
増加に著しい効果のあることが分つた。
この方法で還元しうるステロイド類は、次の式 （式中、Ａはステロイド類のＡ環、Ｂはステロイド類の
Ｂ環を表わす） で示される部分構造を有するものであつて、例えば１
α,2α−エポキシ−コレスタ−4,6−ジエン−３−オ
ン、１α,2α−エポキシ−エルゴスタ−4,6,22−トリエ
ン−３−オンが具体例として挙げられるが、その他１
α,2α−エポキシ−25−ヒドロキシコレスタ−4,6−ジ
エン−３−オン、１α,2α−エポキシ−25−ヒドロキシ
−エルゴスタ−4,6−ジエン−３−オン、あるいはそのO
Hをテトラヒドロピラニル基、トリチル基、シリル基な
どで保護した一連の化合物、さらには側鎖にフツ素を含
むような化合物などを還元して対応する還元体を得る反
応において用いうる。
Ｂ環を表わす） で示される部分構造を有するものであつて、例えば１
α,2α−エポキシ−コレスタ−4,6−ジエン−３−オ
ン、１α,2α−エポキシ−エルゴスタ−4,6,22−トリエ
ン−３−オンが具体例として挙げられるが、その他１
α,2α−エポキシ−25−ヒドロキシコレスタ−4,6−ジ
エン−３−オン、１α,2α−エポキシ−25−ヒドロキシ
−エルゴスタ−4,6−ジエン−３−オン、あるいはそのO
Hをテトラヒドロピラニル基、トリチル基、シリル基な
どで保護した一連の化合物、さらには側鎖にフツ素を含
むような化合物などを還元して対応する還元体を得る反
応において用いうる。
この方法で用いられる共溶媒のエーテル系溶媒として
は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、イソプロピルエーテル、ジグライムなどを挙げるこ
とができるが、テトラヒドロフランの使用が好ましい。
は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、イソプロピルエーテル、ジグライムなどを挙げるこ
とができるが、テトラヒドロフランの使用が好ましい。
この方法で用いられるアルカリ金属としては、リチウ
ム、ナトリウム、カリウムが挙げられるがリチウムの使
用が好ましい。リチウムを用いる場合反応物に対して過
剰量で用いることが好ましい。
ム、ナトリウム、カリウムが挙げられるがリチウムの使
用が好ましい。リチウムを用いる場合反応物に対して過
剰量で用いることが好ましい。
この方法で用いられるプロトン供与体としては種々の
ものを挙げることができ、例えば硫酸アンモニウム、硝
酸アンモニウム、リン酸アンモニウムなどが用いうる
が、好ましくは塩化アンモニウムがプロトン共与体とし
て本方法で有効である。
ものを挙げることができ、例えば硫酸アンモニウム、硝
酸アンモニウム、リン酸アンモニウムなどが用いうる
が、好ましくは塩化アンモニウムがプロトン共与体とし
て本方法で有効である。
この方法はアンモニアの液化温度すなわち、−33℃以
下の温度で一般に行なわれうるが、−45℃以下の温度で
行なうことが副生成の生成を抑制する観点から望まし
い。
下の温度で一般に行なわれうるが、−45℃以下の温度で
行なうことが副生成の生成を抑制する観点から望まし
い。
このようにして得られた反応生成物は既知の精製手段
例えば再結晶化、シリカゲルカラムクロマト法などによ
つて精製される。
例えば再結晶化、シリカゲルカラムクロマト法などによ
つて精製される。
次に本発明を実施例によつて詳細に説明する。
実施例 １ 2.0容４つ口フラスコにシールしたメカニカルスタ
ーラーと温度計とアンモニアガス注入口と排出口をつけ
る。反応槽内にある空気をアルゴンガスで置換したの
ち、ドライアイス−アセトンで冷却し、液体アンモニア
を約500mlためる。次いで数センチに切つたリチウムワ
イヤーを10.0gに加え、30分間60℃で撹拌し、リチウム
を液体アンモニア中に均一に溶解させる。次に500mlのT
HFに溶かした１α,2α−エポキシ−4,6−コレスタジエ
ン−３−オン（10.0g,25.25mM）を約30分間かけて滴下
し、さらに相間移動触媒としてトリス（ジオキサ−3,6
−ペプチル）アミン（2.0ml）を加える。この溶液を−6
0℃以下で30分間撹拌したのち、無水のNH4Clを徐々に加
える（全部で97.0g,1.81MOL）。約3.0時間かけ、NH4Cl
を加えるがこの際反応槽内の温度を−55℃以下に保つよ
うに加える。反応槽内の反応液の色は、次第に藍色から
灰白色→白色と変化する。この後−60〜−50℃で3.0時
間撹拌後、冷却バスをはずし一晩撹拌する。反応液中に
水（500ml）を注意深く加え、有機層を除き、水層をIPE
抽出（200ml×２回）する。IPE層と最初の有機層を合わ
せ、水洗、飽和食塩水洗、乾燥（MgSO4）、濃縮し、粗
のジオールを得る。これを再結（MeOH）し、8.10g（79.
8％）の１α−ハイドロキシコレステロールを得る。
ーラーと温度計とアンモニアガス注入口と排出口をつけ
る。反応槽内にある空気をアルゴンガスで置換したの
ち、ドライアイス−アセトンで冷却し、液体アンモニア
を約500mlためる。次いで数センチに切つたリチウムワ
イヤーを10.0gに加え、30分間60℃で撹拌し、リチウム
を液体アンモニア中に均一に溶解させる。次に500mlのT
HFに溶かした１α,2α−エポキシ−4,6−コレスタジエ
ン−３−オン（10.0g,25.25mM）を約30分間かけて滴下
し、さらに相間移動触媒としてトリス（ジオキサ−3,6
−ペプチル）アミン（2.0ml）を加える。この溶液を−6
0℃以下で30分間撹拌したのち、無水のNH4Clを徐々に加
える（全部で97.0g,1.81MOL）。約3.0時間かけ、NH4Cl
を加えるがこの際反応槽内の温度を−55℃以下に保つよ
うに加える。反応槽内の反応液の色は、次第に藍色から
灰白色→白色と変化する。この後−60〜−50℃で3.0時
間撹拌後、冷却バスをはずし一晩撹拌する。反応液中に
水（500ml）を注意深く加え、有機層を除き、水層をIPE
抽出（200ml×２回）する。IPE層と最初の有機層を合わ
せ、水洗、飽和食塩水洗、乾燥（MgSO4）、濃縮し、粗
のジオールを得る。これを再結（MeOH）し、8.10g（79.
8％）の１α−ハイドロキシコレステロールを得る。
実施例 ２ 実施例１と同様にして、１α,2α−エポキシ−4,6,22
−エルゴスタトリエン−３−オン（8.81g,0.0216モ
ル）、リチウム（11.45g）、塩化アンモニウム（107g,
2.0M）から１α−ハイドロキシ−7,8−ジヒドロエルゴ
ステロール7.225g（80.8％）を得た。
−エルゴスタトリエン−３−オン（8.81g,0.0216モ
ル）、リチウム（11.45g）、塩化アンモニウム（107g,
2.0M）から１α−ハイドロキシ−7,8−ジヒドロエルゴ
ステロール7.225g（80.8％）を得た。
Claims (1)
- 【請求項１】次の式 （式中、Ａはステロイド類のＡ環、Ｂはステロイド類の
Ｂ環を表わす） で示される部分構造を有するステロイド類をプロトン供
与体の存在下に液体アンモニア及び共溶媒としてのエー
テル系溶媒中で、アルカリ金属を用いて還元して次の式 （式中、ＡおよびＢは上述の意味を有する） で示される部分構造を有するステロイド類を製造するに
際して、アルカリ金属の溶解度を向上させうる相間移動
触媒を添加することを特徴とする上記ステロイド類の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63044582A JP2582396B2 (ja) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | １α，３β―ジヒロドキシステロイド―５―エン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63044582A JP2582396B2 (ja) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | １α，３β―ジヒロドキシステロイド―５―エン類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01221390A JPH01221390A (ja) | 1989-09-04 |
| JP2582396B2 true JP2582396B2 (ja) | 1997-02-19 |
Family
ID=12695481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63044582A Expired - Fee Related JP2582396B2 (ja) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | １α，３β―ジヒロドキシステロイド―５―エン類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2582396B2 (ja) |
-
1988
- 1988-02-29 JP JP63044582A patent/JP2582396B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01221390A (ja) | 1989-09-04 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |