JPS61145139A - コレカルシフエロール誘導体 - Google Patents

コレカルシフエロール誘導体

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JPS61145139A
JPS61145139A JP60283149A JP28314985A JPS61145139A JP S61145139 A JPS61145139 A JP S61145139A JP 60283149 A JP60283149 A JP 60283149A JP 28314985 A JP28314985 A JP 28314985A JP S61145139 A JPS61145139 A JP S61145139A
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trifluoro
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なフレカルシフェロール誘導体、その製造
方法、そのための新規な中間体及び該新規なコレカルシ
フェロール誘導体に基づ（薬剤に関する。
本発明におけるフレカルシフェロール誘導体は、殊に本
質的に２５８−エピマーを含まぬ２５Ｒ−エピマー型及
ゾ本質的に２５Ｒ−エピマーを含まぬ２５Ｓ−エピマー
型における２　６，２６．２６−）　＋７　フルオロ−
１ａ１２５−ジヒドロ〜シコレカルシ７エロールである
。本発明に従えば、これらの化合物は式 式中、Ｙはトリアルキル化されたＳｉであり、そして殊
にヒドロキシル化されたＣ−原子はＲ−またはＳ−立体
配置を有する、 の化合物を［３５−（３α、５β、Ｚ）］−２−［２−
メチレン−３，５−ビス［（１，１−ツメチルエチル）
ジメチルンリルオキシ］シクロヘキシリデンＪエチルジ
フェニルホスフィンオキシトと反応させ、モしてシリル
保護基を除去することによって製造される。
上記の反応は低温、例えば−５０℃以下、殊に約−７８
℃で、不活性、例えばアルゴン雰囲気下にて、不活性溶
媒例えば環式エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）中で行うことができる。該ホスフィンオキシ
トの対応するカルバニオンへの転化は最初にホスフィン
オキシトをアルキルリチウム、例えばｔ−ブチルリチウ
ムで処理することによって行うことができる。
トリアルキルシリル保護基の除去は反応生成物を周囲条
件下で、溶媒、例えばハロゲン化されたアルカン、好ま
しくは塩化メチレン中にて陽イオン交換樹脂で処理する
ことによって行うことができる。得られる生成物を例え
ばシリカゾル上でクロマトグラフィーによって精製する
ことができる。
本明細書及び添付の特許請求の範囲に用いた如き［低級
フルキルＪなる用語は炭素原子１〜８個を有する直鎖状
または分枝鎖状アル斗ル基、例えばメチル、エチル、■
−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを示す、「ア
リール」は随時フルキル、ハロゲン、ニトロ、シフ／及
びトリ７ルオロメチルで置換されてもよいフェニルを意
味する。アフルキル基の例はベンジル及び７エネチルで
ある。
上記の方法に用いるインデノン出発物質は次の如くして
製造することがでさる： ［Ｉ　Ｒ−［１β、［ｃｒ　９車、βＳ本１，３ａα、
４ａβ。
７ａβ月−オクタヒドローβ、７ａ−ツメチル−４−［
（１，１−ツメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］−
ａ−エチニル−ＩＨ−インデン−１−エタノールを塩化
チオニルで、次にピリノンで処理して［Ｉ　Ｒ−［１β
、（Ｒ車）、３ａα、４β、７ａβ１ｌ−１−（４−ク
ロロ−１−メチル−２−ブテニル）オクタヒドロ−４−
［（１，１−ツメチルエチル）ツメチルシリルオキシ１
−７８−メチル−ＩＨ−インデンに転化する０次に生ず
るアリル性クロライドを７リールスルフイン酸塩、例え
ばベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩と反応させ、対応
するアリールＸルホニル化合物、例えば［Ｉ　Ｒ−［１
β、（Ｒ車）。
３ｍ？７．４β、７ａβ月−１−［（４−フェニルスル
ホニル）−１−メチル−２−ブテニル１オクタヒドロ−
４−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキ
シ］−７ａ−メチル−ＩＨ−インデンを生成させる。次
に上記のインデンを炭素に担持させたパラゾウム（Ｐｄ
／Ｃ）触媒を用いて、触媒的に水素添加し、対応する側
鎖の飽和した化合物、（ＩＲ−［１β（［（本　）、３
ａα、４　　βｔ７ａ　β］］　−１−［４−フェニル
スルホニル）−１−メチルブチル）−才クタヒドロ−４
−［（１，１−ツメチルエチル）ジメチルシリルオキシ
］−’７ａ−メチル−ＩＨ−インデンを生成させる。下
記式■の化合物を製造するために側鎖の完成は、ｎ−ブ
チルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドで処
理して生成した上記のスルホニル化合物のカルバニオン
をトリフルオロアセトンと反応させることによって達成
される。　　得られる式 式中、Ｘは７リールであり、モしてＲ’％Ｒ２及び１（
コは低級アルキル、７リールまたはアフルキルである、 の化合物において、好ましくはＸはフェニルであり、Ｒ
１及びＲ′はメチルであり、モしてＲ２はｔ−プチルで
ある。
ｉｍｍの４位置でエピマーの混合物としての式１の化合
物を、アルカリ金属ホスフェートの存在下において、不
活性溶媒、例えば低級アルカノール、環式エーテルまた
は好ましくはその混合物中で７′ｖｈ９’ｋ１４＊ｔ″
１．ｔ　７　ｔｂ　ｈ　’）　’に属７”）ｋ　Ｎ　Ａ
　Ｌ　ｈ　Ｑ　　　　　　　、＝て脱７リールスルホニ
ル化することができる。好本しい反応体はナトリウムア
マルガム及びリン陵水素二カリウムである。好ましい溶
媒にはメタノール、Ｔ　ＨＦ及びその混合物が含まれる
。アルカリ金属アマルガムの添加は冷却しながら、好ま
しくは０℃以下の温度で、最も好ましくは約−２０℃で
行われる。
例えばシリカゾル上でクロマトグラフィーによって生成
した後の反応生成物を低温、例えば０℃でエポキシド化
剤、例えば過酸、好ましくはトリツルオフ過酢酸と反応
させることができる。好ましくは二の反応を無機塩基、
例えばホス７二−ト塩基、好ましくはリン酸水索二カリ
ウムの存在下において、不活性有機溶媒、例えばハロゲ
ン化されたアルキルまたはアリール溶媒、好ましくは塩
化メチレン中で行う。この反応条件下で、得られる生成
物の一部は脱シリル化された生成物からなっていてもよ
い。か（して、反応生成物は式式中、Ｒ４は−８ｉ（Ｒ
’、Ｒ２，Ｒ’）またはＨであり、そしてＲ１，Ｒｆｆ
ｉ及びＲ３は上記の通りである、 の保護された及び未保護化合物の混合物である。
例えば７ラツシユクロマトグフフイーによって精製した
後、上記の混合物の１成分または式■の２成分を、不活
性有機溶媒、例えばエチルエーテルの如きフルキルニー
、チル中で、好ましくは周囲条件下及び例えばアルゴン
の不活性雰囲気下にて還元剤、例えばアルカ°り金属ま
たはｌｔｒ属水素化物、好ましくは水素化リチウムアル
ミニウムで処理することができる。かくして、側鎖にお
ける５−位置でエピマーの混合物として、対応する式式
中、Ｒ４は上記の通りである、 の保護された及び／または未保護化合物を生ずる。
式■の化合物を例えばシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーによって精製することができる０次に式■の化合物を
陽イオン交換樹脂で処理して全てのシリル化された化合
物を脱保護することができ、そしてエピマーの混合物を
、例えばシリカゲル上で液体クロマトグラフィーによっ
て精製した後、幽遠液体クロマトグラフィーによって分
離することができる。エピマーの混合物である目的生成
物を製造するために、高ｍ１体クロマトグラフィーを省
略することができる。
次に弐■の脱保護された化合物を酸化剤、殊に塩基性有
機アミンによるクロム酸塩、例えばピリジニウムハロク
ロメート、好ましくはピリジニウムクロロクロメートで
処理することができる。この反応は周囲条件ドで、不活
性溶媒、例えばハロゲン化されたアルカン、例えばクロ
ロアルカン、好ましくは塩化メチレン中にて有利に行わ
れる。
Ｙは水素を表わす上記式■のケトンが得られる。
次に得られるケトンを、単離せずに、不活性雰囲気下に
て周囲温度で、側鎖のヒドロキシにトリノチルシリル保
護基を導入する試薬、例えばトリメチルシリルイミグゾ
ールで処理することができる。
式■及び■、但し、Ｙは水素またはトリアルキル化すれ
たＳｉである、の化合物は新規なものであり、そしてそ
のままで本発明の一部を構成する。
２６．２６．２６−トリフルオロ−１ａｔ２５−ノヒド
ロキシコレ力ルシ７エロールはビタミンＤ−棟活性を有
し、そして抗増殖（ａｎｔｉ　　ｐｒｏｌｉｆｅｒａＬ
ｉｖｅ）及び分化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）
−誘発作用を示す、試験管内においてＨＬ−６０１ＩＩ
胞に関するこの抗増殖及び分化−誘発作用を公知の方法
、例えば［プログレス・イン・キャンサー・リサーチ・
７ンド・チェ２ビーＪ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　　Ｃ
ａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ　　ａｎｄ　　Ｔｈｅｒａ
ｐｙ）、第２３巻：マチュレイション・ファクター・ア
ンド・キャンサー（Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ　　）’ｏｃ
Ｌｏｒｓ　　ａｎｄ　　Ｃａｎｃｅｒ）、ａｉｉ者、ム
ーア（Ｍ、　Ａ、Ｓ、　Ｍｏｏｒｅ）、Ｒａｖｅｎ　　
Ｐ　ｒｅｓｓ。
Ｎ、Ｙ、１９８２：ネイチャー（Ｎ　ａｔｕｒｅ）　２
７０．３４７〜３４９（１９７７）及びブラッド（Ｂｌ
ｏｏｄ）５４．４２９〜４３９（１９７９）に記載され
た方法を用いて立証することができる。得られた結果を
次の第１表に示す。
表中のデータは、殊に２５Ｒ−または２５Ｓ−型におけ
る２６．２６．２６−トリフルオロ−１ａｔ２５−！／
ヒト田キシコレカルシフェロールが細胞に直接的に毒性
はないが、試験管内において人の前骨髄球脛瘍細胞（ｈ
ｕｓ＋ａｎ　　ｐｒｏｓｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　　ｔｕｍ
ｏｒｃｅｌｌｓ）の増殖を抑制することを示している。
更に、これらの化合物の低濃度（ｉｏ−ｓ〜１０″″Ｓ
モル）の存在下において培養した細胞は、酵素活性及び
細胞機能の獲得によって明白な如く、より成熟した細胞
タイプに対して分化を誘発する。従って、本発明の化合
物は異常な細胞増殖及び／または分化に起因する４Ｐ４
気、例えば新生物の病気の処置に有用であることを予期
することができる。
上記の化合物は、内因的に産生される１α、２５−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロールの正常レベルよりも低い
ことに特徴のある骨多孔症（ｏｓｔｅ。
ｐｏｒｏｓｉｓ）、骨異栄養症（ｏｓＬｅｏｄｙｓｔｒ
ｏｐｈｙ）、ステロイド誘発されたオステオベニ７　（
ｓｔｅｒｏｉｄ　　１ｎｄｕｃｅｄ　　ｏｓｔｅｏｐｅ
ｎｉｉ）、上皮小体機能減退症（ｈｙｐｏｐａｒｉｔｈ
ｙｒｏｉｄｉｓｓ＋）、低リン酸塩血症性クル病（ｈｙ
ｐｏｐｈｏｓｐｈａｔｅａｉｃ　　ｒｉｃｋｅｔｓ）及
び低リン酸塩血症性骨軟化症（ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａ
Ｌｅｍｉｃ　　ｏｓｔｅｏａ＋ａｌａｃｉａ）の如き症
状の処置に対して、約０．１０〜３．０ａｇ／日、好ま
しくは０．２５〜２．０ａｇ／日の投薬ｉｔ範囲で投与
することができる。上記の化合物は増殖的症状、例えば
白血病を処置するため巨、同様な投薬１ｉｌｌ囲で投与
することができる８本化合物を経口的、皮下、筋肉内、
静脈、腹腔内または局所的に投与することができる０本
化合物を経口投与に対する調製物、例えば錠剤、カプセ
ル剤またはエリキシルに、或いは非経口投与に対する無
菌の溶液または懸濁液に調製物化することができる。本
化合物的０．１０〜３．０ａｇ、好ましくは０．２５〜
２．０ａｇを、製薬学的に許容し得る賦形剤（νｅｈ　
１ｃＩｅ）、担体、保存剤、安定剤、バイングー、例え
ばトラ〃カントゴム、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、
例えばリン酸カルシウム、崩壊剤、例えばトゥモｏｓシ
澱粉、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、緩衝
剤、酸化防止剤、甘味剤、例えばスクロース、風味剤、
例えばペラパーミントと共に投与単位として配合するこ
とができる。種々な他の物質、例えばコーティング剤、
例えばシェラツク（Ｓｈｅｌｌａｃ）、または投与単位
の４＃埋形態を変えるための物質が存在していてもよい
。
また上記の化合物を、普通の調製物を用いて２０（）〜
１０００ｇｇ／口、好ましくは２５〜２０（）８ｇ７口
の投薬＋ｉ範囲において、妊娠反芻動物の分娩麻痺を処
置するために妊娠前に投与することができる。例えば注
射及び／または局所投与に対する無菌の組成物は、上記
の化合物を賦形剤、例えば１０〜２０％エタノール（ま
たはプロピレングリコール）−水の混合物、天然産の植
物油、例えばゴマ油、或いは合成脂肪賦形剤、例えばオ
レイン酸エチルに溶解または懸濁させて調製物化するこ
とができる。また本化合物は賦形剤例えば植物油または
８０〜９５％エタノール（もしくはプロピレングリコー
ル）−水溶液中に該化合物１００〜１５００μｇをａ８
３させて、筋肉内注射用に調製物化することができる。
また本化合物は該化合物２５〜２００μｇを脂肪酸ベレ
ット中に配合して、経口投与用に調製物化することがで
きる。
実施例１ ａ）無水エーテル１００ｍ１中の［Ｊ　Ｒ−［１β、（
ａＳ本、βＳ本Ｊ、３ａα、４ａβ、７ａβ月−オクタ
ヒドローβ＋７ａ−ツメチル−４−［（１，１−ツメチ
ルエチル）ツメチルシリルオキシＪ−ａ−エチニル−Ｉ
Ｈ−インデン−１−エタノール２．９ｇ（８，２２ミリ
モル）の溶液を０℃に冷却し、アルゴン下にて塩化チオ
ニル２．７６ｍ１（３７，８４ミリモル）、ｗｔい−ｃ
ピリノン０，２７６ｍ１ｔ’滴下処理した。混合物を０
℃で２時間攪拌し、次に２Ｎ酒石酸ナトリウムカリウム
溶液５０ｍ１の添加によって反応を止めた。エーテル相
を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した０合液した有機
相をＩＮ塩酸、水、２Ｎ重炭酸カリウム及び塩水で洗浄
し、乾燥し、そして蒸発させた。溶媒を真空下で蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル上で、ヘキサン−酢酸エチルを用
いて、クロマトグラフィーによって精製し、低融点の固
体として、純粋な１１　Ｒ−［１β＊（Ｒ’Ｌ３ａα、
４β、７ａβ月−１−（４−クロロ−１−メチル−２−
ブテニル）オクタヒドロ−４−（（１，１−ツメチルエ
チル）ジメチルシリルオキシ１−７８−メチル−ＩＨ−
インデン２　、９　ｇ（収率９５％）を得た。
ｂ）ベキサメナルホスホルアミド１３０ｍ１中のＩａ）
の７リル性クロライド２．９ｇＣ７，８１ミリモル）の
溶液をベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩１０．１ｇ（
６１，５２ミリモル）で処理し、アルボンドにて室温で
２４４時間攪拌た０次に氷水１３０ｍ１を加え、３０分
間攪伸した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、合液した
抽出液を水で洗浄し、蒸発乾固させ、残渣をシリカに通
して、ヘキサン−酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ
ーによって精製し、低融点の固体として、純粋な［ＩＲ
−［１β、（Ｒ寧Ｌ　、’（ａｆｆ　、　４β、７ａβ
月−１−（（４−フェニルスルホニル）−１−メチル−
２−ブテニル１オクタヒドロ−４−１（１，１−ツメチ
ルエチル）ツメチルシリルオキシｌ−’７ａ−メチル−
ＩＨ−インデン：（，５ｇ（収率９４％）を得た。
ｃ）エタ／−ル４０ｗ１中ノ１ｂ）ノ生酸物１．（）Ｏ
ｇ（２，１０ミＩ７　モル）ｅｎ溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ
３５０＋ｅｇ上で室温及び常圧ドにて水素添加した。２
時間後、触媒を濾過し、炉液を蒸発乾固させ、［１Ｒ−
［１β、（Ｒ本Ｌ３ａα、４β、７ａβＪｌ−１−［４
（フェニルスルホニル）−１−メチルブチル１オクタヒ
ドロ−４−（（１，１−ツメチルエチル）シメチルシリ
ルオ贅シ］−７ａ−７チル−ＩＨ−インデン１．０Ｏｇ
を得た。
ｄ）無水ＴＨＦ１０ｍｌ中のノイソブロピルアミン０．
４４０＋５ｌ（３，１４２１７モル）の溶液を０℃に冷
却し、アルゴン下にてヘキサン中の１−ブチルリチウム
の１．６Ｍ溶？ｌ１１．８７ｍ１（２，９９ミリモル）
で滴ド処理した。０℃で１５分間攪伸した後、生じた溶
液を一７８℃に冷却し、無水１’　ＨＦ　１０−１で希
釈した０次にこのものをＴＨｔ”１５ｍ１中のＩｃ）の
スルホン１．００ｇ（２，０９ミ・リモル）の溶液で滴
ド処理し、−７８℃で５分間、次に０℃で３０分間攪件
した。再び一７８℃に冷却した後、この混合物を１．Ｌ
ｌ−１７フルオロアセトン０゜５０ｍ１（５，５９ミリ
モル）で処理し、同一温度で１．５時間攪件した１次に
２Ｎ酒石酸す）　１７ウムカリウム及び２Ｎ重炭酸カリ
ウムの１：１混合物３０１１の添加によって反応を止め
、室温にし、塩化メチレンで抽出した。４β機抽出液を
塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。、残渣をシリ
カに通して、ヘキサン−酢酸エチルを用いてクロマトグ
ラフィーによって精製し、無色の油として、１１１＜　
−１１βｓ（Ｈ＊）＊　：４　ｇｏ　、　４β、７ａβ
月−オクタヒドロー１−（６，６，ロートリフルオロ−
５−ヒドロキシ−１，５−ツメチル−４−フェニルスル
ホニルヘキシル）−４−１（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリルオキシ１−フａ−メチル−ＩＨ−インデ
ン０．’／１ビ（収率’／　２％）を得た。
ｃ）　　′ｌ’ＨＦ１８ｍｌ及びメタノール１８鵬１中
のエピマー混合物としての１ｄ）のスルホン０．５６ｇ
（０，９５ミリモル）の−ｍｙをリン酵水索二カリウム
１０ｇで処理し、そして−２０℃に冷却した後、６％ナ
トリウムアマル〃ムｆｉｇで処理した。−２０°Ｃで１
０分間攪拌した後、塩水３０１を加えた。
混合物を室温にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液
を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。
残渣をシリカゲルに通して、ヘキサン−酢酸エチルを用
いてクロマトグラフィーによって精製し、幾何異性体の
無色油状混合物として［ＩＲ−［１β。
（Ｒ本）、３ａ（２，４β＋７ａβ月−オクタヒドロー
１−１８，６．６−１−リフルオａ−１，５−ツメチル
−４−へキセニル）−４−（（１，１−ツメチルエチル
）ジメチルシリルオキシ４　７ｇ−メチル−ＩＨ−イン
デン０，４　ｏｇを得た。− ｆ）無水塩化メチレン５ａ＋Ｉ中の無水トリフルオロ過
酢酸０．２６０ｍ１（１，８４ミリモル）の溶液を０℃
に冷却し、９０％過酸化水素０．０５２ｍ１（１゜８９
ミリモル）で処理し、３０分間攪拌した。生じた溶液を
０℃で塩化メチレン５ｍｌ中のｌｅ）のオレフィン４０
０ｍｇ（０，９”２ミリモル）及びリン酸水素二カリウ
ム１．５ｇに加えた。添加後、混合物を３０分間で室温
にし、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液５１で反応を止め
、１０％重炭酸ナトリ９ム水溶液で希釈し、塩化メチレ
ンで抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させ、エピマー混合物として純粋な保護された
生成物、（ｉｔ（−１１β（）（本）、３ａα、４β、
’ｉａβ月−オクーオクタヒドロ−１６，６，６−トリ
フルオロ−１，５−ツメチル−４，５−エポキシヘキシ
ル）−４−１（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ルオキシＪ　　７ａ−メチル−ＩＨ−インデン１９０＋
ｇ及び脱シリル化された生成物１４０ａ＋ｇを得た。フ
ラッシュクロマトグブフイーによって精製した後、双方
の生成物を次の工程に用いることができた。
ｇ）　無水エーテル３−１中の水素化リチウムアルミニ
ウム１００ｍｇ（２，６３ミリモル）の懸濁液に、エー
テル２ｍｌ中の１ｔ°）の保護された生成物１９０ｍｇ
（０，４２脂リモル）の溶液をアルボンドにて室温で加
えた。生じた混合物を２４時間攪伸し、次に２Ｎｔｆｑ
石酸ナトリウムカリウム水溶液の添加によって反応を止
め、エーテルで抽出した。抽出液を塩水で洗浄し、乾燥
し、蒸発させ、シリカゾル上でヘキサン−酢酸エチルを
用いて精製した後、エピマーの混合物として、純粋な濃
い油、［ＩＲ−（１β（Ｒ”）１．１ａｆｆｔ４β、７
ａβ月−オクタヒド１７−１−（６，６，６−トリフル
オロ−５−ヒドロキシ−１，５−ツメチルヘキシル）−
４−４（１，１−ツメチルエチル）ツメチルシリルオキ
シ］−７ａ−メチｌレーＩＨ−インデン１°７５＋ｏｇ
を得た。
ｈ）　　メタノール９−１中の１ｇ）のエピマー混合物
１７５ｍｇ（０，３９ミリモル）を陽イオン交換樹脂［
ＡＧ　　５０Ｗ−Ｘ４．　２００−４００メツシユ、バ
イオ−ラッド・ラボラトリ−（Ｈｉｏ−Ｒａｄ　　Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ）、リッチモンド（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ
）、ＣＡ　Ｊ２　。
８ｇで処理し、室温で１２１１問攪件した。０４脂を炉
別し、メタノールで洗浄した。炉液を蒸発乾固させた。
残７にをヘキサン−酢酸エチルと共にシリカゾルに通し
て１濾過ｌこよって精製した。２種のエピマーをシリカ
ゲル［マグナム（ＭａＨｎｕｍ）９パーテイシル（Ｐｎ
ｒｔｉｓｉｌ）　−１０シリカゲルカラム、ホワットマ
ン（Ｗｈａｔｍａｎ）社、Ｃｌ１ｒｔｏｎ＋　　Ｎ　Ｊ
　Ｊ上で、クロロホルム／酢酸エチルを用いて液体クロ
マトグラフィーによってか離し、結晶性５に＊生成物、
ＥＩ　Ｋ−［１β（１１（本、５１（車）ｖ３ａα、４
β、７ａｌＩＪ］−才クタヒドロ−１−（６，６，６−
ト１７　フルオロ−５−ヒドロキシ−１，５−ジメチル
へ井シル）−’１　ｍ−メチル−ＩＨ−インデン−４−
オール６５ｇ１　融点１１０−１１１℃ｔｌａ月ノー＋
４０゜３’（０，２、クロロホルム）、及び５８本生成
物、１１Ｒ−１，１β（１１り車、５８本Ｌ３ａｃｒ、
４βｅ７ａβ」」−オクタヒドロ−１（６、ｂ　＋　６
Ｆリフルオロ−５−ヒドロキシ−１，５−ツメチルヘキ
シル）−’７　ａ−メチル−ＩＨ−インデン−４−オー
ル５５Ｈ，ｌｃｒ　Ｊ’３＝＋　３１．６°（ｃＯ，２
、クロロホルム）、を得た。
ｉ）　塩化メチレン２１中のｌｈ）の５Ｒ＊ジオ一ル５
０■ｇ（０，１５ミリモル）の溶液を塩化メチレン４−
１中のビリクニウムクロロクロメー）　９　’／　ｍｇ
（０，４５ミリモル）のスラリに加えた。生じた混合物
を室温で１．５時間攪拌し、次にエーテル１０１で希釈
し、１５分間攪伸し、ケイソウ土を通して濾過した。　
ｔｔ−１過桟渣をエーテルと共に砕解した。砕解抽出液
を合液し、濾過し、そして蒸発乾固させた。残渣をへ斗
サンー酢酸エチルを用いてりａマドグラフィーによって
精製した。生成物４５ノーｇを無水塩化メチレン４１に
溶解し、トリメチルシリｌレイミダゾール０．１３ｍ１
（０，８９ミリモル）で処理し、アルボンドに室温で２
２時間攪伸した。水０．５ｍｌの添加後、混合物を２（
）号間攬袢し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した
。
抽出液を水及び塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固
させた。残渣をヘキサン−酢酸エチルを用いてクロマト
グラフィーによって精製し、濃い油として、ＩＩＫ−１
１β（ｌｈ車、ＳＲ車）、３ａ（２，４β、７ａβ月−
オクタヒドロー１−（６ｅ６＊６−）リフルオａ−５−
トリメチルシリルオキシー１゜５−ツメチルヘキシル）
−７ｍ−メチル−ＩＨ−インデン−４−オン５１−ｇを
得た。
ｊ）　　ｊｌｌ水’１’　ＨＦ　Ｏｍｌ中の１３Ｓ−（
３α、５β、Ｚ）Ｊ−２−Ｅ２−メチレン−３，５−ビ
スｌ（１，１−ノメチレン）ジメチルシリルオキシ１シ
クロヘキシリデン」エチルジフエニルホスフインオキシ
ド１４１ｍｇ（０，２３ミリモル］の溶液を一７８℃に
冷却し、アルゴン下にてヘキサン中のｎ−ブチルリチウ
ムの１．６Ｍｆ＃液０．１３７曽１（０，２２ミリモｌ
し）で滴ド処理した。１５分間攪伸した後、ＴＨＦＩ。
５１中の１１）のケトン５１＋ｍｇ（０，１３ミリモル
）の溶液を上記の橙色のホスフィンオキジカルバニオン
溶液に滴卜゛シた。生じた混合物を一７８℃で１．５時
間攪件し、次に２Ｎ酒石酸カリウムナトリウム及び２Ｎ
重炭酸カリウムのｌ：ｌ混合物３−１で処理し、室温に
し、水で希釈し、水及び酢酸エチルで抽出した０合液し
た有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固させ
た。残渣をシリカゲルに通して濾過し、ヘキサン−酢酸
エチルでＷ＃離して精製し、次に塩化メチレン０．５１
及びメタノール５ｍｌに溶解し、陽イオン交換樹脂（Ａ
Ｇ　　５０Ｗ　　Ｘ４）２ｇと共に室温で一夜攪件した
。
濾過し、そして溶媒を蒸発させた後、残渣をヘキサン−
酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製し
、２６．２６．２６−ト’Ｊ　フルオロ−１ｃｒ、２５
Ｒ−ノヒドロキシコレカルシ７エロール２３＋＊ｇを得
た−　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍ　Ｈｚ　＊　ＣＤ　
５ＯＤ）０．６０（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６
．４゜３Ｈ）、１．；（０（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ
、ＩＨ）、４゜３８（ｍ、ＩＨ）、ｄ４，９０（ｂｒ　
　　ｓ、Ｉ　　Ｈ）、　５．３１（１＋ｒ　　　ｓ、Ｉ
Ｈ）、６．１　０（ｄｗ＊Ｊ＝　　１　１　．２Ｈｚｅ
ｌ　　ｔ−ｔ）、６、Ｊ　４（ｄｙＪ　＝１１．２　Ｈ
ｚｅｌ　Ｈ）一実施例２ ａ）実施例１ｉ）の方法に従い、実施例１ｈ）の５　′
Ｓ本ジオール５６纏とを１ｉ　Ｒ−１１β、（Ｉ　Ｒ本
、５８車）會３ａα、４β、　７　ａ＃　ＪＪ−オクタ
ヒドロ−１−（６１６１６−ト１７フルオロー５−トリ
メチルシリルオキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−７
ａ−メｆルーＩＨ−インデンー４−オン５９−ｇに転化
した。
ｂ）実施例１ｊ）のノｊ法に従い、実施例２ａ）のケト
ン５Ｂｍｇを２６１２６．２６−ト１７　フルオロ−１
（！１２５８−ジヒドロキシコレカルシフエロール５９
−ｇに転化した−　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍ　Ｈｚ
　ｔＣＤｚｏｌ））０．５８（ｓ＊３Ｈ）、０．９　’
／（ｄ、Ｊ　＝ｔｉ。
８１−１７．１３　Ｈ）、１．２８（ｓｔ３Ｈ）、ｄ４
，１：（（ｍ＋ＩＨ９、ｄ４，３　６（ｍ、Ｉ　　Ｈ）
、　４．９　０（ｂｒ　　　ｓ、Ｉ　　Ｈ）、５．２９
（ｂｒ　　ｓ、Ｉ　Ｈ）、６．０９（ｄｌＪ　＝　１１
．２　Ｈｚ＊ＩＨ）、６．３２　（ｃＬＪ　＝　１１．
２　Ｈｚｅｌ　Ｈ）一実施例Ａ ＲＬ　　　　　えぬ　　　　　　　ジｌ！”ｆ±Ｊづ毘
１０本発明ノ化合＄　　０．０００１００．０００２５
０．０００５０２、ポリエナレング リコール４００　２００．００　２００，００　２００
．００ソール　　　　　０．１００　０，１００　０，
１００４、パルミナン陵ア スコルビル　　　１，００　　１，００　　１．００Ｊ
ｒ（１バ（及Ｖ４を窒素雰囲気ドで項２に溶解し、そし
てカプセルに充填する。
実施例Ｂ 札　　　　えｒ　　　　　　リ／〕じ乙１灰１−１、　
化合物　　　　　　０．１０ｍＩ　　　Ｏ，！ｊＯｍ１
２、　９５％エタノール　２，００ｍ１　　３．００ｍ
１−５％水 Ｊ真２中に項１を窒素下で溶解し、そして筋肉内に注射
する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、２６，２６，２６−トリフルオロ−１α，２５−ジ
    ヒドロキシコレカルシフエロール。 ２、２５Ｓ−エピマーを本質的に含まない２６，２６，
    ２６−トリフルオロ−１α、２５Ｒ−ジヒドロキシコレ
    カルシフエロール、及び２５Ｒ−エピマーを本質的に含
    まない２６，２６，２６−トリフルオロ−１α、２５Ｓ
    −ジヒドロキシコレカルシフエロールである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、ＹはＨまたはトリアルキル化されたＳｉであり、
    殊にヒドロキシ化されたＣ−原子はＲ−またはＳ−立体
    配置を有する、 の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｘはアリールであり、そしてＲ＾１、Ｒ＾２及び
    Ｒ＾３は低級アルキル、アリールまたはアラルキルであ
    る、 の化合物。 ５、治療的に活性物質として、殊に妊娠した反芻動物に
    おける分娩麻痺の処置において、内因的に産生される１
    α，２５−ジヒドロキシコレカルシフエロールの正常レ
    ベルよりも低いことに特徴のある症状の処置において、
    並びに細胞分化の特異的誘発剤及び細胞増殖の抑制剤と
    して使用する特許請求の範囲第１項または第２項記載の
    化合物。 ６、Ｙがトリアルキル化されたＳｉである、特許請求の
    範囲第３項記載の式IV、の化合物を、［３Ｓ−（３α，
    ５β，Ｚ）］−２−［２−メチレン−３，５−ビス［（
    １，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ］シク
    ロヘキシリデン］エチルジフエニルホスフインオキシド
    のカルバニオンと反応させ、そしてシリル保護基を除去
    することを特徴とする特許請求の範囲第１項または第２
    項記載の化合物の製造方法。 ７、特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物に
    基づく薬剤調製物。 ８、特許請求の範囲第７項記載の薬剤調製物の製造にお
    ける特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物の
    使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4358406A (en) * 1981-07-27 1982-11-09 Wisconsin Alumni Research Foundation 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008267535A (ja) * 2007-04-23 2008-11-06 Toyo Tire & Rubber Co Ltd 防振ブッシュ
JP2010060022A (ja) * 2008-09-02 2010-03-18 Toyo Tire & Rubber Co Ltd 防振ブッシュ

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