JP3568219B2

JP3568219B2 - １９−ノルビタミンｄ化合物の調製

Info

Publication number: JP3568219B2
Application number: JP21353793A
Authority: JP
Inventors: エフ．デルーカヘクター; ケー．シユノーズハインリツヒ; アリアフアリバ
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1992-08-07
Filing date: 1993-08-06
Publication date: 2004-09-22
Anticipated expiration: 2019-09-22
Also published as: US5488183A; DE69300626T2; US5616744A; US5525745A; US5430196A; AU4444793A; KR940003910A; AU666563B2; ATE138908T1; US5856536A; EP0582481B1; DE69300626D1; US5599958A; EP0582481A1; KR100236252B1; DK0582481T3; JPH06172302A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はビタミンＤ化合物に関し、より詳しくは１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ類似体の新しい調製方法及びそれに用いられる新規な合成用中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明は米国政府からの基金により支援された研究コースで行われた。
１９−ノル−ビタミンＤ化合物は典型的なすべてのビタミンＤ化合物の環Ａの環外メチレン基（炭素１９）が除去され２つの水素原子により置換されたビタミンＤ類似体である。特に、これらの化合物は細胞の分化を誘発するのに高い能力を有し、骨の石灰化活性が極めて少ないという選択的活性側面を示す。そのような分化活性側面はこれら化合物を悪性腫瘍の治療ないし種々の皮膚障害の治療に有用ならしめている。これら１９−ノル−ビタミンＤ類似体の合成には２つの異なった方法が発表されている（ペールマンらテトラヘドロン・レターズ（Ｐｅｒｌｍａｎｅｔａｌ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）３１，１８２３（１９９０）；ペールマンらテトラヘドロン・レターズ３２，７６６３（１９９１）及びデルーカら（ＤｅＬｕｃａｅｔａｌ．）米国特許第５，０８６，１９１号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合物を合成する新規な方法を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記の類似体を合成する新しい方法がここに開発され、ここに開示される。こ
【０００５】
【外１】

【０００６】
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１０４，５８０７，１９８２）の１，４−ジオール−２−エン化合物を低原子価のチタニウム試薬により１，３−ジエン類に還元することができるという発見にまさるものである。ソラジー及びハット（ＳｏｌｌａｄｉｅａｎｄＨｕｔｔ）（ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）５２，３５６０，１９８７）は前記の還元法をジヒドロタキステロール及びジヒドロビタミンＤ化合物の調製に利用している。
【０００７】
１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合物を合成する新しい方法は、
（ａ）下記一般構造ＩＩＩで表わされる目的の生成物の環−Ａ及び環−Ｃ／Ｄ部分を結合して５，８−ジオール−６−イン系を組み立てること、
（ｂ）アセチレン型結合を部分還元して一般構造ＩＶで表わされる５，８−ジオール−６−エン系を得ること、及び
（ｃ）５，８−酸素官能を還元除去して所望の５，７−ジエン生成物（下記化合物Ｖ）を生じさせ、それを直接、または新規なチオフェノールで促進された異性化工程を用いて７−シス（７Ｚ）異性体の二重結合異性化を任意に行った後、目的の７−トランス（７Ｅ）−異性体（下記化合物Ｖａ）を精製すること
を含んでなる。
【０００８】
以下に本発明を詳細に説明する。
１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の新しい合成法の第一段階は一般構造Ｉ（目的の生成物のＣ／Ｄ−環部分を含む）のアセチレン型誘導体と一般構造ＩＩ（目的の生成物のＡ−環部分を表わす）の環状ジヒドロキシケトンとの縮合が含まれる。
これらの構造式において、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は同じであっても異なっていてもよく、水素またはヒドロキシ保護基を表わすが、本発明の方法に最適に使用するためには、好ましくは、それらはそれぞれヒドロキシ保護基を表わす。Ｘ_１及びＸ_２についての好ましいヒドロキシ保護基は塩基安定性であるが、所望の時容易に除去できるものである。適当な基は、例えば、アルキルシリルまたはアルキルアリールシリル基（以下単に「シリル」基と呼ぶ、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルなど）またはアルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル−、エトキシメチル、メトキシエトキシメチルなど、またはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル基）である。Ｘ_３の場合、適当な保護基は炭素原子数１〜６のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）とともに上記したシリル基及びアルコキシアルキル基である。化合物Ｉの基Ｒはさらに以下で規定する側鎖基である。
【０００９】
【化１５】

【００１０】
【化１６】

【００１１】
一般構造ＩＩのシクロヘキサノン誘導体は公知であり（ペールマンらテトラヘドロン・レターズ３２，７６６３（１９９１））、構造Ｉのアセチレン型中間体は対応する下記一般構造Ｉａを有するペルヒドリンデンケトン類（Ｃ／Ｄ−環ケトン類）をアセチレン型グリニャール試薬と反応させ、次いでヒドロキシ保護することにより調製することができる（ソラジー及びハット、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー５２，３５６０，１９８７）。異種の範囲の側鎖基（Ｒ）を持つ所望の置換されたペルヒドリンデンケトン類は公知でありまたは公知の方法によって調製することができる［例えば、ペールマンらテトラヘドロン・レターズ３２，７６６３（１９９１）、ウイルソンらジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｗｉｌｓｏｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）５７，２００７（１９９２）、カーチン及びオカムラ（ＣｕｒｔｉｎａｎｄＯｋａｍｕｒａ）ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ１１３，６９５８（１９９１）、バギオリーニら（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉｅｔａｌ．）ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー５１，３０９８（１９８６）、キーギールら（Ｋｉｅｇｉｅｌｅｔａｌ．）テトラヘドロン・レターズ３２，６０５７（１９９１）、アインホーンらシンセシス（Ｅｉｎｈｏｒｎｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）７８７頁（１９８９）、マスカーレナスら（Ｍａｓｃａｒｅｎａｓｅｔａｌ．）テトラヘドロン・レターズ３２，２８１３（１９９１）、シューエイら（Ｓｈｉｉｕｅｙｅｔａｌ．）ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー５５，２４３（１９９０）、ハタケヤマらジェー・シー・エス・ケミカル・コム（Ｈａｔａｋｅｙａｍａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．）１０３０（１９８９）］。
【００１２】
【化１７】

【００１３】
構造Ｉのアセチレン型中間体と構造ＩＩのシクロヘキサノン誘導体の間のカップリング反応にはアセチレン型化合物の金属アセチリドへの転換が必要で、その後ケトンと反応させることができる。このように、反応はエーテルまたは炭化水素溶媒のような有機溶媒中で低温において、強力な有機塩基（例えば、アルキルリチウム、アルキルリチウムアミドまたは類似の強塩基）の存在下で行われる。アセチレン型化合物とケトンとの縮合（例えば、上記のソラディの研究においてなされた）を遂行するための標準的条件は、典型的には、アセチレン型化合物を強塩基で処理してリチウムアセチリドを作り、次いでそのアセチリドをケトン誘導体と反応させることを含んでなる。しかしながら、そのような公知の条件は構造ＩＩのケトン誘導体が脱離し易いことを証明する２つの保護されたヒドロキシ基を含む本発明の合成では役に立たず、目的外の生成物を生じることが見いだされた。この難点は上記の縮合反応を強塩基（アルキルリチウム、アルキルリチウムアミドなど）と希土類金属塩、好ましくはセリウム塩、両方の存在下、低温で行うことによって克服された［イマモトら（Ｉｍａｍｏｔｏｅｔａｌ．）テトラヘドロン・レターズ２５，４２３３（１９８４）］。このように、アセチレン型中間体Ｉの低温でのアルキルリチウム塩基による処理、それに続くセリウムクロリドによる処理とその後のシクロヘキサノン誘導体ＩＩとの反応は望ましくない離脱反応を防止し、下記構造ＩＩＩの目的とするアセチレン型カップリング生成物を良好な収率で生産した。一般構造ＩＩＩの化合物類は新しい化合物である。
【００１４】
【化１８】

【００１５】
上記一般構造ＩＩＩのアセチレン型カップリング中間体はまた新規な別の縮合プロセス、すなわち、上記一般構造Ｉａのペルヒドリンデンケトンの下記一般構造ＩＩａのアセチレン型環−Ａユニットとのカップリングによっても調製することができる。
【００１６】
【化１９】

【００１７】
構造ＩＩａのアセチレン型環−Ａシントン類は新しい化合物であり、上記式ＩＩのシクロヘキサノン誘導体の金属アセチリド、好ましくはセリウムアセチリドとの反応を上記のアセチレン型中間体ＩとケトンＩＩとの縮合についての一般的な操作に準じて行うことにより調製される。式ＩＩａの化合物類において、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_４は同じであっても異なっていてもよく、水素またはヒドロキシ保護基を表わす。Ｘ_１及びＸ_２についての好ましいヒドロキシ保護基はシリル及びアルコキシアルキル基であり、Ｘ_４について好ましい基にはシリル、アルコキシアルキル、及び上記に規定したようなＣ_１−６アルキル基もまた特に含まれる。ケトンＩａとアセチレン型中間体ＩＩａの間のカップリングはＩＩａをエーテルまたは炭化水素溶媒中で低温下、強塩基（例えば、アルキルリチウム、またはアルキルリチウムアミド、または同様の塩基、またはアルキルグリニャール試薬）で処理することによってＩＩａを対応する金属アセチリド（例えば、リチウムアセチリド、またはマグネシウムハロアセチリド）に転換することにより行われる。それに続くこのアセチリドの一般構造ＩａのＣ／Ｄケトンとの反応は上記のアセチレン型カップリング生成物ＩＩＩを与える。代わりに、このカップリング反応もまた上記のアセチレンＩとシクロヘキサノンＩＩの反応と同様にセリウム塩のような希土類金属塩の存在下で行うことができよう。
【００１８】
アセチレン型誘導体Ｉのシクロヘキサノン誘導体ＩＩとの縮合によって得られた化合物ＩＩＩにおいて、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３の基はそれぞれケトン及びアセチレン型誘導体中に本来存在するヒドロキシ保護基を表わすが、一方Ｘ_４は水素である。化合物ＩＩＩが一般構造Ｉａのペルヒドリンデンケトンと式ＩＩａの環−Ａアセチレン型誘導体とのカップリングで得られる時はＩＩＩ中のＸ_１、Ｘ_２及びＸ_４の基はそれぞれアセチレンＩＩａに本来存在するヒドロキシ保護基を表わすが、一方Ｘ_３は水素である。
【００１９】
しかしながら、化合物ＩＩＩの遊離のヒドロキシ基も、必要により、所望のヒドロキシ保護基のどれかで保護することができる。例えば、Ｘ_４＝Ｈである化合物ＩＩＩを公知の方法でアルキル化してＸ_４＝アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）の誘導体を得ることができ、あるいはシリル化またはアルコキシアルキル化してＸ_４が上記に示したいずれかのシリルまたはアルコキシアルキル保護基を表わす誘導体にすることができる。代わりに、もし必要ならば、化合物ＩＩＩに本来存在するヒドロキシ保護基（Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３）の１つ以上を公知の方法により除去してＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３の１つ以上が水素であるＩＩＩの誘導体を得ることができる。例えば、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３がアルキルシリル基を表わし、Ｘ_４が水素である化合物ＩＩＩは公知の方法により加水分解されてＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４のすべてが水素を表わす化合物を得ることができる。同様に、もし化合物ＩＩＩが例えばＸ_１とＸ_２がシリル基を表わし、Ｘ_３がアルキルでＸ_４が水素であるような化合物として得られるならば、公知の条件下で加水分解してＸ_１、Ｘ_２及びＸ_４が水素でＸ_３がアルキルである部分的に脱保護された化合物ＩＩＩとすることができる。また、例えばＸ_１、Ｘ_２及びＸ_３がシリルまたはアルコキシアルキル基でありＸ_４がアルキルである化合物ＩＩＩの誘導体を加水分解してＸ_１、Ｘ_２及びＸ_３が水素を表わしＸ_４がアルキルである生成物を得ることができ、かつそのような生成物のどの遊離のヒドロキシ基も、もちろん再保護して例えばＸ_１及びＸ_２がシリルまたはアルコキシアルキル基を表わし、Ｘ_３が水素でＸ_４がアルキルである構造ＩＩＩの誘導体とすることができる。このように、出発物質（カップリング反応に付される）Ａ−環及びＣ／Ｄ−環中の保護基を適当に選ぶこと及び以後の最適の保護または脱保護反応あるいはそれらの組み合わせによって中間体ＩＩＩは遊離のテトラオールまたはいかなる所望の部分的または完全ヒドロキシ保護形として得ることができることは明らかである。一般に、Ｘ_１及びＸ_２が独立して水素またはアルコキシアルキル、シリルから選ばれるヒドロキシ保護基を表わし、Ｘ_３及びＸ_４が独立して水素またはアルコキシアルキル、シリル、アルキルから選ばれるヒドロキシ保護基である化合物ＩＩＩの誘導体はプロセスの次の工程に適している。好ましい誘導体はＸ_１及びＸ_２がともに水素であり、Ｘ_３及びＸ_４がともに水素またはともにアルキルであるか、またはＸ_３及びＸ_４の一方が水素で他方がアルキルである化合物類である。
【００２０】
プロセスの次の工程は化合物ＩＩＩ中の６，７−三重結合を部分的に還元して対応する下記一般構造ＩＶにより特徴づけられる６，７−オレフィン化合物を得ることを含んでなる。
【００２１】
【化２０】

【００２２】
使用される還元条件に応じて、この段階で得られる生成物ＩＶは６，７−シスまたは６，７−トランス二重結合立体配置のどちらかを有する。このように、化合物ＩＩＩ（Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４のおのおのは同じであつても異なっていてもよく、水素または上記に規定したヒドロキシ保護基を表わす）のパラジウム触媒の存在下での水素による還元で６，７−シス生成物ＩＶａ（Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４のおのおのは水素またはヒドロキシ保護基を表わす）が得られる。
【００２３】
【化２１】

【００２４】
代わりに、化合物ＩＩＩは有機溶媒中でヒドリド還元剤（例えば、エーテル溶媒中ＬｉＡｌＨ_４など）で還元して、下記構造ＩＶｂ（Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は水素または前記に規定したヒドロキシ保護基を表わす）で特徴づけられる６，７−トランス−エン生成物を得ることができる。
【００２５】
【化２２】

【００２６】
ＩＶａまたはＩＶｂタイプの生成物は新しい化合物であり、これら中間体の両方は目的の最終生成物へさらに転換するのに適している。
【００２７】
上記のようにして得られた中間体ＩＶ（すなわち６，７−シス異性体ＩＶａまたは対応するトランス異性体ＩＶｂのどちらか一方）は次いで上記ウォルボルスキー及びウエストの研究で利用されたタイプの低原子価のチタニウム還元剤を使用してさらなる還元工程に付される。このように、中間体ＩＶ（Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４のおのおのは独立して水素またはヒドロキシ保護基を表わし、二重結合立体配置はシスまたはトランスであってよい）の有機溶媒中のチタニウムクロリド及び金属ヒドリド混合物による処理で一般構造Ｖ（式中Ｘ_１及びＸ_２は独立して水素または前駆体ＩＩＩで規定したようなヒドロキシ保護基を表わす）の５，７ジエン生成物の７，８−シス及び７，８−トランス−二重結合立体異性体の混合物として得られる。
【００２８】
【化２３】

【００２９】
また生成物Ｖ（７，８−シス及びトランス異性体の混合物として）は金属ヒドリド／チタニウム還元剤を用いる反応によるアセチレン型カップリング中間体ＩＩＩから単一段階で得ることができることが発見された。例えば、ＩＩＩの金属ヒドリドとチタンクロリドの反応により調製された低原子価のチタニウム試薬による直接処理は５，７−ジエン生成物Ｖを７，８−シス及び７，８−トランス立体異性体の混合物として与える。このように、ＩＩＩのＶへの転換はこの一段階法とともに上記の２つ変法の二段階操作によって遂行することができる。最上の収量は触媒水素化を含む二段処理とそれに続く金属ヒドリド／チタニウム試薬による還元によって得られた。
【００３０】
７，８−シス及び７，８−トランス異性体の混合物はクロマトグラフィー（好ましくは高性能液体クロマトグラフィー）によって分離し、７，８−トランス異性体、すなわち構造式Ｖａによって特徴づけられる公知の１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合物類と構造Ｖｂによって特徴づけられる７，８−シス異性体（式中、Ｘ_１及びＸ_２は水素またはヒドロキシ保護基を表わす）を別々に得ることができる。
【００３１】
【化２４】

【００３２】
【化２５】

【００３３】
一般構造Ｖｂの７，８−シス異性体類は新しい化合物である。化合物類ＶａまたはＶｂ中に存在するどのヒドロキシ保護基ももちろん通常の方法によって除去することができ、対応する遊離のヒドロキシ化合物、すなわちＸ_１及びＸ_２がともに水素を表わすＶａ及びＶｂが得られる。
一般構造Ｖｂの７，８−シス異性体類はまた構造Ｖａの７，８−トランス化合物の生産に有用な中間体として役立たせることができる。シス異性体Ｖｂのチオール試薬（例えばチオフェノール）での処理は７，８−シス二重結合を異性化し、対応の７，８−トランス異性体Ｖａが得られることが発見された。この異性化反応は単離された７，８−シス異性体について行うことができるが、好ましくは、特に７，８−トランス異性体Ｖａが本プロセスの単独の最終生成物として望まれる場合、異性化はもとの７，８−シス及び７，８−トランス異性体混合物に対して直接行われる。このようにチタニウム還元工程から得られた中間体生成物の混合物Ｖ（Ｘ_１及びＸ_２が独立して水素またはヒドロキシ保護基を表わす）を有機溶媒中でチオール処理することにより特別に７，８−トランス異性体Ｖａが得られる。もしヒドロキシ保護基が存在すれば、そのいずれもその後通常の方法によって除去することができ、１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ生成物（化合物Ｖａ、Ｘ_１及びＸ_２は水素を表わす）が得られる。上記のチオール試薬を用いる異性化反応は本来定量的であり、ビタミンＤ系列の７，８−シス異性体をその（一般に目的とする）７，８−トランス異性体形に転換する簡便な方法を提供する。
【００３４】
上記に示したどの構造式においても、すなわち構造Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶにおいて、側鎖基Ｒは現在公知のすべてのステロイド側鎖型を表わす。より詳しくは、Ｒは直鎖、分枝鎖または環状の、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ基、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノまたはその他のヘテロ原子基などの付加置換基を１つ以上含んでいてもよい炭素原子数１〜３５の飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを表わす。この型の好ましい側鎖は下記の構造で表わされる。
【００３５】
【化２６】

【００３６】
ここに立体化学中心（ステロイド番号づけでＣ−２０に対応）はＲまたはＳ配置（すなわち、約炭素２０の天然立体配置または２０−エピ立体配置）であってよく、ＺはＹ、−ＯＹ、−ＣＨ_２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹからなる群から選ばれ、ここに二重結合はシスまたはトランス形を有していてよく、Ｙは水素、メチル、−ＣＲ^５Ｏ及び下記の構造式のラジカルからなる群から選ばれ、
【００３７】
【化２７】

【００３８】
ここにｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表わし、Ｒ^１は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖もしくは分枝鎖であってよく、任意にヒドロキシもしくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５のアルキルからなる群から選ばれ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖もしくは分枝鎖であってよく、任意にヒドロキシもしくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５のアルキルからなる群から選ばれ、かつＲ^１及びＲ^２は一緒になってオキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ^２Ｒ^３、または−（ＣＨ_２）_ｐ −基（ｐは２から５の整数である）を表わし、かつＲ^３及びＲ^４は一緒になってオキソ基または−（ＣＨ_２）_ｑ −基（ｑは２から５の整数である）を表わし、Ｒ^５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、またはＣ_１−５のアルキルを表わす。
【００３９】
「保護されたヒドロキシ基」はヒドロキシ官能の一時的または永久的保護に通常用いられるいかなる基、例えば、前記に規定したようなシリル、アルコキシアルキルまたはアルキル基によって保護されたヒドロキシ基である。
【００４０】
【実施例】
新しいプロセスの反応の具体的な態様を以下の例によって示す。プロセススキーム１はこれらの例において述べる化合物の構造を、アラビア数字（例えば、１、２、３、３ａなど）で識別した生成物がプロセススキーム中の同じ数字の構造に対応するよう示している。略字「ＴＢＳ」はｔ−ブチルジメチルシリル−ヒドロキシ保護基を意味する。
【００４１】
例１
アセチレン型５，８−ジオール中間体、化合物３の調製
セリウムクロリド（２７５ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）をかきまぜながら真空下（０．０１ｔｏｒｒ）１４０℃で２時間乾燥してから冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）をアルゴン下かきまぜながら添加し、２時間かきまぜを続けた。次に、得られた懸濁物を−７８℃に冷却し、ＣＤ−環リチウムアセチリド［ＣＤ環アセチレン（化合物１）のＴＦＨ溶液（３４０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）へ０．５６Ｍ・ＢｕＬｉ（１．９８ｍｌ）を室温（ＲＴ）で添加して調製した］を添加した。懸濁物の色が黄色に変わったが、かきまぜを同じ温度で３０分間続けた。テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の３，５−トランス−ジヒドロキシシクロヘキサノン化合物２（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間かきまぜ、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で処理し、エーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。統合した抽出液をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物３を３２２ｍｇ，８７％得た。
ＮＭＲ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３）， δ ｐｐｍ，０．０５，０．０６，０．０７（ＴＢＳ−Ｍｅ），０．８４（２６，２７，２１，１８Ｍｅ），０．８７（ｓ，ＴＢＳ−Ｍｅ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４９Ｈｚ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．６２Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１４．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，ｍ，Ｊ＝１３．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６６Ｈｚ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），４．２８（１ｓ，１Ｈ，Ｈ−１），４．５８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ：ｍ／ｅ（相対強度），６６２（Ｍ＋，１４％），６４４（２８％），６３０（２７％），６０５（５％），３０１（２０％），１４３（５３％），７５（１００％）．
【００４２】
例２
３の３ａへの加水分解
３（８１．５ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液へＨＦ４８％（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間かきまぜ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。統合した有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。生成物、化合物３はさらに精製することなく次の反応に使用した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）， δ ｐｐｍ，０．８４，０．８５，０．８６（３ｓ，１２Ｈ），２．１５（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｄｍ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（１ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ）．
【００４３】
例４
３ａの４ａへの触媒水素化
３ａのトリオール（５３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液中へキノリン（１１．５μｌ，０．０９ｍｍｏｌ）とリントラー（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒（５７ｍｇ＝０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、水素気下室温で４５分間かきまぜた。反応混合物をセライト上で洗浄に酢酸エチルを使用しながらろ過した。ＥｔｏＡｃ／ヘキサン（４：１）を用いるシリカゲル上の精製で４８．１１ｍｇの純生成化合物４ａを３ａからの収率９０％で得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）， δ ｐｐｍ，０．８３，０．８４，０．８６，０．８７（４ｓ，１２Ｈ），１．９７（ｄｍ，Ｊ＝１３．７４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄｍ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｍ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｍ，Ｊ＝１２．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝９．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．ＭＳ：ｍ／ｅ（相対強度），４３６（Ｍ＋，１８％），４１８（９％），４０４（４８％），３６１（１００％），３４５（１５％），３０２（１５％），２４７（１１％），１９５（１２％），１４７（１３％），９５（１８％），８１（１９％），５５（２７％），４３（４５％）．
【００４４】
例５
１α−ヒドロキシ−７（Ｅ及びＺ）−１９−ノル−ビタミンＤ_３５ａ及び５ｂアルゴン下のＴｉＣｌ_３（２６８ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．４ｍｌ）溶液へエーテル（０．６８ｍｌ，０．６８ｍｍｏｌ）中のＬＡＨの１Ｍ溶液を室温で添加した。黒色の懸濁物が形成され、３０分間かきまぜた。次にＴＨＦ（０．７ｍｌ）中のトリオール４ａ（１６ｍｇ；０．０３６ｍｍｏｌ）溶液を添加し、３時間加熱還流し、室温まで冷却し、その後１Ｍの冷ＨＣｌ（１０ｍｌ）でゆっくり加水分解した。混合物をエーテル（１ｘ２０ｍｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。統合した有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、５，７−ジエン化合物５ａと５ｂ（２：３）を得た。この生成物はさらに精製することなく異性化反応に使用した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）， δ ｐｐｍ，０．５２，０．６２（２ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ），０．８５（２ｄ，Ｊ＝６．７７
Ｈｚ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，６Ｈ），０．９及び０．９１（２ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７２及び２．７５（２ｄｍ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ及びＪ＝１０．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），５．８３及び６．０９（２ｄ，Ｊ＝１１．１９Ｈｚ及びＪ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９及び６．４６（２ｄ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ及びＪ＝１１．６３Ｈｚ，１Ｈ）．
【００４５】
例６
５ｂの５ａへの異性化
例５で得た生成物（５ａ／５ｂの混合物）へＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）とチオフェノール（１μｌ，０．００９７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間かきまぜた。異性化はＨＰＬＣ［逆相、ＭｅＯＨ：水（９：１）］により監視した。完全な異性化が１時間後に観測された。真空下、室温で溶媒を除去した後ＥｔｏＡｃ：ヘキサン（４：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで５ａを４ａからの収率７５％で得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）， δ ｐｐｍ，０．５２（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，６Ｈ，２６，２７−Ｍｅ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，３Ｈ，２０−Ｍｅ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｍ，Ｊ＝１３．２７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｍ，Ｊ＝１２．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｅ（相対強度），３８８（Ｍ＋，１００％），２７５（３３％），２４７（３０％），１８０（２１％），１３３（３８％），９５（５２％），８１（４３％），５５（４６％），４３（８１％）．
ＵＶＥｔＯＨλ_ｍａｘ：２６１（２１０００），２５１．１（３１０００），２４２．６（２６０００）
【００４６】
例７
３ａの４ｂへのヒドリド還元
０℃のアセチレン型アルコール３ａ（２４．７ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）のエーテル（１ｍｌ）溶液中へＴＨＦ（２６２μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）中のＬＡＨの１Ｍ溶液を添加した。混合物を０℃で１時間かきまぜ、１ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）でクェンチ（反応停止）し、エーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。統合した有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、生成物４ｂを得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）， δ ｐｐｍ，０．８５（２６，２７，２１，１８−Ｍｅ），３．２４（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），５．５１（２ｄ，ＡＢシステム，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【００４７】
例８
４ｂから１α−ヒドロキシ−７（Ｅ及びＺ）−１９−ノル−ビタミンＤ_３５ａ及び５ｂ
ＴｉＣｌ_３（１０９ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液をＬＡＨ（３５３μｌ，０．３５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液で処理した。黒色の懸濁物が形成され、室温で３０分間かきまぜた。例７で得られた生成物４ｂ（０．０５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を添加し、室温で３０分間かきまぜた後、１時間還流処理し、５時間以上かけて室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）でクェンチし、エーテル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。統合した有機層を水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下濃縮した。残留物のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：９）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで３．６３ｍｇのジエン５ａ（及び５ｂ）の混合物を得た。（３ａからの収率１６％）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ_３），δ ｐｐｍ，０．５２，０．６２（２Ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，６Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），２．７２，２．７５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），５．８３及び６．０９（２ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９及び６．４５（２ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ及びＪ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【００４８】
例９
３ａから１α−ヒドロキシ−７（Ｅ及びＺ）−１９−ノル−ビタミンＤ_３５ａ及び５ｂ
ＴｉＣｌ_３（２６６ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液をＴＨＦ（８６０μｌ，０．８６ｍｍｏｌ）中の１ＭのＬＡＨ溶液で室温で３０分間処理した。得られた黒色の懸濁物へＴＨＦ（３ｍｌ）中の３ａのトリオール（５３ｍｇ，０．１２３ｍｌ）を０℃で添加した。混合物を８時間還流処理し、室温まで冷却して１２時間かきまぜた後、１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）でクェンチしＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を統合し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下濃縮した。残留物のシリカゲルＴＬＣ分取クロマトグラフィーで８．２５ｍｇの５ａと５ｂの混合物（１７％）が得られた。
^１ＨＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）， δ ｐｐｍ，０．５２，０．６２（２Ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ），０．８５（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ及びＪ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９及び０．９１（２ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７２，２．７５（２ｄｍ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ及びＪ＝１０．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），５．８３及び６．０９（２ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ及びＪ＝１１．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．２９及び６．４６（２ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，Ｊ＝１１．５６Ｈｚ，１Ｈ）．
【００４９】
例１０
３の４ｃへの触媒水素化
化合物３（７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）溶液中へキノリン（１μｌ，０．００７ｍｍｏｌ）とリントラー触媒（１．１ｍｇ，０．０００５ｍｍｏｌ）を添加し、水素気下室温で１５時間かきまぜた。反応混合物をセライト上でろ過し濃縮した。残留物の酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）を用いるシリカゲル上の精製で４．７７ｍｇの純粋な４を収率６８％で得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）， δ ｐｐｍ，０．０２，０．０３，０．０８（ＴＢＳ−Ｍｅ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１４．２２Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１４．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（１ｓ，１Ｈ）．
【００５０】
【化２８】

【００５１】
【発明の効果】
本発明方法の１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の調製方法は高度な選択的生理活性を有する１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の調製方法として好適である。
前記方法は、本発明の合成中間体を用いることによって初めて可能となった。本発明はまた、７，８−シス−ビタミンＤ化合物を対応の７，８−トランス異性体に好適に転換して、前記７，８−トランス異性体を用いて目的の１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合物を調製する方法を提供する。

Claims

下記構造

（式中、Ｒは次の構造で表わされ、

ここに側鎖中の炭素２０での立体化学中心はＲまたはＳ配置であってよく、ＺはＹ、−ＯＹ、−ＣＨ_２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹからなる群から選ばれ、ここに二重結合はシスまたはトランス立体化学配置を有していてよく、Ｙは水素、メチル−ＣＲ^５Ｏ及び下記の構造のラジカルからなる群から選ばれ、

ここにｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表わし、Ｒ^１は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖もしくは分枝鎖であってよく、任意にヒドロキシもしくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５のアルキルからなる群から選ばれ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立に水素、フルオロ、トリフルオロメチル及び直鎖もしくは分枝鎖であってよく、任意にヒドロキシもしくは保護されたヒドロキシ置換基を有するＣ_１−５のアルキルからなる群から選ばれ、かつＲ^１及びＲ^２は一緒になってオキソ基、アルキリデン基、＝ＣＲ^２Ｒ^３、または−（ＣＨ_２）_ｐ−基（ｐは２から５の整数である）を表わし、かつＲ^３及びＲ^４は一緒になってオキソ基、または−（ＣＨ_２）_ｑ−基（ｑは２から５の整数である）を表わし、Ｒ^５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、またはＣ_１−５のアルキルを表わす。）
を有する１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の調製方法であって、
下記構造

を有する６，７−アセチレン型化合物の三重結合を部分的に還元して下記構造

（式中、６，７−二重結合はシスまたはトランス立体化学配置を有していてよく、Ｒは上で規定したのと同じ意味を表し、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４はそれぞれ独立に水素またはヒドロキシ保護基を表わす。）
を有する６−エン−化合物を得、
その後５，８酸素成分を除去して下記構造

（式中、Ｘ_１及びＸ_２はそれぞれ独立に水素またはヒドロキシ保護基を表わし、７，８−二重結合はシスまたはトランス立体化学配置を有していてよい。）
を有する５，７ジエン生成物の混合物を発生させ、及び
該混合物から７，８−トランス異性体を単離して目的とする１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体を得る
各工程を含んでなる方法。
７，８−トランス異性体を単離する工程がクロマトグラフィーにより遂行される請求項１記載の方法。
７，８−トランス異性体を単離する工程が７，８−シス異性体を対応する７，８−トランス異性体に転換することにより遂行される請求項１の方法。
７，８−シス異性体を転換する工程が７，８−シス異性体または７，８−シス及び７，８−トランス異性体の混合物をチオール試薬で処理することにより目的の１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ誘導体を得て、任意に該誘導体のヒドロキシ保護基を除去することにより１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合物を得ることにより遂行される請求項３の方法。
６，７−アセチレン型化合物が下記式

で表わされるアセチレン型誘導体と下記式

（式中、Ｒ、Ｘ_１及びＸ_２は請求項１で規定したのと同じ意味を表わす。）
で表わされる環状ケトンとの縮合によって得られる請求項１の方法。
５，８酸素成分の還元除去の工程が前記６−エン化合物を低原子価のチタニウム還元剤で処理して５，７−ジエン生成物の混合物を得ることを含んでなる請求項１の方法。
６，７−アセチレン型カップリング生成物がヒドリド還元に付され、それにより６，７−二重結合がトランス−立体配置を有する６−エン生成物を得る請求項１の方法。
６，７−アセチレン型カップリング生成物が触媒的水素化に付され、それにより６，７−二重結合がシス−立体配置を有する６−エン生成物を得る請求項１の方法。
還元に付された６，７−アセチレン型カップリング生成物においてＸ_１及びＸ_２が水素を表わし、Ｘ_３及びＸ_４が独立してそれぞれ水素またはアルキル基から選ばれる請求項７の方法。
還元に付された６，７−アセチレン型カップリング生成物においてＸ_１及びＸ_２が水素を表わし、Ｘ_３及びＸ_４が独立してそれぞれ水素またはアルキル基から選ばれる請求項８の方法。
アセチレン型カップリング生成物のヒドリド還元工程及びそれに続く６−エン化合物の低原子価チタニウム還元工程が６，７−アセチレン型カップリング生成物を金属ヒドリドとチタニウムクロリドを含んでなる試薬を用いる直接的還元に付すことにより統合され、それにより５，７−ジエン生成物の混合物を得る請求項１の方法。
７，８−シス−ビタミンＤ化合物または７，８−シス−および７，８−トランス−ビタミンＤ化合物の混合物をチオール試薬を用いる処理に付し、７，８−シス−ビタミンＤ化合物を対応する７，８−トランス異性体に転換することを含んでなる請求項１の方法。
７，８−トランス異性体が１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合物である請求項１２の方法。
下記式で表わされる化合物。

（式中、Ｒは請求項１で規定した側鎖基であり、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４はそれぞれ独立して水素またはヒドロキシ保護基を表わす。）
下記式で表わされる化合物。

（式中、Ｒ及びＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は請求項１４で規定したのと同じ意味を表わし、６，７−二重結合はシスまたはトランス立体化学を有している。）
下記式で表わされる化合物。

（式中、Ｒ、Ｘ₁及びＸ₂は請求項１４で規定したのと同じ意味を表わす。）