PL216135B1 - Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin D - Google Patents
Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin DInfo
- Publication number
- PL216135B1 PL216135B1 PL388752A PL38875209A PL216135B1 PL 216135 B1 PL216135 B1 PL 216135B1 PL 388752 A PL388752 A PL 388752A PL 38875209 A PL38875209 A PL 38875209A PL 216135 B1 PL216135 B1 PL 216135B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- phenylsulfonyl
- vitamin
- hydroxyl
- Prior art date
Links
- PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 19
- -1 tert-butyldimethylsilyloxy Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 13
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 13
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- NOTLMIUEVPUTDY-FOSZKXBFSA-N (7ar)-1-[(2s)-1-(benzenesulfonyl)propan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-one Chemical compound C([C@@H](C)C1[C@]2(CCCC(=O)C2CC1)C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NOTLMIUEVPUTDY-FOSZKXBFSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 10
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 10
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical class [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N paricalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 description 8
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 8
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 8
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 8
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 8
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLFXEUMFBVGYEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C=O YLFXEUMFBVGYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- FKHQVTZBKCBVOA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,5,6,7,7a-octahydroinden-4-one Chemical compound O=C1CCCC2CCCC12 FKHQVTZBKCBVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 3
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 3
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 3
- IMELMGSFBHXINN-YFKPBYRVSA-N (2r)-3-hydroxy-2,3-dimethylbutanal Chemical compound O=C[C@H](C)C(C)(C)O IMELMGSFBHXINN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- IMELMGSFBHXINN-RXMQYKEDSA-N (2s)-3-hydroxy-2,3-dimethylbutanal Chemical compound O=C[C@@H](C)C(C)(C)O IMELMGSFBHXINN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- UPOCHUQWLLGPLP-REWWACNHSA-N (7ar)-1-[(2s)-1-iodopropan-2-yl]-7a-methyl-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydroinden-4-ol Chemical compound OC1CCC[C@]2(C)C([C@@H](CI)C)CCC21 UPOCHUQWLLGPLP-REWWACNHSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- RVIQSSNDHKQZHH-UHFFFAOYSA-N carbonyl diiodide Chemical compound IC(I)=O RVIQSSNDHKQZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUBPRYXDIHQLGH-REWWACNHSA-N (7ar)-1-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-7a-methyl-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydroinden-4-ol Chemical compound OC1CCC[C@]2(C)C([C@@H](CO)C)CCC21 FUBPRYXDIHQLGH-REWWACNHSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 25-hydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- FVVDKUPCWXUVNP-UHFFFAOYSA-M Aminosalicylate sodium anhydrous Chemical compound [Na+].NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 FVVDKUPCWXUVNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005579 Julia olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- LKGRADVKILRTSB-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC(C)(O)CC[Mg+] Chemical compound [Br-].CC(C)(O)CC[Mg+] LKGRADVKILRTSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000000476 acetylides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006326 desulfonation Effects 0.000 description 1
- 238000005869 desulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006104 desulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005688 desulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- VSHDHKDWBUMJIJ-UHFFFAOYSA-N iodo hypoiodite Chemical compound IOI VSHDHKDWBUMJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000003012 phosphoric acid amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest synton przedstawiony wzorem (I), w którym R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową i jego zastosowanie do syntezy pochodnych 19-nor witamin D.
Description
Podstawy wynalazku
Ια-Hydroksylowane metabolity witaminy D, zwłaszcza 1α,25-dihydroksywitamina D3 i 1α,25^ίhydroksywitamina D2, stanowią silne regulatory homeostazy i różnicowania komórek u ludzi i zwierząt. Wiele strukturalnych analogów tych metabolitów, różniących się strukturą łańcucha bocznego, położeniem grup hydroksylowych i budową stereochemiczną, znalazło zastosowanie w leczeniu łuszczycy, osteodystrofii, krzywicy, osteoporozy i szeregu chorób o charakterze złośliwym.
W opisie patentu europejskiego EP 387077 B1 ujawniono nową klasę biologicznie aktywnych Ια-hydroksy-pochodnych witamin D, których pierścień A pozbawiony jest egzocyklicznej grupy metylenowej C-19 w pozycji C-10, charakterystycznej dla układu naturalnej witaminy D. Jednym z przedstawicieli tej klasy pochodnych, nazwanej 19-nor witaminami D, jest (1R,3R,7E,22E)-19-nor-9,10-sekoergosta-5,7,22-trieno-1,3,25-triol, przedstawiony wzorem strukturalnym;
(1R,3R,7E,22E)-19-nor-9,10-sekoergosta-5,7,22-trieno-1,3,25-triol, znany pod nazwą rodzajową parykalcytol, hamuje syntezę i sekrecję parathormonu, co wykorzystuje się w terapii osteodystrofii. Stosowany jest w zapobieganiu i leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc powstałej na skutek przewlekłej niewydolności nerek, a także w chorobach nowotworowych, sercowo-naczyniowych i w łuszczycy.
Istnieją dwie zasadnicze strategie otrzymywania 19-nor witamin D. W pierwszej wykorzystywane są znane naturalne pochodne witaminy D, z których na drodze wieloetapowych przekształceń otrzymuje się zaplanowaną strukturę produktu końcowego. Druga to synteza totalna, polegająca na połączeniu kilku odpowiednio sfunkcjonalizowanych syntonów w cząsteczkę witaminy.
Sposób otrzymywania 19-nor witamin D opisany w patencie EP 387077 B1 obejmuje wykorzystanie strukturalnie zaawansowanego reagenta, naturalnej 25-hydroksywitaminy D2, poddawanej wieloetapowemu cyklowi przemian, którego kluczowymi etapami są cyklizacja, 1α-hydroksylacja oraz 10-dehydroksylacja.
Przykładem strategii totalnej jest proces ujawniony w patencie EP 582481 B1. Opisana synteza ^-hydroksy-W-nor witamin D opiera się na skonstruowaniu pośredniego 5,8-diol-6-ynu w wyniku kondensacji cyklicznego dihydroksyketonu stanowiącego pierścień A i acetylenku pochodnej stanowiącej synton CD z łańcuchem bocznym posiadającym strukturę docelowego produktu, częściowej redukcji wiązania potrójnego i reduktywnym usunięciu grup hydroksylowych w pozycjach 5 i 7, z utworzeniem 5,7-dienu stanowiącego mieszaninę izomerów 7,8-cis i 7,8-trans. Żądany izomer (7E) wydziela się z mieszaniny i oczyszcza chromatograficznie bezpośrednio albo przez izomeryzację izomeru (7Z).
Powyższe procesy wymagają wydzielania i oczyszczania zarówno związków przejściowych jak i końcowych metodą chromatografii preparatywnej, co czyni je uciążliwymi w syntezie na większą skalę.
Z kolei patent EP 516411 B1 ujawnia cenne syntony mające zastosowanie do otrzymywania
19-nor witamin D metodą syntezy konwergentnej. Syntony te posiadają w pozycji C-22 grupę hydroksymetylową, karbaldehydową lub karboksylanową. Otrzymuje się je łącząc odpowiedni tlenek fosfiny stanowiący synton pierścienia A w reakcji typu Wittiga z bicyklicznym ketonem stanowiącym prekursor pierścienia CD szkieletu witaminy. Syntony te można następnie przekształcać w pochodne 19-nor
PL 216 135 B1 witaminy D poprzez dołączenie łańcucha bocznego o strukturze docelowego produktu lub jego modyfikacje. Jako przykłady takich modyfikacji podano reakcję Grignarda przyłączania bromku 3-hydroksy-3-metylobutylomagnezowego z zabezpieczoną grupą hydroksylową do C-22-tozylanowej pochodnej 9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien-1,3-diolu, prowadzącą do zabezpieczonej pochodnej 1α,25-dihydroksy-19-nor-witaminy D3.
Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że w procesie syntezy biologicznie aktywnych 19-nor pochodnych witamin D, w tym parykalcytolu, można z powodzeniem wykorzystać nowy synton, (7 E)(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien-1,3-diol, który otrzymuje się na drodze nieskomplikowanych przemian stosunkowo łatwo dostępnego związku - naturalnej witaminy D2. Nieoczekiwanie okazało się, że zastosowanie tego syntonu umożliwia otrzymywanie 19-nor pochodnych witamin D o wysokiej czystości bez konieczności oczyszczania produktów kolejnych etapów syntezy metodą chromatografii preparatywnej. Jest to możliwe dzięki temu, że zarówno nowy synton, jak i związek pośredni do jego otrzymywania, (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-on, łatwo ulegają krystalizacji, umożliwiającej wyeliminowanie wszystkich zanieczyszczeń generowanych we wcześniejszych etapach syntezy.
(7E)-(1R,3R)-24-Fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien-1,3-diol, może zostać wykorzystany jako związek pośredni do wprowadzania w pozycję C-22 szkieletu witaminowego łańcuchów bocznych o strukturze żądanej 19-nor witaminy D. Przykłady reakcji prowadzących do uzyskania takich struktur obejmują klasyczne metody wprowadzania do cząsteczek wiązań nienasyconych, takie jak metoda olefinowania Marc Julia (Tetrahedron Lett. 1973, 4833), polegająca na reakcji generowanych przy pomocy n-butylolitu anionów fenylosulfonylowych z aldehydami, z utworzeniem związku przejściowego, który po funkcjonalizacji i reduktywnej eliminacji, daje alkeny, lub też reakcja addycji nukleofilowej czynników alkilujących typu sulfonianu lub halogenku alkilu (H.O. House „Modern Synthetic Reactions”, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, USA, 1972; Rozdział 9) bądź epoksydu o konfiguracji na chiralnych atomach węgla odpowiadającej konfiguracji docelowej witaminy D i następne reduktywne desulfonianowanie związku przejściowego, wykorzystywane do otrzymywania pochodnych witamin D o nasyconym łańcuchu bocznym (WO 99/36400).
Ujawnienie wynalazku
W pierwszym aspekcie, niniejszy wynalazek stanowi synton do syntezy aktywnych biologicznie 19-nor pochodnych witamin D, w tym parykalcytolu, przedstawiony wzorem (I),
w którym R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową.
Drugi aspekt wynalazku stanowi sposób wytwarzania syntonu o wzorze (I), polegający na reakcji Hornera-Wittiga pochodnej tlenku fosfiny przedstawionej wzorem (II), stanowiącej synton pierścienia A
PL 216 135 B1 z bicyklicznym ketonem stanowiącym prekursor pierścienia CD docelowej witaminy.
Prekursor pierścienia CD docelowej witaminy stosowany do wytwarzania syntonu (I) zgodnie z wynalazkiem, (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-on (wzór III), stanowi kolejny aspekt niniejszego wynalazku.
Dalszy aspekt wynalazku stanowi zastosowanie syntonu o wzorze (I), w którym podstawniki mają znaczenie zdefiniowane w zastrzeżeniu 1, do otrzymywania aktywnych biologicznie 19-nor pochodnych witamin D o wzorze ogólnym (IV),
w którym------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, p oznacza liczbę całkowitą od 0 do
3, R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, R3 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę hydroksylową, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową lub grupę hydroksylową, lub też dwa spośród podstawników R4, R5 i R6 razem wzięte tworzą grupę cyklopropylową.
W korzystnym wykonaniu wynalazek odnosi się do otrzymywania 19-nor pochodnych witamin D o wzorze ogólnym (IV), w którym p oznacza 0,------oznacza wiązanie pojedyncze, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3, R4 i R5 oznaczają grupy CH3, R6 oznacza grupę hydroksylową i atom węgla C-24 ma konfigurację R lub S, czyli związków opisanych wzorem (IVa)
zwłaszcza do otrzymywania związku (IVa), w którym C-24 ma konfigurację S, czyli parykalcytolu.
PL 216 135 B1
Szczegółowy opis wynalazku
Nowy synton mający zastosowanie w syntezie aktywnych biologicznie 19-nor pochodnych witamin D przedstawiony jest wzorem (I), w którym R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową.
Wprowadzanie i usuwanie grup zabezpieczających funkcję hydroksylową jest dobrze znane w praktyce syntezy organicznej (T.W. Greene, P.G.M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis”, wyd. 3, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1999; P.J. Kocienski „Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004; J. March, Advanced Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1992).
Grupy zabezpieczające stanowią typowe grupy zabezpieczające funkcję hydroksylową, o wystarczającej trwałości w obecności zasad i kwasów, takie jak grupy alkilo- lub arylosililowe; grupy alkilo- i arylokarbonylowe (estrowe); acylowe; alkiloaminokarbonylowe (karbaminianowe); alkilowe; alkoksylowe i inne.
Korzystne grupy zabezpieczające stanowią grupy sililowe, takie jak trialkilosililowe, dialkiloarylosililowe, alkilodiarylosililowe, triarylosililowe, na przykład grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, t-butylodimetylosililowa, t-butylodifenylosililowa, trifenylosililowa. Grupy acylowe obejmują grupy alkanoilowe oraz karboksyalkanoilowe, mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak grupa octanowa. Typowe grupy alkoksyalkilowe stanowią na przykład grupy metoksymetylowa, etoksymetylowa, tetrahydrofuranylowa i tetrahydropiranylowa.
W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, synton o wzorze (I) stanowi (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien-1,3-diol lub jego pochodna zabezpieczona grupami t-butylodimetylosililowymi, (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-1,3-bis(t-butylodimetylosililoksy)-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien.
Synton o wzorze (I) otrzymuje się w warunkach reakcji typu Homera-Wittiga z tlenku fosfiny o wzorze (II) z (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-onem (III).
Przykład realizacji z wykorzystaniem korzystnego związku wyjściowego (II) - tlenku (3R,5R)-[bis(tertbutylodimetylosililoksy)]cykloheksylidenoetylodifenylofosfiny, przedstawiony jest na schemacie 1.
Tlenek (3R,5R)-[bis(tert-butylodimetylosililoksy)]cykloheksylidenoetylo-difenylofosfiny można otrzymać na przykład sposobem opisanym w patencie EP 516411 B1 z dostępnego handlowo kwasu (1R,3R,4R,5R)-(-)-chinowego, posiadającego konfigurację grup 1- i 3-hydroksylowych odpowiadającą konfiguracji docelowej 19-nor witaminy D.
(7aR)-7a-MetyIo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-on otrzymać można w konwencjonalny sposób, przedstawiony na schemacie 2. Metody otrzymywan ia tego typu związków opisane są w literaturze, np. J. Org. Chem. 51, 3098 (1986), J. Org. Chem. 1986, 1264 (1986) i innych. Witaminę D2 w wyniku ozonolizy przekształca się w diol, który w wyniku dalszych przemian przez hydroksyjodek, a następnie ketojodek, daje ostatecznie sulfon.
(7aR)-7a-Metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-on można krystalizować z rozpuszczalnika organicznego lub mieszaniny rozpuszczalnika organicznego z wodą, w celu usunięcia zanieczyszczeń produktami ubocznymi reakcji.
(7aR)-7a-Metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-on krystalizujez różnych rozpuszczalników w takiej samej postaci krystalicznej, którą scharakteryzowano metodą rentgenowskiej dyfrakcji proszkowej.
Postać krystaliczna (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-onu wykazuje na rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym refleksy w położeniach o kątach ugięcia 2Θ [°], które odpowiadają wartościom odległości międzypłaszczyznowych d [A] oraz intensywnościach względnych I/I0 [%] W stosunku do najbardziej intensywnego maksimum dyfrakcyjnego, przedstawionych w tabeli:
| d, [A] | 2θ, [°] | I/I0, [%] |
| 1 | 2 | 3 |
| 10,208 | 8,66 | 1,1 |
| 9,734 | 9,08 | 14,5 |
| 7,729 | 11,44 | 3,4 |
| 7,515 | 11,77 | 28,6 |
PL 216 135 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 6,128 | 14,44 | 9,3 |
| 5,843 | 15,15 | 25,1 |
| 5,525 | 16,03 | 100 |
| 5,437 | 16,29 | 41,4 |
| 5,150 | 17,21 | 5,4 |
| 4,681 | 18,94 | 22,8 |
| 4,522 | 19,62 | 25,6 |
| 3,856 | 23,05 | 2,7 |
| 3,777 | 23,54 | 24 |
| 3,460 | 25,73 | 29 |
| 3,431 | 25,95 | 2,8 |
| 3,333 | 26,72 | 5,5 |
| 3,296 | 27,03 | 15,1 |
| 3,176 | 28,07 | 5,2 |
| 3,025 | 29,51 | 0,9 |
| 2,294 | 39,24 | 1,1 |
Postać krystaliczna (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden4(2H)-onu posiada charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 1.
Reakcję tlenku fosfiny z (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1Hinden-4(2H)-onem prowadzi się w obecności generującej anion silnej zasady, takiej jak wodorek metalu alkalicznego, alkilo- lub arylolit bądź alkiloamidek litu, korzystnie w obecności n-butylolitu, w rozpuszczalniku aprotonowym.
Po reakcji, w razie potrzeby, grupy zabezpieczające usuwa się w znany sposób, a otrzymany (7E)-(1R,3R)-24-fenylosuIfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien-1,3-diol wydziela się chromatograficznie.
Nieoczekiwanie okazało się również, że (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23trinorchola-5,7-dien-1,3-diol łatwo krystalizuje w postaci, wykazującej na rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym refleksy w położeniach o kątach ugięcia 2θ [°], które odpowiadają wartościom odległości międzypłaszczyznowych d [A] oraz intensywnościach względnych I/I0 [%] w stosunku do najbardziej intensywnego maksimum dyfrakcyjnego, przedstawionych w tabeli:
| d, [A] | 2θ, [°] | I/I0, [%] |
| 1 | 2 | 3 |
| 11,144 | 7,93 | 2,5 |
| 8,486 | 10,42 | 22,2 |
| 7,513 | 11,77 | 4,7 |
| 5,787 | 15,30 | 19,8 |
| 5,633 | 15,72 | 21,2 |
| 5,163 | 17,16 | 100 |
| 4,912 | 18,04 | 30,2 |
| 4,500 | 19,71 | 30,3 |
| 4,270 | 20,79 | 10,3 |
| 4,048 | 21,94 | 19,3 |
PL 216 135 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 3,929 | 22,61 | 12,3 |
| 3,709 | 23,97 | 15,3 |
| 3,568 | 24,93 | 11,5 |
| 3,442 | 25,86 | 8,4 |
| 3,231 | 27,59 | 10,1 |
| 3,037 | 29,39 | 5,6 |
| 2,749 | 32,55 | 3,1 |
| 2,539 | 35,32 | 3,8 |
| 2,447 | 36,70 | 2,3 |
Postać krystaliczna (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien1,3-diolu posiada charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 2.
(7E)-(1R,3R)-24-Fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien-1,3-diol po jednokrotnej krystalizacji, np. z octanu etylu, ma wystarczająco wysoką czystość chemiczną (>99%, wg HPLC) aby, po ewentualnym ponownym zabezpieczeniu grup hydroksylowych, można go wykorzystać do syntezy 19-nor witamin D.
Pochodne 19-nor witamin D o wzorze ogólnym (IV),
w którym------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, p oznacza liczbę całkowitą od 0 do
3, R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, R3 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę hydroksylową, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową lub grupę hydroksylową, lub też dwa spośród podstawn ików R4, R5 i R6 razem wzięte tworzą grupę cyklopropylową, otrzymuje się sposobem zgodnym z wynalazkiem, który polega na tym, że (i) synton o wzorze (I),
PL 216 135 B1 w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupy zabezpieczające grupę hydroksylową, poddaje się reakcji addycji ze związkiem-prekursorem łańcucha bocznego, który stanowi pochodna aldehydu o wzorze (Va) lub (Vb),
w którym p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3,------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, R3 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę hydroksylową, R4 i R5 oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C3-alkilową, R6 oznacza grupę hydroksylową, a R stanowi grupę karboksylanową, lub też dwa spośród podstawników R4, R5 i R6 razem wzięte tworzą grupę cyklopropylową, wobec silnej zasady organicznej w obecności rozpuszczalnika aprotonowego, (ii) z otrzymanej mieszaniny alfa-hydroksysulfonów eliminuje się grupę fenylosulfonylową wraz z sąsiednią grupą hydroksylową na drodze redukcji amalgamatem sodu, (iii) ewentualnie łańcuch boczny związku o wzorze (IV), w którym R oznacza grupę karboksylanową, poddaje się w znany sposób dalszym modyfikacjom w celu otrzymania związku o wzorze (I), w którym R4 i R5 oznaczają grupę C1-C3-alkilową, a R6 oznacza grupę hydroksylową, (iv) usuwa się grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe i surowy produkt poddaje się oczyszczaniu.
Reakcję syntonu o wzorze (I) z pochodną aldehydu o wzorze (Va) lub (Vb) realizuje się generując anion przy użyciu silnej zasady, takiej jak związek metaloorganiczny, na przykład związek organiczny litu, sodu lub potasu, korzystnie n-butylolitu, w obecności zasady, takiej jak N,N-diizopropyloamina, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak alkilowane amidy kwasu fosforowego lub alkilowe pochodne mocznika, korzystnie heksametylotriamid kwasu fosforowego (HMPT) lub tetrahydrofuran (THF).
Stosowany do dehydroksy-desulfonylowania 5 lub 10% amalgamat rtęci jest reagentem dostępnym handlowo.
Odbezpieczanie grup hydroksylowych przeprowadza się w warunkach zasadowych. Najczęściej stosowane grupy sililowe usuwa się na przykład przez działanie fluorku tetrabutyloamoniowego, w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak THF lub aceton, często w obecności wody.
Zastosowanie syntonu o wzorze (I) do otrzymywania 19-nor pochodnych witamin D o wzorze ogólnym (IV), w którym p oznacza 0,------oznacza wiązanie pojedyncze, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3, R4 i R5 oznaczają grupy CH3, R6 oznacza grupę hydroksylową, a konfiguracja R lub S na atomie węgla C-24 docelowej witaminy jest taka sama jak konfiguracja użytego (2R)- lub (2S)-3-hydroksy-2,3-dimetylobutanalu (wzór (Va), p=0, R4=R6=H, R5=OH), zilustrowane jest na schemacie 3 na przykładzie otrzymywania parykalcytolu i jego izomeru 24R, czyli związku (IVa).
Przykład syntezy prowadzącej do wytworzenia 24a-homo-19-nor witamin D o wzorze (IV), w którym p oznacza 1,------oznacza wiązanie podwójne, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza grupę CH3, R5 oznacza grupę hydroksylową, R4 i R6 oznaczają grupy C1-C3-alkilowe, przedstawiony jest na schemacie 4. Pochodne te można otrzymać w reakcji syntonu (I) z aldehydo-estrem o wzorze (Vb), w którym R oznacza grupę karboksylanową, np. z 3-metylo-4-oksobut-2-enianem etylu, następnie, po eliminacji grupy fenylosulfonylowej wraz z sąsiednią grupą hydroksylową, poddając otrzymaną pochodną estrową modyfikacji za pomocą reakcji z odpowiednim odczynnikiem Grignarda, bromkiem C1-C3-alkilomagnezowym w celu wprowadzenia grup C1-C3-alkilowych,
Rozwiązanie według wynalazku zapewnia efektywny sposób otrzymywania z syntonu o wzorze (I) pochodnych 19-nor witamin D o dowolnym łańcuchu bocznym, bezpośrednio w wyniku syntezy chemicznej, eliminując konieczność rozdzielania mieszaniny diastereoizomerów i żmudnego oczyszczania związków pośrednich.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
P r z y k ł a d y
Metody analityczne
Do suszenia produktu używano suszarki próżniowej Salvis Lab VC-20 (Donserv).
PL 216 135 B1
13
Widma magnetycznego protonowego 1H-NMR i węglowego rezonansu jądrowego 13C-NMR wykonano na spektrometrze GEMINI-200 firmy Varian.
Widma w ultrafiolecie wykonywano na spektrofotometrze Shimadzu UV-160A. Pomiary dyfrakcyjne wykonano na rentgenowskim dyfraktometrze proszkowym firmy Rigaku typu MiniFlex dla promieniowania CuKa, λ = 1,54056A przy następujących parametrach;
• Zakres skanowania 2θ od 3° do 40° • Szybkość skanowania Δω 0.5°/min.
• Zakres zliczania, co 0.03° • Temperatura pomiaru, temperatura pokojowa • Detektor - licznik scyntylacyjny
Zmierzone dyfraktogramy zostały opracowane i analizowane przy użyciu programu DHN_PDS.
Otrzymywanie (7aR)-1-((S)-1-hydroksypropan-2-ylo)-7a-metylooktahydro-1H-inden-4-olu (2).
W reaktorze umieszczono 400 g witaminy D2, dichlorometan (4 L) i metanol (12 L). Całość mieszano do całkowitego rozpuszczenia witaminy, po czym chłodzono w łaźni aceton/CO2 do około 3
-70°C. Przepuszczano ozon w ciągu 8 godzin (z prędkością około 0,3 m3/h) do uzyskania niebieskiego zabarwienia roztworu. Otrzymany roztwór ozonków redukowano za pomocą NaBH4 (308 g), w temperaturze od -50°C do 20°C, w ciągu 20 godzin. Do otrzymanego roztworu wkraplano kolejno nasyconą solankę (4 L) L, 2-molowy, wodny roztwór HCl (3,4 L) oraz dichlorometan (4 L). Uzyskaną fazę organiczną wydzielono, a fazę wodną ekstrahowano jeszcze dichlorometanem (4x2 L). Połączone fazy organiczne zatężano pod próżnią do sucha (w temp. łaźni 35°C±5). Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w toluenie (2 L), ponownie zatężono do połowy objętości, a otrzymany roztwór poddano chromatografii kolumnowej. Otrzymany eluat zatężono do sucha. Do pozostałego w kolbie osadu dodano heksan (0,6 L) i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Po tym czasie całość sączono. Otrzymany osad suszono w suszarce próżniowej w temp 30°C w ciągu 4 godzin. Otrzymano diol 2 (148 g). Wydajność 68%.
Otrzymywanie (7aR)-1-((S)-1-jodopropan-2-ylo)-7a-metyIooktahydro-1H-inden-4-olu (3).
W kolbie kulistej (1000 mL) umieszczono trifenylofosfinę (24,7 g), chlorek metylenu (300 mL), trietyloaminę (26,0 mL) oraz jod (24,0 g). Mieszano przez 30 min., a następnie dodano roztwór diolu 2 (20,0 g) w chlorku metylenu (100 mL). Kontynuowano mieszanie przez 20 godz. Po tym czasie dodano żel krzemionkowy (60 g) i odparowano mieszaninę na wyparce. Pozostałość chromatografowano na żelu (heksan - octan etylu gradient od 5% do 20%). Otrzymano jodek 3 (24,7 g, 82%).
Otrzymywanie (7aR)-1-((S)-1-jodopropan-2-ylo)-7a-metyIoheksahydro-1H-inden-4(2H)-olu (4).
W kolbie kulistej (1000 mL) umieszczono chlorochromian pirydyny (PCC) (15,7 g), celit (15 g) i dichlorometan (300 mL). Mieszano przez 30 min. Następnie dodano roztwór jodku 3 (6,0 g) w dichlorometanie (30 mL) i kontynuowano mieszanie w temp. otoczenia przez 1 godz. Po tym czasie mieszaninę przesączono przez warstwę żelu. Na wyparce próżniowej odparowano rozpuszczalniki. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie (heksan - octan etylu 50%). Otrzymano jodoketon 4 (4,7 g, 78%).
Otrzymywanie (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosuIfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-onu (5).
W kolbie kulistej (100 mL) umieszczono jodoketon 4 (4,7 g), DMF (30 mL) oraz benzenosulfinian sodu (11,0 g). Mieszano w temp. 80°C przez 90 min. Po tym czasie mieszaninę oziębiono, dodano wodę (20 mL) i ekstrahowano octanem etylu (5 x 25 mL). Warstwy organiczne suszono bezw. MgSO4 i odparowano na wyparce. Pozostałość chromatografowano na żelu (heksan - octan etylu gradient od 10% do 70%). Otrzymano sulfon 5 (4,0 g). Produkt krystalizowano z wrzącego octanu etylu (25 mL). Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (3,4 g, 70%).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3); δ 0,61 (s, 3H, CH3), 1,25 (d, J=6,7 Hz, 3H, CH3), 3,02 (m, 2H, CH2), 7,52-7,93 (m, 5H, -Ar); 13C-NMR (200 MHz, CDCI3) 12,24, 18,87, 20,04, 23,72, 27,13, 31,96, 38,54, 40,69, 49,62, 55,59, 61,59, 127,72, 129,26, 133,59, 140,08, 211,09.
Krystalizacja (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonyIo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-onu (5).
P r z y k ł a d 1 (krystalizacja z acetonu)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g) oraz aceton (7,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp.
20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym acetonem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,85 g).
PL 216 135 B1
XRPD (2θ), [°]: 8,60, 8,79, 9,10, 11,56. 11,77, 14,45, 15,21, 16,01, 16,24, 17,22, 18,86, 19,59,
23,08, 23,50, 25,65, 25,98, 26,64, 26,97, 28,03, 29,31, 39,15; DSC: pik endotermiczny 154,61°C (on set 153,72°C)
P r z y k ł a d 2 (krystalizacja z mieszaniny aceton-woda)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g), aceton (7,0 mL) oraz wodę (1,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp. 20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym acetonem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,80 g).
XRPD (2θ), [°]: 8,64, 9,15, 11,30, 11,62, 14,30, 15,20, 15,90, 16,29, 17,29, 18,94, 19,60, 23,10, 23,43, 25,64, 25,98, 26,68, 27,03, 28,11, 29,55, 39,25; DSC: pik endotermiczny 154,98°C (on set 154,10°C)
P r z y k ł a d 3 (krystalizacja z mieszaniny aceton-heksan)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g), aceton (4,0 mL) oraz heksan (2,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp. 20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym acetonem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,78 g).
XRPD (2θ), [°]: 8,61, 9,11, 11,23, 11,75, 14,38, 15,20, 15,94, 16,23, 17,19, 18,90, 19,55, 23,02, 23,42, 25,56, 25,99, 26,59, 26,93, 28,04, 29,49, 39,86; DSC: pik endotermiczny 154,95°C (on set 154,09°C)
P r z y k ł a d 4 (krystalizacja z mieszaniny aceton-eter t-butyIowometylowy)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g), aceton (4,0 mL) oraz eter t-butylowometylowy (2,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp. 20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym acetonem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,81 g).
XRPD (2θ), [°]: 8,61, 9,05, 11,40, 11,75, 14,39, 15,23, 16,02, 16,24, 17,24, 18,87, 19,53, 23,07, 23,46, 25,55, 25,85, 26,57, 26,89, 28,01, 29,48, 39,17; DSC: pik endotermiczny 154,41°C (on set 153,29°C)
P r z y k ł a d 5 (krystalizacja z acetonitrylu)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g) oraz acetonitryl (7,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp. 20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym acetonitrylem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,88 g).
XRPD (2θ), [°]: 8,64, 9,03, 11,38, 11,72, 14,39, 15,17, 15,95, 16,26, 17,22, 18,85, 19,54, 23,01, 23,49, 25,69, 25,99, 26,73, 26,96, 27,99, 29,43, 39,18; DSC: pik endotermiczny 154,47°C (on set 152,97°C)
P r z y k ł a d 6 (krystalizacja z 1,2-dimetoksyetanu)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g) oraz 1,2-dimetoksyetan (7,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp. 20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym 1,2-dimetoksyetanem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,65 g).
XRPD (2θ), [°]: 8,66, 9,11, 11,56, 11,80, 14,17, 14,44, 15,19, 16,03, 16,23, 17,26, 18,73, 19,64, 23,09, 23,50, 25,74, 25,96, 26,87, 27,09, 27,96, 29,33, 39,13; DSC: pik endotermiczny 154,83°C (on set 154,38°C)
P r z y k ł a d 7 (krystalizacja z toluenu)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g) oraz toluen (7,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp.
20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym toluenem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,74 g).
PL 216 135 B1
XRPD (2θ), [°]: 8,62, 9,13, 11,37, 11,67, 14,42, 15,20, 15,98, 16,22, 17,21, 18,78, 19,56, 23,02,
23,49, 25,62, 25,95, 26,60, 26,86, 28,04, 29,49, 39,28; DSC: pik endotermiczny 154,26°C (on set
153,49°C)
P r z y k ł a d 8 (krystalizacja z metanolu)
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g) oraz metanol (8,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp.
20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym metanolem (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,82 g).
XRPD (2θ), [°]: 8,58, 9,10, 11,36, 11,77, 14,43, 15,19, 15,89, 16,23, 17,24, 18,86, 19,56, 22,96, 23,52, 25,66, 25,90, 26,60, 26,92, 28,04, 29,34, 39,21; DSC: pik endotermiczny 154,68°C (onset
154,17°C)
P r z y k ł a d 9 (krystalizacja z octanu etylu)
W kolbie kulistej (50 mL) umieszczono sulfon 5 (1,00 g) oraz octan etylu (15,0 mL). Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawiono w temp. 20°C przez 48 godz. Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym octanem etylu (5 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 5 (0,90 g).
XRPD (2θ), [°]: 8,66, 9,08, 11,44, 11,77, 14,44, 15,15, 16,03, 16,29, 17,21, 18,94, 19,62, 23,05, 23,54, 25,73, 25,95, 26,72, 27,03, 28,07, 29,51, 39,24; DSC: pik endotermiczny 154,86°C (onset
154,24°C)
Otrzymywanie (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-1,3-bis(tert-butylodimetylosiIiloksy)-9,10-seko19,22,23-trinorchola-5,7-dienu (7)
W kolbie kulistej (10 mL) umieszczono tlenek (3R,5R)-[bis(tert-butylodimetylosililoksy)]-cykloheksylidenoetylodifenylofosfiny (6) (0.33 g) oraz THF (0,7 mL). Roztwór oziębiono do 0°C i mieszając dodano roztwór n-BuLi (1,6 M w heksanie) (0,47 mL). Mieszaninę oziębiono do -60°C i wkroplono sulfon 5 (0,11 g) w THF (0,7 mL). Mieszano przez 2 godz. w temp. -40°C. Dodano solankę (1 mL) i ekstrahowano mieszaniną heksan - octan etylu 20% (3 x 10 mL). Warstwę organiczną suszono bezw. siarczanem magnezu (2 g). Po przesączeniu odparowano rozpuszczalniki, a pozostałość chromatografowano (heksan - octan etylu gradient od 1% do 5%). Otrzymano sulfon 7 (0,18 g, 80%).
UV Xmax 243,6 , 251,8, 261,6 nm; 1H-NMR (200 MHz, CDCI3); δ 0,05 (s, 6H, 2xSiCHs), 0,52 (s, 3H, CH3), 0,86 (s, 9H, SiC(CH3)3), 1,23 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH3), 3,95-4,18 (m, 2H, CH2), 5,79 (d, J=11 Hz, 1H, =CH), 6,18 (d, J=11 Hz, 1H, =CH), 7,50-7,94 (m, 5H, -Ar); 13C-NMR (200 MHz, CDCI3) 11,88, 18,09, 20,26, 22,07, 23,17, 25,83, 27,47, 28,48, 29,68, 32,57, 36,76, 40,29, 43,66, 45,68, 45,98, 55,75, 56,12, 62,03, 67,91, 68,05, 116,54, 121,49, 127,86, 129,23, 133,48, 134,18, 139,76, 140,38.
Otrzymywanie (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien-1,3-diolu (8)
W kolbie kulistej (100 mL) umieszczono sulfon 7 (1,6 g) w mieszaninie rozpuszczalników metanol - chloroform 1:1 (30 mL) i dodano kwas 10-kamforosulfonowy (0,46 g). Mieszano przez 70 min. w temp. otoczenia. Dodano wodorowęglan sodowy (0,46 g) i mieszano przez 15 min. Przesączono mieszaninę i odparowano przesącz. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie (heksan - octan etylu gradient od 20% do 90%). Otrzymano sulfon 8 (0,98 g, 92%).
UV Xmax 243,2, 251,4, 261,0 nm; 1H-NMR (200 MHz, CDCI3); δ 0,51 (s, 3H, CH3), 1,20 (d, J=6,2 Hz, 3H, CH3), 3,92-4,20 (m, 2H, CH2), 5,81 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH), 6,23 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH), 7,49-7,92 (m, 5H, -Ar), 13C-NMR (200 MHz, CDCl3) 11,85, 20,18, 22,08, 23,20, 27,33, 28,69, 32,54, 37,09, 40,11, 42,11, 44,56, 45,75, 55,69, 56,10, 61,92, 67,11,67,32, 115,67, 123,48, 127,82, 129,23, 131,70, 133,53, 140,19, 141,91.
Sulfon 8 otrzymano także w postaci krystalicznej. Próbkę produktu 8 (0,4 g) rozpuszczono we wrzącym octanie etylu (3 mL) i odstawiono do krystalizacji (20°C, 24 godz.). Odsączono krystaliczny produkt na lejku Bϋchnera przemywając zimnym octanem etylu (2 mL). Suszono w suszarce próżniowej (10 mbar, 40°C) do stałej masy. Otrzymano krystaliczny sulfon 8 (0,31 g). DSC: pik endotermiczny 117,35°C (on set 115,97°C); XRPD (2θ), [°]: 7,93, 10,42, 11,77, 15,30, 15,72, 17,16, 18,04, 19,71, 20,79, 21,94, 22,61, 23,97, 24,93, 25,86, 27,59, 29,39, 32,55, 35,32, 36,70.
Otrzymywanie ((1R,3R,7E,22E)-19-nor-9,10-sekoergosta-5,7,22-trieno-1,3,25-triolu (15) (parykalcytolu).
PL 216 135 B1
W kolbie kulistej (50 mL) umieszczono diizopropyloaminę (1,4 mL) oraz THF (8 mL). Oziębiono do temp. -60°C i wkroplono roztwór n-butylolitu (1,6 M) (5,9 mL). Po 15 min. dodano (7E)-(1R,3R)-24fenylosulfonylo-1,3-bis(tert-butylodimetylosililoksy)-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien (7) (2,6 g) w THF (15 mL). Po kolejnych 15 min. dodano (2R)-3-hydroksy-2,3-dimetylobutanal (11) (1,8 g) i mieszano przez 60 min. w temperaturze -60°C. Dodano solankę (10 mL) i ekstrahowano tetrahydrofuranem (3 x 30 mL). Suszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość rozpuszczono w THF (4 mL) i dodano metanolowy nasycony roztwór Na2HPO4 (20 mL). Intensywnie mieszając dodawano okresowo amalgamat sodowy (ok. 3 g), aż do zaniku substratu (TLC). Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany, przesącz odparowano na wyparce, a do pozostałości dodano wodę (20 mL). Ekstrahowano eterem t-butylowometylowym (3 x 30 mL). Warstwę eterową wysuszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników metanol - chloroform 1:1 (16 mL), dodano kwas kamforosulfonowy (900 mg) i mieszano przez 90 min. w temp. otoczenia. Po tym czasie dodano wodorowęglan sodowy (900 mg) i kontynuowano mieszanie przez 15 min. Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany i odparowano na wyparce z 3 g żelu. Pozostałość chromatografowano na żelu (heksan - octan etylu gradient od 10% do 80%). Otrzymano surowy produkt 15 (ok. 0,7 g), a po krystalizacji z wrzącego octanu etylu (ok. 25 mL) otrzymano krystaliczny parykalcytol 15 (0,5 g).
UV Xmax 243,6,251,8, 261,4 nm; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3); δ 0,56 (s, 3H, CH3), 1,01 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3), 1,04 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3), 1,14 (s, 3H, CH3), 1,17 (s, 3H, CH3), 4,05 (m, 1H, CH-OH), 4,11 (m, 1H, CH-OH), 5,34 (m, 2H, 2 x =CH), 5,85 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH), 6,31 (d, J=11,4 Hz, 1H,=CH); 13C-NMR (200 MHz, CDCI3) 12,27, 15,84, 20,83, 22,32, 23,44, 26,24, 26,92, 28,25, 28,89, 37,15, 40,33, 40,64, 42,15, 44,65, 45,69, 48,35, 56,09, 56,34, 67,17, 67,38, 72,40, 115,35, 123,76, 129,37, 131,25, 139,33, 142,76.
Otrzymywanie (1R,3R,24E,7E,22E)-19-nor-9,10-sekoergosta-5,7,22-trieno-1,3,25-triolu (16).
W kolbie kulistej (25 mL) umieszczono diizopropyloaminę (0,8 mL) oraz THF (6 mL). Oziębiono do temp. -60°C i wkroplono roztwór n-butylolitu (1,6 M) (3,1 mL). Po 15 min. dodano (7E)-(1 R,3R)-24fenylosulfonylo-1,3-bis(tert-butylodimetylosililoksy)-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien (7) (1,4 g) w THF (15 mL). Po kolejnych 15 min. dodano (2S)-3-hydroksy-2,3-dimetylobutanal (14) (1,0 g) i mieszano przez 60 min. w temperaturze -60°C. Dodano solankę (10 mL) i ekstrahowano tetrahydrofuranem (3 x 20 mL). Suszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość rozpuszczono w THF (3 mL) i dodano metanolowy nasycony roztwór Na2HPO4 (14 mL). Intensywnie mieszając dodawano okresowo amalgamat sodowy (ok. 2 g), aż do zaniku substratu (TLC). Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany, przesącz odparowano na wyparce, a do pozostałości dodano wodę (10 mL). Ekstrahowano eterem t-butylowometylowym (3 x 20 mL). Warstwę eterową wysuszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników metanol - chloroform 1:1 (10 mL), dodano kwas kamforosulfonowy (500 mg) i mieszano przez 90 min. w temp. otoczenia. Po tym czasie dodano wodorowęglan sodowy (500 mg) i kontynuowano mieszanie przez 15 min. Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany i odparowano na wyparce z 2 g żelu. Pozostałość chromatografowano na żelu (heksan - octan etylu gradient od 10% do 80%). Otrzymano surowy produkt 16 (ok. 0,4 g), a po krystalizacji z wrzącego octanu etylu (ok. 25 mL) otrzymano krystaliczny 24R-izomer parykalcytolu (16) (0,25 g).
UV Xmax 243,6, 251,8, 261,4 nm; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3); δ 0,56 (s, 3H, CH3), 1,00 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3), 1,04 (d, J=6,4 Hz, 3H, CH3), 1,13 (s, 3H, CH3), 1,18 (s, 3H, CH3), 4,04 (m, 1H, CH-OH), 4,11 (m, 1H, CH-OH), 5,27 (m, 1H, =CH), 5,35 (m, 1H, =CH), 5,84 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH), 6,30 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH); 13C-NMR (200 MHz, CDCI3) 12,28, 15,82, 20,87, 22,30, 23,43, 26,23, 26,92, 28,23, 28,87, 37,15, 40,32, 40,62, 42,15, 44,65, 45,68, 48,33, 56,06, 56,31, 67,16, 67,38, 72,40, 115,34, 123,75, 129,36, 131,25, 139,30, 142,78.
Otrzymywanie (1R,3R,7E,22E,24E)-24a-homo-19-nor-9,10-sekoergosta-5,7,22,24-tetraeno1,3,25-triolu (19)
W kolbie kulistej (10 mL) umieszczono diizopropyloaminę (0.15 mL) oraz THF (2 mL). Oziębiono do temp. -60°C i wkroplono roztwór n-butylolitu (1,6 M) (0,6 mL). Po 15 min. dodano (7E)-(1R,3R)24-fenylosulfonylo-1,3-bis(tert-butylodimetylosililoksy)-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien (7) (0,25 g) w THF (2 mL). Po kolejnych 15 min. dodano 3-metylo-4-oksobut-2-enian etylu (17) (0,2 g) i mieszano przez 60 min. w temperaturze -60°C. Dodano solankę (1 mL) i ekstrahowano tetrahydrofuranem (2 x 10 mL). Suszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość rozpuszczono w bezw. eterze etylowym i mieszając dodano bromek metylomagnezowy (3M, 2 mL).
PL 216 135 B1
Po 30 min. dodano solankę (2 mL) i ekstrahowano eterem etylowym (3x10 mL). Suszono bezw. MgSO4. Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w THF (2 mL). Dodano metanolowy nasycony roztwór Να2ΗΡΟ4 (3 mL). Intensywnie mieszając dodawano okresowo amalgamat sodowy (ok. 1 g), aż do zaniku substratu (TLC). Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany, przesącz odparowano na wyparce, a do pozostałości dodano wodę (5 mL). Ekstrahowano eterem t-butylowometylowym (3 x 10 mL). Warstwę eterową wysuszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników metanol - chloroform 1:1 (16 mL), dodano kwas kamforosulfonowy (90 mg) i mieszano przez 90 min. w temp. otoczenia. Po tym czasie dodano wodorowęglan sodowy (90 mg) i kontynuowano mieszanie przez 15 min. Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany i odparowano na wyparce z 1 g żelu. Pozostałość chromatografowano na żelu (heksan - octan etylu gradient od 10% do 80%). Otrzymano produkt 19 (ok. 60 mg).
UV Xmax 244,0, 251,8, 261,6 nm; 1H-NMR (200 MHz, CDCI3); δ 0,57 (s, 3H, CH3), 0,92 (s, 6H, 2 x CH3), 1,06 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3), 1,96 (s, 3H, CH3), 4,08 (m, 1H, CH-OH), 4,15 (m, 1H, CH-OH), 5,35 (bs, 1H, =CH), 5,52 (m, 1H, =CH), 5,82 (bs, 1H, =CH), 5,96 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH), 6,24 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH).
Otrzymywanie (1R,3R,7E,22E,24E)-24a,26,27-trihomo-19-nor-9,10-sekoergosta-5,7,22,24tetraeno-1,3,25-triolu (20).
W kolbie kulistej (10 mL) umieszczono diizopropyloaminę (0.15 mL) oraz THF (2 mL). Oziębiono do temp. -60°C i wkroplono roztwór n-butylolitu (1,6 M) (0,6 mL). Po 15 min. dodano (7E)-(1R,3R)24-fenyIosuIfonylo-1,3-bis(tert-butylodimetylosililoksy)-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien (7) (0,25 g) w THF (2 mL). Po kolejnych 15 min. dodano 3-metylo-4-oksobut-2-enian etylu (17) (0,2 g) i mieszano przez 60 min. w temperaturze -60°C. Dodano solankę (1 mL) i ekstrahowano tetrahydrofuranem (2 x 10 mL). Suszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość rozpuszczono w bezw. eterze etylowym (2 mL) i wkroplono do bromku etylomagnezowego (3M, 2 mL). Po 30 min. dodano solankę (2 mL) i ekstrahowano eterem etylowym (3x10 mL). Suszono bezw. MgSO4. Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w THF (2 mL). Dodano metanolowy nasycony roztwór Na2HPO4 (3 mL). Intensywnie mieszając dodawano okresowo amalgamat sodowy (ok.
g), aż do zaniku substratu (TLC). Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany, przesącz odparowano na wyparce, a do pozostałości dodano wodę (5 mL). Ekstrahowano eterem t-butylowometylowym (3 x 10 mL). Warstwę eterową wysuszono bezw. MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników metanol - chloroform 1:1 (16 mL), dodano kwas kamforosulfonowy (90 mg) i mieszano przez 90 min. w temp. otoczenia. Po tym czasie dodano wodorowęglan sodowy (90 mg) i kontynuowano mieszanie przez 15 min. Mieszaninę przesączono przez sączek karbowany i odparowano na wyparce z 1 g żelu. Pozostałość chromatografowano na żelu (heksan - octan etylu gradient od 10% do 80%). Otrzymano produkt 19 (ok. 45 mg).
UV Xmax 244,2, 252,0, 261,6 nm; 1H -NMR (200 MHz, CDCI3); δ 0,58 (s, 3H, CH3), 0,96 (s, 6H, x CH3), 1,08 (d, J=6,8 Hz, 3H, CH3), 1,96 (s, 3H, CH3), 4,12 (m, 1H, CH-OH), 4,18 (m, 1H, CH-OH), 5,34 (bs, 1H, =CH), 5,50 (m, 1H, =CH), 5,82 (bs, 1H, =CH), 5,92 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH), 6,23 (d, J=11,4 Hz, 1H, =CH).
Claims (17)
1. Synton do syntezy pochodnych 19-nor witamin D przedstawiony wzorem (I), w którym R1 i R2 są takie same lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową.
PL 216 135 B1
2. Synton według zastrz. 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę sililową Si(R8)(R9)(R10), gdzie R8-R10 są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe lub fenylowe.
3. Synton według zastrz. 1, który stanowi (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23trinorchola-5,7-dien-1,3-diol.
4. Postać krystaliczna (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien1,3-diolu według zastrz. 3, wykazująca na rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym refleksy w położeniach o kątach ugięcia 2θ [°], które odpowiadają wartościom odległości międzypłaszczyznowych d [A] oraz intensywnościach względnych I/I0 [%] w stosunku do najbardziej intensywnego maksimum dyfrakcyjnego, przedstawionych w tabeli:
d, [A]
2θ, [°]
I/I0, [%]
11,144
7,93
2,5
8,486
10,42
22,2
7,513
11,77
4,7
5,787
15,30
19,8
5,633
15,72
21,2
5,163
17,16
100
4,912
18,04
30,2
4,500
19,71
30,3
4,270
20,79
10,3
4,048
21,94
19,3
3,929
22,61
12,3
3,709
23,97
15,3
3,568
24,93
11,5
3,442
25,86
8,4
3,231
27,59
10,1
3,037
29,39
5,6
2,749
32,55
3,1
2,539
35,32
3,8
2,447
36,70
2,3
5. Postać krystaliczna według zastrz. 4, posiadająca charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 1.
6. Postać krystaliczna według zastrz. 4, wykazująca w widmie absorpcji w podczerwieni pasma o częstościach 3375, 3048, 2927, 2876, 2830, 1618, 1446, 1304, 1148, 1085, 1046, 1034, 978, 810, 749, 724, 689, 545 cm-1.
7. Synton według zastrz. 1, który stanowi (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-1,3-bis(tert-butylodimetylosililoksy)-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien.
8. Sposób otrzymywania syntonu o wzorze (I), w którym podstawniki mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną tlenku fosfiny o wzorze (II),
PL 216 135 B1 w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, poddaje się reakcji typu Hornera-Wittiga z (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1 H-inden-4(2H)-onem (III).
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się (7E)-(1R,3R)-24-fenylosulfonylo-1,3-bis(tert-butylodimetylosililoksy)-9,10-seko-19,22,23-trinorchola-5,7-dien.
10. Związek wyjściowy do otrzymywania syntonu o wzorze (I), który stanowi (7aR)-7a-metylo-1--((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-ylo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-on.
11. Postać krystaliczna (7aR)-7a-metylo-1-((S)-1-(fenylosulfonylo)propan-2-yIo)heksahydro-1H-inden-4(2H)-onu, wykazująca na rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym refleksy w położeniach o kątach ugięcia 2Θ [°], które odpowiadają wartościom odległości międzypłaszczyznowych d [A] oraz intensywnościach względnych I/I0 [%] w stosunku do najbardziej intensywnego maksimum dyfrakcyjnego, przedstawionych w tabeli:
d, [A]
2θ, [°]
I/I0, [%]
10,208
8,66
1,1
9,734
9,08
14,5
7,729
11,44
3,4
7,515
11,77
28,6
6,128
14,44
9,3
5,843
15,15
25,1
5,525
16,03
100
5,437
16,29
41,4
5,150
17,21
5,4
4,681
18,94
22,8
4,522
19,62
25,6
3,856
23,05
2,7
3,777
23,54
24
3,460
25,73
29
3,431
25,95
2,8
3,333
26,72
5,5
3,296
27,03
15,1
3,176
28,07
5,2
3,025
29,51
0,9
2,294
39,24
1,1
PL 216 135 B1
12. Postać krystaliczna według zastrz. 11, posiadająca charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 2.
13. Postać krystaliczna według zastrz. 11, wykazująca w widmie absorpcji w podczerwieni pasma o częstościach 3384, 3069, 2965, 2,51, 2903, 2881, 1698, 1448, 1303, 1241, 1145, 1088, 777, 749, 691, 589, 538, 510 cm-1.
14. Zastosowanie syntonu o wzorze (I), w którym podstawniki mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, do otrzymywania aktywnych biologicznie 19-nor pochodnych witamin D o wzorze ogólnym (IV), w którym------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, p oznacza liczbę całkowitą od 0 do
3, R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, R3 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę hydroksylową, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową lub grupę hydroksylową, lub też dwa spośród podstawn ików R4, R5 i R6 razem wzięte tworzą grupę cyklopropylową.
15. Zastosowanie według zastrzeżenia 14 do otrzymywania 19-nor pochodnych witamin D o wzorze ogólnym (IV), w którym p oznacza 0,------oznacza wiązanie pojedyncze, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3, R4 i R5 oznaczają grupy CH3, R6 oznacza grupę hydroksylową i atom węgla C-24 ma konfigurację R lub S.
16. Zastosowanie według zastrzeżenia 15 do otrzymywania 19-nor pochodnych witamin D o wzorze ogólnym (IV), w którym p oznacza 0,------oznacza wiązanie pojedyncze, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, R3, R4 i R5 oznaczają grupy CH3, a R6 oznacza grupę hydroksylową i atom węgla C-24 ma konfigurację S.
PL 216 135 B1
17. Sposób otrzymywania aktywnych biologicznie 19-nor pochodnych witamin D o wzorze ogólnym (IV), w którym------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, R3 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę hydroksylową, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę C1-C3-alkilową lub grupę hydroksylową, lub też dwa spośród podstawników R4, R5 i R6 razem wzięte tworzą grupę cyklopropylową, znamienny tym, że (i) synton o wzorze (I), w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupy zabezpieczające grupę hydroksylową, poddaje się reakcji addycji ze związkiem-prekursorem łańcucha bocznego, który stanowi pochodna aldehydu o wzorze (Va) lub (Vb), w którym p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3,------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, R3 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę hydroksylową, R4 i R5 oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C3-alkilową, R6 oznacza grupę hydroksylową, a R stanowi grupę karboksylanową, lub też dwa spośród podstawników R4, R5 i R6 razem wzięte tworzą grupę cyklopropylową, wobec silnej zasady organicznej w obecności rozpuszczalnika aprotonowego, (ii) z otrzymanej mieszaniny alfa-hydroksysulfonów eliminuje się grupę fenylosulfonylową wraz z sąsiednią grupą hydroksylową na drodze redukcji amalgamatem sodu, (iii) ewentualnie łańcuch boczny związku o wzorze (IV), w którym R oznacza grupę karboksylanową, poddaje się w znany sposób dalszym modyfikacjom w celu otrzymania związku o wzorze (I), w którym R4 i R5 oznaczają grupę C1-C3-alkilową a R6 oznacza grupę hydroksylową, (iv) usuwa się grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe i surowy produkt poddaje się oczyszczaniu.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL388752A PL216135B1 (pl) | 2009-08-07 | 2009-08-07 | Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin D |
| PCT/PL2010/000069 WO2011016739A2 (en) | 2009-08-07 | 2010-08-07 | New synthones for preparation of 19-nor vitamin d derivatives |
| EP10754805A EP2462113A2 (en) | 2009-08-07 | 2010-08-07 | New synthones for preparation of 19-nor vitamin d derivatives |
| US13/389,291 US20130006003A1 (en) | 2009-08-07 | 2010-08-07 | New synthones for preparation of 19-nor vitamin d derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL388752A PL216135B1 (pl) | 2009-08-07 | 2009-08-07 | Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin D |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL388752A1 PL388752A1 (pl) | 2011-02-14 |
| PL216135B1 true PL216135B1 (pl) | 2014-03-31 |
Family
ID=43544815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL388752A PL216135B1 (pl) | 2009-08-07 | 2009-08-07 | Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin D |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130006003A1 (pl) |
| EP (1) | EP2462113A2 (pl) |
| PL (1) | PL216135B1 (pl) |
| WO (1) | WO2011016739A2 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105348163B (zh) * | 2014-08-18 | 2017-06-16 | 武汉启瑞药业有限公司 | 维生素d类似物及其制备方法和医药用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847012A (en) * | 1988-04-29 | 1989-07-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D related compounds and processes for their preparation |
| US4851401A (en) * | 1988-07-14 | 1989-07-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel cyclopentano-vitamin D analogs |
| NZ232734A (en) | 1989-03-09 | 1991-11-26 | Wisconsin Alumni Res Found | 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions |
| JP2645130B2 (ja) * | 1989-03-31 | 1997-08-25 | 日清製粉株式会社 | ステロイド誘導体 |
| US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
| US5086191A (en) | 1991-05-28 | 1992-02-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| AU666563B2 (en) | 1992-08-07 | 1996-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preparation of 19-nor-vitamin D compounds |
| PL188697B1 (pl) | 1998-01-14 | 2005-03-31 | Inst Farmaceutyczny | Sposób otrzymywania pochodnych cholekalcyferolu oraz nowe związki pośrednie |
| IL139354A (en) * | 1998-05-29 | 2005-08-31 | Bone Care Internat Inc | Method for making hydroxy-25 ene-vitamin d compounds |
| AU2003292920A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-09 | Cytochroma Inc. | 25-so2-substituted analogs of 1alpha, 25-dihydroxyvitamin d3 (calcitriol) |
| WO2005018658A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-vitamin d2 compounds |
| US7491712B1 (en) * | 2007-12-10 | 2009-02-17 | Formosa Laboratories, Inc. | Process for preparation of paricalcitol and intermediates thereof |
-
2009
- 2009-08-07 PL PL388752A patent/PL216135B1/pl unknown
-
2010
- 2010-08-07 EP EP10754805A patent/EP2462113A2/en not_active Withdrawn
- 2010-08-07 US US13/389,291 patent/US20130006003A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-07 WO PCT/PL2010/000069 patent/WO2011016739A2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011016739A3 (en) | 2011-05-12 |
| PL388752A1 (pl) | 2011-02-14 |
| WO2011016739A2 (en) | 2011-02-10 |
| US20130006003A1 (en) | 2013-01-03 |
| EP2462113A2 (en) | 2012-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0160936B1 (ko) | 시클로헥실리딘 유도체 및 그 제조방법 | |
| EP0516411B1 (en) | Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds | |
| US4772433A (en) | Vitamin D analogues | |
| EP2019114A1 (en) | Process for the preparation of Drospirenone | |
| US7645911B2 (en) | Process for preparation of paricalcitol and intermediates thereof | |
| PL208188B1 (pl) | Sposób otrzymywania kalcypotriolu | |
| PL216135B1 (pl) | Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin D | |
| DK158990B (da) | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater | |
| US5182393A (en) | Process for precursors to calcitriol and related compounds | |
| EP0045524A1 (en) | 22-Arylsulfonyl-24,25-dihydroxycholestanes and process for preparing the same | |
| US5225569A (en) | Process for precursors to calcitriol and related compounds | |
| JP3715673B2 (ja) | ビタミンｄ合成中間体の製造方法 | |
| EP0528209A1 (en) | Process for preparing intermediates for vitamin D derivatives and novel compounds obtained thereby | |
| EP1924268A2 (en) | Synthesis of 1alpha-fluoro-25-hydroxy-16-23e-diene-26,27-bishomo-20-epi-cholecalciferol | |
| JP2750170B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造法 | |
| JPH047755B2 (pl) | ||
| Kabat | Synthesis of (25R, S)-26-fluoro-5-cholesten-3β, 25-diol 3-acetate and its 27-alkyl C1-C3 homologues from methyl 3β-hydroxy-5-cholenoate involving allene oxide for introduction of fluorine | |
| JP3785221B2 (ja) | ステロイド誘導体およびその製法 | |
| JPH0825993B2 (ja) | ビタミンｄ２およびｄ３又は活性型ビタミンｄ２およびｄ３の製造方法，並びにその中間体 | |
| KABAT | Journal zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA ofIluorm Chemlstrl 46 (1990) 123-136 zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLK | |
| JPH08225480A (ja) | ビタミンｄ誘導体の合成中間体の製造法 | |
| JP2019508424A (ja) | １７（２０）−エン ｂ−セコステロイドの生産のためのプロセスと中間体 | |
| JPH0680689A (ja) | ビタミンｄ２フッ素誘導体 | |
| JPH0770053A (ja) | フッ素化ビタミンｄ誘導体および製造方法 | |
| JPH0559094A (ja) | プロビタミンｄ３ 誘導体の製造方法 |