JPH0770053A - フッ素化ビタミンｄ誘導体および製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 １α，25−ジヒドロキシ−26，26，26，27，
27，27−ヘキサヒドロビタミンD₃を高収率で、しかも大
量に合成する方法、並びにその合成中間体を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化２７】 （式中、R₁及びR₂は同一でも異なっていてもよく、トリ
アルキルシリル基あるいはテトラヒドロピラニル基を示
す）で表わされる化合物を、脱保護することより成る、
１α，25−ジヒドロキシ−26，26，26，27，27，27−ヘ
キサヒドロビタミンD₃の製造方法並びにその合成中間体
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、フッ素化ビタミンＤ誘
導体およびその製造方法に関する。フッ素化ビタミンＤ
誘導体は腎不全性くる病、骨粗鬆症等の治療薬として有
効である。

【０００２】

【従来の技術】化学式(III) ：

【化１０】 で表わされる１α，25−ジヒドロキシ−26，26，26，2
7，27，27−ヘキサフルオロビタミンD₃を製造するため
の従来技術としては、以下の方法が知られている。(Che
m. Pharm. Bull,, 30, 4297,(1982))

【０００３】すなわち、この方法は化学式(VI)：

【０００４】

【化１１】

【０００５】で表わされる３α−ヒドロキシ−５−コレ
ン酸メチルエステルを原料として、１１工程を経て得ら
れた化学式(VII) ：

【０００６】

【化１２】

【０００７】（式中、Acはアセチル基を示す。）

【０００８】で表わされる26，26，26，27，27，27−ヘ
キサフルオロ−１α，３β，25−トリアセトキシコレス
タ−５，７−ジエンを、光照射及び熱異性化反応し、さ
らにアルカリ加水分解反応を順次行うことにより、目的
の化学式(III) の化合物を得る方法である。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】上記従来技術におい
て、全工程の通算収率は0.12％と低く、また化学式(VI
I)から化学式(III) を得る光照射及び熱異性化工程にお
いて、分離の困難な数種の副生成物も同時に得られた。
従って、目的とする化学式(III) の化合物の精密な単離
には高速液体クロマトグラフィーを用いなければなら
ず、大量合成には不適である欠点があった。

【００１０】本発明の目的は高収率で大量合成に適した
化学式(III) で表わされる化合物の製造方法を提供する
ことである。

【００１１】また、本発明は化学式(III) で表わされる
１α，25−ジヒドロキシ−26，26，26，27，27，27−ヘ
キサフルオロビタミンD₃の合成中間体である一般式
（Ｉ）：

【００１２】

【化１３】

【００１３】（式中、R₁及びR₂は同一でも異なっていて
もよく、トリアルキルシリル基あるいはテトラヒドロピ
ラニル基を示す。）

【００１４】及び一般式（II）：

【００１５】

【化１４】

【００１６】（式中、R₁及びR₂は上記に定義した通りで
あり、Arは芳香族基を示す。）

【００１７】で表わされるフッ素化ビタミンＤ誘導体に
関する。

【００１８】更にまた、本発明は一般式(IV)：

【００１９】

【化１５】

【００２０】（式中、R₁及びR₂は上記に定義した通りで
あり、そしてTsはｐ−トルエンスルホニル基を示す。）

【００２１】で表わされるビタミンＤ合成中間体より出
発し、一般式（II）及び一般式（Ｉ）で表わされるフッ
素化ビタミンＤ誘導体を経由して、化学式(III) で表わ
される１α，25−ジヒドロキシ−26，26，26，27，27，
27−ヘキサフルオロビタミンD₃を製造する方法に関す
る。本発明の合成経路（例）を次のスキームで示す。

【００２２】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、一
般式（Ｉ）

【００２３】

【化１６】

【００２４】（式中、R₁及びR₂は同一でも異なっていて
もよく、トリアルキルシリル基あるいはテトラヒドロピ
ラニル基を示す。）

【００２５】で表わされる１α，３β−保護−25−メト
キシメチルオキシ−26，26，26，27，27，27−ヘキサフ
ルオロビタミンD₃、

【００２６】一般式（II）：

【００２７】

【化１７】

【００２８】（式中、R₁及びR₂は先に定義したものと同
一意義を有し、そしてArは芳香族基を示す。）

【００２９】で表わされる１α，３β−保護−23−アリ
ールスルホニル−25−メトキシメチルオキシ−26，26，
26，27，27，27−ヘキサフルオロビタミンD₃、及び

【００３０】一般式(IV)：

【００３１】

【化１８】

【００３２】（式中、R₁及びR₂は先に定義したのと同一
意義を有し、そしてTsはｐ−トルエンスルホニル基を示
す）

【００３３】で表わされるビタミンＤ合成中間体を原料
として、無水エーテル系溶媒中、アルキルリチウムアミ
ドの存在下、一般式（Ｖ）：

【００３４】

【化１９】

【００３５】（式中、Arは先に定義したのと同一意義を
有する）

【００３６】と反応させた後、脱スルホン化反応、続い
て脱保護反応を行うことにより、高収率かつ大量に化学
式(III) で表わされる１α，25−ジヒドロキシ−26，2
6，26，27，27，27−ヘキサフルオロビタミンD₃を製造
する方法である。本発明の合成経路（例）を次のスキー
ムで示す。

【００３７】

【化２０】

【００３８】本発明を総括して示すと下記の通りであ
る。下記製法１〜製法３においてアルコール系溶媒は例
えばメタノール、エタノールなどである。また、非プロ
トン性極性溶媒は例えばジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、アセトンなどである。また、エーテル系溶媒
は例えばジメチルエーテル、エチレングリコールジメチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、１,4−ジオキサンな
どである。Arで表わされる芳香族基はたとえばフェニル
基、トルイル基などである。製法１〜製法３において、
共通的に言えることは、全工程を通じて不活性ガス例え
ばアルゴンガス雰囲気下で行うことが好ましい。また製
法１〜製法３において、すべての工程を通じて、反応混
合物からの中間体及び化学式(III) のフッ素化ビタミン
D₃誘導体の単離は、通常用いられる精製手段、例えば抽
出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取用高速液
体クロマトグラフィー、プレパラティブＴＬＣ等により
行われる。

【００３９】製法１： 一般式（II）：

【００４０】

【化１９】

【００４１】（式中、R₁及びR₂は同一でも異なっていて
もよく、それぞれトリアルキルシリル基、アルキル・ジ
アリールシリル基、ジアルキル・アリールシリル基、ト
リアリールシリル基、アルキル・ジ（トリアラルキル）
シリル基、ジアルキル・トリアラルキルシリル基、トリ
（トリアラルキル）シリル基、あるいはテトラヒドロピ
ラニル基を意味し、Arは芳香族基を意味する。）

【００４２】で表わされる化合物を製造するにあたり、
無水エーテル系溶媒中、アルキルリチウムアミドの存在
下、一般式（IV）：

【００４３】

【化２２】

【００４４】（式中、R₁及びR₂及びTsは先に定義した通
りである）

【００４５】で表わされる化合物と、一般式（Ｖ）：

【００４６】

【化２３】

【００４７】（式中、Arは先に定義したのと同一意義を
有する）

【００４８】で表わされる１,1−ビス（トリフルオロメ
チル）−１−メトキシメチルオキシ−３−アリールスル
ホニルプロパンとを反応させることを特徴とする一般式
（II）の化合物の製造方法。ここに上記トリアルキルシ
リル基は例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基などであ
り、アルキル・ジアリールシリル基は例えばｔ−ブチル
ジフェニルシリル基などであり、ジアルキル・トリアラ
ルキルシリル基は例えば（トリフェニルメチル）ジメチ
ルシリル基などである。また、リチウムアルキルアミド
は、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘ
キサメチルジシラジドなどである。

【００４９】なお、上記一般式(IV)で表わされる化合物
は、化学式(VIII)：

【００５０】

【化２４】

【００５１】で表わされるビタミンD₂を原料として、公
知の方法(Chem. Pharm. Bull,, 40,1662,(1992))を使
用して得ることができ、化学式（Ｖ）で表わされる化合
物は公知の方法(Tetrahedron Letters, 29. 227(1990))
により得ることができる。

【００５２】製法２： 一般式（Ｉ）：

【００５３】

【化２５】

【００５４】（式中、R₁及びR₂は製法１に定義した通り
である）

【００５５】で表わされる化合物を製造するにあたり、
エーテル系溶媒、あるいはアルコール系溶媒中、製法１
に記載の一般式（II）で表わされる化合物をリン酸アル
カリ金属塩及びナトリウムアマルガムと反応させること
を特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。ここ
に、リン酸アルカリ金属塩は例えばリン酸水素二ナトリ
ウムなどである。

【００５６】製法３： 化学式(III) ：

【００５７】

【化２６】

【００５８】で表わされる１α，25−ジヒドロキシ−2
6，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロビタミンD₃を
製造するにあたり、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒
あるいは非プロトン性極性溶媒中、製法２に記載の一般
式（Ｉ）で表わされる化合物を有機酸あるいは無機酸に
より脱保護することを特徴とする化学式(III) の化合物
の製造方法。ここに、有機酸は例えばｐ−トルエンスル
ホン酸、(+) −10−カンファースルホン酸などであり、
無機酸は例えば塩酸、臭化水素酸などである。

【００５９】以下に、本発明における各製造工程の詳細
な説明を記述する。

【００６０】製法１において、一般式(IV)から一般式
（II）で表わされる化合物を製造する工程はフッ素化さ
れた側鎖を導入する工程である。側鎖導入に際しては、
原料（一般式IV）に対してリチウムジアルキルアミド及
び化学式（Ｖ）で表わされる化合物をそれぞれ１〜20モ
ル当量、好ましくは 1.5〜５モル当量用いる。反応温度
は−78℃〜50℃、好ましくは−78℃〜室温であり、反応
時間は30分間〜48時間、好ましくは７〜24時間である。
尚、反応時間を短縮するためにヘキサメチルリン酸トリ
アミド、テトラメチルエチレンジアミンなどの添加剤を
加えても構わない。反応は不活性ガス例えばアルゴンガ
ス雰囲気下で行うことが好ましい。

【００６１】製法２において、一般式(II)から一般式
（Ｉ）で表わされる化合物を製造する工程は脱スルホン
化工程である。原料（一般式II）に対してリン酸アルカ
リ金属塩及びナトリウムアマルガム（ナトリウム含量５
〜10％）はそれぞれ10〜 100モル当量、好ましくは40〜
60モル当量加える。反応温度は−10℃〜室温、好ましく
は０℃〜５℃であり、反応時間は30分間〜24時間、好ま
しくは 1.5〜３時間である。反応は不活性ガス例えばア
ルゴンガス雰囲気下で行うことが好ましい。

【００６２】製法３において、一般式（Ｉ）から化学式
(III) で表わされる化合物を製造する工程は酸による脱
保護工程である。原料（一般式Ｉ）に対して有機酸の場
合は0.5〜10モル当量、好ましくは１〜５モル当量加
え、無機酸例えば塩酸の場合は規定度 0.5〜６規定、好
ましくは１〜２規定のものを加える。反応温度は０℃〜
50℃、好ましくは室温であり、反応時間は１時間〜20日
間、好ましくは５〜10日間である。反応は不活性ガス例
えばアルゴンガス雰囲気下で遮光して行うことが好まし
い。

【００６３】

【発明の効果】本発明においては、ビタミンD₂より公知
の方法によって得られる一般式(IV)で表わされる化合物
を原料として用いているので、光照射及び熱異性化工程
が不要となる。従って、従来法と比較して精密な分離操
作を必要とせず、大量に化学式(III) で表わされるフッ
素化ビタミンD₃誘導体を得ることができた。また、収率
の面でも従来法による通算収率が0.12％であるのに対
し、本発明では大幅に改善することができた。

【００６４】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。ただし、本発明はこれらのみに限定されるものでは
ない。なお、括弧内のＩ〜Ｖの数字はそれぞれの化合物
の式を表わす。

【００６５】実施例１ （１）１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−23−フェニルスルホニル−25−メトキシメチル
オキシ−26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロビタ
ミンD₃（II）［ただし、式IIにおいてR₁及びR₂はC₄H₉(C
H₃)₂Siである］の製造：

【００６６】アルゴンガス雰囲気下、無水テトラヒドロ
フラン２mlにジイソプロピルアミン114μｌ(0.811mmol)
を加え、０℃に冷却した。これにｎ−ブチルリチウム
(1.4Ｍヘキサン溶液) 580μｌ(0.811mmol) を加え、０
℃で15分間攪拌した。

【００６７】上記溶液を−78℃に冷却した後、１,1−ビ
ス（トリフルオロメチル）−１−メトキシメチルオキシ
−３−フェニルスルホニルプロパン（Ｖ）［ただし、式
ＶにおいてArはフェニル基である］308.1mg(0.811mmol)
の無水テトラヒドロフラン溶液（３ml）を加え、−78℃
で30分間攪拌した。これに１α，３β−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)-20(S)-(p−トルエンスルホニ
ルオキシメチル)-９，10−セコプレグナ−５(Z),７(E),
10(19)−トリエン（IV）［ただし、式IVにおいてR₁及び
R₂はC₄H₉(CH₃)₂Siである］315.0mg(0.433mmol)の無水テ
トラヒドロフラン溶液（３ml）を加え、さらに30分間攪
拌した。この後、反応溶液を室温まで昇温し、そのまま
一晩攪拌した。

【００６８】反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。

【００６９】カラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ
−300 ，40ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝50：１〜30：
１）で精製し、白色粉末状の１α，３β−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ)-23−フェニルスルホニル−
25−メトキシメチルオキシ−26，26，26，27，27，27−
ヘキサフルオロビタミンD₃（II）を23位立体異性体混合
物として得た。

【００７０】収量 132.8mg（収率32.8％）

【００７１】なお、本製造工程いおいて、未反応の原料
（化合物IV）を 211.2mg回収した（回収率67.0％）。

【００７２】¹H-NMR(CDCl₃/TMS) δ0.06(s, 6H), 0.08(s, 6H), 0.43及び 0.50(それぞれ
s, 3H)，0.87(s, 9H),0.88(s, 9H), 3.42及び 3.45(そ
れぞれs, 3H)，3.69(m, 1H), 4.19(m, 1H),4.38(m, 1
H), 4.85 及び 4.87(それぞれd, J=2Hz, 1H), 4.94〜
4.99(m, 2H),5.19及び 5.20(それぞれd, J=2Hz, 1H),
6.00 及び 6.01(それぞれd, J=11,2Hz, 1H), 6.22及び
6.23(それぞれd, J=11.2Hz, 1H), 7.56〜7.63(m, 2H),
7.64〜7.70(m, 1H), 7.87〜7.92(m, 2H), 1.00〜3.00
(m, 24H)

【００７３】（２）１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−25−メトキシメチルオキシ−26，
26，26，27，27，27−ヘキサフルオロビタミンD₃（Ｉ）
［ただし、式ＩにおいてR₁及びR₂はC₄H₉(CH₃)₂Siであ
る］の製造：

【００７４】アルゴンガス雰囲気下、１α，３β−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−23−フェニルス
ルホニル−25−メトキシメチルオキシ−26，26，26，2
7，27，27−ヘキサフルオロビタミンD₃（II）［ただ
し、式IIにおいてR₁及びR₂はC₄H₉(CH₃)₂Siであり、そし
てArはフェニル基である］248.7mg(0.266mmol)を無水テ
トラヒドロフラン10mlに溶解し、リン酸水素二ナトリウ
ム2.2646ｇ (15.96mmol)及び無水メタノール10mlを加え
た。

【００７５】上記反応溶液を０℃に冷却し、５％ナトリ
ウムアマルガム 6.5ｇ(13.30mmol)を加え、そのまま２
時間攪拌した。この後、反応溶液にジエチルエーテル50
mlを加えて希釈し、不溶物をセライト濾過した。濾液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。

【００７６】カラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ
−300 ，20ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝ 100：１）で精
製し、無色油状の１α，３β−ビス（ｔ−ブチルメチル
シリルオキシ）−25−メトキシメチルオキシ−26，26，
26，27，27，27−ヘキサフルオロビタミンD₃（Ｉ）を得
た。

【００７７】収量 176.9mg（収率83.6％）

【００７８】¹H-NMR(CDCl₃/TMS)：δ0.06(s, 12H), 0.5
3(s, 3H), 0.88(s, 18H) ，3.46(s, 3H),4.19(tt, J=4.
8Hz, 8.4Hz, 1H), 4.37(dd, J=3.6Hz, 6.8Hz, 1H),4.86
(d, J=2Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 5.18(d, J=2Hz, 1H),6.
02(d, J=11.2Hz, 1H), 6.24(d, J=11.2Hz, 1H), 0.8 〜
2.9(m, 24H) ＬＲ−ＭＳ： m/z 796(M⁺ ), 739(M⁺ -tBu) ＨＲ−ＭＳ： C₃₇H₆₁O₄F₆Si₂（脱ｔ−ブチル体）とし
て、 理論値 739.4012 実測値 739.4014

【００７９】（３）１α，25−ジヒドロキシ−26，26，
26，27，27，27−ヘキサフルオロビタミンD₃(III) の製
造：

【００８０】アルゴンガス雰囲気下、１α，３β−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−25−メトキシメ
チルオキシ−26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ
ビタミンD₃（Ｉ）［ただし、式ＩにおいてR₁及びR₂はC₄
H₉(CH₃)₂Siである］163.1mg(0.205mmol)をメタノール５
mlに溶解し、これに２Ｎ−塩酸１mlを加え、遮光して室
温で８日間攪拌した。

【００８１】上記反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液30mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。

【００８２】カラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ
−300 ，20ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：
１）で精製し、淡黄色粉末状の１α，25−ジヒドロキシ
−26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロビタミンD₃
(III) を得た。

【００８３】収量78.2mg（収率72.8％）

【００８４】¹H-NMR(CDCl₃/TMS)：δ0.55(s, 3H), 0.94
(d, J=6.8Hz, 3H), 4.23(tt, J=3.6Hz, 6.4Hz, 1H),4.4
3(dd, J=4.4Hz, 7.6Hz, 1H), 5.01(d, J=1.5Hz, 1H),5.
33(d, J=1.5Hz, 1H), 6.02(d, J=11.2Hz, 1H), 6.38(d,
J=11.2Hz, 1H),0.8〜2.9(m, 26H) ＬＲ−ＭＳ： m/z 524(M⁺ ), 506(M ⁺-H₂O), 488(M ⁺-2
H₂O) ＨＲ−ＭＳ： C₂₇H₃₅O₃F₆ として、 理論値 524.2725 実測値 524.2699

【化２１】

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、R₁及びR₂は同一でも異なっていてもよく、トリ
   アルキルシリル基あるいはテトラヒドロピラニル基を示
   す。）で表わされる１α，３β−保護−25−メトキシメ
   チルオキシ−26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ
   ビタミンD₃ 。
2. 【請求項２】 一般式（II）： 【化２】 （式中、R₁及びR₂は同一でも異なっていてもよく、トリ
   アルキルシリル基あるいはテトラヒドロピラニル基を示
   し、そしてArは芳香族基を示す。）で表わされる１α，
   ３β−保護−23−アリールスルホニル−25−メトキシメ
   チルオキシ−26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ
   ビタミンD₃ 。
3. 【請求項３】 化学式（ＩII) ： 【化３】 で表わされる１α，25−ジヒドロキシ−26，26，26，2
   7，27，27−ヘキサフルオロビタミンD₃を製造するにあ
   たり、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒あるいは非プ
   ロトン性極性溶媒中、一般式（Ｉ）： 【化４】 （式中、R₁及びR₂は同一でも異なっていてもよく、トリ
   アルキルシリル基あるいはテトラヒドロピラニル基を示
   す。）で表わされる化合物を有機酸あるいは無機酸によ
   り脱保護することを特徴とする、前記化学式(III) の化
   合物の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）： 【化５】 （式中、R₁及びR₂は同一でも異なっていてもよく、トリ
   アルキルシリル基あるいはテトラヒドロピラニル基を示
   す。）で表わされる化合物を製造するにあたり、エーテ
   ル系溶媒、あるいはアルコール系溶媒中、一般式（I
   I）： 【化６】 （R₁及びR₂は先に定義したものと同一意義を有し、そし
   てArは芳香族基を示す。）で表わされる化合物を、リン
   酸アルカリ金属塩及びナトリウムアマルガムと反応させ
   ることを特徴とする、前記一般式（Ｉ）の化合物の製造
   方法。
5. 【請求項５】 一般式（II）： 【化７】 （R₁及びR₂は同一でも異なってもよく、トリアルキルシ
   リル基あるいはテトラヒドロピラニル基を示し、そして
   Arは芳香族基を示す。）で表わされる化合物を製造する
   にあたり、無水エーテル系溶媒中、アルキルリチウムア
   ミドの存在下、一般式（IV）： 【化８】 （式中、R₁及びR₂は先に定義したものと同一意義を有
   し、そしてTsはｐ−トルエンスルホニル基を示す。）で
   表わされる１α，３β−保護−20(S) −（ｐ−トルエン
   スルホニルオキシメチル）−９，10−セコプレグナ−５
   (Z) ，７(E) ，10(19)−トルエンと、一般式（Ｖ）： 【化９】 （式中、Arは芳香族基を示す。）で表わされる１，１−
   ビス（トリフルオロメチル）−１−メトキシメチルオキ
   シ−３−アリールスルホニルプロパンとを反応させるこ
   とを特徴とする、前記一般式（II）の化合物の製造方
   法。