JP2003261555A - ２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロオキセピン類およびその製造方法 - Google Patents
２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロオキセピン類およびその製造方法Info
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬、農薬の製造における中間体、またはフ
ッ素導入剤として有用な２−トリフルオロメチル−４，
５−ジヒドロオキセピン類を提供する。また、入手の容
易な化合物を原料として、該ジヒドロオキセピン類を効
率的に合成する手段を提供する。 【解決手段】 １，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリ
フルオロアセトンを１，２−不飽和グリニヤール試薬と
反応させる。得られた生成物をアルケニルリチウムと反
応させ、次いで特定の求電子剤と反応させると、目的と
する２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロオキセ
ピンを効率よく得ることができる。
ッ素導入剤として有用な２−トリフルオロメチル−４，
５−ジヒドロオキセピン類を提供する。また、入手の容
易な化合物を原料として、該ジヒドロオキセピン類を効
率的に合成する手段を提供する。 【解決手段】 １，１−ジハロゲノ−３，３，３−トリ
フルオロアセトンを１，２−不飽和グリニヤール試薬と
反応させる。得られた生成物をアルケニルリチウムと反
応させ、次いで特定の求電子剤と反応させると、目的と
する２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロオキセ
ピンを効率よく得ることができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、特徴的な構造を有
し、医薬、農薬の製造における中間体、またはフッ素導
入剤として有用な２−トリフルオロメチル−４，５−ジ
ヒドロオキセピン類およびその製造方法に関する。
し、医薬、農薬の製造における中間体、またはフッ素導
入剤として有用な２−トリフルオロメチル−４，５−ジ
ヒドロオキセピン類およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】７員環の有機化合物で環中にオキシ基
（−Ｏ−）を有するエーテル化合物（以下、「７員環オ
キササイクル」と呼ぶ）は、天然界に存在し、医薬への
応用も可能なことから近年、注目を集め、数多くの合成
例が報告されている化合物である（総説（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ、第５４巻（１９９８年）、Ｐ．１２６３１
〜１２６７０））。
（−Ｏ−）を有するエーテル化合物（以下、「７員環オ
キササイクル」と呼ぶ）は、天然界に存在し、医薬への
応用も可能なことから近年、注目を集め、数多くの合成
例が報告されている化合物である（総説（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ、第５４巻（１９９８年）、Ｐ．１２６３１
〜１２６７０））。
【０００３】例えば上記総説によれば、一方の末端がア
ルコキシアリルスタナン（Ｒ−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2
−ＳｎＢｕ3）（ここでＲは鎖状アルキレン基、Ｂｕは
ブチル基を表す）であり、もう一方の末端がアルデヒド
基である特定の鎖状化合物をルイス酸触媒と接触させた
ところ、分子内求核反応が起こり、７員環オキササイク
ルが得られたと記載されている（該総説、Ｐ．１２６３
４）。また、特定の６員環ケトンをＢａｅｙｅｒ−Ｖｉ
ｌｌｉｇｅｒ酸化に付すなどの手段により、７員環ラク
トンを得た後、ラクトンのカルボニル部位を他の官能基
に置換して、７員環オキササイクルを得た例が報告され
ている（該総説、Ｐ．１２６４７〜１２６５０）。
ルコキシアリルスタナン（Ｒ−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2
−ＳｎＢｕ3）（ここでＲは鎖状アルキレン基、Ｂｕは
ブチル基を表す）であり、もう一方の末端がアルデヒド
基である特定の鎖状化合物をルイス酸触媒と接触させた
ところ、分子内求核反応が起こり、７員環オキササイク
ルが得られたと記載されている（該総説、Ｐ．１２６３
４）。また、特定の６員環ケトンをＢａｅｙｅｒ−Ｖｉ
ｌｌｉｇｅｒ酸化に付すなどの手段により、７員環ラク
トンを得た後、ラクトンのカルボニル部位を他の官能基
に置換して、７員環オキササイクルを得た例が報告され
ている（該総説、Ｐ．１２６４７〜１２６５０）。
【０００４】このようにして得られる７員環オキササイ
クルをビルディングブロックとして用いることで、薬理
活性を持つ、より大きな構造の化合物も合成されてい
る。
クルをビルディングブロックとして用いることで、薬理
活性を持つ、より大きな構造の化合物も合成されてい
る。
【０００５】７員環オキササイクルとして、環上にハロ
ゲン基が直接結合した化合物は知られている（例えば、
上記概説のＰ．１２６５６）が、薬剤中にしばしば用い
られる基であるトリフルオロメチル基が結合したものは
知られていない。一般に、トリフルオロメチル基を薬剤
の特定部位に導入するためには、高価なフッ素化剤が必
要であったり、反応の選択性が低く、目的物が効率的に
得られ難いという問題がある。
ゲン基が直接結合した化合物は知られている（例えば、
上記概説のＰ．１２６５６）が、薬剤中にしばしば用い
られる基であるトリフルオロメチル基が結合したものは
知られていない。一般に、トリフルオロメチル基を薬剤
の特定部位に導入するためには、高価なフッ素化剤が必
要であったり、反応の選択性が低く、目的物が効率的に
得られ難いという問題がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は７員環オキサ
サイクルのうち、２位炭素にトリフルオロメチル基が結
合し、かつ２，３−不飽和であり、かつ６，７−不飽和
である新規な物質（２−トリフルオロメチル−４，５−
ジヒドロオキセピン類）および、それらの効率的な製造
方法を提供することを課題とする。
サイクルのうち、２位炭素にトリフルオロメチル基が結
合し、かつ２，３−不飽和であり、かつ６，７−不飽和
である新規な物質（２−トリフルオロメチル−４，５−
ジヒドロオキセピン類）および、それらの効率的な製造
方法を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するために鋭意検討を加えた。この結果、トリフ
ルオロメチル基源として、工業的な入手の容易な式
［９］に表される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−ト
リフルオロアセトン
を解決するために鋭意検討を加えた。この結果、トリフ
ルオロメチル基源として、工業的な入手の容易な式
［９］に表される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−ト
リフルオロアセトン
【０００８】
【化１７】
【０００９】（式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素の何れか
を表す）を用い、これを以下の反応に付すことで課題が
解決することを見いだした。すなわち、式［９］で表さ
れる化合物を、式［１０］で表される、１，２−不飽和
グリニヤール試薬
を表す）を用い、これを以下の反応に付すことで課題が
解決することを見いだした。すなわち、式［９］で表さ
れる化合物を、式［１０］で表される、１，２−不飽和
グリニヤール試薬
【００１０】
【化１８】
【００１１】（式中、Ｌ1，Ｌ2，Ｌ3はそれぞれ独立し
て、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロア
ルキニル基、またはアリール基を表す。Ｌ1，Ｌ2，Ｌ3
の全部、または選ばれた２つがお互いにつながって環を
形成していてもよい。またＸは塩素、臭素またはヨウ素
を表す。）と反応させ、次いで加水分解すると、式
［７］に表されるトリフルオロメチル−アルケニル置換
ジハロゲノヒドリン
て、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロア
ルキニル基、またはアリール基を表す。Ｌ1，Ｌ2，Ｌ3
の全部、または選ばれた２つがお互いにつながって環を
形成していてもよい。またＸは塩素、臭素またはヨウ素
を表す。）と反応させ、次いで加水分解すると、式
［７］に表されるトリフルオロメチル−アルケニル置換
ジハロゲノヒドリン
【００１２】
【化１９】
【００１３】（式中、Ｌ1〜Ｌ3の意味は前記と同じ。）
が得られ、これに、式８で表されるアルケニルリチウム
類
が得られ、これに、式８で表されるアルケニルリチウム
類
【００１４】
【化２０】
【００１５】（式［８］中、Ｌ5〜Ｌ7はそれぞれ独立し
て、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロア
ルキニル基、またはアリール基を表す。Ｌ5，Ｌ6，Ｌ7
の全部、または選ばれた２つがお互いにつながって環を
形成していてもよい。）を作用させると、式［１１］に
表されるリチオオキシランが生成することを知った。
て、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロア
ルキニル基、またはアリール基を表す。Ｌ5，Ｌ6，Ｌ7
の全部、または選ばれた２つがお互いにつながって環を
形成していてもよい。）を作用させると、式［１１］に
表されるリチオオキシランが生成することを知った。
【００１６】
【化２１】
【００１７】（式中、Ｌ1〜Ｌ3およびＬ5〜Ｌ7の意味は
前記と同じ。）さらにこの化学種に特定の求電子剤
（Ｅ）を作用させると、一般式［２］に表されるシス−
ジビニルオキシラン
前記と同じ。）さらにこの化学種に特定の求電子剤
（Ｅ）を作用させると、一般式［２］に表されるシス−
ジビニルオキシラン
【００１８】
【化２２】
【００１９】（式中、Ｌ1〜Ｌ3，Ｌ5〜Ｌ7の意味は前記
に同じ。Ｌ8は、求電子剤（Ｅ）に基づく基であり、水
素原子、アルキル基、シクロアルキル基、（ＣＯ）ＯＡ
（ここでＡは水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
を表す）、Ｃ（ＯＨ）Ｒ1Ｒ2、またはＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3の
何れかを表す（ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立
して、アリール基（ヘテロアリール基を含む）、または
炭素数１〜６のアルキル基（これらのアルキル基は、炭
素原子の代わりにヘテロ原子を有していてもよく、置換
基を有していてもよい）を表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の全部
または選ばれた２つがお互いつながって環を形成してい
てもよい。））を選択性よく合成できることを見いだし
た（本出願人はここまでの発明のうち、Ｌ8が（ＣＯ）
ＯＡ以外のものについて、特願２００１−７２７２５と
して既に出願している）。
に同じ。Ｌ8は、求電子剤（Ｅ）に基づく基であり、水
素原子、アルキル基、シクロアルキル基、（ＣＯ）ＯＡ
（ここでＡは水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
を表す）、Ｃ（ＯＨ）Ｒ1Ｒ2、またはＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3の
何れかを表す（ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立
して、アリール基（ヘテロアリール基を含む）、または
炭素数１〜６のアルキル基（これらのアルキル基は、炭
素原子の代わりにヘテロ原子を有していてもよく、置換
基を有していてもよい）を表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の全部
または選ばれた２つがお互いつながって環を形成してい
てもよい。））を選択性よく合成できることを見いだし
た（本出願人はここまでの発明のうち、Ｌ8が（ＣＯ）
ＯＡ以外のものについて、特願２００１−７２７２５と
して既に出願している）。
【００２０】本発明者らはさらに、得られた一般式
［２］で表されるシス−ジビニルオキシランを無溶媒
で、または不活性溶媒中で加熱することにより、７員環
化が進行し、目的物質の一部である、一般式［３］で表
される２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロオキ
セピン類
［２］で表されるシス−ジビニルオキシランを無溶媒
で、または不活性溶媒中で加熱することにより、７員環
化が進行し、目的物質の一部である、一般式［３］で表
される２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロオキ
セピン類
【００２１】
【化２３】
【００２２】（式中、Ｌ1〜Ｌ3，Ｌ6〜Ｌ7、Ｌ8の意味
は前記に同じ。）が効率よく合成されることを見いだし
た。
は前記に同じ。）が効率よく合成されることを見いだし
た。
【００２３】上記で得られる、式［３］のオキセピン類
の７位の置換基（Ｌ8）としては、アリール基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルケニル基、シクロア
ルキニル基は含まれない。これは、Ｌ8としてこれらの
基を導入するための適切な求電子剤（Ｅ）が存在しない
ためである。
の７位の置換基（Ｌ8）としては、アリール基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルケニル基、シクロア
ルキニル基は含まれない。これは、Ｌ8としてこれらの
基を導入するための適切な求電子剤（Ｅ）が存在しない
ためである。
【００２４】この問題点を解決するために、本発明者ら
はさらに検討を加え、スズまたはホウ素を含む求電子剤
を使用した中間化学種を経由させることにより、この問
題が解決することを見いだした。すなわち、式［７］で
表される化合物をリチオ化して、式［１１］で表される
リチオオキシランを得た後に、求電子剤（Ｅ）として、
ＳｎＲ1Ｒ2Ｒ3（Ｚ）、またはＢ（ＯＲ1）（ＯＲ2）
（Ｚ）（ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立して、
アリール基（ヘテロアリール基を含む）、または炭素数
１〜６のアルキル基（これらのアルキル基は、炭素原子
の代わりにヘテロ原子を有していてもよく、置換基を有
していてもよい）を表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の全部または
選ばれた２つがお互いつながって環を形成していてもよ
い。Ｚはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、擬ハロゲン基、
アルコキシ基の何れかを表す。）を作用させると、式
［４］で表される、スズもしくはホウ素を含むシス−ジ
ビニルオキシラン
はさらに検討を加え、スズまたはホウ素を含む求電子剤
を使用した中間化学種を経由させることにより、この問
題が解決することを見いだした。すなわち、式［７］で
表される化合物をリチオ化して、式［１１］で表される
リチオオキシランを得た後に、求電子剤（Ｅ）として、
ＳｎＲ1Ｒ2Ｒ3（Ｚ）、またはＢ（ＯＲ1）（ＯＲ2）
（Ｚ）（ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立して、
アリール基（ヘテロアリール基を含む）、または炭素数
１〜６のアルキル基（これらのアルキル基は、炭素原子
の代わりにヘテロ原子を有していてもよく、置換基を有
していてもよい）を表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の全部または
選ばれた２つがお互いつながって環を形成していてもよ
い。Ｚはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、擬ハロゲン基、
アルコキシ基の何れかを表す。）を作用させると、式
［４］で表される、スズもしくはホウ素を含むシス−ジ
ビニルオキシラン
【００２５】
【化２４】
【００２６】（式中、Ｌ1〜Ｌ3，Ｌ5〜Ｌ7の意味は前記
に同じ。Ｌ9はＳｎＲ1Ｒ2Ｒ3、またはＢ（ＯＲ1）（Ｏ
Ｒ2）の何れかを表す。）が得られることが分かった。
に同じ。Ｌ9はＳｎＲ1Ｒ2Ｒ3、またはＢ（ＯＲ1）（Ｏ
Ｒ2）の何れかを表す。）が得られることが分かった。
【００２７】続いてこの化合物を無溶媒下、または不活
性溶媒中で加熱することにより、スズまたはホウ素を含
む基は安定に結合したまま、７員環化が円滑に進行し、
一般式［５］で表される２−トリフルオロメチル−４，
５−ジヒドロオキセピン類
性溶媒中で加熱することにより、スズまたはホウ素を含
む基は安定に結合したまま、７員環化が円滑に進行し、
一般式［５］で表される２−トリフルオロメチル−４，
５−ジヒドロオキセピン類
【００２８】
【化２５】
【００２９】（式中、Ｌ1〜Ｌ3，Ｌ5〜Ｌ7、Ｌ9の意味
は前記に同じ。）が得られた。さらにこの化合物を、パ
ラジウム錯化合物の存在下、Ｌ4Ｙで表されるハロゲン
化物または擬ハロゲン化物（ここでＬ4は水素原子、ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリ
ール基、（ＣＯ）ＯＡ（Ａは前記に同じ）、Ｃ（ＯＨ）
Ｒ1Ｒ2、またはＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3の何れかを表す。Ｙはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフラ
ートなどの擬ハロゲノ基の何れかを表す。）と反応させ
ることで、７位の置換基Ｌ9が効率よくＬ4に置換され、
その結果、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルケニル基、シクロアルキニル基である場合も
含めて、広く本発明の目的物質である、一般式［１］で
表わされる２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ
オキセピン類を合成できることを見いだした。
は前記に同じ。）が得られた。さらにこの化合物を、パ
ラジウム錯化合物の存在下、Ｌ4Ｙで表されるハロゲン
化物または擬ハロゲン化物（ここでＬ4は水素原子、ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリ
ール基、（ＣＯ）ＯＡ（Ａは前記に同じ）、Ｃ（ＯＨ）
Ｒ1Ｒ2、またはＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3の何れかを表す。Ｙはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフラ
ートなどの擬ハロゲノ基の何れかを表す。）と反応させ
ることで、７位の置換基Ｌ9が効率よくＬ4に置換され、
その結果、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルケニル基、シクロアルキニル基である場合も
含めて、広く本発明の目的物質である、一般式［１］で
表わされる２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ
オキセピン類を合成できることを見いだした。
【００３０】また、本発明の目的物を得るための鍵化合
物である、式［２］または式［４］で表されるシス−ジ
ビニルオキシランは、式［７］に表される、トリフルオ
ロメチル−アルケニル置換ジハロゲノヒドリンに、式
［８］で表されるアルケニルリチウム類を作用させ、次
いで求電子剤（Ｅ）を作用させることによって得られ
る。ここで本発明者らは、該方法において式［８］で表
されるアルケニルリチウム類を作用させる際、塩基（例
えばリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ド）を系内に共存させると、反応性が顕著に増大し、式
［２］または式［４］の化合物がより効率的に得られる
ことを見いだし、本発明の完成に到達したものである。
物である、式［２］または式［４］で表されるシス−ジ
ビニルオキシランは、式［７］に表される、トリフルオ
ロメチル−アルケニル置換ジハロゲノヒドリンに、式
［８］で表されるアルケニルリチウム類を作用させ、次
いで求電子剤（Ｅ）を作用させることによって得られ
る。ここで本発明者らは、該方法において式［８］で表
されるアルケニルリチウム類を作用させる際、塩基（例
えばリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ド）を系内に共存させると、反応性が顕著に増大し、式
［２］または式［４］の化合物がより効率的に得られる
ことを見いだし、本発明の完成に到達したものである。
【００３１】すなわち本発明は、新規な物質である、一
般式［１］で表される２−トリフルオロメチル−４，５
−ジヒドロオキセピン類を提供する。また、一般式
［２］で表されるシス−ジビニルオキシランを無溶媒
で、または不活性溶媒中で加熱することを特徴とする、
一般式［３］で表される２−トリフルオロメチル−４，
５−ジヒドロオキセピン類の製造方法を提供する。ま
た、一般式［４］で表されるシス−ジビニルオキシラン
を無溶媒で、または不活性溶媒中で加熱することを特徴
とする、一般式［５］で表される２−トリフルオロメチ
ル−４，５−ジヒドロオキセピン類の製造方法を提供す
る。また、一般式［５］で表される２−トリフルオロメ
チル−４，５−ジヒドロオキセピン類を、パラジウム錯
化合物の存在下、一般式［６］で表されるハロゲン化物
または擬ハロゲン化物と反応させることを特徴とする、
一般式［１］で表わされる２−トリフルオロメチル−
４，５−ジヒドロオキセピン類の製造方法を提供する。
般式［１］で表される２−トリフルオロメチル−４，５
−ジヒドロオキセピン類を提供する。また、一般式
［２］で表されるシス−ジビニルオキシランを無溶媒
で、または不活性溶媒中で加熱することを特徴とする、
一般式［３］で表される２−トリフルオロメチル−４，
５−ジヒドロオキセピン類の製造方法を提供する。ま
た、一般式［４］で表されるシス−ジビニルオキシラン
を無溶媒で、または不活性溶媒中で加熱することを特徴
とする、一般式［５］で表される２−トリフルオロメチ
ル−４，５−ジヒドロオキセピン類の製造方法を提供す
る。また、一般式［５］で表される２−トリフルオロメ
チル−４，５−ジヒドロオキセピン類を、パラジウム錯
化合物の存在下、一般式［６］で表されるハロゲン化物
または擬ハロゲン化物と反応させることを特徴とする、
一般式［１］で表わされる２−トリフルオロメチル−
４，５−ジヒドロオキセピン類の製造方法を提供する。
【００３２】また本発明は、一般式［４］で表されるシ
ス−ジビニルオキシランを無溶媒で、または不活性溶媒
中で加熱し、一般式［５］で表される２−トリフルオロ
メチル−４，５−ジヒドロオキセピン類を得た後に、パ
ラジウム錯化合物の存在下、式［６］で表されるハロゲ
ン化物または擬ハロゲン化物と反応させることを特徴と
する、一般式［１］で表わされる２−トリフルオロメチ
ル−４，５−ジヒドロオキセピン類の製造方法を提供す
る。
ス−ジビニルオキシランを無溶媒で、または不活性溶媒
中で加熱し、一般式［５］で表される２−トリフルオロ
メチル−４，５−ジヒドロオキセピン類を得た後に、パ
ラジウム錯化合物の存在下、式［６］で表されるハロゲ
ン化物または擬ハロゲン化物と反応させることを特徴と
する、一般式［１］で表わされる２−トリフルオロメチ
ル−４，５−ジヒドロオキセピン類の製造方法を提供す
る。
【００３３】さらに本発明は、一般式［７］で表される
トリフルオロメチル置換ジハロゲノヒドリン類に、−７
８℃以下の温度で、塩基（例えばリチウム２，２，６，
６−テトラメチルピペリジド）の存在下、一般式［８］
で表されるアルケニルリチウム類を混合し反応させた後
に、求電子剤と反応させることを特徴とする、本発明の
鍵化合物である一般式［２］または［４］で表されるシ
ス−ジビニルオキシランの製造方法を提供する。
トリフルオロメチル置換ジハロゲノヒドリン類に、−７
８℃以下の温度で、塩基（例えばリチウム２，２，６，
６−テトラメチルピペリジド）の存在下、一般式［８］
で表されるアルケニルリチウム類を混合し反応させた後
に、求電子剤と反応させることを特徴とする、本発明の
鍵化合物である一般式［２］または［４］で表されるシ
ス−ジビニルオキシランの製造方法を提供する。
【００３４】本発明に係る反応の経路を次にまとめる。
【００３５】
【化２６】
【００３６】上に示すように、式［９］の化合物から式
［７］の化合物を得る工程を「予備工程」、式［７］の
化合物を式［２］の化合物に誘導する工程を「工程Ａ
１」と呼ぶ。また、式［７］の化合物を式［４］の化合
物に誘導する工程を「工程Ａ２」と呼ぶ。また式［２］
の化合物を式［３］の化合物に変換する工程を「工程Ｂ
１」と呼ぶ。また、式［４］の化合物を式［５］の化合
物に変換する工程を「工程Ｂ２」と呼ぶ。さらに、式
［５］の化合物を式［１］の化合物に変換する工程を
「工程Ｃ」と呼ぶ。
［７］の化合物を得る工程を「予備工程」、式［７］の
化合物を式［２］の化合物に誘導する工程を「工程Ａ
１」と呼ぶ。また、式［７］の化合物を式［４］の化合
物に誘導する工程を「工程Ａ２」と呼ぶ。また式［２］
の化合物を式［３］の化合物に変換する工程を「工程Ｂ
１」と呼ぶ。また、式［４］の化合物を式［５］の化合
物に変換する工程を「工程Ｂ２」と呼ぶ。さらに、式
［５］の化合物を式［１］の化合物に変換する工程を
「工程Ｃ」と呼ぶ。
【００３７】本発明において使用される、置換基の略号
とその定義を、表１にまとめる。また、本発明において
使用する求電子剤（Ｅ）と、その場合に導入される基
（Ｌ8またはＬ9）の関係を表２にまとめる。表２に示し
たように、基Ｌ8を導入するのに用いる求電子剤を「ク
ラスａ」、基Ｌ9を導入するのに用いる求電子剤を「ク
ラスｂ」と分類する。
とその定義を、表１にまとめる。また、本発明において
使用する求電子剤（Ｅ）と、その場合に導入される基
（Ｌ8またはＬ9）の関係を表２にまとめる。表２に示し
たように、基Ｌ8を導入するのに用いる求電子剤を「ク
ラスａ」、基Ｌ9を導入するのに用いる求電子剤を「ク
ラスｂ」と分類する。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】以下、本発明について、さらに詳細に説明
する。
する。
【００４１】本発明において、置換基Ｌ1〜Ｌ9について
の上記説明で言及しているアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、シクロアルキニル基、アリール基は、本発明の反応
に直接関与しない基であるから、その種類に特別な制限
はない。
の上記説明で言及しているアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、シクロアルキニル基、アリール基は、本発明の反応
に直接関与しない基であるから、その種類に特別な制限
はない。
【００４２】しかし原料の入手の容易さを考えると、ア
ルキル基は炭素数が１〜６、アルケニル基は炭素数が２
〜６、アルキニル基は炭素数が２〜６のものが好まし
い。なおこれらのアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基は、その炭素構造中に分岐を有していてもよい。一
方、シクロアルキル基とシクロアルケニル基は炭素数が
３〜８であり、シクロアルキニル基は炭素数が８以上の
ものが好ましい。これらのアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、シクロアルキニル基はいずれも、炭素原子の代わり
に酸素原子、窒素原子、イオウ原子をヘテロ原子として
有していてもよく、置換基を有していてもよい。なお、
ここでいう置換基とは、本発明の反応条件において不活
性な基であれば制限はなく、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基にあっては、フッ素原子、フェニル
基、アルコキシ基、三級アミノ基、オキソ基（Ｏ＝）等
であり、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シク
ロアルキニル基にあっては、フッ素原子、アルキル基、
フルオロアルキル基、アルケニル基、フルオロアルケニ
ル基、フェニル基、アルコキシ基、オキソ基（Ｏ＝）等
である。
ルキル基は炭素数が１〜６、アルケニル基は炭素数が２
〜６、アルキニル基は炭素数が２〜６のものが好まし
い。なおこれらのアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基は、その炭素構造中に分岐を有していてもよい。一
方、シクロアルキル基とシクロアルケニル基は炭素数が
３〜８であり、シクロアルキニル基は炭素数が８以上の
ものが好ましい。これらのアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、シクロアルキニル基はいずれも、炭素原子の代わり
に酸素原子、窒素原子、イオウ原子をヘテロ原子として
有していてもよく、置換基を有していてもよい。なお、
ここでいう置換基とは、本発明の反応条件において不活
性な基であれば制限はなく、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基にあっては、フッ素原子、フェニル
基、アルコキシ基、三級アミノ基、オキソ基（Ｏ＝）等
であり、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シク
ロアルキニル基にあっては、フッ素原子、アルキル基、
フルオロアルキル基、アルケニル基、フルオロアルケニ
ル基、フェニル基、アルコキシ基、オキソ基（Ｏ＝）等
である。
【００４３】また同様に、置換基Ｌ1〜Ｌ9におけるアリ
ール基とは、フェニル基、ナフチル基、またはそれらの
水素原子がフッ素原子、フルオロアルキル基、アルケニ
ル基、フルオロアルケニル基、アルキニル基、アルコキ
シ基、三級アミノ基で置換されたもの、等が挙げられ
る。
ール基とは、フェニル基、ナフチル基、またはそれらの
水素原子がフッ素原子、フルオロアルキル基、アルケニ
ル基、フルオロアルケニル基、アルキニル基、アルコキ
シ基、三級アミノ基で置換されたもの、等が挙げられ
る。
【００４４】これらＬ1〜Ｌ9に該当する特に好ましい基
を具体的に例示すると、水素原子、メチル基、エチル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、
ｎ−ブチル基、フェニル基、シクロヘキシル基、メトキ
シ基などの他、以下の基が例示できる。
を具体的に例示すると、水素原子、メチル基、エチル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基、
ｎ−ブチル基、フェニル基、シクロヘキシル基、メトキ
シ基などの他、以下の基が例示できる。
【００４５】
【化２７】
【００４６】なお、式［６］の化合物における「擬ハロ
ゲン化物」とはトリフラート（ＣＦ 3ＳＯ2Ｏ）イオン、
ペンタフルオロエタンスルホネート（Ｃ2Ｆ5ＳＯ2Ｏ）
イオン、ノナフルオロブタンスルホネート（Ｃ4Ｆ9ＳＯ
2Ｏ）など、炭素数１〜６のパーフルオロアルカンスル
ホン酸イオンをアニオン部に有する化合物のことであ
る。
ゲン化物」とはトリフラート（ＣＦ 3ＳＯ2Ｏ）イオン、
ペンタフルオロエタンスルホネート（Ｃ2Ｆ5ＳＯ2Ｏ）
イオン、ノナフルオロブタンスルホネート（Ｃ4Ｆ9ＳＯ
2Ｏ）など、炭素数１〜６のパーフルオロアルカンスル
ホン酸イオンをアニオン部に有する化合物のことであ
る。
【００４７】本発明によって提供される一般式［１］で
表される２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロオ
キセピン類の例を以下に列挙する。
表される２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロオ
キセピン類の例を以下に列挙する。
【００４８】
【化２８】
【００４９】以下に、それぞれの工程について、その操
作方法と条件を説明する。
作方法と条件を説明する。
【００５０】［予備工程］まず、「予備工程」である、
一般式［７］で表されるトリフルオロメチル置換ジハロ
ゲノヒドリン類の合成について述べる。この化合物は、
式［９］で表される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−
トリフルオロアセトンを、式［１０］で表される１，２
−不飽和グリニヤール試薬と反応させ、次いで加水分解
することで得ることができる。この技術は、本出願人が
特開２００１−２５３８４１に開示した通りであるが、
その概要を述べる。
一般式［７］で表されるトリフルオロメチル置換ジハロ
ゲノヒドリン類の合成について述べる。この化合物は、
式［９］で表される１，１−ジハロゲノ−３，３，３−
トリフルオロアセトンを、式［１０］で表される１，２
−不飽和グリニヤール試薬と反応させ、次いで加水分解
することで得ることができる。この技術は、本出願人が
特開２００１−２５３８４１に開示した通りであるが、
その概要を述べる。
【００５１】ここで、式［９］の化合物は、１，１−ジ
クロロ−３，３，３−トリフルオロアセトン、１，１−
ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン、１，１
−ジヨード−３，３，３−トリフルオロアセトン、１−
ブロモ−１−クロロ−３，３，３−トリフルオロアセト
ン、１−クロロ−１−ヨード−３，３，３−トリフルオ
ロアセトン、または１−ブロモ−１−ヨード−３，３，
３−トリフルオロアセトンのことであり、これらのうち
１種のみを使用してもよいし、２種以上のものを同時に
使用してもよい。これらのうち、１，１−ジクロロ−
３，３，３−トリフルオロアセトンは工業的な入手が特
に容易であるため、特に好ましい。
クロロ−３，３，３−トリフルオロアセトン、１，１−
ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン、１，１
−ジヨード−３，３，３−トリフルオロアセトン、１−
ブロモ−１−クロロ−３，３，３−トリフルオロアセト
ン、１−クロロ−１−ヨード−３，３，３−トリフルオ
ロアセトン、または１−ブロモ−１−ヨード−３，３，
３−トリフルオロアセトンのことであり、これらのうち
１種のみを使用してもよいし、２種以上のものを同時に
使用してもよい。これらのうち、１，１−ジクロロ−
３，３，３−トリフルオロアセトンは工業的な入手が特
に容易であるため、特に好ましい。
【００５２】式［１０］で表される１，２−不飽和グリ
ニヤール試薬の置換基Ｌ1〜Ｌ3の種類については前述し
た何れのものであってもよい。この基Ｌ1〜Ｌ3の種類に
応じて、最終的な目的物である式［１］の化合物の種類
が変わる。
ニヤール試薬の置換基Ｌ1〜Ｌ3の種類については前述し
た何れのものであってもよい。この基Ｌ1〜Ｌ3の種類に
応じて、最終的な目的物である式［１］の化合物の種類
が変わる。
【００５３】反応温度は−４０℃〜＋１００℃が好まし
く、−３０℃〜＋５０℃がより好ましい。また１，２−
不飽和グリニヤール試薬は１，１−ジハロゲノ−３，
３，３−トリフルオロアセトンに対してやや過剰に用い
るのが、反応率を上げるためには好ましい。反応終了
後、反応液に氷または冷水を徐々に添加すれば加水分解
が起こり、式［７］で表されるトリフルオロメチル置換
ジハロゲノヒドリンを得ることができる。この後、反応
液を希薄な酸水溶液で洗浄し、必要に応じて水洗、脱水
処理等を行った後に、最終的に蒸留を行えば、式［７］
で表される化合物を単離することができる。
く、−３０℃〜＋５０℃がより好ましい。また１，２−
不飽和グリニヤール試薬は１，１−ジハロゲノ−３，
３，３−トリフルオロアセトンに対してやや過剰に用い
るのが、反応率を上げるためには好ましい。反応終了
後、反応液に氷または冷水を徐々に添加すれば加水分解
が起こり、式［７］で表されるトリフルオロメチル置換
ジハロゲノヒドリンを得ることができる。この後、反応
液を希薄な酸水溶液で洗浄し、必要に応じて水洗、脱水
処理等を行った後に、最終的に蒸留を行えば、式［７］
で表される化合物を単離することができる。
【００５４】［工程Ａ１について］「工程Ａ１」は、式
［７］で表されるジハロゲノヒドリンを出発原料とし
て、式［２］で表されるシス−ジビニルオキシランを得
る工程である。具体的には、式［７］に表される化合物
に対して、式［８］で表されるアルケニルリチウムを作
用させ、式［１１］に表されるリチオオキシランを得る
反応（前段反応）、およびそれに引き続き、求電子剤
（Ｅ）として前記「クラスａ」に該当するもの（すなわ
ち、アルコール類、ハロゲン化アルキル（Ｒ1Ｘ）、ケ
トン（Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏ）、ハロゲン化シリル（Ｒ1Ｒ2Ｒ3
ＳｉＸ）、二酸化炭素の何れか）を作用させる反応（後
段反応）によりなる（下記参照）。なお、求電子剤とし
て二酸化炭素を用いる場合、Ｌ8として導入される基は
カルボキシル（ＣＯＯＨ）基であるが、二酸化炭素を作
用させた後に公知のエステル化剤を作用させ、エステル
に変換することができる。例えばＲ1Ｒ2Ｒ3ＳｉＣＨＮ2
で表されるジアゾ化合物（Ｒ 1、Ｒ2、Ｒ3の説明は前記
に同じ）を作用させると、Ｌ8をメトキシカルボニル基
（ＣＯＯＭｅ）に変換できる。二酸化炭素はバブリング
するか、反応器内に充満させればよく（その際、加圧し
てもよい）、ドライアイスとして系内に加えてもよい。
十分な反応率を得るためには、二酸化炭素とジアゾ化合
物はジハロゲノヒドリンと等モル以上作用させることが
必要である。
［７］で表されるジハロゲノヒドリンを出発原料とし
て、式［２］で表されるシス−ジビニルオキシランを得
る工程である。具体的には、式［７］に表される化合物
に対して、式［８］で表されるアルケニルリチウムを作
用させ、式［１１］に表されるリチオオキシランを得る
反応（前段反応）、およびそれに引き続き、求電子剤
（Ｅ）として前記「クラスａ」に該当するもの（すなわ
ち、アルコール類、ハロゲン化アルキル（Ｒ1Ｘ）、ケ
トン（Ｒ1Ｒ2Ｃ＝Ｏ）、ハロゲン化シリル（Ｒ1Ｒ2Ｒ3
ＳｉＸ）、二酸化炭素の何れか）を作用させる反応（後
段反応）によりなる（下記参照）。なお、求電子剤とし
て二酸化炭素を用いる場合、Ｌ8として導入される基は
カルボキシル（ＣＯＯＨ）基であるが、二酸化炭素を作
用させた後に公知のエステル化剤を作用させ、エステル
に変換することができる。例えばＲ1Ｒ2Ｒ3ＳｉＣＨＮ2
で表されるジアゾ化合物（Ｒ 1、Ｒ2、Ｒ3の説明は前記
に同じ）を作用させると、Ｌ8をメトキシカルボニル基
（ＣＯＯＭｅ）に変換できる。二酸化炭素はバブリング
するか、反応器内に充満させればよく（その際、加圧し
てもよい）、ドライアイスとして系内に加えてもよい。
十分な反応率を得るためには、二酸化炭素とジアゾ化合
物はジハロゲノヒドリンと等モル以上作用させることが
必要である。
【００５５】
【化２９】
【００５６】次に、本工程の条件について述べる。前段
反応も後段反応も空気と水の共存を避け、封管中で行う
か、不活性ガス（窒素、ヘリウム、アルゴンなど）の気
流下で行うのが好ましい。
反応も後段反応も空気と水の共存を避け、封管中で行う
か、不活性ガス（窒素、ヘリウム、アルゴンなど）の気
流下で行うのが好ましい。
【００５７】まず、前段反応である、アルケニルリチウ
ムとの反応は、式［７］の化合物の溶液を撹拌しなが
ら、式［８］のアルケニルリチウムの溶液を徐々に添加
するなどの手段により達せられる。アルケニルリチウム
の置換基Ｌ5〜Ｌ7の種類は前記の通りであり、これらの
種類によって最終目的物であるオキササイクルの構造式
が変わる。この前段工程において、作用させるアルケニ
ルリチウムは、式［７］で表される化合物１モルに対
し、１〜１０モルが好ましく、１〜５モルがより好まし
い。反応温度は−７８℃以下が好ましく、−９０℃以下
がより好ましい。−９８℃は温度調節が比較的容易であ
るので好ましい。−７８℃を超えると、式［１１］で表
されるリチオオキシランが分解することがあるので、好
ましくない。溶媒は−７８℃以下もしくは−１００℃で
液体である、反応において不活性な溶媒が使用でき、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、プロパン、ブタン、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン（何れも無水試薬）などが例
示でき、これらは併せて使用することができる。
ムとの反応は、式［７］の化合物の溶液を撹拌しなが
ら、式［８］のアルケニルリチウムの溶液を徐々に添加
するなどの手段により達せられる。アルケニルリチウム
の置換基Ｌ5〜Ｌ7の種類は前記の通りであり、これらの
種類によって最終目的物であるオキササイクルの構造式
が変わる。この前段工程において、作用させるアルケニ
ルリチウムは、式［７］で表される化合物１モルに対
し、１〜１０モルが好ましく、１〜５モルがより好まし
い。反応温度は−７８℃以下が好ましく、−９０℃以下
がより好ましい。−９８℃は温度調節が比較的容易であ
るので好ましい。−７８℃を超えると、式［１１］で表
されるリチオオキシランが分解することがあるので、好
ましくない。溶媒は−７８℃以下もしくは−１００℃で
液体である、反応において不活性な溶媒が使用でき、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、プロパン、ブタン、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン（何れも無水試薬）などが例
示でき、これらは併せて使用することができる。
【００５８】なお、トリフルオロメチル基の根本の置換
基がアルケニル基であり、かつリチウム化剤がアルケニ
ルリチウムであるという、本発明に係る置換基の組み合
わせにおいては、この前段反応が遅いことがある。この
場合、反応率を上げるためには長時間がかかることとな
り、操作上好ましくない。
基がアルケニル基であり、かつリチウム化剤がアルケニ
ルリチウムであるという、本発明に係る置換基の組み合
わせにおいては、この前段反応が遅いことがある。この
場合、反応率を上げるためには長時間がかかることとな
り、操作上好ましくない。
【００５９】ここで本発明者らは、この前段の反応を、
塩基（例えばＬｉＴＭＰ（リチウム２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジド）など）の存在下に行うと、反応
速度が飛躍的に向上し、限られた時間内に、式［１１］
に表されるリチオオキシランをきわめて効率よく得るこ
とができることを見いだした。塩基としてはＬｉＴＭＰ
他に、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＬＨ
ＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）、ＫＤＡ
（カリウムジイソプロピルアミド）、ＫＨＭＤＳ（カリ
ウムヘキサメチルジシラジド）など、無水条件で有機溶
媒によく溶け、求核性が弱いものが好適に用いられる。
ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの無機塩基も適用可能であるが、
これらは本工程に求められる無水条件では溶解度が低
く、十分な反応速度の増大をもたらさないので、好まし
くない。
塩基（例えばＬｉＴＭＰ（リチウム２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジド）など）の存在下に行うと、反応
速度が飛躍的に向上し、限られた時間内に、式［１１］
に表されるリチオオキシランをきわめて効率よく得るこ
とができることを見いだした。塩基としてはＬｉＴＭＰ
他に、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＬＨ
ＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）、ＫＤＡ
（カリウムジイソプロピルアミド）、ＫＨＭＤＳ（カリ
ウムヘキサメチルジシラジド）など、無水条件で有機溶
媒によく溶け、求核性が弱いものが好適に用いられる。
ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの無機塩基も適用可能であるが、
これらは本工程に求められる無水条件では溶解度が低
く、十分な反応速度の増大をもたらさないので、好まし
くない。
【００６０】塩基の使用量は、式［７］で表される化合
物１モルに対し、０．５〜１０モルが好ましく、１〜５
モルがより好ましい。塩基が０．５モルより少ない場合
には敢えて使用する効果が得られ難く、１０モルを超え
ると経済的に好ましくない。このように塩基が存在する
条件における、反応所要時間は典型的には１〜１０時間
であるが、薄相クロマトグラフィー、ＮＭＲなどで反応
の進行状況を追跡しながら反応を実施することが望まし
い。
物１モルに対し、０．５〜１０モルが好ましく、１〜５
モルがより好ましい。塩基が０．５モルより少ない場合
には敢えて使用する効果が得られ難く、１０モルを超え
ると経済的に好ましくない。このように塩基が存在する
条件における、反応所要時間は典型的には１〜１０時間
であるが、薄相クロマトグラフィー、ＮＭＲなどで反応
の進行状況を追跡しながら反応を実施することが望まし
い。
【００６１】このようにして得た式［１１］で表される
リチオオキシランは、低温でのみ安定な物質であるか
ら、反応混合物から単離することなくすぐ引き続いて、
後段反応である、求電子剤（Ｅ）との反応に用いるのが
好ましい。
リチオオキシランは、低温でのみ安定な物質であるか
ら、反応混合物から単離することなくすぐ引き続いて、
後段反応である、求電子剤（Ｅ）との反応に用いるのが
好ましい。
【００６２】後段反応は、前段反応終了後の反応液に求
電子試薬（Ｅ）を加えることで達せられる。前段反応と
同じく、−７８℃以下で行うことが好ましく、−９０℃
以下がより好ましい。−９８℃は温度調節が比較的容易
であるので好ましい。−７８℃を超えるとリチオオキシ
ランが徐々に分解するので好ましくない。このとき撹拌
を行ってもよい。またあえて新たに溶媒を添加する必要
はない。薄相クロマトグラフィー、ＮＭＲ等により反応
の状況を測定しながら典型的には１〜１０時間、反応を
継続した後、徐々に昇温し、室温近くになったあと、反
応液に飽和塩化アンモニウムなどの停止剤を加えるのが
好ましい。
電子試薬（Ｅ）を加えることで達せられる。前段反応と
同じく、−７８℃以下で行うことが好ましく、−９０℃
以下がより好ましい。−９８℃は温度調節が比較的容易
であるので好ましい。−７８℃を超えるとリチオオキシ
ランが徐々に分解するので好ましくない。このとき撹拌
を行ってもよい。またあえて新たに溶媒を添加する必要
はない。薄相クロマトグラフィー、ＮＭＲ等により反応
の状況を測定しながら典型的には１〜１０時間、反応を
継続した後、徐々に昇温し、室温近くになったあと、反
応液に飽和塩化アンモニウムなどの停止剤を加えるのが
好ましい。
【００６３】得られた反応液は抽出、脱水、乾燥、蒸
留、カラムクロマトグラフィーなどの有機合成における
慣用の精製法により精製すると、一般式［２］に表され
るシス−ジビニルオキシランを単離することができる。
留、カラムクロマトグラフィーなどの有機合成における
慣用の精製法により精製すると、一般式［２］に表され
るシス−ジビニルオキシランを単離することができる。
【００６４】なお、本工程においては、一般式［２］で
表されるシス−ジビニルオキシランの他に、一般式［１
２］で表されるトランス−ジビニルオキシランも副生す
る。
表されるシス−ジビニルオキシランの他に、一般式［１
２］で表されるトランス−ジビニルオキシランも副生す
る。
【００６５】
【化３０】
【００６６】このトランス−ジビニルオキシランは、続
く「工程Ｂ１」でオキセピン環に変換されないため、最
終目的物の収率の低下をもたらす、望まれない副生物で
あるが、ここに提示した方法、条件によれば、このトラ
ンス体の生成量は少なく抑えられ、シス体を主生成物と
して得ることができ、７員環の表題化合物を得る上で有
利である。
く「工程Ｂ１」でオキセピン環に変換されないため、最
終目的物の収率の低下をもたらす、望まれない副生物で
あるが、ここに提示した方法、条件によれば、このトラ
ンス体の生成量は少なく抑えられ、シス体を主生成物と
して得ることができ、７員環の表題化合物を得る上で有
利である。
【００６７】［工程Ａ２について］本工程は式［７］で
表されるジハロゲノヒドリンを出発原料として、式
［４］で表されるシス−ジビニルオキシランを得る工程
である。式［４］の化合物は、式［２］の化合物と、求
電子剤に基づく置換基が異なるだけである（すなわちＬ
8に対してＬ9）。反応の方法、条件は「工程Ａ１」と同
じであり、後段反応において、求電子剤（Ｅ）として
「クラスｂ」のもの（具体的にはＳｎＲ1Ｒ2Ｒ3(Ｚ)、
またはＢ（ＯＲ1）（ＯＲ2）(Ｚ)の何れか）を用いる点
のみが相違点である（下式参照）（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ
は前記に同じ）。
表されるジハロゲノヒドリンを出発原料として、式
［４］で表されるシス−ジビニルオキシランを得る工程
である。式［４］の化合物は、式［２］の化合物と、求
電子剤に基づく置換基が異なるだけである（すなわちＬ
8に対してＬ9）。反応の方法、条件は「工程Ａ１」と同
じであり、後段反応において、求電子剤（Ｅ）として
「クラスｂ」のもの（具体的にはＳｎＲ1Ｒ2Ｒ3(Ｚ)、
またはＢ（ＯＲ1）（ＯＲ2）(Ｚ)の何れか）を用いる点
のみが相違点である（下式参照）（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ
は前記に同じ）。
【００６８】
【化３１】
【００６９】前段反応については、「工程Ａ１」と同一
の反応であり、やはり塩基を共存させることで、式［１
１］のリチオオキシランの生成速度を著しく増大させる
ことができる。
の反応であり、やはり塩基を共存させることで、式［１
１］のリチオオキシランの生成速度を著しく増大させる
ことができる。
【００７０】後段反応については、求電子剤（Ｅ）の種
類は異なるものの、「工程Ａ１」と同一の方法、条件で
実施することができる。
類は異なるものの、「工程Ａ１」と同一の方法、条件で
実施することができる。
【００７１】本工程においてもシス−ジビニルオキシラ
ンの他に、トランス−ジビニルオキシランの副生がある
が、やはり目的とするシス−ジビニルオキシランが主生
成物として得られる。
ンの他に、トランス−ジビニルオキシランの副生がある
が、やはり目的とするシス−ジビニルオキシランが主生
成物として得られる。
【００７２】［工程Ｂ１について］本工程は、「工程Ａ
１」で得られた、式［２］で表されるシス−ジビニルオ
キシランを、式［３］で表される２−トリフルオロメチ
ル−４，５−ジヒドロオキセピンに誘導する工程であ
る。本工程は、式［２］の化合物を無溶媒で、または不
活性溶媒中で加熱することによりなる。
１」で得られた、式［２］で表されるシス−ジビニルオ
キシランを、式［３］で表される２−トリフルオロメチ
ル−４，５−ジヒドロオキセピンに誘導する工程であ
る。本工程は、式［２］の化合物を無溶媒で、または不
活性溶媒中で加熱することによりなる。
【００７３】本工程では原料も生成物も比較的安定であ
るが、副反応を抑えるために、不活性ガス（窒素、ヘリ
ウム、アルゴンなど）の存在下で行う方が好ましい。
るが、副反応を抑えるために、不活性ガス（窒素、ヘリ
ウム、アルゴンなど）の存在下で行う方が好ましい。
【００７４】反応温度に特別な制限はないが、２５℃〜
２００℃で行うことが好ましく、さらに好ましくは５０
〜１５０℃である。所要時間は典型的には１〜１００時
間であるが、条件によって異なるため、薄相クロマトグ
ラフィー、ＮＭＲ等で反応進行状況を追跡しながら、反
応を実施するのが好ましい。
２００℃で行うことが好ましく、さらに好ましくは５０
〜１５０℃である。所要時間は典型的には１〜１００時
間であるが、条件によって異なるため、薄相クロマトグ
ラフィー、ＮＭＲ等で反応進行状況を追跡しながら、反
応を実施するのが好ましい。
【００７５】本工程は「工程Ａ１」で得られた反応混合
物を直接加熱することもできるが、「工程Ａ１」終了
後、式［２］の化合物を単離精製した後に、本工程に付
した方が副反応が起こりにくいので好ましい。
物を直接加熱することもできるが、「工程Ａ１」終了
後、式［２］の化合物を単離精製した後に、本工程に付
した方が副反応が起こりにくいので好ましい。
【００７６】本工程で溶媒を用いる場合、溶媒は不活性
なものであれば特に限定されないが、四塩化炭素、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、
ヘキサンなどを挙げることができる。本反応は室温以上
に加熱することが多いため、あまり沸点の低い溶媒（ジ
メチルエーテルなど）は加圧下で扱わなければならない
など、操作の煩雑を生じるので好ましくない。
なものであれば特に限定されないが、四塩化炭素、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、
ヘキサンなどを挙げることができる。本反応は室温以上
に加熱することが多いため、あまり沸点の低い溶媒（ジ
メチルエーテルなど）は加圧下で扱わなければならない
など、操作の煩雑を生じるので好ましくない。
【００７７】反応が十分に進行したことを確認した後、
カラムクロマトグラフィー等、慣用の精製手段をとるこ
とにより、式［３］で表される２−トリフルオロメチル
−４，５−ジヒドロオキセピンを単離することができ
る。
カラムクロマトグラフィー等、慣用の精製手段をとるこ
とにより、式［３］で表される２−トリフルオロメチル
−４，５−ジヒドロオキセピンを単離することができ
る。
【００７８】この、式［３］で表される化合物は本発明
の最終目的物の一部であり、式［１］で表される化合物
から、オキセピン環の７位の置換基がアルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル
基、アリール基である場合を除いた化合物である。
の最終目的物の一部であり、式［１］で表される化合物
から、オキセピン環の７位の置換基がアルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル
基、アリール基である場合を除いた化合物である。
【００７９】［工程Ｂ２について］「工程Ｂ２」は、原
料化合物（式［４］の化合物）のうち、求電子剤（Ｅ）
に基づく置換基が、式［２］と異なることだけが相違点
である（すなわちＬ8に対してＬ9）。Ｌ9はその根本
（１位）の原子がホウ素またはスズである置換基である
が、「工程Ｂ１」に述べたのと同じ方法、条件によって
加熱を行えばよい。すなわち、置換基Ｌ9は安定に結合
したまま７員環化が円滑に進行し、式［５］で表される
オキセピンが高い選択性をもって得られる。
料化合物（式［４］の化合物）のうち、求電子剤（Ｅ）
に基づく置換基が、式［２］と異なることだけが相違点
である（すなわちＬ8に対してＬ9）。Ｌ9はその根本
（１位）の原子がホウ素またはスズである置換基である
が、「工程Ｂ１」に述べたのと同じ方法、条件によって
加熱を行えばよい。すなわち、置換基Ｌ9は安定に結合
したまま７員環化が円滑に進行し、式［５］で表される
オキセピンが高い選択性をもって得られる。
【００８０】［工程Ｃについて］本工程は、「工程Ｂ
２」で得た、式［５］で表される化合物を、パラジウム
錯化合物の共存下、式［６］で表されるハロゲン化物ま
たは擬ハロゲン化物とカップリングさせて、式［１］で
表される最終目的物に誘導する工程である。
２」で得た、式［５］で表される化合物を、パラジウム
錯化合物の共存下、式［６］で表されるハロゲン化物ま
たは擬ハロゲン化物とカップリングさせて、式［１］で
表される最終目的物に誘導する工程である。
【００８１】なお、式［６］の化合物として、置換基Ｌ
4がアルケニル基、アルキニル基、シクロアルケニル
基、シクロアルキニル基、アリール基以外のものを用い
ても、式［１］の化合物は合成できる（例えば式［６］
の化合物として塩化エタン用いれば、式［１］のＬ4が
エチル基であるものが得られる）。しかしそれらのもの
は、式［３］として表される化合物に該当するため、敢
えて「工程Ａ２」「工程Ｂ２」「工程Ｃ」の３ステップ
を経て合成する必要はない。すなわち、これらは既に述
べた「工程Ａ１」「工程Ｂ１」の２ステップを経て合成
でき、その方が簡便である。つまり、この「工程Ｃ」
は、式［６］の化合物のうち、Ｌ4がアルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル
基、アリール基である化合物に限って適用するのが好ま
しい。
4がアルケニル基、アルキニル基、シクロアルケニル
基、シクロアルキニル基、アリール基以外のものを用い
ても、式［１］の化合物は合成できる（例えば式［６］
の化合物として塩化エタン用いれば、式［１］のＬ4が
エチル基であるものが得られる）。しかしそれらのもの
は、式［３］として表される化合物に該当するため、敢
えて「工程Ａ２」「工程Ｂ２」「工程Ｃ」の３ステップ
を経て合成する必要はない。すなわち、これらは既に述
べた「工程Ａ１」「工程Ｂ１」の２ステップを経て合成
でき、その方が簡便である。つまり、この「工程Ｃ」
は、式［６］の化合物のうち、Ｌ4がアルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル
基、アリール基である化合物に限って適用するのが好ま
しい。
【００８２】本工程において、置換基Ｌ9がＢ（ＯＲ1）
（ＯＲ2）である場合には塩基を系内に共存させる必要
がある（一方、Ｌ9がＳｎＲ1Ｒ2Ｒ3である場合は、塩基
は必要でない）。塩基としては、酢酸カリウム、酢酸ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリ−ｏ−オクチルアミ
ン、トリアリルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリンなどの有機塩基を挙げることができるが、これら
に限られない。塩基の使用量は、式［５］で表される化
合物１モルに対し、１〜１０モル、好ましくは１〜５モ
ル、さらに好ましくは１〜３モルである。１モルよりも
少ない場合には反応が十分に進行せず、収率低下の原因
となり、１０モルより多いと、目的物の収量にほとんど
変化はなく、未反応の塩基が系内に残るだけで経済的に
不利になるから好ましくない。
（ＯＲ2）である場合には塩基を系内に共存させる必要
がある（一方、Ｌ9がＳｎＲ1Ｒ2Ｒ3である場合は、塩基
は必要でない）。塩基としては、酢酸カリウム、酢酸ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリ−ｏ−オクチルアミ
ン、トリアリルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリンなどの有機塩基を挙げることができるが、これら
に限られない。塩基の使用量は、式［５］で表される化
合物１モルに対し、１〜１０モル、好ましくは１〜５モ
ル、さらに好ましくは１〜３モルである。１モルよりも
少ない場合には反応が十分に進行せず、収率低下の原因
となり、１０モルより多いと、目的物の収量にほとんど
変化はなく、未反応の塩基が系内に残るだけで経済的に
不利になるから好ましくない。
【００８３】一方、置換基Ｌ9がＳｎＲ1Ｒ2Ｒ3である場
合には、塩基は必要でないが、無機塩類を系内に共存さ
せると、反応が好ましく進行する場合がある。ここでい
う無機塩類とはフッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ
化ナトリウムなどであり、式［５］で表される化合物１
モルに対し１〜１０モル、好ましくは１〜５モル使用す
ると、良好な結果が得られることが多い。
合には、塩基は必要でないが、無機塩類を系内に共存さ
せると、反応が好ましく進行する場合がある。ここでい
う無機塩類とはフッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ
化ナトリウムなどであり、式［５］で表される化合物１
モルに対し１〜１０モル、好ましくは１〜５モル使用す
ると、良好な結果が得られることが多い。
【００８４】本工程に使用できるパラジウム錯化合物に
特別な制限はないが、ビス（ジベンジリデンアセトン）
パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）2）、トリス（ジベンジリ
デン）ジパラジウム（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、トリス（ジ
ベンジリデン）（クロロホルム）ジパラジウム（Ｐｄ2
（ｄｂａ）3（ＣＨＣｌ3））、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、Ｐｄ
（ＯＣＯＭｅ）2、ＰｄＣｌ2、ＰｄＢｒ2、ＰｄＣｌ
2（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（ＯＣＯＭｅ）2（ＰＰｈ3）2、Ｐ
ｄＢｒ2（ＰＰｈ3）2、ＰｄＢｒ2（ＰＰｈ3）2、ＰｄＣ
ｌ2（ＰＭｅ3）2、ＰｄＣｌ2［Ｐ（Ｐｈ）2ＣＨ2ＣＨ2
Ｐ（Ｐｈ）2］、ＰｄＣｌ2［Ｐ（Ｐｈ）2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ2Ｐ（Ｐｈ）2］、ＰｄＣｌ2［Ｐ（Ｐｈ）2ＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｐｈ）2］、Ｐｄ2Ｂｒ4（ＰＰｈ3）2等
が挙げられる。ここでＭｅはメチル基、Ｐｈはフェニル
基を表す。パラジウム錯化合物の使用量は、式［５］で
表される化合物１モルに対し、０．００００１モル〜
０．５モル、好ましくは０．００００５〜０．１モル、
より好ましくは０．０００１〜０．１モルである。０．
００００１モルより少ないと反応が遅く工業的に不利と
なり、一方０．５モルよりも多いことは反応性の上では
問題ないが経済的に不利であるので好ましくない。
特別な制限はないが、ビス（ジベンジリデンアセトン）
パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）2）、トリス（ジベンジリ
デン）ジパラジウム（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、トリス（ジ
ベンジリデン）（クロロホルム）ジパラジウム（Ｐｄ2
（ｄｂａ）3（ＣＨＣｌ3））、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、Ｐｄ
（ＯＣＯＭｅ）2、ＰｄＣｌ2、ＰｄＢｒ2、ＰｄＣｌ
2（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（ＯＣＯＭｅ）2（ＰＰｈ3）2、Ｐ
ｄＢｒ2（ＰＰｈ3）2、ＰｄＢｒ2（ＰＰｈ3）2、ＰｄＣ
ｌ2（ＰＭｅ3）2、ＰｄＣｌ2［Ｐ（Ｐｈ）2ＣＨ2ＣＨ2
Ｐ（Ｐｈ）2］、ＰｄＣｌ2［Ｐ（Ｐｈ）2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ2Ｐ（Ｐｈ）2］、ＰｄＣｌ2［Ｐ（Ｐｈ）2ＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2Ｐ（Ｐｈ）2］、Ｐｄ2Ｂｒ4（ＰＰｈ3）2等
が挙げられる。ここでＭｅはメチル基、Ｐｈはフェニル
基を表す。パラジウム錯化合物の使用量は、式［５］で
表される化合物１モルに対し、０．００００１モル〜
０．５モル、好ましくは０．００００５〜０．１モル、
より好ましくは０．０００１〜０．１モルである。０．
００００１モルより少ないと反応が遅く工業的に不利と
なり、一方０．５モルよりも多いことは反応性の上では
問題ないが経済的に不利であるので好ましくない。
【００８５】この反応にホスフィン類を添加すると、パ
ラジウム錯体が安定化し、反応が好ましく進行する場合
が多く、ホスフィン類を添加することが好ましい。ホス
フィン類としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ
−トリルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｎ
−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
（ｄｐｐｆ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）
ブタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパ
ン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンな
ど、汎用のホスフィン化合物が例示される。ホスフィン
類の添加量は前記のパラジウム錯化合物１モルに対し、
１０モル以内とすることが好ましく、５モル以内である
ことがより好ましく、３モル以内であることがさらに好
ましい。ホスフィン類が１０モルよりも多いと、反応速
度が遅くなるだけでなく、経済的にも不利であるから好
ましくない。
ラジウム錯体が安定化し、反応が好ましく進行する場合
が多く、ホスフィン類を添加することが好ましい。ホス
フィン類としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ
−トリルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｎ
−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
（ｄｐｐｆ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）
ブタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパ
ン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンな
ど、汎用のホスフィン化合物が例示される。ホスフィン
類の添加量は前記のパラジウム錯化合物１モルに対し、
１０モル以内とすることが好ましく、５モル以内である
ことがより好ましく、３モル以内であることがさらに好
ましい。ホスフィン類が１０モルよりも多いと、反応速
度が遅くなるだけでなく、経済的にも不利であるから好
ましくない。
【００８６】本工程の反応は無溶媒で行っても溶媒中で
行ってもよい。溶媒を使用する場合、ペンタン、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチ
ルイソブチルケトン、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、水などを用いればよく、
これらは併せて使用することもできる。
行ってもよい。溶媒を使用する場合、ペンタン、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチ
ルイソブチルケトン、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、水などを用いればよく、
これらは併せて使用することもできる。
【００８７】反応は空気中で行ってもよいが、パラジウ
ム錯化合物やホスフィン類の劣化を防ぐために、不活性
ガス（窒素、ヘリウム、アルゴンなど）の存在下で行っ
た方がよい。反応温度は０℃〜２００℃が好ましく、２
５℃〜１５０℃が特に好ましい。反応時間は典型的には
１〜５０時間であるが、原料基質や条件によっても異な
るので、薄相クロマトグラフィーやＮＭＲなどで反応進
行状況を確認しつつ、反応を行うことが好ましい。
ム錯化合物やホスフィン類の劣化を防ぐために、不活性
ガス（窒素、ヘリウム、アルゴンなど）の存在下で行っ
た方がよい。反応温度は０℃〜２００℃が好ましく、２
５℃〜１５０℃が特に好ましい。反応時間は典型的には
１〜５０時間であるが、原料基質や条件によっても異な
るので、薄相クロマトグラフィーやＮＭＲなどで反応進
行状況を確認しつつ、反応を行うことが好ましい。
【００８８】反応終了後の反応混合物をカラムクロマト
グラフィーやゲルパーミエーションクロマトグラフィー
（ＧＰＣ）など、有機化合物の精製についての慣用の手
段に付すことによって、目的物である一般式［１］の化
合物を単離することができる。
グラフィーやゲルパーミエーションクロマトグラフィー
（ＧＰＣ）など、有機化合物の精製についての慣用の手
段に付すことによって、目的物である一般式［１］の化
合物を単離することができる。
【００８９】以下に本発明を実施例を以て説明するが、
本発明は以下の実施例によって限定されない。
本発明は以下の実施例によって限定されない。
【００９０】
【実施例】［実施例１〜６］実施例１〜６は下記スキー
ムに表される反応に関する。
ムに表される反応に関する。
【００９１】
【化３２】
【００９２】原料基質は上式で［１ａ］と表示されたジ
クロロヒドリンであり、１ｍｍｏｌの［１ａ］に対して
−９８℃〜−７８℃でビニルリチウム、ＬｉＴＰＭを各
々３ｍｍｏｌ混合した。次いで、求電子剤として下記の
ものを混合して、同温度で撹拌を続けたところ、求電子
剤に基づく基として「Ａ1」が導入された生成物［２
ａ］〜［２ｆ］が、それぞれ次の表３に示す収率で得ら
れた。
クロロヒドリンであり、１ｍｍｏｌの［１ａ］に対して
−９８℃〜−７８℃でビニルリチウム、ＬｉＴＰＭを各
々３ｍｍｏｌ混合した。次いで、求電子剤として下記の
ものを混合して、同温度で撹拌を続けたところ、求電子
剤に基づく基として「Ａ1」が導入された生成物［２
ａ］〜［２ｆ］が、それぞれ次の表３に示す収率で得ら
れた。
【００９３】
【表３】
【００９４】実施例１〜実施例６は同一の方法、条件に
て行ったものであるが、以下に［２ｄ］の合成の具体例
（実施例４）を示す。
て行ったものであるが、以下に［２ｄ］の合成の具体例
（実施例４）を示す。
【００９５】トリブチル（ビニル）スズ（1.90 g, 3 mm
ol）のTHF溶液 (5 mL) にブチルリチウムのヘキサン溶
液（1.5mol・dm-3, 2 mL, 3 mmol）を−７８℃で滴下
し，その温度で2時間撹拌してビニルリチウム（3 mmo
l）を調製した。この溶液をメタノール／液体窒素で−
９８℃ に冷却し，ジクロロヒドリン［1a］（285 mg,
1.0mmol）のTHF溶液（2 mL）をゆっくり滴下し，同温度
で30分撹拌した。ここへ別途調製したリチウム 2,2,6,6
-テトラメチルピペリジド（3 mmol）のTHF溶液をゆっく
り加え，−98℃ で3時間撹拌した。その後，クロロトリ
メチルシラン（6 mmol）を −98℃ で加え，1時間撹拌
したあと，飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し
た。ジエチルエーテルを用いて水相を3回抽出したの
ち，集めた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し，溶媒をエバポレーターで減圧留去して得た
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
液：ヘキサンのみでまずテトラブチルスズを流出させた
のち，ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１を使用）で精製
して，ジビニルオキシラン［2d］ （241 mg, 0.77 mmo
l, 収率77％）を無色液体として得た。
ol）のTHF溶液 (5 mL) にブチルリチウムのヘキサン溶
液（1.5mol・dm-3, 2 mL, 3 mmol）を−７８℃で滴下
し，その温度で2時間撹拌してビニルリチウム（3 mmo
l）を調製した。この溶液をメタノール／液体窒素で−
９８℃ に冷却し，ジクロロヒドリン［1a］（285 mg,
1.0mmol）のTHF溶液（2 mL）をゆっくり滴下し，同温度
で30分撹拌した。ここへ別途調製したリチウム 2,2,6,6
-テトラメチルピペリジド（3 mmol）のTHF溶液をゆっく
り加え，−98℃ で3時間撹拌した。その後，クロロトリ
メチルシラン（6 mmol）を −98℃ で加え，1時間撹拌
したあと，飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し
た。ジエチルエーテルを用いて水相を3回抽出したの
ち，集めた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し，溶媒をエバポレーターで減圧留去して得た
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
液：ヘキサンのみでまずテトラブチルスズを流出させた
のち，ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１を使用）で精製
して，ジビニルオキシラン［2d］ （241 mg, 0.77 mmo
l, 収率77％）を無色液体として得た。
【００９６】なお、実施例１〜実施例６にかけて、［２
ａ］〜［２ｆ］の目的生成物と、それらのトランス型の
異性体（式［１２］の化合物）の生成比は何れも９５：
５以上であり、シス型の目的物が選択的に得られた。 ［化合物データ：２ａ〜２ｆ］なお、 1H NMRと 13C NM
Rでは基準物質をテトラメチルシランとし、19F NMRでは
基準物質をＣＦＣｌ3とし、これらのケミカルシフトを
０ｐｐｍとしたときの相対値として、各物質のケミカル
シフト（δ(ppm)）を示す（以下、全て同じ）。 ［2a］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) 3.90 (d,
J = 6.2 Hz, 1H), 5.43-5.78 (m, 3H), 6.28 (d, 16.0
H), 6.89 (d, 16.0H), 7.24-7.53 (m, 5H); 13C NMR (5
0 MHz, CDCl3) δ 61.9, 62.4 (q, J = 36.5 Hz), 115.
1, 123.1 (q, J =279.0 Hz), 124.2, 126.9, 128.7, 12
8.8, 129.7, 135.1, 137.0; 19F NMR (188MHz, CDCl3)
δ -76.0. Analysis calc'd for C13H11F3O: C, 65.0
0; H, 4.62;found: C, 65.21; H, 4.74. ［2b］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.71 (s, 3H),
5.31 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 1
6.0, 10.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H),6.75
(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22-7.49 (m, 5H); 13C NMR
(50 MHz, CDCl3)δ 15.9, 65.6, 66.5 (q, J = 35.5 H
z), 117.8, 119.8, 123.8 (q, J = 281.2Hz), 126.8, 1
28.6, 128.8, 135.3, 135.9, 136.0; 19F NMR (188 MH
z, CDCl3)δ -66.9. ［2c］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.51 (brs, 1
H), 4.88-5.00 (m, 2H),5.58 (dd, J = 11.8, 10.2 Hz,
1H), 6.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 16.0
Hz, 1H), 7.17-7.63 (m, 5H); 19F NMR (188 MHz, CDCl
3) δ -63.2. ［2d］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ -0.20 (s, 9
H), 5.07 (ddd, J = 16.4,10.8, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (d
dd, J = 16.4, 10.8, 1.6 Hz, 1H), 5.65 (dd, J= 16.
4, 10.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.65
(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.26-7.43 (m, 5H); 13C NMR
(50 MHz, CDCl3) δ -1.15, 65.9 (q, J = 35.5 Hz), 6
7.0, 116.2, 117.8, 124.1 (q, J = 277.9 Hz), 126.7,
128.3, 128.6, 134.9, 135.6, 136.6; 19F NMR (188 M
Hz, CDCl3) δ -69.8. ［2e］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.26 (s, 9H),
5.00-5.13 (m, 2H), 5.60-5.74 (m, 1H), 6.14 (d, J
= 16.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.16-7.
44 (m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ -8.16, 64.6
(q, J = 34.8 Hz), 70.0, 115.0, 117.2, 124.3 (q, J
= 277.7 Hz), 126.7, 128.3, 128.6, 135.6, 136.2, 1
36.7; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -72.1. ［2f］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 12
H), 5.32-5.74 (m, 3H), 6.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H),
6.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.28-7.55 (m, 5H); 13C N
MR (50 MHz, CDCl3) δ 24.6, 65.6 (q, J = 33.5 Hz),
85.0, 115.9, 121.2, 123.5 (q, J = 280.6 Hz), 126.
8, 128.6 (2C), 132.7, 135.2, 137.3; 19FNMR (188 MH
z, CDCl3) δ -73.1. ［実施例７］実施例７は下記スキームの反応に関する。
ａ］〜［２ｆ］の目的生成物と、それらのトランス型の
異性体（式［１２］の化合物）の生成比は何れも９５：
５以上であり、シス型の目的物が選択的に得られた。 ［化合物データ：２ａ〜２ｆ］なお、 1H NMRと 13C NM
Rでは基準物質をテトラメチルシランとし、19F NMRでは
基準物質をＣＦＣｌ3とし、これらのケミカルシフトを
０ｐｐｍとしたときの相対値として、各物質のケミカル
シフト（δ(ppm)）を示す（以下、全て同じ）。 ［2a］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ(ppm) 3.90 (d,
J = 6.2 Hz, 1H), 5.43-5.78 (m, 3H), 6.28 (d, 16.0
H), 6.89 (d, 16.0H), 7.24-7.53 (m, 5H); 13C NMR (5
0 MHz, CDCl3) δ 61.9, 62.4 (q, J = 36.5 Hz), 115.
1, 123.1 (q, J =279.0 Hz), 124.2, 126.9, 128.7, 12
8.8, 129.7, 135.1, 137.0; 19F NMR (188MHz, CDCl3)
δ -76.0. Analysis calc'd for C13H11F3O: C, 65.0
0; H, 4.62;found: C, 65.21; H, 4.74. ［2b］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.71 (s, 3H),
5.31 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 1
6.0, 10.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H),6.75
(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22-7.49 (m, 5H); 13C NMR
(50 MHz, CDCl3)δ 15.9, 65.6, 66.5 (q, J = 35.5 H
z), 117.8, 119.8, 123.8 (q, J = 281.2Hz), 126.8, 1
28.6, 128.8, 135.3, 135.9, 136.0; 19F NMR (188 MH
z, CDCl3)δ -66.9. ［2c］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.51 (brs, 1
H), 4.88-5.00 (m, 2H),5.58 (dd, J = 11.8, 10.2 Hz,
1H), 6.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 16.0
Hz, 1H), 7.17-7.63 (m, 5H); 19F NMR (188 MHz, CDCl
3) δ -63.2. ［2d］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ -0.20 (s, 9
H), 5.07 (ddd, J = 16.4,10.8, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (d
dd, J = 16.4, 10.8, 1.6 Hz, 1H), 5.65 (dd, J= 16.
4, 10.8 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.65
(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.26-7.43 (m, 5H); 13C NMR
(50 MHz, CDCl3) δ -1.15, 65.9 (q, J = 35.5 Hz), 6
7.0, 116.2, 117.8, 124.1 (q, J = 277.9 Hz), 126.7,
128.3, 128.6, 134.9, 135.6, 136.6; 19F NMR (188 M
Hz, CDCl3) δ -69.8. ［2e］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.26 (s, 9H),
5.00-5.13 (m, 2H), 5.60-5.74 (m, 1H), 6.14 (d, J
= 16.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.16-7.
44 (m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ -8.16, 64.6
(q, J = 34.8 Hz), 70.0, 115.0, 117.2, 124.3 (q, J
= 277.7 Hz), 126.7, 128.3, 128.6, 135.6, 136.2, 1
36.7; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -72.1. ［2f］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 12
H), 5.32-5.74 (m, 3H), 6.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H),
6.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.28-7.55 (m, 5H); 13C N
MR (50 MHz, CDCl3) δ 24.6, 65.6 (q, J = 33.5 Hz),
85.0, 115.9, 121.2, 123.5 (q, J = 280.6 Hz), 126.
8, 128.6 (2C), 132.7, 135.2, 137.3; 19FNMR (188 MH
z, CDCl3) δ -73.1. ［実施例７］実施例７は下記スキームの反応に関する。
【００９７】
【化３３】
【００９８】原料は［１ｂ］で表されるジクロロヒドリ
ンであり、１ｍｍｏｌの［１ｂ］に対して実施例１〜６
と同様に、−９８℃〜−７８℃でビニルリチウム、Ｌｉ
ＴＰＭを各々３ｍｍｏｌ混合した。次いで、求電子剤と
してメタノールを作用させ、求電子剤に基づく基として
水素原子が導入された生成物［２ｇ］を収率８０％で得
た。なお［２ｇ］と、そのトランス型の異性体（式［１
２］の化合物）の生成比は９５：５以上であった。 ［化合物データ，２ｇ］ ［2g］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.00 (d, J =
7.2 Hz, 1H), 5.44-5.84(m, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.85
(s, 1H), 7.29-7.42 (m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDC
l3) d 61.1, 63.6 (q, J = 35.5 Hz), 120.8, 122.9
(q, J = 280.6 Hz),124.2, 126.6, 128.4, 128.5, 130.
5, 136.6, 137.4; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -73.
7. ［実施例８］実施例８は下記スキームの反応に関する。
ンであり、１ｍｍｏｌの［１ｂ］に対して実施例１〜６
と同様に、−９８℃〜−７８℃でビニルリチウム、Ｌｉ
ＴＰＭを各々３ｍｍｏｌ混合した。次いで、求電子剤と
してメタノールを作用させ、求電子剤に基づく基として
水素原子が導入された生成物［２ｇ］を収率８０％で得
た。なお［２ｇ］と、そのトランス型の異性体（式［１
２］の化合物）の生成比は９５：５以上であった。 ［化合物データ，２ｇ］ ［2g］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 4.00 (d, J =
7.2 Hz, 1H), 5.44-5.84(m, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.85
(s, 1H), 7.29-7.42 (m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDC
l3) d 61.1, 63.6 (q, J = 35.5 Hz), 120.8, 122.9
(q, J = 280.6 Hz),124.2, 126.6, 128.4, 128.5, 130.
5, 136.6, 137.4; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -73.
7. ［実施例８］実施例８は下記スキームの反応に関する。
【００９９】
【化３４】
【０１００】原料は［１ｃ］で表されるジクロロヒドリ
ンであり、１ｍｍｏｌの［１ｃ］に対して、実施例１〜
６と同様に、−９８℃〜−７８℃でビニルリチウム、Ｌ
ｉＴＰＭを各々３ｍｍｏｌ混合した。次いで、求電子剤
としてメタノールを混合して、同温度で撹拌を続けたと
ころ、求電子剤に基づく基として水素原子が導入された
生成物［２ｈ］が収率２０％で得られた。なお［２ｈ］
と、そのトランス型の異性体（式［１２］の化合物）の
生成比は８２：１８であった。 ［化合物データ，２ｈ］ 2h. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ, 3.82 (d, J =5.8
Hz, 1H), 5.15-5.46 (m,3H), 5.72 (d, J =12.4 Hz, 1
H), 6.89 (d, J =12.4 Hz, 1H), 7.27-7.42 (m,5H)．
（[2h]のtrans isomer (assingnable), 3.19 (d, J =7.
8 Hz, 1H)）;19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -75.1,
（[2h]のtrans isomer, -68.7）. ［実施例９］実施例９は下記スキームの反応に関する。
ンであり、１ｍｍｏｌの［１ｃ］に対して、実施例１〜
６と同様に、−９８℃〜−７８℃でビニルリチウム、Ｌ
ｉＴＰＭを各々３ｍｍｏｌ混合した。次いで、求電子剤
としてメタノールを混合して、同温度で撹拌を続けたと
ころ、求電子剤に基づく基として水素原子が導入された
生成物［２ｈ］が収率２０％で得られた。なお［２ｈ］
と、そのトランス型の異性体（式［１２］の化合物）の
生成比は８２：１８であった。 ［化合物データ，２ｈ］ 2h. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ, 3.82 (d, J =5.8
Hz, 1H), 5.15-5.46 (m,3H), 5.72 (d, J =12.4 Hz, 1
H), 6.89 (d, J =12.4 Hz, 1H), 7.27-7.42 (m,5H)．
（[2h]のtrans isomer (assingnable), 3.19 (d, J =7.
8 Hz, 1H)）;19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -75.1,
（[2h]のtrans isomer, -68.7）. ［実施例９］実施例９は下記スキームの反応に関する。
【０１０１】
【化３５】
【０１０２】原料は［１ａ］で表されるジクロロヒドリ
ンであり、この［１ａ］に対して−９８〜−７８℃でビ
ニルリチウム、ＬｉＴＰＭを作用させた後、求電子剤と
して過剰量の二酸化炭素とメチルシリルジアゾメタンを
作用させ、求電子剤に基づく基として（ＣＯ）ＯＣＨ3
基が導入された生成物［２ｉ］を収率７０％で得た。な
お［２ｉ］と、そのトランス型の異性体（式［１２］の
化合物）の生成比は９２：８であった。
ンであり、この［１ａ］に対して−９８〜−７８℃でビ
ニルリチウム、ＬｉＴＰＭを作用させた後、求電子剤と
して過剰量の二酸化炭素とメチルシリルジアゾメタンを
作用させ、求電子剤に基づく基として（ＣＯ）ＯＣＨ3
基が導入された生成物［２ｉ］を収率７０％で得た。な
お［２ｉ］と、そのトランス型の異性体（式［１２］の
化合物）の生成比は９２：８であった。
【０１０３】実施例９の操作手順；トリブチルビニルス
ズ (1.90 g, 6 mmol) のTHF溶液 (10 mL) に，−78℃
でn-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.5mol・dm-3, 4 m
L, 6mmol) を滴下し，−78℃ で2時間撹拌したのちに反
応溶液を −98℃に冷却した。ジクロロヒドリン［1a］
(570 mg, 2 mmol) のTHF溶液 (4 mL) を−98℃でゆっく
り加えたのち，別途調製したLiTMPのTHF溶液 (0.75mol・
dm-3 ,8 mL, 6 mmol) を−98℃で滴下した。反応溶液を
−98℃ で3時間撹拌したのち，無水THFで洗浄したドラ
イアイスを適当量（過剰量）固体のまま加えた。反応溶
液を徐々に−78℃にまで昇温したのちに飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を停止した。ジクロロメタン
で水層を5回抽出し，あわせた有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。エバポレーターで溶媒を減圧留去し
て得た粗生成物をメタノール (5 mL)／ベンゼン (10 m
L) の混合溶媒に溶かし，ここへトリメチルシリルジア
ゾメタン (2.0mol・dm-3 ,3 mL, 6 mmol) を室温でゆっ
くり滴下した。1時間室温で撹拌したあと，ギ酸を加え
て反応を停止した。反応溶液を濃縮し，粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサンの
みでまずテトラブチルスズを流出させたのち，ヘキサン
／酢酸エチル＝１０：１を使用）で精製し，さらにＧＰ
Ｃ精製によりオキシラン［2i］ (420 mg, 70% yield)を
得た。 ［化合物データ，２ｉ］ ［2i］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H),
5.48-5.88 (m, 3H), 6.19 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.8
2 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.24-7.50 (m, 5H); 1 3C NMR
(50 MHz, CDCl3) δ 53.0, 66.4 (q, J = 36.5 Hz), 6
7.4, 113.9, 122.4 (q, J = 280.3 Hz), 123.4, 127.1,
127.7, 128.7, 129.1, 134.6, 138.6, 165.7; 19F NMR
(188 MHz, CDCl3) δ , -72.4, （[2i]のtrans isome
r, -68.1）;IR (neat) 3030, 2957, 2851, 2237, 1884,
1746, 1655, 1603, 1580, 1499, 1439, 1387, 1261, 1
170, 1142, 1063, 970, 945, 856 cm-1. ［実施例１０］実施例１０は下記スキームの反応に関す
る。
ズ (1.90 g, 6 mmol) のTHF溶液 (10 mL) に，−78℃
でn-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.5mol・dm-3, 4 m
L, 6mmol) を滴下し，−78℃ で2時間撹拌したのちに反
応溶液を −98℃に冷却した。ジクロロヒドリン［1a］
(570 mg, 2 mmol) のTHF溶液 (4 mL) を−98℃でゆっく
り加えたのち，別途調製したLiTMPのTHF溶液 (0.75mol・
dm-3 ,8 mL, 6 mmol) を−98℃で滴下した。反応溶液を
−98℃ で3時間撹拌したのち，無水THFで洗浄したドラ
イアイスを適当量（過剰量）固体のまま加えた。反応溶
液を徐々に−78℃にまで昇温したのちに飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を停止した。ジクロロメタン
で水層を5回抽出し，あわせた有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。エバポレーターで溶媒を減圧留去し
て得た粗生成物をメタノール (5 mL)／ベンゼン (10 m
L) の混合溶媒に溶かし，ここへトリメチルシリルジア
ゾメタン (2.0mol・dm-3 ,3 mL, 6 mmol) を室温でゆっ
くり滴下した。1時間室温で撹拌したあと，ギ酸を加え
て反応を停止した。反応溶液を濃縮し，粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサンの
みでまずテトラブチルスズを流出させたのち，ヘキサン
／酢酸エチル＝１０：１を使用）で精製し，さらにＧＰ
Ｃ精製によりオキシラン［2i］ (420 mg, 70% yield)を
得た。 ［化合物データ，２ｉ］ ［2i］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H),
5.48-5.88 (m, 3H), 6.19 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.8
2 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.24-7.50 (m, 5H); 1 3C NMR
(50 MHz, CDCl3) δ 53.0, 66.4 (q, J = 36.5 Hz), 6
7.4, 113.9, 122.4 (q, J = 280.3 Hz), 123.4, 127.1,
127.7, 128.7, 129.1, 134.6, 138.6, 165.7; 19F NMR
(188 MHz, CDCl3) δ , -72.4, （[2i]のtrans isome
r, -68.1）;IR (neat) 3030, 2957, 2851, 2237, 1884,
1746, 1655, 1603, 1580, 1499, 1439, 1387, 1261, 1
170, 1142, 1063, 970, 945, 856 cm-1. ［実施例１０］実施例１０は下記スキームの反応に関す
る。
【０１０４】
【化３６】
【０１０５】原料は［１ａ］で表されるジクロロヒドリ
ンであり、［１ａ］に対して−９８〜−７８℃でα−エ
トキシビニルリチウムおよびＬｉＴＰＭを作用させた。
次いで、求電子剤としてメタノールを作用させ、求電子
剤に基づく基として水素原子が導入された生成物［２
ｊ］を収率５３％で得た。なお［２ｊ］と、そのトラン
ス型の異性体（式［１２］の化合物）の生成比は７８：
２２であった。
ンであり、［１ａ］に対して−９８〜−７８℃でα−エ
トキシビニルリチウムおよびＬｉＴＰＭを作用させた。
次いで、求電子剤としてメタノールを作用させ、求電子
剤に基づく基として水素原子が導入された生成物［２
ｊ］を収率５３％で得た。なお［２ｊ］と、そのトラン
ス型の異性体（式［１２］の化合物）の生成比は７８：
２２であった。
【０１０６】[2j]の合成の具体例：トリブチル（1-エト
キシビニル）スズ（1.08 g, 3 mmol）のTHF溶液 (5 mL)
にブチルリチウムのヘキサン溶液（1.5mol・dm-3, 2 m
L, 3mmol）を−７８℃で滴下し，その温度で2時間撹拌
してα−エトキシビニルリチウムを調製した。この溶液
をメタノール／液体窒素で−９８℃に冷却し，ジクロロ
ヒドリン［1a］（285 mg, 1.0 mmol）のTHF溶液（2 m
L）をゆっくり滴下し，ここへ別途調製したリチウム 2,
2,6,6-テトラメチルピペリジドのTHF溶液（0.75mol・dm
-3, 4 mL, 3 mmol）をゆっくり加え，−９８℃で3時間
撹拌したあと，メタノールを加えて反応を停止した。ジ
エチルエーテルを用いて水相を3回抽出したのち，集め
た有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し，溶媒をエバポレーターで減圧留去して得た粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキ
サンのみでまずテトラブチルスズを流出させたのち，ヘ
キサン／ジエチルエーテル＝１０：１を使用）で精製し
て，ジビニルオキシラン[2j]（150 mg, 収率53％, cis/
trans = 78 : 22）を無色液体として得た。また，原料
の[1a] (62 mg, 22％)を回収した。 ［化合物データ、２ｊ］ [2j]. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7.
0 Hz, 3H), 3.85 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.15 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.17(d, J =
16.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.22-7.4
8 (m, 5H), （[2j]のtrans isomer (assignable), 1.32
(t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.81 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 6.38 (d, J = 16.0 Hz, 1
H), 6.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H)）; 13C NMR (50 MHz,
CDCl3) δ 14.2, 59.40, 61.6 (q,J = 35.5 Hz), 63.5,
85.5, 114.1, 122.9 (q, J = 279.3 Hz), 126.8, 128.
6,128.7, 133.7, 137.4, 153.4, （[2j]のtrans isome
r, 14.1, 59.42, 62.1 (q,J = 36.5 Hz), 63.8, 83.9,
118.9, 123.2 (q, J = 279.3 Hz), 126.9, 128.7,128.
8, 132.2, 135.5, 154.0）; 19F NMR (188 MHz, CDC
l3) δ -75.3, （[2j]のtrans isomer, -69.3）; IR
(neat) 3086, 3061, 3030, 2984, 2932, 2905,2887, 16
68, 1638, 1498, 1481, 1450, 1344, 1317, 1263, 118
6, 1157, 1068,972, 935, 866, 820, 748 cm-1. ［実施例１１〜１９］実施例１１〜１９は下記スキーム
の反応に関する。
キシビニル）スズ（1.08 g, 3 mmol）のTHF溶液 (5 mL)
にブチルリチウムのヘキサン溶液（1.5mol・dm-3, 2 m
L, 3mmol）を−７８℃で滴下し，その温度で2時間撹拌
してα−エトキシビニルリチウムを調製した。この溶液
をメタノール／液体窒素で−９８℃に冷却し，ジクロロ
ヒドリン［1a］（285 mg, 1.0 mmol）のTHF溶液（2 m
L）をゆっくり滴下し，ここへ別途調製したリチウム 2,
2,6,6-テトラメチルピペリジドのTHF溶液（0.75mol・dm
-3, 4 mL, 3 mmol）をゆっくり加え，−９８℃で3時間
撹拌したあと，メタノールを加えて反応を停止した。ジ
エチルエーテルを用いて水相を3回抽出したのち，集め
た有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し，溶媒をエバポレーターで減圧留去して得た粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキ
サンのみでまずテトラブチルスズを流出させたのち，ヘ
キサン／ジエチルエーテル＝１０：１を使用）で精製し
て，ジビニルオキシラン[2j]（150 mg, 収率53％, cis/
trans = 78 : 22）を無色液体として得た。また，原料
の[1a] (62 mg, 22％)を回収した。 ［化合物データ、２ｊ］ [2j]. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7.
0 Hz, 3H), 3.85 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.15 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.17(d, J =
16.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.22-7.4
8 (m, 5H), （[2j]のtrans isomer (assignable), 1.32
(t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.81 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 4.35 (s, 1H), 6.38 (d, J = 16.0 Hz, 1
H), 6.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H)）; 13C NMR (50 MHz,
CDCl3) δ 14.2, 59.40, 61.6 (q,J = 35.5 Hz), 63.5,
85.5, 114.1, 122.9 (q, J = 279.3 Hz), 126.8, 128.
6,128.7, 133.7, 137.4, 153.4, （[2j]のtrans isome
r, 14.1, 59.42, 62.1 (q,J = 36.5 Hz), 63.8, 83.9,
118.9, 123.2 (q, J = 279.3 Hz), 126.9, 128.7,128.
8, 132.2, 135.5, 154.0）; 19F NMR (188 MHz, CDC
l3) δ -75.3, （[2j]のtrans isomer, -69.3）; IR
(neat) 3086, 3061, 3030, 2984, 2932, 2905,2887, 16
68, 1638, 1498, 1481, 1450, 1344, 1317, 1263, 118
6, 1157, 1068,972, 935, 866, 820, 748 cm-1. ［実施例１１〜１９］実施例１１〜１９は下記スキーム
の反応に関する。
【０１０７】
【化３７】
【０１０８】原料は実施例１〜９で合成し、精製に付し
たジビニルオキシラン［２ａ］〜［２ｉ］である。これ
らのジビニルオキシランを四塩化炭素中で、次の表４の
条件で加熱したところ、表中に掲げる収率で、それぞれ
に対応するジヒドロオキセピン［３ａ］、［３ｂ］、
［３ｃ］、［３ｄ］、［３ｅ］、［３ｆ］、［３ｇ］、
［３ａ］、［３ｉ］が得られた（なお原料として［２
ｈ］を使用した場合には、［２ａ］を使用した場合と同
じく、［３ａ］が得られた）。
たジビニルオキシラン［２ａ］〜［２ｉ］である。これ
らのジビニルオキシランを四塩化炭素中で、次の表４の
条件で加熱したところ、表中に掲げる収率で、それぞれ
に対応するジヒドロオキセピン［３ａ］、［３ｂ］、
［３ｃ］、［３ｄ］、［３ｅ］、［３ｆ］、［３ｇ］、
［３ａ］、［３ｉ］が得られた（なお原料として［２
ｈ］を使用した場合には、［２ａ］を使用した場合と同
じく、［３ａ］が得られた）。
【０１０９】
【表４】
【０１１０】例として［２ａ］を原料とした［３ａ］の
合成につき述べる（実施例１１）。
合成につき述べる（実施例１１）。
【０１１１】耐圧試験管中にジビニルオキシラン［2a］
（194 mg, 0.81 mmol）の四塩化炭素溶液（5 mL）を入
れ封管したのち，100℃で12時間加熱撹拌した（反応の
追跡は 19F NMR を用いておこなった）。反応溶液をエ
バポレーターで濃縮後，粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／ジエチルエーテ
ル＝20/1）で精製し，［3a］（180.3 mg，収率93％）を
無色液体として得た。 ［化合物データ，３ａ〜３ｇ，３ｉ］ ［3a］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.44-2.61 (m,
2H), 3.86-3.88 (m, 1H), 4.99-5.09 (m, 1H), 5.81
(d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.1
9-7.39 (m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 33.9,
42.9, 109.6, 114.2 (q, J = 3.4 Hz), 120.1 (q, J =
272.6 Hz), 127.0, 127.2, 128.8, 141.6 (q, J = 33.4
Hz), 142.9, 144.1; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -7
2.3; Analysis calc'd for C13H11F3O: C, 65.00; H,
4.62; found: C, 65.05; H, 4.62. ［3b］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.88 (s, 3H),
2.40-2.55 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 1H), 4.99 (t, J
= 6.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.15-7.37
(m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 20.5, 32.7,
42.2, 107.3, 114.3, 120.3 (q, J = 273.2 Hz), 126.
9, 127.3, 128.6, 141.2, 141.7 (q, J = 33.1 Hz), 15
4.2; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -72.7 (d, J = 1.7
Hz). ［3c］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39-2.67 (m,
2H), 3.07 (brs, 1H),3.62-3.76 (m, 1H), 5.00 (dd,
J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 3.9 Hz,1H), 7.0
9-7.41 (m, 15H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 32.2,
42.1, 81.3, 112.8, 114.5, 120.1 (q, J = 273.6 H
z), 127.1, 127.3, 127.61, 127.66, 127.7, 127.90 (2
C), 127.91, 128.7, 141.5 (q, J = 33.6 Hz), 143.3,
143.4, 143.6, 159.3; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ-
71.8 (d, J = 1.3 Hz). ［3d］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.15 (s, 9H),
2.53-2.66 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H), 5.47 (t, J
= 6.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.17-7.38
(m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ -2.59, 34.2,
42.7, 113.1, 120.5 (q, J = 273.6 Hz), 121.9, 126.
9, 127.3, 128.6, 142.0 (q, J = 41.0 Hz), 144.3, 16
4.6; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -72.3 (d, J = 2.6
Hz). ［3e］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.15 (m, 9H),
2.49 (ddd, J = 14.2,7.8, 3.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd,
J = 14.2, 9.0, 6.0 Hz, 1H), 3.77-3.79 (m, 1H), 5.2
7 (dd, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 3.6 Hz,
1H), 7.17-7.43(m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ
-9.57, 34.5, 42.9, 113.6, 120.3 (q,J = 274.5 Hz),
123.6, 126.8, 127.3, 128.6, 143.0, 144.3, 166.9;
19F NMR(188 MHz, CDCl3) δ -72.6 (d, J = 1.9 Hz);
IR (neat) 3028, 2914, 2855,1682, 1628, 1603, 1493,
1454, 1373, 1294, 1240, 1188, 1130, 1078, 1020,91
8, 883, 756 cm-1; Analysis calc'd for C16H19F3OSn:
C, 47.68; H, 4.75;found: C, 47.90; H, 4.77. ［3f］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.24 (s, 12
H), 2.43 (ddd, J = 15.0,7.8, 3.8 Hz, 1H), 2.64 (dd
d, J = 21.8, 9.5, 5.0 Hz, 1H), 3.71-3.77 (m,1H),
5.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 7.8, 5.0 H
z, 1H), 7.09-7.30(m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3)
δ 24.7, 34.7, 42.1, 84.3, 114.4, 120.2 (q, J = 2
73.6 Hz), 125.9, 126.9, 127.1, 128.8, 140.0, 142.3
(q, J = 33.6 Hz); 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -7
2.3 (d, J = 2.6 Hz). ［3g］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.24-2.33 (m,
2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 4.96 (dt, J = 7.4, 4.4 H
z, 1H), 6.43 (dt, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15-7.20
(m, 2H), 7.29-7.40 (m, 3H); 13C NMR (50 MHz, CDC
l3) δ 24.1, 34.3,111.2, 120.4 (q, J = 274.5 Hz),
127.6, 127.9, 128.4, 135.0, 138.2, 142.1 (q, J =
33.6 Hz), 144.7; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -65.
7. ［3i］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.49-2.74 (m,
2H), 3.72 (s, 3H), 5.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.50
(dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1H), 7.08-7.30 (m, 5H); 13C
NMR (50 MHz, CDCl3) δ 32.8, 41.0, 52.5, 115.6,
119.8 (q, J = 273.0 Hz), 121.7, 127.1, 127.3, 128.
9, 141.7 (q, J = 34.6 Hz), 142.9, 145.9, 162.3; 19
F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -72.3 (d, J = 2.6 Hz); I
R (neat) 3065, 3030, 2955, 2912, 1742, 1686, 1664,
1602, 1493, 1439, 1350, 1319, 1275, 1196, 1138, 1
061, 1032, 999, 968, 789, 756, 700 cm-1; MS (GC-E
I) m/e 300 (M++2, 0.2), 299 (M++1, 3), 298 (M+, 1
3), 266 (59), 239 (67), 141(58), 115 (100). ［実施例２０〜２２］実施例２０〜２２は下記スキーム
に関する。
（194 mg, 0.81 mmol）の四塩化炭素溶液（5 mL）を入
れ封管したのち，100℃で12時間加熱撹拌した（反応の
追跡は 19F NMR を用いておこなった）。反応溶液をエ
バポレーターで濃縮後，粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／ジエチルエーテ
ル＝20/1）で精製し，［3a］（180.3 mg，収率93％）を
無色液体として得た。 ［化合物データ，３ａ〜３ｇ，３ｉ］ ［3a］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.44-2.61 (m,
2H), 3.86-3.88 (m, 1H), 4.99-5.09 (m, 1H), 5.81
(d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.1
9-7.39 (m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 33.9,
42.9, 109.6, 114.2 (q, J = 3.4 Hz), 120.1 (q, J =
272.6 Hz), 127.0, 127.2, 128.8, 141.6 (q, J = 33.4
Hz), 142.9, 144.1; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -7
2.3; Analysis calc'd for C13H11F3O: C, 65.00; H,
4.62; found: C, 65.05; H, 4.62. ［3b］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.88 (s, 3H),
2.40-2.55 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 1H), 4.99 (t, J
= 6.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.15-7.37
(m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 20.5, 32.7,
42.2, 107.3, 114.3, 120.3 (q, J = 273.2 Hz), 126.
9, 127.3, 128.6, 141.2, 141.7 (q, J = 33.1 Hz), 15
4.2; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -72.7 (d, J = 1.7
Hz). ［3c］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.39-2.67 (m,
2H), 3.07 (brs, 1H),3.62-3.76 (m, 1H), 5.00 (dd,
J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 3.9 Hz,1H), 7.0
9-7.41 (m, 15H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 32.2,
42.1, 81.3, 112.8, 114.5, 120.1 (q, J = 273.6 H
z), 127.1, 127.3, 127.61, 127.66, 127.7, 127.90 (2
C), 127.91, 128.7, 141.5 (q, J = 33.6 Hz), 143.3,
143.4, 143.6, 159.3; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ-
71.8 (d, J = 1.3 Hz). ［3d］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.15 (s, 9H),
2.53-2.66 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H), 5.47 (t, J
= 6.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.17-7.38
(m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ -2.59, 34.2,
42.7, 113.1, 120.5 (q, J = 273.6 Hz), 121.9, 126.
9, 127.3, 128.6, 142.0 (q, J = 41.0 Hz), 144.3, 16
4.6; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -72.3 (d, J = 2.6
Hz). ［3e］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.15 (m, 9H),
2.49 (ddd, J = 14.2,7.8, 3.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd,
J = 14.2, 9.0, 6.0 Hz, 1H), 3.77-3.79 (m, 1H), 5.2
7 (dd, J = 7.8, 6.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 3.6 Hz,
1H), 7.17-7.43(m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ
-9.57, 34.5, 42.9, 113.6, 120.3 (q,J = 274.5 Hz),
123.6, 126.8, 127.3, 128.6, 143.0, 144.3, 166.9;
19F NMR(188 MHz, CDCl3) δ -72.6 (d, J = 1.9 Hz);
IR (neat) 3028, 2914, 2855,1682, 1628, 1603, 1493,
1454, 1373, 1294, 1240, 1188, 1130, 1078, 1020,91
8, 883, 756 cm-1; Analysis calc'd for C16H19F3OSn:
C, 47.68; H, 4.75;found: C, 47.90; H, 4.77. ［3f］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.24 (s, 12
H), 2.43 (ddd, J = 15.0,7.8, 3.8 Hz, 1H), 2.64 (dd
d, J = 21.8, 9.5, 5.0 Hz, 1H), 3.71-3.77 (m,1H),
5.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 7.8, 5.0 H
z, 1H), 7.09-7.30(m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3)
δ 24.7, 34.7, 42.1, 84.3, 114.4, 120.2 (q, J = 2
73.6 Hz), 125.9, 126.9, 127.1, 128.8, 140.0, 142.3
(q, J = 33.6 Hz); 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -7
2.3 (d, J = 2.6 Hz). ［3g］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.24-2.33 (m,
2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 4.96 (dt, J = 7.4, 4.4 H
z, 1H), 6.43 (dt, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15-7.20
(m, 2H), 7.29-7.40 (m, 3H); 13C NMR (50 MHz, CDC
l3) δ 24.1, 34.3,111.2, 120.4 (q, J = 274.5 Hz),
127.6, 127.9, 128.4, 135.0, 138.2, 142.1 (q, J =
33.6 Hz), 144.7; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -65.
7. ［3i］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.49-2.74 (m,
2H), 3.72 (s, 3H), 5.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.50
(dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1H), 7.08-7.30 (m, 5H); 13C
NMR (50 MHz, CDCl3) δ 32.8, 41.0, 52.5, 115.6,
119.8 (q, J = 273.0 Hz), 121.7, 127.1, 127.3, 128.
9, 141.7 (q, J = 34.6 Hz), 142.9, 145.9, 162.3; 19
F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -72.3 (d, J = 2.6 Hz); I
R (neat) 3065, 3030, 2955, 2912, 1742, 1686, 1664,
1602, 1493, 1439, 1350, 1319, 1275, 1196, 1138, 1
061, 1032, 999, 968, 789, 756, 700 cm-1; MS (GC-E
I) m/e 300 (M++2, 0.2), 299 (M++1, 3), 298 (M+, 1
3), 266 (59), 239 (67), 141(58), 115 (100). ［実施例２０〜２２］実施例２０〜２２は下記スキーム
に関する。
【０１１２】
【化３８】
【０１１３】すなわち実施例１５と実施例１６で得られ
た、スズまたはホウ素が７位に結合したオキセピン
（［３ｅ］、［３ｆ］）を原料とし、これを化合物ＲＸ
とカップリングさせ、［４ａ］、［４ｂ］、［４ｃ］を
得た。それぞれの実施例における、使用した試薬、反応
条件、収率を表５に示す。
た、スズまたはホウ素が７位に結合したオキセピン
（［３ｅ］、［３ｆ］）を原料とし、これを化合物ＲＸ
とカップリングさせ、［４ａ］、［４ｂ］、［４ｃ］を
得た。それぞれの実施例における、使用した試薬、反応
条件、収率を表５に示す。
【０１１４】
【表５】
【０１１５】例として、［３ｆ］を［４ｃ］に誘導した
実施例２２について説明する。
実施例２２について説明する。
【０１１６】オキセピン［3f］（150 mg, 0.40 mmo
l），Pd2(dba)3（9.2 mg, 2.5 mol%）,P(t-Bu)3（8.1 m
g, 10 mol%）, ビニルブロミド（1mol・dm-3 in THF, 0.
8 mL, 0.8 mmol）をTHF（2mL）に溶解した。ここへ水酸
化カリウム（3 mol・dm-3 )水溶液を1.8mL滴下し，その
まま室温で終夜撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル
で希釈し，金属塩類をショートカラムで除去した。濾液
を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和したのち，水相を
ジエチルエーテルで抽出し，集めた有機相を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機
相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，エバポレーターを
使って濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開液：ヘキサン／ジエチルエーテル＝20
/1）つづけてGPC（ゲルパーミュエーションクロマトグ
ラフィー）にて精製し，カップリング体［4ｃ］（83 m
g, 収率75％）を無色液体として得た。 ［化合物データ、4a〜4c］ ［4a］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ2.70-2.79 (m,
2H), 3.79-3.88 (m, 1H), 5.84 (t, J = 3.8 Hz, 1H),
5.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19-7.64 (m, 10H); 13C
NMR (50 MHz, CDCl3) δ 32.7, 42.3, 108.6, 114.5,
120.5 (q, J = 273.9 Hz), 124.9, 127.0, 127.4, 128.
4, 128.6, 128.7, 134.6, 142.0 (q, J =33.3 Hz), 14
3.8, 155.7; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -71.6 (d,
J = 2.4 Hz). ［4b］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.45-2.74 (m,
2H), 3.65-3.74 (m, 1H), 5.69-5.77 (m, 2H), 7.12-
7.43 (m, 10H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 33.2, 4
1.9, 115.0, 119.6, 120.8 (q, J = 273.6 Hz), 121.9,
127.2, 128.3, 128.8 (2C), 131.7, 140.4, 142.2 (q,
J = 34.1 Hz), 140.4, 143.3; 19F NMR (188 MHz, CDC
l3) δ -72.6 (d, J = 1.7 Hz). ［4c］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.52-2.74
(m, 2H), 3.71-3.79 (m, 1H), 5.14 (d, J = 11.0 Hz,
1H), 5.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 17.0 H
z, 1H), 5.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 1
7.0, 11.0 Hz, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 32.
7, 42.2, 113.1, 114.4 (2C), 120.3 (q, J =274.0 H
z), 127.0, 127.3, 128.7, 131.0, 141.8 (q, J = 33.5
Hz), 143.7, 154.8; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -7
1.9 (d, J = 2.8 Hz).
l），Pd2(dba)3（9.2 mg, 2.5 mol%）,P(t-Bu)3（8.1 m
g, 10 mol%）, ビニルブロミド（1mol・dm-3 in THF, 0.
8 mL, 0.8 mmol）をTHF（2mL）に溶解した。ここへ水酸
化カリウム（3 mol・dm-3 )水溶液を1.8mL滴下し，その
まま室温で終夜撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル
で希釈し，金属塩類をショートカラムで除去した。濾液
を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和したのち，水相を
ジエチルエーテルで抽出し，集めた有機相を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機
相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，エバポレーターを
使って濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開液：ヘキサン／ジエチルエーテル＝20
/1）つづけてGPC（ゲルパーミュエーションクロマトグ
ラフィー）にて精製し，カップリング体［4ｃ］（83 m
g, 収率75％）を無色液体として得た。 ［化合物データ、4a〜4c］ ［4a］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ2.70-2.79 (m,
2H), 3.79-3.88 (m, 1H), 5.84 (t, J = 3.8 Hz, 1H),
5.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19-7.64 (m, 10H); 13C
NMR (50 MHz, CDCl3) δ 32.7, 42.3, 108.6, 114.5,
120.5 (q, J = 273.9 Hz), 124.9, 127.0, 127.4, 128.
4, 128.6, 128.7, 134.6, 142.0 (q, J =33.3 Hz), 14
3.8, 155.7; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -71.6 (d,
J = 2.4 Hz). ［4b］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.45-2.74 (m,
2H), 3.65-3.74 (m, 1H), 5.69-5.77 (m, 2H), 7.12-
7.43 (m, 10H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 33.2, 4
1.9, 115.0, 119.6, 120.8 (q, J = 273.6 Hz), 121.9,
127.2, 128.3, 128.8 (2C), 131.7, 140.4, 142.2 (q,
J = 34.1 Hz), 140.4, 143.3; 19F NMR (188 MHz, CDC
l3) δ -72.6 (d, J = 1.7 Hz). ［4c］. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.52-2.74
(m, 2H), 3.71-3.79 (m, 1H), 5.14 (d, J = 11.0 Hz,
1H), 5.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 17.0 H
z, 1H), 5.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 1
7.0, 11.0 Hz, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 32.
7, 42.2, 113.1, 114.4 (2C), 120.3 (q, J =274.0 H
z), 127.0, 127.3, 128.7, 131.0, 141.8 (q, J = 33.5
Hz), 143.7, 154.8; 19F NMR (188 MHz, CDCl3) δ -7
1.9 (d, J = 2.8 Hz).
【０１１７】
【発明の効果】本発明は、医薬、農薬の製造における中
間体、またはフッ素導入剤として有用な２−トリフルオ
ロメチル−４，５−ジヒドロオキセピン類を提供する。
また、本発明によると、入手の容易な１，１−ジハロゲ
ノ−３，３，３−トリフルオロアセトンを出発原料とし
て、該物質が効率よく合成できるという効果を奏する。
間体、またはフッ素導入剤として有用な２−トリフルオ
ロメチル−４，５−ジヒドロオキセピン類を提供する。
また、本発明によると、入手の容易な１，１−ジハロゲ
ノ−３，３，３−トリフルオロアセトンを出発原料とし
て、該物質が効率よく合成できるという効果を奏する。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ
7/12 7/12 Ｄ
7/22 7/22 Ｓ
Ｆターム(参考） 4C048 AA01 BB01 BB02 BB05 BB07
BB31 CC01
4C062 JJ02
4H048 AA02 AC90 BB14 BE61 BE90
VA11 VA20 VA22 VA75 VB10
4H049 VN01 VN03 VP01 VQ57 VR24
VS03 VT03 VT26 VW01
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式［１］で表される２−トリフルオ
ロメチル−４，５−ジヒドロオキセピン類。 【化１】 （式中、Ｌ1，Ｌ2，Ｌ3，Ｌ5，Ｌ6，Ｌ7はそれぞれ独立
して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロ
アルキニル基、またはアリール基を表す。Ｌ1，Ｌ2，Ｌ
3の全部、または選ばれた２つがお互いにつながって環
を形成していてもよい。Ｌ5，Ｌ6，Ｌ7の全部または、
選ばれた２つの基がお互いにつながって環を形成してい
てもよい。Ｌ4は水素原子、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、シクロアルキニル基、アリール基、（ＣＯ）ＯＡ
（ここでＡは水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
を表す）、Ｃ（ＯＨ）Ｒ1Ｒ2、またはＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3の
何れかを表す（ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立し
て、アリール基（ヘテロアリール基を含む）、または炭
素数１〜６のアルキル基（これらのアルキル基は、炭素
原子の代わりにヘテロ原子を有していてもよく、置換基
を有していてもよい）を表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の全部ま
たは選ばれた２つがお互いつながって環を形成していて
もよい。）） - 【請求項２】 一般式［２］で表されるシス−ジビニル
オキシラン 【化２】 を無溶媒で、または不活性溶媒中で加熱することを特徴
とする、一般式［３］で表される２−トリフルオロメチ
ル−４，５−ジヒドロオキセピン類 【化３】 の製造方法。 （式［２］および式［３］中、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3，Ｌ5、Ｌ
6、Ｌ7はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロ
アルケニル基、シクロアルキニル基、またはアリール基
を表す。Ｌ1，Ｌ2，Ｌ3の全部、または選ばれた２つが
お互いにつながって環を形成していてもよい。Ｌ5，
Ｌ6，Ｌ7の全部または、選ばれた２つの基がお互いにつ
ながって環を形成していてもよい。Ｌ8は水素原子、ア
ルキル基、シクロアルキル基、（ＣＯ）ＯＡ（ここでＡ
は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表す）、
Ｃ（ＯＨ）Ｒ1Ｒ2、またはＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3の何れかを表
す（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立して、アリ
ール基（ヘテロアリール基を含む）、または炭素数１〜
６のアルキル基（これらのアルキル基は、炭素原子の代
わりにヘテロ原子を有していてもよく、置換基を有して
いてもよい）を表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の全部または選ば
れた２つがお互いつながって環を形成していてもよ
い。）） - 【請求項３】 一般式［４］で表されるシス−ジビニル
オキシラン 【化４】 を無溶媒で、または不活性溶媒中で加熱することを特徴
とする、一般式［５］で表される２−トリフルオロメチ
ル−４，５−ジヒドロオキセピン類 【化５】 の製造方法。 （式［４］および式［５］中、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3，Ｌ5、Ｌ
6、Ｌ7はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロ
アルケニル基、シクロアルキニル基、またはアリール基
を表す。Ｌ1，Ｌ2，Ｌ3の全部、または選ばれた２つが
お互いにつながって環を形成していてもよい。Ｌ5，
Ｌ6，Ｌ7の全部または、選ばれた２つの基がお互いにつ
ながって環を形成していてもよい。Ｌ9は、ＳｎＲ1Ｒ2
Ｒ3、またはＢ（ＯＲ1）（ＯＲ2）の何れかを表す。こ
こで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立して、アリール
基（ヘテロアリール基を含む）、または炭素数１〜６の
アルキル基（これらのアルキル基は、炭素原子の代わり
にヘテロ原子を有していてもよく、置換基を有していて
もよい）を表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の全部または選ばれた
２つがお互いつながって環を形成していてもよい。） - 【請求項４】 一般式［５］で表される２−トリフルオ
ロメチル−４，５−ジヒドロオキセピン類 【化６】 を、パラジウム錯化合物の存在下、次の式［６］で表さ
れるハロゲン化物または擬ハロゲン化物 【化７】 と反応させることを特徴とする、一般式［１］で表わさ
れる２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロオキセ
ピン類 【化８】 の製造方法。 （式［５］および式［１］において、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、
Ｌ5、Ｌ6、Ｌ7はそれぞれ独立して、水素原子、アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、または
アリール基を表す。Ｌ 1，Ｌ2，Ｌ3の全部、または選ば
れた２つがお互いにつながって環を形成していてもよ
い。Ｌ5，Ｌ6，Ｌ7の全部または、選ばれた２つの基が
お互いにつながって環を形成していてもよい。式［５］
において、Ｌ9はＳｎＲ1Ｒ2Ｒ3、またはＢ（ＯＲ1）
（ＯＲ2）の何れかを表す。式［６］および式［１］に
おいて、Ｌ4は水素原子、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、シクロアルキニル基、アリール基、（ＣＯ）ＯＡ
（ここでＡは水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
を表す）、Ｃ（ＯＨ）Ｒ1Ｒ2、またはＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3を
表す。Ｌ9およびＬ4におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞ
れ独立して、アリール基（ヘテロアリール基を含む）、
または炭素数１〜６のアルキル基（これらのアルキル基
は、炭素原子の代わりにヘテロ原子を有していてもよ
く、置換基を有していてもよい）を表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3の全部または選ばれた２つがお互いつながって環を形
成していてもよい。また式［６］において、Ｙはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフラート
などの擬ハロゲン基の何れかを表す。） - 【請求項５】 一般式［４］で表されるシス−ジビニル
オキシラン 【化９】 を無溶媒で、または不活性溶媒中で加熱し、一般式
［５］で表される２−トリフルオロメチル−４，５−ジ
ヒドロオキセピン類 【化１０】 を得た後に、パラジウム錯化合物の存在下、次の式
［６］で表されるハロゲン化物または擬ハロゲン化物 【化１１】 と反応させることを特徴とする、一般式［１］で表わさ
れる２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロオキセ
ピン類 【化１２】 の製造方法。 （式［４］、式［５］および式［１］中、Ｌ1，Ｌ2，Ｌ
3，Ｌ5，Ｌ6，Ｌ7はそれぞれ独立して、水素原子、アル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、または
アリール基を表す。Ｌ1，Ｌ2，Ｌ3の全部、または選ば
れた２つがお互いにつながって環を形成していてもよ
い。Ｌ5，Ｌ6，Ｌ7の全部または、選ばれた２つの基が
お互いにつながって環を形成していてもよい。式［４］
および式［５］において、Ｌ9はＳｎＲ1Ｒ2Ｒ3、または
Ｂ（ＯＲ1）（ＯＲ2）の何れかを表す。式［６］および
式［１］において、Ｌ4は水素原子、アルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、（Ｃ
Ｏ）ＯＡ（ここでＡは水素原子または炭素数１〜６のア
ルキル基を表す）、Ｃ（ＯＨ）Ｒ1Ｒ2、またはＳｉＲ1
Ｒ2Ｒ 3の何れかを表す。式［６］において、Ｙはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフラート
などの擬ハロゲノ基の何れかを表す。またＬ9およびＬ4
におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立して、アリー
ル基（ヘテロアリール基を含む）、または炭素数１〜６
のアルキル基（これらのアルキル基は、炭素原子の代わ
りにヘテロ原子を有していてもよく、置換基を有してい
てもよい）を表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の全部または選ばれ
た２つがお互いつながって環を形成していてもよい。） - 【請求項６】 一般式［７］で表されるトリフルオロメ
チル置換ジハロゲノヒドリン類 【化１３】 に、−７８℃以下の温度で、塩基（例えばリチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリジド）の存在下、一般
式［８］で表されるアルケニルリチウム類 【化１４】 を混合し反応させた後に、求電子剤と反応させることを
特徴とする、一般式［２］で表されるシス−ジビニルオ
キシラン 【化１５】 または、式［４］で表されるシス−ジビニルオキシラン 【化１６】 の製造方法。 （式［７］、式［８］、式［２］および式［４］におい
て、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、Ｌ5、Ｌ6、Ｌ7はそれぞれ独立し
て、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロア
ルキニル基、またはアリール基を表す。Ｌ1，Ｌ2，Ｌ3
の全部、または選ばれた２つがお互いにつながって環を
形成していてもよい。Ｌ5，Ｌ6，Ｌ7の全部または、選
ばれた２つの基がお互いにつながって環を形成していて
もよい。式［７］において、Ｘは塩素、臭素またはヨウ
素を表す。式［２］において、Ｌ8は水素原子、アルキ
ル基、シクロアルキル基、（ＣＯ）ＯＡ（ここでＡは水
素原子または炭素数１〜６のアルキル基を表す）、Ｃ
（ＯＨ）Ｒ1Ｒ2、またはＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3の何れかを表
す。式［４］において、Ｌ9はＳｎＲ1Ｒ2Ｒ3、またはＢ
（ＯＲ1）（ＯＲ2）を表す。またＬ8およびＬ9における
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立して、アリール基（ヘ
テロアリール基を含む）、または炭素数１〜６のアルキ
ル基（これらのアルキル基は、炭素原子の代わりにヘテ
ロ原子を有していてもよく、置換基を有していてもよ
い）を表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の全部または選ばれた２つ
がお互いつながって環を形成していてもよい。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002063926A JP4287616B2 (ja) | 2002-03-08 | 2002-03-08 | ２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロオキセピン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002063926A JP4287616B2 (ja) | 2002-03-08 | 2002-03-08 | ２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロオキセピン類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003261555A true JP2003261555A (ja) | 2003-09-19 |
| JP4287616B2 JP4287616B2 (ja) | 2009-07-01 |
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| JP2002063926A Expired - Fee Related JP4287616B2 (ja) | 2002-03-08 | 2002-03-08 | ２−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロオキセピン類の製造方法 |
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|---|---|
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2002
- 2002-03-08 JP JP2002063926A patent/JP4287616B2/ja not_active Expired - Fee Related
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