JP2003113128A - イノラートアニオンの新規合成法 - Google Patents
イノラートアニオンの新規合成法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、安全で、安価で且つ収率の高い、
大量合成や工業レベルでの合成に適したイノラートアニ
オンの製造法を提供することを目的とする。 【解決手段】 本発明は、α，α−ジブロモエステル
（チオエステル及びラクトンを含む）とリチウム金属と
を例えばナフタレン、１−ジメチルアミノナフタレン等
のナフタレン類や、例えば４，４’−ジ（ｔ−ブチル）
−１，１’−ビフェニル等のビフェニル類の存在下に反
応させることを特徴とするイノラートアニオンの合成方
法に関する。
大量合成や工業レベルでの合成に適したイノラートアニ
オンの製造法を提供することを目的とする。 【解決手段】 本発明は、α，α−ジブロモエステル
（チオエステル及びラクトンを含む）とリチウム金属と
を例えばナフタレン、１−ジメチルアミノナフタレン等
のナフタレン類や、例えば４，４’−ジ（ｔ−ブチル）
−１，１’−ビフェニル等のビフェニル類の存在下に反
応させることを特徴とするイノラートアニオンの合成方
法に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬品や各種有機材
料等を少ない工程数で合成するための原料として有用性
の高いイノラートアニオンの実用的合成法に関する。
料等を少ない工程数で合成するための原料として有用性
の高いイノラートアニオンの実用的合成法に関する。
【０００２】
【従来の技術】イノラートアニオンの合成法としては、
例えばAngew. Chem. Int. Ed. Engle.1975, 14, 765に
記載の３，４−ジフェニルイソキサゾールをリチオ化し
たのち解裂させる方法がある。しかしながらこの方法で
得られるイノラートアニオンはフェニル基を有するもの
に限定され汎用性に欠ける。また、J. Org. Chem. 197
8, 43, 376にはシリルケテンをリチオ化する方法が記載
されているが、この方法で得られるイノラートアニオン
はシリル基を有するものに限定されるためやはり汎用性
に欠ける。更に、J. Am. Chem. Soc., 1980, 107, 321
やJ. Org. Chem. 1992, 57, 7194には、α−ケトジアニ
オンの転位による方法が記載されている。しかしながら
この方法は操作が煩雑で過剰量の強塩基を必要とし、且
つ、収率が高くない場合もあり実用性は低い。また、Te
trahedron, 1997, 53, 7843に記載の方法もα−ケトジ
アニオンの転位によるが、水素化カリウムとｔ−ブチル
リチウムを用いることから安全性の点で実用性は低い。
更にまた、J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 228に記載
のイノールトシラートをメチルリチウムで処理する方法
がある。しかしながら、この方法は原料のイノールトシ
ラートの合成（J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 7832）
が３工程を要し収率も高くない。また、Synlett, 1993,
233に記載のリチウムアセチリドをリチオｔ−ブチルパ
ーオキシドで酸化する方法もある。しかしながら、この
方法は続報が無く技術的にも難しいことから実用性は低
い。更に、J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7634に記載
のトリメチルシリルジアゾメタンをリチオ化した後に一
酸化炭素を反応させる方法がある。しかしながら、この
方法で得られるイノラートアニオンもシリル基を有する
ものに限定されるため汎用性に欠ける。一方、本発明者
らはα，α−ジブロモエステルを−78℃冷却下ｔ−ブチ
ルリチウムで処理し、３時間後０℃に昇温することでイ
ノラートアニオンを簡便に合成する方法を先に報告して
いる（Tetrahedron 1998, 54, 2411）。この方法は簡便
且つ一般性も高い方法ではあるが、高価でかつ危険なt
−ブチルリチウムを使用しているため、大量合成や工業
レベルでは実用的でない。
例えばAngew. Chem. Int. Ed. Engle.1975, 14, 765に
記載の３，４−ジフェニルイソキサゾールをリチオ化し
たのち解裂させる方法がある。しかしながらこの方法で
得られるイノラートアニオンはフェニル基を有するもの
に限定され汎用性に欠ける。また、J. Org. Chem. 197
8, 43, 376にはシリルケテンをリチオ化する方法が記載
されているが、この方法で得られるイノラートアニオン
はシリル基を有するものに限定されるためやはり汎用性
に欠ける。更に、J. Am. Chem. Soc., 1980, 107, 321
やJ. Org. Chem. 1992, 57, 7194には、α−ケトジアニ
オンの転位による方法が記載されている。しかしながら
この方法は操作が煩雑で過剰量の強塩基を必要とし、且
つ、収率が高くない場合もあり実用性は低い。また、Te
trahedron, 1997, 53, 7843に記載の方法もα−ケトジ
アニオンの転位によるが、水素化カリウムとｔ−ブチル
リチウムを用いることから安全性の点で実用性は低い。
更にまた、J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 228に記載
のイノールトシラートをメチルリチウムで処理する方法
がある。しかしながら、この方法は原料のイノールトシ
ラートの合成（J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 7832）
が３工程を要し収率も高くない。また、Synlett, 1993,
233に記載のリチウムアセチリドをリチオｔ−ブチルパ
ーオキシドで酸化する方法もある。しかしながら、この
方法は続報が無く技術的にも難しいことから実用性は低
い。更に、J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7634に記載
のトリメチルシリルジアゾメタンをリチオ化した後に一
酸化炭素を反応させる方法がある。しかしながら、この
方法で得られるイノラートアニオンもシリル基を有する
ものに限定されるため汎用性に欠ける。一方、本発明者
らはα，α−ジブロモエステルを−78℃冷却下ｔ−ブチ
ルリチウムで処理し、３時間後０℃に昇温することでイ
ノラートアニオンを簡便に合成する方法を先に報告して
いる（Tetrahedron 1998, 54, 2411）。この方法は簡便
且つ一般性も高い方法ではあるが、高価でかつ危険なt
−ブチルリチウムを使用しているため、大量合成や工業
レベルでは実用的でない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記した如
き現状に鑑みなされたもので、安全で、安価で且つ収率
の高い、大量合成や工業レベルでの合成に適したイノラ
ートアニオンの製造法を提供することを目的とする。
き現状に鑑みなされたもので、安全で、安価で且つ収率
の高い、大量合成や工業レベルでの合成に適したイノラ
ートアニオンの製造法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、α，α−ジブ
ロモエステルとリチウム金属とをナフタレン類又はビフ
ェニル類の存在下に反応させることを特徴とするイノラ
ートアニオンの合成法に関する。
ロモエステルとリチウム金属とをナフタレン類又はビフ
ェニル類の存在下に反応させることを特徴とするイノラ
ートアニオンの合成法に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の合成法において用いられ
るナフタレン類としては例えばナフタレン、１−ジメチ
ルアミノナフタレン等が好ましいものとして挙げられ
る。また、本発明の合成法において用いられるビフェニ
ル類としては、例えば４，４’−ジ（ｔ−ブチル）−
１，１’−ビフェニル等が好ましいものとして挙げられ
る。これらナフタレン類、ビフェニル類の使用量は、化
合物により異なり必ずしも一様ではなく、例えばナフタ
レンの場合には、所謂触媒量で十分であるが、４，４’
−ジ（ｔ−ブチル）−１，１’−ビフェニルの場合には
当量程度必要である。
るナフタレン類としては例えばナフタレン、１−ジメチ
ルアミノナフタレン等が好ましいものとして挙げられ
る。また、本発明の合成法において用いられるビフェニ
ル類としては、例えば４，４’−ジ（ｔ−ブチル）−
１，１’−ビフェニル等が好ましいものとして挙げられ
る。これらナフタレン類、ビフェニル類の使用量は、化
合物により異なり必ずしも一様ではなく、例えばナフタ
レンの場合には、所謂触媒量で十分であるが、４，４’
−ジ（ｔ−ブチル）−１，１’−ビフェニルの場合には
当量程度必要である。
【０００６】本発明の生成法において用いられるα，α
−ジブロモエステルとしては、例えば下記一般式［１］
で示される化合物が挙げられる。
−ジブロモエステルとしては、例えば下記一般式［１］
で示される化合物が挙げられる。
【化５】
（式中、R１は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシ
リル基、水素原子又はハロゲン原子を表し、R２は置換
基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していて
もよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラル
キル基を表す。）
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシ
リル基、水素原子又はハロゲン原子を表し、R２は置換
基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していて
もよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラル
キル基を表す。）
【０００７】また、下記一般式［２］で示されるチオエ
ステルでもよい。
ステルでもよい。
【化６】
（式中、R１は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシ
リル基、水素原子又はハロゲン原子を表し、R３は置換
基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していて
もよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラル
キル基を表す。）
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシ
リル基、水素原子又はハロゲン原子を表し、R３は置換
基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していて
もよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラル
キル基を表す。）
【０００８】更に、下記一般式［３］で示されるラクト
ンでもよい。
ンでもよい。
【化７】
［式中、Xは酸素原子又は窒素原子を表し、ｎは１以上
の整数を表す。また、ラクトンの炭素原子の何れかにR
１で表される置換基（但し、R１の定義は前記と同じ）
が存在していてもよい。］
の整数を表す。また、ラクトンの炭素原子の何れかにR
１で表される置換基（但し、R１の定義は前記と同じ）
が存在していてもよい。］
【０００９】本発明の生成法により得られるイノラート
アニオンとしては例えば下記一般式［４］で示される化
合物が挙げられる。
アニオンとしては例えば下記一般式［４］で示される化
合物が挙げられる。
【化８】
（式中、R４は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシ
リル基、水素原子、ハロゲン原子又はリチウム原子を表
す。）
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシ
リル基、水素原子、ハロゲン原子又はリチウム原子を表
す。）
【００１０】上記一般式［１］〜［４］において、Ｒ１
〜Ｒ４で表される、置換基を有していても良いアルキル
基のアルキル基としては、例えば、炭素数が１〜２０、
好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の直鎖状、
分枝状又は環状のアルキル基が挙げられ、より具体的に
は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、
第三級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロ
ピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げ
られる。また、置換基を有していても良いアリール基の
アリール基としては、例えば、炭素数６〜３０、好まし
くは６〜２０、より好ましくは６〜１４の単環、多環又
は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的
には、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナ
フチル基、メチルナフチル基、アントリル基、フェナン
トリル基、ビフェニル基等が挙げられる。置換基を有し
ていても良いアラルキル基のアラルキル基としては、例
えば、炭素数７〜３０、好ましくは７〜２０、より好ま
しくは７〜１５の単環、多環又は縮合環式のアラルキル
基が挙げられ、より具体的には、例えば、ベンジル基、
フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等
が挙げられる。また、これらアルキル基、アリール基、
アラルキル基の置換基としては、本発明に係る反応の進
行に支障を来さないものであればどのような置換基でも
良いが、例えば、アルケニル基、アルキニル基、アルコ
シ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
〜Ｒ４で表される、置換基を有していても良いアルキル
基のアルキル基としては、例えば、炭素数が１〜２０、
好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の直鎖状、
分枝状又は環状のアルキル基が挙げられ、より具体的に
は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、
第三級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロ
ピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げ
られる。また、置換基を有していても良いアリール基の
アリール基としては、例えば、炭素数６〜３０、好まし
くは６〜２０、より好ましくは６〜１４の単環、多環又
は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的
には、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナ
フチル基、メチルナフチル基、アントリル基、フェナン
トリル基、ビフェニル基等が挙げられる。置換基を有し
ていても良いアラルキル基のアラルキル基としては、例
えば、炭素数７〜３０、好ましくは７〜２０、より好ま
しくは７〜１５の単環、多環又は縮合環式のアラルキル
基が挙げられ、より具体的には、例えば、ベンジル基、
フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等
が挙げられる。また、これらアルキル基、アリール基、
アラルキル基の置換基としては、本発明に係る反応の進
行に支障を来さないものであればどのような置換基でも
良いが、例えば、アルケニル基、アルキニル基、アルコ
シ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００１１】一般式［１］及び［４］において、それぞ
れＲ１及びＲ４で表される置換基を有していてもよいシ
リル基の置換シリル基としては、シリル基の水素原子の
１〜３個がアルキル基、アリール基等に置き換わったも
のが挙げられ、中でもトリ置換体が好ましく、より具体
的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ
−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基等が
挙げられる。
れＲ１及びＲ４で表される置換基を有していてもよいシ
リル基の置換シリル基としては、シリル基の水素原子の
１〜３個がアルキル基、アリール基等に置き換わったも
のが挙げられ、中でもトリ置換体が好ましく、より具体
的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ
−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基等が
挙げられる。
【００１２】一般式［１］においてＲ１で表されるハロ
ゲン原子、及び一般式［４］においてＲ４で表されるハ
ロゲン原子としては、それぞれ臭素、塩素、フッ素、ヨ
ウ素等が挙げられる。なお、一般式［１］においてＲ１
が例えば塩素又はフッ素の場合には、これを用いて得ら
れるイノラートアニオンのＲ４はそのまま塩素又はフッ
素となるが、一般式［１］においてＲ１が臭素の場合に
は、これを用いて得られるイノラートアニオンのＲ４は
Ｌｉとなる。但し、一般式［１］においてＲ１が臭素の
場合には、一般式［１］の化合物は厳密にはα、α−ジ
ブロモエステルではなく、α、α、α−トリブロモエス
テルであるが、本明細書においては便宜的にこの場合も
含めてα、α−ジブロモエステルと呼ぶことにする。
ゲン原子、及び一般式［４］においてＲ４で表されるハ
ロゲン原子としては、それぞれ臭素、塩素、フッ素、ヨ
ウ素等が挙げられる。なお、一般式［１］においてＲ１
が例えば塩素又はフッ素の場合には、これを用いて得ら
れるイノラートアニオンのＲ４はそのまま塩素又はフッ
素となるが、一般式［１］においてＲ１が臭素の場合に
は、これを用いて得られるイノラートアニオンのＲ４は
Ｌｉとなる。但し、一般式［１］においてＲ１が臭素の
場合には、一般式［１］の化合物は厳密にはα、α−ジ
ブロモエステルではなく、α、α、α−トリブロモエス
テルであるが、本明細書においては便宜的にこの場合も
含めてα、α−ジブロモエステルと呼ぶことにする。
【００１３】本発明の合成法において用いられるα、α
−ジブロモエステル、例えば上記一般式［１］で示され
る化合物は、例えば下記反応スキームにしたがって容易
に合成することができる。
−ジブロモエステル、例えば上記一般式［１］で示され
る化合物は、例えば下記反応スキームにしたがって容易
に合成することができる。
【化９】
即ち、例えば、α−ブロモエステルをリチウムジイソプ
ロピルアミドのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に−
７８℃で加え、−７８℃で１５分間反応させた後、１，
２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン
を速やかに加えることにより合成できる。
ロピルアミドのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に−
７８℃で加え、−７８℃で１５分間反応させた後、１，
２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン
を速やかに加えることにより合成できる。
【００１４】α、α−ジブロモエステルとして、例えば
上記一般式［１］で示される化合物を用いた場合のイノ
ラートアニオンの合成法の反応スキームは以下の通りで
ある。
上記一般式［１］で示される化合物を用いた場合のイノ
ラートアニオンの合成法の反応スキームは以下の通りで
ある。
【化１０】
【００１５】本発明の合成法の反応条件は例えば以下の
通りである。リチウム金属はα、α−ジブロモエステル
のおおよそ４．５〜５当量用いる。先ず、ナフタレン類
又はビフェニル類をＴＨＦに溶かし、 （ａ）リチウム金属を加え１５〜８０分間室温で攪拌す
る。ナフタレン等を１当量未満用いる場合は１５分以内
で十分である。 （ｂ）−５０℃以下、好ましくは−７８℃に冷却しα，
α−ジブロモエステルのＴＨＦ溶液を加える。Ｒ１がフ
ェニル基の場合−１００℃がより好ましい。この温度で
１５〜９０分間攪拌する。反応液が濃緑色になるのが目
安の時間である。 （ｃ）更に−５０℃で２〜７．５時間攪拌する。 （ｄ）最後に０℃に昇温し３０分間攪拌すればイノラー
トアニオンが生成する。 （ｅ）このとき反応液が濃緑色を呈していた場合、過剰
のリチウムナフタレニドが残存していることを示してい
る。もしこれが、次の反応の障害となる場合は１，２−
ジブロモエタンもしくは１，２−ジブロモ−１，１，
２，２−テトラフルオロエタンを数滴、反応液が無色に
なるまで加えればリチウムナフタレニドを消去すること
ができる。 上記（ａ）〜（ｄ）の反応時間はナフタレン等の量に依
存する。表１にナフタレン量を種々変えた場合の（ａ）
〜（ｄ）それぞれの反応時間の一例を示す。
通りである。リチウム金属はα、α−ジブロモエステル
のおおよそ４．５〜５当量用いる。先ず、ナフタレン類
又はビフェニル類をＴＨＦに溶かし、 （ａ）リチウム金属を加え１５〜８０分間室温で攪拌す
る。ナフタレン等を１当量未満用いる場合は１５分以内
で十分である。 （ｂ）−５０℃以下、好ましくは−７８℃に冷却しα，
α−ジブロモエステルのＴＨＦ溶液を加える。Ｒ１がフ
ェニル基の場合−１００℃がより好ましい。この温度で
１５〜９０分間攪拌する。反応液が濃緑色になるのが目
安の時間である。 （ｃ）更に−５０℃で２〜７．５時間攪拌する。 （ｄ）最後に０℃に昇温し３０分間攪拌すればイノラー
トアニオンが生成する。 （ｅ）このとき反応液が濃緑色を呈していた場合、過剰
のリチウムナフタレニドが残存していることを示してい
る。もしこれが、次の反応の障害となる場合は１，２−
ジブロモエタンもしくは１，２−ジブロモ−１，１，
２，２−テトラフルオロエタンを数滴、反応液が無色に
なるまで加えればリチウムナフタレニドを消去すること
ができる。 上記（ａ）〜（ｄ）の反応時間はナフタレン等の量に依
存する。表１にナフタレン量を種々変えた場合の（ａ）
〜（ｄ）それぞれの反応時間の一例を示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【実施例】以下、実施例により本発明をより具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定される
ものではない。
明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定される
ものではない。
【００１８】実施例１（イノラートアニオンの合成、並
びに生成したイノラートアニオンによるケトンのオレフ
ィン化反応） イノラートアニオンによるケトンのオレフィン化反応は
文献既知である（Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4857,
J. Org. Chem., 2000, 65, 5443など）。本発明の合成
法により得られたイノラートアニオンを用いた、ケトン
のオレフィン化反応の反応スキームは、以下の通りであ
る。
びに生成したイノラートアニオンによるケトンのオレフ
ィン化反応） イノラートアニオンによるケトンのオレフィン化反応は
文献既知である（Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4857,
J. Org. Chem., 2000, 65, 5443など）。本発明の合成
法により得られたイノラートアニオンを用いた、ケトン
のオレフィン化反応の反応スキームは、以下の通りであ
る。
【化１１】
【００１９】（１）上記反応スキームにおいて、Ｒ１が
メチル基の場合のケトンのオレフィン化反応の例を以下
に記す。アルゴン気流下、ナフタレン８３ｍｇ（０．６
５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かし、室温で
薄膜状のリチウム金属４５ｍｇ（６．４７ｍｍｏｌ）を
加えた。室温で１５分間攪拌した後、−７８℃に冷却し
α，α−ジブロモエステル（一般式［１］においてＲ
１ ＝ＣＨ３、３３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で４０分間攪拌した。
次いで−５０℃に昇温し３時間攪拌した。次に０℃に昇
温し３０分間攪拌した。この濃緑色溶液を室温に昇温し
た後、１，２−ジブロモエタンを８滴加えて黄色溶液と
した。最後にベンゾフェノン（１８２ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し３０分間同温度
で攪拌した。この反応溶液に２％水酸化ナトリウム水溶
液を加えた後エーテルで洗浄した。このエーテル層から
２％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した後、水層を合わ
せエーテルで洗浄した。この水層を０℃に冷却し１０％
塩酸で酸性にした後、エーテルで抽出した。このエーテ
ル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮した。その結果、淡黄色結晶の２−メチル
−３，３−ジフェニルアクリル酸が２１１ｍｇ得られ
た。収率８９％。 融点：１６１℃［文献値：１６３℃（Ber. Dtsch. Che
m. Ges., 1914, 47, 63）］１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．０４（ｓ，３
Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３６
（ｍ，６Ｈ）。 ＩＲ：１６９０ｃｍ−１。
メチル基の場合のケトンのオレフィン化反応の例を以下
に記す。アルゴン気流下、ナフタレン８３ｍｇ（０．６
５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かし、室温で
薄膜状のリチウム金属４５ｍｇ（６．４７ｍｍｏｌ）を
加えた。室温で１５分間攪拌した後、−７８℃に冷却し
α，α−ジブロモエステル（一般式［１］においてＲ
１ ＝ＣＨ３、３３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で４０分間攪拌した。
次いで−５０℃に昇温し３時間攪拌した。次に０℃に昇
温し３０分間攪拌した。この濃緑色溶液を室温に昇温し
た後、１，２−ジブロモエタンを８滴加えて黄色溶液と
した。最後にベンゾフェノン（１８２ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し３０分間同温度
で攪拌した。この反応溶液に２％水酸化ナトリウム水溶
液を加えた後エーテルで洗浄した。このエーテル層から
２％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した後、水層を合わ
せエーテルで洗浄した。この水層を０℃に冷却し１０％
塩酸で酸性にした後、エーテルで抽出した。このエーテ
ル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧濃縮した。その結果、淡黄色結晶の２−メチル
−３，３−ジフェニルアクリル酸が２１１ｍｇ得られ
た。収率８９％。 融点：１６１℃［文献値：１６３℃（Ber. Dtsch. Che
m. Ges., 1914, 47, 63）］１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．０４（ｓ，３
Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３６
（ｍ，６Ｈ）。 ＩＲ：１６９０ｃｍ−１。
【００２０】（２）上記反応スキームにおいて、Ｒ１が
ブチル基、イソプロピル基、フェネチル基及びｔ−ブチ
ル基の場合について、それぞれ（１）と同様にしてオレ
フィン化反応を行ったところ、ブチル基では８９％、イ
ソプロピル基では９９％、フェネチル基では９４％、ｔ
−ブチル基では８５％の収率でそれぞれ対応するオレフ
ィンが得られた。
ブチル基、イソプロピル基、フェネチル基及びｔ−ブチ
ル基の場合について、それぞれ（１）と同様にしてオレ
フィン化反応を行ったところ、ブチル基では８９％、イ
ソプロピル基では９９％、フェネチル基では９４％、ｔ
−ブチル基では８５％の収率でそれぞれ対応するオレフ
ィンが得られた。
【００２１】実施例２（イノラートアニオンの合成、並
びに生成したイノラートアニオンによるケトンのオレフ
ィン化反応） アルゴン気流下薄膜状リチウム金属（４３ｍｇ、６．２
２ｍｍｏｌ）とナフタレン（８３ｍｇ、０．６５ ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦに加え室温で１５分攪拌した後−１００
℃に冷却した。そこへ、α、α−ジブロモフェニル酢酸
エチルエステル（４１８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ溶液２ｍｌを滴下し、同温度で１．５時間攪拌し、次
いで−７８℃で３時間攪拌した。更に０℃に昇温し３０
分攪拌した後、室温に昇温し、１，２−ジブロモエタン
を反応液の濃緑色が消えるまで（約７滴）加えた。続い
てベンゾフェノン（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ溶液（２ｍｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反
応液に２％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、エ
ーテル１５ｍｌで洗浄した。このエーテル層から２％水
酸化ナトリウム水溶液で再抽出（２０ｍｌ×２）した
後、水層を合わせ、０℃に冷却して１０％塩酸で酸性
（ｐＨ１）とした。これからエーテルで４回抽出しエー
テル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮したところ、ほぼ純粋なα−ジフ
ェニルメチリデンフェニル酢酸が２８１ｍｇ（９４％）
得られた。
びに生成したイノラートアニオンによるケトンのオレフ
ィン化反応） アルゴン気流下薄膜状リチウム金属（４３ｍｇ、６．２
２ｍｍｏｌ）とナフタレン（８３ｍｇ、０．６５ ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦに加え室温で１５分攪拌した後−１００
℃に冷却した。そこへ、α、α−ジブロモフェニル酢酸
エチルエステル（４１８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ溶液２ｍｌを滴下し、同温度で１．５時間攪拌し、次
いで−７８℃で３時間攪拌した。更に０℃に昇温し３０
分攪拌した後、室温に昇温し、１，２−ジブロモエタン
を反応液の濃緑色が消えるまで（約７滴）加えた。続い
てベンゾフェノン（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ溶液（２ｍｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反
応液に２％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、エ
ーテル１５ｍｌで洗浄した。このエーテル層から２％水
酸化ナトリウム水溶液で再抽出（２０ｍｌ×２）した
後、水層を合わせ、０℃に冷却して１０％塩酸で酸性
（ｐＨ１）とした。これからエーテルで４回抽出しエー
テル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮したところ、ほぼ純粋なα−ジフ
ェニルメチリデンフェニル酢酸が２８１ｍｇ（９４％）
得られた。
【００２２】実施例３（イノラートアニオンの合成、並
びに生成したイノラートアニオンを用いた２−メチル−
３−フェニル−２−シクロへキセノンの合成） イノラートアニオンを用いた２−メチル−３−フェニル
−２−シクロヘキセノンの合成法は、本発明者らが既に
論文発表しており文献既知である（J. Am. Chem. Soc.,
1999, 121, 6507）。本発明の合成法により得られたイ
ノラートアニオンを用いた、２−メチル−３−フェニル
−２−シクロヘキセノンの合成法の反応スキームは、以
下の通りである。
びに生成したイノラートアニオンを用いた２−メチル−
３−フェニル−２−シクロへキセノンの合成） イノラートアニオンを用いた２−メチル−３−フェニル
−２−シクロヘキセノンの合成法は、本発明者らが既に
論文発表しており文献既知である（J. Am. Chem. Soc.,
1999, 121, 6507）。本発明の合成法により得られたイ
ノラートアニオンを用いた、２−メチル−３−フェニル
−２−シクロヘキセノンの合成法の反応スキームは、以
下の通りである。
【化１２】
【００２３】アルゴン気流下、ナフタレン７７ｍｇ
（０．６０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶か
し、室温で薄膜状のリチウム金属４１ｍｇ（５．９ｍｍ
ｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、−７８℃
に冷却しα，α−ジブロモエステル（Ｒ１＝ＣＨ３、３
１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を
滴下し、同温度で４０分間攪拌した。次いで−５０℃に
昇温し３時間攪拌した。次に０℃に昇温し３０分間攪拌
した。この濃緑色溶液を室温に昇温した後、１，２−ジ
ブロモエタンを８滴加えて黄色溶液とした。次に−７８
℃に冷却し、５−オキソー５−フェニルペンタン酸エチ
ル（１７６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２
ｍｌ）を滴下した。９０分後飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮して得られた粗生成物をベンゼン１５ｍｌ
に溶かし、シリカゲル３８ｍｇを加えて加熱還流した。
１０時間後、反応液をろ過し減圧濃縮した。これをカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物１４４ｍ
ｇ（９７％）を無色透明の油状物質として得た。得られ
た生成物のスペクトルデーターは文献と一致した（J. A
m. Chem. Soc., 1999, 121, 6507）。なお、従来法では
収率が８９％であったので、本法がイノラートアニオン
の優れた合成法であることが判る。
（０．６０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶か
し、室温で薄膜状のリチウム金属４１ｍｇ（５．９ｍｍ
ｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、−７８℃
に冷却しα，α−ジブロモエステル（Ｒ１＝ＣＨ３、３
１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を
滴下し、同温度で４０分間攪拌した。次いで−５０℃に
昇温し３時間攪拌した。次に０℃に昇温し３０分間攪拌
した。この濃緑色溶液を室温に昇温した後、１，２−ジ
ブロモエタンを８滴加えて黄色溶液とした。次に−７８
℃に冷却し、５−オキソー５−フェニルペンタン酸エチ
ル（１７６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２
ｍｌ）を滴下した。９０分後飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮して得られた粗生成物をベンゼン１５ｍｌ
に溶かし、シリカゲル３８ｍｇを加えて加熱還流した。
１０時間後、反応液をろ過し減圧濃縮した。これをカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物１４４ｍ
ｇ（９７％）を無色透明の油状物質として得た。得られ
た生成物のスペクトルデーターは文献と一致した（J. A
m. Chem. Soc., 1999, 121, 6507）。なお、従来法では
収率が８９％であったので、本法がイノラートアニオン
の優れた合成法であることが判る。
【００２４】
【発明の効果】イノラートアニオンは本発明者らの研究
によりカルボニル化合物の立体選択的オレフィン化反応
（Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4857, J. Org. Che
m., 2000, 65, 5443）、ベーターラクトンの合成（Tetr
ahedron 1998, 54, 2411など）、ベーターラクタムの合
成（Heterocycles 1998, 49, 113など）、多置換シクロ
アルケノンの合成（J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 65
07）、多置換シクロアルケンの合成（Org. Lett., 200
1, 3, 2029）などに有用であることが明らかにされてお
り、今後も多くの新反応が生み出される可能性のある反
応活性種である。またこれらの反応の生成物は医薬品や
各種材料の原料の効率的供給に大いに貢献することが期
待されている。本発明は、このように有用性の高いイノ
ラートアニオンの実用的合成法、即ち、安全で、安価で
且つ収率の高い、大量合成や工業レベルでの合成に適し
た製造法を提供するものであり、上記した如き種々の反
応が工業スケールで実現可能となる点に顕著な効果を奏
する。
によりカルボニル化合物の立体選択的オレフィン化反応
（Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4857, J. Org. Che
m., 2000, 65, 5443）、ベーターラクトンの合成（Tetr
ahedron 1998, 54, 2411など）、ベーターラクタムの合
成（Heterocycles 1998, 49, 113など）、多置換シクロ
アルケノンの合成（J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 65
07）、多置換シクロアルケンの合成（Org. Lett., 200
1, 3, 2029）などに有用であることが明らかにされてお
り、今後も多くの新反応が生み出される可能性のある反
応活性種である。またこれらの反応の生成物は医薬品や
各種材料の原料の効率的供給に大いに貢献することが期
待されている。本発明は、このように有用性の高いイノ
ラートアニオンの実用的合成法、即ち、安全で、安価で
且つ収率の高い、大量合成や工業レベルでの合成に適し
た製造法を提供するものであり、上記した如き種々の反
応が工業スケールで実現可能となる点に顕著な効果を奏
する。
Claims (8)
- 【請求項１】 α，α−ジブロモエステルとリチウム金
属とをナフタレン類又はビフェニル類の存在下に反応さ
せることを特徴とするイノラートアニオンの合成法。 - 【請求項２】 ナフタレン類がナフタレン又は１−ジメ
チルアミノナフタレンである請求項１に記載の合成法。 - 【請求項３】 ナフタレン類がナフタレンである請求項
１に記載の合成法。 - 【請求項４】 ビフェニル類が４，４’−ジ（ｔ−ブチ
ル）−１，１’−ビフェニルである請求項１に記載の合
成法。 - 【請求項５】 α，α−ジブロモエステルが下記一般式
［１］ 【化１】 （式中、R１は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシ
リル基、水素原子又はハロゲン原子を表し、R２は置換
基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していて
もよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラル
キル基を表す。）で示される化合物である請求項１〜４
の何れかに記載の合成法。 - 【請求項６】 α，α−ジブロモエステルが下記一般式
［２］ 【化２】 （式中、R１は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシ
リル基、水素原子又はハロゲン原子を表し、R３は置換
基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していて
もよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラル
キル基を表す。）で示される化合物である請求項１〜４
の何れかに記載の合成法。 - 【請求項７】 α，α−ジブロモエステルが下記一般式
［３］ 【化３】 ［式中、Xは酸素原子又は窒素原子を表し、ｎは１以上
の整数を表す。また、ラクトンの炭素原子の何れかにR
１で表される置換基（但し、R１の定義は前記と同じ）
が存在していてもよい。］で示される化合物である請求
項１〜４の何れかに記載の合成法。 - 【請求項８】 イノラートアニオンが下記一般式［４］ 【化４】 （式中、R４は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
いてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシ
リル基、水素原子、ハロゲン原子又はリチウム原子を表
す。）で示されるアニオンである請求項１〜７の何れか
に記載の合成法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001308642A JP4057271B2 (ja) | 2001-10-04 | 2001-10-04 | イノラートアニオンの新規合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001308642A JP4057271B2 (ja) | 2001-10-04 | 2001-10-04 | イノラートアニオンの新規合成法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003113128A true JP2003113128A (ja) | 2003-04-18 |
| JP4057271B2 JP4057271B2 (ja) | 2008-03-05 |
Family
ID=19127920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001308642A Expired - Fee Related JP4057271B2 (ja) | 2001-10-04 | 2001-10-04 | イノラートアニオンの新規合成法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4057271B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012232907A (ja) * | 2011-04-28 | 2012-11-29 | Nippon Paper Industries Co Ltd | 不定根形成促進剤、該不定根形成促進剤を含有する発根用培地、および、該不定根形成促進剤を用いるクローン苗の生産方法 |
| US11136298B2 (en) | 2014-09-08 | 2021-10-05 | Showa Denko K.K. | Method for producing fullerene derivative |
-
2001
- 2001-10-04 JP JP2001308642A patent/JP4057271B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012232907A (ja) * | 2011-04-28 | 2012-11-29 | Nippon Paper Industries Co Ltd | 不定根形成促進剤、該不定根形成促進剤を含有する発根用培地、および、該不定根形成促進剤を用いるクローン苗の生産方法 |
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| JP4057271B2 (ja) | 2008-03-05 |
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