JPS58194837A - ジフエニルメタン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式 ％式％ で表わされるジフェニルメタン誘導体すなわち２．４′
−ビスζ（カルボキシメチル）−ジフェニルメタンの新
規な製造法に関する。

式Ｉで表わされる化合物は、優れた抗炎症作用を有する
次式 で表わされる１０．１１−ジヒドロ−１１−オキソ−５
Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ：］］シクロヘプテンー２＝酢の
合成用中間体として有用である。特開昭５６−４９３３
７号明細書によれば、式１で表わされる２、４′−ビス
（カルボギシメチルージフェニルメタンは、次式 ０ ％式％（ で表わされるベンゾフェノン誘導体のカルボニル基を還
元することにより製造できる。しかしこの還元反応は比
較的長時間の加熱が必要であり、またこのベンゾフェノ
ン誘導体を製造するには、出発原料から比較的長い反応
工程が必要である。

本発明者らはこの点を改良すべく研究した結果、式Ｉの
化合物を工業的に有利に製造しうる方法を見い出して本
発明を完成した。

本発明によれば式１の化合物は、一般式（式中丁（１は
水素原子、水酸基又はアルコキシ基、Ｒ２は水素原子又
は低級アルキル基を示す）で表わされる化合物を還元し
、得られた次式で表わされるアルコール体をハロゲン化
したのちシアン化し、得られた次式 ％式％ り製造できる。

本発明で用いる式■の化合物は、次式 （式中Ｒ２は前記の意味を有する）で表わされる２−（
４−ホルミルベンジル）−安息香酸モしくはその低級ア
ルキルエステル、又は次式（式中１−（２は前記の意味
を有する）で表わされる２〜（４−カルボキシベンジル
）−安息香酸もＬ　＜はその低級アルキルエステルであ
り、いずれも工業原料として安価に人手しうる２−ベン
ジル安息香酸を原料として、容易に製造できろ化合物で
ある。

例えば式１ｉａの２−（４−ホルミルベンジル）−安息
香酸エステルは、２−ベンジル安息香酸エステルをα、
α−ジクロルメチルメチルエーテルと、ルイス酸の存在
下に反応させることにより得られる。ルイス酸としては
塩化アルミニウム、塩化第二錫、四塩化チタン等が用い
られる。

式Ｉｌｂの２−（４−カルボキンベンジル）−安息香酸
は公知化合物であり、例えば２−（４−アセチルベンジ
ル）−安息香酸又はその低級アルキルエステルを次亜塩
素酸又は次亜臭素酸を用いて酸化することにより容易に
得られる。

本発明を実施するに際しては、まず式■の化合物を還元
する。還元は、例えば還元剤を用いて溶媒中で行われる
。還元剤としては例えば水素化アルミニウムリチウム、
水素化硼素すトリウム−塩化アルミニウム、水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムナトリウ六等
が好ましい。溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジグリム、ベンゼン、トルエン等又はこれ
らの混合物が用いられる。反応温度は室温ないし溶媒の
沸点以下の温度である。

こうして得られたアルコール体■を常法によりハロゲン
化したのち、シアン化してジシアノ体■とする。ハロゲ
ン化反応は無溶媒で又は不活性溶媒、例えばベンゼン、
四塩化炭素、１，２−ジクロルエタン、クロロホルム等
の存在下で普通のハロゲン化剤例えば塩化チオニル、三
臭化燐、五塩化燐、臭化水素酸等を用い、０℃ないし溶
媒の沸騰温度で行われる。シアン化反応は不活性溶媒中
でシアン化剤例えばシアン化カリウム、シアン化ナトリ
ウム等を用いて行われる。溶媒としては例えば含水エタ
ノール、ジメチルホルムアミド、ジメテルア士ドアミド
、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホ
スホルアミド等が用いられる。アミンの四級塩例えばテ
トラブチルアンモニウムクロリド、ペンシルトリエチル
アンモニウムクロリド等ヲ加えるとシアン化反応が促進
される。

シアン体■の加水分解は常法により、例えば含水アルコ
ール中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の
存在下に加熱することにより行われる。

目的化合物の単離精製は、常法により例えば抽出、再結
晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等を適宜に組合わ
せて用いることにより行われる。

本発明の方法によれば、従来法に比べて工業的に安価な
出発原料及び反応試薬を用い、短工程でしかも高収率で
目的化合物を得ることができる。

実施例１ ａ）　　２−ベンジル安息香酸エチル６４８ｇをジクロ
ルメタン１．２−ｅに溶解し、−５℃に冷却する。次い
で激しく攪拌しつつ塩化第二錫１．５ｋ１９を６０分を
要して滴下し、４５分間水冷攪拌したのち、α、α−ジ
クロルメチルメチルエーテル１．０６に９を４５分を要
して滴下する。滴下終了後、攪拌しつつ除々に室温に戻
し、４時間攪拌する。反応終了後、反応混合物を氷水６
影に注加し、ジクロルメタン層を分取する。更に水層を
ジクロルメタン１１で抽出し、ジクロルメタン層を一緒
にし、水２沼、５％炭酸ナトリウム溶液６！及び飽和食
塩水２１で順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去すると、赤色油状物として、
粗２−チ （４−ホルミルベンジル）　−安息香酸二Ａｋ季ルア８
５ｇが得られる。

ＩＲスペクトル（ｌ１ｅａｔ　）　： １７２０ｃｍ−’にアルデヒド基及びエステル基の吸収 ＝　７　＝ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，３）　：δｐｐｍ　　１
．２５（５’Ｈ１ｔ、　Ｊ＝＝７１７．。

−ＣＨ２ＣＨ３） ４．２０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、 −ＣＨ２ＣＨ３） ４．４１　（２Ｈ１ｓ１−Ｃルー） ７、’ＯＯ〜７．９６（８Ｈ，ｍ、芳香環のプロトン） ９．８６　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　−ＣＨｏ　）ｂ）ジグリム
１９２０ｍ１に水素化硼素ナトリウム７５．９ｇを溶解
し、室温で攪拌下に、前記で得られた２−（４−ホルミ
ルベンジル）−安息香酸エチル６９５ｇをジグリム４８
０　ｍｌに溶解した溶液を４０分を要して滴下する。次
号・て゛氷冷攪拌下に無水塩化アルミニウム９５．６　
、＋７をジグリム４８ｍ１に溶解した溶液を４０分を要
して滴下する。滴下終了後、室温で２時間、更に４０〜
４５℃で１時間攪拌する。冷後、反応混合物を氷水７看
及び濃塩酸１沼の混液に注７Ｊｎ　Ｌ、　８　− 激しく攪拌する。析出した無色結晶性粉末をｒ取して乾
燥する。この粗結晶２７４．８９　（８１゜８％）をベ
ンゼンから再結晶すると、融点１０１〜１０２℃の無色
針状晶として、２，４′−ビス（ヒドロキシメチル）−
ジフェニルメタン２０１ｇ（６０，０％）が得られる。

元素分析値：　Ｃ１５ＨＩ６０□としてｃ　　　　　　
　Ｈ 計算値（％）　　　７８．９　　７．１実測値（％）　
　　７９．１　　７．０ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： ６５１ＱＣｒｎ−”及び５２００ｃＴｎ−１に水酸基の
吸収 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３ＣＤＣｌ５−Ｄ、）　：
δｐｐｍ　　４．００　（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２−）４．
００〜４．３５　（２Ｈ，ｍ、　−ＯＨＸ　２、Ｄ２０
により消失） ４．５４（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２−） ４．６２　（２Ｈ，Ｓ、　−ＣＨ，） ６．９５〜７．５０　（８Ｈ，ｍ、芳香族プロトン） Ｃ）　　粗２１４’−ヒス（ヒドロキシメチル）−ジフ
ェニルメタン３４２　ｇヲ無水ヘンゼン１．３−ｅＫ懸
濁し、攪拌しつつ塩化チオニル４６２　ｍｌを滴下する
。次いで室温で２．５時間攪拌したのち、溶媒を減圧留
去し、得られる淡黄色油状物をベンゼン１．５−ｅに溶
解する。ベンゼン層を水、５％炭酸ナトリウム溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。ベンゼン層を減圧留去すると、淡黄色油状物とし
て。

ｊｌｌｆ１２，４’−ヒス（クロルメチル）−ジフェニ
ルメタン３８１．９（９５，９％）が得られる。これを
蒸 減圧ＡＩ去すると、沸点１６１〜１６６°Ｇ　（０，３
ｍｍＨ，９）の無色油状物が留出し、暫時放置後納晶化
する。ヘキサンから再結晶すると、融点６６〜６４℃の
無色プリズム晶が得られる。

元素分析値：　Ｃ１５Ｈ１４ｃ１２としてＣＨ 引算値（％）　　　６７．９　　５．３実測値（％）　
　　６Ｂ、２　　５．３ＮＭＲスペクトル（ｃｃｌ、）
　： δＩ）ｐｍ　　　４．０８　（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ，−）
４．４０　（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２−） ４．４２（２Ｈ，ｓ、−ＣＨａ　　） ６．９０〜７．３５　（８Ｈ，ｍ、芳香族プロトン） ｄ）シアン化カリウム１１８．５ｇを水２５０ｍｅに溶
解し、エタノール８８０ｍ１を加え、７０〜８０℃に加
熱する。激しく攪拌しつつ２，４′−ビス（クロルメチ
ル）−ジフェニルメタン２００ｇを１５分を要して滴下
する。次いで４時間加熱環流下に激しく攪拌する。今後
、不溶物を沢去し、沢液を減圧留去する。得られる赤色
油状物をベンゼン１．５石に溶解し、ベンゼン層を水及
び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。ベンゼンを減圧留去すると、赤色油状物とし
て、粗２，４′−ビス（シアンメチル）−ジフェニルメ
タン１７０．９（９１，５％）が得られる。

この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグー　１１　
− ラフイーに付し、ベンゼンで溶出すると、無色飴状物が
得られる。これをエーテル−ヘキサンに溶解し、暫時放
置すると、融点６７〜６８°Ｃの無色針状晶が得られる
。

元素分析値：０１゜Ｈ，４Ｎ２として ＣＨＮ 計算値（％）　　　　８２．９　５．７　１１．４実測
値（％）　　　　８２．６　５．８　１１．５工Ｒスペ
クトル（ｎｅａｔ）： ２２４０ｃｒｎ−１にシアン基の吸収 ＮＭｆ（スペクトル（ＣＤＣＩ、）　：δｐｐｍ　　３
．５３　（２Ｈ，Ｓ、　−ＣＨｌＣＮ　）３．６６（２
Ｈ，ｓ、−ＣＨ２ＣＮ　）４．０２（２Ｈ，ｓ、−ｃＨ
２−） ６．９５〜７．５５　（８Ｈ，ｍ、芳香族プロトン） ｅ）　　２．４’−ビス（シアンメチル）−ジフェニル
メタン１７０ｇをエタノール５７ＣＪｍｌに溶解し、２
０％水酸化ナトリウム溶液８５７ｍ１を加え、５時間加
熱還流する。今後、エタノールを減圧　１２− 留去し、水１．５形を加えエーテルで洗浄する。

水層な氷水で冷却し、濃塩酸でｐＨ１〜２とし。

酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で抽出し、水層を氷水で冷却し、濃塩酸
でｐＨ１〜２とする。この水層を酢酸エチルで抽出し、
抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られる
結晶性残査を酢酸エチルから再結晶すると、融点１４７
〜１４８℃の無色プリズム晶として、２゜４′−ヒス（
カルボキシメチル）−ジフェニルメタン１４２．５．！
９　（７２，７％）が得られる。

元素分析値：　Ｃ１７Ｈ１゜０４としてＣＨ 計算値（％）　　　７１．８　　５．７実測値（％）７
１．５５．６ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　）　： １６９０　ｆｆ１−１にカルボキシル基の吸収ＮＭＲス
ペクトル（ｃＤｃ１３−ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：δｐｐ
ｍ　　３．５３（４Ｈ，ｓ、−ＣＨ，−Ｘ　２　）３．
９７　（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２−） ６．９０〜７．６０　（８Ｈ，ｍ、芳香族プロトン） １０゜２５（２Ｈ１ｂ　Ｓ　、　−Ｃｏ２ＨＸ　２、Ｄ
２０により消失） 実施例２ ａ）　４０％水酸化ナトリウム溶液２００　ｍｅに、氷
冷しつつ６０分を要して臭素５２．９を滴下する。この
溶液を一１０〜０°Ｃで６０分撹拌したノチ、２−（４
−アセチルベンジル）−安息香酸エチル２２．４　ｇを
ジオキサン１００ｍ１に溶解した溶液を１時間を要して
滴下する。滴下終了後、同温度で６０分、室温で１時間
、更に５０°Ｃで２時間攪拌する。今後、亜硫酸す）　
ＩＪウム飽和水溶液をヨウ化カリウム殿粉紙が隙性にな
るまで加え、エーテルで洗浄する。水層を濃塩酸でｐＨ
１とし、析出した結晶性粉末を分離し。

エタノール−水から再結晶すると、融点２１９５〜２２
０°Ｃの無色針状晶として、２−　（４−カルボキシベ
ンジル）−安息香酸１９．２　、！７　（９４，９％）
が得られる。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： １６８５ｃｍ−１にカルボキシル基の吸収ＮＭＲスヘク
ト／ｌ／　（ＣＤＣｌ３　ＤＩＶＩＳＯｄ６　）　：δ
ｐｐｍ　　４．４３　（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２−）７．０
　Ｄ〜８．１０　（８Ｈ，ｍ、芳香族プロトン） １１．８０〜１２．７０　（２Ｈ１ｂ　、　−Ｃｏ２Ｈ
Ｘ　２　。

Ｄ２０により消失） ｂ）２−（４−カルボキシベンジル）−安息香酸な常法
によりアルコール−塩化水素又はアルコール−硫酸と反
応させると、淡黄色消状物として、エステル誘導体が定
量的に得られる。

２−（４−エトキシカルボニルベンジル）ｆ息香酸エチ
ル ＩＲスペクトル（１１６ａｔ　）　： １７１６ｃｍ−’にエステル基の吸収 　１５− ＮＭＦｔスペクトル（Ｃ’ＤＣＩ３）　：δｐｐｍ　　
　１．２　Ｂ、１．３４（６Ｈ，ｔＸ２、Ｊ＝　７　Ｈ
ｚ　、　−ａ　Ｈ２ｃｒｙ３ｘ　２　　）４．１５．４
．２８　（４Ｈ，（ＩＸ２、Ｊ＝７）（ｚ、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ３Ｘ　２　）４Ｊ　８　（２Ｈ，Ｓ、　−ＣＨ２−）
６．９７〜８．ＯＯ（８Ｈ，ｍ、芳香族プロトン） ２−（４−メトキシカルボニルベンジル）−安息香酸メ
チル ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）　； １７０５ｃｍ−’にエステル基の吸収 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｇ　）　：δｐｐｍ　　３
．６８　（３Ｈ，ｓ　、　−ＣＯ２ＣＨ３）３．７３　
（３Ｈ，ｓ、　−ＣＯ２ＣＨ３）４．３０　（２Ｈ，５
ｌ−ＣＨ２−） ６．８６〜７．９０　（８Ｈ，ｍ、芳香族プロトン） 　１６− Ｃ）　　（ｂ）で得られた２−（４−エトキシカルボニ
ルベンジル）−安息香酸エチルを実施例１　（＋）ｌと
同様に還元すると、２，４′−ビス（ヒドロキシメチル
）−ジフェニルメタンが８７．３％の収率で得られる。

以下、実施例１（Ｃ）〜（ｅ）と同様に処理すると、目
的化合物が得られる。

参考例 ２．４′−ビス（カルボキンメチル）−ジフェニルメタ
ｙ　２８．４　ｇＫ、　無水ベンゼン２００ｍ１及び塩
化チオニル５０　ｍｌを加え、４時間加熱還流する。今
後、溶媒を減圧留去し、得られる褐色油状物をジクロル
メタン５５０ｍ１に溶解し、氷−食塩混合物で冷却しつ
つ無水塩化アルミニウム２９６ｇを加え、６０分間同温
度で攪拌する。反応液を氷水に注加し、クロロホルムで
抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥したのち、溶媒を減圧留去する。残査を少量のメタノ
ールに溶解し、１０％水酸化ナトリウム溶液を加え、室
温で２時間攪拌する。

反応液に水を加え、エーテルで洗浄し、水層な塩酸酸性
とし、析出する固形物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥１−だのち、溶媒を減圧留去する。得られる
結晶性残査を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶する
と、融点１７１〜１７６℃の無色針状晶として１０．１
１−ジヒドロ−１１−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ
］シクロヘプテン−２−酢酸１５．７　ｇ（５９，７％
）が得られる。

出願人　東亜栄養化学工業株式会社 代理人　弁理士　小　　林　　正　　雄−１９＝

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中Ｒ１は水素原子、水酸基又はアルコキシ基、Ｒ２
   は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表わされる化
   合物を還元し、得られた次式で表わされるアルコール体
   をハロゲン化したのちシアン化し、得られたジシアノ体
   を加水分解することを特徴とする、次式 で表わされるジフェニルメタン誘導体の製法。