PL188697B1 - Sposób otrzymywania pochodnych cholekalcyferolu oraz nowe związki pośrednie - Google Patents
Sposób otrzymywania pochodnych cholekalcyferolu oraz nowe związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL188697B1 PL188697B1 PL98324274A PL32427498A PL188697B1 PL 188697 B1 PL188697 B1 PL 188697B1 PL 98324274 A PL98324274 A PL 98324274A PL 32427498 A PL32427498 A PL 32427498A PL 188697 B1 PL188697 B1 PL 188697B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- cholecalciferol
- hydroxyl protecting
- configuration
- protecting group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- REYZXWIIUPKFTI-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxirane Chemical compound CC(C)C1CO1 REYZXWIIUPKFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002900 organolithium compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- BJYLYJCXYAMOFT-RRXOBRNQSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-5-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCC(O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RRXOBRNQSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- -1 for example 1a Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- OSELKOCHBMDKEJ-UHFFFAOYSA-N (10R)-3c-Hydroxy-10r.13c-dimethyl-17c-((R)-1-methyl-4-isopropyl-hexen-(4c)-yl)-(8cH.9tH.14tH)-Delta5-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=CC)C(C)C)C1(C)CC2 OSELKOCHBMDKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYZXWIIUPKFTI-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-propan-2-yloxirane Chemical compound CC(C)[C@@H]1CO1 REYZXWIIUPKFTI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- REYZXWIIUPKFTI-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-propan-2-yloxirane Chemical compound CC(C)[C@H]1CO1 REYZXWIIUPKFTI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSRUKJFZKVYCY-UHFFFAOYSA-N 5alpha-isofucostan-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=CC)C(C)C)C1(C)CC2 CQSRUKJFZKVYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBBJSKVBYJMBG-QTWVXCTBSA-N Fucosterol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@@H]1CC[C@@H]2[C@H]3C=C[C@@H]4C[C@H](O)CC[C@@]4(C)[C@@H]3CC[C@@]12C)C(C)C GBBBJSKVBYJMBG-QTWVXCTBSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OSELKOCHBMDKEJ-VRUYXKNBSA-N Isofucosterol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C)C(C)C OSELKOCHBMDKEJ-VRUYXKNBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- OSELKOCHBMDKEJ-JUGJNGJRSA-N fucosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC\C(=C/C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OSELKOCHBMDKEJ-JUGJNGJRSA-N 0.000 description 1
- 125000002894 fucosterol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003012 phosphoric acid amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004907 tacalcitol Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzym yw ania p och odn ych ch o le- kalcyferolu, zw la szcza 1 a,24-d ihyd rok sychole- kalcyferolu, o w zorze 1, w którym podstaw niki R1 i R2 ozn aczaja atom w odoru, grupe hydroksy- low a, lub grupe zab ezp ieczajaca grupe hydrok- sy lo w a przy czym R1 i R2 sa takie sam e lub róz- ne, znam ienny tym , ze p och odn a fen ylosu lfo- n y lo w a o w zorze 2, w którym R1 i R2 ozn aczaja atom w odoru lub grupe zab ezp ieczajaca grupe hydroksylow a, przy czym R1 i R2 sa takie sam e lub rózne, poddaje sie reakcji z 1,2-ep ok sy-3- -m etylobutanem o konfiguracji na atom ie w egla C -2 od p ow ied n io (S ) lub (R), w ob ec silnej za- sady organicznej w ob ecn osci rozpuszczalnika aprotycznego, a nastepnie z otrzym anego hydro- ksysulfonu o konfiguracji od p ow ied n io (R) lub (S ) przedstaw ionego w zorem 3, w którym R 1 i R2 m aja podane w yzej zn aczen ie usuw a sie m etoda redukcji grupe fen y lo su lfo n y lo w a otrzy- m ujac zw iazek o w zorze 4, z którego ew en tu al- nie usuw a sie w znany sp osób grupy zab ezp ie- czajace grupy hydroksylow e. wzó r 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób otrzymywania pochodnych cholekalcyferolu, zwłaszcza 1α ,24-dihydroksycholekalcyferolu oraz nowe związki pośrednie mające zastosowanie w tym sposobie.
Pochodne cholekalcyferolu, stanowiące aktywne metabolity witaminy D3, wykazują działanie regulujące gospodarkę wapniową organizmu, a także inicjują różnicowanie komórek. Ta właściwość, wykazywana przede wszystkim przez 1α,24(R)-dihydroksycholekalcyferol, powoduje, możliwość zastosowania wymienionych pochodnych do leczenia poważnej choroby skóry, łuszczycy, wywołanej przez niepełne różnicowanie i przyspieszone rozprzestrzenianie się komórek naskórka.
Znany sposób otrzymywania pochodnych cholekalcyferolu, takich jak na przykład 1a,24(R)-dihydroksycholekalcyferol. znany pod nazwą takalcitol oraz jego stereoizomer o konfiguracji 1a,24(S)-, opisany w holenderskim zgłoszeniu patentowym nr 7507268, polega na poddaniu naturalnego, trudno dostępnego fukosterolu wieloetapowej syntezie liniowej. Główny etap syntezy obejmuje reakcję ozonowania wiązania podwójnego w łańcuchu bocznym fukosterolu i redukcję otrzymanej grupy karbonylowej do grupy hydroksylowej. W wyniku kilkunastu przejść otrzymuje się mieszaninę diastereoizomerycznych alkoholi, którą rozdziela się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym impregnowanym AgNOj.
Inne sposoby, ujawnione na przykład w japońskich publikacjach zgłoszeń patentowych nr J5 1076253 i J5 2042864, obejmują sposoby modyfikacji szkieletu prekursora steroidalnego
188 697 cholestadienu, zawierającego węglowy łańcuch boczny podstawiony w pozycji C-24 grupą hydroksylową.
Wszystkie te sposoby charakteryzują się dużą czasochłonnością i pracochłonnością ze względu na konieczność prowadzenia syntezy w kilkunastu etapach i chromatograficznego rozdziału mieszaniny otrzymanych diastereoizomerów.
W literaturze (Tetrahedron, 53, s. 4703 (1997)) opisany jest też sposób stereoselektywnej syntezy totalnej 1a,24(R)-dihydroksycholekalcyferolu z fragmentów pierścienia A i układu pierścieni CD cząsteczki witaminy D, poprzez pośrednią pochodną dienylową. Kluczowy etap syntezy łańcucha bocznego stanowi otwarcie chiralnego epoksydu przez anion nitrylowego prekursora diolu Inhoffena-Lythgoca.
Celem wynalazku jest opracowanie praktycznego i efektywnego sposobu syntezy pochodnych cholekalcyferolu z łatwodostępnych surowców, który umożliwiłby otrzymywanie optycznie czystych pochodnych cholekalcyferolu bezpośrednio w wyniku syntezy chemicznej, bez konieczności rozdzielania mieszaniny diastereoizomerów.
Istotę wynalazku stanowi sposób otrzymywania pochodnych cholekalcyferolu, zwłaszcza 1a,24-dihydroksycholekalcyferolu, o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, przy czym R1 i R2 są takie same lub różne, polegający na tym, że pochodną fenylosulfonylową o wzorze 2, w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, poddaje się reakcji z 1,2-epoksy-3-metylobutanem o konfiguracji na atomie węgla C-2 odpowiednio (S) lub (R), przygotowanym oddzielnie lub generowanym „in situ. Reakcję prowadzi się wobec silnej zasady organicznej w obecności rozpuszczalnika aprotycznego, otrzymując hydroksysulfon o konfiguracji odpowiednio (R) lub (S), przedstawiony wzorem 3, w którym R1 i R2 mają podane wyżej znaczenie, a konfiguracja na węglu C-22 jest taka jak we wzorze 3a i 3b. Z hydroksysulfonu o wzorze 3 usuwa się następnie metodą redukcji grupę fenylosulfonylową, otrzymując związek o wzorze 4, w którym atom węgla C-22 posiada konfigurację przedstawioną wzorem 4a lub 4b, z którego ewentualnie usuwa się w znany sposób grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe.
Jako związki metaloorganiczne stosuje się związki lito-, sodo- lub potaso-organiczne, korzystnie butylolit.
Jako rozpuszczalniki aprotyczne stosuje się alkilowane amidy kwasu fosforowego lub alkilowe pochodne mocznika, korzystnie heksametylotriamid kwasu fosforowego (HMPT).
Grupę fenylosulfonylową można usunąć poprzez redukcję metalami, korzystnie amalgamatem sodowym.
Grupą zabezpieczającą grupę hydroksylowąjest dowolna grupa zabezpieczająca stosowana w chemii witamin D do zabezpieczania grup hydroksylowych, taka jak na przykład grupa acylowa, alkilosililowa lub alkoksyalkilowa.
Określenie grupa acylowa obejmuje grupy alkanoilowe oraz karboksyalkanoilowe, mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak w szczególności grupa octanowa. Alkilosililowymi grupami zabezpieczającymi są takie grupy jak trimetylosililowa, trietylosililowa. t-butylodimetylosililowa. Typowymi grupami alkoksyalkilowymi są takie grupy jak metoksymetylowa, etoksymetylowa, tetrahydrofuranylowa i tetra-hydropiranylowa.
Przedmiotem wynalazku są także nowe hydroksysulfony przedstawione wzorem 3, otrzymywane w postaci stereoizomerów o różnej konfiguracji na atomach węgla C-22 i C-24. We wzorach tych podstawniki R1 1 R 2 przy atomach węgla C-1 i C-3 oznaczają atom wodoru lub zabezpieczoną grupę hydroksylową, przy czym R1 i R2 są takie same lub różne
Kolejny aspekt wynalazku stanowią nowe związki o wzorze 4, o konfiguracji na atomie węgla C-24 przedstawionej wzorem 4a lub 4b, w których R1 i R2 mają znaczenie podane dla związków o wzorze 3.
Wszystkie te nowe związki są związkami pośrednimi w sposobie według wynalazku.
Związki wyjściowe do syntezy pochodnych cholekalcyferolu: C-22 sulfony witaminowe przedstawione wzorem 2, są kluczowymi syntonami stosowanymi w chemii witamin.
188 697
Sulfony o wzorze 2 można otrzymać z odpowiednich C-22 alkoholi znanymi sposobami, analogicznymi do otrzymywania C-25 sulfonów z C-25 alkoholi witaminowych, opisanymi w polskim zgłoszeniu patentowym nr P-310454.
Sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie pochodnych cholekalcyferolu, szczególnie podstawionych w pozycji 24 grupą hydroksylową, takich jak np. 1a,24(R)-dihydroksycholekalcyferol o wzorze la oraz 1a,24(S)-dihydroksycholekalcyferol o wzorze 1b, z łatwo dostępnych w handlu lub syntetyzowanych w nieskomplikowany sposób surowców.
Na schemacie 1 przedstawiono otrzymywanie 1a,24(R)-dihydroksycholekalcyferolu sposobem według wynalazku.
Na schemacie 2 przedstawiono otrzymywanie 1a,24(S)-dihydroksycholekalcyferolu sposobem według wynalazku.
Wynalazek ilustrują, nie ograniczając jego zakresu, następujące przykłady wykonania.
Przykład 1.
Otrzymywanie (5Z,7E)-(1 S,3R,24R)-1,3-ditertbutylodimetylosililo-22-fenylosulfonylo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-24-olu (wzór 3a i 3b)
Roztwór sulfonu o wzorze 2 (110 mg, 158 pmola) w 800 μΐ THF, zawierający kilka kryształków 1,10-fenantroliny, oziębiono do -70°C i dodano roztwór n-BuLi w heksanie (150 μL, 1,6 M, 240 μmoli). Roztwór mieszano w -70°C przez 20 min i dodano (S)-1,2-epoksy-3-metylobutan {[a]2SD = +4,3° c 2 MeOH, 50 μΐ, 580 μΐΏσΗ} rozcieńczony 50 μ! THF. Roztwór mieszano 20 min w - 70°C i dodano 100 ml HMPT. Kontynuowano mieszanie w -30°C przez 5 h, a następnie roztwór pozostawiono w -18°C przez 15 h do zaniku substratu (TLC w układzie 18% octanu etylu w heksanie). Do mieszaniny dodano 0,5 ml solanki i wyekstrahowano produkty octanem etylu. Produkty rozpuszczono w benzenie i poddano chromatografii kolumnowej „flash” na żelu krzemionkowym 300 - 400 mesh. Przy użyciu mieszaniny rozpuszczalników heksan - octan etylu (8 - 14%) wydzielono hydroksysulfony o wzorach 3a i 3b (łącznie 75 mg, 60%) w postaci bezbarwnego oleju: UV (EtOH) λπ11ιχ 265,2 nm; λη,,η 216 nm.
Przykład 2.
Otrzymywanie (5Z,7E)-(1S,3R,24R)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-1,3,24-triolu (wzór 1 a)
Do roztworu mieszaniny sulfonów o wzorach 3a i 3b (75 mg) w 100 μΐ THF dodano 1 ml metanolu nasyconego Na2HPO4 oraz stały Na2HPO4. Zawiesinę mieszano 15 min. w 20°C. Dodano świeżo przygotowany amalgamat sodu (5% Na/Hg) i zawiesinę mieszano w 40°C przez 1 h do zaniku substratu (TLC w układzie 18% octanu etylu w heksanie). Do zawiesiny dodano 1 ml octanu etylu i przesączono przez 5 g żelu krzemionkowego (5 g) przy użyciu 50 ml mieszaniny eluującej 12% octanu etylu w heksanie. Otrzymano alkohol o wzorze 4a (52 mg, 84%) w postaci bezbarwnego oleju. Olej rozpuszczono w 2 ml mieszaniny metanol - chloroform 1:1, dodano 15 mg kwasu 10-kamforosulfonowego i mieszano w 20°C przez 2,5 h. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt rozpuszczony w chloroformie poddano chromatografii kolumnowej „flash” na żelu krzemionkowym 300 - 400 mesh (5 g). Przy użyciu mieszaniny rozpuszczalników 30 - 35% octanu etylu w heksanie wydzielono chromatograficznie czysty triol o wzorze 1a (21 mg, 65%) w postaci bezbarwnego oleju. TLC, wartość Rf identyczna z 1,25-dihydroksycholecalciferolem w fazach prostych (75% octanu etylu w heksanie) i odwróconych (8% wody w metanolu); HPLC, kolumna Chiral pak AD, 4,6 x 25 mm, 15% EtOH w heksanie, Rv = 9,7 ml; IR (film) 3357, 2946. 1645, 1055 cm'1; UV (EtOH) λ^χ 265,2 nm, λ™„ 228,6 nm, A265/A228 = 1,70; [a]D2j +33,8° (c 0,86 CHCl3); ‘H NMR (CDC!3) δ 0,55 (3H, s, 18-CH3), 0,91 i 0,92 (3H i 3H, dd, J=6,8 Hz, 26- i 27-0^), 0,94 (3H, d, J=5,7 Hz, 21-0^), 3,32 (1H, m, 24-H), 4,23 (m, 1H, 3-H), 4,43 (1H, m, 1-H), 5,00 (1H, d, J=3 Hz, 19Z-H), 5,33 (1H, d, J=3 Hz, 19E-H), 6,01 (1H, d, J=11,5 Hz, 7-H), 6,38 (1H, d, J=11,5 Hz, 6-H); EIMS m/z (intensywność względna) 416 (M+, 18), 398 (27), 380 (13), 365 (5), 251 (20), 152 (42), 134 (100), HRMS, obliczono dla C 27H44O 416,3290, otrzymano 416,3291.
188 697
Przykład 3.
Otrzymywanie (5Z,7E)-(1S,3R,24S)-1,3-ditertbutylodimetylosililo-22-fenylosulfonylo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trien-24-olu (wzór 3c)
Hydroksysulfon o wzorze 3c otrzymano z sulfonu o wzorze 2 (110 mg, 0,158 mmola) i (R)-1,2-epoksy-3-metylobutanu {[a]o = -4,3° c 2,1 MeOH, 40 μΐ, 0,46 mmola) według metody opisanej w przykładzie 1. W wyniku chromatografii kolumnowej odzyskano sulfon o wzorze 2 (40 mg) i otrzymano hydroksysulfon o wzorze 3c (70 mg, 89% wydajności w przeliczeniu na przereagowany substrat).
Przykład 4.
Otrzymywanie (5Z,7E)-(1S,3R,24S)-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19)-trien-1,3,24-triolu (wzór 1b)
Alkohol o wzorze 4b otrzymano z hydroksysulfonu o wzorze 3c (70 mg) według metody opisanej w przykładzie 2. Po chromatografii kolumnowej otrzymano alkohol o wzorze 4b (48 mg, 83% wydajności) w postaci bezbarwnego oleju. Triol o wzorze 1b otrzymano z alkoholu 4b (48 mg) według metody opisanej w przykładzie 2. Po chromatografii kolumnowej otrzymano triol 1b (21 mg, 68 % wydajności) w postaci bezbarwnego oleju. Po chromatografii preparatywnej HPLC (kolumna 22 x 25 cm, Lichrosorb Si 60, 10 mm, 15% propanolu-2 w heksanie) otrzymano triol o wzorze 1b w postaci bezbarwnego oleju (19 mg): HPLC, kolumna 4,4 x 25 cm, Hibar Si 60, 14% propanolu-2 w heksanie, Rv 12 ml, kolumna Chiralpak
AD, 4,6 x 25 cm, 15% EtOH w heksanie, Rv - 6,6 ml: IR (film) 3371, 2949, 1650, 1063 cm'1; UV (EtOH) kmax 265,2 nm, λ™ 228,6 nm, A265/A228 = 1,73; [a]D24 +23,5° (c 1,07 CHClj); ‘H NMR (CDCla) δ 0,54 (3H, s, 18-CH3), 0,90 i 0,93 (3H i 3H, dd, J=6,5 Hz, 26- i 27-CH3),
O, 94 (3H, d, J=5,7 Hz, 21-CH3), 3,32 (1H, m, 24-H), 4,22 (m, 1H, 3-H), 4,43 (1H, m,1-H). 5,02 (1H, d, J=3 Hz, 19Z-H), 5,32 (1H, d, J=3 Hz, 19E-H), 6,01 (1H, d, J=11,5 Hz, 7-H), 6,39 (1H, d, J=11,5 Hz, 6-H), mS, m/z (intensywność względna) 416 (M+, 13), 398 (34), 380 (18), 287 (6), 269 (9), 251 (13), 152 (35), 134 (100); HRMS obliczono dla C27H44O3: 416,3290, otrzymano: 416,3291.
188 697
188 697
wzor2 wzor3a wzor3b
TBSO OTB S
wzor 4a wzor 1a
SCHEMAT 1
188 697
wzór2 wzór 3
wzór4b wzór1b
SCHEMAT2
188 697
wzór 3
wzór 4
188 697
wzór 1
wzór 1 a wzór 1b
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania pochodnych cholekalcyferolu, zwłaszcza 1a,24-dihydroksy-chołekalcyferolu, o wzorze 1, w którym podstawniki R1 i R2 oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową przy czym R1 i R2 są takie same lub różne, znamienny tym, że pochodną fenylosulfonylową o wzorze 2, w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, przy czym R1 i R2 są takie same lub różne, poddaje się reakcji z 1,2-epoksy-3-metylobutanem o konfiguracji na atomie węgla C-2 odpowiednio (S) lub (R), wobec silnej zasady organicznej w obecności rozpuszczalnika aprotycznego, a następnie z otrzymanego hydroksysulfonu o konfiguracji odpowiednio (R) lub (S) przedstawionego wzorem 3, w którym R1 i R2 mają podane wyżej znaczenie usuwa się metodą redukcji grupę fenylosulfonylową otrzymując związek o wzorze 4, z którego ewentualnie usuwa się w znany sposób grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę organiczną stosuje się związki litoorganiczne.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik aprotyczny stosuje się heksametylotriamid kwasu fosforowego (HMPT).
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako związek redukujący stosuje się amalgamat sodu.
- 5. Nowa pochodna cholekalcyferolu, którą stanowi związek o wzorze 3, o konfiguracji przedstawionej wzorem 3a lub 3b, w którym podstawniki R1 i R2 oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, przy czymR1 i R2 są takie same lub różne.
- 6. Nowa pochodna cholekalcyferolu, którą stanowi związek o wzorze 4, o konfiguracji przedstawionej wzorem 4a lub 4b, w którym podstawniki R1 i R2 oznaczają atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową przy czymR1 i R2 są takie same lub różne.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL98324274A PL188697B1 (pl) | 1998-01-14 | 1998-01-14 | Sposób otrzymywania pochodnych cholekalcyferolu oraz nowe związki pośrednie |
| AT98960122T ATE256108T1 (de) | 1998-01-14 | 1998-12-29 | Verfahren zur herstellung von cholecalciferol- derivaten und zwischenverbindungen |
| ES98960122T ES2214756T3 (es) | 1998-01-14 | 1998-12-29 | Metodo de preparacion de derivados de colecalciferol y nuevos compuestos intermedios. |
| PCT/PL1998/000051 WO1999036400A1 (en) | 1998-01-14 | 1998-12-29 | Method of preparation of cholecalciferol derivatives and new intermediate compounds |
| DE69820481T DE69820481T2 (de) | 1998-01-14 | 1998-12-29 | Verfahren zur herstellung von cholecalciferol-derivaten und zwischenverbindungen |
| EP98960122A EP1047671B1 (en) | 1998-01-14 | 1998-12-29 | Method of preparation of cholecalciferol derivatives and new intermediate compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL98324274A PL188697B1 (pl) | 1998-01-14 | 1998-01-14 | Sposób otrzymywania pochodnych cholekalcyferolu oraz nowe związki pośrednie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324274A1 PL324274A1 (en) | 1999-07-19 |
| PL188697B1 true PL188697B1 (pl) | 2005-03-31 |
Family
ID=20071356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98324274A PL188697B1 (pl) | 1998-01-14 | 1998-01-14 | Sposób otrzymywania pochodnych cholekalcyferolu oraz nowe związki pośrednie |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1047671B1 (pl) |
| AT (1) | ATE256108T1 (pl) |
| DE (1) | DE69820481T2 (pl) |
| ES (1) | ES2214756T3 (pl) |
| PL (1) | PL188697B1 (pl) |
| WO (1) | WO1999036400A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL208188B1 (pl) * | 2007-07-12 | 2011-03-31 | Inst Farmaceutyczny | Sposób otrzymywania kalcypotriolu |
| CA2481909C (en) | 2002-04-11 | 2013-07-02 | Instytut Farmaceutyczny | Preparation of 24-alkyl analogs of cholecalciferol |
| PL216135B1 (pl) | 2009-08-07 | 2014-03-31 | Inst Farmaceutyczny | Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin D |
| CN103122009B (zh) * | 2013-01-09 | 2015-11-25 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 两种用于合成他卡西醇支链的重要中间体化合物 |
| CN103012463B (zh) * | 2013-01-17 | 2016-02-10 | 南京理工大学 | (s)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法 |
| CN105439927A (zh) * | 2014-09-29 | 2016-03-30 | 南京理工大学 | 一种对映选择性合成他卡西醇的制备方法 |
| CN104496871B (zh) * | 2014-12-22 | 2016-03-09 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种他卡西醇的制备方法 |
| CN108017567A (zh) * | 2017-12-30 | 2018-05-11 | 南京海融制药有限公司 | 一种他卡西醇的异构体杂质py2及其制备方法和用途 |
| CN108663441B (zh) * | 2017-12-30 | 2021-03-30 | 南京海融制药有限公司 | 一种他卡西醇软膏剂有关物质检查方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL77668A (en) * | 1986-01-21 | 1989-03-31 | Teva Pharma | Production of cholecalciferol derivatives and novel intermediates used therefor |
| EP0377743B1 (en) * | 1988-07-05 | 1995-06-28 | Kuraray Co., Ltd. | Steroid compounds |
-
1998
- 1998-01-14 PL PL98324274A patent/PL188697B1/pl unknown
- 1998-12-29 DE DE69820481T patent/DE69820481T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-29 ES ES98960122T patent/ES2214756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-29 AT AT98960122T patent/ATE256108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-29 WO PCT/PL1998/000051 patent/WO1999036400A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-29 EP EP98960122A patent/EP1047671B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE256108T1 (de) | 2003-12-15 |
| EP1047671A1 (en) | 2000-11-02 |
| ES2214756T3 (es) | 2004-09-16 |
| EP1047671B1 (en) | 2003-12-10 |
| WO1999036400A1 (en) | 1999-07-22 |
| DE69820481T2 (de) | 2004-10-14 |
| PL324274A1 (en) | 1999-07-19 |
| DE69820481D1 (de) | 2004-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2125476C (en) | 20-methyl-substituted vitamin d derivatives | |
| US4338250A (en) | 1-Hydroxylation process | |
| US5750746A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
| AU671313B2 (en) | 25-carboxylic acid derivatives in the vitamin D series, method of producing them, intermediate products for this method, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use in the manufacture of medicines | |
| CA2477543C (en) | Method of synthesizing 1.alpha.-hydroxy-2-methylene-19-nor-homopregnacalciferol | |
| WO1990000541A1 (en) | Novel cyclopentano-vitamin d analogs | |
| US5532228A (en) | Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
| IE67868B1 (en) | Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same | |
| JP2731839B2 (ja) | 同族化されたビタミンＤ▲下２▼化合物および対応する１α―ヒドロキシル化誘導体 | |
| PL188697B1 (pl) | Sposób otrzymywania pochodnych cholekalcyferolu oraz nowe związki pośrednie | |
| US5250523A (en) | Side chain unsaturated 1α-hydroxyvitanim D homologs | |
| US5478955A (en) | 26,27-dimethylene-1α,25-dihydroxyvitamin D2 and 26, 27-dimethylene-24-epi-1α, 25-dihydroxyvitamin D2 and methods for preparing same | |
| AU629831B2 (en) | Side chain unsaturated 1 alpha-hydroxyvitamin d homologs for the treatment of leukemia | |
| US5380720A (en) | Iodo vitamin D3 compounds and method for preparing same | |
| FI100598B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sivuketjuhomologiste n vitamiini-D-johdannaisten valmistamiseksi | |
| US5354744A (en) | Side chain unsaturated 1 alpha-hydroxyvitamin D analogs | |
| EP0624573B1 (en) | Iodo vitamin D3 compounds and method for preparing same | |
| PL190579B1 (pl) | Nowe analogi 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, sposób ich otrzymywania | |
| DeLuca et al. | Iodo vitamin D3 compounds and method for preparing same | |
| DeLuca et al. | 1, 25-dihydroxyvitamin D 2 compounds | |
| PL195726B1 (pl) | Sposób otrzymywania 24-alkilowych analogów cholekalcyferolu oraz nowe związki wyjściowe | |
| Deluca et al. | 2α-fluorovitamin D 3 |