PL190579B1 - Nowe analogi 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, sposób ich otrzymywania - Google Patents

Nowe analogi 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, sposób ich otrzymywania

Info

Publication number
PL190579B1
PL190579B1 PL99331693A PL33169399A PL190579B1 PL 190579 B1 PL190579 B1 PL 190579B1 PL 99331693 A PL99331693 A PL 99331693A PL 33169399 A PL33169399 A PL 33169399A PL 190579 B1 PL190579 B1 PL 190579B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
hydrogen atom
hydroxyl
Prior art date
Application number
PL99331693A
Other languages
English (en)
Other versions
PL331693A1 (en
Inventor
Andrzej Kutner
Michał Chodyński
Jan Zorgdrager
De Velde Jan-Paul Van
Małgorzata Odrzywolska
Original Assignee
Inst Farmaceutyczny
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Farmaceutyczny filed Critical Inst Farmaceutyczny
Priority to PL99331693A priority Critical patent/PL190579B1/pl
Publication of PL331693A1 publication Critical patent/PL331693A1/xx
Publication of PL190579B1 publication Critical patent/PL190579B1/pl

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe analogi 1,25-dihydroksycholekalcyferolu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodom, grupę hydroksylową lub grupę OR5, przy czym R5 stanowi grupę zabezpieczającą funkcję hydr<^^^;yll^’^^ taką jak grupa alkilosililowa lub alkoksyalkilowa zawierająca od 1 do 6 atomów węgla; -----------oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne; Z stanowi grupę COOR, gdzie R oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, R1 oznacza SO2Ph, a Y oznacza grupę hydroksylową podczas gdy-----------stenowi wiązanie jjojedyncze, albo Z stanowi grupę o wzorze 2, R1 oznacza SO2Ph, a Y oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy -----------jtίmnwi wiązaoie pejedyncze, lub też Z stanowi grupę o wzorze 2, a R© Y oznaczają atomy wodoru, podczas gdy-----------stewowi wiązanie podwójne; R2, R3 i R4są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe analogi 1,25-dihydroksycholekalcy'ferolu oraz sposób ich otrzymywania.
Aktywne metabolity witaminy D mają wpływ regulujący na homeostazę wapniowofosforanową w organizmie i są stosowane jako leki w terapii szeregu schorzeń metabolicznych i układu w itym 05^tt^(ą^(o^(ozy. Ponadto. I i25--łihyyd'oksyyholekalcyierol (l<rdcytriol) i jego syntetyczne analogi wykazują działanie antyproliferacyjne oraz korzystnie stymulują różnicowanie komórek szeregu linii nowotworowych i epidermalnych keratynocytów. Z tego względu związki te mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób nowotworowych, a w szczególności raka piersi, prostaty i okrężnicy oraz schorzeń skórnych, takich jak łuszczyca.
Celem wynalazku jest uzyskanie nowych aktywnych analogów 1,25-dihydroksycholekalcyferolu o podwyższonej aktywności funkcjonalnej, zachowanym wysokim powinowactwie do receptora i korzystnie obniżonym działaniu wapniowym.
Cel ten osiągnięto uzyskując nowe pochodne 1,25-dihydroksycholeka-cyfero-u o nienasyconym rozgałęzionym łańcuchu bocznym.
Istotę wynalazku stanowią nowe związki przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym
X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę OR5, przy czym R5 stanowi grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, taką jak grupa alki-osililowa lub alkoksyalknowa zawierająca od 1 do 6 atomów węgla;
----onnacza wiązanie pojeyiyncze lup podwńjne;
Z stanowi grupę COOR, gdzie R oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, R1 oznacza SO2Ph, a Y oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy----stnnwwi vąązanie pojedyncze, albo
Z stanowi grupę o wzorze 2, R1 oznacza SO2Ph, a Y oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy----tumowi wiąanme noteynaąoe,łub eeż
Z stanowi grupę o wzorze 2, a R1 i Y oznaczają atomy wodoru, podczas gdy---stanowi wiązanie podwójne;
R5, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla.
Związki według wynalazku posiadają centra chiralne w pozycjach 1 i 3 ze wzoru 1, a także w innych pozycjach łańcucha bocznego i w związku z tym mogą występować w postaci diastoreniąomerów różniących się konfiguracją na tych atomach węgla. Wszystkie odmiany diastereoiznmerycąne wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.
Pod względem czynności biologicznej korzystne są nowe związki o wzorze 1, w którym
X oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową----znnazza Aiązznnie ^wwoj^, Z saanowi grupę o wzorze 2, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, Ri, R5 i Y oznaczają atom wodoru. Związki te na schemacie ilustrującym przebieg syntezy oznaczone są symbolem ID.
190 579
Korzystny nowy analog 1,25-dihydroksycholekalcyferolu stanowi (5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-24-metylo-24a-homo-9,l 0-sekocholesta-5,7,10(19),22,24-pentaen-1,3,25-triol.
Inny nowy analog 1,25-dihydroksycholekalcyferolu stanowi (5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-24,26,27-trimetylo-24a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22,24-pentaen-1,3,25 -triol.
Kolejny nowy analog 1,25-dihydroksycholekalcyferolu stanowi (5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-24-metylo-26,27-dipropylo-24a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22,24-pentaen-1,3,25-triol.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub grupę OR5, przy czym R5 oznacza grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, Ri oznacza SC^Ph, Y oznacza grupę hydroksylową,----oznacza wiązanie pojedyncze, Z stanowi grupę COOR, gdzie R oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, R2 oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomy węgla, będące związkami przejściowymi wyodrębnionymi w sposobie według wynalazku nie zostały dotychczas opisane w literaturze. Związki te na schemacie ilustrującym przebieg syntezy zostały oznaczone wzorem 1A.
Nowe są także pochodne przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru lub grupę OR5, przy czym R5 stanowi grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową
----oznacza wiązanie pojedyncze, Ri oznacza SO2PI1, Y oznacza grupę hydroksylową
Z stanowi grupę o wzorze 2, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla (związki te na schemacie ilustrującym przebieg syntezy oznaczone są symbolem IB) oraz związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub grupę OR5, przy czym R5 stanowi grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową----oznacza wiązanie podwójne, Ri i Y oznaczają atom wodoru, Z stanowi grupę o wzorze 2, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla (związki te na schemacie ilustrującym przebieg syntezy oznaczone są symbolem 1C), stanowiące związki pośrednie do otrzymywania nowych związków o wzorze ID według wynalazku.
Sposób otrzymywania nowych analogów 1,25-dihydroksycholekalcyferolu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową----oznacza wiązanie podwójne, Ri, R5 i Y oznaczają atom wodoru, Z stanowi grupę o wzorze 2, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, polega na tym, że deprotonowany sulfon o wzorze 4, w którym X oznacza atom wodoru lub grupę OR5, przy czym R5 stanowi grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową kondensuje się w reakcji olefino wania metodą Julia z aldehydoestrem o wzorze 3, w którym R2 i R niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą 1-3 atomy węgla, w obecności silnej zasady organicznej w rozpuszczalniku aprotycznym, po czym otrzymaną mieszaninę hydroksysulfonów witaminowych o wzorze 1A poddaje się reakcji Grignarda z halogenkiem alkilomagnezowym o wzorze R3MgX i/lub R4MgX, gdzie R3 i R4 oznaczają grupę alkilową zawieraj ącą 1-3 atomy węgla, a następnie otrzymany hydroksysulfon o wzorze IB poddaje się desulfonylowaniu metalem alkalicznym lub amalgamatem metalu alkalicznego, korzystnie amalgamatem sodu w buforowanym metanolu, po czym w otrzymanym związku o wzorze 1C odbezpiecza się grupy hydroksylowe, otrzymując analog 1,25-dihydroksycholekalcyferolu o wzorze ID.
Sposób według wynalazku został zilustrowany na schemacie.
Grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową stanowi dowolna grupa zabezpieczająca, stosowana w chemii witamin D, taka jak grupa alkilosililowa lub alkoksyalkilowa zawierająca od 1 do 6 atomów węgla.
Związki wyjściowe do syntezy aktywnych analogów witamin D, C-22 sulfony witaminowe, przedstawione ogólnym wzorem 4, są kluczowymi syntonami stosowanymi w chemii witamin D.
Sulfony te można otrzymać z odpowiednich C-22 alkoholi znanymi sposobami, na przykład sposobem analogicznym do opisanego w polskim zgłoszeniu patentowym nr P-310454 dla C-25 tosylanów otrzymywanych z C-25 alkoholi lub sposobem ujawnionym w zgłoszeniu patentowym P-330984.
Nowe związki według wynalazku przedstawione wzorem ogólnym ID są wartościowymi i obiecującymi substancjami biologicznie czynnymi i mogą znaleźć zastosowanie jako substancje czynne leków stosowanych w terapii szeregu schorzeń o charakterze hiperproliferacyjnym, w których występuje nadmierne rozmnażanie się niedojrzałych komórek, takich jak choroby nowotworowe oraz skórne, w szczególności łuszczyca.
190 579
Nowe związki o wzorach 1A, IB i 1C stanowią związki pośrednie mające zastosowanie w sposobie otrzymywania związków o wzorze ID według wynalazku, jak również innych pochodnych chołekalcyferolu.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
Przykład 1.
Otrzymywanie estru etylowego kwasu (5Z,7E,23aE)-(15',3i?)-1,3-bis[(i-butylodimetylosilyl)oksv]-22-fdnylosulfonylo-23-hydiOksy--23a-metylo-23a,23b-dihcmo-9,10-sekochola-5,7,10-(19),23 -tetraen-24-owego (wzór 1A, X=OR.5, R.1=SO2Ph, Y=OH, R.2=CH3, R=C2Hs, R5=t-butylodimetylcsilil)
Do roztworu sulfonu o wzorze 4 (180 mg, 270 mmola) w 200 μΐ THF w temperaturze -70°C dodano przy intensywnym mieszaniu roztwór n-BuLi (180 μζ 1,6 M, 288 mmola). Po 15 min. dodano roztwór 30 μ1 (220 mmoli) estru o wzorze 3 (R=C2H5, R2=CH3) [ER (CHCI3): 2987,2835,1720, 17^:^, 1369,1352,1298,1165,1041, 878 cm'1;
UV (EtOH): Xmx 228,2 nm;
*H-NMR (CDCI3), 5 (ppm): 1.38 (3H, t, J= 7 Hz, OEt), 2,18 (3H, s, 4-CHa), 4,29 (2H, q, J=7 Hz, OEt), 6,52 (1H, s, 2-H), 9,58 (1H, s, CHO)] w 100 μΐ THF. Roztwór mieszano przez 2 h w temperaturze -60°C. Po ekstrakcji octanem etylu i chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano związek tytułowy (160 mg, 83%) w postaci bezbarwnego oleju. Odzyskano również nieprzereagowany sulfon (31 mg). Do celów analitycznych wydzielono metodą chromatografii kolumnowej najmniej polarny izomer estru o wzorze 4 w postaci bezbarwnego oleju.
IR (CHCI3): 3683, 3484, 2930, 2857, 1713, 1657, 1606, 1472, 1368, 1300, 1215, 1140, 1082, 836 cm'1;
UV (EtOH): 7max 265,4, 217,6 nm;
•H-NMR (CDCI3), 5 (ppm): 0,62 (3H, s, I8-CH3), 0,90 (21H, m, 21-CH3, Si-C-CHa), 2,04 (3H, s, 23a-CH3), 3,48 (1H, m, 22-H), 4,18 (4H, m, 3-H, 23-H, O-CH2-), 4,54 (1H, m, 1-H), 4,84 (1H, m, 19Z-H), 5,19 (1H, m, 19E-H), 6,04 (1H, d, J= 2 Hz, 6-H), 7,58 (5H, m, Ar-H).
Przykład 2.
Otrzymywanie (5Z,7E,24E)-(1S!,3R)- 1,3-bis[(i-butylcdimetylcsilyl)oksy]-22-fenylosulfbnylo-24-metylo-24a-homo-9,l 0-selkocholesta-5,7,10(19),24-tetraen-23,25-dicIu (wzór IB, X=OR5, R1=SO2Ph, Y=OH, R2=CH3, R3=R4=CH3, R5=t-butylodimetylosilil)
Do roztworu estru otrzymanego w przykładzie 1 (65 mg, 77 mmola) w 1 ml THF dodano roztwór CITMeBr w eterze etylowym (100 μΐ, 3M, 0,3 mmola). Roztwór mieszano przez 2 h w temperaturze 20°C. Po ekstrakcji octanem etylu i chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano tytułowy dihydroksysulfon (31 mg, 69%) w postaci bezbarwnego oleju.
IR (CHCI3): 3506, 2953,2856, 1603, 1463, 1363, 1302, 1141, 1082, 909, 837 cm'1;
UV (EtOH): Amax 265,8 nm.
Odzyskano również nieprzereagowany substrat (20 mg).
Przykład 3.
Otrzymywanie (5Z, 1 £,22E,24£)-( 1S,3R)-1,3-bis[(i-butylodimetylosilyl)oksy]-24-metylo-24a-homo-9,10-se^k^^]^^les^^^5,7,10(19),22,24-pentaen-25-olu (wzór 1C, X=OR5, Ri=H, Y=H, R2=CH3, R3=R4=CH3, R5=t-butylodimetylcsilil)
Do roztworu dihydroksysulfonu otrzymanego w przykładzie 2 (40 mg, 48 mmola) w 0,5 ml metanolu dodano w atmosferze argonu sproszkowany N^HPCU (200 mg), 1 ml nasyconego roztworu Na2HPO4 w metanolu i amalgamat sodu (5%, 0,6 g). Zawiesinę mieszano w atmosferze argonu w temp. pokojowej przez 2 h. Po ekstrakcji octanem etylu i chromatografii na żelu krzemicnkcwym otrzymano związek tytułowy (15 mg, 47%) w postaci bezbarwnego oleju.
UV (EtOH): ληι;ΐχ 264,6, 237,2 nm.
Przykład 4.
Otrzymywanie (5ZJ£,22£,24£)-11S,3?)-24-metylo-24a-homo-9,10-sekocholesta-5,7,10-(19),22,24-pentaen-l,3,25-triolu (wzór ID, X=OH, Ri=H, Y=H, R2=R3=R4=CH3)
Do roztworu alkoholu otrzymanego w przykładzie 3 (15 mg, 18 mmola) w 0,5 ml THF dodano roztwór fluorku tetrabutylcamoniowego w THF (100 |_i, IM, 100 mmoli). Roztwór
190 579 mieszano w atmosferze argonu w temperaturze 70°C przez 2 h. Po ekstrakcji octanem etylu i preparatywnej chromatografii HPLC w tuzach prost^^rch i odwróconych otrzymano tytułowy triol w postaci bezbarwnego oleju.
IR (CHCh): 3366, 2956, 2868, 1647, 1454, 1371, 1272, 1154, 1060, 972, 750 cm4;
UV (EtOH): Zmx 250 nm;
‘H-NMR (CDCI3), 5 (ppm): 0,57 (3H, s, 18-CH3), 1,05 (3H, d, J = 6 Hz, 21-CHa), l, 41 (6H, s, 26,27-CH3), 1,94 (3H, s, 28-CH3), 4,25 (1H, m, 3-H), 4,44 (1H, m, 1-H), 5,00 (1H, s, 19Z-H), 5,33 (1H, s, 19E-H), 5,52 (2H, m, 22-H, 24a-H), 5,87 (1H, d, J= 16 Hz, 23-H), 6,00 (1H, d, J = 11 Hz, 7-H), 6,38 (1H, d, J = 11 Hz, 6-H);
MS, m/z (intensywność względna) M+ 440 (6), 422 (11), 404 (21), 386 (9), 285 (15), 269 (13), 251 (14), 135 (56), 107 (100), 59 (6);
HRMS. Obliczono dla C29H44O3: 440,3290; znaleziono: 440,3284 oraz obliczono dla C29H44O3-H2O: 422,3185; znaleziono: 422,3180.
Przykład 5.
Otrzymywanie (5Z,7E,22E,24E)-( 1 JS,3.ft)-24,26,27-trimetylo-24a-homo-9,10-sekocholosta-5,7,10(1 9),^2,24-po:^i^^<^:^- 1,3,25-triolu (wzór ID, X=OH, Ri=H, Y=H, R2=CH3, R3=Rt=C2H5,)
Związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju otrzymano sposobem opisanym w przykładach 1-4, stosując jako odczynnik Grignarda C2HsMgBr.
UV (EtOH), λ™ 249,2 nm;
‘H-NMR (CDCI3), 5 (ppm): 0,57 (3H, s, I8-CH3), 0,95 (6H, s, 26,27-CH3), 1,06 (3H, m, 21-CH3), 1,83 (3H, s, 28-CH3), 4,21 (1H, m, 3-H), 4,42 (1H, m, 1-H), 5,01 (1H, b s, 19Z-H), 5,33 (1H, b s, 19E-H), 5,50, 5,72, 6,08 (1H, 1H, 1H, m, 22-H, 23-H i 24a-H), 6,02 (1H, d, J= 1 Hz, 7-H), 6,38 (1H, d, J = 11 Hz, 6-H).
Przykład 6.
Otrzymywimie (5Z,7E,22E,24E)-(1,S,3R!)-24-metylo-26,27-dipropylo-24a-homo-9,10-sekccholesta-5,7, 10(19),22,24-pentaen-1,3,25-triolu (wzór ID, X=OH, R,=H, Y=H, R2=CH3, R3=R4=C3H7)
Związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju otrzymano segsobom geisazym w przykładach 1-4, stosując nadmiar n-BuLi w reakcji sulfonu o wzorze 4 z estrem o wzorze 3.
HPLC: kolumna LiChrosorb RP 18, 22 x 200 mm, 10 mm, 5% H2O w metanolu, Rv=616 ml;
UV (EtOH): ληΐιΙΧ 260,8 nm;
‘H-NMR (CDCI3), 5 (ppm): 0,57 (3H, s, I8-CH3), 0,88 (6H, m, 26,27-CH3), 1,32 (8H, m, 25b,c,e,f-CH2), 1,62 (4H, m, 25a,25d-CH2), 1,83 (3H, s, 28-CH3), 4,23 (1H, m, 3-H), 4,43 (1H, m, 1-H), 5,00 (1H, s, 19Z-H), 5,33 (1H, s, 19E-H), 5,25, 5,5, 5,7 (1H, 1H, 1H, m, 22-H, 23-H, 24a-H), 6,01 (1H, d, J= 11 Hz, 7-H), 6,38 (1H, d, J= 11 Hz, 6-H);
MS, m/z (intensywność względna) M+ 524 (1), 506 (6), 488 (6), 470 (4), 354 (3), 285 (4), 219 (22), 191 (100), 135 (32).
190 579
wzór 1 wzór 2
wzór 1D
190 579
RZ
COsR wzór 3
2/2
SCHEMAT
wzór 4
wzór 1 B wzór 1A
wzór 1 D
DzpnrtnmznS WydawyiaSw UP RP. Nakład 50 zgą. Cena 2,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe analogi 1,25-dihydroksycholekalcyferolu o wzorze ogólnym 1, w którym
    X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę OR5, przy czym R5 stanowi grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, taką jak grupa alkilosililowa lub alkoksyalkilowa zawierająca od 1 do 6 atomów węgla;
    ----zznacza wiąaame oojetlynczelbb pddwójne;
    Z stanowi grupę COOR, gdzie R oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, Ri oznacza SO2Ph, a Y oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy----z^^ovw wiązanie pojedyncze, albo
    Z stanowi grupę o wzorze 2, R1 oznacza SO2Ph, a Y oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy----stanowi wiązaete pejedynczeu lub też
    Z stanowi grupę o wzorze 2, a R1 i Y oznaczają atomy wodoru, podczas gdy---stanowi wiązanie podwójne;
    R2, R3 i R4 są takie same lub różne i pznaczαsą grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla.
  2. 2. Nowe analogi według zastrz. 1 przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru lub grupę hydroPoylową----oaalacsa wiąnanie o^^Oójj^^eie, Z stćoowi grupę o wzorze 2, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, R1, R5 i Y oznaczaj ą atom wodoru.
  3. 3. Nowy analog według zastrz. 2, który stanowi (5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-24-metylpi24a-homp-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),22,24-pentaen-1,3,25-triol.
  4. 4. Nowy nzalpg według znstrz. 2, który stanowi (5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-24,26,27-trimetylo-24s-hpmo-9,10-se]kocholesta-5,7,10(19),22,24-pentaen- 1,3,25-triol.
  5. 5. Nowy analog według zastrz. 2, który stanowi (5Z,7E,22E,24E)-(1S,3R)-24-metylo^ó^-dipropylo^a-ho mo-9,1 O-sekocholesta^,/, 10( 19),22,24-pentaen-1,3,25-triol.
  6. 6. Nowe analogi według zastrz. 1 przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym X pzyacza atom wodoru lub grupę OR5, przy czym R5 stanowi grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, taką jak grupa aIkilosililpwα lub alkoksyalkilowa zawierająca od 1 do 6 atomów węgla, Y oznacza grupę hy^L·^<^l^^y^lop^oi----zznacaa vącαarZe pojedzacze, Z sanoowi grupę COOR, gdzie R oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla; Ri oznacza sO2Ph; Y oznacza grupę hydroksylową; R2 oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla.
  7. 7. Nowe analogi według zastrz. 1 przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru lub grupę OR5, przy czym R5 stanowi grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, taką jak grupa alkilpsililpwα lub alkoksyalkilowa zawierająca od 1 do 6 atomów węgla;----zznacαa iiązαziZe pojeSzacze; Ro zanacaa SO2Ph; Y ąznacaa rupp? bdrooks-lową; Z stanowi grupę o wzorze 2; R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla.
  8. 8. Nowe analogi według znktrz. 1 przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru lub grupę OR5, przy czym R5 stanowi grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową taką jak grupa αlkilosililpwa lub alkoOkyαlkilowα zawierająca od 1 do 6 atomów węgte;----znaacaa wsąαznże po0wótze; Z sa^owigu^i ę o wooąze 2, R2, R3 i R4 sąak^e same lub różne i oznaczają grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla; R1 i Y oznaczają atom wodoru.
  9. 9. Sposób oSΓZS'ms'waaia nowych analogów 1,25-dihydro0kychple0slcsferolu o wzorze ogólnym 1, w którym X pzzncąα atom wodoru lub grupę hydroksylowią----zznccαa ^iScnzize podwójne, Z stanowi grupę o wzorze 2; R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, R1, R5 i Y ozzsc·^^;^. atom wodoru, znamienny tym, że de190 579 protonowany sulfon o wzorze 4, w którym X oznacza atom wodoru lub grupę OR5, przy czym R5 stanowi grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, taką jak grupa alkilosililowa lub alkoksyalkilowa zawierająca od 1 do 6 atomów węgla, kondensuje się w reakcji olefinowania metodą Julia z aldehydoestrem o wzorze 3, w którym R2 i R oznaczają grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, w obecności silnej zasady organicznej w rozpuszczalniku aprotycznym, po czym otrzymaną mieszaninę hydroksysulfonów witaminowych o wzorze 1A poddaje się reakcji Grignarda z halogenkiem alkilomagnezowym R2MgX i/lub !<4MgX, gdzie R3 i R4 oznaczają grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, a następnie otrzymany dihydroksysulfon o wzorze IB poddaje się desulfonylowaniu metalem alkalicznym lub amalgamatem metalu alkalicznego, korzystnie amalgamatem sodu w buforowanym metanolu, po czym w otrzymanym związku o wzorze 1C odbezpiecza się grupy hydroksylowe, otrzymując analog 1,25-dihydroksycholekalcyferolu o wzorze ID.
PL99331693A 1999-03-02 1999-03-02 Nowe analogi 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, sposób ich otrzymywania PL190579B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL99331693A PL190579B1 (pl) 1999-03-02 1999-03-02 Nowe analogi 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, sposób ich otrzymywania

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL99331693A PL190579B1 (pl) 1999-03-02 1999-03-02 Nowe analogi 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, sposób ich otrzymywania

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL331693A1 PL331693A1 (en) 2000-09-11
PL190579B1 true PL190579B1 (pl) 2005-12-30

Family

ID=20073861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99331693A PL190579B1 (pl) 1999-03-02 1999-03-02 Nowe analogi 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, sposób ich otrzymywania

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL190579B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL331693A1 (en) 2000-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5750746A (en) Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives
CA2477543C (en) Method of synthesizing 1.alpha.-hydroxy-2-methylene-19-nor-homopregnacalciferol
RU2065851C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α -ГИДРОКСИ-24-ЭПИВИТАМИНА D2
US5583125A (en) 25-Carboxylic acid derivatives in the vitamin D series, process for their production, intermediate products for these processes, pharmaceutical preparations containing these derivatives as well as their use for the production of pharmaceutical agents
US5700791A (en) Vitamin D derivatives modified in the 20-position and pharmaceutical compositions thereof
JP4010579B2 (ja) ビタミンｄ化合物類およびこれらの化合物の製造方法
WO1990000541A1 (en) Novel cyclopentano-vitamin d analogs
US5532228A (en) Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
HU206083B (en) Process for producing vitamn d3 compounds causing cell differentiation and pharmaceutical compositions comprising same
EP0078705B1 (en) Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds
IE920156A1 (en) 23-oxa derivatives in the vitamin D series, process for the preparation thereof, pharmaceutical products containing these derivatives, and the use thereof as medicaments
EP1047671B1 (en) Method of preparation of cholecalciferol derivatives and new intermediate compounds
IL90065A (en) Hydroxysulfonic intermediates that find use in the synthesis of homologues of A1-Hydroxy Vitamin-D
PL190579B1 (pl) Nowe analogi 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, sposób ich otrzymywania
US5354744A (en) Side chain unsaturated 1 alpha-hydroxyvitamin D analogs
CA2058637A1 (en) Side-chain homologous vitamin d derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents
US5371249A (en) Iodo vitamin D3 compounds and method for preparing same
US5089647A (en) Method for preparing intermediates for the synthesis of steroid side chains in optically active form
EP1219599B1 (en) Vitamin d derivatives having substituents at the 2 alpha-position
JPH047755B2 (pl)
PL190804B1 (pl) Sposób otrzymywania aktywnych metabolitów witamin D i nowe związki pośrednie
PL195726B1 (pl) Sposób otrzymywania 24-alkilowych analogów cholekalcyferolu oraz nowe związki wyjściowe
PL182141B1 (pl) Nowe analogi 1,25-dihydroksy-24a, 24b-dihomocholekalcyferolu, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
WO1996030338A1 (en) 1-substituted vitamin d3 analogues
JPH06329622A (ja) ヨードビタミンｄ３ 化合物類及びその調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110302