RU2065851C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α -ГИДРОКСИ-24-ЭПИВИТАМИНА D2 - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α -ГИДРОКСИ-24-ЭПИВИТАМИНА D2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2065851C1 RU2065851C1 SU904831932A SU4831932A RU2065851C1 RU 2065851 C1 RU2065851 C1 RU 2065851C1 SU 904831932 A SU904831932 A SU 904831932A SU 4831932 A SU4831932 A SU 4831932A RU 2065851 C1 RU2065851 C1 RU 2065851C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxy
- epivitamin
- compound
- activity
- calcium
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Использование: в качестве витамина. Сущность: способ получения нового соединения - 1-гидро-24-эпивитамина D2 общей формулы:
где: R1, R2 - H, низший алкилсилил. Реагент 1: соединение формулы:
Реагент 2: соединение формулы
Условия реакции: реагент 1 подвергают взаимодействию с реагентом 2, полученный продукт при необходимости подвергают гидролизу для получения соединения формулы I, где R1, R2 - водород. 2 табл.
где: R1, R2 - H, низший алкилсилил. Реагент 1: соединение формулы:
Реагент 2: соединение формулы
Условия реакции: реагент 1 подвергают взаимодействию с реагентом 2, полученный продукт при необходимости подвергают гидролизу для получения соединения формулы I, где R1, R2 - водород. 2 табл.
Description
Изобретение относится к способу получения нового (24S)-эпимера Iα-гидрокси-витамина D2 и некоторых его производных.
Природный гормон производное витамина D,Iα, 25-дигидроксивитамина D3 и его 25-деокси-аналог, Iα-гидроксивитамин D, проявляют высокую активность in vivo, являясь известными в качестве сильных стимуляторов кишечной абсорбции кальция и мобилизации кальция из костей и в качестве эффективных промоторов костной кальцификации. Очень близкий характер активности проявляет Iα, 25-дигидроксивитамин D2 (1) и его 25-деокси-аналог, Iα гидроксивитамин D2 (2). По своему структурному строению Iα, 25-дигидросивитамин D2 и Iα-гидроксивитамин D2 характеризуются наличием С-24 стереохимии, как это имеет место в боковой цепи эргостерола, то есть эти соединения определяются структурами, показанными ниже, где R представляет собой боковые цепи (а) и (b) соответственно:
В последнее время был получен и испытан С-24-эпимер Iα, 25-дигидроксивитамина D2 (3). Данное соединение характеризуется структурой, показанной выше, где R представляет боковую цепь (с). Удивительно, что данное С-24-эпимерное производное витамина проявляет явно отличающийся профиль биологической активности в связи с тем, что оно является активным в стимулировании кишечной абсорбции кальция и в ускорении кальцификации костей, но не обнаруживает мобилизации костного кальция.
В последнее время был получен и испытан С-24-эпимер Iα, 25-дигидроксивитамина D2 (3). Данное соединение характеризуется структурой, показанной выше, где R представляет боковую цепь (с). Удивительно, что данное С-24-эпимерное производное витамина проявляет явно отличающийся профиль биологической активности в связи с тем, что оно является активным в стимулировании кишечной абсорбции кальция и в ускорении кальцификации костей, но не обнаруживает мобилизации костного кальция.
Данное изобретение представляет новый аналог витамина D, а именно Iα гидрокси-24-эпивитамин D2, который может быть представлен приведенной ниже структурой, а также алкилсилильным производным данного соединения.
Таким образом данное соединение отличается от известного Iα-гидроксивитамина D2 наличием противоположной стереохимии метила при С-24 (то есть 24 S-конфигурации) и, кроме того, отличается по характеру биологической активности по сравнению с известным производным витамина D2.
Согласно способу изобретения (2S)-2,3-диметил-п-толилсульфон (II) подвергается взаимодействию с альдегидным производным Iα-гидроксивитамина D2 (III)
где Х1 и Х2 представляют низший алкилсилил.
где Х1 и Х2 представляют низший алкилсилил.
Полученный при этом продукт при необходимости подвергают гидролизу с получением соединения I, в котором Х1 и X2 H.
Процесс данного изобретения приводит к получению свободного гидроксисоединения I, в котором Х1 и X2 являются водородом, а также гидроксизащищенных производных, таких как соединение (I), в котором Х1 и X2 представляют собой алкилсилильную группу.
Процесс осуществления данного изобретения более конкретно описан в следующих иллюстративных примерах.
Пример 1
(2R)-2,3-диметилбутил-п-толилсульфоксид и (2S)-2,3-диметил-п-толилсульфоксид
Магниевая стружка (0,24 г, 10 ммоль) и кристаллы I2 помещались в сухую колбу и покрывались 5,0 мл безводного тетрагидрофурана. Затем медленно при перемешивании добавлялся 1-бром-2,3-диметилбутан (1,54 г, 8 ммол) в атмосфере азота и при периодическом охлаждении. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1,5 часов или до тех пор, пока не израсходуется большая часть магния. Данная смесь охлаждалась и к ней добавлялся метиловый эфир (-) (R)-(+)-п-толуолсульфиновой кислоты 2,35 г (10 ммол) в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивалась в атмосфере азота в течение 16 часов при комнатной температуре, охлаждалась и разлагалась насыщенным раствором NH4Cl. Органический слой отделялся, водная фаза экстрагировалась несколько раз эфиром. Смешенная органическая фаза промывалась водой и раствором хлористого кальция, сушилась MgSO4, фильтровалась и упаривалась. Остаток хроматографировался с использованием силикагелей колонки 70 270 меш, давая 1,26 г диастеромерной смеси сульфоксида. Смесь отделялась с помощью мгновенной хроматографии с использованием силикагелевой колонки 230 400 меш со смесями этилацетата и гексана или с помощью полупрепаративной HPLC (ZorbaxSil 9,4 х 25 см колонка) с использованием этилацетат-гексановых смесей. Первым элюированным соединением был (S)-(-)-п-толил-(2S)-2,3-диметилбутилсульфоксид, а вторым (S)-(-)-п-толил-(2S)-2,3-диметилбутилсульфоксид МСm/z (относительная интенсивность 224 (М+, 6), 208 (14), 140 (100), 139(8), 124 (30), 92 (22), 91 (21), 44 (10), 43 (71), 28 (34), 27 (25);
1Н ЯМР (СДСl3): 8 0,80 (3Н, g, J 7,0 Гц), 0,89 (3Н, g, J 7,0 Гц), 0,98 (3Н, g, J 6,5 Гц), 1,6-1,82 (2Н, м), 2,42 (3Н, c, CH3Ar), 2,71 (2Н), м), 7,34 (2Н, д, J 15 Гц), (Н-арил орто), 7,54 (2Н, д, J 15 Гц), Н-арил орто), (2S) сульфоксид [α] = -153,5 (c 4 в СНСl3; (2R) сульфоксид [α] = -444,8 (C 4 в CHCl3).
(2R)-2,3-диметилбутил-п-толилсульфоксид и (2S)-2,3-диметил-п-толилсульфоксид
Магниевая стружка (0,24 г, 10 ммоль) и кристаллы I2 помещались в сухую колбу и покрывались 5,0 мл безводного тетрагидрофурана. Затем медленно при перемешивании добавлялся 1-бром-2,3-диметилбутан (1,54 г, 8 ммол) в атмосфере азота и при периодическом охлаждении. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1,5 часов или до тех пор, пока не израсходуется большая часть магния. Данная смесь охлаждалась и к ней добавлялся метиловый эфир (-) (R)-(+)-п-толуолсульфиновой кислоты 2,35 г (10 ммол) в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивалась в атмосфере азота в течение 16 часов при комнатной температуре, охлаждалась и разлагалась насыщенным раствором NH4Cl. Органический слой отделялся, водная фаза экстрагировалась несколько раз эфиром. Смешенная органическая фаза промывалась водой и раствором хлористого кальция, сушилась MgSO4, фильтровалась и упаривалась. Остаток хроматографировался с использованием силикагелей колонки 70 270 меш, давая 1,26 г диастеромерной смеси сульфоксида. Смесь отделялась с помощью мгновенной хроматографии с использованием силикагелевой колонки 230 400 меш со смесями этилацетата и гексана или с помощью полупрепаративной HPLC (ZorbaxSil 9,4 х 25 см колонка) с использованием этилацетат-гексановых смесей. Первым элюированным соединением был (S)-(-)-п-толил-(2S)-2,3-диметилбутилсульфоксид, а вторым (S)-(-)-п-толил-(2S)-2,3-диметилбутилсульфоксид МСm/z (относительная интенсивность 224 (М+, 6), 208 (14), 140 (100), 139(8), 124 (30), 92 (22), 91 (21), 44 (10), 43 (71), 28 (34), 27 (25);
1Н ЯМР (СДСl3): 8 0,80 (3Н, g, J 7,0 Гц), 0,89 (3Н, g, J 7,0 Гц), 0,98 (3Н, g, J 6,5 Гц), 1,6-1,82 (2Н, м), 2,42 (3Н, c, CH3Ar), 2,71 (2Н), м), 7,34 (2Н, д, J 15 Гц), (Н-арил орто), 7,54 (2Н, д, J 15 Гц), Н-арил орто), (2S) сульфоксид [α]
Пример 2.
(2S)-2,3-диметилбутил-п-толилсульфон
(2S)-2,3-диметилбутил-п-толилсульфоксид (52 мг, 0,2 ммоль) растворялся в 1 мл безводного дихлорметана и добавлялось 60 мг (0,3 ммоль) 3-хлорпероксибензойной кислоты (80 85% Sigma) при перемешивании. Реакционная смесь перемешивалось в течение 2-х часов и гасилась добавлением 10%-го раствора бикарбоната натрия. Затем добавлялся еще дихлорметан и смешанные органические экстракты промывались водным раствором сульфита натрия и раствором хлористого кальция, сушились с использованием MgSO4. Растворитель отгонялся в вакууме, а сырой (неочищенный) сульфон очищался с помощью силикагельной хроматографии с использованием гексанэтилацетатных смесей с получением указанного сульфона в виде бесцветного масла. Для аналитических целей он очищался также с использованием HPLC (Zorbax Sil 9,4 х 25 см колонка) с применением 10%-го этилацетата в гексане, с образованием 42 мг чистого (2S)-сульфона: [α] = +17 (c 3,5 в CHCl3); 1 МС m/z (относительная интенсивность (240 (М+, 3), 197 (5), 157 (100) 92 (19), 91 (27), 85 (25), 84 (31), 43 (72);
1Н ЯМР 8.0.77 (3Н, д, J 7 Гц), 0,82 (3Н, д, J 7,0 Н), 1,00 (3H, д, J 7 Гц), 1,66-1,98 (2Н, м), 2,45 (3Н, с, СН3-арил), 2,86 (1Н, дд. J 8, 11 Гц), 3,06 (1Н, дд. J 4,12 Гц), 7,35 (2Н, g, J 7,0 Гц, Н-арил орто), 7,75 (2Н, д, J 8, Н-арил орто).
(2S)-2,3-диметилбутил-п-толилсульфоксид (52 мг, 0,2 ммоль) растворялся в 1 мл безводного дихлорметана и добавлялось 60 мг (0,3 ммоль) 3-хлорпероксибензойной кислоты (80 85% Sigma) при перемешивании. Реакционная смесь перемешивалось в течение 2-х часов и гасилась добавлением 10%-го раствора бикарбоната натрия. Затем добавлялся еще дихлорметан и смешанные органические экстракты промывались водным раствором сульфита натрия и раствором хлористого кальция, сушились с использованием MgSO4. Растворитель отгонялся в вакууме, а сырой (неочищенный) сульфон очищался с помощью силикагельной хроматографии с использованием гексанэтилацетатных смесей с получением указанного сульфона в виде бесцветного масла. Для аналитических целей он очищался также с использованием HPLC (Zorbax Sil 9,4 х 25 см колонка) с применением 10%-го этилацетата в гексане, с образованием 42 мг чистого (2S)-сульфона: [α]
1Н ЯМР 8.0.77 (3Н, д, J 7 Гц), 0,82 (3Н, д, J 7,0 Н), 1,00 (3H, д, J 7 Гц), 1,66-1,98 (2Н, м), 2,45 (3Н, с, СН3-арил), 2,86 (1Н, дд. J 8, 11 Гц), 3,06 (1Н, дд. J 4,12 Гц), 7,35 (2Н, g, J 7,0 Гц, Н-арил орто), 7,75 (2Н, д, J 8, Н-арил орто).
Пример 3
(2R)-2,3-диметилбутил-п-толилсульфон
(2R)-сульфон получался окислением сульфоксида с использованием экспериментального метода, описанного в вышеприведенном примере 2. Полученный (2R) сульфон показал оптическое вращение [α] = -19 (C 1,4, CHCl3).
(2R)-2,3-диметилбутил-п-толилсульфон
(2R)-сульфон получался окислением сульфоксида с использованием экспериментального метода, описанного в вышеприведенном примере 2. Полученный (2R) сульфон показал оптическое вращение [α]
Пример 4
Iα-гидрокси-24-эпивитамин D2.
Iα-гидрокси-24-эпивитамин D2.
К перемешиваемому раствору, содержащему 30 мг (125 мкмол) (2S)-2,3-диметилбутил-п-толилсульфона в 300 мкл безводного тетрагидрофурана (содержащему 1,10-фенантролин в качестве индикатора), добавлялся в атмосфере аргона при -78oС 18 мкл (130 мкмоль) диизопропиламина с последующим добавлением 86 мкл раствора н-BuLi в гексане (1,50 М, 130 мкмоль). Раствор перемешивался в течение 15 минут при -78oС (темно-коричневого цвета) и к нему добавлялся защищенный альдегид 4 мг (7 мк мл) (Х1 X2 т BuMl2Si) в 0,3 мл безводного тетрагидрофурана и смесь перемешивалась в течение 1 часа в аргоне при -78oС. Реакция гасилась добавлением 1 мл насыщенного раствора NH4Cl, смесь подогревалась до 0oC и экстрагировалась этилацетатом, органическая фаза промывалась насыщенным NaCl. Органическая фаза сушилась MgSO4, фильтровалась и выпаривалась. Остаток вновь растворялся в этилацетате, пропускался Sep Pak колонку в этилацетате и выпаривался. Затем он очищался с использованием НРLC (Zorbax Sil колонка 9,4 х 25 см) с применением 10% этилацетата в гексане, давая 3,3 мг (58% ) гидроксисульфоны (Х1 X2 т Bu Ml2/MC m/z (относительная интенсивность) 8,2 (M+, 20), 680 (34), 440 (52), 248 (64), 157 (65), 75 (100).
Насыщенный раствор Na2HPO4 в метаноле (1,0 мл) добавлялся при перемешивании к раствору 3,3 мг сульфона в 1 мл безводного тетрагидрофурана, затем добавлялся 160 мг безводного порошкообразного Na2HPO4. Смесь перемешивалась в атмосфере аргона в течение 15 минут, охлаждалась до 0oС и к ней добавлялось 5% амальгамы натрия (около 400 мг). Смесь перемешивалась при 5oС в течение 20 часов; затем добавлялось 5 мл гексана и гексановый слой декантировался. Затем твердое вещество экстрагировалось 10%-ым этилацетатом в гексане (3 х 5 мл).
Объединенная органическая фаза промывалась насыщенным NaCl, фильтровалась через брикет Sep Pak и выпаривалась. Окончательная очистка с применением HPLC (Zorbax Sil 9,4 х 25 см колонка) (с использованием в качестве растворителя 10%-ого этилацетата в гексане) дала 1,05 мг (40%) производного витамина D2 (X1 X2 т-BuMl2SO. (В качестве побочного продукта было получено также 0,47 мг 22-гидроксилированного производного), МС m/z (относительная интенсивность) 640 (М+, 24), 508 (65), 248 (67), 147 (13), 73 (100), 69 (58);
1Н-ЯМР d 0,54 (3Н, с, 18-СH3), 4,19 (1Н, м, 3-Н), 4,35 (1Н, м, 1-Н), 4,86 (1Н, с, 19-Z-H), 5,17 (3Н, м, 19-Е-Н и 22-23-Н-S), 6,00 (1Н, д, J 9,6 Гц, 7-H), 6,23 (1Н, д, J 8,8 Гц), 6Н, гидроксизащищенный диод (двухатомный спирт) (800 мкг) растворялся в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана и к раствору добавлялось 90 мкл 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. Смесь перемешивалась в течение 1 часа в атмосфере аргона при температуре 55oС. Смесь охлаждалась и добавлялось 5 мл эфира. Органическая фаза промывалась насыщенным раствором NaCl, сушилась над безводным MgSO4, выпаривалась и вновь растворялась в 20%-ом растворе 2-пропанола в гексане и фильтровалась через Sec Pak. Препаративная HPLC (Zorbax Sil 9,4 мм х 25 см колонка) в 20%-ом 2-пропаноле в гексане дала 308 мкг Iα-гидрокси-24-эпивитамина D2 (X1 X2 H).
1Н-ЯМР d 0,54 (3Н, с, 18-СH3), 4,19 (1Н, м, 3-Н), 4,35 (1Н, м, 1-Н), 4,86 (1Н, с, 19-Z-H), 5,17 (3Н, м, 19-Е-Н и 22-23-Н-S), 6,00 (1Н, д, J 9,6 Гц, 7-H), 6,23 (1Н, д, J 8,8 Гц), 6Н, гидроксизащищенный диод (двухатомный спирт) (800 мкг) растворялся в 0,5 мл безводного тетрагидрофурана и к раствору добавлялось 90 мкл 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. Смесь перемешивалась в течение 1 часа в атмосфере аргона при температуре 55oС. Смесь охлаждалась и добавлялось 5 мл эфира. Органическая фаза промывалась насыщенным раствором NaCl, сушилась над безводным MgSO4, выпаривалась и вновь растворялась в 20%-ом растворе 2-пропанола в гексане и фильтровалась через Sec Pak. Препаративная HPLC (Zorbax Sil 9,4 мм х 25 см колонка) в 20%-ом 2-пропаноле в гексане дала 308 мкг Iα-гидрокси-24-эпивитамина D2 (X1 X2 H).
Iα-гидрокси-24-эпивитамин D2 проявляет следующие спектральные свойства:
УФ (EtOH) lmax: 264 нм, λmix 228; МС/m/z относительная интенсивность/ 412 (М+, 13), 394 (21), 376 (7), 287 (4), 269 (7), 251 (6), 252 (31), 251 (6), 152 (35), 151 (15), 134 (100), 69 (50), 55 (73);
1Н-ЯМР (СDСl3 δ 0,49 (3-Н, с, 18-СН3), 0,77 (3-Н, д, J 7,126 или 27-СН3), 0,85 (3Н, д, J 6,8, 28-СН3), 0,94 (3Н, д, J 6,5, 21-СН3), 4,94 (1Н, с, 19 Z-H), 5,13 (2H, м, 22 b 23H) (5,11, 5,13, 5,14), 5,26 (1Н, с, 19Z-Н) 5,99 (1Н, д, J 11,2 Гц, 7-H), 6,35 (1Н, д, J 11,2 (Гц, 6-Н)), 4,21 (1Н, м, 3-Н), 4,41 (1Н, м), 1-Н), Iα-гидрокси-24-эпивитамин D2 можно отличить от известного ранее Iα-гидроксивитамина с помощью обращено-фазной HPLC (4,6 мм х 25 мм, ODS Zorbax колонка) с 15%-ной водой в ацетонитриле. Первым соединением, элюируемым из этой системы, был Iα-гидрокси-24-эпивитамин D2, а вторым - известный Iα-гидроксивитамин D2.
УФ (EtOH) lmax: 264 нм, λmix 228; МС/m/z относительная интенсивность/ 412 (М+, 13), 394 (21), 376 (7), 287 (4), 269 (7), 251 (6), 252 (31), 251 (6), 152 (35), 151 (15), 134 (100), 69 (50), 55 (73);
1Н-ЯМР (СDСl3 δ 0,49 (3-Н, с, 18-СН3), 0,77 (3-Н, д, J 7,126 или 27-СН3), 0,85 (3Н, д, J 6,8, 28-СН3), 0,94 (3Н, д, J 6,5, 21-СН3), 4,94 (1Н, с, 19 Z-H), 5,13 (2H, м, 22 b 23H) (5,11, 5,13, 5,14), 5,26 (1Н, с, 19Z-Н) 5,99 (1Н, д, J 11,2 Гц, 7-H), 6,35 (1Н, д, J 11,2 (Гц, 6-Н)), 4,21 (1Н, м, 3-Н), 4,41 (1Н, м), 1-Н), Iα-гидрокси-24-эпивитамин D2 можно отличить от известного ранее Iα-гидроксивитамина с помощью обращено-фазной HPLC (4,6 мм х 25 мм, ODS Zorbax колонка) с 15%-ной водой в ацетонитриле. Первым соединением, элюируемым из этой системы, был Iα-гидрокси-24-эпивитамин D2, а вторым - известный Iα-гидроксивитамин D2.
Биологическая активность Iα-гидрокси-24-эпивитамина.
Новый аналог испытывался на крысах с дефицитом витамина D. Эти испытания показали, что Iα-гидрокси-24-эпивитамин D2 имеет спектр биологической активности, заметно отличающийся от спектра биологической активности известного ранее Iα-гидроксивитамина D2. В таблице 1, представленной ниже, дан анализ полученных характерных результатов. Эти результаты включают активность в перемещении кишечного кальция /"S/M отношение"/ и костной минеральной мобилизации, как отражающие уровень кальция в сыворотке. Эти испытания проводились в соответствии со стандартными методиками (см. например, патент США N 4588176/. Крысы, используемые в этих испытаниях, были приведены в состояние дефицита витамина D путем содержания их при низко-кальциевой диете (0,02% Са, 0,37% Р), без витамина D в течение 3 - 1/2 недели. Они получали испытуемые соединения (или только носители D контрольная группа) за 20 часов до умерщвления.
Данные таблицы 1 показывают, что новый аналог, Iα-гидрокси-24-эпивитамин D2, проявляет высокую активность в усилении перемещения кишечного кальция, по существу, эквивалентную активности известного Iα-гидроксивитамина D2. Но в противоположность последнему, новое соединение не проявляет активности по выведению кальция из костей. Таким образом, новое соединение, хотя и являющееся по своему строению близким к известному Iα-гидроксивитамину D2, обнаруживает существенное отличие в профиле активности. Стимулируя абсорбцию кальция, но не вызывая при этом выведение его из костей, новый аналог является чрезвычайно пригодным терапевтическим средством для его использования при физиологических состояниях, характеризующихся потерей костной массы.
Результаты таблицы 1 демонстрируют, что по своему кальцемическому действию новый препарат Iα-гидрокси-24-эпивитамин D2 проявляет спектр биологической активности, аналогичный известному Iα-25-дигидрокси-24-эпивитамину D2.
Однако, дальнейшие испытания показали, что новое соединение полностью отличается от известного 24-эпи-D2-производного по своей активности, связанной с дифференциацией злокачественных тканей (клеток) в отношении моноцит-макрофагов. Дифференцирующая активность испытывалась с использованием лейкемических клеток человека (HL-60 клетки) в соответствии с двумя стандартными методами, а именно восстановление нитро-голубого тетразолия (NBT-восстановление) и анализа на фагоцитоз, и, как показывает таблица 2, новое соединение сравнивалось с Iα-25-дигидроксивитамином D3 (агентом с высокой способностью к дифференциации) и с Iα-25-дигидрокси-24-эпивитамином D2.
Испытания проводились, как описано в работах Ostrem и др. (J.Biol. Chem. 262, 14164-14177, 1987), Desuca и др. (Патент США N 4717721). Результаты, приведенные в таблице 2, показывают, что стандарт Iα, 25-дигидроксивитамин, D3, имеет, как и ожидалось, заметную активность в дифференциации клеток HL-60. Даже при такой низкой дозе, как 10-8 М, это соединение дает приблизительно 64-67% -ную дифференциацию в 4-х дневный период по обоим методам: по NBT-восстановлению и по фагоцитозному анализу. Iα, 25-дигидро-24-эпивитамин D2 несколько менее активен (приблизительно в 5 раз менее активен, чем Iα 25-дигидроксивитамин D3-эталон), но также показывает достаточно высокую активность в этой системе, например, более чем 60%-ую дифференциацию при 5 х 10-8 M и 80%-ую дифференциацию при концентрации 10-7 М. В противоположность этому Iα-гидрокси-24-эпивитамин D2 почти или совсем не обладает активностью по дифференциации клеток. В лучшем случае лишь 16-20%-ая дифференциация наблюдалась при концентрации 10-7 М, а при концентрации 1 2 х 10-8 М, где Iα, 25-дигидрокси-24-эпивитамин D2 показывает 40-50%-ную дифференциацию, новый аналог не проявляет значительной реакции по дифференциации. Таким образом, Iα-гидрокси-24-эпивитамин D2 почти не имеет или вообще не имеет активности в промотировании дифференциации промиелоцитов и моноцитов. Эти результаты показывают существенное биологическое отличие данного соединения и предшествующего продукта 1,25-дигидрокси-24-эпивитамина D2.
Таким образом представленный выше анализ демонстрирует, что новое соединение Iα-гидрокси-24-эпивитамин D2 проявляет отчетливый и уникальный спектр активности, а именно, высокую способность стимуляции транспортировки кальция, никакой активности по выведению кальция из костей и лишь незначительную, если она вообще имеется, активность по дифференциации, что явно отличает данное соединение от аналогичных, используемых ранее в этой области.
Следовательно, новое соединение представляет собой ценный вклад в арсенал полезных терапевтических средств и может с успехом применяться в условиях, когда особенно требуется усиление перемещения кишечного кальция, например при болезнях, таких, как остеодистрофия или остеопороз, характеризующихся потерей костной массы. ТТТ1
Claims (1)
- Способ получения 1a-гидрокси-24-эпи-витамина D2 общей формулы I
где R1, R2 водород, низший алкилсилил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы II
подвергают взаимодействию с альдегидным производным 1α- гидроксивитамина D-22 общей формулы III
где X1, X2 низший алкилсилил,
полученный при этом продукт при необходимости подвергают гидролизу для получения соединений формулы I, где R1 и R2 водород.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/321,254 US4973584A (en) | 1989-03-09 | 1989-03-09 | Novel 1α-hydroxyvitamin D2 epimer and derivatives |
US321254 | 1989-03-09 | ||
PCT/US1990/000952 WO1990010619A1 (en) | 1989-03-09 | 1990-02-16 | NOVEL 1α-HYDROXYVITAMIN D2 EPIMER AND DERIVATIVES |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2065851C1 true RU2065851C1 (ru) | 1996-08-27 |
Family
ID=23249837
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU904831932A RU2065851C1 (ru) | 1989-03-09 | 1990-02-16 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α -ГИДРОКСИ-24-ЭПИВИТАМИНА D2 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4973584A (ru) |
EP (1) | EP0386793B1 (ru) |
JP (1) | JPH0737443B2 (ru) |
KR (1) | KR950005776B1 (ru) |
AT (1) | ATE90342T1 (ru) |
AU (1) | AU631618B2 (ru) |
CA (1) | CA1335105C (ru) |
DE (1) | DE69001839T2 (ru) |
DK (1) | DK0386793T3 (ru) |
ES (1) | ES2055193T3 (ru) |
HU (1) | HU207040B (ru) |
IL (1) | IL93456A (ru) |
NZ (1) | NZ232735A (ru) |
RU (1) | RU2065851C1 (ru) |
WO (1) | WO1990010619A1 (ru) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
US5030772A (en) * | 1990-02-14 | 1991-07-09 | Deluca Hector F | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives |
US5756783A (en) * | 1990-09-21 | 1998-05-26 | Bone Care International, Inc. | 1α-Hydroxy-24-EPI-vitamin D4 |
US5786348A (en) * | 1991-01-08 | 1998-07-28 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1α,24(S)-dihydroxy vitamin D2 |
US6251883B1 (en) | 1991-01-08 | 2001-06-26 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1α,24(S)-dihydroxy vitamin D2 |
US20040009958A1 (en) * | 1991-01-08 | 2004-01-15 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
US6538037B2 (en) | 1991-01-08 | 2003-03-25 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1α,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
US5182396A (en) * | 1991-03-29 | 1993-01-26 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1-hydroxyvitamin d derivatives |
ATE144250T1 (de) * | 1991-12-26 | 1996-11-15 | Wisconsin Alumni Res Found | 26,27-dimethylen-1-alpha, 25-dihydroxyvitamin-d2 und 26,27-dihydroxyvitamin-d2 und verfahren zu ihrer herstellung |
WO1993014763A1 (en) * | 1992-01-29 | 1993-08-05 | Lunar Corporation | 1α-HYDROXY-24-EPI-VITAMIN D¿4? |
US5194431A (en) * | 1992-07-08 | 1993-03-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24-cyclopropane vitamin D derivatives |
DE69325253T2 (de) * | 1992-08-28 | 1999-12-02 | Bone Care Int Inc | 1alpha,24(s)-dihydroxy vitamin d2, seine synthese und verwendung |
TW267161B (ru) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche | |
JPH0753384A (ja) * | 1993-07-13 | 1995-02-28 | Wisconsin Alumni Res Found | 24−エピ−1α−ヒドロキシビタミンD2 を含んでなる骨粗鬆症治療剤 |
US5565589A (en) * | 1993-11-03 | 1996-10-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 17-formyl-5,6-trans-vitamin D compounds |
US5373004A (en) * | 1993-11-24 | 1994-12-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,28-methylene-1α, 25-dihydroxyvitamin D2 compounds |
US5661140A (en) * | 1994-11-21 | 1997-08-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18-nor-vitamin D compounds |
US5716946A (en) * | 1996-02-13 | 1998-02-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Multiple sclerosis treatment |
AU1525700A (en) | 1998-11-19 | 2000-06-05 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas, The | Increasing bone strength with selected bisphosphonates |
PT1180035E (pt) * | 1999-04-01 | 2007-02-28 | Univ Johns Hopkins | Análogos não calcémicos, antiproliferativos, transcricionalmente activos de 1-alfa, 25-di-hidroxivitamina d3 contendo enxofre |
US6479474B2 (en) * | 1999-07-08 | 2002-11-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Dietary calcium as a supplement to vitamin D compound treatment of multiple sclerosis |
CA2458415C (en) * | 2001-08-22 | 2010-09-21 | Johns Hopkins University | 24-sulfur-substituted analogs of 1.alpha.,25-dihydroxy vitamin d3 |
EP1511725B1 (en) | 2002-06-13 | 2012-02-01 | Johns Hopkins University | 24-sulfoximine vitamin d3 compounds |
CA2510228C (en) | 2002-12-18 | 2012-10-30 | Johns Hopkins University | 25-so2-substituted analogs of 1.alpha.,25-dihydroxyvitamin d3 |
CA2535185C (en) * | 2003-08-20 | 2013-04-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-vitamin d2 compounds |
EA201691980A1 (ru) | 2009-01-27 | 2017-07-31 | БЕРГ ЭлЭлСи | Способы уменьшения побочных эффектов, связанных с химиотерапией |
SG178382A1 (en) | 2009-08-14 | 2012-04-27 | Berg Biosystems Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia |
WO2014194133A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Berg Llc | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3907843A (en) * | 1974-06-14 | 1975-09-23 | Wisconsin Alumni Res Found | 1{60 -Hydroxyergocalciferol and processes for preparing same |
US3880894A (en) * | 1974-05-24 | 1975-04-29 | Wisconsin Alumni Res Found | 1,25-Dihydroxyergocalciferol |
DE3448412C2 (ru) * | 1983-05-09 | 1991-12-12 | Wisconsin Alumni Res Found | |
US4769181A (en) * | 1983-11-07 | 1988-09-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1,25-dihydroxyvitamin D2 compounds |
US4588528A (en) * | 1984-05-31 | 1986-05-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1,24-dihydroxy-Δ22 -vitamin D3 and process for preparing same |
US4612308A (en) * | 1984-11-29 | 1986-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers |
US4717721A (en) * | 1985-05-30 | 1988-01-05 | Howard W. Bremer | Sidechain homo-vitamin D compounds with preferential anti-cancer activity |
-
1989
- 1989-03-09 US US07/321,254 patent/US4973584A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-22 CA CA000612518A patent/CA1335105C/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-02-16 RU SU904831932A patent/RU2065851C1/ru active
- 1990-02-16 WO PCT/US1990/000952 patent/WO1990010619A1/en unknown
- 1990-02-16 HU HU8822A patent/HU207040B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-02-16 AU AU51925/90A patent/AU631618B2/en not_active Ceased
- 1990-02-16 KR KR1019900702409A patent/KR950005776B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-16 JP JP2504397A patent/JPH0737443B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 IL IL9345690A patent/IL93456A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 NZ NZ232735A patent/NZ232735A/en unknown
- 1990-03-09 DK DK90104564.1T patent/DK0386793T3/da active
- 1990-03-09 AT AT90104564T patent/ATE90342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 ES ES90104564T patent/ES2055193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-09 DE DE9090104564T patent/DE69001839T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-09 EP EP90104564A patent/EP0386793B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR950005776B1 (ko) | 1995-05-30 |
ATE90342T1 (de) | 1993-06-15 |
US4973584A (en) | 1990-11-27 |
IL93456A0 (en) | 1990-11-29 |
DK0386793T3 (da) | 1993-08-02 |
AU5192590A (en) | 1990-10-09 |
DE69001839T2 (de) | 1993-09-16 |
IL93456A (en) | 1994-02-27 |
JPH0737443B2 (ja) | 1995-04-26 |
KR920700201A (ko) | 1992-02-19 |
HU902288D0 (en) | 1991-07-29 |
ES2055193T3 (es) | 1994-08-16 |
HU207040B (en) | 1993-03-01 |
WO1990010619A1 (en) | 1990-09-20 |
NZ232735A (en) | 1992-07-28 |
JPH03504508A (ja) | 1991-10-03 |
EP0386793A1 (en) | 1990-09-12 |
AU631618B2 (en) | 1992-12-03 |
DE69001839D1 (de) | 1993-07-15 |
EP0386793B1 (en) | 1993-06-09 |
CA1335105C (en) | 1995-04-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2065851C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α -ГИДРОКСИ-24-ЭПИВИТАМИНА D2 | |
CA2125476C (en) | 20-methyl-substituted vitamin d derivatives | |
US5414098A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
US5237110A (en) | 19-nor-vitamin d compounds | |
US5342975A (en) | 19-nor-vitamin D compounds | |
AU707942B2 (en) | New vitamin D derivatives with substituents at C-25, process for their production, intermediate products and use for the production of pharmaceutical agents | |
US4411833A (en) | Method for preparing 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholesterol | |
US4554105A (en) | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin D compounds | |
WO1980000338A1 (en) | Process for preparing side chain fluorinated vitamin d compounds | |
US5089641A (en) | Synthesis of 1α-hydroxy-secosterol compounds | |
US5250523A (en) | Side chain unsaturated 1α-hydroxyvitanim D homologs | |
JPH04505468A (ja) | 同族化されたビタミンD↓2化合物および対応する1α―ヒドロキシル化誘導体 | |
RU2057117C1 (ru) | ГОМОЛОГИ 1α - ГИДРОКСИВИТАМИНА D3 С НЕНАСЫЩЕННОЙ БОКОВОЙ ЦЕПЬЮ, КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБСТВУЮЩАЯ СТИМУЛЯЦИИ И УСИЛЕНИЮ ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК ЛЕЙКЕМИИ ЧЕЛОВЕКА, СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ И УСИЛЕНИЯ ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК ЛЕЙКЕМИИ ЧЕЛОВЕКА | |
CA2062520C (en) | Synthesis of 1-alpha-hydroxy-secosterol compounds | |
US4594192A (en) | 2α-fluorovitamin D3 | |
US5446174A (en) | 1-β7,8-trihydroxy vitamin D2, 1β7,8-trihydroxy vitamin D.sub. | |
US20060074255A1 (en) | 3-Methyl-20-epi-vitamin D derivatives | |
Perlman et al. | 26, 27-Dihomo-1 alpha-hydroxy-and 26, 27-dihomo-24-epi-1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D2 analogs that differ markedly in biological activity in vivo. | |
JP3483155B2 (ja) | 1α,25−ジヒドロキシビタミンD4およびD7の製造法 | |
JPH01228956A (ja) | 1β,7,8―トリヒドロキシビタミンD2若しくはD3またはそれらの誘導体、およびそれらの製造方法 | |
JPH0768208B2 (ja) | 22,23―セコ―1,7,8―トリヒドロキシビタミンdあるいはその誘導体とその製造方法 | |
Deluca et al. | 2α-fluorovitamin D 3 |