JPH0764805B2 - ジデヒドロビタミンｄ▲下３▼誘導体 - Google Patents

ジデヒドロビタミンｄ▲下３▼誘導体

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JPH0764805B2
JPH0764805B2 JP1008781A JP878189A JPH0764805B2 JP H0764805 B2 JPH0764805 B2 JP H0764805B2 JP 1008781 A JP1008781 A JP 1008781A JP 878189 A JP878189 A JP 878189A JP H0764805 B2 JPH0764805 B2 JP H0764805B2
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ゲイリイ・アーサー・トルイツト
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エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 式中、R1は水素またはヒドロキシであり、そしてR2は水
素またはフッ素である、 の化合物、式Ｉの化合物からなる製薬学的組成物並びに
代謝性カルシウム欠乏症（metabolic calcium deficien
cies）に特徴ずけられる病気状態、特に骨椎鬆症（oste
oporosis）及び腎性骨形成異常症（renal osteodystrop
hy）の処置に有用なかかる組成物の製造に対する該化合
物の用途に関する。
Ｃ１〜８−アルキル基の例はメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル及
びオクチルである。アリール基の例はフェニル並びにＣ
１〜８−アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニト
ロ、シアノ及びトリフルオロメチルで置換されたフェニ
ルである。ヒドロキシ基を保護するために通常用いられ
る保護基または誘導基の例は−（CO）−Ｃ１〜８−アル
キル及びトリ−Ｃ１〜８−アルキルシリルである。
式Ｉの好ましい化合物は次のものである： １α,25−ジヒドロキシ−23,24−ジデヒドロコレカルシ
フェロール； 25−ヒドロキシ−23,24−ジデヒドロコレカルシフェロ
ール； １α,25−ジヒドロキシ−23,24−ジデヒドロ−26,26,2
6,27,27,27−ヘキサフルオロコレカルシフェロール；及
び 25−ヒドロキシ−23,24−ジデヒドロ−26,26,26,27,27,
27−ヘキサフルオロコレカルシフェロール、 以下にそれぞれ化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤと命名する。
式Ia及びIbの化合物（式Ｉに包含される）は反応式１、
２及び３に述べた如くして製造することができる。
式中、R2は上記のとおりである、R3及びR4は−Si（R5)3
であり、ここで、R5はＣ１〜８−アルキル、アリールま
たはアリール−Ｃ１〜８−アルキルである。
式中、Tsはトシルであり、OTHPはテトラヒドロピラニル
オキシであり、EEOはエトキシエトキシであり、そしてR
3は上記のとおりである。
式中、R3は上記のとおりである。
式IIの化合物を式 式中、R6は水素またはOR4であり、R4は上記のとおりで
ある、 の化合物と反応させ、式IIIまたはIVの対応する化合物
を得ることができる。
式Ｖの化合物は公知のものであるか、または例えばジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリィ（J.Org.Ch
em.）51、3098、1986に記載された如き公知の方法に従
って製造することができる。この反応は強塩基、例えば
アルキルリチウム化合物或いはジアルキルまたはアルキ
ル置換されたジシリルアミドの存在下において、普通の
エーテル溶媒中にて不活性雰囲気下及び約−80乃至−50
℃の温度範囲で行われる。
式IIIまたはIVの化合物をヒドロキシル誘導基を除去す
ることによって、好ましくは室温で且つ溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン（THF）中にて有機フルオライド塩、
例えばフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、式
IaまたはIbの対応するコレカルシフェロール誘導体に転
化する。また、脱保護を、式IIIまたはIVの化合物を
酸、例えば鉱酸、低級アルカン酸またはスルホン酸、好
ましくはＣ１〜８−アルカノール中の懸濁液としてカチ
オン交換樹脂の水素型、例えばAG50W−X4、バイオ−ラ
ッド・ラボラトリィズ（Bio−Rad Laboratories）、ア
ンバーライト（Amberlite）CG120、アマーリスト（Amer
lyst）15またはダウエックス（Dowex）50X4の存在下に
おいて、Ｃ１〜８−アルカノールまたは水及び混和性有
機溶媒の混合物で処理することによって行うことができ
る。
式IIa（即ち、式II、但し、R2及びR3が水素である）の
化合物は、式VIの化合物［テトラヘドロン（Tetrahedro
n）40、2283（1984）］を塩基性溶媒、例えばコリジン
またはピリジン中にて窒素の如き不活性雰囲気下で約−
10乃至10℃、好ましくは０℃にて、例えばｐ−トルエン
スルホニルクロライドで式VIIの化合物にトシル化する
ことによって製造することができる。
式IIIの化合物を、非プロトン性溶媒中にて且つ酸、例
えば安息香酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下に
おいて、窒素の如き不活性雰囲気下で、約−90乃至−60
℃、好ましくは−70℃で、エチルビニルエーテルとの反
応によって式VIIIの化合物に転化する。
式VIIIの化合物を、テトラヒドロピラニルエーテルまた
は３−メチル−１−ブチン−３−オールのリチウム誘導
体と共に攪拌し（好ましくはｎ−ブチルリチウムの如き
アルキルリチウム及び乾燥ジオキサンを用い、０乃至５
℃で）、還流下で加熱することによって式IXの化合物に
転化し、これら全ての操作をアルゴンの如き不活性雰囲
気下で行う。
式IXの化合物を、低級アルカノール、例えばメタノール
中にて、最初に約−10乃至10℃、好ましくは０℃で、次
ほぼ室温で、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸との反
応によって式Ｘの化合物に転化する。
式Ｘの化合物を、約−10乃至30℃、好ましくは室温で、
Ｃ１〜８−アルキルハライド溶媒、例えばクロロホルム
四塩化炭素またはジクロロメタン中で酸化剤、例えばピ
リジニウムクロロクロメートとの反応によって、式IIa
の化合物に酸化する。
式IIaのケトンを、不活性有機溶媒、例えばエーテルま
たはジクロロメタンの如きハロゲン化された炭化水素中
にてアルゴンの如き不活性雰囲気下で、シリル化剤、例
えばトリ（R5）−置換されたシリルイミダゾール、但
し、R5は上記のとおりである、例えばトリメチルシリル
イミダゾールで処理して、式IIbのケトンに転化するこ
とができる。
式IIc（即ち、式II、但し、R2はＦであり、そしてR3は
Ｈである）の化合物を、化合物VIのトシレートVIIへの
転化に対して上に述べた方法と同様にして、式XIの化合
物を式XIIの化合物にトシル化することによって製造す
ることができる。
式XIIIの化合物は、（トリメチルシリル）アセチレンの
ｎ−ブチルリチウム誘導体を式XIIの化合物と反応さ
せ、生ずる混合物を還流下で加熱することによって製造
される。
式XIIIの化合物を、水性アルコール性溶媒、例えばエタ
ノール及び水中で硝酸銀、次にシアン化カリウムとの反
応によって、式XIVの化合物に転化する。
式XIVの化合物を、エーテル溶媒、例えばTHF中にて約−
90乃至−70℃、好ましくは−75℃で、アルキルリチウ
ム、例えばブチルリチウムの存在下においてヘキサフル
オロアセトンガスとの反応によって、式XVの化合物に転
化する。
式XVの化合物をアセトニトリル及びTHF中でフッ化水素
酸との反応によって式XVIの化合物に転化する。
式XVIの化合物を、無水酢酸ナトリウムの存在下におい
て、Ｃ１〜８−アルキルハライド溶媒中で酸化剤との反
応によって（アルコールＸのケトンIIcへの転化に対し
て上に述べた如くして）、式IIcの化合物に転化する。
式IIcの化合物を、IIaのIIbへの転化に対して上に述べ
た如くして、シリル化剤で処理して式IIdの化合物に転
化することができる。
ラットにおける腸管カルシウム吸収（intestinal calei
um absorption）（ICA）及び骨カルシウム動員（bone c
alcium mobilization）（BCM）の刺激、並びにラット、
ヒナ及びコウシにおける１α,25−ジヒドロキシコレカ
ルシフェロール（以下に化合物Ｘまたは1,25−(OH)2D3
として示す）の腸受容体への競合的結合（CB）を測定し
た。下記の第Ｉ表において、上に定義した化合物Ａ、
Ｂ、Ｃ及びＤに対するデータを1,25−(OH)2D3に関する
百分率として表わす： 第Ｉ表におけるデータは、1,25−(OH)2D3と比較して、
Ｃ−23三重結合を有する同族体Ａ〜Ｄは一般に骨カルシ
ウム動員活性よりも大きな腸カルシウム吸収を示し、そ
してこれらの同族体が腸1,25−(OH)2D3受容体に結合す
ることを示している。
血清中のカルシウム及びホスフェートイオン濃度、そし
てクレアチニン濃度、並びに体重及び骨量を、1,25−(O
H)2D3または化合物Ｃで処置したビタミンD3欠乏ラット
並びにビタミンD3の豊富なダイエット（Ｄ＋対照）また
はビタミンD3欠乏ダイエット（Ｄ−対照）で養ったラッ
トにおいて評価した。その結果を第II表に示す： 人間の前骨髄球HL−60腫瘍細胞（human promyelocytic
HL−60 tumor cells）における化合物Ａ〜Ｄの抗増殖
［anti−proliferative（AP）］及び分化（differentia
tion）−誘発（DI）効果を評価した。第III表におい
て、AP効果を細胞数の百分率減少及び細胞数を50％減少
させる化合物の濃度ID50で示す。DI効果を分化した細胞
の百分率として、そして細胞の50％分化を誘発する化合
物の濃度ED50として表わす： これらのデータは、式Ｉの化合物が細胞増殖を抑制し、
そして細胞分化を誘発し、従って、新生物病、例えば白
血病の処置における薬剤として有用であることを示して
いる。
式Ｉの化合物を、代謝性カルシウム欠乏症に特徴ずけら
れる病気状態、例えば腎性骨形成異常症及び特に骨椎鬆
症の処置に対して、必要とする定温動物に１日当り約0.
1mgまたは0.25〜2mg範囲の投薬量で投与することができ
る。本化合物を組成物、例えば経口投与に対する錠剤、
カプセル剤またはエリキシル、非経口投与、例えば皮
下、筋肉内、静脈内または腹腔内投与対する無菌溶液ま
たは懸濁液、或いは局部用調製物に調製物化することが
できる。式Ｉの化合物約0.1mgまたは0.25〜約2mgを製薬
学的に許容し得る賦形剤（vehicle）、担体、賦形剤（e
xcipient）、バインダー、保存剤安定剤または風味剤と
共に投与単位形態として配合することができる。
カプセル剤に配合し得る補助剤の例はバインダー、例え
ばトラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばリ
ン酸二カルシウム；崩解剤、例えばトウモロコシ殿粉；
潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；甘味剤、例
えばスクロースまたはサッカリン；風味剤、例えばペパ
ーミントである。錠剤をシェラック（shellac）、糖ま
たは双方でコーティングすることができる。シロップま
たはエリキシルには甘味剤、保存剤としてメチル及びプ
ロピルパラベン、染料なら並びに風味剤を含ませること
ができる。
注射用の無菌の組成物を、活性物質を賦形剤、例えば
水、天然産の植物油、例えばゴマ油、または合成脂肪性
賦形剤、例えばオレイン酸エチルに溶解または懸濁させ
ることによって調製物化することができる。また緩衝
剤、保存剤及び酸化防止剤を配合することもできる。
以下の実施例において、温度は℃である。
実施例１ ａ）［1R−［１α,3aβ,4α,7aα］］−オクタヒドロ−
４−ヒドロキシ−β,7a−ジメチル−1H−インデン−１
−エタノール（J.Org.Chem.,48,1414,1983）2.12g（0.0
10モル）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド2.10g及
び乾燥ピリジン9mlの混合物を窒素下にて０℃で３時間
攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽
出した。有機層を順次、水、1N硫酸及び飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄した。溶液を乾燥し、過し、蒸発
乾固させ、［1R−［１α,3aβ,4α,7aα］−オクタヒド
ロ−４−ヒドロキシ−β,7a−ジメチル−1H−インデン
−１−エタノールα−（４−メチルベンゼンスルホネー
ト）3.70gを得た、メタノールから再結晶後の融点97〜9
8℃。
ｂ）ａ）の生成物3.68g（0.010モル）、エチルビニルエ
ーテル100ml及びｐ−トルエンスルホン酸−水和物0.04g
の混合物を窒素下にて−70℃で１時間攪拌し、0.5時間
放置して０℃に加温した。トリエチルアミン2mlで混合
物の反応を止め、蒸発乾固させた。残渣を塩化メチレン
に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機相を乾燥し、過し、蒸発乾固させ、［1R−［１α,3
aβ,4α,7aα］］−４−（１−エトキシエトキシ）オク
タヒドロ−β,7a−ジメチル−1H−インデン−１−エタ
ノール４−メチルベンゼンスルホネート4.60gを得た、
▲［α］25 D▼＋31°（c1.2、CHCl3）。
ｃ）３−メチル−１−ブチン−３−オールのテトラヒド
ロピラニルエーテル1.26g、ヘキサン中の1.5Mブチルリ
チウム5.0ml及びジオキサン30mlの混合物をアルゴン下
にて５℃で0.5時間、そして室温で１時間攪拌した。次
にｂ）の生成物1.32g（0.0030モル）を加え、混合物を
還流下で36時間加熱し、そして冷却した。混合物を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を過
し、そして蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上で、4:
1ヘキサン−酢酸エチルを用いて精製し、［1R−［１α,
3aβ,4α,7aα］］−２−［［５−［４−（１−エトキ
シエトキシ）−オクタヒドロ−7a−メチル−1H−インデ
ン−１−イル］−1,1,5−トリメチル−２−ペンチニ
ル］オキシ］−テトラヒドロ−2H−ピラン1.43gを得
た、▲［α］25 D▼＋36°（c1.0、CHCl3）。
ｄ）ｃ）の生成物3.50g（0.0073モル）、メタノール50m
l及びｐ−トルエンスルホン酸−水和物0.10gの混合物を
窒素下にて０℃で0.5時間及び23℃で18時間攪拌した。
次に混合物を10mlに濃縮した。混合物を塩化メチレンで
希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次に
合液した水相を塩化メチレンで逆抽出した。合液した有
機相を乾燥し、過し、そして蒸発させた。生成物をシ
リカゲル上で、5:1ヘキサン−酢酸エチルを用いて精製
し、［1R−［１α,3aβ,4α,7aα］］−オクタヒドロ−
１−（５−ヒドロキシ−1,5,5−トリメチル−３−ペン
チニル）−7a−メチル−1H−インデン−４−オール1.84
gを得た、エーテル−ヘキサンから再結晶後の融点62〜6
3℃。
ｅ）塩化メチレン50ml中のピリジニウムクロロクロメー
ト2.40gの懸濁液に塩化メチレン10ml中のｄ）の生成物
0.60g（0.0022モル）を０℃で加えた。混合物を窒素下
にて０℃で0.5時間及び23℃で１時間攪拌した。混合物
をエーテルで希釈し、10分間攪拌した。混合物を過
し、フィルターをエーテルで洗浄し、合液した液を蒸
発させた。生じた油をエーテルに懸濁させ、過し、フ
ィルターをエーテルで洗浄し、合液した液を蒸発させ
た。得られた油をシリカゲル上で、6:1ヘキサン−酢酸
エチルを用いて精製し、［1R−［１α,3aβ,7aα］］−
オクタヒドロ−１−（５−ヒドロキシ−1,5,5−トリメ
チル−３−ペンチニル）−7a−メチル−4H−インデン−
４−オン0.41gを得た。
ｆ）ｅ）の生成物0.18g（0.00065モル）、トリメチルシ
リルイミダゾール1.80g及び乾燥塩化メチレン5mlの混合
物をアルゴン下にて25℃で18時間攪拌した。この溶液に
氷1gを加え、混合物を10分間攪拌した。次に混合物を氷
水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合液した有機相を
水で洗浄し、乾燥し、過し、そして蒸発させた。生成
物をシリカゲル上で、6:1ヘキサン−酢酸エチルを用い
て精製し、［1R−［１α,3aβ,7aα］］−オクタヒドロ
−１−［1,5,5−トリメチル−５−［（トリメチルシリ
ル）オキシ］−３−ペンチニル］−7a−メチル−4H−イ
ンデン−４−オン0.21gを得た。
ｇ）アルゴン下にて−78℃に冷却した［3S−（1Z,3α,5
β）］−［２−［3,5−ビス［［（1,1−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］−２−メチレンシクロヘ
キシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド
（J.A.C.S.104、2945、1982）0.32g及びTHF0.32gの混合
物にヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム0.32mlを加え
た。生じた溶液を−78℃で10分間攪拌した。THF2ml中の
ｆ）の生成物0.10g（0.0029モル）の溶液を加え、この
溶液を−78℃で1.5時間攪拌したこの混合物に1M酒石酸
カリウムナトリウム及び2M重炭酸カリウムの1:1飽和水
性混合物4mlを加えた。混合物を25℃に加温し、酒石酸
カリウムナトリウム及び重炭酸カリウムの溶液30mlで希
釈した。溶液を酢酸エチルで抽出した。合液した有機相
を水、次に塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、過し、
そして蒸発させた。生成物をシリカゲル上で、19:1ヘキ
サン−酢酸エチルを用いて精製し、（１α,3β,5Z,7E）
−1,3−ビス［［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］−25−［（トリメチルシリル）オキシ］−
9,10−セココレスタ−5,7,10（19）−トリエン−23−イ
ン0.13gを得た、▲［α］25 D▼＋37.8°（c0.52、CHC
l3）。
ｈ）ｇ）の生成物0.12g（0.00017モル）及びTHF中の１
％フッ化テトラブチルアンモニウム8mlの混合物をアル
ゴン下で18時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。合液した有機相を水及び塩水で洗浄し
た。有機相を乾燥し、過し、そして蒸発させた。生成
物をシリカゲル上で、2:1ヘキサン−酢酸エチルを用い
て精製し、（１α,3β,5Z,7E）−9,10−セココレスタ−
5,7,10（19）−トリエン−23−イン−1,3,25−トリオー
ル0.048gを得た、▲［α］22 D▼＋22.8°（c0.21、CHCl
3）。
実施例２ ａ）［1R−［１α（S*）,3aβ,4α,7aα］］−β,7a−
ジメチル−４−［［（1,1−ジメチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］オクタヒドロ−1H−インデン−１−エタノ
ール2.00g（6.12ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニル
クロライド2.92g及びピリジン50mlの混合物をアルゴン
下にて０℃で19時間攪拌した。氷片を加え、水で希釈し
た後、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を1NH2
SO4、水及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。溶液を乾燥
し、そして蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上で、1:
8酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに
かけ、［1R−［１α（S*）,3aβ,4α,7aα］］−β,7a
−ジメチル−４−［［（1,1−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル］オキシ］オクタヒドロ−1H−インデン−１−
エタノール４−メチルベンゼンスルホネート2.81g（96
％）を得た、▲［α］25 D▼＋34.1°（c0.92、CHC
l3）。
ｂ）ジオキサン34ml中の（トリメチルシリル）アセチレ
ン4.96mlの溶液に＋５℃でヘキサン中の1.6Mブチルリチ
ウム22.0mlを滴下した。＋４℃で30分間、次に25℃で1.
5時間攪拌した後、ジオキサン44ml中のａ）の生成物2.8
1gの溶液を滴下した。混合物を還流下で20時間加熱し
た。塩水で０℃で加え、混合物をエーテルで抽出した。
有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、ヘキサンを用いてクロマトグラフ
ィーにかけ、［1R−［１α（S*）,3aβ,4α,7aα］］−
４−［［４−（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］オクタヒドロ−7a−メチル−1H−インデン
−１−イル］−１−ペンチニル］トリメチルシラン2.09
g（88％）を得た、▲［α］25 D▼＋46.9°（c0.95、CHC
l3）。
ｃ）エタノール11ml中のｂ）生成物2.09gの溶液に3:1エ
タノール−水20ml中の硝酸銀2.31gの溶液を加えた。混
合物を50℃で30分間攪拌し、次に25℃に冷却した。次い
で水11ml中のシアン化カリウム4.28gの溶液を加え、混
合物を25℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、エ
ーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、ヘキサンを用い
てクロマトグラフィーにかけ、［1R−［１α（R*）,3a
β,4α,7aα］］−［オクタヒドロ−7a−メチル−１−
（１−メチル−３−ブチニル）−1H−インデン−４−イ
ル］オキシ］−（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシラ
ン1.63g（95％）を得た、▲［α］25 D▼＋53.8（c0.6
4、CHCl3）。
ｄ）THF40ml中のｃ）の生成物1.20gの溶液に−75℃でヘ
キサン中の1.6Mブチルリチウム3.70mlを滴下した。−75
℃で30分間攪拌した後、反応混合物中にヘキサフルオロ
アセトンガスを10分間吹き込んだ。この混合物を−75℃
で25分間攪拌した。次に1M酒石酸カリウム水溶液及び2M
KHCO3水溶液の1:1混合物を０℃で加えた。混合物を25
℃で１時間攪拌し、次に塩化メチレンで抽出した。有機
相を同一塩混合物で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、５％酢酸エチル／ヘキサン
を用いてクロマトグラフィーにかけ、［1R−［１α
（R*）,3aβ,4α,7aα］］−［［1,1−ビス（トリフル
オロメチル）−５−［［４−（1,1−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシ］オクタヒドロ］−7a−メチル
−1H−インデン−１−イル］−２−ペンチン−１−オー
ル1.78g（99％）を得た、▲［α］25 D▼＋34.4°（c0.4
2、CHCl3）。
ｅ）アセトニトリル17ml及びTHF15ml中のｄ）の生成物
1.51gの溶液に48％HF13.4mlを加えた。混合物を25℃で
1.5時間攪拌し、水で希釈した。混合物を塩化メチレン
で抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、1:3酢
酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにか
け、［1R−［１α（R*）,3aβ,4α,7aα］］−オクタヒ
ドロ−１−［５−ヒドロキシ−６−トリフルオロ−５−
（トリフルオロメチル）−１−メチル−３−ヘキシニ
ル］−7a−メチル−1H−インデン−４−オール1.16g（9
9％）を得た、▲［α］25 D▼＋29.0°（c0.57、CHC
l3）。
ｆ）乾燥塩化メチレン8ml中のｅ）の生成物0.200g（0.5
18ミリモル）の溶液に酢酸ナトリウム0.304g及び２′,
2′−ジピリジニウムクロロクロメート0.610gを加え
た。混合物を25℃で２時間攪拌した。次に２′,2′−ジ
ピリジウムクロロクロメート0.305gを加え、混合物を11
0分間攪拌した。２−プロパノール1.1mlの添加後、混合
物を水で希釈し、1:1酢酸エチル−エーテルで抽出し
た。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾
固させた。残渣をシリカゲル上で、1:1酢酸エチル−ヘ
キサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、［1R−［１
α（R*）,3aβ,7aα］］−オクタヒドロ−１−［５−ヒ
ドロキシ−６−トリフルオロ−５−（トリフルオロメチ
ル）−１−メチル−３−ヘキシニル］−7a−メチル−1H
−インデン−４−オンを得た、▲［α］23 D▼＋2.3°
（c0.48、CHCl3）。
ｇ）THF3.5ml中の［3S−（1Z,3α,5β）］−［２−［3,
5−ビス［［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル］
オキシ］−２−メチレンシクロヘキシリデン］エチル］
ジフェニルホスフィンオキシド181mgの溶液に−75℃
で、ヘキサン中の1.6Mブチルリチウム0.164mlを加え
た。攪拌後、THF2.5ml中のｆ）の生成物40mgの溶液を滴
下した。混合物を−75℃で110分間攪拌した。1M酒石酸
カリウムナトリウム水溶液及び2M KHCO3水溶液の1:1混
合物の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相
を塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、1:5酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロ
マトグラフィーにかけ、（１α,3β,5Z,7E）−1,3−ビ
ス［［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキ
シ］−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−9,10−セ
ココレスタ−5,7,10（19）−トリエン−23−イン−25−
オール65mg（87％）を得た、▲［α］23 D▼＋38.8°（c
0.17、CHCl3）。
ｈ）THF3ml中のｇ）の生成物60mgの溶液にTHF中の1Mフ
ッ化テトラブチルアンモニウム0.58mlを加えた。混合物
を25℃で21時間攪拌した。半飽和NaHCO3水溶液2mlの添
加後、混合物を25℃で15分間攪拌し、次に酢酸エチルで
抽出した。有機相を半飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄
し、そして乾燥した。この溶液を蒸発させ、残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけ、１α,25−ジヒ
ドロキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−23−
イン−コレカルシフェロール41mg（98％）を得た、▲
［α］23 D▼＋52.0°（c0.15、MeOH）。
実施例３ ａ）実施例2g）に述べた如くして、［Ｓ−（Ｚ）］−
［２−［５−［［（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］−２−メチレンシクロヘキシリデン］エ
チル］ジフェニルホスフィンオキシド（J.Org.Chem.4
8、1416、1983）0.292g及び実施例2f）の生成物89mgか
ら、（３β,5Z,7E）−３−［［（1,1−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］−26,26,26,27,27,27−
ヘキサフルオロ−9,10−セココレスタ−5,7,10（19）−
トリエン−23−イン−25−オール118mg（82％）を得
た、▲［α］23 D▼＋65.0°（c0.18、CHCl3）。
ｂ）実施例2h）に述べた如くして、ａ）の生成物0.113g
から、25−ヒドロキシ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフ
ルオロ−23−イン−コレカルシフェロール79mg（86％）
を得た、▲［α］23 D▼＋73.7°（c0.19、MeOH）。
実施例４ ａ）実施例2g）に述べた如くして、［Ｓ−（Ｚ）］−
［２−［５−［［（1,1−ジメチル）ジメチルシリル］
オキシ］−２−メチレンシクロヘキシリデン］エチル］
ジフェニルホスフィンオキシド0.24g及び実施例1f）の
生成物0.112gから、（３β,5Z,7E）−３−［［（1,1−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−9,10−セ
ココレスタ−5,7,10（19）−トリエン−23−イン−25−
イル］オキシ］トリメチルシラン0.174g（98％）を得
た、▲［α］23 D▼＋79.2°（c0.24、CHCl3）。
ｂ）実施例2h）と同様にして、ａ）の生成物0.167gか
ら、（３β,5Z,7E）−9,10−セココレスタ−5,7,10（1
9）−トリエン−23−イン−3,25−ジオール0.104g（94
％）を得た、▲［α］23 D▼＋98.8°（c0.16、MeOH）。
次の実施例は活性成分として上に定義した如き化合物Ｃ
による軟質ゼラチンカプセルに充填する組成を説明する
ものである； mg／カプセル剤 化合物Ｃ 0.00025 0.002 分留したやし油 199.995 199.990 ブチル化した ヒドロキシアニソール 0.001 0.001 パルミチン酸アスコルビル 1.0 1.0
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シアン―ジヤン・シウエイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07110 ナトレイ・ブルームフイールドアベニユ ー 331 (72)発明者 ゲイリイ・アーサー・トルイツト アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07003 ブルームフイールド・ガーナーアベニユ ー 109 (72)発明者 ミラン・ラドジエ・ウスココビツク アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07043 アツパーモントクレア・ハイランドアベ ニユー 253

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 式中、R1は水素またはヒドロキシであり、そしてR2は水
    素またはフツ素である、 の化合物。
  2. 【請求項２】１α,25−ジヒドロキシ−23,24−ジデヒド
    ロ−26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロコレカルシフ
    エロール、 25−ヒドロキシ−23,24−ジデヒドロ−26,26,26,27,27,
    27−ヘキサフルオロコレカルシフエロール、 １α,25−ジヒドロキシ−23,24−ジデヒドロコレカルシ
    フエロール、及び 25−ヒドロキシ−23,24−ジデヒドロコレカルシフエロ
    ールからなる群の特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化
    合物を有効成分として含有することを特徴とする代謝性
    カルシウム欠乏症の処置剤。
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