JPH029860A - ジデヒドロビタミンｄ↓３誘導体 - Google Patents

ジデヒドロビタミンｄ↓３誘導体

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JPH029860A
JPH029860A JP1008781A JP878189A JPH029860A JP H029860 A JPH029860 A JP H029860A JP 1008781 A JP1008781 A JP 1008781A JP 878189 A JP878189 A JP 878189A JP H029860 A JPH029860 A JP H029860A
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シアン―ジヤン・シウエイ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシであり、そしてＲ３
は水素またはフッ素である、 の化合物、式Ｉの化合物からなる製薬学的組成物並びに
代謝性カルシウム欠乏症（ｍｓｔａｂｏｌｉｃ　ｃａｌ
ｃ−ｉｕｍ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）に特徴ずけら
れる病気状態、特に骨椎黙症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉ
ｓ）及び腎性骨形成異常症（ｒｅｎａｌ　ｏｓｔｅｏｄ
ｙｓｔｒｏｐｈｙ）の処置に有用なかかる組成物の製造
に対する該化合物の用途に関する。
Ｃ１〜、−アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル及び
オクチルである。アリール基の例はフェニル並びに０１
〜．−アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ
、シアノ及びトリフルオロメチルで置換されたフェニル
である。ヒドロキシ基を保護するために通常用いられる
保護基または誘導基の例は−（Ｃｏ）−Ｃ，〜８−アル
キル及びトリー０１〜．−アルキルシリルである。
式Ｉの好ましい化合物は次のものである：ｌσ、２５−
ジヒドロキシー２３．２４−ジデヒドロコレカルシフェ
ロール： ２５−ヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロコレカルシ
フェロール； Ｉα、２５−ジヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロ−
２６，２６，２６，２７，２７，２７−へキサフルオロ
コレカルシフェロール；及ヒ２５−ヒドロキシ−２３，
２４−ジデヒドロ−２６，２６，３６，２７，２７，２
７−ヘキサフルオロコレカルン７エロール 以下にそれぞれ化合物Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤと命名する。
式Ｉａ及びｒｂの化合物（弐■に包含される）は反応式
ｌ、２及び３に述べた如くして製造することができる。
＼ と 〈 グ 目 世 デ 式中、Ｔｓはトシルであり、０ＴＨＰはテトラヒドロピ
ラニルオキシであり、ＥＥＯはエトキシエトキシであり
、そしてＲ１は上記のとおりである。
ぐカー帛 式■の化合物を式 式中、 Ｒ，は上記のとおりである。
Ｈ １［ｄ ｔ　　ｉ、。
Ｒ，Ｏ・・・い−２Ｒ６ 式中、Ｒ４は水素またはＯＲ，であり、Ｒ４は上記のと
おりである、 の化合物と反応させ、弐■または■の対応する化合物を
得ることができる。
式Ｖの化合物は公知のものであるか、または例えばジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ　（（Ｊ　　
、　　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、）　　５１　３　０　９
　８　、　　ｌ　９８６に記載された如き公知の方法に
従って製造することができる。この反応は強塩基、例え
ばアルキルリチウム化合物或いはジアルキルまたはアル
キル置換されたジシリルアミドの存在下において、普通
のエーテル溶媒中にて不活性雰囲気下及び約８０乃至−
５０°Ｃの温度範囲で行われる。
式■または■の化合物をヒドロキシル誘導基を除去する
ことによって、好ましくは室温で且つ溶媒、例えばテト
ラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）中にて有機フルオライド塩、
例えばフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、式
１ａまたはｒｂの対応するコレカルシフェロール誘導体
に転化する。
また、脱保護を、弐■または■の化合物を酸、例えば鉱
酸、低級アルカン酸またはスルホン酸、好ましくは０１
〜．−アルカノール中の懸濁液としてカチオン交換樹脂
の水素型、例えばＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、パイオーラッド・
ラボラトリイズ（Ｂｉ。
Ｒａｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　、アンバーライ
ト（Ａｎ＋ｂｅｒ−１ｉｔｅ）　ＣＧ　ｌ　２０、アマ
−リスト（Ａ　ｍｅｒｌｙｓｔ）１５またはダウエック
ス（Ｄｏｖｅｘ）　５０　Ｘ　４の存在下において、Ｃ
１〜、−アルカノールまたは水及び混和性有機溶媒の混
合物で処理することによって行うことができる。
式１１ａ（即ち、式■、但し、Ｒ２及びＲ１が水素であ
る）の化合物は、式■の化合物［テトラヘドロン（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ）４０．２２８３（１９８４））を
塩基性溶媒、例えばコリジンまたはピリジン中にて窒素
の如き不活性雰囲気下で約−ＩＯ乃至１０℃、好ましく
は０°Ｃにて、例えばｐ−トルエンスル上ニルクロライ
ドで式■の化合物にトシル化することによって製造する
ことができる。
弐■の化合物を、非プロトン性溶媒中にて且つ酸、例え
ば安息香酸またはｐ−１−ルエンスルホン酸の存在下に
おいて、窒素の如き不活性雰囲気下で、約−９０乃至−
６０℃、好ましくは一７０℃で、エチルビニルエーテル
との反応によって式■の化合物に転化する。
式■の化合物を、テトラヒドロピラニルエーテルまたは
３−メチル−１−ブチン−３−オールのリチウム誘導体
と共に撹拌しく好ましくはｎ−ブチルリチウムの如きア
ルキルリチウム及び乾燥ジオキサンを用い、０乃至５°
Ｃで）、還流下で加熱することによって式■の化合物に
転化し、これら全ての操作をアルゴンの如き不活性雰囲
気下で行う。
式■の化合物を、低級アルカノール呟例えばメタノール
中にて、最初に約−ＩＯ乃至１０’Ｏ，好ましくは０°
Ｃで、次はぼ室温で、酸、例えばｐ−トルエンスルホン
酸との反応によって式Ｘの化合物に転化する。
式Ｘの化合物を、約−１０乃至３０°Ｃ１好ましくは室
温で、Ｃ０，−アルキルハライド溶媒、例えばクロロホ
ルム四塩化炭素またはジクロロメタン中で酸化剤、例え
ばピリジニウムクロロクロメートとの反応によって、式
Ｕａの化合物に酸化する。
式１１ａのケトンを、不活性有機溶媒、例えばエーテル
またはジクロロメタンの如きハロゲン化された炭化水素
中にてアルゴンの如き不活性雰囲気下で、シリル化剤、
例えばトリ（Ｒ６）−置換されたシリルイミダゾール、
但し、Ｒｓは上記のとおりである、例えばトリメチルシ
リルイミダゾールで処理して、弐ｎｂのケトンに転化す
ることができる。
式１１ｃ（即ち、式■、但し、Ｒ３はＦであり、モして
Ｒ１はＨである）の化合物を、化合物■のトシレート■
への転化に対して上に述べた方法と同様にして、式■の
化合物を式■の化合物にトシル化することによって製造
することができる。
式Ｘ［［［の化合物は、（トリメチルシリル）アセチレ
ンのｎ−ブチルリチウム誘導体を式■の化合物と反応さ
せ、生ずる混合物を還流下で加熱することによって製造
される。
式Ｘ■の化合物を、水性アルコール性溶媒、例えばエタ
ノール及び水中で硝酸銀、次にシアン化カリウムとの反
応によって、式ＸｒＶの化合物に転化する。
弐ＸＩＶの化合物を、エーテル溶媒、例えばＴＨＦ中に
て約−９０乃至−７０°Ｃ１好ましくは一７５°Ｃで、
アルキルリチウム、例えばブチルリチウムの存在下にお
いてヘキサフルオロアセトンガスとの反応によって、式
ＸＶの化合物に転化する。
式Ｘｖの化合物をアセトニトリル及びＴＨＦ中で７フ化
水素酸との反応によって式ＸＶＩの化合物に転化する。
式ＸＶｔの化合物を、無水酢酸ナトリウムの存在下にお
いて、０１〜．−アルキルハライド溶媒中で酸化剤との
反応によって（アルコールＸのケトン１１ｃへの転化に
対して上に述べた如くして）、式Ｕｃの化合物に転化す
る。
式Ｉｎｃの化合物を、Ｉ［ａのｎｂへの転化に対して上
に述べた如くして、シリル化剤で処理して式ＩＩｄの化
合物に転化することができる。
ラットにおける腸管カルシウム吸収（ｉｎｔｅｓｔｉｎ
−ａｌ　ｃａｌｅｉｕｍ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）　　
（Ｉ　ＣＡ）及び骨カルシウム動員（ｂｏｎｅ　ｃａｌ
ｃｉｕＩＩｌｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）　　（ＢＣＭ
）の刺激、並びにラット、ヒナ及びコウシにおけるｌα
、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（以下に化
合物Ｘまたは１．２５−（ｏＨ）ｚＤ、として示す）の
腸受容体への競合的結合（ＣＢ）を測定した。下記の第
１表において、上に定義した化合物ＡＳＢ、Ｃ及びＤに
対するデータを１．２５　　（ＯＨ）ｚＤｓに関する百
分率として表わす： 第１表におけるデータは、ｌ、２５　　（ＯＨ）２Ｄ、
と比較して、Ｃ−２３三重結合を有する同族体Ａ−Ｄは
一般に骨カルシウム動員活性よりも大きな腸カルシウム
吸収を示し、そしてこれらの同族体が腸４　、２５−　
（ＯＨ）　！］：ｈ受容体に結合することを示している
。
血清中のカルシウム及びホスフェートイオン濃度、そし
てクレアチニン濃度、並びに体重及び骨量を、１．２５
−　（ｏＨ）ｚｎｓまｆ−ハ化合物Ｃで処置したビタミ
ンＤ、欠乏ラット並びにビタミンＤ３の豊富なダイエツ
ト（Ｄ＋対照）またはビタミンＤ、欠乏ダイエツト（Ｄ
一対照）で養ったラットにおいて評価した。その結果を
第■表に示す：人間の前骨髄球ＨＬ−６０腫瘍細胞（ｈ
ｕｍａｎｐｒｏ＋ｗｙｅｌｏｃｙｔｉｃ　ＨＬ　−６０
Ｌｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ）における化合物Ａ−Ｄの抗増
殖［ａｎｔｉ　−ｐｒｏｌｉｆｅｒａＬｉｖｅ（ＡＰ）
］及び分化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）−誘発
（ＤＩ）効果を評価した。第■表において、ＡＰ効果を
細胞数の百分率減少及び細胞数を５０％減少させる化合
物の濃度ｆＤ、。で示す。ＤＩ効果を分化した細胞の百
分率として、そして細胞の５０％分化を誘発する化合物
の濃度ＥＤ、、とじて表わす：第■表 これらのデータは、弐■の化合物が細胞増殖を抑制し、
そして細胞分化を誘発し、従って、新生物病、例えば白
血病の処置における薬剤として有用であることを示して
いる。
式■の化合物を、代謝カルシウム欠乏症に特徴ずけられ
る病気状態、例えば腎性骨形成異常症及び特に骨椎緒症
の処置に対して、必要とする定温動物に１日当り約０．
１１１９または０．２５〜２−９範囲の投薬量で投与す
ることができる。本化合物を組成物、例えば経口投与に
対する錠剤、カプセル剤またはエリキシル、非経口投与
、例えば皮下、筋肉内、静脈内または腹腔的投与対する
無菌溶液または懸濁液、或いは局部用調製物に調製物化
することができる。式Ｉの化合物約０．　１ｍｇまたは
０．２５〜約２０１９を製薬学的に許容し得る賦形剤（
ｖｅｈｉｃｌｅ）、担体、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎＬ
）、バインダー、保存剤安定剤または風味剤と共に投与
単位形態として配合することができる。
カプセル肩に配合し得る補助剤の例はバインダ、例えば
トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン
酸二カルシウム；崩解剤、例えばトウモロコシ殿粉；潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；甘味剤、例え
ばスクロースまたはサッカリン−風味剤、例えばペパー
ミントである。錠剤をシェラツク（ｓｈｅｌｌａｃ）　
、糖または双方でコーティングすることができる。シロ
ップまたはエリキシルには甘味剤、保存剤としてメチル
及びプロピルパラベン、染料なら並びに風味剤を含ませ
ることができる。
注射用の無菌の組成物を、活性物質を賦形剤、例えば水
、天然産の植物油、例えばゴマ油、または合成脂肪性賦
形剤、例えばオレイン酸エチルに溶解または懸濁させる
ことによって調製物化することができる。また緩衝剤、
保存剤及び酸化防止剤を配合することもできる。
以下の実施例において、温度は℃である。
実施例　ｌ ａ）［ｌＲ［ｌｔｔ、３ａβ、４ａ、７ａαｌ　］−］
オクタヒドロー４−ヒドロキシーβ７ａ−ジメチル−Ｉ
Ｈ−インデン−■＝エタノール（Ｊ。
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４８，１４１４．１９８３）２゜
１２ｇ　（０，０１０モル）、ｐ−トルエンスルホニル
クロライド２．１０ｇ及び乾燥ピリジン９ｍ１２の混合
物を窒素下にて０°Ｃで３時間撹拌した。
反応混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有
機層を順次、水、ＩＮ硫酸及び飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄した。溶液を乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ
、［ｌＲ−［１σ、３ａβ。
４ａ、７ａａ］　−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−β
、７ａ−ジメチルーＩＨ−インデン−１−エタノ−ルミ
−（４−メチルベンゼンスルホネート）３．７０ｇを得
た、メタノールから再結晶後の融点９７〜９８℃。
ｂ）ａ）の生成物３．６８ｙ（Ｃ１，０１０モル）、エ
チルビニルエーテル１００ｍｆｆ　及ヒｐｈルエンスル
ホン酸−水和物０．０４９の混合物を窒素下にて一７０
’Ｏで１時間撹拌し、０．５時間放置して０°Ｃに加温
しｔ；。トリエチルアミン２ｒａ（ｔで混合物の反応を
止め、蒸発乾固させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥
し、濾過し、蒸発乾固させ、［Ｉ　Ｒ−［１ａ、　３　
ａβ、　４ｅ、　７ａｅｒｌｌ−４−（１−エトキシエ
トキシ）オクタヒドロ−β、７ａ−ジメチルーＩＨ−イ
ンデン−１−エタノール４−メチルベンゼンスルホネー
ト４．６０９を得た、［αｌＢ＋３１’（ｃ　　１．２
、ＣＨＣｌ、）。
ｃ）３−メチル−１−ブチン−３−オールのテトラヒド
ロピラニルエーテル１．２６ｇ、ヘキサン中の１．５Ｍ
ブチルリチウム５．０ｍ１２及びジオキサン３０ｒａＱ
の混合物をアルゴン下にて５°Ｃで０．５時間、そして
室温で１時間撹拌した。次にｂ）の生成物１．３２ｇ　
（０，００３０モル）を加え、混合物を還流下で３６時
間加熱し、そして冷却した。混合物を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。混合物を濾過し、そして蒸発
乾固させた。残渣をシリカゲル上で、４：ｌヘキサン−
酢酸エチルを用いて精製し、［ｌＲ−［１ａ、３ａβ、
４ａ、７ａａ］　］　−２−［［５−［４−（１−エト
キシエトキシ）−オクタヒドロ−アミ−メチル−ＩＨ−
インデン−１−イル］−１，１，５−トリメチル−２−
ペンチニル］オキシ１−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン１
．４３９を得た、［ｇｌＢ＋３６°（ｃｌ、０、ＣＨＣ
ｌｘ）。
ｄ）ｃ）の生成物３．５０９　　（０，００７３モル）
、メタノール５〇−及びｐ−トルエンスルホン酸−水和
物０．１０９の混合物を窒素下にて０°Ｃで０．５時間
及び２３℃で１８時間撹拌した。
次に混合物をｉｏ−に濃縮した。混合物を塩化メチレン
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次
に合液した水相を塩化メチレンで逆抽出した。合液した
有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。生成物を
シリカゲル上で、５：ｌヘキサン−酢酸エチルを用いて
精製し、［ＩＲ［ｌａ、３ａβ、４ａ、７ａａ］　］　
−］オクタヒドロー１−５−ヒドロキシ−１，５，５−
トリメチル−３−ペンチニル）−７ａ−メチル−１Ｈ−
インデン−４−オール１ｇ４ｇを得に、エーテル−ヘキ
サンから再結晶後の融点６２〜６３°Ｃ０ ｅ）塩化メチレン５０ｍＱ中のピリジニウムクロロクロ
メート２．４０ｇの懸濁液に塩化メチレンｌＯｍＱ中の
ｄ）の生成物０．６０９　　（０，００２２モル）を０
°Ｃで加えた。混合物を窒素下にて０°Ｃで０．５時間
及び２３°Ｃで１時間撹拌した。
混合物をエーテルで希釈し、１０分間撹拌した。
混合物をｔＰＩＡし、フィルターをエーテルで洗浄し、
合液した炉液を蒸発させた。生じた油をエーテルに懸濁
させ、濾過し、フィルターをエーテルで洗浄し、合液し
た炉液を蒸発させた。得られた油をシリカゲル上で、６
：ｌヘキサン−酢酸エチルを用いて精製し、［Ｉ　Ｒ−
［１ａ、　３　ａβ、７ａαｌ］オクタヒドロ−１−（
５−ヒドロキシ−■、５゜５−トリメチル−３−ペンチ
ニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン０．
４１９を得た。
ｆ）ｅ）の生成物０．１８ｇ　（０，０００６５モル）
、トリメチルシリルイミダゾール１．８０９及び乾燥塩
化メチレン５−の混合物をアルゴン下にて２５℃で１８
時間撹拌した。この溶液に氷１ｇを加え、混合物を１０
分間撹拌した。次に混合物を氷水に注ぎ、塩化メチレン
で抽出した。
合液した有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。生成物をシリカゲル上で、６：ｌヘキサン
−酢酸エチルを用いて精製し、［ＩＲ−［１α、３ａβ
、７ａａ］］　−才クタヒド口−１−［１，５，５−ト
リメチル−５−［０リメチルシリル）オキシ］−３−ペ
ンチニル］−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン
０６２１９を得た。
ｇ）アルゴン下にて一７８℃に冷却した［３Ｓ（１２，
３α、５β）］　−［２−［３，５−ビス［［（１，Ｉ
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−メ
チレンシクロへキシリデン］エチル］ジフェニルホスフ
ィンオキシＩ’　（Ｊ、Ａ。
Ｃ，Ｓ、１０４．２９４５．１９８２）０．３２９及び
ＴＨＦｏ、３２９の混合物にヘキサン中の１．６Ｍｎ−
ブチルリチウム０−３２ｍ（＋を加えた。生じた溶液を
一７８℃で１０分間撹拌した。
ＴＨＦ２ｍ１２中のｆ）の生成物０．１０９　　（０゜
００２９モル）の溶液を加え、この溶液を一７８°Ｃで
１．５時間撹拌したこの混合物にＩＭ酒石酸カリウムナ
トリウム及び２Ｍ重炭酸カリウムのｌ：ｌ飽和水性混合
物４ｍ１２を加えた。混合物を２５°Ｃに加温し、酒石
酸カリウムナトリウム及び重炭酸カリウムの溶液３０ｍ
ｆｆで希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出した。合液し
た有機相を水、次に塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。生成物をシリカゲル上で、
１９：ｌヘキサン−酢酸エチルを用いて精製し、（ｌσ
。
３β、５Ｚ、７Ｅ）−１，３−ビス［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル１オキシ］−２５−［（ト
リメチルシリル）オキシ］−９，１０セココレスタ−５
，７，１０（１９）−トリエン−２３−イア０．１３ｇ
を得た、　［、］Ｂ＋３７．８°　（ｃ　　０．５２、
ＣＨＣｌ５）。
ｈ）ｇ）の生成物０．１２ｇ　（０，０００１７モル）
及びＴＨＦ中の１％フッ化テトラブチルアンモニウム８
ｍＱの混合物をアルゴン下で１８時間撹拌した。混合物
を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合液した有機相
を水及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。
生成物をシリカゲル上で、２：１ヘキサン−ｉ［エチル
を用いて精製し、（ｌα、３β、５Ｚ、７Ｅ）−９，１
０−セココレスタ−５，７，１０（１９）トリエン−２
３−イン−１，３，２５−１リオール０．０４８ｇを得
た、　［σ］冒＋２２．８゜（ｃ　　Ｏ，２１Ｓ　ＣＨ
Ｃｌ３）。
実施例　２ ａ）　　［ｌＲ−［１，７＜５本）、３ａβ、４α。
７ａα］］　−β、７ａ−ジメチルー４−［［（１゜ｌ
−ジメチル）ジメチルシリル］オキシ１オクタヒドロ−
ＩＨ−インデン−１＝エタノール２，００９　（６，１
２ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２．
９２９及びピリジン５０ｍ（２の混合物をアルゴン下に
て０℃で１９時間撹拌した。氷片を加え、水で希釈した
後、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相をＩＮ　
Ｈ，ＳＯい水及び飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液で洗浄し
た。溶液を乾燥し、そして蒸発乾固させた。残渣をシリ
ヵゲル上で、ｌ：８酢酸エチルーヘキザンを用いてクロ
マトグラフィーに力）（す、［ｌＲ−［１α（５本）。
３ａβ、４α、７ａα］］−β、７ａ−ジメチルー４−
　［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル１オ
キシ］オクタヒドロ−ＩＨ−インデンｌ−エタノール４
−メチルベンゼンスルホネート２．８１ｇ　（９６％）
を得た、　［α１分＋３４゜１’　　（ｃ　　０．９２
、ＣＨＣｈ）。
ｂ）ジオキサン３４ｍＱ中の（トリメチルシリル）アセ
チレン４．９６ｍαの溶液に＋５°Ｃでヘキサン中の１
．６Ｍブチルリチウム２２．０１１１（２を滴下した。
＋４℃で３０分間、次に２５°Ｏｆ１゜５時間撹拌した
後、ジオキサン４４−中のａ）の生成物２．８１９の溶
液を滴下した。混合物を還流下で２０時間加熱した。塩
水をＯ’Ｏで加え、混合物をエーテルで抽出した。有機
相を塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で、ヘキサンを用いてクロマトグラフィー
に力）（す、［ｌＲ−（１ｇ（５本）、３ａβ、４ａ、
？ａαｌｌ　　４−［［４−（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルンリル］オキシ］オクタヒトローアａメチル
−ＩＨ−インデン−１−イル］−１−ペンチニル］トリ
メチルシラン２−０９ｇ　（８８％）を得た、　［α１
分＋４６．９°　（ｃ　　０．９５、ＣＨＣ１３）。
Ｃ）エタノール１１社中のｂ）生成物２．０９ｇの溶液
に３：ｌエタノール−水２０ｍ＋２中の硝酸銀２．３１
ｇの溶液を加えた。混合物を５０°Ｃで３０分間撹拌し
、次に２５°Ｃに冷却した。次いで水１１ｍｆｆ中のシ
アン化カリウム４．２８９の溶液を加え、混合物を２５
°Ｃで２時間撹拌した。
混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を水
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにか（す
、　［ｌＲ−［１σ（２本）、３ａβ、４ａ、７ａα１
１−［［オクタヒドロ−アミ−メチル−１−（１−メチ
ル−３−ブチニル）ＩＨ−インデン−４−イル］オキシ
］−（１゜■−ジメチルエチル）ジメチルシラン１．６
３ｇ（９５％）を得た、　［ｇｌ　Ｂ＋５３．８　（ｃ
　　Ｏ。
６４、ＣＨＣｌ３）。
ｄ）ＴＨＦ４０ｍ１２中のＣ）の生成物１．２０９の溶
液に一７５℃でヘキサン中の１゜６Ｍブチルリチウム３
．７０１ｍ４を滴下した。−７５℃で３０分間撹拌した
後、反応混合物中にヘキサフルオロアセトンガスを１０
分間吹き込んだ。この混合物を一７５°Ｃで２５分間撹
拌した。次にＩＭ酒石酸カリウム水溶液及び２Ｍ　ＫＨ
ＣＯ，水溶液のｌ：ｌ混合物を０℃で加えた。混合物を
２５°Ｃで１時間撹拌し、次に塩化メチレンで抽出した
。有機相を同−塩混合物で洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させた。残渣をシリカゲル上で、５％酢酸エチル／ヘキ
サンを用いてクロマトグラフィーにかけ、［ＩＲ［Ｉａ
（２本）、３ａβ、４ａ、７ａα］］−［［ｌ、ｌ−ビ
ス（トリフルオロメチル）−５−［［４−（１，ｌ−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル１オキシ］オクタヒドロ
］　−７ａ−メチルＩＨ−インデンー１−イル１−２−
ペンチン−１−オール１．７８ｇ　（９９％）を得た、
［α１分＋３４．４’　　（ｃ　　０．４２、ＣＨＣ１
３）。
ｅ）アセトニトリル１７＋ｍ４及びＴＨＦ１５ｍ１２中
のｄ）の生成物１．５１ｇの溶液に４８％ＨＰ１３．４
＋ｎ４を加えた。混合物を２５°０で１．５時間撹拌し
、水で希釈した。混合物を塩化メチレンで抽出した。有
機相を飽和ＮａＨＣＯ，水溶液で洗浄し、乾燥し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、ｌ：３酢酸エチ
ル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、［ｌ
Ｒ−［１α（２本）、３ａβ、４’ａ、７ａα］　］　
−］オクタヒドロ−アミ５−ヒドロキシ−ロートリフル
オロ−５−０リフルオロメチル）−１−メチル−３へキ
シニル］　−７ａ−メチル−ＩＨ−インデン−４−オー
ル１．１６ｇ（９９％）を得た、［α］Ｂ＋２９．０°
　（ｃｏ、５７、ＣＨＣ１３）。
ｒ）乾燥塩化メチレン８ｍＩ２中のｅ）の生成物０．２
００ｇ　（０，５１８ミリモル）の溶液に酢酸ナトリウ
ム０．３０４９及び２’　、２’　−ジピリジニウムク
ロロクロメート０．６１０ｇを加えた。混合物を２５℃
で２時間撹拌した。次に２′２′−ジピリジウムク口ロ
クロメート０．３０５９を加え、混合物を１１０分間撹
拌した。２−グロパノール１．１ｍ（２の添加後、混合
物を水で希釈し、ｌ：１酢酸エチル−エーテルで抽出し
た。
有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥し・、そして蒸発乾固
させた。残渣をシリカゲル上で、ｌ：ｌ酢酸エチル−ヘ
キサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、［ｌＲ−［
１ａ（Ｒ本）、３ａβ、７ａαｌｌ−才クタヒド口−１
−［５−ヒドロキシ−ロートリフルオロ−５−０リフル
オロメチル）−１−メチル−３−へキシニル１−７ａ−
メチル−ＩＨ−インデン−４−オンを得ｔ；、［、］冒
＋２，３゜（ｃ　　０．４８、ＣＨＣ１３）。
ｇ）ＴＨＦ３．５＋ｎ１２中の［３Ｓ−（１２，３α、
５β）］　−［２−［３，５−ビス［［（１゜１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ〕−２−メチレン
シクロへキシリデン１エチル１ジフエニルホスフインオ
キシト１８１ｍｇの溶液に一７５℃で、ヘキサン中の１
．６Ｍブチルリチウム０．１６４ｍ１２を加えた。撹拌
後、ＴＨＦ２．５ｉ中のｆ）の生成物４０ｍｇの溶液を
滴下した。
混合物を一７５°Ｃで１１０分間撹拌した。ＩＭ酒石酸
カリウムナトリウム水溶液及び２Ｍ　ＫＨＣＯ１水溶液
のｌ：ｌ混合物の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた
。残渣をシリカゲル上で、１：５酢酸エチル−ヘキサン
を用いてクロマトグラフィーにかけ、（ｌａ、３β、５
２．７Ｅ）−１，３−ビス［［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル１オキシ］−２６，２６，２６，２
７゜２７．２７−ヘキサフルオロ−９，ｌＯ−セココレ
スタ−５，７，ｔｏ　（１９）−トリエン−２３イン−
２５−オール６５ｍｇ　（８７％）を得た、［α］　ｇ
＋３ｇ、８°　（ｃ　　０．１７、ＣＨＣ１３）。
ｈ）ＴＨＦ３ｍ＋２中のｇ）の生成物６０１１９の溶液
にＴＨＦ中の１Ｍ７ツ化テトラブチルアンモニウム０−
５８ｍ１２を加えた。混合物を２５℃で２１時間撹拌し
た。半飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液２ｄの添加後、混合
物を２５℃で１５分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出し
た。有機相を半飽和ＮａＨＣＯ１水溶液及び塩水で洗浄
し、そして乾燥した。
この溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけ、ｌａ、２５−ジヒドロキシ−２６，２
６，２６，２７，２７，２７−へキサフＪレオロー２３
−インーコレカルシフェロール４１ｍｇ　（９８％）を
得た、　［αｌ　ｆＪ　＋５　２．０’（ｃ　　Ｏ．１
５、ＭｅＯＨ）。
実施例　３ ａ）実施例２ｇ）に述べた如くして、（Ｓ−（Ｚ）］　
−　［２−　［５−　［［（１，ｌ−ジメチルエチル）
ジメチルシリル１オキシ１−２−メチレンシクロへキシ
リデン１エチル１ジフエニルホスフインオキシト（　Ｊ
　、　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　４　８、１４１６、１９
８３）０．２９２ｇ及び実施例２ｆ）の生成物８９ｍｇ
から、（３β，５Ｚ，７Ｅ）−３−　［［（１，Ｉ−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル】オキシ］−２６．２６
，２６．２７，２７。
２７−ヘキサフルオロ−９．１０−セココレスタ５、７
．１０　（１９）−トリエン−２３−イン−２５−オー
ルｌ１８ｍｇ　（８２％）を得た、［α］　Ｈ＋６５．
０°　（ｃ　　０．１８、ＣＨＣｌｌ）。
ｂ）実施例２ｈ）に述べた如くして、ａ）の生成物０．
１１３９から、２５−ヒドロキシ−２６。
２６、２６，２７，２７．２７−へキサフルオロ−２３
−４ン一コレ力ルシフエロール７９＋＋＋ｇ（８６％）
を得た、　［α］旨＋７３．７°（Ｃ　Ｏ。
１９、ＭｅＯＨ）。
実施例　４ ａ）実施例２ｇ）に述べた如くして、［Ｓ−（ｚ）］　
−　［２−　［５−　［　［（１．１−ジメチル）ジメ
チルシリル］オキシ］−２−メチレンシクロへキンリチ
ン１エチル］ジフエニルホスフインオキンド０．２４３
９及び実施例ｉｆ）の生成物０。
１１２９から、（３β，５Ｚ，７Ｅ）−３−［［（１。
ｌ−ジメチルエチル）ジメチルシリル１オキシ１９、１
０−セココレスタ−５．７，１．０　（１９）−トリエ
ン−２３−イン−２５−イル］オキシ】トリメチルシラ
ン０．１７４ｇ　（９８％）を得た、［ｆｆ］？？＋７
９．２°　（ｃ　　Ｏ．２４、Ｃ　Ｈ　Ｃ　１３）。
ｂ）実施例２ｈ）と同様にして、ａ）の生成物０、１６
７ｇから、（３β，５２．７Ｅ）−９。
ｌＯ−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン
−２３−イン−３，２５−ジオール０．　１０４ｇ　（
９４％）を得た、　［σ］習＋９８．８゜（ｃＯ，１６
、ＭａＯＨ）。
次の実施例は活性成分として上に定義した如き化合物Ｃ
による軟質ゼラチンカプセルに充填する組成を説明する
ものである； ｆｆ１ｇ／カプセル剤 化合物Ｃ 分留したやし油 ブチル化した ヒドロキシアニソール　　　　０．００１パルミチン酸
アスコルビル　　　１．０特許出願人　エフ・ホフマン
・ラ ランド・コンパニー ０．０００２５　　　０．００２ １９９．９９５　　　１９９．９９０ ０．００１ １．０ ａロシュー ・アクチェン

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＿１は水素またはヒドロキシであり、そしてＲ
    ＿２は水素またはフッ素である、の化合物。 ２、１α，２５−ジヒドロキシ−２３，２４−ジデヒド
    ロ−２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフル
    オロコレカルシフェロール、 ２５−ヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロ−２６，２
    ６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロコレカル
    シフェロール、 １α，２５−ジヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロコ
    レカルシフェロール、及び ２５−ヒドロキシ−２３，２４−ジデヒドロコレカルシ
    フェロール からなる群の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、製薬学的有効量、殊に約０．１〜２μｇの投薬量に
    おける特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物
    及び製薬学的に許容し得る担体物質からなる、殊に代謝
    性カルシウム欠乏症に特徴ずけられる病気状態、特に骨
    椎鬆症及び腎性骨形成異常症を処置するための薬剤。
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