HU201736B

HU201736B - Process for producing didehydro-d3-vitamin derivatives and pharmaceutical preparations containing same

Info

Publication number: HU201736B
Application number: HU89174A
Authority: HU
Inventors: Enrico Giuseppe Baggiolini; John Joseph Partridge; Shian Jan Shiuey; Gary Arthur Truitt; Milan Radoje Uskokovic
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1988-01-20
Filing date: 1989-01-18
Publication date: 1990-12-28
Also published as: NO890240L; AU2864389A; DK19689A; HUT49316A; NO890240D0; NZ227642A; FI92193B; ZA8922B; PH24442A; YU11889A; GR3004785T3; JPH029860A; KR890011837A; MC1997A1; EP0326875A1; EP0326875B1; KR960009118B1; CA1314906C; ATE74125T1; DE58901003D1

Description

Találmányunk (I) általános képletű vegyületek (mely képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és valamennyi R2 azonos, és hidrogénvagy fluoratomot képvisel) és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületek kalcium anyagcsere hiányosságokkal jellemzett betegségek (különösen osteoporosis és renális osteodístrofía) kezelésére alkalmazhatók.

Az 1-8 szénatomos alkilcsoport pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, tercier butil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport lehet. Az „arilcsoport” példájaként a fenilcsoportot és 1-8 szénatomos alkil-, fluor-, klór-, bróm-, jód-, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-helyettesítőt hordozó fenilcsoportokat említjük meg. A hidroxilcsoport megvédésére felhasznált védőcsoportok vagy származék-képző csoportok példáiként a -(CO)Ci-8 alkil- és tri-Ci-8 alkil-szilil-csoportokat említjük meg.

Az (I) általános képletű vegyületek képviselői az alábbi származékok:

la,25-dihidroxi-23,24-didehidro-kolekalciferol;

25-hidroxi-23,24-didehidro-kolekalciferol;

la,25-dihidroxi-23,24-didehidro-26,26,26,27,27,27

-hexafluor-kolekalciferol;

25-hidroxi-23,24-didehidro-26,26,26,27,27,27-hexafluor-kolekalciferol;

a fenti vegyületeket a továbbiakban A-, B-, Cilletve D-vegyületnek nevezzük.

Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) és (lb) általános képletű vegyületek előállítását az 1., 2. és 3. reakciósémán tüntetjük fel.

Az 1. reakciósémában R2 jelentése a fent megadott; R3 és R4 jelentése -Si(R5)3 csoport, ahol R5 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-Ci-8 alkil-csoport.

A 2. reakciósémában Ts jelentése tozilcsoport; OTHP jelentése 2-tetrahidropiranol-oxi-csoport; EEO jelentése etoxi-etoxi-csoport és R3 a fenti jelentésű.

A 3. reakciósémában R3 jelentése a fent megadott.

A (II) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel (mely képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy -OR4 csoport és R4 jelentése a fent megadott) reagáltatva a megfelelő (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet kapjuk.

Az (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő [lásd pl. J. Org. Chem. 57, 3098 (1986)]. A reakciót erős bázis (pl. valamely alkil-lítium-vegyület vagy dialkil- vagy alkil-helyettesített diszilil-amid) jelenlétében, szokásos étertípusú oldószerben, inért atmoszférában, kb. -80 ’C és kb. -50 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

A (ΙΠ) vagy (IV) általános képletű vegyületeket a hidroxilcsoporton lévő védőcsoportok vagy származék-képző csoportok eltávolításával alakítjuk a megfelelő (la) illetve (lb) általános képletű kolekalciferol-származékokká, Az eljárást előnyösen szerves fluorid-sóval (pl. tetrabutil-ammónium-fluoriddal) szobahőmérsékleten, oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) történő kezeléssel végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületből a védőcsoportot 1-8 szénatomos alkanollal vagy víz és vízzel elegyedő szerves oldószer 2 elegyével, valamely sav (pl. ásványi savak; kis szénatomszámú alkánkarbonsavak vagy szulfonsavak; vagy előnyösen kationos ioncserélő gyanták hidrogén-formája, pl. AG50W-X4 Bio-Rad Laboratories, Amberlite CG120, Amerlyst 15 vagy Dowex 50x4 1-8 szénatomos alkanollal képzett szuszpenziója) jelenlétében történő kezeléssel távolítjuk el.

A (Ha) képletű vegyületet [azaz R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet] oly módon állíthatjuk elő, hogy a (VI) képletű vegyületet [Tetrahedron 40, 2283 (1984)] pl. p-toluolszulfonil-kloriddal, bázikus oldószerben (pl. kollidinben vagy piridinben) kb. -10 ’C és kb. 10 ’C közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 ’C-on inért atmoszférában (pl. nitrogén alatt) történő kezeléssel (VII) képletű toziláttá alakítjuk.

A (VII) képletű vegyületet etil-vinil-éterrel aprotikus oldószerben sav (pl. benzoesav vagy p-toluolszulfonsav) jelenlétében, kb. -90 ’C és kb. -60 ’C közötti hőmérsékleten - előnyösen -70 ’C-on - inért atmoszférában (pl. nitrogén alatt) történő kezeléssel alakítjuk a megfelelő (VIII) képletű vegyületté.

A (VIII) képletű vegyületet oly módon alakítjuk a megfelelő (IX) képletű vegyületté, hogy 3-metill-butin-3-ol-tetrahidropiranil- éterének lítium-származékával (előnyösen valamely alkil-lítiumot - mint pl. n-butil-lítiumot - alkalmazunk, vízmentes dioxánban, 0-5 ’C-os hőmérsékleten) keverjük, és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A fenti műveleteket inért atmoszférában (pl. argon alatt) végezzük el.

A (IX) képletű vegyületet valamely savval (pl. p-toluolszulfonsavval), kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban), történő kezeléssel alakítjuk a megfelelő (X) képletű vegyületté. A reakciót kezdetben kb. -10 °C és kb. 10 ’C közötti hőmérsékleten előnyösen 0 ’C-on - végezzük, majd szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozunk.

A (X) képletű vegyületet oxidálószerrel (pl. 2,2’bipiridinium-klór-kromáttal) 1-8 szénatomos alkil-halogenid oldószerben (pl. kloroformban, szén-tetrakloridban vagy diklór-metánban), kb. -10 ’C és 30 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon - oxidáljuk megfelelő (Ha) képletű vegyületté.

A (Ila) képletű ketont valamely szililezőszerrel (pl. tri-(R5)-helyettesített szilil-imidazollal, ahol R5 jelentése a fent megadott, pl. trimetil-szilil-imidazollal) inért szerves oldószerben (pl. valamely éterben vagy halogénezett szénhidrogénben, mint pl. diklórmetánban) inért atmoszférában (pl. nitrogén alatt) történő kezeléssel alakítjuk a megfelelő (Ilb) általános képletű ketonná.

A (IIc) képletű vegyület [azaz R2 helyén fluoratomot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyület] előállítása a következőképpen történik:

A (XI) képletű vegyületet a megfelelő (XII) képletű vegyületté alakítjuk, a korábbiakban a (VI) képletű vegyületnek a megfelelő (VII) képletű toziláttá történő átalakítására megadott eljárással analóg módon.

A (ΧΠΙ) képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a) (XII) képletű vegyületet (trimetil-szilil)acetilén n-butil-lítium-származékával reagáltatjuk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.

HU 201736 Β

A (XIII) képletű vegyületet ezután előbb ezüstnitráttal reagáltatjuk, majd vizes alkanolos közegben (pl. etanolban és vízben) kálium-cianiddal hozzuk reakcióba és ily módon a megfelelő (XIV) képletű vegyületet nyerjük.

A (XIV) képletű vegyületet hexafluor-aceton gázzal alkil-lítium (pl. butil-lítium) jelenlétében, éterszerű oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) kb. -90 ’C és -70 ‘C közötti hőmérsékleten - előnyösen -75 ’C-on - történő kezeléssel alakítjuk a megfelelő (XV) képletű vegyületté.

A (XV) képletű vegyületet fluor-hidrogénsavval acetonitrilben és tetrahidrofuránban történő kezeléssel alakítjuk a megfelelő (XVI) képletű vegyületté.

A (XVI) képletű vegyületet oxidálószerrel 1-8 szénatomos alkil-halogenid oldószerben (a korábbiakban a (X) képletű alkoholnak a megfelelő (Ha) képletű ketonná történő átalakításával analóg módon) vízmentes nátrium-acetát jelenlétében alakítjuk a megfelelő (IIc) képletű ketonná.

A (IIc) képletű ketont valamely szililező szerrel történő kezeléssel alakíthatjuk egy (Hd) általános képletű vegyületté, a korábbiakban a (Ila) képletű vegyületnek (Ilb) általános képletű vegyületté történő átalakításával analóg módon.

Patkányon mérjük a bélben történő kalcium abszorpciót (ICA) és a csont kalcium mobilizációt (BCM), valamint patkányon, csirkén és borjún meghatározzuk az la,25-dihidroxi-kolekalciferolhoz [a továbbiakban X-vegyület vagy 1,25-(OH)2D3] viszonyított kompetitív kötődést (CB) a bélreceptorokon. Az Α-, B-, C- és D-vegyületre kapott értékeket az 1,25-(OH)2D3 hatása százalékában kifejezve az I. táblázatban foglaljuk össze.

I. táblázat

Teszt-	Hatás patkányon, az	Bélreceptorokhoz való
vegyület	1,25-(OH)2D3 hatás	kompetitív kötődés	(CB),
	%-ában kifejezve	az 1,25-(OH)2D3 CB	%-ában
	kifejezve
	Koncentráció ICA BCM	Patkány Csirke	Borjú

(ng/patkány)

X	12,5	100	100	100	100	100
A	15,5	95	15	39	60	47
B	12,5	71	0		0	0
C	12,5	124	0	142	47	62
D	12,5	0	11		0	0

Az I. táblázat eredményei igazolják, hogy az 1,25- 35 (OH)2D3 vegyülethez viszonyítva a C-23 helyzetben hármaskötést hordozó A-D-vegyületek általában nagyobb bél kalcium abszorpciót, mint csont kalcium mobilizáló aktivitást mutatnak és ezek az analógok az 1,25-(OH)2D3 bél receptorokhoz kötődnek. 40

A fenti tesztek irodalmi helyei az alábbiak: Am.

J. Physiol. 216, 1361 (1969); J. Physiol. 123, 114 (1954) illetve Biochem. J. 55, 182 (1979).

A szérum kalcium- és foszfát-ion koncentrációját és kreatinin-koncentrációját, valamint a testtömeget..; és a csonttömeget 1,25- (OH)2Ü3-al vagy C-vegyülettel kezelt D3-vitamin-hiányos patkányokon, valamint D3-vitaminban dús táppal (D+ kontroll) vagy D3-vitamin-hiányos táppal (D-kontroll) etetett patkányokon értékeljük. Az eredményeket a H. táblázat tartalmazza.

II. táblázat

	Napi dózis (ng)	Test- tömeg (g)	Ca2- (mg/dl)	PO²' 1 (mg/dl)	Kreatinin (mg/dl)	Csont- (mg/cm³)
1,25-(OH)2D3	15	192±4,5	11,76+0,16	7,61±O,31	0,37±0,04	156±16
	60	156±15	ll,92±0,40	6,58±0,30	0,36±0,02	296±56
C-vegyület	18	148±4,3	15,63±0,36	7,66±0,17	0,60±0,05	385±77
	72	111±5,9	15,23+0,22	6,34+0,26	0,43±0,06	746±48
D- Kontroll		148±1,3	5,60+0,5	8,65±0,6	0,44±0,04	96,5+9
D+ Kontroll		202±3,l	10,41+0,10	5,76±0,12	0,41+0,01	168±15

A fenti tesztek a 4 358 406 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre.

Az A-D-vegyület burjánzásellenes (AP) és differenciálódást előidéző (Dl) hatását emberi promieolitikus HL-60 sejteken határozzuk meg. A III. táblá60 zatban az AP hatást a sejtszám százalékos csökkenésével és a teszt-vegyületnek a sejtszám 50%-os csökkenését előidéző koncentrációjával (IC50) fejezzük ki. A Dl hatást a differenciált sejtek százalékában és a teszt-vegyület 50%-os sejtdifferenciálódást elő65 idéző koncentrációjával (ED50) adjuk meg.

HU 201736 Β

III. táblázat

Teszt- vegyület	Konc. (x10-⁸M)	Sejtszám %-os csökkenése	ID50 (xl0-⁸M)	Differenciált sejtek %-a	ED50 (x10'⁸M)
A	0,1	30		15
	1	67	0,6	54	0,9
	10	85		98
B	10	0		5
	100	31	150	27	150
	300	79		95
C	0,01	15		13
	0,1	31		29
	1	85	0,2	95	0,2
	10	89		98
D	1	0		6
	10	14	25	27	20
	100	77		99

A ΙΠ. táblázat adatai bizonyítják, hogy az (I) általános képletű vegyületek a sejtburjánzást gátolják és sejt-differenciálódást idéznek elő és ennek megfelelően neopláziás betegségek (pl. leukémia) kezelésére alkalmazhatók.

A fenti tesztek irodalmi helyei az alábbiak: J. Exp. Med., 149, 969 (1979); Blood, 54, 429 (1979) és Biochem. J. 204, 713 (1982).

Az (I) általános képletű vegyületeket melegvérű állatoknak kalcium anyagcsere hiánnyal jellemezhető betegségek (pl. renális osteodistrophia és különösen osteoporosis) kezelése esetén általában kb. 0,1 vagy 0,25 mg és kb. 2 mg közötti napi dózisban adagolhatjuk. Az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. E célra orális (pl. tabletta, kapszula vagy elixír), parenterális (pl. szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális adagolásra alkalmas steril oldatok vagy szuszpenziók) vagy helyi alkalmazásra szolgáló készítmények állíthatók elő. Kb. 0,1 vagy 0,25 mg és kb. 2 mg közötti mennyiségű (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal, excipiensekkel, kötőanyagokkal, tartósítószerekkel, stabilizálószerekkel vagy ízesítőanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.

A gyógyászati készítmények előállításánál pl. az alábbi adjuvánsok alkalmazhatók: kötőanyagok (pl. tragacant gumi vagy zselatin); excipiensek (pl. dikalcium-foszfát); szétesést elősegítő anyagok (pl. kukoricakeményítő); síkosítóanyagok (pl. magnéziumsztearát); édesítőanyagok (pl. szacharóz vagy szacharin); ízesítőanyagok (pl. borsmenta). A tablettákat sellahhal, cukorral vagy ezek keverékével vonhatjuk be. A szirupok vagy elixírek édesítőszereket, tartósítószereket (pl. metil- vagy propil-parabént), színezőanyagokat és ízesítőanyagokat tartalmazhatnak.

A steril injekciós készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot hordozóanyagban (pl. vízben, tennészetes növényi olajban, mint pl. szezámolajban; vagy szintetikus zsírszerű hordozóanyagokban, pl. etil-oleátban) oldjuk vagy szuszpendáljuk, E készítményekhez puffereket, tartósítószereket és antioxidánsokat is adhatunk.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

a) 2,12 g (0,010 mól) [lR-[la,3aP,4a,7acc]]-oktahidro-4-hidroxi-p,7a-dimetil-lH-indén-etanol [J. Org. Chem. 48, 1414 (1983)], 2,10 g p-toluolszulfonil-klorid és 9 ml vízmentes piridin elegyét nitrogén-atmoszférában 3 órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves réteget egymásután vízzel, 1 n kénsavval és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, az oldatot szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 3,70 g [lR-[la,3ap,4a,7aa]]oktahidro-4-hidroxi^,7a-dimetil-lH-indén-l- etanol(4-metil-benzolszulfonát)-ot kapunk, op.: 97-98 ’C (metanolos átkrístályósítás után).

b) 3,68 g (0,010 mól), az a) bekezdés szerint előállított termék, 100 ml etil-vinil-éter és 0,04 g p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét -70 ’C-on nitrogén alatt egy órán át keverjük, majd félóra alatt 0 ’C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciót 2 ml trietil-amin hozzáadásával leállítjuk, és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 4,60 g [lR-[la,3ap,4a,7aa]]-4-(l-etoxi-etoxi)-oktahidro-P,7a-dimetil-1 H-indén-1 - etanol-4-metilbenzolszulfonátot kapunk, [a]²⁵D “ +31° (c - 1, 2, kloroform).

c) 1,26 g 3-metil-l-butin-3-ol-tetrahidropirán-il-éter és 5,0 ml 1,5 mólos hexános n-butil-lítium 30 ml dioxánnal képezett elegyét félórán át 5 ’C-on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük argon-atmoszférában. Ezután 1,32 g (0,0030 mól), a

b) bekezdés szerint előállított terméket adunk hozzá, és a reakcióelegyet 36 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük. Az elegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk,

HU 201736 Β magnézium-szulfát felett szárítjuk, az elegyet szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 1,43 g [lR-[la,3aP,4a,7aa]]-2-[[5-[4-l-etoxi- etoxi)-oktahidro-7a-metil-1 H-indén-1 -il]-1,1,5-trimetil-2-pentinil]-oxi]-tetrahidro-2H-piránt kapunk, [a]²⁵D - +36° (c - 1, 0, kloroform).

d) 3,50 g (0,0073 mól), a c) bekezdés szerint előállított termék, 50 ml metanol és 0,10 g p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét nitrogén atmoszférában 0 ’C-on félórán át, majd 23 ’C-on 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 10 ml-re pároljuk be. A maradékot metilén-kloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat metilén-kloriddal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással és 5:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,84 g [lR[la,3aP,4a,7aa]]-oktahidro-l-(5-hidroxi-l,5,5trimetil-3- pentinil)-7a-metil-lH-indén-4-olt kapunk, op.: 62-63 ’C (dietil-éter-hexán elegyből történő átkristályosítás után).

e) 2,40 g 2,2’-bipiridinium-klór-kromát és 50 ml metilén-klorid szuszpenziójához 0,60 g (0,00222 mól), a d) bekezdés szerint előállított tennék 10 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk 0 ’C-on. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 0 ’C-on félórán át, majd 23 ’C-on egy órán keresztül keverjük.

A reakcióelegyet dietiléterrel hígítjuk és 10 percen át keverjük. Az elegyet szűrjük, a csapadékot dietiléterrel mossuk és az egyesített szűrleteket bepároljuk. A visszamaradó olajat dietiléterben szuszpendáljuk, szűrjük, a szűrőn levő anyagot dietiléterrel mossuk és az egyesített szűrleteket bepároljuk. Az olajszeru maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 6:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,41 g [lR-[la,3afi,7aa]]-oktahidro-1-(5-hidroxi- l,5,5-trimetil-3-pentinil)-7a-metil-4Hindén-4-ont kapunk.

f) 0,18 g (0,00065 mól), az e) bekezdés szerint előállított termék, 1,80 g trimetilszilil-imidazol és 5 ml vízmentes metilén-klorid elegyét argon-atmoszférában 25 ’C-on 18 órán át keverjük. Az oldathoz 1 g jeget adunk és az elegyet 10 percen át keverjük. Az elegyet jegesvízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással és 6:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,21 g [lR-[la,3ap,7aa]]-oktahidro-l-[l,5,5trimetil-5-[(trimetil-szilil)- oxi]-3-pentinil]-7a-metil4H-indén-4-ont kapunk.

g) 0,32 g [3S-(lZ,3a,5p)]-[2-[3,5-bisz[[(l,l-dimetil-etil)- dimetil-szilil]-oxi]-2-metiIén-ciklohexilidén]etil]-difenil- foszfin-oxid [J. Am. Soc. 104, 2945 (1982)] és 8 ml tetrahidrofurán -78 ’C-ra hűtött elegyéhez argon-atmoszférában 0,32 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumot adunk. A képződó oldatot -78 ’Con 10 percen át keverjük. Ezután 0,10 g (0,00029 mól), az f) bekezdés szerint előállított termék 2 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá, és az oldatot -78 ’C-on másfél órán át keverjük. Az elegyhez 4 ml telített vizes 1 mólos kálium-nátrium-tartarát-oldat és 2 mólos kálium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyét adjuk. Az oldatot 25 ’C-ra melegítjük, majd 30 ml fenti só-oldat eleggyel hígítjuk. Az oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,13 g (1α,3β,5Ζ,7Ε)- 1,3-bisz- [[(1,1-dimetiletil)-dimetil-szilil]-oxi]-25-[(trimetÍlszilil)- oxi]-9,10szeko-koleszta-5,7,10(19)-trién-23-int kapunk, [a]²⁵o - +37,8’ (c - 0,52, kloroform).

h) 0,12 g (0,00017 mól), a g) bekezdés szerint előállított termék és 8 ml 1%-os tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofurános oldat elegyét 18 órán át argon-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szűrjük, szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 0,048 g (la,3p,5Z,7E)-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19)-trién23-in-l,3,25- trióit kapunk, [cx]²²d - +22,8° (c 0,21, kloroform).

2. példa

a) 2,00 g (6,12 millimól) [lR-[la(S\3ap,4a,7aa]]β,73- dimetil-4-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]oktahidro-lH-indén-1-etanol, 2,92 g p-toluolszulfonilklorid és 50 ml piridin elegyét argon-atmoszférában 0 ’C-on 19 órán át keverjük. Jégdarabkák hozzáadása és vízzel történő hígítás után az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 1 n kénsavval, vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:8 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 2,81 g [1Κ-[1α(5^χ),3αβ,4α,73α]]-β,73- dimetil-4-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-oktahidro- lH-indén-1etanol-4-metil-benzolszulfonátot kapunk, kitermelés 96%, [a]²⁵D = +34,1° (c - 0,92, kloroform).

b) 4,96 ml (trimetil-szilil)-acetilén és 34 ml dioxán oldatához +5 ’C-on 22,0 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át +4 ’C-on, majd 25 ’C-on egy őrén keresztül keverjük. 2,81 g, az a) bekezdés szerint előállított tennék és 44 ml dioxán oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 0 ’C-on nátrium-kloridoldatot adunk hozzá és az elegyet dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és hexánnal eluáljuk. 2,09 g [1R[1α,^^χ),33β,4α,73α]]-[4-[[[4-(1,1^ίπιβΐί1-6η1)- dimetil- szilil]-oxi]-oktahidro-7a-metil-1 H-indén-1 -il]-1 pentinil]-trimetil-szilánt kapunk, kitermelés 88%, [a]²⁵D - +46,9’ (c - 0,95, kloroform).

c) 2,09 g, a b) bekezdés szerint előállított tennék és 11 ml etanol oldatához 2,31 g ezüst-nitrát 20 ml

-5HU 201736 Β

3:1 arányú etanol-víz eleggyel képezett oldatát adjuk. Az elegyet 50 °C-on 30 percen át keveijük, majd 25 °C-ra hűtjük. Ezután 4,28 g kálium-cianid 11 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá és az elegyet 25 °C-on 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és hexánnal eluáljuk. 1,63 g [ÍR- [la,(R^x),3aP,4a,7aa]]-[[oktahidro-7a-metil-l-(l-metil-3-butinil)- lH-indén-4-il]-oxi]-(l,l-dimetil-etil-)-dimetil-szilánt kapunk, kitermelés 95%, [a]²⁵D - + 53,8° (c - 0,64, kloroform).

d) 1,20 g, a c) bekezdés szerint előállított tennék és 40 ml tetrahidrofurán oldatához -75 °C-on 3,70 ml 1,6 mólos hexános butil-lítiumot csepegtetünk. Az oldatot 30 percen át -75 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyen 10 percig gázalakú hexafluor-acetont buborékoltatunk át. Az elegyet -75 °C-on 25 percen át keverjük, majd 1 mólos vizes kálium-tartarát-oldat és 2 mólos vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyét adjuk hozzá 0 °C-on. Az elegyet 25 °C-on egy órán át keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist a fenti só-eleggyel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,78 g [lR-[la-(R^x),3ap,4a,7aa]]-[[l ,1bisz(trifluor-metil)-5-[[4-(l,l-dimetil-etil)-dimetilszili l]-oxi]- oktahidro]-7a-metil-lH-indén-l-il]-5-metil-2pentin-l-olt kapunk, kitermelés 99%, [a]²⁵D - +34,4° (c - 0,42, kloroform).

e) 1,51 g, a d) bekezdés szerint előállított termék, 17 ml acetonitril és 15 ml tetrahidrofurán oldatához 13,4 ml 48%-os hidrogén-fluoridot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on másfél órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:3 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,16 g [1R[1α(Η^χ,33β,4α,7α3]]- oktahidro-l-(5-hidroxi-6-trifluor-5-(trifluor-metil)-l-metil-3-hexinil]- 7a-metil-lHindén-4-olt kapunk, kitermelés 99%, [ol]²⁵d - +29,0° (c = 0,57, kloroform).

f) 0,200 g (0,518 millimól), az e) bekezdés szerint előállított termék és 8 ml vízmentes metilén-klorid oldatához 0,304 g nátrium-acetátot és 0,610 g 2,2’bipiridinium-klór-kromátot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on 2 órán át keverjük, majd 0,305 g 2,2’-bipiridinium-klór-kromátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 110 percen át keverjük. Ezután 1,1 ml 2propanolt adunk hozzá, majd az elegyet vízzel hígítjuk és 1:1 arányú etil-acetát/éter eleggyel eluáljuk. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Ily módon [lR-[la,(R^x),3a3,7aa]]oktahidro-l-[5-hidroxi-6-trifluor-5-(trifluor-metil)-1-metil-3-hexinil]-7a-metil-4H-indén-4-ont kapunk, [a]²³o - +2,3° (c - 0,4%, kloroform).

g) 181 mg [3S-(lZ,3a,5fi)]-[2-[3,5-bisz[[(l,l-dimetil-etil)- dimetil-szilil]-oxi]-2-metilén-ciklohexili6 dén]-etil]-difenil-foszfin-oxid és 3,5ml tetrahidrofurán oldatához -75 °C-on 0,164 ml 1,6 mólos hexános butil-lítiumot adunk. Keverés után 40 mg, az f) bekezdés szerint előállított tennék és 2,5 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 110 percen át -75 °C-on keverjük. Ezután 1 mólos vizes kálium-nátrium-tartarát-oldat és 2 mólos vizes kálium-hidrogén-karbonát- oldat 1:1 arányú elegyét adjuk hozzá, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:5 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 65 mg (la,3p,5Z,7E)-l,3-bisz[[(l,l-dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-26,26,26,27,27,27-hexafluor-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19)-trién-23-in-25-olt kapunk, [a]²³D = +38,8° (c = 0,17, kloroform), kitermelés 87%.

h) 60 mg, a g) bekezdés szerint előállított termék és 3 ml tetrahidrofurán oldatához 0,58 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on 21 órán át keverjük. Ezután 2 ml féligtelített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, az elegyet 25 °C-on 15 percen át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist féligtelített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 41 mg la,25-dihidroxi26,26,26,27,27,27-hexafluor-23-in-kolekalciferolt kapunk, kitermelés 98%, [a]²³D - +52,0 (c - 0,15, metanol).

3. példa

a) A 2g) példában leírt módon 0,292 g [S-(Z)][2-[5-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-2-metilén-ciklohexilidén]-etil]-difenil-foszfin-oxidból [J. Org. Chem. 48, 1416 (1983)] és 89 mg, a 2f) példa szerint előállított termékből 118 mg (3β,5Ζ,7Ε)-3-[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-26,26,26,27,27,27-hexafluor-9,10-szeko-koleszta-5,7,10(19)-trién-23-in-25-olt kapunk, kitermelés 82%, [<x]²³d - +65,0 (c - 0,18, kloroform).

b) A 2h) példában leírt módon 0,113 g, az a) bekezdés szerint előállított termékből 79 mg 25-hidroxi-26,26,26,27,27,27-hexafluor-23-in-kolekalciferolt állítunk elő, kitermelés 86%, [a]²³D - +73,7 (c 0,19, metanol).

4. példa

a) A 2g) példában leit módon 0,243 g [S-(Z)]-[2[5-[[(l,l- dimetil-etil]-dimetil-szilil]-oxi]-2-metilénciklohexilidén]-etil]-difenil-foszfin-oxidból és 0,112 g, az lf) példa szerint előállított termékből 0,174 g (3β,5Ζ,7Ε)-[3-[[[(1,1- dimetil-etil)-dimetil-szilií]-oxi]9,10-szeko-koleszta-5,7,10( 19)-trién-2 3 -in-25 -il]-ox il-trimetil-szilánt állítunk elő, kitermelés 93%, [α]ο - +79,2° (c - 0,24, kloroform).

b) A 2h) példában leírt módon 0,167 g, az a) bekezdés szerint előállított termékből 0,104 g (3β,5Ζ,7Ε)-9,10-szeko-koleszta- 5,7,10( 19) - trién-23 in-3,25-diolt állítunk elő, [cx]²³d - +98,8° (c - 0,16, metanol), kitermelés: 94%.

HU 201736 Β

5. példa

Ebben a példában C-vegyülettel töltött lágyzselatinkapszulák készítését mutatjuk be. A lágyzselatinkapszulák összetétele a következő:

Komponens	Mennyiség, mg/kapszula
C-vegyület	0,00025	0,002
Frakcionált kókuszdióolaj	199,995	199,990
Butilezett hidroxi-anizol	0,01	0,01
Aszkorbil-palmitát	1,0	1,0

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és valamennyi R2 azonos, és hidrogén- vagy fluoratomot képvisel), azzal jellemezve, hogy egy megfelelő, egy, két vagy három védett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületről a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen kalcium anyagcsere hiányokkal jellemzett betegségek kezelésére alkalmas készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet galenikus formára hozunk.