FI92193B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92193B FI92193B FI890282A FI890282A FI92193B FI 92193 B FI92193 B FI 92193B FI 890282 A FI890282 A FI 890282A FI 890282 A FI890282 A FI 890282A FI 92193 B FI92193 B FI 92193B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- formula
- compound
- solution
- stirred
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 claims 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- -1 tetrahydropyranyloxy Chemical group 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-one Chemical compound C1=NC=NN1C(C(=O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZEIAPXWECOJGT-UHFFFAOYSA-N 1h-inden-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CC2 TZEIAPXWECOJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVDREIWJWDVUGO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylbut-3-yn-2-yloxy)oxane Chemical compound C#CC(C)(C)OC1CCCCO1 IVDREIWJWDVUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Natural products CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- VLQPTWRGZFDXMO-UHFFFAOYSA-N inden-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2C=CC=C12 VLQPTWRGZFDXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
x ? z \ 7 3
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsi f eroli johdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdan naisten valmistamiseksi, joiden kaava on /sLa ^(^2)3
10 il) n OH
C(R2)3 jossa R^ on vety tai hydroksi ja R2 on vety tai fluori. Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 20 la,25-dihydroksi-23,24-didehydrokolekalsiferoli, 25-hydroksi-23,24-didehydrokolekalsiferoli, la,25-dihydroksi-23,24-didehydro-26,26,26,27,27,27-heksa-fluorikolekalsiferoli ja 25-hydroksi-23,24-dehydro-26,26,26,27,27, 27-heksaf luori-25 kolekalsiferoli, joita tästä lähtien nimitetään vastaavasti yhdisteiksi A, B, C ja D.
Kaavojen Ia ja Ib (sisältyvät kaavaan I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavioissa 1, 2 ja 3 kuvatul-30 la tavalla.
2 921^3
Kaavio 1 ^ C,'n3;3 c;R3)3
Il * 0 .1 10
APVST ^iTVS
k^k/ C(RZ)3 k kk) kb 15 J H Jh
0FU m FUO''''kk IV
20 F ✓, f Ϊ ""A* C(Hjb
f^SA >CH
ϊ ik A,0H L Jk/ c;r2>3
25 Jj* J H
f.
L JL ho'·'· HO"‘\/>ch la Ib 30 jossa 1*2 merkitsee samaa kuin edellä, R^ ja R4 ovat -Si(R,_)g, jossa Rj- on C^_g-alkyyli, aryyli tai aryy-35 li-C^_g-alkyyli.
I! 921 93 3
Kaavio 2 s ς?’. - ho ho vn 10 ^'vv'f'°THp .jp»
ε“° IX II H
EEO Vili 15
Ma 25 ς}5^Υ*
Q H
I Ib 30 jossa Ts on tosyyli, OTPH on tetrahydropyranyylioksi, EEO on etoksietoksi ja merkitsee samaa kuin edellä.
4 9 /:. \ 7 3
Kaavio 3 5 ;-3u.‘.ie:s:c :-=u.Me2s;o x; i ’.-SuMerSiC x::i 10 ' .^C* I^r\
-| c I* H H
χο t-BuMejSiO XV t-SuMeiSiO XIV
HO H ~ ° ,,„ XVI ,lc 25
T
30 o H
JU iid jossa Rg merkitsee samaa kuin edellä.
Il 5 92 ; ;>ό
Esimerkkejä C^_g-alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, tert-butyyli, heksyyli, heptyyli ja oktyyli. Esimerkkejä aryyliryhmistä ovat fe-nyyli ja C^_g-alkyyli-, fluori-, kloori-, bromi-, jodi, 5 nitro-, syaani- ja trifluorimetyylisubstituoidut fenyyli-ryhmät. Esimerkkejä sellaisista suojaryhmistä tai johdannaisia muodostavista ryhmistä, joita tavallisesti käytetään hydroksiryhmien suojaamiseen ovat -(COJ-C^g-alkyyli ja tri-C1_g-alkyylisilyyli.
10 Kaavan II mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoi maan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ^ P0Ph2 " jossa Rg on vety tai OR^ ja R^ merkitsee samaa kuin edel-20 lä, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jonka kaava on III tai IV.
Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, esim. julkaisussa J. Org. Chem. 51, 1986, 3098 kuvatulla tavalla. Reaktio 25 suoritetaan vahvan emäksen läsnäollessa, esim. alkyyli-litiumyhdisteen tai dialkyyli- tai alkyylisubstituoidun disilyyliamidin läsnäollessa tavanomaisessa eetteriliuot-timessa inertissä kaasukehässä ja lämpötila-alueella noin -80 - -50°C.
30 Kaavojen III tai IV mukaiset yhdisteet muutetaan vastaaviksi kaavan Ia tai Ib mukaisiksi kolekalsiferoli-johdannaisiksi poistamalla hydroksyyliryhmän suojaryhmät, edullisesti käsittelemällä orgaanisella fluoridisuolalla, esim. tetrabutyyliammoniumfluoridilla, huoneen lämpöti-35 lassa ja liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa (THF).
6 3/: ί >3
Vaihtoehtoisesti suojaryhmän poisto voidaan suorittaa käsittelemällä kaavan III tai IV mukaista yhdistettä g-alkanolilla tai veden ja sen kanssa seksoittuvan orgaanisen liuottimen seoksella hapon läsnäollessa, esim. mine-5 raalihapon tai alemman alkaanihapon tai sulfonihapon läsnäollessa, edullisesti vetymuodossa olevan kationisen ioninvaihtohartsin C^g-alkanolisuspension läsnäollessa (esimerkkejä ovat AG50W-X4 Bio-Rad Laboratories, Amberlige OG120, Amerlyst 15 ja Dower 50 x 4).
10 Kaavan Ha mukainen yhdiste (so kaavan II mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat vetyjä) voidaan valmistaa tosyloimalla kaavan VI mukainen yhdiste (Tetrahedron 40, 1984, 2283) kaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi, esim. p- tolueenisulfonyylikloridilla emäksisessä liuottimessa, 15 kuten kollidiinissa tai pyridiinissä noin -10 - +10°C:ssa, edullisesti 0°C:ssa, inertissä kaasukehässä, kuten typpi-kehässä.
Kaavan VII mukainen yhdiste muutetaan kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa etyylivinyylieetterin 20 kanssa aproottisessa liuottimessa hapon, esim. bentsoeha-pon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa, noin -90 --60°C:ssa, edullisesti -70°C:ssa, inertissä kaasukehässä, kuten typpikehässä.
Kaavan VIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan IX 25 mukaiseksi yhdisteeksi sekoittamalla sitä 3-metyyli-l-bu-tyn-3-olin tetrahydropyranyylieetterin litiumjohdannaisen kanssa (edullisesti käytetään alkyylilitiumia, kuten n-butyylilitiumia ja vedetöntä dioksaania 0-5°C:ssa) ja kuumentamalla palautusjäähdyttäen, jolloin kaikki nämä toi-30 menpiteet suoritetaan inertissä kaasukehässä, esim. argonissa.
Kaavan IX mukainen yhdiste muutetaan kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa hapon esim. p-tolueenisulfonihapon kanssa, alemmassa alkanolissa, esim. metano-35 lissa, aluksi lämpötilassa noin -10 - +10°C, edullisesti 0eC, ja sitten noin huoneen lämpötilassa.
11 7 y Z ί y 3
Kaavan X mukainen yhdiste hapetetaan kaavan Ha mukaiseksi yhdisteeksi hapettimella, esim. pyridiniumkloo-rikromaatilla g-alkyylihalogenidiliuottimessa, esim. kloroformissa, hiilitetrakloridissa tai dikloorimetaanis-5 sa, noin -10 - +30°C:ssa, edullisesti huoneen lämpötilassa.
Kaavan Ha mukainen ketoni voidaan muuttaa kaavan Hb mukaiseksi ketoniksi käsittelemällä sililylointiai-neella, kuten tri(R^)-substituoidulla silyyli-imidatso-10 lilla (Rg merkitsee samaa kuin edellä), esim. trimetyyli-silyyli-imidatsolilla, inertissä orgaanisessa liuottimes-sa, kuten eetterissä tai halogenoidussa hiilivedyssä kuten dikloorimetaanissa, inertissä kaasukehässä, kuten argon-kehässä.
15 Kaavan Ile mukainen yhdiste (kaavan II mukainen yhdiste, jossa on F ja R^ on H) voidaan valmistaa to-syloimalla kaavan XI mukainen yhdiste kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi analogisesti menetelmän kanssa, joka edellä kuvattiin kaavan VI mukaisen yhdisteen muuttamiseksi kaa-20 van VII mukaiseksi tosylaatiksi.
Kaavan XIII mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla (trimetyylisilyyli)-asetyleenin n-butyylili-tiumjohdannainen reagoimaan kaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa ja kuumentamalla saatua seosta palautusjäähdyttäen. 25 Kaavan XIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan XIV
mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa hopeanitraalin kanssa ja senjälkeen kaliumsyanidin kanssa vesipitoisessa alkanoli-liuottimessa, esim. etanoli-vesiseoksessa.
Kaavan XIV mukainen yhdiste muutetaan kaavan XV 30 mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa heksafluoriasetoni-kaa-sun kanssa alkyylilitiumin, esim. butyylilitiumin läsnäollessa eetteriliuottimessa, esim. THF:ssa, noin -90 --70°C:ssa, edullisesti -75°C:ssa.
Kaavan XV mukainen yhdiste muutetaan kaavan XVI 35 mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa fluorivetyhapon kanssa asetonitriilissä ja THF:ssa.
3 ''Λ Γ '-· "7
Kaavan XVI mukainen yhdiste hapetetaan kaavan Ile mukaiseksi yhdisteeksi käyttäen hapetinta g-alkyyli-halogenidiliuottimessa (samoin kuin edellä kuvattiin kaavan X mukaisen alkoholin muuttamiseksi kaavan Ile mukai-5 seksi ketoniksi) vedettömän natriumasetaatin läsnäollessa.
Kaavan Ile mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan Ild mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä silylointiai-neella siten kuin kuvattiin yhdisteen Ha muuttamiseksi IIb:ksi.
10 Suoliston kalsiumabsorption (ICA) edistäminen ja luuston kalsiumin liikkeelle pano (BMC) rotassa mitattiin; samoin mitattiin rotilla, kananpojilla ja vasikoilla kilpaileva sitoutuminen (CB) la,25-dihydroksikolekalsiferolin (tästä lähtien yhdiste X tai 1,25-(0H)2Dg) suolistoresep-15 toreihin. Seuraavassa taulukossa on edellä määritellyillä yhdisteillä A, B, C ja D saadut tulokset %:eina vertailu-yhdisteellä 1,25-(OHsaatujen arvojen suhteen:
Taulukko I
Yhdiste Vaikutus rotissa Kilpaileva sitoutuminen (CB) 20 %:na 1,25-(OH):n suolistoreseptoreihin %:na suhteen__1,25-(OH) : n suhteen_
Konsentraatio Rotta Kananpoika Vasikka
(ng/rotta) ica BCM
X 12 f5 100 100 100 100 100 25 A 15,5 95 15 3? 60 47 B 12,5 71 0 00 C 12,5 124 0 142 47 62 D 12 f 5 0 11 0 0 30 _____
Taulukon I tulokset osoittavat, että 1,25-(OH)2D3:een verrattuna analogeilla A-D, joissa on C-23-kolmoissidos, on yleensä suurempi suoliston kalsiumabsorp-35 tion aktiivisuus kuin luuston kalsiumin liikkeellepanoak- ti 9 92': 7 6 tiivisuus ja että nämä analogit sitoutuvat suoliston 1,25-(OH)2D2~reseptoreihin.
Rottien seerumin kalsium- ja fosfaatti-ionikonsen-traatio ja kreatiinikonsentraatio sekä kehon paino ja luu-5 massa määritettiin 1,25-(OH^D^:Ha tai yhdisteellä C käsitellyistä Dg-vitamiinin puutoksesta kärsivistä rotista sekä rotista, joiden ravinto oli D^-vitamiinin suhteen täydellistä (D+ kontrolli) tai josta D^-vitamiini puuttui (D-kontrolli). Tulokset nähdään taulukossa II: 10
Taulukko I- Päivittäinen tenori c 2+ pn. 2- Kreatiniini Luumassa annos paino ™4 (ng) (g) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/un^) 15 1,25-(0H)2D3 15 192±4.5 11,76+0.16 7,61+0,31 0,37+0,04 I56± 16 60 156+15 11,92+0.40 6,58+0,30 0,36+0.02 296+56
Yhdiste C 18 148+4.3 15,63+0,36 7,66+0,17 0,60+0,05 385+/7 20 72 111+5,9 15.23+0,22 6,34+0,26 0,43+0,06 746+48 D-kontrolli 148 + 1,3 5,60+0,5 8,65+0,6 0,44+^0,04 96,5+9 D4- kontrolli 202+3, 1 10,41+0,10 5,76+0,12 0,41+0.01 168+15 25 ---—
Yhdisteiden A-D uudiskasvua ehkäisevä vaikutus (AP) ja erilaistumista aiheuttava vaikutus (DI) ihmisen promy-elosyyttisiin HL-60 kasvainsoluihin määritettiin. Taulu-30 kossa III AP-vaikutus ilmoitettu soluluvun vähenemis-%:na ja yhdisteiden konsentraationa ID,, g, joka alensi soluluvun 50-%risesti. DI-vaikutus on ilmoitettu erilaistuneiden solujen %-osuutena ja yhdisteiden konsentraationa EDgg, joka aiheutti solujen 50-%:sen erilaistumisen: 10 92 i ?3
Taulukko III
VrdistG Konsen- Soluluvun vähens— Enilciistiinsot traatio mir.en %: na ID50 solut, % EDc,q (x10"8M) (x1CT8M) (x10_8M) 5 A 0rl 30 15 1 67 0,6 54 0,9 10 85 98 B 10 0 5 100 31 150 27 150 10 300 79 95 C 0,01 15 13 0,1 31 29 1 85 0,2 95 0,2 10 89 98 D10 6 15 10 14 25 27 20 100 77 99 Nämä tulokset osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet ehkäisevät solujen uudiskasvua ja saavat aikaan 20 solujen erilaistumista ja ovat siten käyttökelpoisia neo-plastisten tautien, kuten leukemian käsittelyyn.
DE-hakemusjulkaisussa 3 243 073 ja US-patenttijul-kaisussa 4 689 180 on kuvattu 23,24-dehydro- ja 22,23-de-hydro-Dg-johdannaisia, jotka eroavat tämän hakemuksen mu-25 kaisista 23,24-dehydro-D2~johdannaisista. Mainitut tunnetun tekniikan mukaiset yhdisteet ovat erityisesti mitä tulee kalsiummobolisaatioon tehottomimpia kuin keksinnön mukaiset yhdisteet.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääk-30 keeksi annoksina noin 0,1 tai 0,25-2 mg/vrk lämminverisille eläimille, jotka tarvitsevat niitä tautitilojen käsittelyyn, joille on tunnusomaista metabolinen kalsiumin puutos, kuten renaalisen luun kasvuhäiriön ja erityisesti luun huokoistumisen käsittelyyn. Ne voidaan muodostaa 35 koostumuksiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi tai elik-
II
92193 11
Siireiksi suun kautta annostettaviksi, tai steriileiksi liuoksiksi tai suspensioiksi parenteraaliseen lääkeantoon, esim. ihonalaiseen, lihaksensisäiseen, suonensisäiseen tai vatsakalvonsisäiseen lääkeantoon, tai paikallisesti annos-5 tettaviksi koostumuksiksi. Noin 0,1 tai 0,25-2 mg kaavan I mukaista yhdistettä voidaan muodostaa koostumukseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, täyteaineen, sideaineen, säilytysaineen, stabilointiaineen tai makuaineen kanssa annosyksikkömuotoon.
10 Esimerkkejä kapseleihin käytettävistä apuainesta ovat sideaineet, kuten targanttikumi tai gelatiini, täyteaineet, kuten diukalsiumfosfaatti, hajoamista edistävät aineet, kuten magnesiumstearaatti, makeutusaineet, kuten sakkaroosi tai Sakariini, makuaineet, kuten piparminttu.
15 Tabletit voidaan päällystää sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää makeutusai-netta, metyyli- ja propyyliparabeeneja säilytysaineina, väriä ja makuainetta.
Steriilit injektiokoostumukset voidaan valmistaa 20 liuottamalla tai suspendoimalla aktiivinen aine väliaineeseen, kuten veteen, luonnossa esiintyvään kasviöljyyn, kuten seesamöljyyn, tai synteettiseen rasvaväliaineeseen, kuten etyylioleaattiin. Niihin voidaan sisällyttää myös puskureita, säilytysaineita ja antioksidantteja.
25 Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat
Celsius-asteinä.
Esimerkki 1 a) [1R-[la,3ap,4a,7aa]]oktahydro-4-hydroksi-p,7a- dimetyyli-lH-indeeni-l-etanolin (2,12 g, 0,010 mol) (J.-30 Org.Chem., 48, 1983, 1414), p-tolueenisulfonyylikloridin (2,10 g) ja vedettömän pyridiinin (9 ml) seosta sekoitettiin 0°C:ssa typpikehässä 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä, 1-n rikkihapolla ja kyl-35 lästetyllä NaHCO^-vesiliuoksella. Liuos kuivattiin, suod- 921 9 3 12 ' atettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,70 g [1R- [la, 3ap, 4a, 7aa] ]oktahydro-4-hydroksi-p,7a-dimetyyli-lH-indeeni-l-etanoli-a-( 4-metyylibentseenisulfonaattia), sp 97-98°C (kiteytys metanolista).
5 b) Kohdan a) tuotteen (3,68 g, 0,010 mol), etyylivinyyli-eetterin (100 ml) ja p-tolueenisulfonihappomonohydraatin (0,04 g) seosta sekoitettiin -70°C:ssa tunnin ajan typpi-kehässä, sitten seos sai lämmetä 0°C:seen 0,5 tunniksi. Seokseen kaadettiin 2 ml trietyyliamiinia ja seos haihdu-10 tettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin kyllästetyllä NaHCO^-vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,60 g [1R-[la,3ap,4a,7aa]]-4-(1- etoksietoksi)oktahydro-p,7a-dimetyyli-lH-indeeni-l-etano- 25 15 li-4-metyylibentseenisulfonaattia, [α]β = +31° (c = 1,2, chci3).
c) 3-metyyli-l-butyn-3-olin tetrahydropyranyylieetterin (1,26 g) ja 1,5-m butyylilitiumin heksaaniliuoksen (5,0 ml) seosta ja dioksaania (30 ml) sekoitettiin 5°C:ssa 0,5 20 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa tunnin ajan argon-kehässä. Sitten lisättiin 1,32 g (0,0030 mol) kohdan b) tuotetta ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 36 tuntia, sitten seos jäähdytettiin. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 25 vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin silikageelillä heksaani-etyyliasetaattiseok-sella 4:1, jolloin saatiin 1,43 g [1R-[la,3ap,4a,7aa]]-2-[ [5-[4-[l-etoksietoksi]oktahydro-7a-metyyli-lH-inden-l-30 yyli] -1,1,5-trimetyyli-2-pentynyyli]oksi] tetrahyhdro-2H-pyraania, [a]*5 _ +36, (q _ 1>0> .
d) Kohdan c) tuotteen (3,50 g, 0,0073 mol), metanolin (50 ml) ja p-tolueenisulfonihappomonohydraatin (0,10 g) seosta sekoitettiin typpikehässä 0°C:ssa 0,5 tuntia ja 23°C:ssa 35 18 tuntia. Sitten seos konsentroitiin 10 ml:ksi. Seos lai- li n 92193 mennettiin metyleenikloridilla ja pestiin kyllästetyllä NaHCO^-vesiliuoksella. Yhdistetyt vesifaasit uutettiin sitten metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote puhdis-5 tettiin silikageelillä heksaani-etyyliasetaattiseoksella 5:1, jolloin saatiin 1,84 g [1R-[la,3ap,4a,7aa]]oktahydro-1- ( 5-hydroksi-l, 5,5-trimetyyli-3-pentynyyli )-7a-metyyli-lH-inden-4-olia, sp 62-63°C (kiteytys eetteri-heksaani-seoksesta).
10 e) Pyridiniumkloorikromaatin (2,40 g) suspensioon 50 ml: -ssa metyleenikloridia lisättiin 0°C:ssa 0,60 g (0,0022 mol) kohdan d) tuotetta 10 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin typpikehässä 0°C:ssa 0,5 tuntia ja 23°C:-ssa tunnin ajan. Seos laimennettiin eetterillä ja sitä 15 sekoitettiin 10 minuuttia. Seos suodatettiin, suodos pestiin eetterillä ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin. Saatu öljy suspendoitiin eetteriin ja suodatettiin, suodatin pestiin eetterillä ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin. Saatu öljy puhdistettiin silikageelillä heksaani-20 etyyliasetaattiseoksella 6:1, jolloin saatiin 0,41 g [1R-[1α, 3θβ, 7aa]]oktahydro-1-(5-hydroksi-l,5,5-trimetyyli-3-pentynyyli)-7a-metyyli-4H-inden-4-onia.
f) Kohdan e) tuotteen (0,18 g, 0,00065 mol), trimetyyli-silyyli-imidatsolin (1,80 g) ja vedettömän metyleeniklo- 25 ridin (5 ml) seosta sekoitettiin 25°C:ssa argonkehässä 18 tuntia. Liuokseen lisättiin 1 g jäätä ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Seos kaadettiin sitten jääveteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdu-30 tettiin. Tuote puhdistettiin silikageelillä heksaani-etyyliasetaattiseoksella 6:1, jolloin saatiin 0,21 g [1R-[la, 3ap, 7aa] ] oktahydro-1- [1,5,5-trimetyyli-5- [ (trimetyyli-silyyhli Joksi]-3-pentynyyli]-7a-metyyli-4H-inden-4-onia.
g) [3S-(1Z,3α,5β)]-2-[3,5-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)dime- 35 tyylisilyyli ] oksi ] -2-metyleenisykloheksylideeni] etyyli] - „ ’ί155 difenyylifosfiinioksidin (0,32 g) (J.A.C.S. 104, 1982, 2945) ja THF:n (8 ml) -78°C:seen jäähdytettyyn seokseen lisättiin argonkehässä 0,32 ml 1,6-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Muodostunutta liuosta sekoitettiin -78 °-5 C:ssa 10 minuuttia. Sitten lisättiin kohdan f) tuotteen (0,10 g, 0,00029 mol) liuos THF:ssa (2 ml) ja liuosta sekoitettiin -78°C:ssa 1,5 tuntia. Seokseen lisättiin 4 ml kyllästetyn vesipitoisen 1-m kyllästetyn vesipitoisen 1-m kaliumnatriumtartraattiliuoksen ja 2-m kaliumbikarbonaat-10 tiliuoksen seosta 1:1. Seos kuumennettiin 25°C:seen ja laimennettiin 30 ml:11a kaliumnatriumtartraattiliuoksen ja kaliumbikarbonaattiliuoksen seosta. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja sitten suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin, 15 suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin sili-kageelillä heksaani-etyyliasetaattiseoksella 19:1, jolloin saatiin 0,13 g (Ια,3β,5Z,7E)-l,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi]-25-[(trimetyylisilyyli)oksi]- 9,10-sekokolesta-5,7,10( 19 )-trien-23-yyniä, = +37,8° 20 (c = 0,52, CHC13).
h) Kohdan g) tuotteen (0,12 g, 0,00017mol) ja l-%:sen tet-rabutyyliammoniumfluoridin THF-liuoksen (8 ml) seosta sekoitettiin argonkehässä 18 tuntia. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaani-25 set faasit pestiin vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin silikageelillä heksaani-etyyliasetaattiseok-sella 2:1, jolloin saatiin 0,048 g (Ια,3β,5Z,7E)-9,10-sekokolestas-5,7,10(19 )-trien-23-yyni-l,3,25-triolia, 30 [α]β2 * +22,8° (c = 0,21, CHClg).
Esimerkki 2 a) [lR-[la(S*),3ap,4a,7aa]]-p,7a-dimetyyli-4-[ [ (1,1-dimetyyli )dimetyylisilyyli]oksi] -oktahydro-lH-in-deeni-l-etanolin (2,00 g, 6,12 mmol), p-tolueenisulfonyy-35 likloridin (2,92 g) ja pyridiinin (50 ml) seosta sekoitet- li 15 921 95 tiin 0°C:ssa argonkehässä 19 tuntia. Seokseen lisättiin jäämurskaa ja vettä ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin 1-n I^SO^-liuoksella, vedellä ja kyllästetyllä NaHCO^-vesiliuoksella. Liuos kuivattiin ja 5 haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silika-geelillä etyyliasetaatti-heksaaniseoksella 1:8, jolloin saatiin 2,81 g (96 %) [1R-[la(S*),3ββ,4α,7aa]]-β,7a-dime-tyyli-4- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi]ok-tahydro-lH-indeeni-l-etanoli-4-metyylibentseenisulfonaat-10 tia, [a]£5 = +34,1° (c = 0,92, CHClg).
b) (Trimetyylisilyyli)asetyleenin (4,96 ml) liuokseen di-oksaanissa (34 ml) lisättiin 5°C:ssa tipoittain 22,0 ml 1,6-m butyylilitiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin +4°C:ssa 30 minuuttia ja sitten 25°C:ssa 1,5 tuntia, sit-15 ten lisättiin tipoittain 2,81 g kohdan a) tuotetta diok-saanissa (44 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Siihen lisättiin 0°ssa suolaliuosta ja seos uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoi-20 tiin silikageelillä heksaanilla, jolloin saatiin 2,09 g (88 %) [1R-[la(R*),3ap,4a,7aa]]-4-[[4-(1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi]oktahydro-7a-metyyli-lH-inden-l- 25 yyli]-1-pentynyyli]trimetyylisilaania, [a]D = +46,9° (c = 0,95, CHClg).
25 c) Kohdan b) tuotteen (2,09 g) liuokseen etanolissa (11 ml) lisättiin hopeanitraatin (2,31 g) liuos 20 ml:ssa eta-noli-vesiseosta 3:1. Seosta sekoitettiin 50°C:ssa 30 minuuttia, sitten jäähdytetitin 25°C:seen. Sitten lisättiin kaliumsyanidin (4,28 g) liuos vedessä (11 ml) ja seosta 30 sekoitettiin 25°C:ssa 2 tuntia. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä heksaanilla, jolloin saatiin 1,63 g (95 %) [1R- [la( R* ), 3ap, 4a, 7aa] ] - [ [oktahydro-7a-metyyli-l-( 1-me-35 tyyli-3-butynyyli )-lH-inden-4-yyli]oksi] -(1,1-dimetyyli- ie 92193 25 etyyli)dimetyylisilaania, [a]D = +53,8° (c = 0,64, chci3).
d) Kohdan c) tuotteen (1,20 g) liuokseen THF:ssa (40 ml) lisättiin tipoittain 3,70 ml 1,6-m butyylilitiumin heksaa-5 niliuosta -75°C:ssa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen- 75°C:ssa reaktioseokseen johdettiin 10 minuutin ajan hek-safluoriasetonikaasua. Seosta sekoitettiin -75°C:ssa 25 minuuttia. Sitten lisättiin 1-m kaliumtartraatin vesi-liuoksen ja 2-m KHCOg-vesiliuoksen 1:1 seos 0°C:ssa. Reak-10 tioseosta sekoitettiin tunnin ajan 25°C:ssa, sitten seos uutettiin metyleenikloridfilla. Orgaaninen faasi pestiin samalla suolaseoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä 5-%:sella etyyliase-taatti-heksaaniseoksella, jolloin saatiin 1,78 g (99 %) 15 [ 1R-[la(R*),3ap,4a,7aa]]-[[1,l-bis(trifluorimetyyli)-5- [ C 4-(1,1- dimetyylietyyli )dimetyyli-s ilyyli]oksi]oktahydro] -7a-me-tyyli-lH-inden-l-yyli]-2-pentyn-l-olia, [a]^ = +34,4° (c = 0,42, CHClg).
20 e) Kohdan d) tuotteen (1,51 g) liuokseen asetonitriilin (17 ml) ja THF:n (15 ml) seoksessa lisättiin 13,4 ml 48-%:sta fluorivetyhappoa. Seosta sekoitettiin 25°C:ssa 1,5 tuntia, sitten seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyl-25 lä NaHCOg-vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä etyyliasetaatti-heksaaniseoksella 1:3, jolloin sdaatiin 1,16 g (99 %) [1R-[la(R*),3ap,4aa]]oktahydro-1-[5-hydroksi-6-trifluori-5-(trifluorimetyyli)-l-metyyli-3-heksynyyli]-7a-metyyli-lH-30 inden-4-olia, [α]£5 = +29,0' (c = 0,57, CHClg).
f) Kohdan e) tuotteen (0,200 g, 0,518 mmol) liuokseen vedettömässä metyleenikloridissa (8 ml) lisättiin 0,304 g natriumasetaattia ja 0,610 g 2',2'-dipyridiniumkloorikro-maattia. Seosta sekoitettiin 25°C:ssa 2 tuntia. Sitten 35 lisättiin 0,305 g 2',2'-dipyridiniumkloorikromaattia ja 11 17 321 93 seosta sekoitettiin 110 minuuttia. Seokseen lisättiin 1,1 ml 2-propanolia, seos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaattieetteriseoksella 1:1. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiikn ja haihdutet-5 tiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä etyyliasetaattiheksaaniseoksella, jolloin saatiin [1R-[la(R*),3ap,7aa]]oktahydro-1-[5-hydroksi-6-trifluori-5- (trif luorimetyyli-l-metyyli-3-heksynyyli] -7a-metyyli-4H- 23 inden-4-onia, [ot]^ = +2,3° (c = 0,48, CHCl^).
10 g) [3S-(1Z,3α,5β)]-[2-[3,5-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli]oksi]-2-metyleenisykloheksylideeni]etyyli ]difenyylifosf iinioksidin (181 mg) liuokseen THF:ssa (3,5 ml) lisättiin -75°C:ssa 0,164 ml 1,6-m butyylilitiu-min heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin ja siihen lisät-15 tiin tipoittain 40 mg kohdan f) tuotetta THF:ssa (2,5 ml). Seosta sekoitettiin 75°C:ssa 110 minuuttia. Seokseen lisättiin 1-m kaliumnatriumtartraatin vesiliuoksen ja 2-m KHCOg-vesiliuoksen 1:1 seosta ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pesetiin suolaliuoksella, kui-20 vattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä etyyliasetaatti-heksaaniseoksella 1:5, jolloin saatiin 65 mg (87 %) (Ια,3β,5Z,7E)-1,3-bis[[(1,1-dimetyy-lietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]-26,26,26,27,27,27-heksa-fluori-9,10-sekokolesta-5,7,10(19)-trien-23-yn-25-olia, 25 [aj33 = +38,8° (c = 0,17, CHC13).
h) Kohdan g) tuotteen (60 mg) liuokseen THF:ssa (3 ml) lisättiin 0,58 ml 1-m tetrabutyyliammoniumfluoridin THF-liuosa. Seosta sekoitettiin 25°C:ssa 21 tuntia. Seokseen lisättiin 2 ml puolikyllästettyä NaHCO^-vesiliuosta ja 30 seosta sekoitettiin 25°C:ssa 15 minuuttia, sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin puolikyl-lästetyllä NaHCO^ vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin 41 mg (98 %) la,25-35 dihydroksi-26,26,26,27,27,27-heksafluori-23-yyni-kolekal- 23 18 921 3 siferolia, [α]^ = +52,0°, MeOH).
Esimerkki 3 a) Esimerkissä 2g) kuvatulla tavalla [S-(Z)]-[2-[5-[ [ (1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]-2-metyleeni-5 sykloheksylideeni]etyyli]difenyylifosfiinioksidistä (J.Org.Chem. 48, 1983, 1416) (0,292 g) ja esimerkin 2f) tuotteesta (89 mg) saatiin 118 mg (82 %) (3β,5Z,7E)-3- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi] -26,26,26,- 27.27.27- heksafluori-9, l0-sekokolesta-5,7,10( 19 )-trien-23-10 yn-25-olia, [a]33 = +65,0° (c = 0,18, CHClg).
b) Esimerkissä 2h) kuvatulla tavalla kohdan a) tuotteesta (0,113 g) saatiin 79 mg (86 %) 25-hydroksi-26,26,26,27,- 23 27.27- heksafluori-23-yyni-kolekalsiferolia, [a]D =+73,7° (c = 0,19, MeOH).
15 Esimerkki 4 a) Esimerkissä 2g) kuvatulla tavalla [S-(Z)]-[2-[5-[[(1,1-dimetyyli)dimetyylisilyyliJoksi]-2- metyleenisyk-loheksylideeni]etyyli]difenyylifosfiinioksidista (0,243 g) ja esimerkin lf) tuotteesta (0,112 g) saatiin 0,174 g 20 (93%) (3β,5Z,7E)-3-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyy- liJoksi] -9,10-sekokolesta-5,7,10(19 )-trien-23-yn-25-yyli]- 23 oksi]trimetyylisilaania, [a]D = +79,2° (c = 0,24, CHCl^)· b) Samoin kuin esimerkissä 2h) kohdan a) tuotteesta (0,167 g) saatiin 0,104 g (94 %) (3 β,5Z,7E)-9,10-sekokolesta- 25 5,7,10(19)-trien-23-yyni-3,25-diolia, [a]33 - +98,8°= +98,8° (c = 0,16, MeOH).
Seuraava esimerkki kuvaa pehmeisiin gelatiinikap-seleihin täytettäviä koostumuksia jotka sisältävät aktiivisena aineosana edellä määriteltyä yhdistettä C: 30 mg kapselia kohti
Yhdiste C 0,00025 0,002
Fraktioitu kookosöljy 199,995 199,990
Butyloitu hydroksianisoli 0,01 0,01
Askorbyylipalmitaatti 1,0 1,0
II
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten val-5 mistamiseksi, jonka kaava on Xc(R2)3 I I > r*OH 10 c(r2)3 15 1 jossa R: on vety tai hydroksi ja R2 on vety tai fluori, tunnettu siitä, että vastaavasta yhdisteestä, jossa hydroksyyliryhmät on suojattu, poistetaan hydroksyyli-20 ryhmien suojaryhmät.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan la,25-dihydrok-si-23,24-didehydro-26,26,26,27,27,27-heksafluorikolekal-siferoli tai la,25-dihydroksi-23,24-didehydrokolekalsife- 25 roli. 20 92193
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14586788 | 1988-01-20 | ||
| US07/145,867 US4804502A (en) | 1988-01-20 | 1988-01-20 | Vitamin D compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890282A0 FI890282A0 (fi) | 1989-01-19 |
| FI890282A FI890282A (fi) | 1989-07-21 |
| FI92193B true FI92193B (fi) | 1994-06-30 |
| FI92193C FI92193C (fi) | 1994-10-10 |
Family
ID=22514903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890282A FI92193C (fi) | 1988-01-20 | 1989-01-19 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4804502A (fi) |
| EP (1) | EP0326875B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0764805B2 (fi) |
| KR (1) | KR960009118B1 (fi) |
| AR (1) | AR246253A1 (fi) |
| AT (1) | ATE74125T1 (fi) |
| AU (1) | AU621851B2 (fi) |
| CA (1) | CA1314906C (fi) |
| DE (1) | DE58901003D1 (fi) |
| DK (1) | DK171966B1 (fi) |
| ES (1) | ES2032613T3 (fi) |
| FI (1) | FI92193C (fi) |
| GR (1) | GR3004785T3 (fi) |
| HU (1) | HU201736B (fi) |
| IE (1) | IE60920B1 (fi) |
| IL (1) | IL88988A (fi) |
| MC (1) | MC1997A1 (fi) |
| NO (1) | NO174547C (fi) |
| NZ (1) | NZ227642A (fi) |
| PH (1) | PH24442A (fi) |
| PT (1) | PT89485B (fi) |
| YU (1) | YU47204B (fi) |
| ZA (1) | ZA8922B (fi) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
| US4927815A (en) * | 1988-04-29 | 1990-05-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same |
| DE69005897D1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-02-24 | Hoffmann La Roche | Dehydrocholecalciferolderivate. |
| GB9017890D0 (en) * | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
| US5258559A (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of [1R-(1β(R*), 3aα, 4β, 7aβ)] octahydro-1-(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-7a-methyl-4H-inden-4-one |
| WO1992012165A1 (en) * | 1991-01-08 | 1992-07-23 | Lunar Corporation | METHODS FOR PREPARATION AND USE OF 1α,24-DIHYDROXY VITAMIN D¿2? |
| US20040009958A1 (en) * | 1991-01-08 | 2004-01-15 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| ATE143007T1 (de) * | 1991-07-05 | 1996-10-15 | Duphar Int Res | Vitamin-d derivat, verfahren zu dessen herstellung sowie zwischenprodukte dafür |
| IL99368A (en) * | 1991-09-02 | 1996-01-19 | Teva Pharma | Preparations for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis, which contain the result of xanthine |
| US5200536A (en) * | 1992-02-10 | 1993-04-06 | Daikin Industries Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues |
| DK0580968T3 (da) * | 1992-05-20 | 1996-10-14 | Hoffmann La Roche | Fluorerede analoger af vitamin D3 |
| DE4220757A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-05 | Schering Ag | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE4221961A1 (de) * | 1992-06-30 | 1994-01-05 | Schering Ag | 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US5753638A (en) * | 1992-10-07 | 1998-05-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
| GB9223061D0 (en) * | 1992-11-04 | 1992-12-16 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| TW267161B (fi) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5547947A (en) * | 1993-03-11 | 1996-08-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methods of treatment |
| GB9314400D0 (en) * | 1993-07-12 | 1993-08-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Produktionsaktieselskab) chemical compounds |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| US6121469A (en) | 1993-12-23 | 2000-09-19 | The Regents Of The University Of California | Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs |
| US6103709A (en) * | 1993-12-23 | 2000-08-15 | The Regents Of The University Of California | Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs and methods for treatment of vitamin D diseases |
| WO1997016193A1 (en) * | 1995-10-27 | 1997-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition for treating osteoporosis |
| US5696103A (en) * | 1995-11-17 | 1997-12-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for treating osteoporosis |
| US5939408A (en) | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| NO971934L (no) * | 1996-05-23 | 1997-11-24 | Hoffmann La Roche | Flourinerte vitamin D3 -analoger |
| DE69834109T2 (de) * | 1997-05-16 | 2007-04-19 | Woman & Infants Hospital | 3-epi-vitamin d2 verbindungen und ihre anwendungen |
| WO1998051663A2 (en) * | 1997-05-16 | 1998-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-epi compounds of vitamin d3 and uses thereof |
| DE69832699T2 (de) | 1997-05-16 | 2006-08-24 | Woman & Infants Hospital | Zyklische äther vitamin d3 verbindungen, 1alfa(oh) 3-epi-vitamin d3 verbindungen und deren verwendungen |
| US6087350A (en) * | 1997-08-29 | 2000-07-11 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents |
| DE69814109T2 (de) | 1997-09-08 | 2004-02-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analoga |
| US5919986A (en) * | 1997-10-17 | 1999-07-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-homo vitamin D3 derivatives |
| AU762481C (en) * | 1998-03-27 | 2004-08-19 | Oregon Health Sciences University | Vitamin D and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders |
| EP1314427A4 (en) * | 2000-08-17 | 2006-05-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | THERAPEUTIC AGENT FOR THE TREATMENT OF OSTEOPOROSIS |
| GB0305332D0 (en) * | 2003-03-10 | 2003-04-09 | Leuven K U Res & Dev | Biological evaluation of novel vitamin D analogues |
| GB0422929D0 (en) * | 2004-10-15 | 2004-11-17 | Leuven K U Res & Dev | Bioactive vitamin D analogues |
| US7094775B2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| US20060003950A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| WO2006051106A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
| JP2008540514A (ja) * | 2005-05-10 | 2008-11-20 | ダーミプソル リミテッド | 過剰増殖表皮疾患の治療用組成物及び方法 |
| CN101217868A (zh) * | 2005-05-10 | 2008-07-09 | 德米普瑟尔有限公司 | 用于皮肤护理的组合物和方法 |
| US20090177002A1 (en) * | 2006-03-15 | 2009-07-09 | Asako Toyoda | Method For Preparing Indene Derivatives, And Intermediates For Preparation Of Derivatives |
| AU2007314966A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Mercian Corporation | Process for production of 1-hydroxy-19-norcyclovitamin D derivative and intermediate for the production |
| EA026334B1 (ru) | 2009-01-27 | 2017-03-31 | БЕРГ ЭлЭлСи | Применение соединения витамина d для предотвращения или снижения развития химиотерапевтически индуцированной нейтропении |
| CN102655869B (zh) | 2009-08-14 | 2016-08-10 | 博格有限责任公司 | 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物 |
| RU2558362C2 (ru) | 2010-10-25 | 2015-08-10 | Тейдзин Фарма Лимитед | Производное 23-ин-витамина d3 |
| CN112156097A (zh) | 2013-05-29 | 2021-01-01 | 博格有限责任公司 | 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发 |
| US20190183908A1 (en) | 2016-05-13 | 2019-06-20 | Case Western Reserve University | Autophagy activators for treating or preventing skin injury |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7803154A (nl) * | 1977-03-24 | 1978-09-26 | Wisconsin Alumni Res Found | Vitamine d-antagonisten, werkwijze voor de be- reiding daarvan, en preparaten die ze bevatten. |
| FR2426044A2 (fr) * | 1978-05-19 | 1979-12-14 | Wisconsin Research Foundation | Derives de la vitamine d3 ayant une activite anti-vitamine d |
| US4358406A (en) * | 1981-07-27 | 1982-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same |
| US4360471A (en) * | 1981-12-11 | 1982-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 |
| US4508651A (en) * | 1983-03-21 | 1985-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol |
| US4689180A (en) * | 1984-01-30 | 1987-08-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1α,25-dihydroxy-22Z-dehydroxyvitamin D compound |
| US4505906A (en) * | 1984-01-30 | 1985-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 isomers |
| US4521410A (en) * | 1984-05-03 | 1985-06-04 | The General Hospital Corporation | Vitamin D glycosyl orthoesters |
| US4612308A (en) * | 1984-11-29 | 1986-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers |
| US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
-
1988
- 1988-01-20 US US07/145,867 patent/US4804502A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-03 ZA ZA8922A patent/ZA8922B/xx unknown
- 1989-01-17 DK DK019689A patent/DK171966B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 NZ NZ227642A patent/NZ227642A/en unknown
- 1989-01-17 CA CA000588385A patent/CA1314906C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-17 PH PH38058A patent/PH24442A/en unknown
- 1989-01-18 HU HU89174A patent/HU201736B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 AR AR89313012A patent/AR246253A1/es active
- 1989-01-18 IL IL88988A patent/IL88988A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 MC MC892028A patent/MC1997A1/xx unknown
- 1989-01-19 NO NO890240A patent/NO174547C/no unknown
- 1989-01-19 FI FI890282A patent/FI92193C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 KR KR89000513A patent/KR960009118B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 YU YU11889A patent/YU47204B/sh unknown
- 1989-01-19 AU AU28643/89A patent/AU621851B2/en not_active Ceased
- 1989-01-19 IE IE15689A patent/IE60920B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 JP JP1008781A patent/JPH0764805B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-19 PT PT89485A patent/PT89485B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-20 DE DE8989100973T patent/DE58901003D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 AT AT89100973T patent/ATE74125T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-20 ES ES198989100973T patent/ES2032613T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 EP EP89100973A patent/EP0326875B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-03 GR GR920401137T patent/GR3004785T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92193B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2044280C (en) | Vitamin d analogues | |
| US6548489B2 (en) | Vitamin D3 derivative and treating agent for inflammatory respiratory disease using same | |
| US4594432A (en) | Process for the synthesis of 1α,23(S),25-trihydroxycholecalciferol and 1α,23(R),25-trihydroxycholecalciferol | |
| HU221597B (hu) | 17-módosított oldalláncú D3-vitamin-analógok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| DK169945B1 (da) | 25-Hydroxy-vitamin-D3-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemiddel indeholdende disse forbindelser | |
| JP4990937B2 (ja) | ２４−ヒドロキシビタミンｄ誘導体 | |
| JPH01110667A (ja) | コレカルシフエロール誘導体 | |
| FI109686B (fi) | Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi | |
| CN103180293B (zh) | 23-炔-维生素d3衍生物 | |
| JPH05501718A (ja) | 側鎖同族体ビタミン―ｄ―誘導体、その製造法ならびに該誘導体を含有する、過増殖を示す疾病を治療するための製薬学的調製剤 | |
| WO1999031055A1 (en) | Novel vitamin d3 amide derivatives | |
| US6573255B1 (en) | Vitamin D analogues | |
| PL189092B1 (pl) | Pochodna witaminy D3, sposób wytwarzania pochodnej witaminy D3, związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D3, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej witaminy D3 | |
| AU2006284622B2 (en) | Des-C,D analogs of 1alpha,25-dihydroxy-19-norvitamin D3 | |
| JPH0735365B2 (ja) | カルシフエロ−ル誘導体 | |
| US6538145B2 (en) | 24-hydroxy vitamin D derivatives | |
| RU2317992C2 (ru) | Новые промежуточные соединения для синтеза производных витамина d | |
| DK159656B (da) | Cholecalciferolderivater, disse derivater til anvendelse som terapeutisk aktive substanser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, farmaceutiske praeparat paa basis af disse, samt anvendelse af disse ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat | |
| JPH0825993B2 (ja) | ビタミンｄ２およびｄ３又は活性型ビタミンｄ２およびｄ３の製造方法，並びにその中間体 | |
| Coleman | Synthetic studies on the dolabelladienes and clavularanes: I.~ Total synthesis of (plus/minus)-neodolabellenol. II.~ Total synthesis of (-)-3alpha, 4beta-dihydroxyclavulara-1 (15), 17-diene. III.~ Stereoselective transannular cyclizations of dolabelladiene macrocycles | |
| PL177676B1 (pl) | Nowe analogi witamin D, sposób ich wytwarzania igawierająneje środkitarmaneutycone i Oosmetycone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |