FI92193B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92193B
FI92193B FI890282A FI890282A FI92193B FI 92193 B FI92193 B FI 92193B FI 890282 A FI890282 A FI 890282A FI 890282 A FI890282 A FI 890282A FI 92193 B FI92193 B FI 92193B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mixture
formula
compound
solution
stirred
Prior art date
Application number
FI890282A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI890282A0 (fi
FI890282A (fi
FI92193C (fi
Inventor
Enrico Giuseppe Baggiolini
Shian-Jan Shiuey
Gary Arthur Truitt
Milan Radoje Uskokovic
John Joseph Partridge
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI890282A0 publication Critical patent/FI890282A0/fi
Publication of FI890282A publication Critical patent/FI890282A/fi
Publication of FI92193B publication Critical patent/FI92193B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92193C publication Critical patent/FI92193C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/32Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

x ? z \ 7 3
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsi f eroli johdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdan naisten valmistamiseksi, joiden kaava on /sLa ^(^2)3
10 il) n OH
C(R2)3 jossa R^ on vety tai hydroksi ja R2 on vety tai fluori. Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 20 la,25-dihydroksi-23,24-didehydrokolekalsiferoli, 25-hydroksi-23,24-didehydrokolekalsiferoli, la,25-dihydroksi-23,24-didehydro-26,26,26,27,27,27-heksa-fluorikolekalsiferoli ja 25-hydroksi-23,24-dehydro-26,26,26,27,27, 27-heksaf luori-25 kolekalsiferoli, joita tästä lähtien nimitetään vastaavasti yhdisteiksi A, B, C ja D.
Kaavojen Ia ja Ib (sisältyvät kaavaan I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavioissa 1, 2 ja 3 kuvatul-30 la tavalla.
2 921^3
Kaavio 1 ^ C,'n3;3 c;R3)3
Il * 0 .1 10
APVST ^iTVS
k^k/ C(RZ)3 k kk) kb 15 J H Jh
0FU m FUO''''kk IV
20 F ✓, f Ϊ ""A* C(Hjb
f^SA >CH
ϊ ik A,0H L Jk/ c;r2>3
25 Jj* J H
f.
L JL ho'·'· HO"‘\/>ch la Ib 30 jossa 1*2 merkitsee samaa kuin edellä, R^ ja R4 ovat -Si(R,_)g, jossa Rj- on C^_g-alkyyli, aryyli tai aryy-35 li-C^_g-alkyyli.
I! 921 93 3
Kaavio 2 s ς?’. - ho ho vn 10 ^'vv'f'°THp .jp»
ε“° IX II H
EEO Vili 15
Ma 25 ς}5^Υ*
Q H
I Ib 30 jossa Ts on tosyyli, OTPH on tetrahydropyranyylioksi, EEO on etoksietoksi ja merkitsee samaa kuin edellä.
4 9 /:. \ 7 3
Kaavio 3 5 ;-3u.‘.ie:s:c :-=u.Me2s;o x; i ’.-SuMerSiC x::i 10 ' .^C* I^r\
-| c I* H H
χο t-BuMejSiO XV t-SuMeiSiO XIV
HO H ~ ° ,,„ XVI ,lc 25
T
30 o H
JU iid jossa Rg merkitsee samaa kuin edellä.
Il 5 92 ; ;>ό
Esimerkkejä C^_g-alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, tert-butyyli, heksyyli, heptyyli ja oktyyli. Esimerkkejä aryyliryhmistä ovat fe-nyyli ja C^_g-alkyyli-, fluori-, kloori-, bromi-, jodi, 5 nitro-, syaani- ja trifluorimetyylisubstituoidut fenyyli-ryhmät. Esimerkkejä sellaisista suojaryhmistä tai johdannaisia muodostavista ryhmistä, joita tavallisesti käytetään hydroksiryhmien suojaamiseen ovat -(COJ-C^g-alkyyli ja tri-C1_g-alkyylisilyyli.
10 Kaavan II mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoi maan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ^ P0Ph2 " jossa Rg on vety tai OR^ ja R^ merkitsee samaa kuin edel-20 lä, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jonka kaava on III tai IV.
Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, esim. julkaisussa J. Org. Chem. 51, 1986, 3098 kuvatulla tavalla. Reaktio 25 suoritetaan vahvan emäksen läsnäollessa, esim. alkyyli-litiumyhdisteen tai dialkyyli- tai alkyylisubstituoidun disilyyliamidin läsnäollessa tavanomaisessa eetteriliuot-timessa inertissä kaasukehässä ja lämpötila-alueella noin -80 - -50°C.
30 Kaavojen III tai IV mukaiset yhdisteet muutetaan vastaaviksi kaavan Ia tai Ib mukaisiksi kolekalsiferoli-johdannaisiksi poistamalla hydroksyyliryhmän suojaryhmät, edullisesti käsittelemällä orgaanisella fluoridisuolalla, esim. tetrabutyyliammoniumfluoridilla, huoneen lämpöti-35 lassa ja liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa (THF).
6 3/: ί >3
Vaihtoehtoisesti suojaryhmän poisto voidaan suorittaa käsittelemällä kaavan III tai IV mukaista yhdistettä g-alkanolilla tai veden ja sen kanssa seksoittuvan orgaanisen liuottimen seoksella hapon läsnäollessa, esim. mine-5 raalihapon tai alemman alkaanihapon tai sulfonihapon läsnäollessa, edullisesti vetymuodossa olevan kationisen ioninvaihtohartsin C^g-alkanolisuspension läsnäollessa (esimerkkejä ovat AG50W-X4 Bio-Rad Laboratories, Amberlige OG120, Amerlyst 15 ja Dower 50 x 4).
10 Kaavan Ha mukainen yhdiste (so kaavan II mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat vetyjä) voidaan valmistaa tosyloimalla kaavan VI mukainen yhdiste (Tetrahedron 40, 1984, 2283) kaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi, esim. p- tolueenisulfonyylikloridilla emäksisessä liuottimessa, 15 kuten kollidiinissa tai pyridiinissä noin -10 - +10°C:ssa, edullisesti 0°C:ssa, inertissä kaasukehässä, kuten typpi-kehässä.
Kaavan VII mukainen yhdiste muutetaan kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa etyylivinyylieetterin 20 kanssa aproottisessa liuottimessa hapon, esim. bentsoeha-pon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa, noin -90 --60°C:ssa, edullisesti -70°C:ssa, inertissä kaasukehässä, kuten typpikehässä.
Kaavan VIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan IX 25 mukaiseksi yhdisteeksi sekoittamalla sitä 3-metyyli-l-bu-tyn-3-olin tetrahydropyranyylieetterin litiumjohdannaisen kanssa (edullisesti käytetään alkyylilitiumia, kuten n-butyylilitiumia ja vedetöntä dioksaania 0-5°C:ssa) ja kuumentamalla palautusjäähdyttäen, jolloin kaikki nämä toi-30 menpiteet suoritetaan inertissä kaasukehässä, esim. argonissa.
Kaavan IX mukainen yhdiste muutetaan kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa hapon esim. p-tolueenisulfonihapon kanssa, alemmassa alkanolissa, esim. metano-35 lissa, aluksi lämpötilassa noin -10 - +10°C, edullisesti 0eC, ja sitten noin huoneen lämpötilassa.
11 7 y Z ί y 3
Kaavan X mukainen yhdiste hapetetaan kaavan Ha mukaiseksi yhdisteeksi hapettimella, esim. pyridiniumkloo-rikromaatilla g-alkyylihalogenidiliuottimessa, esim. kloroformissa, hiilitetrakloridissa tai dikloorimetaanis-5 sa, noin -10 - +30°C:ssa, edullisesti huoneen lämpötilassa.
Kaavan Ha mukainen ketoni voidaan muuttaa kaavan Hb mukaiseksi ketoniksi käsittelemällä sililylointiai-neella, kuten tri(R^)-substituoidulla silyyli-imidatso-10 lilla (Rg merkitsee samaa kuin edellä), esim. trimetyyli-silyyli-imidatsolilla, inertissä orgaanisessa liuottimes-sa, kuten eetterissä tai halogenoidussa hiilivedyssä kuten dikloorimetaanissa, inertissä kaasukehässä, kuten argon-kehässä.
15 Kaavan Ile mukainen yhdiste (kaavan II mukainen yhdiste, jossa on F ja R^ on H) voidaan valmistaa to-syloimalla kaavan XI mukainen yhdiste kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi analogisesti menetelmän kanssa, joka edellä kuvattiin kaavan VI mukaisen yhdisteen muuttamiseksi kaa-20 van VII mukaiseksi tosylaatiksi.
Kaavan XIII mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla (trimetyylisilyyli)-asetyleenin n-butyylili-tiumjohdannainen reagoimaan kaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa ja kuumentamalla saatua seosta palautusjäähdyttäen. 25 Kaavan XIII mukainen yhdiste muutetaan kaavan XIV
mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa hopeanitraalin kanssa ja senjälkeen kaliumsyanidin kanssa vesipitoisessa alkanoli-liuottimessa, esim. etanoli-vesiseoksessa.
Kaavan XIV mukainen yhdiste muutetaan kaavan XV 30 mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa heksafluoriasetoni-kaa-sun kanssa alkyylilitiumin, esim. butyylilitiumin läsnäollessa eetteriliuottimessa, esim. THF:ssa, noin -90 --70°C:ssa, edullisesti -75°C:ssa.
Kaavan XV mukainen yhdiste muutetaan kaavan XVI 35 mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa fluorivetyhapon kanssa asetonitriilissä ja THF:ssa.
3 ''Λ Γ '-· "7
Kaavan XVI mukainen yhdiste hapetetaan kaavan Ile mukaiseksi yhdisteeksi käyttäen hapetinta g-alkyyli-halogenidiliuottimessa (samoin kuin edellä kuvattiin kaavan X mukaisen alkoholin muuttamiseksi kaavan Ile mukai-5 seksi ketoniksi) vedettömän natriumasetaatin läsnäollessa.
Kaavan Ile mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan Ild mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä silylointiai-neella siten kuin kuvattiin yhdisteen Ha muuttamiseksi IIb:ksi.
10 Suoliston kalsiumabsorption (ICA) edistäminen ja luuston kalsiumin liikkeelle pano (BMC) rotassa mitattiin; samoin mitattiin rotilla, kananpojilla ja vasikoilla kilpaileva sitoutuminen (CB) la,25-dihydroksikolekalsiferolin (tästä lähtien yhdiste X tai 1,25-(0H)2Dg) suolistoresep-15 toreihin. Seuraavassa taulukossa on edellä määritellyillä yhdisteillä A, B, C ja D saadut tulokset %:eina vertailu-yhdisteellä 1,25-(OHsaatujen arvojen suhteen:
Taulukko I
Yhdiste Vaikutus rotissa Kilpaileva sitoutuminen (CB) 20 %:na 1,25-(OH):n suolistoreseptoreihin %:na suhteen__1,25-(OH) : n suhteen_
Konsentraatio Rotta Kananpoika Vasikka
(ng/rotta) ica BCM
X 12 f5 100 100 100 100 100 25 A 15,5 95 15 3? 60 47 B 12,5 71 0 00 C 12,5 124 0 142 47 62 D 12 f 5 0 11 0 0 30 _____
Taulukon I tulokset osoittavat, että 1,25-(OH)2D3:een verrattuna analogeilla A-D, joissa on C-23-kolmoissidos, on yleensä suurempi suoliston kalsiumabsorp-35 tion aktiivisuus kuin luuston kalsiumin liikkeellepanoak- ti 9 92': 7 6 tiivisuus ja että nämä analogit sitoutuvat suoliston 1,25-(OH)2D2~reseptoreihin.
Rottien seerumin kalsium- ja fosfaatti-ionikonsen-traatio ja kreatiinikonsentraatio sekä kehon paino ja luu-5 massa määritettiin 1,25-(OH^D^:Ha tai yhdisteellä C käsitellyistä Dg-vitamiinin puutoksesta kärsivistä rotista sekä rotista, joiden ravinto oli D^-vitamiinin suhteen täydellistä (D+ kontrolli) tai josta D^-vitamiini puuttui (D-kontrolli). Tulokset nähdään taulukossa II: 10
Taulukko I- Päivittäinen tenori c 2+ pn. 2- Kreatiniini Luumassa annos paino ™4 (ng) (g) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/un^) 15 1,25-(0H)2D3 15 192±4.5 11,76+0.16 7,61+0,31 0,37+0,04 I56± 16 60 156+15 11,92+0.40 6,58+0,30 0,36+0.02 296+56
Yhdiste C 18 148+4.3 15,63+0,36 7,66+0,17 0,60+0,05 385+/7 20 72 111+5,9 15.23+0,22 6,34+0,26 0,43+0,06 746+48 D-kontrolli 148 + 1,3 5,60+0,5 8,65+0,6 0,44+^0,04 96,5+9 D4- kontrolli 202+3, 1 10,41+0,10 5,76+0,12 0,41+0.01 168+15 25 ---—
Yhdisteiden A-D uudiskasvua ehkäisevä vaikutus (AP) ja erilaistumista aiheuttava vaikutus (DI) ihmisen promy-elosyyttisiin HL-60 kasvainsoluihin määritettiin. Taulu-30 kossa III AP-vaikutus ilmoitettu soluluvun vähenemis-%:na ja yhdisteiden konsentraationa ID,, g, joka alensi soluluvun 50-%risesti. DI-vaikutus on ilmoitettu erilaistuneiden solujen %-osuutena ja yhdisteiden konsentraationa EDgg, joka aiheutti solujen 50-%:sen erilaistumisen: 10 92 i ?3
Taulukko III
VrdistG Konsen- Soluluvun vähens— Enilciistiinsot traatio mir.en %: na ID50 solut, % EDc,q (x10"8M) (x1CT8M) (x10_8M) 5 A 0rl 30 15 1 67 0,6 54 0,9 10 85 98 B 10 0 5 100 31 150 27 150 10 300 79 95 C 0,01 15 13 0,1 31 29 1 85 0,2 95 0,2 10 89 98 D10 6 15 10 14 25 27 20 100 77 99 Nämä tulokset osoittavat, että kaavan I mukaiset yhdisteet ehkäisevät solujen uudiskasvua ja saavat aikaan 20 solujen erilaistumista ja ovat siten käyttökelpoisia neo-plastisten tautien, kuten leukemian käsittelyyn.
DE-hakemusjulkaisussa 3 243 073 ja US-patenttijul-kaisussa 4 689 180 on kuvattu 23,24-dehydro- ja 22,23-de-hydro-Dg-johdannaisia, jotka eroavat tämän hakemuksen mu-25 kaisista 23,24-dehydro-D2~johdannaisista. Mainitut tunnetun tekniikan mukaiset yhdisteet ovat erityisesti mitä tulee kalsiummobolisaatioon tehottomimpia kuin keksinnön mukaiset yhdisteet.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääk-30 keeksi annoksina noin 0,1 tai 0,25-2 mg/vrk lämminverisille eläimille, jotka tarvitsevat niitä tautitilojen käsittelyyn, joille on tunnusomaista metabolinen kalsiumin puutos, kuten renaalisen luun kasvuhäiriön ja erityisesti luun huokoistumisen käsittelyyn. Ne voidaan muodostaa 35 koostumuksiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi tai elik-
II
92193 11
Siireiksi suun kautta annostettaviksi, tai steriileiksi liuoksiksi tai suspensioiksi parenteraaliseen lääkeantoon, esim. ihonalaiseen, lihaksensisäiseen, suonensisäiseen tai vatsakalvonsisäiseen lääkeantoon, tai paikallisesti annos-5 tettaviksi koostumuksiksi. Noin 0,1 tai 0,25-2 mg kaavan I mukaista yhdistettä voidaan muodostaa koostumukseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, täyteaineen, sideaineen, säilytysaineen, stabilointiaineen tai makuaineen kanssa annosyksikkömuotoon.
10 Esimerkkejä kapseleihin käytettävistä apuainesta ovat sideaineet, kuten targanttikumi tai gelatiini, täyteaineet, kuten diukalsiumfosfaatti, hajoamista edistävät aineet, kuten magnesiumstearaatti, makeutusaineet, kuten sakkaroosi tai Sakariini, makuaineet, kuten piparminttu.
15 Tabletit voidaan päällystää sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää makeutusai-netta, metyyli- ja propyyliparabeeneja säilytysaineina, väriä ja makuainetta.
Steriilit injektiokoostumukset voidaan valmistaa 20 liuottamalla tai suspendoimalla aktiivinen aine väliaineeseen, kuten veteen, luonnossa esiintyvään kasviöljyyn, kuten seesamöljyyn, tai synteettiseen rasvaväliaineeseen, kuten etyylioleaattiin. Niihin voidaan sisällyttää myös puskureita, säilytysaineita ja antioksidantteja.
25 Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat
Celsius-asteinä.
Esimerkki 1 a) [1R-[la,3ap,4a,7aa]]oktahydro-4-hydroksi-p,7a- dimetyyli-lH-indeeni-l-etanolin (2,12 g, 0,010 mol) (J.-30 Org.Chem., 48, 1983, 1414), p-tolueenisulfonyylikloridin (2,10 g) ja vedettömän pyridiinin (9 ml) seosta sekoitettiin 0°C:ssa typpikehässä 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä, 1-n rikkihapolla ja kyl-35 lästetyllä NaHCO^-vesiliuoksella. Liuos kuivattiin, suod- 921 9 3 12 ' atettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,70 g [1R- [la, 3ap, 4a, 7aa] ]oktahydro-4-hydroksi-p,7a-dimetyyli-lH-indeeni-l-etanoli-a-( 4-metyylibentseenisulfonaattia), sp 97-98°C (kiteytys metanolista).
5 b) Kohdan a) tuotteen (3,68 g, 0,010 mol), etyylivinyyli-eetterin (100 ml) ja p-tolueenisulfonihappomonohydraatin (0,04 g) seosta sekoitettiin -70°C:ssa tunnin ajan typpi-kehässä, sitten seos sai lämmetä 0°C:seen 0,5 tunniksi. Seokseen kaadettiin 2 ml trietyyliamiinia ja seos haihdu-10 tettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin kyllästetyllä NaHCO^-vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,60 g [1R-[la,3ap,4a,7aa]]-4-(1- etoksietoksi)oktahydro-p,7a-dimetyyli-lH-indeeni-l-etano- 25 15 li-4-metyylibentseenisulfonaattia, [α]β = +31° (c = 1,2, chci3).
c) 3-metyyli-l-butyn-3-olin tetrahydropyranyylieetterin (1,26 g) ja 1,5-m butyylilitiumin heksaaniliuoksen (5,0 ml) seosta ja dioksaania (30 ml) sekoitettiin 5°C:ssa 0,5 20 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa tunnin ajan argon-kehässä. Sitten lisättiin 1,32 g (0,0030 mol) kohdan b) tuotetta ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 36 tuntia, sitten seos jäähdytettiin. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 25 vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin silikageelillä heksaani-etyyliasetaattiseok-sella 4:1, jolloin saatiin 1,43 g [1R-[la,3ap,4a,7aa]]-2-[ [5-[4-[l-etoksietoksi]oktahydro-7a-metyyli-lH-inden-l-30 yyli] -1,1,5-trimetyyli-2-pentynyyli]oksi] tetrahyhdro-2H-pyraania, [a]*5 _ +36, (q _ 1>0> .
d) Kohdan c) tuotteen (3,50 g, 0,0073 mol), metanolin (50 ml) ja p-tolueenisulfonihappomonohydraatin (0,10 g) seosta sekoitettiin typpikehässä 0°C:ssa 0,5 tuntia ja 23°C:ssa 35 18 tuntia. Sitten seos konsentroitiin 10 ml:ksi. Seos lai- li n 92193 mennettiin metyleenikloridilla ja pestiin kyllästetyllä NaHCO^-vesiliuoksella. Yhdistetyt vesifaasit uutettiin sitten metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote puhdis-5 tettiin silikageelillä heksaani-etyyliasetaattiseoksella 5:1, jolloin saatiin 1,84 g [1R-[la,3ap,4a,7aa]]oktahydro-1- ( 5-hydroksi-l, 5,5-trimetyyli-3-pentynyyli )-7a-metyyli-lH-inden-4-olia, sp 62-63°C (kiteytys eetteri-heksaani-seoksesta).
10 e) Pyridiniumkloorikromaatin (2,40 g) suspensioon 50 ml: -ssa metyleenikloridia lisättiin 0°C:ssa 0,60 g (0,0022 mol) kohdan d) tuotetta 10 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin typpikehässä 0°C:ssa 0,5 tuntia ja 23°C:-ssa tunnin ajan. Seos laimennettiin eetterillä ja sitä 15 sekoitettiin 10 minuuttia. Seos suodatettiin, suodos pestiin eetterillä ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin. Saatu öljy suspendoitiin eetteriin ja suodatettiin, suodatin pestiin eetterillä ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin. Saatu öljy puhdistettiin silikageelillä heksaani-20 etyyliasetaattiseoksella 6:1, jolloin saatiin 0,41 g [1R-[1α, 3θβ, 7aa]]oktahydro-1-(5-hydroksi-l,5,5-trimetyyli-3-pentynyyli)-7a-metyyli-4H-inden-4-onia.
f) Kohdan e) tuotteen (0,18 g, 0,00065 mol), trimetyyli-silyyli-imidatsolin (1,80 g) ja vedettömän metyleeniklo- 25 ridin (5 ml) seosta sekoitettiin 25°C:ssa argonkehässä 18 tuntia. Liuokseen lisättiin 1 g jäätä ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Seos kaadettiin sitten jääveteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdu-30 tettiin. Tuote puhdistettiin silikageelillä heksaani-etyyliasetaattiseoksella 6:1, jolloin saatiin 0,21 g [1R-[la, 3ap, 7aa] ] oktahydro-1- [1,5,5-trimetyyli-5- [ (trimetyyli-silyyhli Joksi]-3-pentynyyli]-7a-metyyli-4H-inden-4-onia.
g) [3S-(1Z,3α,5β)]-2-[3,5-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)dime- 35 tyylisilyyli ] oksi ] -2-metyleenisykloheksylideeni] etyyli] - „ ’ί155 difenyylifosfiinioksidin (0,32 g) (J.A.C.S. 104, 1982, 2945) ja THF:n (8 ml) -78°C:seen jäähdytettyyn seokseen lisättiin argonkehässä 0,32 ml 1,6-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Muodostunutta liuosta sekoitettiin -78 °-5 C:ssa 10 minuuttia. Sitten lisättiin kohdan f) tuotteen (0,10 g, 0,00029 mol) liuos THF:ssa (2 ml) ja liuosta sekoitettiin -78°C:ssa 1,5 tuntia. Seokseen lisättiin 4 ml kyllästetyn vesipitoisen 1-m kyllästetyn vesipitoisen 1-m kaliumnatriumtartraattiliuoksen ja 2-m kaliumbikarbonaat-10 tiliuoksen seosta 1:1. Seos kuumennettiin 25°C:seen ja laimennettiin 30 ml:11a kaliumnatriumtartraattiliuoksen ja kaliumbikarbonaattiliuoksen seosta. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja sitten suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin, 15 suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin sili-kageelillä heksaani-etyyliasetaattiseoksella 19:1, jolloin saatiin 0,13 g (Ια,3β,5Z,7E)-l,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi]-25-[(trimetyylisilyyli)oksi]- 9,10-sekokolesta-5,7,10( 19 )-trien-23-yyniä, = +37,8° 20 (c = 0,52, CHC13).
h) Kohdan g) tuotteen (0,12 g, 0,00017mol) ja l-%:sen tet-rabutyyliammoniumfluoridin THF-liuoksen (8 ml) seosta sekoitettiin argonkehässä 18 tuntia. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaani-25 set faasit pestiin vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin silikageelillä heksaani-etyyliasetaattiseok-sella 2:1, jolloin saatiin 0,048 g (Ια,3β,5Z,7E)-9,10-sekokolestas-5,7,10(19 )-trien-23-yyni-l,3,25-triolia, 30 [α]β2 * +22,8° (c = 0,21, CHClg).
Esimerkki 2 a) [lR-[la(S*),3ap,4a,7aa]]-p,7a-dimetyyli-4-[ [ (1,1-dimetyyli )dimetyylisilyyli]oksi] -oktahydro-lH-in-deeni-l-etanolin (2,00 g, 6,12 mmol), p-tolueenisulfonyy-35 likloridin (2,92 g) ja pyridiinin (50 ml) seosta sekoitet- li 15 921 95 tiin 0°C:ssa argonkehässä 19 tuntia. Seokseen lisättiin jäämurskaa ja vettä ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin 1-n I^SO^-liuoksella, vedellä ja kyllästetyllä NaHCO^-vesiliuoksella. Liuos kuivattiin ja 5 haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silika-geelillä etyyliasetaatti-heksaaniseoksella 1:8, jolloin saatiin 2,81 g (96 %) [1R-[la(S*),3ββ,4α,7aa]]-β,7a-dime-tyyli-4- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi]ok-tahydro-lH-indeeni-l-etanoli-4-metyylibentseenisulfonaat-10 tia, [a]£5 = +34,1° (c = 0,92, CHClg).
b) (Trimetyylisilyyli)asetyleenin (4,96 ml) liuokseen di-oksaanissa (34 ml) lisättiin 5°C:ssa tipoittain 22,0 ml 1,6-m butyylilitiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin +4°C:ssa 30 minuuttia ja sitten 25°C:ssa 1,5 tuntia, sit-15 ten lisättiin tipoittain 2,81 g kohdan a) tuotetta diok-saanissa (44 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Siihen lisättiin 0°ssa suolaliuosta ja seos uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoi-20 tiin silikageelillä heksaanilla, jolloin saatiin 2,09 g (88 %) [1R-[la(R*),3ap,4a,7aa]]-4-[[4-(1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi]oktahydro-7a-metyyli-lH-inden-l- 25 yyli]-1-pentynyyli]trimetyylisilaania, [a]D = +46,9° (c = 0,95, CHClg).
25 c) Kohdan b) tuotteen (2,09 g) liuokseen etanolissa (11 ml) lisättiin hopeanitraatin (2,31 g) liuos 20 ml:ssa eta-noli-vesiseosta 3:1. Seosta sekoitettiin 50°C:ssa 30 minuuttia, sitten jäähdytetitin 25°C:seen. Sitten lisättiin kaliumsyanidin (4,28 g) liuos vedessä (11 ml) ja seosta 30 sekoitettiin 25°C:ssa 2 tuntia. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä heksaanilla, jolloin saatiin 1,63 g (95 %) [1R- [la( R* ), 3ap, 4a, 7aa] ] - [ [oktahydro-7a-metyyli-l-( 1-me-35 tyyli-3-butynyyli )-lH-inden-4-yyli]oksi] -(1,1-dimetyyli- ie 92193 25 etyyli)dimetyylisilaania, [a]D = +53,8° (c = 0,64, chci3).
d) Kohdan c) tuotteen (1,20 g) liuokseen THF:ssa (40 ml) lisättiin tipoittain 3,70 ml 1,6-m butyylilitiumin heksaa-5 niliuosta -75°C:ssa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen- 75°C:ssa reaktioseokseen johdettiin 10 minuutin ajan hek-safluoriasetonikaasua. Seosta sekoitettiin -75°C:ssa 25 minuuttia. Sitten lisättiin 1-m kaliumtartraatin vesi-liuoksen ja 2-m KHCOg-vesiliuoksen 1:1 seos 0°C:ssa. Reak-10 tioseosta sekoitettiin tunnin ajan 25°C:ssa, sitten seos uutettiin metyleenikloridfilla. Orgaaninen faasi pestiin samalla suolaseoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä 5-%:sella etyyliase-taatti-heksaaniseoksella, jolloin saatiin 1,78 g (99 %) 15 [ 1R-[la(R*),3ap,4a,7aa]]-[[1,l-bis(trifluorimetyyli)-5- [ C 4-(1,1- dimetyylietyyli )dimetyyli-s ilyyli]oksi]oktahydro] -7a-me-tyyli-lH-inden-l-yyli]-2-pentyn-l-olia, [a]^ = +34,4° (c = 0,42, CHClg).
20 e) Kohdan d) tuotteen (1,51 g) liuokseen asetonitriilin (17 ml) ja THF:n (15 ml) seoksessa lisättiin 13,4 ml 48-%:sta fluorivetyhappoa. Seosta sekoitettiin 25°C:ssa 1,5 tuntia, sitten seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyl-25 lä NaHCOg-vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä etyyliasetaatti-heksaaniseoksella 1:3, jolloin sdaatiin 1,16 g (99 %) [1R-[la(R*),3ap,4aa]]oktahydro-1-[5-hydroksi-6-trifluori-5-(trifluorimetyyli)-l-metyyli-3-heksynyyli]-7a-metyyli-lH-30 inden-4-olia, [α]£5 = +29,0' (c = 0,57, CHClg).
f) Kohdan e) tuotteen (0,200 g, 0,518 mmol) liuokseen vedettömässä metyleenikloridissa (8 ml) lisättiin 0,304 g natriumasetaattia ja 0,610 g 2',2'-dipyridiniumkloorikro-maattia. Seosta sekoitettiin 25°C:ssa 2 tuntia. Sitten 35 lisättiin 0,305 g 2',2'-dipyridiniumkloorikromaattia ja 11 17 321 93 seosta sekoitettiin 110 minuuttia. Seokseen lisättiin 1,1 ml 2-propanolia, seos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaattieetteriseoksella 1:1. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiikn ja haihdutet-5 tiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä etyyliasetaattiheksaaniseoksella, jolloin saatiin [1R-[la(R*),3ap,7aa]]oktahydro-1-[5-hydroksi-6-trifluori-5- (trif luorimetyyli-l-metyyli-3-heksynyyli] -7a-metyyli-4H- 23 inden-4-onia, [ot]^ = +2,3° (c = 0,48, CHCl^).
10 g) [3S-(1Z,3α,5β)]-[2-[3,5-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli]oksi]-2-metyleenisykloheksylideeni]etyyli ]difenyylifosf iinioksidin (181 mg) liuokseen THF:ssa (3,5 ml) lisättiin -75°C:ssa 0,164 ml 1,6-m butyylilitiu-min heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin ja siihen lisät-15 tiin tipoittain 40 mg kohdan f) tuotetta THF:ssa (2,5 ml). Seosta sekoitettiin 75°C:ssa 110 minuuttia. Seokseen lisättiin 1-m kaliumnatriumtartraatin vesiliuoksen ja 2-m KHCOg-vesiliuoksen 1:1 seosta ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pesetiin suolaliuoksella, kui-20 vattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä etyyliasetaatti-heksaaniseoksella 1:5, jolloin saatiin 65 mg (87 %) (Ια,3β,5Z,7E)-1,3-bis[[(1,1-dimetyy-lietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]-26,26,26,27,27,27-heksa-fluori-9,10-sekokolesta-5,7,10(19)-trien-23-yn-25-olia, 25 [aj33 = +38,8° (c = 0,17, CHC13).
h) Kohdan g) tuotteen (60 mg) liuokseen THF:ssa (3 ml) lisättiin 0,58 ml 1-m tetrabutyyliammoniumfluoridin THF-liuosa. Seosta sekoitettiin 25°C:ssa 21 tuntia. Seokseen lisättiin 2 ml puolikyllästettyä NaHCO^-vesiliuosta ja 30 seosta sekoitettiin 25°C:ssa 15 minuuttia, sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin puolikyl-lästetyllä NaHCO^ vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin 41 mg (98 %) la,25-35 dihydroksi-26,26,26,27,27,27-heksafluori-23-yyni-kolekal- 23 18 921 3 siferolia, [α]^ = +52,0°, MeOH).
Esimerkki 3 a) Esimerkissä 2g) kuvatulla tavalla [S-(Z)]-[2-[5-[ [ (1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]-2-metyleeni-5 sykloheksylideeni]etyyli]difenyylifosfiinioksidistä (J.Org.Chem. 48, 1983, 1416) (0,292 g) ja esimerkin 2f) tuotteesta (89 mg) saatiin 118 mg (82 %) (3β,5Z,7E)-3- [ [ (1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli]oksi] -26,26,26,- 27.27.27- heksafluori-9, l0-sekokolesta-5,7,10( 19 )-trien-23-10 yn-25-olia, [a]33 = +65,0° (c = 0,18, CHClg).
b) Esimerkissä 2h) kuvatulla tavalla kohdan a) tuotteesta (0,113 g) saatiin 79 mg (86 %) 25-hydroksi-26,26,26,27,- 23 27.27- heksafluori-23-yyni-kolekalsiferolia, [a]D =+73,7° (c = 0,19, MeOH).
15 Esimerkki 4 a) Esimerkissä 2g) kuvatulla tavalla [S-(Z)]-[2-[5-[[(1,1-dimetyyli)dimetyylisilyyliJoksi]-2- metyleenisyk-loheksylideeni]etyyli]difenyylifosfiinioksidista (0,243 g) ja esimerkin lf) tuotteesta (0,112 g) saatiin 0,174 g 20 (93%) (3β,5Z,7E)-3-[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyy- liJoksi] -9,10-sekokolesta-5,7,10(19 )-trien-23-yn-25-yyli]- 23 oksi]trimetyylisilaania, [a]D = +79,2° (c = 0,24, CHCl^)· b) Samoin kuin esimerkissä 2h) kohdan a) tuotteesta (0,167 g) saatiin 0,104 g (94 %) (3 β,5Z,7E)-9,10-sekokolesta- 25 5,7,10(19)-trien-23-yyni-3,25-diolia, [a]33 - +98,8°= +98,8° (c = 0,16, MeOH).
Seuraava esimerkki kuvaa pehmeisiin gelatiinikap-seleihin täytettäviä koostumuksia jotka sisältävät aktiivisena aineosana edellä määriteltyä yhdistettä C: 30 mg kapselia kohti
Yhdiste C 0,00025 0,002
Fraktioitu kookosöljy 199,995 199,990
Butyloitu hydroksianisoli 0,01 0,01
Askorbyylipalmitaatti 1,0 1,0
II

Claims (2)

19 921 >'3
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten val-5 mistamiseksi, jonka kaava on Xc(R2)3 I I > r*OH 10 c(r2)3 15 1 jossa R: on vety tai hydroksi ja R2 on vety tai fluori, tunnettu siitä, että vastaavasta yhdisteestä, jossa hydroksyyliryhmät on suojattu, poistetaan hydroksyyli-20 ryhmien suojaryhmät.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan la,25-dihydrok-si-23,24-didehydro-26,26,26,27,27,27-heksafluorikolekal-siferoli tai la,25-dihydroksi-23,24-didehydrokolekalsife- 25 roli. 20 92193
FI890282A 1988-01-20 1989-01-19 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi FI92193C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/145,867 US4804502A (en) 1988-01-20 1988-01-20 Vitamin D compounds
US14586788 1988-01-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI890282A0 FI890282A0 (fi) 1989-01-19
FI890282A FI890282A (fi) 1989-07-21
FI92193B true FI92193B (fi) 1994-06-30
FI92193C FI92193C (fi) 1994-10-10

Family

ID=22514903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI890282A FI92193C (fi) 1988-01-20 1989-01-19 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4804502A (fi)
EP (1) EP0326875B1 (fi)
JP (1) JPH0764805B2 (fi)
KR (1) KR960009118B1 (fi)
AR (1) AR246253A1 (fi)
AT (1) ATE74125T1 (fi)
AU (1) AU621851B2 (fi)
CA (1) CA1314906C (fi)
DE (1) DE58901003D1 (fi)
DK (1) DK171966B1 (fi)
ES (1) ES2032613T3 (fi)
FI (1) FI92193C (fi)
GR (1) GR3004785T3 (fi)
HU (1) HU201736B (fi)
IE (1) IE60920B1 (fi)
IL (1) IL88988A (fi)
MC (1) MC1997A1 (fi)
NO (1) NO174547C (fi)
NZ (1) NZ227642A (fi)
PH (1) PH24442A (fi)
PT (1) PT89485B (fi)
YU (1) YU47204B (fi)
ZA (1) ZA8922B (fi)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4898855A (en) * 1987-09-14 1990-02-06 Hoffman-La Roche Inc. Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol
ZA8923B (en) * 1988-01-20 1989-09-27 Hoffmann La Roche 16-dehydro-vitamin d3-derivatives
US5145846A (en) * 1988-01-20 1992-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US5087619A (en) * 1988-01-20 1992-02-11 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US4927815A (en) * 1988-04-29 1990-05-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same
DE69005897D1 (de) * 1989-05-18 1994-02-24 Hoffmann La Roche Dehydrocholecalciferolderivate.
GB9017890D0 (en) 1990-08-15 1990-09-26 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds i
US5258559A (en) * 1990-11-27 1993-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of [1R-(1β(R*), 3aα, 4β, 7aβ)] octahydro-1-(5-hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-7a-methyl-4H-inden-4-one
WO1992012165A1 (en) * 1991-01-08 1992-07-23 Lunar Corporation METHODS FOR PREPARATION AND USE OF 1α,24-DIHYDROXY VITAMIN D¿2?
US20040009958A1 (en) * 1991-01-08 2004-01-15 Bone Care International, Inc. Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2
AU650751B2 (en) * 1991-05-28 1994-06-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds
ES2093180T3 (es) * 1991-07-05 1996-12-16 Duphar Int Res Compuesto de vitamina d, metodo de preparar este compuesto y producto intermedio de dicho metodo.
IL99368A (en) * 1991-09-02 1996-01-19 Teva Pharma Preparations for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis, which contain the result of xanthine
US5200536A (en) * 1992-02-10 1993-04-06 Daikin Industries Ltd. Fluorine-containing vitamin D3 analogues
DK0580968T3 (da) * 1992-05-20 1996-10-14 Hoffmann La Roche Fluorerede analoger af vitamin D3
DE4220757A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE4221961A1 (de) * 1992-06-30 1994-01-05 Schering Ag 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US5753638A (en) * 1992-10-07 1998-05-19 Hoffmann-La Roche Inc. Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs
CA2096105A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-08 Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) Vitamin d3 fluorinated analogs
GB9223061D0 (en) * 1992-11-04 1992-12-16 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
TW267161B (fi) * 1992-11-20 1996-01-01 Hoffmann La Roche
US5547947A (en) * 1993-03-11 1996-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Methods of treatment
GB9314400D0 (en) * 1993-07-12 1993-08-25 Leo Pharm Prod Ltd Produktionsaktieselskab) chemical compounds
US5401733A (en) * 1993-10-01 1995-03-28 Hoffmann-La Roche Inc. Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol
US5428029A (en) * 1993-11-24 1995-06-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 fluorinated analogs
US6103709A (en) * 1993-12-23 2000-08-15 The Regents Of The University Of California Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs and methods for treatment of vitamin D diseases
US6121469A (en) 1993-12-23 2000-09-19 The Regents Of The University Of California Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs
WO1997016193A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition for treating osteoporosis
US5696103A (en) * 1995-11-17 1997-12-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating osteoporosis
US5939408A (en) 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
NO971934L (no) * 1996-05-23 1997-11-24 Hoffmann La Roche Flourinerte vitamin D3 -analoger
AU743514B2 (en) * 1997-05-16 2002-01-24 Women & Infants Hospital Cyclic ether vitamin D3 compounds, 1alpha (OH) 3-EPI-vitamin D3 compounds and uses thereof
AU7497798A (en) * 1997-05-16 1998-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-epi compounds of vitamin d3 and uses thereof
ATE322477T1 (de) * 1997-05-16 2006-04-15 Woman & Infants Hospital 3-epi-vitamin d2 verbindungen und ihre anwendungen
US6087350A (en) 1997-08-29 2000-07-11 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents
DE69814109T2 (de) * 1997-09-08 2004-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analoga
US5919986A (en) * 1997-10-17 1999-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. D-homo vitamin D3 derivatives
CA2326117A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Oregon Health Sciences University Vitamin d and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders
WO2002013832A1 (fr) * 2000-08-17 2002-02-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent therapeutique destine au traitement de l'osteoporose
GB0305332D0 (en) * 2003-03-10 2003-04-09 Leuven K U Res & Dev Biological evaluation of novel vitamin D analogues
GB0422929D0 (en) * 2004-10-15 2004-11-17 Leuven K U Res & Dev Bioactive vitamin D analogues
US20060003950A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents
US7094775B2 (en) * 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
AU2005303773A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Bioxell Spa Combined use of vitamin D derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer
EP1879595B1 (en) 2005-05-10 2014-09-24 Dermipsor Ltd Compositions and methods for treating hyperproliferative epidermal diseases
AU2006245282A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Dermipsor Ltd. Compositions and methods for skin care
WO2007105773A1 (ja) 2006-03-15 2007-09-20 Mercian Corporation インデン誘導体の製造方法およびその製造中間体
US20110319644A1 (en) 2006-11-02 2011-12-29 Asako Toyoda Process for production of 1-hydroxy-19-norcyclovitamin d derivative and intermediate for the production
KR101991692B1 (ko) 2009-01-27 2019-06-21 베르그 엘엘씨 화학요법과 연관된 부작용을 경감시키기 위한 비타민 d3 및 이의 유사물
EA201270226A1 (ru) 2009-08-14 2012-09-28 БЕРГ БАЙОСИСТЕМЗ, ЭлЭлСи Витамин d3 и его аналогии для лечения алопеции
DK2634171T3 (en) * 2010-10-25 2015-07-13 Teijin Pharma Ltd 23-yne-vitamin D 3 DERIVATIVE
EP3003497B1 (en) 2013-05-29 2024-02-14 BPGbio, Inc. Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d
US20190183908A1 (en) 2016-05-13 2019-06-20 Case Western Reserve University Autophagy activators for treating or preventing skin injury

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1574685A (en) * 1977-03-24 1980-09-10 Wisconsin Alumni Res Found Vitamin d3 derivatives
GB2021115B (en) * 1978-05-19 1982-10-06 Wisconsin Alumni Res Found Vitamin d derivatives
US4358406A (en) * 1981-07-27 1982-11-09 Wisconsin Alumni Research Foundation 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same
US4360471A (en) * 1981-12-11 1982-11-23 Wisconsin Alumni Research Foundation 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3
US4508651A (en) * 1983-03-21 1985-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol
US4689180A (en) * 1984-01-30 1987-08-25 Wisconsin Alumni Research Foundation 1α,25-dihydroxy-22Z-dehydroxyvitamin D compound
US4505906A (en) * 1984-01-30 1985-03-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydroxyvitamin D2 isomers
US4521410A (en) * 1984-05-03 1985-06-04 The General Hospital Corporation Vitamin D glycosyl orthoesters
US4612308A (en) * 1984-11-29 1986-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers
US4898855A (en) * 1987-09-14 1990-02-06 Hoffman-La Roche Inc. Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol
ZA8923B (en) * 1988-01-20 1989-09-27 Hoffmann La Roche 16-dehydro-vitamin d3-derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO890240L (no) 1989-07-21
AU2864389A (en) 1989-07-20
DK19689A (da) 1989-07-21
HUT49316A (en) 1989-09-28
NO890240D0 (no) 1989-01-19
NZ227642A (en) 1991-06-25
ZA8922B (en) 1989-09-27
PH24442A (en) 1990-06-25
YU11889A (en) 1991-04-30
GR3004785T3 (fi) 1993-04-28
JPH029860A (ja) 1990-01-12
KR890011837A (ko) 1989-08-22
MC1997A1 (fr) 1990-01-26
HU201736B (en) 1990-12-28
EP0326875A1 (de) 1989-08-09
EP0326875B1 (de) 1992-03-25
KR960009118B1 (en) 1996-07-13
CA1314906C (en) 1993-03-23
ATE74125T1 (de) 1992-04-15
DE58901003D1 (de) 1992-04-30
IE60920B1 (en) 1994-08-24
PT89485B (pt) 1993-12-31
FI890282A0 (fi) 1989-01-19
IL88988A (en) 1993-08-18
NO174547B (no) 1994-02-14
YU47204B (sh) 1995-01-31
PT89485A (pt) 1989-10-04
NO174547C (no) 1994-05-25
US4804502A (en) 1989-02-14
DK19689D0 (da) 1989-01-17
FI890282A (fi) 1989-07-21
JPH0764805B2 (ja) 1995-07-12
AR246253A1 (es) 1994-07-29
IE890156L (en) 1989-07-20
FI92193C (fi) 1994-10-10
IL88988A0 (en) 1989-08-15
ES2032613T3 (es) 1993-02-16
AU621851B2 (en) 1992-03-26
DK171966B1 (da) 1997-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92193B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 23,24-didehydro-25-hydroksikalsiferolijohdannaisten valmistamiseksi
CA2044280C (en) Vitamin d analogues
US6548489B2 (en) Vitamin D3 derivative and treating agent for inflammatory respiratory disease using same
US4594432A (en) Process for the synthesis of 1α,23(S),25-trihydroxycholecalciferol and 1α,23(R),25-trihydroxycholecalciferol
HU221597B (hu) 17-módosított oldalláncú D3-vitamin-analógok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
DK169945B1 (da) 25-Hydroxy-vitamin-D3-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemiddel indeholdende disse forbindelser
JP4990937B2 (ja) 24−ヒドロキシビタミンd誘導体
JPH01110667A (ja) コレカルシフエロール誘導体
FI109686B (fi) Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi
CN103180293B (zh) 23-炔-维生素d3衍生物
JPH05501718A (ja) 側鎖同族体ビタミン―d―誘導体、その製造法ならびに該誘導体を含有する、過増殖を示す疾病を治療するための製薬学的調製剤
WO1999031055A1 (en) Novel vitamin d3 amide derivatives
CZ2002392A3 (cs) Nové analogy vitaminu D
PL189092B1 (pl) Pochodna witaminy D3, sposób wytwarzania pochodnej witaminy D3, związki pośrednie dla syntezy pochodnej witaminy D3, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej witaminy D3
AU2006284622B2 (en) Des-C,D analogs of 1alpha,25-dihydroxy-19-norvitamin D3
JPH0735365B2 (ja) カルシフエロ−ル誘導体
RU2317992C2 (ru) Новые промежуточные соединения для синтеза производных витамина d
US20020094972A1 (en) 24-hydroxy vitamin D derivatives
DK159656B (da) Cholecalciferolderivater, disse derivater til anvendelse som terapeutisk aktive substanser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, farmaceutiske praeparat paa basis af disse, samt anvendelse af disse ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat
JPH0825993B2 (ja) ビタミンd2およびd3又は活性型ビタミンd2およびd3の製造方法,並びにその中間体
Coleman Synthetic studies on the dolabelladienes and clavularanes: I.~ Total synthesis of (plus/minus)-neodolabellenol. II.~ Total synthesis of (-)-3alpha, 4beta-dihydroxyclavulara-1 (15), 17-diene. III.~ Stereoselective transannular cyclizations of dolabelladiene macrocycles
PL177676B1 (pl) Nowe analogi witamin D, sposób ich wytwarzania igawierająneje środkitarmaneutycone i Oosmetycone

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG