JPH0735365B2 - カルシフエロ−ル誘導体 - Google Patents

カルシフエロ−ル誘導体

Info

Publication number
JPH0735365B2
JPH0735365B2 JP60022091A JP2209185A JPH0735365B2 JP H0735365 B2 JPH0735365 B2 JP H0735365B2 JP 60022091 A JP60022091 A JP 60022091A JP 2209185 A JP2209185 A JP 2209185A JP H0735365 B2 JPH0735365 B2 JP H0735365B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
methyl
compound
hydrogen
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP60022091A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS60248664A (ja
Inventor
エンリコ・グイセツペ・バツジヨリーニ
アンドレー・デビツド・バツチヨ
ゲイリイ・アーサー・トルイツト
ミラン・ラドジエ・ウスココビツク
ピーター・マイケル・ウオブクリツチ
Original Assignee
エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー filed Critical エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー
Publication of JPS60248664A publication Critical patent/JPS60248664A/ja
Publication of JPH0735365B2 publication Critical patent/JPH0735365B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は25Rまたは25Sエピマー型或いはその混合物にお
ける式 式中、Ｒは水素であり、そして側鎖における点線は任意
の追加のＣ−Ｃ−結合であるか、或いはＲはメチルであ
り、そして側鎖における点線は追加のＣ−Ｃ結合であ
る、のカルシフエロール誘導体の製造方法に関する。
また、本発明は25Rまたは25Sエピマー型或いはその混合
物における式 式中、Ｒは水素またはメチルである、 の新規な化合物、式ＩまたはIAの化合物を含有する製薬
学的組成物、及びこれらの化合物を製造する際に生ずる
新規な中間体に関する。
本明細書において用いる「低級アルキル」なる用語は好
ましくは炭素原子１〜６個を含む直鎖状または分枝鎖状
の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘ
キシルを表わす。「Ｃ３〜６アルキレン」なる用語は不
飽和脂肪族炭化水素基から誘導される直鎖状または分枝
鎖状の有機基、例えばプロピレンまたはブチレンを表わ
す。「アリール」なる用語はフエニル、またはＣ１〜６
アルキル及びＣ１〜６アルコキシから選ばれる１個また
はそれ以上の置換基をもつフエニルを表わす。
式Ｉの化合物の製造方法は式 式中、Ｒ及び側鎖における点線は上記の意味を有し、そ
してR1及びR2は水素、低級アルキルまたはアリールであ
るか、或いは一緒になつてＣ３〜６アルキレンである、 の対応する特定のエピマーを式 式中、R3は低級アルキルまたはアリールである、 の化合物と反応させ、そして得られる式 式中、Ｒ、R1、R2、R3及び側鎖における点線は上記の意
味を有する、 の化合物を脱保護剤で処理することからなる。ケトンII
とホスフインオキシドIIIとの反応は、塩基の存在下に
おいて、普通のエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン（THF）またはジオキサン中で、不活性雰囲気下、例
えばアルゴン下にて約−80乃至−50℃の温度範囲で行う
ことができる。適当な塩基の例はアルキルリチウム化合
物、例えばｎ−ブチルリチウム、及びアルカリ金属ジア
ルキル、またはジアルキルアミドである。式IVの化合物
は例えばシリカゲル上で溶離クロマトグラフイーによつ
て精製することができる。
式IVの化合物は酸の存在下において、脱保護剤、例えば
アルカノール、例えばエタノール、または水で処理して
式Ｉの対応する化合物に添加することができる。任意の
無機或いは低級アルカン酸またはスルホン酸を用いるこ
とができるが、低級アルカノール中の懸濁液として陽イ
オン交換樹脂を用いることが好ましい。式Ｉの対応する
化合物は、過によつて固体の陽イオン交換樹脂を除去
し、減圧下で揮発性成分を蒸発させることによつて単離
することができる。
Ｒが水素である式IIの出発ケトンは次の反応式１に示す
如くして製造することができる、式中、R1、R2及びR3は
上記の通りである。
式Ｖの化合物を普通の無水エーテル溶媒、例えばTHF中
にて０℃で水素化リチウムアルミニウム（LiAlH4）によ
つて還元して対応するジオールVIを生成させることがで
きる。該ジオールVIの対応するトリオールVIIへの転化
は保護基、例えばｔ−ブチル−ジメチルシリル基を、ア
セトニトリル及びTHFの混合物中にて48％フツ化水素酸
溶液で除去することによつて行うことができる。
アセトニドVIIIへの転化による式VIIの化合物における
側鎖の隣接ジオールの保護は、例えば2,2−ジメトキシ
プロパンで処理し且つ例えばｐ−トルエンスルホン酸で
触媒して行うことができる。生ずる式VIIIの化合物の式
IXのジヒドロ同族体への転化は、溶媒例えば酢酸エチル
中に大気圧下で、炭素に担持させた10％パラジウム触媒
上で水素転化によつて行うことができる。最後に、対応
するケトンIIは溶媒、例えば塩化メチレン中にて且つ無
水酢酸ナトリウムの存在下において、式VIIIまたはIXの
化合物を例えば2,2−ビピリジニウムクロロクロメート
で酸化して得ることができる。
Ｒがメチルである式IIの出発ケトンは次の反応式２に示
す如くして製造することができる。式中、R1及びR2は上
記の通りであり、そしてTsはｐ−トルエンスルホニル基
である。
式Ｘの化合物を普通の無水芳香族溶媒、例えばキシレン
中にて、例えばメサコン酸と共に140℃に加熱し、イソ
キサゾリジンエステルXIを生成させることができる。該
ジエステルの対応するジオールX IIへの転化は普通の無
水エーテル溶媒、例えばTHF中にて氷浴温度で、LiAlH4
を用いて還元することによつて行うことができる。式X
IIIの化合物を生成させるためのイソキサゾリジン環の
開環は、例えば60℃でトルエン中のヨウ化メチルによつ
てＮ−メチル化し、次に例えば室温で酢酸中の亜鉛末で
還元することによつて行うことができる。別法として、
この還元はTHF中のLiAlH4によつて行うことができる。
アセトニドX IVへの転化による式X IIIの化合物の側鎖
における隣接ジオールと保護は式VIIの化合物に対して
上に述べた如くして行うことができる。式X IVの化合物
の式XVの化合物への転化は炭酸カリウムの存在下におい
て65℃で乾燥トルエン中のヨウ化メチルでメチル化し、
次に例えばカリウムｔ−ブチレートにて55℃で、最終的
に100℃で除去することによつて行うことができる。次
に式XVの化合物を例えばトリエチルアミンの存在下にお
いて、塩化メチレン中のｐ−トルエンスルホニルクロラ
イドによつてトシレートX VIに転化する。式X VIの化合
物の式X VIIの化合物への還元は還流温度でTHF中のLiAl
H4を用いて行うことができる。最後に、ケトンIIは例え
ば式VIIIまたはIXの化合物に対して上に述べた如くし
て、式X VIIの化合物の酸化によつて得ることができ
る。
式Ｉの化合物は抗増殖（anti−proliferative）及び分
化−誘発活性（differentiation−inducing activity）
を有し、従つて定温動物における散在性腫瘍（diffuse
tumor）、例えば白血病（leukemias）、の例えば単球性
（monocytic）白血病及び前骨髄球（promyelocytic）白
血病、並びに固形腫瘍（solid tumors）、例えば肺癌
（lung carcinomas）、黒色腫（melanoma）、着色直腸
癌（colorectal carcinoma）、及び乳房腫瘍（breast t
umors）の処置のために有用な薬剤である。式Ｉの化合
物の抗増殖及び分化−誘発活性は公知の方法、例えばプ
ログレス・イン・キヤンサー・リサーチ・アンド・チエ
ラピー、第23巻：マチユレイシヨン・フアクターズ・ア
ンド・キヤンサー、エム・エイ・エス・ムーア、レイベ
ン・プレス、ニユーヨーク、1982年（Progress in Canc
er Research and Therapy,Vol.23:Maturation Factors
and Cancer,Ed.M.A.S.Moore,Raven Press,N.Y.1982）； ネイチユア（Nature）270（1977）347−９及びブラツド
（Blood）54（1979）429−39に記載された方法を用いて
立証することができる。
次の式Ｉの化合物によつて得られた結果を第１〜４表に
示す： １α,25（Ｓ）,26−トリヒドロキシコレカルシフエロー
ル〔１α,25S,26−（OH）3D3〕 １α,25（Ｒ）,26−トリヒドロキシコレカルシフエロー
ル〔１α,25R,26−（OH）3D3〕 １α,25（Ｓ）,26−トリヒドロキシ−△22−コレカルシ
フエロール〔１α,25S,26−（OH）３−△22−D3〕 １α,25（Ｓ）,26−トリヒドロキシエルゴカルシフエロ
ール〔１α,25S,26−（OH）３−D2〕。
式ＩのＲ及びＳエピマーは0.05〜500μg/Kg/日の範囲の
投薬量で腫瘍細胞の処置を必要とする定温動物に投与す
ることができる。本化合物は傾向的並びに筋肉内、静脈
または腹腔内に、例えば傾向投与に対して錠剤、カプセ
ル剤、シロツプまたはエリキシルの形態で、或いは非傾
向投与に対して無菌の溶液または懸濁液として投与する
ことができる。式ＩのＲまたはＳエピマー約0.05〜500
μｇを単位投与として製薬学的に許容し得る賦形剤（ve
hicle）、担体、賦形剤（excipient）、例えばリン酸二
カルシウム；バインダー、例えばトラガカントゴム；保
存剤または安定剤と配合することができる。また錠剤及
びカプセル剤には崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉；潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；甘味剤、例え
ばスクロース、及び風味剤、例えばペパーミントを含ま
せることができる。投与単位の物理的形態を改善するた
めに、種々な他の物質、例えば被覆剤、例えばシエラツ
ク（shellac）が存在していてもよい。注射用の無菌の
組成物には、水、天然産の植物油、例えばゴマ油、また
は合成脂肪賦形剤、例えばオレイン酸エチルを含ませる
ことができる。また、緩衝剤、保存剤及び酸化防止剤を
配合することができる。
以下の実施例は本発明を更に説明するものである。温度
は全てセツ氏度である。
参考例１ Ａ）乾燥THF3.2ml中のLiAlH40.122gの懸濁液に０℃で
〔1R−〔１β−（Ｒ＊,E,S＊）,30αα,4β,7aβ〕〕−
６−〔オクタヒドロ−４−（1,1−ジメチルエチル）ジ
メチルシリルオキシ−7a−メチル−1H−インデン−１−
イル〕−２−ヒドロキシ−２−メチル−４−ヘプテンカ
ルボン酸メチルエステル0.336g及び乾燥THF4mlを加え
た。１時間後、LiAlH40.061gを加え、混合物を20分間撹
拌し、次に冷却浴を除去した。2.5時間後、混合物を０
℃に冷却し、酢酸エチル0.6mlを加えた。撹拌後、飽和
塩化アンモニウム溶液3.5mlを加え、冷却浴を除去し、
混合物を撹拌し、次に過し、クロロホルム及び酢酸エ
チルで洗浄した。液を乾燥し、過し、そして濃縮し
た。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン−酢酸エチルを用
いてクロマトグラフイーにかけ、〔1R−〔１β−（Ｒ
＊,E,S＊）,3aα,4β,7aβ〕〕−６−〔オクタヒドロ−
４−〔（1,1−ジメチルエチル）−ジメチルシリルオキ
シ−７α−メチル−1H−インデン−１−イル〕−２−メ
チル−４−ヘプテン−1,2−ジオール（収率89％）を得
た、▲〔α〕25 D▼＝＋48.75゜（c0.9388、クロロホル
ム）。
Ｂ）上記Ａ）で得られたシリルエーテル0.257g、アセト
ニトリル3.6ml及びTHF3.0mlの溶液に48％水性フツ化水
素2.8mlをアルゴン下で加えた。この混合物を３時間撹
拌し、次にクロロホルム200ml及び水20mlに注いだ。水
相をクロロホルム２×100mlで抽出し、合液したクロロ
ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mlで洗浄し
た。抽出液を乾燥し、過し、そして濃縮した。残渣を
シリカゲル上で、酢酸エチルを用いてクロマトグラフイ
ーにかけ、〔1R−〔１β−（Ｒ＊,E,S＊）,3aα,4β,7a
β〕〕−６−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−7a−メチ
ル−1H−インデン−１−イル）−２−メチル−４−ヘプ
テン−1,2−ジオール0.176g（95％）を得た、融点87〜8
8℃（メタノール−水、1:1）、▲〔α〕25 D▼＋28.2゜
（c0.748クロロホルム）。
Ｃ）上記Ｂ）で得られたトリオール0.254g、2,2−ジメ
トキシプロパン10ml及びｐ−トルエンスルホン酸16mlの
溶液をアルゴン下で50分間撹拌した。次にメタノール2m
lを加え、この混合物を45分間撹拌し、次に飽和炭酸水
素ナトリウム溶液2.5mlを加えた。混合物を１時間撹拌
し、クロロホルム150mlで希釈し、水10mlで洗浄した。
水相をクロロホルム２×50mlで抽出し、合液したクロロ
ホルム層を乾燥した。混合物を過し、濃縮し、シリカ
ゲル上で、ヘキサン−酢酸エチルを用いてクロマトグラ
フイーにかけ、〔1R−〔１β−（Ｒ＊,E,S＊）,3aα,4
β,7aβ〕〕−オクタヒドロ−7a−メチル−１−〔１−
メチル−４−（2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン
−４−イル）−ブテニル〕−1H−インデン−４−オール
0.259g（90％）を得た、▲〔α〕25 D▼＋21.27゜（c0.6
018、クロロホルム）。
Ｄ）上記Ｃ）で得られたブテン誘導体を酢酸エチル中に
て、炭素に担持させた10％パラジウム上で大気圧下で水
素添加した。過し、溶媒を除去し、定量的に非晶質の
〔1R−〔１β（Ｒ＊,S＊）,3aα,4β,7aα〕〕−オクタ
ヒドロ−7a−メチル−１−〔１−メチル−４−（2,2,4
−トリメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）−ブチ
ル〕−1H−インデン−４−オールを得た、▲〔α〕25 D
▼＋33.3゜（c0.941、クロロホルム）。
Ｅ）塩化メチレン10ml中の2,2′−ビピリジニウムクロ
ロクロメート1.72g及び無水酢酸ナトリウム0.860gの懸
濁液に、塩化メチレン5ml中のＤ）で得られたインデノ
ール誘導体0.500gの溶液を加え、この混合物を２時間撹
拌した。更に2,2−ビピリジニウムクロロクロメート0.8
00gを加え、撹拌を2.5時間続けた。２−プロパノール1m
lを加え、15分後、混合物を水で希釈し、エーテルで抽
出した。合液した有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣をシ
リカゲルを通して、ヘキサン−酢酸エチルと共に過し
て精製し、純粋な〔1R−〔1R＊,S＊）−１β,3aα,7a
β〕−オクタヒドロ−7a−メチル−１−〔１−メチル−
４−（2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）ブチル〕−4H−インデン−４−オン0.446g（収率90
％）を得た。
Ｆ）無水THF30ml中の〔3S−（３α,5β,Z）〕−２−
〔２−メチレン−3,5−ビス〔（1,1−ジメチルエチル）
ジメチルシリルオキシ〕シクロヘキシリデン〕エチルジ
フエニルホスフインオキシド1.430g溶液をアルゴン下に
て−78℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの1.7M溶液
1.4mlで滴下処理した。５分後、無水THF5ml中のＥ）で
得られたインデノン誘導体0.460gの溶液を滴下し、混合
物を−78℃で2.5時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウムの1
N水溶液5ml及び酒石酸カリウムナトリウムで処理し、室
温にし、酢酸エチルで抽出した。含液した有機抽出液を
乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、ヘキサン−
酢酸エチルを用いてクロマトグラフイーにかけ、純粋な
１α,25S,26−トリヒドロキシ−コレカルシフエロール
−1,3−ジメチル−ｔ−ブチルシリル25,26−アセトニド
0.91g（95％）を得た。
Ｇ）メタノール200ml中のＦ）で得られたアセトニド0.9
1gの溶液に陽イオン交換樹脂45gを加え、この混合物を
アルゴン下で16時間撹拌した。過後、メタノール溶液
を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル100mlに溶解し、塩
水で洗浄した。有機相を合液し、乾燥し、蒸発させ、残
渣をシリカゲル上で、酢酸エチルを用いてクロマトグラ
フイーによつて精製し、１α,25S,26−トリヒドロキシ
コレカルシフエロール0.486g（収率86％）を得た、融点
163〜164℃、▲〔α〕25 D▼＋58.8゜（c0.5、メタノー
ル）。
実施例１ Ａ）参考例1E）と同様の方法において、参考例1C）で得
られたインデノール誘導体0.145gを転化し、純粋な〔1R
−（1R＊,2E,S＊）１β,3aα,7aβ〕−オクタヒドロ−7
a−メチル−１−〔１−メチル−４−（2,2,4−トリメチ
ル−1,3−ジオキソラン−４−イル）−２−ブテニル〕
−4H−インデン−４−オン0.134g（93％）を得た、▲
〔α〕25 D▼＋6.79゜（c0.2、エタノール）。
Ｂ）参考例1F）及びＧ）と同様の方法において、〔3S−
（３α,5β,Z）〕−２−〔２−メチレン−3,5−ビス
〔（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ〕シ
クロヘキシリデン〕エチルジフエニルホスフインオキシ
ド0.354g及び実施例1A）で得られたインデノン誘導体0.
113gから出発して、純粋な１α,25S,26−トリヒドロキ
シ−△22−コレカルシフエロール0.131g（90％）が得ら
れた、▲〔α〕25 D▼＋44.9（c0.2、エタノール）。
実施例２ Ａ）〔1R〔１α（Ｒ＊,Z）,3aβ,4α,7aα〕〕−オクタ
ヒドロ−7a−メチル−１−〔１−メチル−３−メチルイ
ミノ）プロピル〕−1H−インデン−４−オール−Ｎ−オ
キシド7.60g（30ミリモル）、メチルメサコネート5.70g
（36ミリモル）及びキシレン4mlの混合物を140℃に加熱
した。得られた溶液を１時間加熱し、次に室温に冷却し
た。シリカゲル上で、CH2Cl2/EtOAcを用いてクロマトグ
ラフイーにかけ、〔3S,4S,5S〔３β,4α,5β〔〔（2R
＊）,1R＊（１β,3aα,4β,7aβ）〕〕〕−３−〔２−
（オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−7a−メチル−1H−イ
ンデン−１−イル）−プロピル〕−2,2−ジメチル−4,5
−イソキサゾリジンカルボン酸ジメチルエステル5.42g
（44％）を得た、▲〔α〕25 D▼＝＋126.4゜（c0.911、
CHCl3）;m/e411。
Ｂ）乾燥THF30ml中の上記Ａ）で得られたジエステル10.
53g（25.6ミリモル）の溶液をアルゴン下にて30分間に
わたつて、３乃至８℃間の温度に保持された乾燥THF150
ml中のLiAlH44.85g（129ミリモル）の撹拌された懸濁液
に滴下した。この懸濁液を１時間撹拌し、次に水6ml、
続いて1N NaOH4mlを加えた。15分後、懸濁を過した。
フイルターケーキをTHF6×25mlで洗浄した。合液した
液から溶媒を蒸発させた際、固体残渣8.32gを得た。フ
イルターケーキはまだ生成物を含有し、これを20％ロツ
シエル（Rochelle）塩溶液250mlに加え、１時間撹拌
し、酢酸エチル３×150mlで抽出した。合液した有機相
を乾燥し、過し、蒸発させ、残渣0.70gを得た。かく
して、粗製の〔3R,4R,5S〔３β,4α,5β〕〔（2R＊），
（１β,3aα,4β,7aβ）〕〕〕−３−〔２−（オクタヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−7a−メチル−1H−インデン−１
−イル）プロピル〕−2,2−ジメチル−4,5−イソキサゾ
リジメタノールの合計は9.02g（99％）であつた。融点1
51−152℃（EtOAc）、▲〔α〕25 D▼＝＋108.4゜（c0.9
44、CHCl3）、m/e355。
Ｃ）乾燥THF10ml及びトルエン50ml中の上記Ｂ）で得ら
れたジメタノール誘導体及びヨウ化メチル2.5ml（38ミ
リモル）の溶液を60℃に3.5時間加熱し、次に蒸発乾固
させた。粗製のメチオダイドを50％水性酢酸250mlに加
温し且つ撹拌しながら溶解した。この溶液を室温に冷却
した後、亜鉛末9.0g（137ミリモル）を加えた。この懸
濁液を一夜撹拌し、残つた亜鉛を過によつて除去し、
水性HOAcで洗浄した。液のpH地を濃水酸化アンモニウ
ム230mlで11に調節した。CH2Cl23×300ml、エーテル２
×300ml及びCH2Cl2/i−PrOH2×250mlで抽出し、粗製の
〔1R−〔１α（3R＊,4S＊,5R＊,6S＊）,3aβ,4α,7a
α〕−６−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−7a−メチル
−Ｈ−インデン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）
−３−ヒドロキシメチル−２−メチルヘプタン−1,2−
ジオール8.7gを得た。
CH2Cl2から再結晶させ、結晶5.90gを得た。母液から、
シリカゲル上でEtOAcMeOH/Et3Nを用いてクロマトグラフ
イーにかけた後、1.62gが得られ、生成物の合計は7.52g
（収率81％）であつた、融点178〜180℃（CH2Cl2）▲
〔α〕25 D▼＝＋21.7゜（c0.986、CHCl3）。
Ｄ）アセトン75ml及びジメトキシプロパン4.9ml中の上
記Ｃ）で得られたジオール4.90g（13.2ミリモル）の懸
濁液にｐ−トルエンスルホン酸−水和物3.0g（15.8ミリ
モル）を添加して溶液を生成させ、この溶液をアルゴン
下で17時間撹拌した。次に2N NaOH8mlを加え、この混合
物を濃縮した。残つた水性懸濁液を塩化メチレン４×10
0mlで抽出した。合液した有機相を乾燥し、過し、蒸
発させ、生成物5.7gを得た。シリカゲル上でヘキサン/E
tOAc/Et3Nを用いて中間圧力の液体クロマトグラフイー
によつて精製し、〔1R−〔１α（1R＊,3S＊,4R＊）〔4S
＊〕,3aβ,4α,7aα〕〕−オクタヒドロ−7a−メチル−
１−〔３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシメチル
−１−メチル−４−（2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキ
ソラン−４−イル）−ブチル〕−1H−インデン−４−オ
ール4.79g（88％）を得た、融点104〜105℃（ペンタン
／エーテル、2:1）、▲〔α〕25 D▼＝＋19.5゜（c0.94
3、CHCl3）。
Ｅ）乾燥トルエン20ml中の上記Ｄ）で得られたブチルイ
ンデノール誘導体及びヨウ化メチル0.5ml（7.5ミリモ
ル）の溶液並びに無水炭酸カリウム50mgをアルゴン下に
て65℃に16時間加熱した。更にヨウ化メチル0.5ml（7.5
ミリモル）を加え、加熱を4.5時間続けた。反応混合物
を蒸発させた。得られた残渣にｔ−ブタノール10ml及び
カリウムｔ−ブチレート1.12g（10ミリモル）を加え
た。反応混合物をアルゴン下にて55℃に24時間加熱し、
次に還流下で５時間加熱した。ｔ−ブタノールを蒸発さ
せた。残渣に水10mlを加えた。このものをエーテル３×
50mlで抽出した。合液した抽出液を乾燥し、過し、蒸
発させ、粗製の生成物1.63gを得た。シリカゲル上でCH2
Cl2/EtOAcを用いて中間圧の液体クロマトグラフイーに
かけ、〔1R−〔１α（1R＊,E,4R＊），〔4S＊〕,3aβ,4
α,7aα〕〕−オクタヒドロ−7a−メチル−１−〔４−
（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−〔（2,2,4−
トリメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）−２−ブ
テニル〕−1H−インデン−４−オール881mgを得た。
Ｆ）塩化メチレン10ml中の上記Ｅ）で得られたインデノ
ール誘導体742mg（2.0ミリモル）及びトリエチルアミン
613mg（6.0ミリモル）の撹拌された溶液に、アルゴン下
にて０℃で、塩化メチレン4ml中のｐ−トルエンスルホ
ニルクロライド（TsCl）385mg（2.0ミリモル）の溶液を
加えた。０℃で45分間、浴を除去した。室温で５時間
後、トリエチルアミン204mg（２ミリモル）及びTsCl385
mg（２ミリモル）を加えた。22時間後、トリエチルアミ
ン204mg及びTsCl385mgを加えた。７時間後、反応混合物
を1N NaOH10ml中に注いだ。相の分離後、水相を塩化メ
チレン２×20mlで抽出した。抽出液を1N NaOH10mlで洗
浄した。合液した有機抽出液を乾燥し、過し、蒸発さ
せ、粗製の生成物1.35gを得た。シリカゲル上でヘキサ
ン/EtOAcを用いて液体クロマトグラフイーにより分離
し、〔1R−〔１α（1R＊,E,4R＊），〔4S＊〕,3aβ,4
α,7aα〕〕−オクタヒドロ−7a−メチル−１−〔１−
メチル−４−〔〔〔４−メチルフエニル）スルホニル〕
オキシ〕メチル〕−４−〔〔2,2,4−トリメチル−1,3−
ジオキソラン−４−イル）−２−ブテニル〕−1H−イン
デン−４−オール840mg（80％）を得た。
Ｇ）THF15ml中のLiAlH4240mgの撹拌された懸濁液にアル
ゴン下にて、Ｆ）で得られたトシレート818mg（1.57ミ
リモル）の溶液を加えた。この懸濁液を還流下で３時間
加熱し、次に０℃に冷却した。水0.4ml、次に1N NaOH0.
6mlを加えた。生じた混合物を15分間撹拌し、次に過
した。フイルターケーキをTHF2×50mlで洗浄した。合液
した液を蒸発させた際、粗製の生成物641mgを得た。
シリカゲル上でヘキサン/EtOAcを用いてクロマトグラフ
イーにかけ、〔1R−〔１α（1R＊,E,4S＊），〔4S＊〕,
3aβ,4α,7aα〕〕−オクタヒドロ−7a−メチル−１−
〔1,4−ジメチル−４−〔（2,2,4−トリメチル−1,3−
ジオキソラン−４−イル）−２−ブテニル〕−1H−イン
デン−４−オール498mg（90％）を得た、融点69〜71℃
（ヘキサン）、▲〔α〕25 D▼＝＋5.18（c1.023、CHC
l3）。
Ｈ）参考例1E）と同様の方法において、2,2′−ジピリ
ジニウムクロロクロメート1.5g（5.13ミリモル）及び実
施例2G）で得られたインデノール誘導体0.300g（0.86ミ
リモル）から、〔1R−〔１β（1R＊,2E,4S＊〕,3aα,7a
β〕〕−オクタヒドロ−7a−メチル−１−〔1,4−ジメ
チル−４−〔（2,2,4−トリメチル−1,3−ジオキソラン
−４−イル）−２−ブテニル〕−4H−インデン−４−オ
ン0.2984g（95％）を得た、▲〔α〕25 D▼＝−12.1゜
（c0.5、エタノール）。
Ｉ）参考例1F）及びＧ）と同様の方法において、〔3S−
（３α,5β,Z）〕−２−〔２−メチレン−3,5−ビス
〔（1,1−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ〕シ
クロヘキシリデン〕エチルジフエニルホスフインオキシ
ド665mg（1.14ミリモル）及び実施例2H）で得られたイ
ンデノン誘導体234mg（0.671ミリモル）から、純粋な１
α,25S,26−トリヒドロキシエルゴカルシフエロール248
mg（83％）を得た、融点186〜187℃、▲〔α〕25 D▼＝
＋40.2（c0.3、エタノール）:1H NMR（200MHz、CD3OD）
δ0.58（s,3H）、0.98（d,J＝7.2Hz,3H）1.06（d,J＝7.
6Hz,3H）、1.08（s,3H）、3.40（AB q,JAB＝8.4Hz,△
γ＝16.0Hz,2H）、4.14（m,1H）、4.34（m,1H）、4.90
（s,1H）、5.26（dd,J1＝8.4Hz,J2＝15.6Hz,1H）、5.29
（s,1H）、5.45（dd,J1＝7.9Hz、J2＝15.6Hz）1H）、6.
08（d,J＝11.6Hz,1H）、6.32（d,J＝11.6Hz,1H）。
実施例 Ａ 注射可能な投与形態の調製物 成分： 量/ml: 塩化ナトリウム 1.5mg 一塩基性リン酸ナトリウム 9.2mg EDTAの二ナトリウム塩 1.0mg イソアスコルビン酸 10.0mg ツウイーン（Tween）20（ヘキシ トール無水物長鎖脂肪酸エステルのポ リアルキレン誘導体） 4.0mg １α,25S,26−（OH）３−△22−D3, １α,25S,26−（OH）３−D3または １α,25S,26−（OH）３−D3 所望の濃度 水酸化ナトリウム、pH値7.0にするために 十分な量 注射用の水、 十分な量 実施例 Ｂ 経口投与形態の調製物 mg/カプセル剤 １α,25S,26−（OH）３−△22−D3, １α,25S,26−（OH）３−D3または １α,25R,26−（OH）３−D3 所望の濃度 ネオビ−（Neobee）M5（中間鎖の トリグリセリド） 200.00 ブチル化したヒドロキシアニソール 0.01 ブチル化したヒドロキシトルエン 0.01
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲイリイ・アーサー・トルイツト アメリカ合衆国ニユージヤージイ州パセイ ツク・スチユアートストリート 38 (72)発明者 ミラン・ラドジエ・ウスココビツク アメリカ合衆国ニユージヤージイ州アツパ ーモントクレア・ハイランドアベニユー 253 (72)発明者 ピーター・マイケル・ウオブクリツチ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州ナトイ レ・ローダアベニユー 124 (56)参考文献 特開 昭58−210017（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】25Rもしくは25Sエピマー型またはその混合
    物としての式 式中、Ｒは水素またはメチルである、 のカルシフエロール誘導体。
  2. 【請求項２】Ｒが水素である特許請求の範囲第１項記載
    のカルシフエロール誘導体。
  3. 【請求項３】１α,25（Ｓ）,26−トリヒドロキシ−△22
    −コレカルシフエロールである特許請求の範囲第２項記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】１α,25（Ｓ）,26−トリヒドロキシ−エル
    ゴカルシフエロールである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】１α,25（Ｓ）,26−トリヒドロキシ−22−
    デヒドロコレカルシフエロールである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  6. 【請求項６】式 式中、Ｒは水素またはメチルであり、そしてR1及びR2は
    水素、低級アルキルまたはアリールであるか、或いは一
    緒になってＣ３〜６−アルキレンである、 の特定のエピマーを式 式中、R3は低級アルキルまたはアリールである、 の化合物と反応させ、そして得られる式 式中、Ｒ、R1、R2及びR3は上記の意味を有する、 の化合物を脱保護剤で処理することを特徴とする25Rも
    しくは25Sエピマー型またはその混合物としての式 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のカルシフエロール誘導体の製造方法。
  7. 【請求項７】Ｒが水素である特許請求の範囲第６項記載
    の方法。
  8. 【請求項８】式Ｉ−Ａの25（Ｓ）−エピマーを製造する
    特許請求の範囲第６項または第７項記載の方法。
  9. 【請求項９】25Rもしくは25Sエピマー型またはその化合
    物としての式 式中、Ｒは水素またはメチルである、 のカルシフエロール誘導体を有効成分として含有するこ
    とを特徴とする腫瘍の処置剤。
JP60022091A 1984-02-08 1985-02-08 カルシフエロ−ル誘導体 Expired - Lifetime JPH0735365B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57816084A 1984-02-08 1984-02-08
US578160 1984-02-08
US68212584A 1984-12-17 1984-12-17
US682125 1984-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS60248664A JPS60248664A (ja) 1985-12-09
JPH0735365B2 true JPH0735365B2 (ja) 1995-04-19

Family

ID=27077449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60022091A Expired - Lifetime JPH0735365B2 (ja) 1984-02-08 1985-02-08 カルシフエロ−ル誘導体

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0154185B1 (ja)
JP (1) JPH0735365B2 (ja)
AU (1) AU575373B2 (ja)
CA (1) CA1311501C (ja)
DE (1) DE3565401D1 (ja)
DK (1) DK157244C (ja)
IE (1) IE57917B1 (ja)
IL (1) IL74264A (ja)
NZ (1) NZ211071A (ja)
PH (1) PH19845A (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL77668A (en) * 1986-01-21 1989-03-31 Teva Pharma Production of cholecalciferol derivatives and novel intermediates used therefor
US5063221A (en) * 1989-04-05 1991-11-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Treatment for hyperparathyroidism with use of vitamin d derivatives
CA2062520C (en) * 1991-03-11 1998-08-11 Hector F. Deluca Synthesis of 1-alpha-hydroxy-secosterol compounds
AU650751B2 (en) * 1991-05-28 1994-06-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds
US5300705A (en) * 1993-03-18 1994-04-05 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of 1α,25,26-trihydroxy-22-ene-cholecalciferol
JP4752110B2 (ja) * 2000-12-25 2011-08-17 住友化学株式会社 トリフルオロプロペニル化合物の製造法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069321A (en) * 1975-10-14 1978-01-17 Merck & Co., Inc. Blocked cholecalciferol and dihydrotachysterol 3 derivatives
EP0086350A3 (de) * 1982-02-12 1984-11-28 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Cholesterinderivaten
NZ203251A (en) * 1982-02-12 1986-04-11 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions containing 1alpha,25,26-trihydroxycholecalciferol
JPS58210017A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
WO1984000107A1 (en) * 1982-06-30 1984-01-19 Massachusetts Gen Hospital Vitamin d glycosides
EP0115314B1 (de) * 1983-01-28 1988-06-08 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Cholecalciferolderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
DK157244C (da) 1990-04-23
DK53785A (da) 1985-08-09
CA1311501C (en) 1992-12-15
EP0154185A1 (en) 1985-09-11
IE57917B1 (en) 1993-05-19
AU575373B2 (en) 1988-07-28
NZ211071A (en) 1988-04-29
DK157244B (da) 1989-11-27
IL74264A (en) 1988-08-31
DK53785D0 (da) 1985-02-06
IL74264A0 (en) 1985-05-31
EP0154185B1 (en) 1988-10-05
IE850298L (en) 1985-08-08
DE3565401D1 (de) 1988-11-10
PH19845A (en) 1986-07-22
AU3846985A (en) 1985-08-15
JPS60248664A (ja) 1985-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3410518B2 (ja) デオキシパクリタキセル類
JP4267702B2 (ja) 抗腫瘍アシルフルベンの全合成
JP2001515466A (ja) ポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトンおよびその模倣体の合成技術および中間体
JPS59176250A (ja) エルゴカルシフエロ−ル誘導体
CS262425B2 (en) Process for preparing new derivatives of 4-/2-hydroxyethyl/-2-oxetanes
Panek et al. . pi.-Facial selectivity in catalytic osmylation reactions of chiral C1-oxygenated allylic silanes
KR20150091170A (ko) 프로스타사이클린 유사체의 합성 방법
Hall et al. Transannular Diels-Alder/Intramolecular Aldol Tandem Reaction as a Stereocontrolled Route to (+)-Aphidicolin and its Isosteric C8-Epimer1
JP2009512662A (ja) 中間体、並びにかかる中間体を用いたエクチナサイジン５８３、５９７などのエクチナサイジン類の調製方法
JP2024510774A (ja) グルココルチコイド受容体アゴニスト
US5120722A (en) Trihydroxy-cholecacliferol and trihydroxy-ergocalciferol for treating leukemia
BE1003843A4 (fr) Procede stereospecifique pour la preparation des enantiomeres de la furo (3,4-c) pyridine et composes ainsi obtenus.
JPH0735365B2 (ja) カルシフエロ−ル誘導体
Maag et al. An allylic azide route to 4'-azido carbocyclic nucleosides. Synthesis of (.+-.)-(1'. alpha., 2'. alpha., 3'. beta.)-and (.+-.)-(1'. alpha., 2'. beta., 3'. beta.)-1-[1-azido-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-3-cyclopentyl] thymine
FR2518098A1 (fr) Procede pour la preparation de derives penem optiquement actifs
JP5960130B2 (ja) テセタキセルおよび関連化合物ならびに対応する合成中間体の調製
JP5496908B2 (ja) ゼラレノンマクロライドアナログを作製するための中間体および方法
Wasserman et al. The singlet oxygen conversion of oxazoles to triamides. Application in the synthesis of (±)-pyrenolide C. assignment of stereochemistry.
US5110958A (en) Compounds, process and intermediates
Choi et al. Synthesis of sesquiterpene derivatives as potential antitumor agents; elemane derivatives
JP2005330191A (ja) プロスタグランディン誘導体の製造方法、プロスタグランディン誘導体、その中間化合物およびその製造方法
HU193358B (en) Process for preparing cholecalciferol derivatives
Agouridas et al. Total Synthesis of Discodermolide: Optimization of the Effective Synthetic Route
JP2019508424A (ja) １７（２０）−エン ｂ−セコステロイドの生産のためのプロセスと中間体
JPH0220616B2 (ja)