DK157244B - Calciferolderivater, disse derivater til brug som farmaceutisk aktive stoffer, disse derivater til brug som antiproliferative og differentieringsinducerende aktive stoffer, samt laegemiddel indeholdende disse - Google Patents

Calciferolderivater, disse derivater til brug som farmaceutisk aktive stoffer, disse derivater til brug som antiproliferative og differentieringsinducerende aktive stoffer, samt laegemiddel indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK157244B
DK157244B DK053785A DK53785A DK157244B DK 157244 B DK157244 B DK 157244B DK 053785 A DK053785 A DK 053785A DK 53785 A DK53785 A DK 53785A DK 157244 B DK157244 B DK 157244B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
derivatives
general formula
methyl
active substances
compound
Prior art date
Application number
DK053785A
Other languages
English (en)
Other versions
DK53785D0 (da
DK157244C (da
DK53785A (da
Inventor
Enrico Guiseppe Baggiolini
Andrew David Batcho
Gary Arthur Truitt
Milan Radoje Uskokovic
Peter Michael Wovkulich
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK53785D0 publication Critical patent/DK53785D0/da
Publication of DK53785A publication Critical patent/DK53785A/da
Publication of DK157244B publication Critical patent/DK157244B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157244C publication Critical patent/DK157244C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 1 57244 B
Den foreliggende opfindelse angâr hidtil ukendte calciferolderivater med den almene formel I
CH, : 3
CH^J OH
OH
y) H 1
5 hif '^V OH
hvor R betegner hydrogen eller methyl, i 25R- eller 25S-epimerform eller soin blandinger deraf, disse derivater til brug soin farmaceutisk aktive stoffer, disse derivater til brug soin antiproliférative og differentieringsinducerende aktive 10 stoffer, samt lægemiddel indeholdende disse, Lægemidlet ifolge opfindelsen er ejendommeligt ved det i krav T s kendetegnende del angivne.
I nærværende sammenhæng betegner udtrykket "lavere alkyl" en ligekædet eller forgrenet mættet carbonhydridgruppe med fortrinsvis 15 1-6 carbonatomer, fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.- butyl, pentyl eller hexyl. Udtrykket "C^ g-alkylen" betegner et ligekædet eller forgrenet organisk radikal afledt af et umættet aliphatisk carborihydrid, fx propylen eller butylen. Udtrykket "aryl" betegner phenyl eller phenyl med én eller flere substituenter valgt 20 blandt g-alkyl og g-alkoxy.
Forbindelserne med den almene formel I har antiproliferativ og differentieringsinducerende aktivitet og er derfor nyttige som midler til behandling af diffus tumor sâsom leukæmier, fx monocytiske og pro-myelocytiske leukæmier, samt faste tumorer, fx lungecarcinomer, 25 melanom, colorectal carcinom og brysttumorer hos varmblodede dyr. Den antiproliférative og differentieringsinducerende aktivitet af forbindelserne med den almene formel I kan pâvises under anvendelse af kendte metoder, fx som beskrevet i Progress in Cancer Research and Therapy, bind 23, "Maturation Factors and Cancer”, M.A.S. Moore 2
DK 157244 B
(red.), Raven Press, N.Y. 1982, Nature 270, 1977, s. 347-349, og Blood 54, 1979, s. 429-439.
Forbindelseme med den almene formel I kan fremstilles ved, at den tilsvarende specifikke epimer med den almene formel II 5
R
Φ* A AA
\ A»2 hvor R bar den ovenfor anforte betydning, og R^- og betegner hydrogen, lavere alkyl eller aryl eller tilsammen udgor g-10 alkylen,
omsættes med en forbindelse med den almene formel III
0=?(c6h5)
f AA 2 III
-i(CH’ )„ Si(CH,)„ s . i ^ R-' 1 bvor R^ betegner lavere alkyl eller aryl,
og den vundne forbindelse med den almene formel IV
3
DK 157244 B
R
CH,V X V-o R1 rr\ 44 xo r iv
uC
Si(CH., )- Si(CH,), I 3 2 | 3 2 R3 R3 hvor R, R^·, R^ og R^ har den ovenfor anfarte betydning, behandles med et afbeskyttelsesraiddel.
5 Omsætningen af en keton med den almene formel II med et phosphinoxid med den almene formel III kan udfares i nærværelse af en base i et sædvanligt etheroplosningsmiddel, fx tetrahydrofuran (THF) eller dioxan, i inert atmosfære, fx argon, ved en temperatur i omrâdet fra ca. -80 til -50°C. Eksempler pâ egnede baser er alkyllithiumfor-10 bindelser, fx n-butyllithium, og alkalimetaldialkyl- eller -disilyl-amider. Forbïndelsen med den almene formel IV kan renses, fx ved elueringschromatografi pâ silicagel.
Forbïndelsen med den almene formel IV kan omdannes til den tilsva-rende forbindelse med den almene formel I ved behandling med et 15 afbeskyttelsesmiddel sâsom en alkanol, fx éthanol, eller vand i nærværelse af en syre. Medens der kan anvendes en hvilken som helst mineralsyre eller lavere alkan- eller sulfonsyre, foretrækkes det at anvende en kationisk ionbytterharpiks som en suspension i en lavere alkanol. Den tilsvarende forbindelse med den almene formel I kan 20 isoleres ved fjernelse af den faste kationbytterharpiks ved filtre-ring og afdampning af de flygtige stoffer under reduceret tryk.
Udgangsketonerne med den almene formel II, hvor R betegner hydrogen, kan fremstilles som angivet i nedenstâende reaktionsskema 1, hvor R^-, R^ og R^ har den ovenfor anforte betydning.
4
DK 157244 B
REAKTIONSSKEMA 1 9*3 JCH, CH,
/4)Χ r-°H /\f^A r^H
^ \ COOCH3 p \
O H V --> · H VI
fi(CH332 Si(CH3)2 i3 l3 R Ψ
VII
CH3 Ç3^^CH3
\ ^ o'^R2 y> KDH
OH H VIII ^ OH H
Ψ
R
«
Qi, _ L ch, 3
CH, f N<J RX
CX> ^ t» 5
DK 157244 B
En forbindelse med den almene formel V kan reduceres med lithium-aluminiumhydrid (LiAlH^) i et vandfrit sædvanligt etheroplesnings-middel, fx THF, ved 0°C, til dannelse af den tilsvarende diol med den almene formel VI. Omdannelse af sidstnævnte til den tilsvarende triol 5 med formlen VII kan udfores ved fjernelse af beskyttelsesgruppen, fx tert.butyl-dimethylsilylgruppen, med en 48%'s vandig hydrogenfluorid-oplesning i en blanding af acetonitril og THF. Beskyttelse af den vicinale diol i sidekæden i en forbindelse med formlen VII ved omdannelse til acetonidet med den almene formel VIII kan udfores ved be-10 handling, fx med 2,2-dimethoxypropan og en katalysator, fx p-tolu-ensulfonsyre. Sluttelig kan den tilsvarende keton med den almene formel II fâs ved oxidation af en forbindelse med den almene formel VIII, fx med 2,2'-bipyridinium-chlorchromat i et oplesningsmiddel, fx methylenchlorid, og i nærværelse af vandfrit natriumacetat.
15 Udgangsketonerne med den almene formel II, bvor R betegner methyl, kan fremstilles som angivet i nedenstâende reaktionsskema 2, hvor R·*· og R^ har den ovenfor anferte betydning, og Ts betegner p-toluen-sulfonylgruppen.
REAKTIONSSKEMA 2 CH2 2 ch3 ÇOOCH3 CH3 \ " 0
OH H 0H H
6
DK 157244 B
REAKTIONSSKEMA. 2 fortsat
CH, ÇH OH CH, CH,OH
Ch2oh P'CH3 Cn3A |^CH3 ‘ y\ oh r^y\ ?-0 \cH3 CH3 ς- \ Cu3
X H XIII * K XII
OH OH
v' CH, =H2°H pu CH,OH
U O = CH OH, - 2
^% 3 ^CH
^~ψ\Χ v,— \ CH3 CH3 \ ^Sr1
^ H XIV H XV
OH OH
V
CH CH,
V. ÂCH, CH SH20TS
¢) #
OH XVII , à„ H XVI
|
R
C^3/wk^CH3 V, 'Xy\> S,*»2
° II
7
DK 157244 B
Forbindelsen med formlen X kan opvarmes, fx med methylmesaconat i et vandfrit sædvanligt aromatisk oplesningsmiddel, fx xylen, ved 140°C, hvorved fâs isoxazolidin-diesteren med formlen XI. Omdannelse af denne til den tilsvarende diol med formlen XII kan udfores ved 5 reduktion med LiAlH^ i et vandfrit sædvanligt etheroplosningsmiddel, fx THF, ved isbadtemperatur. Âbning af isoxazolidinringen til dannel-se af forbindelsen med formlen XIII kan udfores ved N-methylering, fx med methyliodid i toluen ved 60°C, efterfulgt af reduktion, fx med zinkstov i eddikesyreoplosning ved stuetemperatur. Alternativt kan 10 denne reduktion udferes med L1AIH4 i THF. Beskyttelse af den vicinale diol i sidekæden af forbindelsen med formlen XIII ved omdannelse til acetonidet med den almene formel XIV kan udfores som beskrevet oven-for for forbindelsen med formlen VII. Omdannelse af forbindelsen med den almene formel XIV til forbindelsen med den almene formel XV kan 15 udfores ved methylering med methyliodid i tort toluen i nærværelse af kaliumcarbonat ved 65°C, efterfulgt af eliminering udfort fx med kalium- tert.butylat ved 55°C og sluttelig ved 100°C. Forbindelsen med den almene formel XV omdannes derefter til tosylatet med den almene formel XVI, fx med p-toluensulfonylchlorid i methylenchlorid i nær-20 værelse af triethylamin. Reduktion af forbindelsen med den almene formel XVI til forbindelsen med den almene formel XVII kan udfores med L1AIH4 i THF ved tilbagesvalingstemperatur. Endelig kan ketonen med den almene formel II fâs ved oxidation af forbindelsen med den almene formel XVII, fx som beskrevet ovenfor for forbindelsen med den 25 almene formel VIII.
Som nævnt ovenfor kan den antiproliférative og differentieringsindu-cerende aktivitet af forbindelserne med den almene formel I pàvises under anvendelse af kendte metoder, fx som beskrevet i Progress in Cancer Research and Therapy, bind 23, "Maturation Factors and 30 Cancer", M.A.S. Moore (red.), Raven Press, N.Y. 1982, Nature 270, 1977, s. 347-349, og Blood 54, 1979, s. 429-439.
Resultater, der er opnâet med nedenstâende forbindelser med den almene formel I, er angivet i tabel 1-4: 22 22 la,25(S),26-trihydroxy-A -cholecalciferol[la,25S,26-(OH)3~A -D3] 35 la,25(S),26-trihydroxyergocalciferol[la,25S,26-(OH)3-D2].
TABEL 1 8
DK 157244 B
Antiproliferativ og differentieringsinducerende virkninger af la,25S,26-(OH)3-A22-D3 og la,25S,26-(OH)3-D2 i doser pâ 1-10 x 10'9 molær pà HL-60-celler in vitro.
q\ 5 Forbindelse og Proliféra- Inhibe- Differenti- koncentration tion*1) ring af ering forma- (x 10-9 HL-60 cal- prollfe- zan "+” “ller 1er ration samlet antal % pr. ml x 10“^· (%) celler tait "+" 10 _
Kontrol (intet lægemiddel) 54,0 ± 1,8 - 13/345 4 la,25S,26-(0H)3- 1 50,7 ± 3,0 7 12/280 4 422-D3 3 49,6 ± 0,8 8 50/366 14 15 10 32,3 ± 0,8 40 223/347 65
Ingen (medium- kontrol) 86,8 ± 7,2 - 3/311 1 la,25S,26-(0H)3- 1 75,9 ± 1,4 12 4/302 1 D2 10 48,0 ± 1,7 44 97/300 32 20 100 22,4 ± 0,1 74 306/311 98 a) Den koncentration af bæreren (éthanol), der blev anvendt i dette forsog, var i omrâdet 0,000001-0,01% v/v.
b) HL-60-Celledensiteten i starten af disse forseg var 1 x 10^ 25 pr. ml undtagen for la,25S,26-(0H)3-D2, der havde en startcelledensitet pâ 2 x 10^ celler pr. ml.
TABEL 2 9
DK 157244 B
Antiproliferativ og differentieringsinducerende virkninger af la,25S,26-(OH)3-A22-D3 i doser pà 10-1000 x 10‘9 molær pâ HL-60-celler in vitro.
5 __ S)
Forbindelse og ' Proliféra- Inhibe- Differenti- koncentration tion^) ring af ering forma- (x 10-9 aol»:) HL-60 cal- “lier 1er ration samlet antal % 10 pr. ml x 10'^ (%) celler tait "+"
Kontrol (intet lægemiddel) 32,0 ± 1,3 - 3/317 1 la,25S,26-(OH)3- 10 19,3 ± 0,5 40 229/379 60 15 Δ -D3 30 10,6 ± 0,5 67 286/297 96 100 8,8+0,3 73 378/381 99 1000 7,2 ± 0,3 78 299/302 99 a) Koncentrationen af bærer (éthanol) i dette forsog var i 20 omrâdet 0,0001-0,01% v/v b) HL-60-Celledensiteten i starten af dette forseg var 1 x 10^ pr. ml.
DK 157244 B
10 TABEL 3
Antiproliferativ og differentieringsinducerende virkninger af 00 o la,25S,26-(OH)3*A -D3 i doser pâ 3-100 x 10”* molær pà HL-60-celler in vitro.
5 _ cl)
Forbindelse og Proliféra- Inhibe- Differenti- koncentration tion^ ring af ering forma- (* 10-9 molær) HL-60 oel- ^°11^ zan "+" celUr 1er ration samlet antal % 10 pr. ml x 10'^ (%) celler tait "+" gennemsnit
SD
Kontrol <ingen 15 bærer ved 0,01% v/v) 26,6 ± 1,0 - 4/447 1 la,25S,26-(OH)3- 3 24,9 ± 1,2 6 14/476 3 A22-D3 10 22,0+0,6 17 198/607 33 30 18,5+0,7 30 319/456 70 20 100 16,9 + 0,7 36 350/409 86 a) I dette fors0g blev koncentrationen af bærer (éthanol) holdt konstant ved 0,01% v/v.
b) HL-60-Celledensiteten i starten af dette forseg var 1 x 10^ pr.
25 ml.
TABEL 4 11
DK 157244 B
Antiproliferativ og differentieringsinducerende virkninger af la,25S,26-(OH)3-A1 2 3 4 5 6-D3 og la,25S,26-(OH)3-D2 i doser pâ 1-100 x 10*9 molær pâ HL-60-celler in vitro 5 _ c)
Forbindelse og koncentration Prolifération Inhibering (x 10"9 molær) HL-60-ceULer af proli- pr. ml x 1Ό'4 feration gennemsnit (%) 10 ± SD)
Mediumkontrol (intet lægemiddel) 68,5 + 4,¾ Bærerkontrol J 66,3 ± 3,2 0 la,25S,26-(OH)3-A3-D3 3 59,3 ± 1,« 11 15 la,25S,26-(OH)3-A3-D3 10 50,4 ± 1,1 24 la,25S,26-(OH)3-A3-D3 30 35,6 ± 1,€ 46 la,25S,26-(OH)3-A3-D3 100 28,9 ± 0,(6 56
Ingen (mediumkontrol) 58,5 ± 1,<8 Bærer (0,01% éthanol) ^ 58,0+2,2 0 la,25S,26-(0H)3-D2 1 60,3 ± 1,(0 0 2 la,25S,26-(OH)3-D2 3 54,4 ± 1,1 7 3 la,25S,26-(OH)3-D2 10 42,0 ± 0,7 28 4 la,25S,26-(OH)3-D2 30 29,3 ± 1,1 50 5 la,25S,26-(OH)3-D2 100 20,8 ± 0,-8 64 6 ____ 12
DK 157244 B
Differentiering
Forbindelse NBT-reduktion Phagocytose og koncen- formazan Phagocytiske tration "+"-celler, celler, sam- 5 (x 10'^ samlede % lede antal % molær) antal cel- "+" celler tait "+" 1er tait
Mediumkontrol 10 (intet lægemiddel) 2/277 < 1 3/245 1 Bærerkontrol 2/241 < 1 7/240 3 la,25S,26-(0H)3- A22-D3 3 78/272 29 71/281 25 la,25S,26-(OH)3- 15 422-D3 10 165/270 61 152/256 59 la,25S,26-(OH)3- A22-D3 30 228/257 89 214/256 84 la,25S,26-(OH)3- A22-D3 100 241/252 96 247/264 94 20 Ingen (mediumkontrol) 2/317 < 1 2/278 < 1 Bærer (0,01% éthanol) b) 1/309 < 1 2/303 < 1 la,25S,26-(OH)3-D2 1 5/320 2 8/332 2 la,25S,26 -(OH)3-D2 3 20/310 7 18/334 5 25 la,25S,26-(OH)3-D2 10 94/310 30 74/319 23 la,25S,26-(OH)3-D2 30 176/308 57 188/360 52 la,25S,26-(OH)3-D2 100 314/322 98 324/352 92 a) Aile kulturer (undtagen mediumkontroller) indeholdt 0,001% v/v éthanol som bærer.
30 b) Aile kulturer (undtagen mediumkontroller) indeholdt 0,01% v/v éthanol som bærer.
c) HL-60-Celledensiteten i starten af disse forsog var 2 x 10^ pr. ml.
R- og S-epimererne med den almene formel I kan administreres til et 35 varmblodet dyr, der kræver behandling af tumorceller i doser i omrâ- 13
DK 157244 B
det 0,05-500 /Jg/kg daglig. De kan administreres oralt samt intramus-kulært, intravenost eller intraperitonealt, fx i form af tabletter, kapsler, sirupper eller eliksirer til oral administration eller som stérile oplosninger eller suspensioner til parentéral administration.
5 Ca. 0,05-500 jug af R- eller S-epimer med den almene formel I kan blandes med en farmaceutisk acceptabel bærer, excipiens, fx di-calciumphosphat, bindemiddel, fx tragacanthgummi, konserverings-middel eller stabiliseringsmiddel i en enhedsdosis. Tabletter og kapsler kan ogsâ indeholde et sprængmiddel, fx majsstivelse, et 10 glittemiddel, fx magnesiumstearat, et sodemiddel, fx saccharose, og et smagsstof, fx pebermynte. Forskellige andre materialer sâsom overtræk, fx shellak, kan være til stede fox at modificere dosis-enhedens fysiske form. Stérile præparater tîl injektion kan indeholde vand, en naturligt forekommende vegetabilsk plie, fx sesamolie, eller 15 en syntetisk fedtstofholdig bærer, fx ethyloleat. Der kan ogsâ inkor-poreres puffere, konserveringsmidler og antîoxidanter.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstâende eksempler 2 og 3.
EKSEMPEL 1 A) Til en suspension af 0,122 g LiAlH^ i 3,2 ml tort tetrahydrofuran 20 blev der ved 0°C sat 0,336 g [IR- [1β- (R*,E,S*) , 3aa,4y8,7a0] ]-6-[oc-tahydro-4-(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy-7a-methyl-lH-inden-l-yl]-2-hydroxy-2-methyl-4-heptencarboxylsyremethylester og 4 ml tort tetrahydrofuran. Efter 1 time blev der tilsat 0,061 g L1AIH4, blan-dingen blev omrort i 20 minutter, og derefter blev kolebadet fjernet.
25 Efter 2,5 timer blev blandingen afkolet til 0°C, og der blev tilsat 0,6 ml ethylacetat. Efter omroring blev der tilsat 3,5 ml mættet am-moniumchloridoplosning, kolebadet blev fjernet, og blandingen blev omrort og derefter filtreret og vasket med chloroform og ethylacetat. Filtraterne blev torret, filtreret og koncentreret. Remanensen blev 30 chromatograferet pâ silicagel med hexan/ethylacetat, hvilket gav [1R-[l/?-(R*,E,S*) ,3aa,4/î,7a/?] ] -6- [octahydro-4- (1, l-dimethylethyl)dime-thylsilyloxy-7a-methyl-lH-inden-l-yl]-2-methyl-4-hepten-l,2-diol (89% udbytte).
[a]^p = +48,75° (c = 0,9388 i chloroform).
14
DK 157244 B
S) Til en oplosning af 0,257 g af den under A) vundne silylether, 3,6 ml acetonitril og 3,0 ml tetrahydrofuran blev der under argon sat 2,8 ml 48%'s vandigt hydrogenfluorid. Blandingen blev omrert i 3 timer og derefter hældt i 200 ml chloroform og 20 ml vand. Den van-5 dige fase blev ekstraheret med 2 x 100 ml chloroform, og de forenede chloroformfaser blev vasket med 20 ml mættet natriumhydrogencarbo-natoplasning. Ekstrakten blev terret, filtreret og koncentreret.
Remanensen blev chromatograferet med ethylacetat pâ silicagel, hvilket gav 0,176 g (95%) [IR-[Ιβ-(R*,E,S*),3aa,4j8,7a0]]-6-[octa-10 hydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-2-methyl-4-hepten-l,2- diol, smeltepunkt 87-88°C (methanol/vand, 1:1).
= +28,2° (c = 0,748 i chloroform).
C) En oplesning af 0,254 g af den under B) vundne triol, 10 ml 2,2-dimethoxypropan og 16 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat blev omrort 15 under argon i 50 minutter. Derefter blev der tilsat 2 ml methanol, blandingen blev omrert i 45 minutter, og 2,5 ml mættet natriumhy-drogencarbonatoplesning blev derefter tilsat. Blandingen blev omrort i 1 time og derefter fortyndet med 150 ml chloroform og vasket med 10 ml vand. Den vandige fase blev ekstraheret med 2 x 50 ml chloroform, 20 og de forenede chloroformfaser blev torret. Blandingen blev filtreret, koncentreret og chromatograferet pâ silicagel med hexan/ethyl-acetat, hvilket gav 0,259 g (90%) [IR-[l/?-(R*,E,S*) ,3aa,4/3,7a/3] ] -octahydro-7a-methyl-1-[1-methyl-4-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2-butenyl]-lH-inden-4-ol.
25 [a]^p = +21,27° (c = 0,6018 i chloroform).
D) Det under C) vundne butenderivat blev hydrogeneret ved atmosfærisk tryk over 10%'s palladium-pà-kul i ethylacetat. Filtrering og fjer-nelse af oplasningsmidlet gav kvantitativt amorft [IR-[1/3- (R*, S*) , 3aa,4/3,7a/3] ] octahydro -7a-me thyl-1- [l-methyl-4 - (2,2,4-tri-30 methyl-1,3- dioxolan-4-yl)butyl]-lH-inden-4-ol.
[a]^p = +33,3° (c = 0,941 i chloroform).
E) Til en suspension af 1,720 g 2,2'-bipyridiniumchlorchromat og 0,860 g vandfrit natriumacetat i 10 ml methylenchlorid blev der sat en oplosning af 0,500 g af det under D) vundne indenolderivat i 5 ml 35 methylenchlorid, og blandingen blev omrert i 2 timer. Der blev yder-ligere tilsat 0,800 g 2,2'-bipyridiniumchlorchromat, og omroringen blev fortsat i 2,5 timer. 1 ml 2-propanol blev tilsat, og 15 minutter 15
DK 157244 B
senere blev blandingen fortyndet med vand og ekstraheret med ether.
De forenede organiske faser blev torret og inddampet, og remanensen blev oprenset ved chromatografl pâ sillcagel med hexan/ethylacetat, hvilket gav 0,446 g (90% udbytte) rent [lR-(lR*,S*)-lj8,3aa,7a/?]oc-5 tahydro-7a-methyl-1-[1-methyl-4-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4- yl)butyl]-4H-inden-4-on.
F) En oplosning af 1,430 g [3S-(3a,5/?,Z)]-2-[2-methylen-3,5-bis- [(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy]cyclohexyliden]ethyldiphenyl-phosphînoxid i 30 ml vandfrit tetrahydrofuran blev drâbevis og under 10 argon ved -78°C behandlet med 1,4 ml af en 1,7 molær oplosning af n-butyllithium i hexan. 5 minutter senere blev der drâbevis tilsat en oplosning af 0,460 g af det under E) vundne indenonderivat i 5 ml vandfrit tetrahydrofuran, og blandingen blev omrort ved -78°C i 2,5 timer og derefter behandlet med 5 ml af en IN vandig oplosning af 15 natriumhydrogencarbonat og kalium-natriumtartrat, fik lov at komme op pâ stuetemperatur og blev ekstraheret med ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter blev torret og inddampet, og remanensen blev oprenset ved chromatografl pâ silicagel med hexan/ethylacetat, hvilket gav 0,91 g (95%) rent la,25S,26-trihydroxycholecalciferol-l,3-20 dimethyl-tert.butylsilyl-25,26-acetonid.
G) Til en oplosning af 0,91 g af det under F) vundne acetonid i 200 ml methanol blev der sat 45 g af en kationbytterharpiks, og blandingen blev omrort under argon i 16 timer. Efter filtrering blev meth-anoloplosningen inddampet til torhed, og remanensen blev oplost i 100 25 ml ethylacetat og vasket med saltvand. De organiske faser blev for-enet, torret og inddampet, og remanensen blev oprenset ved chroma-tografi pâ silicagel med ethylacetat, hvilket gav 0,486 g (86% udbytte) la,25S,26-trihydroxycholeealciferol, smeltepunkt 163-164°C.
= +58,8° (c = 0,5 i methanol).
30 EKSEMPEL 2 A) Pà en mâde i analogi med eksempel 1E) blev 0,145 g af det under eksempel IC) vundne indenolderivat omdannet til 0,134 g (93%) rent [lR-(lR*,2E,S*)l/?,3act,7a/?]octahydro-7a-methyl-l- [ 1-methyl-4-(2,2,4- 25 trimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-butenyl]-4H-inden-4-on, [a] D = 16
DK 157244 B
B) Pâ en mâde i analogi med eksempel 1F) og G) og ved at gâ ud fra 0,354 g [3S-(3α,5/9,Z)]-2-[2-methylen-3,5-bis-[(l,l-dimethylethyl)di- methylsilyloxy]cyclohexyliden]ethyldiphenylphosphinoxid og 0,113 g af det under eksempel 2A) vundne indenonderivat blev der vundet 0,131 g 22 5 (90%) rent la,25S,26-trihydroxy-A -cholecalciferol.
[α]2β = +44,9° (c - 0,2 i éthanol).
EKSEMPEL 3 A) En blanding af 7,60 g (30 millimol) [1R[1/9(R*,Z) ,3aa,4/9,7a/3] ]octa-hydro-7a“methyl-l-[l-methyl-3-(methylimino)propyl]-lH-inden-4-ol-N- 10 oxid, 5,70 g (36 millimol) methylmesaconat og 4 ml xylen blev opvar-met ved 140°C. Den vundne oplosning blev opvarmet i 1 time og der-efter afkelet til stuetemperatur. Chromatografi pâ silicagel med CH2Cl2/E tOAc gav 5,42 g (44%) [3S,4R,5S[3£,4a,5/8[(2R*),1R* (1/9,3aa,4^,73/9) ] ] ] -3- [2-(octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-lH-inden-l-15 yl)propyl]-2,5-dimethyl-4,5-isoxazolidindicarboxylsyre-dimethylester.
[a]2^ = +126,4° (c = 0,911 i CHCl3); m/e 411.
B) En oplasning af 10,53 g (25,6 millimol) af den under A) vundne diester i 30 ml tort tetrahydrofuran blev drâbevis og i lobet af 30 minutter under argon sat til en omrort suspension af 4,85 g (129 20 millimol) LiAlH^ i 150 ml tort tetrahydrofuran, idet temperaturen blev holdt pâ mellem 3 og 8°C. Suspensionen blev omrort i 1 time, og derefter blev der tilsat 6 ml vand efterfulgt af 4 ml IN NaOH. Efter 15 minutter blev suspensionen filtreret. Filterkagen blev vasket med 6 x 25 ml tetrahydrofuran. De forenede filtrater gav efter afdampning 25 af oplosningsmidlet 8,32 g fast remanens. Filterkagen indeholdt stadig produkt og blev sat til 250 ml 20%'s Rochelle-saltoplosning, omrort i 1 time og derefter ekstraheret med 3 x 150 ml ethylacetat.
De forenede organiske faser blev torret, filtreret og inddampet, hvilket gav 0,70 g remanens. Den samlede mængde rât [3S,4R,5S-30 [3/9,4a,5£[(2R*) , lR*(l/9,3aa,4^, 7a^) ] ] ] -3- [2-(octahydro-4-hydroxy-7a- me thy1-1H-inden-l-yl)propyl]-2,5-dimethy1-4,5-isoxazolidindimethanol var sâledes 9,02 g (99%), smeltepunkt 151-152°C (EtOAc).
[a]2jj - +108,4° (c = 0,944 i CHCI3) ; m/e 355.
17
DK 157244 B
C) En oplosning af det under B) vundne dimethano1derivat og 2,5 ml (38 millimol) methyliodid i 10 ml tort tetrahydrofuran og 50 ml toluen blev opvarmet til 60°C i 3,5 timer og blev derefter inddampet til tarhed. Det râ methiodid blev oplast i 250 ml 50%'s vandig 5 eddikesyre under opvarmning og omraring. Efter at oplasningen var blevet afkalet til stuetemperatur, blev der tilsat 9,0 g (137 millimol) zinkstav. Suspensionen blev omrart natten over, og det resterende zink blev fjernet ved filtrering og vasket med vandig HOAc. Filtratets pH-værdi blev justeret til 11 med 230 ml koncen-10 treret ammoniunihydroxid. Ekstraktion med 3 sc 300 ml CH2CI2, 2 x 300 ml ether og 2 x 250 ml Cl^C^/i-PrOH gav 8,7 g rà [1R-[1j8-(3R*,4S*,5R*,6S*), 3aa,4j8,7aj8] ] -6- [octahydro-i4-hydroxy-7a-methyl-lH-inden-l-yl]-4-(dimethylamino)-3- hydroxymethyl-2-methylheptan-l,2-diol. Omkrystallisation af 350 ml CH2CI2 gav 5,90 g krystaller. Efter 15 chromatografi pâ silicagel med EtOAc/MeOH/EtgN gav moderludene 1,62 g dvs. en samlet mængde pâ 7,52 g (81%'s udbytte) af produktet, smeltepunkt 178-180°C (CH2CI2).
[a]2D = +21,7° (c = 0,986 i CHCI3).
D) Tilsætning af 3,0 g (15,8 millimol) p-toluensulfonsyre-monohydrat 20 til en suspension af 4,90 g (13,2 millimol) af den under C) vundne diol i 75 ml acetone og 4,9 ml dimethoxypropan gav en oplasning, som blev omrart under argon i 17 timer. Derefter blev der tilsat 8 ml 2N NaOH, og blandingen blev koncentreret. Den resterende vandige suspension blev ekstraheret med 4 x 100 ml methylenchlorid. De forenede 25 organiske faser blev tarret, filtreret og inddampet, hvilket gav 5,7 g produkt. Oprensning ved LC under middeltryk pâ silicagel med hexan/EtOAc/Et3N gav 4,79 g (88%) [IR-[1/9(1R*,3S*,4R*)-[4S*],3aa,4y9,7άβ]]-octahydro-7a-methyl-l-[3-(dimethylamino)-4-hydroxymethyl-l-methyl-4-(2,2,4-trimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)butyl]-30 lH-inden-4-ol, smeltepunkt 104-105°C (pentan/ether, 2:1).
[a]2jj = +19,5° (c = 0,943 i CHCI3) .
E) En oplasning af det under D) vundne butylindenolderivat og 0,5 ml (7,5 millimol) methyliodid i 20 ml tart toluen og 50 mg vandfrit kaliumcarbonat blev opvarmet til 65°C i 16 timer under argon. Yder- 35 ligere 0,5 ml (7,5 millimol) methyliodid blev tilsat, og opvarmningen blev fortsat i 4,5 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet. Til den vundne remanens blev der sat 10 ml tert.butanol og 1,12 g (10 milli- 18
DK 157244 B
argon ved 55°C i 24 timer og derefter under tilbagesvaling i 5 timer. Tert.butanolet blev afdampet. Til remanensen blev der sat 10 ml vand.
Den blev ekstraheret med 3 x 50 ml ether. De forenede ekstrakter blev torret, filtreret og inddampet, hvilket gav 1,63 g râprodukt. LC ved 5 middeltryk pâ silicagel med C^C^/EtOAc gav 881 mg (48%) [1R-[1/3(1R*,E,4R*),[4S*],3aa,4jS,7aj9]]-octahydro-7a-methyl-l-[4-(hy-droxymethyl)-l-methyl-4-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2-butenyl]-lH-inden-4-ol.
F) Til en omrort oplosning af 742 mg (2,0 millimol) af det under E) 10 vundne indenolderivat og 613 mg (6,0 millimol) triethylamin i 10 ml methylenchlorid blev der ved 0“C under argon sat en oplasning af 385 mg (2,0 millimol) p-toluensulfonylchlorid (TsCl) i 4 ml methylenchlorid. Efter 45 minutter ved 0°C blev badet fjemet. Efter 5 timer ved stuetemperatur blev der tilsat 204 mg (2 millimol) triethylamin og 15 385 mg (2 millimol) TsCl. Efter 22 timer blev der tilsat 204 mg triethylamin og 385 mg TsCl. Efter 7 timer blev reaktionsblandingen hældt i 10 ml IN NaOH. Efter adskillelse af faserne blev den vandige fase ekstraheret med 2 x 20 ml methylenchlorid. Ekstrakterne blev vasket med 10 ml IN NaOH. De forenede organiske ekstrakter blev 20 torret, filtreret og inddampet, hvilket gav 1,35 g râprodukt. LC-Adskillelse pâ silicagel med hexan/EtOAc gav 840 mg (80%) [1R[1/? (1R*,E,4R*),[4S*],3aa,4^,7a^]]-octahydro-7a-methyl-l-[l-methyl-4-[ [ (4-methylphenyl)sulfonyl ox^methyl] -4-(2,2,4-trimethyl-l,3-di-oxolan-4-yl)-2-butenyl]-lH-inden-4-ol.
25 G) Til en omrert suspension af 240 mg (6,3 millimol) L1AIH4 i 15 ml tetrahydrofuran blev der under argon sat en oplosning af 818 mg (1,57 millimol) af det under F) vundne tosylat. Suspensionen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer og derefter afkelet til 0eC. Derefter blev der tilsat 0,4 ml vand efterfulgt af 0,6 ml IN NaOH. Den resul-30 terende blanding blev omrort i 15 minutter og derefter filtreret.
Filterkagen blev vasket med 2 x 50 ml tetrahydrofuran. De forenede filtrater gav efter inddampning 641 mg râprodukt. Chromatografi pâ silicagel med hexan/EtOAc gav 498 mg (90%) [IR- [1/3-(1R*,E,4R*),[4S*],3aa,4/3,7a£]]-octahydro-7a-methyl-l-[1,4-dimethyl-35 4-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2-butenyl]-lH-inden-4-ol, smeltepunkt 69-71°C (hexan).
[ct]2jj - +5,18° (c = 1,023 i CHCI3).
19
DK 157244 B
H) Pâ en mâde i analogi med eksempel 1E) blev der ud fra 1,5 g (5,13 millimol) 2,2'-dipyridiniumchlorchromat og 0,300 g (0,86 millimol) af det under eksempel 3G) vundne indenolderivat vundet 0,284 g (95%) [IR- [1/?(1R*,2E,4R*) > [4S*] ,3aa,7a/3] ]octahydro-7a-methyl-l- [1,4-di- 5 methyl-4-(2,2,4-trlmethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-butenyl]-4H-inden-4-on.
[a]2fj = -12,1° (c = 0,5 i éthanol).
I) Pâ en mâde i analogi med eksempel 1F) og ©) blev der ud fra 665 mg (1,14 millimol) [3S-(3a, 5/3, Z)] >2-[2-methylan-3,5-bis[(1,1-dimethyl- 10 ethyl)dimethylsilyloxy]cyclohexyliden]ethyldiphenylphosphinoxid og 234 mg (0,671 millimol) af det under eksempel 3H) vundne indenon-derivat vundet 248 mg (83%) rent la,25S,26-Îtrihydroxyergocalciferol, smeltepunkt 186-187°C.
[a]2p = +40,2° (c = 0,3 i éthanol).
15 'H-NMR-Spektrum (200 MHz, CD3OD) : S (ppm) =0,58 (s, 3H), 0,98 (d, J = 7,2 Hz, 3H) 1,06 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 (s, 3H), 3,40 (AB q, = 8,4 Hz, Δ8 = 16,0 Hz, 2H), 4,14 (m, 1®), 4,34 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,26 (dd, JL = 8,4 Hz, J2 - 15,6 Hz, 1Ή), 5,29 (s, 1H), 5,45 (dd, = 7,9 Hz, J2 = 15,6 Hz, 1H) , 6,08 {«a, J = 11,6 Hz, 1H), 6,32 20 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
EKSEMPEL A
Inj icerbar doseringsformulering
Bestanddel Mængde/ml 25 Natriumchlorid 1,5 mg
Monobasisk natriumphosphat 9,2 mg
Dinatriumsalt af EDTA 1,0 mg
Isoascorbinsyre 10,0 mg
Tween®20 (polyalkylenderivat 30 af hexitol-anhydrid-fedtsyreestere med lang kæde) 4,0 mg 22 la,25S,26-(OH)3-A -D3 i ensket koncentration
Natriumhydroxid op til pH-værdi 7,0 35 Vand til injektion op til volumen

Claims (8)

1. Calciferolderivater med den almene formel I £ Φ ^ rxYsîCH2 ur' OH hvor R betegner hydrogen eller methyl, 15 i 25R- eller 25S-epimerform eller som blandinger deraf.
2. Calciferolderivater ifolge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner hydrogen.
3. Dérivât ifolge krav 2, 22 kendetegnet ved, at det er la,25(S),26-trihydroxy-A - 1 cholecalciferol. DK 157244 B
4. Dérivât ifelge krav 1, kendetegnet ved, at det er la,25(S),26-trihydroxyergocal-ciferol.
5. Dérivât med den almene formel I ifelge ett hvilket som helst af 5 kravene 1-4 til brug som et farmaceutisk aktivt stof.
6. Dérivât med den almene formel I ifolge et hvilket som helst af kravene 1-4 til brug som et antiproliferativt og differentierings-inducerende aktivt stof.
7. Lægemiddel, 10 kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med den almene formel I ifelge et hvilket som helst af kravene 1-4.
8. Lægemiddel ifelge krav 7 til behandling af tumorer.
DK053785A 1984-02-08 1985-02-06 Calciferolderivater, disse derivater til brug som farmaceutisk aktive stoffer, disse derivater til brug som antiproliferative og differentieringsinducerende aktive stoffer, samt laegemiddel indeholdende disse DK157244C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57816084A 1984-02-08 1984-02-08
US57816084 1984-02-08
US68212584A 1984-12-17 1984-12-17
US68212584 1984-12-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK53785D0 DK53785D0 (da) 1985-02-06
DK53785A DK53785A (da) 1985-08-09
DK157244B true DK157244B (da) 1989-11-27
DK157244C DK157244C (da) 1990-04-23

Family

ID=27077449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK053785A DK157244C (da) 1984-02-08 1985-02-06 Calciferolderivater, disse derivater til brug som farmaceutisk aktive stoffer, disse derivater til brug som antiproliferative og differentieringsinducerende aktive stoffer, samt laegemiddel indeholdende disse

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0154185B1 (da)
JP (1) JPH0735365B2 (da)
AU (1) AU575373B2 (da)
CA (1) CA1311501C (da)
DE (1) DE3565401D1 (da)
DK (1) DK157244C (da)
IE (1) IE57917B1 (da)
IL (1) IL74264A (da)
NZ (1) NZ211071A (da)
PH (1) PH19845A (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL77668A (en) * 1986-01-21 1989-03-31 Teva Pharma Production of cholecalciferol derivatives and novel intermediates used therefor
GB2229921B (en) * 1989-04-05 1992-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Treatment for hyperparathyroidism with use of vitamin d derivatives
CA2062520C (en) * 1991-03-11 1998-08-11 Hector F. Deluca Synthesis of 1-alpha-hydroxy-secosterol compounds
AU650751B2 (en) * 1991-05-28 1994-06-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds
US5300705A (en) * 1993-03-18 1994-04-05 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of 1α,25,26-trihydroxy-22-ene-cholecalciferol
JP4752110B2 (ja) * 2000-12-25 2011-08-17 住友化学株式会社 トリフルオロプロペニル化合物の製造法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069321A (en) * 1975-10-14 1978-01-17 Merck & Co., Inc. Blocked cholecalciferol and dihydrotachysterol 3 derivatives
NZ203251A (en) * 1982-02-12 1986-04-11 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions containing 1alpha,25,26-trihydroxycholecalciferol
EP0086350A3 (de) * 1982-02-12 1984-11-28 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Cholesterinderivaten
JPS58210017A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
WO1984000107A1 (en) * 1982-06-30 1984-01-19 Massachusetts Gen Hospital Vitamin d glycosides
EP0115314B1 (de) * 1983-01-28 1988-06-08 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Cholecalciferolderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
CA1311501C (en) 1992-12-15
AU575373B2 (en) 1988-07-28
DK53785D0 (da) 1985-02-06
DK157244C (da) 1990-04-23
DK53785A (da) 1985-08-09
JPS60248664A (ja) 1985-12-09
EP0154185A1 (en) 1985-09-11
NZ211071A (en) 1988-04-29
AU3846985A (en) 1985-08-15
PH19845A (en) 1986-07-22
EP0154185B1 (en) 1988-10-05
IE850298L (en) 1985-08-08
DE3565401D1 (de) 1988-11-10
IE57917B1 (en) 1993-05-19
IL74264A0 (en) 1985-05-31
IL74264A (en) 1988-08-31
JPH0735365B2 (ja) 1995-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6629419B2 (ja) Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
US11274105B2 (en) Alpha-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere Mcl-1 protein antagonists
BR112017004209B1 (pt) Compostos derivados de tetrahidronaftaleno, composição farmacêutica e uso dos mesmos para inibir a proteína mcl-1
KR20150091170A (ko) 프로스타사이클린 유사체의 합성 방법
WO1993003054A1 (en) Novel tetrapeptide derivative
EP2360151B1 (en) Method for manufacturing neuraminic acid derivatives
JP2001515466A (ja) ポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトンおよびその模倣体の合成技術および中間体
JP2015110624A (ja) 治療薬として有用なレゾルシン酸ラクトンの合成
WO2011003058A1 (en) Prostacyclin derivatives
KR20160086837A (ko) 프로스타사이클린 유사체의 아민 염
JP2009512662A (ja) 中間体、並びにかかる中間体を用いたエクチナサイジン５８３、５９７などのエクチナサイジン類の調製方法
US5120722A (en) Trihydroxy-cholecacliferol and trihydroxy-ergocalciferol for treating leukemia
HU226890B1 (en) Illudin analogs useful as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them
Hall et al. Transannular Diels-Alder/Intramolecular Aldol Tandem Reaction as a Stereocontrolled Route to (+)-Aphidicolin and its Isosteric C8-Epimer1
DK157244B (da) Calciferolderivater, disse derivater til brug som farmaceutisk aktive stoffer, disse derivater til brug som antiproliferative og differentieringsinducerende aktive stoffer, samt laegemiddel indeholdende disse
RU2497803C2 (ru) Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Urban et al. Enantiomerically pure 5-substituted 2-oxo-cyclopentanecarboxylates by conjugate addition of cuprates to asymmetric shielded 2-oxo-cyclopentenecarboxylates
WO1994014778A1 (en) Optically active 2-nitroimidazole derivative, process for producing the same, and intermediate for producing the same
AU708925B2 (en) Propenone derivatives
JP2017522383A (ja) 酵素阻害に用いられるエポキシケトン化合物
US5110958A (en) Compounds, process and intermediates
JP7408635B2 (ja) Ｍｄｍ２阻害剤を調製する方法
RU2328492C2 (ru) Общий синтез мириапоронов
WO2023275324A1 (en) Process for the biobased synthesis of schweinfurthins g, k and r
EP0843678A1 (en) 1,9-diazabicyclo 4.3.0]nona-3,8-diene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed