DK157244B - Calciferolderivater, disse derivater til brug som farmaceutisk aktive stoffer, disse derivater til brug som antiproliferative og differentieringsinducerende aktive stoffer, samt laegemiddel indeholdende disse - Google Patents
Calciferolderivater, disse derivater til brug som farmaceutisk aktive stoffer, disse derivater til brug som antiproliferative og differentieringsinducerende aktive stoffer, samt laegemiddel indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK157244B DK157244B DK053785A DK53785A DK157244B DK 157244 B DK157244 B DK 157244B DK 053785 A DK053785 A DK 053785A DK 53785 A DK53785 A DK 53785A DK 157244 B DK157244 B DK 157244B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- derivatives
- general formula
- methyl
- active substances
- compound
- Prior art date
Links
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 title claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 10
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 150000003703 vitamin D2 derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 3
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 claims description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 alkyl lithium compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N inden-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C=CC2=C1 SNWQUNCRDLUDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethoxy)ethoxymethanol Chemical class OCOCCOCO BXGYYDRIMBPOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRBPKKNZAFPHJN-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-inden-1-ol Chemical class C1=CC=C2C(O)C(CCCC)=CC2=C1 PRBPKKNZAFPHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- FMXSYRBHGUMFBA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-azaniumylidene-9-[2-carboxy-4-[6-[4-[4-[4-[4-[3-carboxy-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]naphthalen-1-yl]phenyl]piperidin-1-yl]butyl]triazol-1-yl]hexylcarbamoyl]phenyl]-5-sulfoxanthene-4-sulfonate Chemical compound Nc1ccc2c(-c3ccc(cc3C(O)=O)C(=O)NCCCCCCn3cc(CCCCN4CCC(CC4)c4ccc(cc4)-c4cc(cc5cc(ccc45)-c4ccc(cc4)C(F)(F)F)C(O)=O)nn3)c3ccc(=[NH2+])c(c3oc2c1S(O)(=O)=O)S([O-])(=O)=O FMXSYRBHGUMFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- AKTGKEBIBGSCLD-UHFFFAOYSA-N [ethyl(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(CC)C1=CC=CC=C1 AKTGKEBIBGSCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003540 anti-differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 1 57244 B
Den foreliggende opfindelse angâr hidtil ukendte calciferolderivater med den almene formel I
CH, : 3
CH^J OH
OH
y) H 1
5 hif '^V OH
hvor R betegner hydrogen eller methyl, i 25R- eller 25S-epimerform eller soin blandinger deraf, disse derivater til brug soin farmaceutisk aktive stoffer, disse derivater til brug soin antiproliférative og differentieringsinducerende aktive 10 stoffer, samt lægemiddel indeholdende disse, Lægemidlet ifolge opfindelsen er ejendommeligt ved det i krav T s kendetegnende del angivne.
I nærværende sammenhæng betegner udtrykket "lavere alkyl" en ligekædet eller forgrenet mættet carbonhydridgruppe med fortrinsvis 15 1-6 carbonatomer, fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.- butyl, pentyl eller hexyl. Udtrykket "C^ g-alkylen" betegner et ligekædet eller forgrenet organisk radikal afledt af et umættet aliphatisk carborihydrid, fx propylen eller butylen. Udtrykket "aryl" betegner phenyl eller phenyl med én eller flere substituenter valgt 20 blandt g-alkyl og g-alkoxy.
Forbindelserne med den almene formel I har antiproliferativ og differentieringsinducerende aktivitet og er derfor nyttige som midler til behandling af diffus tumor sâsom leukæmier, fx monocytiske og pro-myelocytiske leukæmier, samt faste tumorer, fx lungecarcinomer, 25 melanom, colorectal carcinom og brysttumorer hos varmblodede dyr. Den antiproliférative og differentieringsinducerende aktivitet af forbindelserne med den almene formel I kan pâvises under anvendelse af kendte metoder, fx som beskrevet i Progress in Cancer Research and Therapy, bind 23, "Maturation Factors and Cancer”, M.A.S. Moore 2
DK 157244 B
(red.), Raven Press, N.Y. 1982, Nature 270, 1977, s. 347-349, og Blood 54, 1979, s. 429-439.
Forbindelseme med den almene formel I kan fremstilles ved, at den tilsvarende specifikke epimer med den almene formel II 5
R
Φ* A AA
\ A»2 hvor R bar den ovenfor anforte betydning, og R^- og betegner hydrogen, lavere alkyl eller aryl eller tilsammen udgor g-10 alkylen,
omsættes med en forbindelse med den almene formel III
0=?(c6h5)
f AA 2 III
-i(CH’ )„ Si(CH,)„ s . i ^ R-' 1 bvor R^ betegner lavere alkyl eller aryl,
og den vundne forbindelse med den almene formel IV
3
DK 157244 B
R
CH,V X V-o R1 rr\ 44 xo r iv
uC
Si(CH., )- Si(CH,), I 3 2 | 3 2 R3 R3 hvor R, R^·, R^ og R^ har den ovenfor anfarte betydning, behandles med et afbeskyttelsesraiddel.
5 Omsætningen af en keton med den almene formel II med et phosphinoxid med den almene formel III kan udfares i nærværelse af en base i et sædvanligt etheroplosningsmiddel, fx tetrahydrofuran (THF) eller dioxan, i inert atmosfære, fx argon, ved en temperatur i omrâdet fra ca. -80 til -50°C. Eksempler pâ egnede baser er alkyllithiumfor-10 bindelser, fx n-butyllithium, og alkalimetaldialkyl- eller -disilyl-amider. Forbïndelsen med den almene formel IV kan renses, fx ved elueringschromatografi pâ silicagel.
Forbïndelsen med den almene formel IV kan omdannes til den tilsva-rende forbindelse med den almene formel I ved behandling med et 15 afbeskyttelsesmiddel sâsom en alkanol, fx éthanol, eller vand i nærværelse af en syre. Medens der kan anvendes en hvilken som helst mineralsyre eller lavere alkan- eller sulfonsyre, foretrækkes det at anvende en kationisk ionbytterharpiks som en suspension i en lavere alkanol. Den tilsvarende forbindelse med den almene formel I kan 20 isoleres ved fjernelse af den faste kationbytterharpiks ved filtre-ring og afdampning af de flygtige stoffer under reduceret tryk.
Udgangsketonerne med den almene formel II, hvor R betegner hydrogen, kan fremstilles som angivet i nedenstâende reaktionsskema 1, hvor R^-, R^ og R^ har den ovenfor anforte betydning.
4
DK 157244 B
REAKTIONSSKEMA 1 9*3 JCH, CH,
/4)Χ r-°H /\f^A r^H
^ \ COOCH3 p \
O H V --> · H VI
fi(CH332 Si(CH3)2 i3 l3 R Ψ
VII
CH3 Ç3^^CH3
\ ^ o'^R2 y> KDH
OH H VIII ^ OH H
Ψ
R
«
Qi, _ L ch, 3
CH, f N<J RX
CX> ^ t» 5
DK 157244 B
En forbindelse med den almene formel V kan reduceres med lithium-aluminiumhydrid (LiAlH^) i et vandfrit sædvanligt etheroplesnings-middel, fx THF, ved 0°C, til dannelse af den tilsvarende diol med den almene formel VI. Omdannelse af sidstnævnte til den tilsvarende triol 5 med formlen VII kan udfores ved fjernelse af beskyttelsesgruppen, fx tert.butyl-dimethylsilylgruppen, med en 48%'s vandig hydrogenfluorid-oplesning i en blanding af acetonitril og THF. Beskyttelse af den vicinale diol i sidekæden i en forbindelse med formlen VII ved omdannelse til acetonidet med den almene formel VIII kan udfores ved be-10 handling, fx med 2,2-dimethoxypropan og en katalysator, fx p-tolu-ensulfonsyre. Sluttelig kan den tilsvarende keton med den almene formel II fâs ved oxidation af en forbindelse med den almene formel VIII, fx med 2,2'-bipyridinium-chlorchromat i et oplesningsmiddel, fx methylenchlorid, og i nærværelse af vandfrit natriumacetat.
15 Udgangsketonerne med den almene formel II, bvor R betegner methyl, kan fremstilles som angivet i nedenstâende reaktionsskema 2, hvor R·*· og R^ har den ovenfor anferte betydning, og Ts betegner p-toluen-sulfonylgruppen.
REAKTIONSSKEMA 2 CH2 2 ch3 ÇOOCH3 CH3 \ " 0
OH H 0H H
6
DK 157244 B
REAKTIONSSKEMA. 2 fortsat
CH, ÇH OH CH, CH,OH
Ch2oh P'CH3 Cn3A |^CH3 ‘ y\ oh r^y\ ?-0 \cH3 CH3 ς- \ Cu3
X H XIII * K XII
OH OH
v' CH, =H2°H pu CH,OH
U O = CH OH, - 2
^% 3 ^CH
^~ψ\Χ v,— \ CH3 CH3 \ ^Sr1
^ H XIV H XV
OH OH
V
CH CH,
V. ÂCH, CH SH20TS
¢) #
OH XVII , à„ H XVI
|
R
C^3/wk^CH3 V, 'Xy\> S,*»2
° II
7
DK 157244 B
Forbindelsen med formlen X kan opvarmes, fx med methylmesaconat i et vandfrit sædvanligt aromatisk oplesningsmiddel, fx xylen, ved 140°C, hvorved fâs isoxazolidin-diesteren med formlen XI. Omdannelse af denne til den tilsvarende diol med formlen XII kan udfores ved 5 reduktion med LiAlH^ i et vandfrit sædvanligt etheroplosningsmiddel, fx THF, ved isbadtemperatur. Âbning af isoxazolidinringen til dannel-se af forbindelsen med formlen XIII kan udfores ved N-methylering, fx med methyliodid i toluen ved 60°C, efterfulgt af reduktion, fx med zinkstov i eddikesyreoplosning ved stuetemperatur. Alternativt kan 10 denne reduktion udferes med L1AIH4 i THF. Beskyttelse af den vicinale diol i sidekæden af forbindelsen med formlen XIII ved omdannelse til acetonidet med den almene formel XIV kan udfores som beskrevet oven-for for forbindelsen med formlen VII. Omdannelse af forbindelsen med den almene formel XIV til forbindelsen med den almene formel XV kan 15 udfores ved methylering med methyliodid i tort toluen i nærværelse af kaliumcarbonat ved 65°C, efterfulgt af eliminering udfort fx med kalium- tert.butylat ved 55°C og sluttelig ved 100°C. Forbindelsen med den almene formel XV omdannes derefter til tosylatet med den almene formel XVI, fx med p-toluensulfonylchlorid i methylenchlorid i nær-20 værelse af triethylamin. Reduktion af forbindelsen med den almene formel XVI til forbindelsen med den almene formel XVII kan udfores med L1AIH4 i THF ved tilbagesvalingstemperatur. Endelig kan ketonen med den almene formel II fâs ved oxidation af forbindelsen med den almene formel XVII, fx som beskrevet ovenfor for forbindelsen med den 25 almene formel VIII.
Som nævnt ovenfor kan den antiproliférative og differentieringsindu-cerende aktivitet af forbindelserne med den almene formel I pàvises under anvendelse af kendte metoder, fx som beskrevet i Progress in Cancer Research and Therapy, bind 23, "Maturation Factors and 30 Cancer", M.A.S. Moore (red.), Raven Press, N.Y. 1982, Nature 270, 1977, s. 347-349, og Blood 54, 1979, s. 429-439.
Resultater, der er opnâet med nedenstâende forbindelser med den almene formel I, er angivet i tabel 1-4: 22 22 la,25(S),26-trihydroxy-A -cholecalciferol[la,25S,26-(OH)3~A -D3] 35 la,25(S),26-trihydroxyergocalciferol[la,25S,26-(OH)3-D2].
TABEL 1 8
DK 157244 B
Antiproliferativ og differentieringsinducerende virkninger af la,25S,26-(OH)3-A22-D3 og la,25S,26-(OH)3-D2 i doser pâ 1-10 x 10'9 molær pà HL-60-celler in vitro.
q\ 5 Forbindelse og Proliféra- Inhibe- Differenti- koncentration tion*1) ring af ering forma- (x 10-9 HL-60 cal- prollfe- zan "+” “ller 1er ration samlet antal % pr. ml x 10“^· (%) celler tait "+" 10 _
Kontrol (intet lægemiddel) 54,0 ± 1,8 - 13/345 4 la,25S,26-(0H)3- 1 50,7 ± 3,0 7 12/280 4 422-D3 3 49,6 ± 0,8 8 50/366 14 15 10 32,3 ± 0,8 40 223/347 65
Ingen (medium- kontrol) 86,8 ± 7,2 - 3/311 1 la,25S,26-(0H)3- 1 75,9 ± 1,4 12 4/302 1 D2 10 48,0 ± 1,7 44 97/300 32 20 100 22,4 ± 0,1 74 306/311 98 a) Den koncentration af bæreren (éthanol), der blev anvendt i dette forsog, var i omrâdet 0,000001-0,01% v/v.
b) HL-60-Celledensiteten i starten af disse forseg var 1 x 10^ 25 pr. ml undtagen for la,25S,26-(0H)3-D2, der havde en startcelledensitet pâ 2 x 10^ celler pr. ml.
TABEL 2 9
DK 157244 B
Antiproliferativ og differentieringsinducerende virkninger af la,25S,26-(OH)3-A22-D3 i doser pà 10-1000 x 10‘9 molær pâ HL-60-celler in vitro.
5 __ S)
Forbindelse og ' Proliféra- Inhibe- Differenti- koncentration tion^) ring af ering forma- (x 10-9 aol»:) HL-60 cal- “lier 1er ration samlet antal % 10 pr. ml x 10'^ (%) celler tait "+"
Kontrol (intet lægemiddel) 32,0 ± 1,3 - 3/317 1 la,25S,26-(OH)3- 10 19,3 ± 0,5 40 229/379 60 15 Δ -D3 30 10,6 ± 0,5 67 286/297 96 100 8,8+0,3 73 378/381 99 1000 7,2 ± 0,3 78 299/302 99 a) Koncentrationen af bærer (éthanol) i dette forsog var i 20 omrâdet 0,0001-0,01% v/v b) HL-60-Celledensiteten i starten af dette forseg var 1 x 10^ pr. ml.
DK 157244 B
10 TABEL 3
Antiproliferativ og differentieringsinducerende virkninger af 00 o la,25S,26-(OH)3*A -D3 i doser pâ 3-100 x 10”* molær pà HL-60-celler in vitro.
5 _ cl)
Forbindelse og Proliféra- Inhibe- Differenti- koncentration tion^ ring af ering forma- (* 10-9 molær) HL-60 oel- ^°11^ zan "+" celUr 1er ration samlet antal % 10 pr. ml x 10'^ (%) celler tait "+" gennemsnit
SD
Kontrol <ingen 15 bærer ved 0,01% v/v) 26,6 ± 1,0 - 4/447 1 la,25S,26-(OH)3- 3 24,9 ± 1,2 6 14/476 3 A22-D3 10 22,0+0,6 17 198/607 33 30 18,5+0,7 30 319/456 70 20 100 16,9 + 0,7 36 350/409 86 a) I dette fors0g blev koncentrationen af bærer (éthanol) holdt konstant ved 0,01% v/v.
b) HL-60-Celledensiteten i starten af dette forseg var 1 x 10^ pr.
25 ml.
TABEL 4 11
DK 157244 B
Antiproliferativ og differentieringsinducerende virkninger af la,25S,26-(OH)3-A1 2 3 4 5 6-D3 og la,25S,26-(OH)3-D2 i doser pâ 1-100 x 10*9 molær pâ HL-60-celler in vitro 5 _ c)
Forbindelse og koncentration Prolifération Inhibering (x 10"9 molær) HL-60-ceULer af proli- pr. ml x 1Ό'4 feration gennemsnit (%) 10 ± SD)
Mediumkontrol (intet lægemiddel) 68,5 + 4,¾ Bærerkontrol J 66,3 ± 3,2 0 la,25S,26-(OH)3-A3-D3 3 59,3 ± 1,« 11 15 la,25S,26-(OH)3-A3-D3 10 50,4 ± 1,1 24 la,25S,26-(OH)3-A3-D3 30 35,6 ± 1,€ 46 la,25S,26-(OH)3-A3-D3 100 28,9 ± 0,(6 56
Ingen (mediumkontrol) 58,5 ± 1,<8 Bærer (0,01% éthanol) ^ 58,0+2,2 0 la,25S,26-(0H)3-D2 1 60,3 ± 1,(0 0 2 la,25S,26-(OH)3-D2 3 54,4 ± 1,1 7 3 la,25S,26-(OH)3-D2 10 42,0 ± 0,7 28 4 la,25S,26-(OH)3-D2 30 29,3 ± 1,1 50 5 la,25S,26-(OH)3-D2 100 20,8 ± 0,-8 64 6 ____ 12
DK 157244 B
Differentiering
Forbindelse NBT-reduktion Phagocytose og koncen- formazan Phagocytiske tration "+"-celler, celler, sam- 5 (x 10'^ samlede % lede antal % molær) antal cel- "+" celler tait "+" 1er tait
Mediumkontrol 10 (intet lægemiddel) 2/277 < 1 3/245 1 Bærerkontrol 2/241 < 1 7/240 3 la,25S,26-(0H)3- A22-D3 3 78/272 29 71/281 25 la,25S,26-(OH)3- 15 422-D3 10 165/270 61 152/256 59 la,25S,26-(OH)3- A22-D3 30 228/257 89 214/256 84 la,25S,26-(OH)3- A22-D3 100 241/252 96 247/264 94 20 Ingen (mediumkontrol) 2/317 < 1 2/278 < 1 Bærer (0,01% éthanol) b) 1/309 < 1 2/303 < 1 la,25S,26-(OH)3-D2 1 5/320 2 8/332 2 la,25S,26 -(OH)3-D2 3 20/310 7 18/334 5 25 la,25S,26-(OH)3-D2 10 94/310 30 74/319 23 la,25S,26-(OH)3-D2 30 176/308 57 188/360 52 la,25S,26-(OH)3-D2 100 314/322 98 324/352 92 a) Aile kulturer (undtagen mediumkontroller) indeholdt 0,001% v/v éthanol som bærer.
30 b) Aile kulturer (undtagen mediumkontroller) indeholdt 0,01% v/v éthanol som bærer.
c) HL-60-Celledensiteten i starten af disse forsog var 2 x 10^ pr. ml.
R- og S-epimererne med den almene formel I kan administreres til et 35 varmblodet dyr, der kræver behandling af tumorceller i doser i omrâ- 13
DK 157244 B
det 0,05-500 /Jg/kg daglig. De kan administreres oralt samt intramus-kulært, intravenost eller intraperitonealt, fx i form af tabletter, kapsler, sirupper eller eliksirer til oral administration eller som stérile oplosninger eller suspensioner til parentéral administration.
5 Ca. 0,05-500 jug af R- eller S-epimer med den almene formel I kan blandes med en farmaceutisk acceptabel bærer, excipiens, fx di-calciumphosphat, bindemiddel, fx tragacanthgummi, konserverings-middel eller stabiliseringsmiddel i en enhedsdosis. Tabletter og kapsler kan ogsâ indeholde et sprængmiddel, fx majsstivelse, et 10 glittemiddel, fx magnesiumstearat, et sodemiddel, fx saccharose, og et smagsstof, fx pebermynte. Forskellige andre materialer sâsom overtræk, fx shellak, kan være til stede fox at modificere dosis-enhedens fysiske form. Stérile præparater tîl injektion kan indeholde vand, en naturligt forekommende vegetabilsk plie, fx sesamolie, eller 15 en syntetisk fedtstofholdig bærer, fx ethyloleat. Der kan ogsâ inkor-poreres puffere, konserveringsmidler og antîoxidanter.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstâende eksempler 2 og 3.
EKSEMPEL 1 A) Til en suspension af 0,122 g LiAlH^ i 3,2 ml tort tetrahydrofuran 20 blev der ved 0°C sat 0,336 g [IR- [1β- (R*,E,S*) , 3aa,4y8,7a0] ]-6-[oc-tahydro-4-(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy-7a-methyl-lH-inden-l-yl]-2-hydroxy-2-methyl-4-heptencarboxylsyremethylester og 4 ml tort tetrahydrofuran. Efter 1 time blev der tilsat 0,061 g L1AIH4, blan-dingen blev omrort i 20 minutter, og derefter blev kolebadet fjernet.
25 Efter 2,5 timer blev blandingen afkolet til 0°C, og der blev tilsat 0,6 ml ethylacetat. Efter omroring blev der tilsat 3,5 ml mættet am-moniumchloridoplosning, kolebadet blev fjernet, og blandingen blev omrort og derefter filtreret og vasket med chloroform og ethylacetat. Filtraterne blev torret, filtreret og koncentreret. Remanensen blev 30 chromatograferet pâ silicagel med hexan/ethylacetat, hvilket gav [1R-[l/?-(R*,E,S*) ,3aa,4/î,7a/?] ] -6- [octahydro-4- (1, l-dimethylethyl)dime-thylsilyloxy-7a-methyl-lH-inden-l-yl]-2-methyl-4-hepten-l,2-diol (89% udbytte).
[a]^p = +48,75° (c = 0,9388 i chloroform).
14
DK 157244 B
S) Til en oplosning af 0,257 g af den under A) vundne silylether, 3,6 ml acetonitril og 3,0 ml tetrahydrofuran blev der under argon sat 2,8 ml 48%'s vandigt hydrogenfluorid. Blandingen blev omrert i 3 timer og derefter hældt i 200 ml chloroform og 20 ml vand. Den van-5 dige fase blev ekstraheret med 2 x 100 ml chloroform, og de forenede chloroformfaser blev vasket med 20 ml mættet natriumhydrogencarbo-natoplasning. Ekstrakten blev terret, filtreret og koncentreret.
Remanensen blev chromatograferet med ethylacetat pâ silicagel, hvilket gav 0,176 g (95%) [IR-[Ιβ-(R*,E,S*),3aa,4j8,7a0]]-6-[octa-10 hydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl]-2-methyl-4-hepten-l,2- diol, smeltepunkt 87-88°C (methanol/vand, 1:1).
= +28,2° (c = 0,748 i chloroform).
C) En oplesning af 0,254 g af den under B) vundne triol, 10 ml 2,2-dimethoxypropan og 16 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat blev omrort 15 under argon i 50 minutter. Derefter blev der tilsat 2 ml methanol, blandingen blev omrert i 45 minutter, og 2,5 ml mættet natriumhy-drogencarbonatoplesning blev derefter tilsat. Blandingen blev omrort i 1 time og derefter fortyndet med 150 ml chloroform og vasket med 10 ml vand. Den vandige fase blev ekstraheret med 2 x 50 ml chloroform, 20 og de forenede chloroformfaser blev torret. Blandingen blev filtreret, koncentreret og chromatograferet pâ silicagel med hexan/ethyl-acetat, hvilket gav 0,259 g (90%) [IR-[l/?-(R*,E,S*) ,3aa,4/3,7a/3] ] -octahydro-7a-methyl-1-[1-methyl-4-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2-butenyl]-lH-inden-4-ol.
25 [a]^p = +21,27° (c = 0,6018 i chloroform).
D) Det under C) vundne butenderivat blev hydrogeneret ved atmosfærisk tryk over 10%'s palladium-pà-kul i ethylacetat. Filtrering og fjer-nelse af oplasningsmidlet gav kvantitativt amorft [IR-[1/3- (R*, S*) , 3aa,4/3,7a/3] ] octahydro -7a-me thyl-1- [l-methyl-4 - (2,2,4-tri-30 methyl-1,3- dioxolan-4-yl)butyl]-lH-inden-4-ol.
[a]^p = +33,3° (c = 0,941 i chloroform).
E) Til en suspension af 1,720 g 2,2'-bipyridiniumchlorchromat og 0,860 g vandfrit natriumacetat i 10 ml methylenchlorid blev der sat en oplosning af 0,500 g af det under D) vundne indenolderivat i 5 ml 35 methylenchlorid, og blandingen blev omrert i 2 timer. Der blev yder-ligere tilsat 0,800 g 2,2'-bipyridiniumchlorchromat, og omroringen blev fortsat i 2,5 timer. 1 ml 2-propanol blev tilsat, og 15 minutter 15
DK 157244 B
senere blev blandingen fortyndet med vand og ekstraheret med ether.
De forenede organiske faser blev torret og inddampet, og remanensen blev oprenset ved chromatografl pâ sillcagel med hexan/ethylacetat, hvilket gav 0,446 g (90% udbytte) rent [lR-(lR*,S*)-lj8,3aa,7a/?]oc-5 tahydro-7a-methyl-1-[1-methyl-4-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4- yl)butyl]-4H-inden-4-on.
F) En oplosning af 1,430 g [3S-(3a,5/?,Z)]-2-[2-methylen-3,5-bis- [(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy]cyclohexyliden]ethyldiphenyl-phosphînoxid i 30 ml vandfrit tetrahydrofuran blev drâbevis og under 10 argon ved -78°C behandlet med 1,4 ml af en 1,7 molær oplosning af n-butyllithium i hexan. 5 minutter senere blev der drâbevis tilsat en oplosning af 0,460 g af det under E) vundne indenonderivat i 5 ml vandfrit tetrahydrofuran, og blandingen blev omrort ved -78°C i 2,5 timer og derefter behandlet med 5 ml af en IN vandig oplosning af 15 natriumhydrogencarbonat og kalium-natriumtartrat, fik lov at komme op pâ stuetemperatur og blev ekstraheret med ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter blev torret og inddampet, og remanensen blev oprenset ved chromatografl pâ silicagel med hexan/ethylacetat, hvilket gav 0,91 g (95%) rent la,25S,26-trihydroxycholecalciferol-l,3-20 dimethyl-tert.butylsilyl-25,26-acetonid.
G) Til en oplosning af 0,91 g af det under F) vundne acetonid i 200 ml methanol blev der sat 45 g af en kationbytterharpiks, og blandingen blev omrort under argon i 16 timer. Efter filtrering blev meth-anoloplosningen inddampet til torhed, og remanensen blev oplost i 100 25 ml ethylacetat og vasket med saltvand. De organiske faser blev for-enet, torret og inddampet, og remanensen blev oprenset ved chroma-tografi pâ silicagel med ethylacetat, hvilket gav 0,486 g (86% udbytte) la,25S,26-trihydroxycholeealciferol, smeltepunkt 163-164°C.
= +58,8° (c = 0,5 i methanol).
30 EKSEMPEL 2 A) Pà en mâde i analogi med eksempel 1E) blev 0,145 g af det under eksempel IC) vundne indenolderivat omdannet til 0,134 g (93%) rent [lR-(lR*,2E,S*)l/?,3act,7a/?]octahydro-7a-methyl-l- [ 1-methyl-4-(2,2,4- 25 trimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-butenyl]-4H-inden-4-on, [a] D = 16
DK 157244 B
B) Pâ en mâde i analogi med eksempel 1F) og G) og ved at gâ ud fra 0,354 g [3S-(3α,5/9,Z)]-2-[2-methylen-3,5-bis-[(l,l-dimethylethyl)di- methylsilyloxy]cyclohexyliden]ethyldiphenylphosphinoxid og 0,113 g af det under eksempel 2A) vundne indenonderivat blev der vundet 0,131 g 22 5 (90%) rent la,25S,26-trihydroxy-A -cholecalciferol.
[α]2β = +44,9° (c - 0,2 i éthanol).
EKSEMPEL 3 A) En blanding af 7,60 g (30 millimol) [1R[1/9(R*,Z) ,3aa,4/9,7a/3] ]octa-hydro-7a“methyl-l-[l-methyl-3-(methylimino)propyl]-lH-inden-4-ol-N- 10 oxid, 5,70 g (36 millimol) methylmesaconat og 4 ml xylen blev opvar-met ved 140°C. Den vundne oplosning blev opvarmet i 1 time og der-efter afkelet til stuetemperatur. Chromatografi pâ silicagel med CH2Cl2/E tOAc gav 5,42 g (44%) [3S,4R,5S[3£,4a,5/8[(2R*),1R* (1/9,3aa,4^,73/9) ] ] ] -3- [2-(octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-lH-inden-l-15 yl)propyl]-2,5-dimethyl-4,5-isoxazolidindicarboxylsyre-dimethylester.
[a]2^ = +126,4° (c = 0,911 i CHCl3); m/e 411.
B) En oplasning af 10,53 g (25,6 millimol) af den under A) vundne diester i 30 ml tort tetrahydrofuran blev drâbevis og i lobet af 30 minutter under argon sat til en omrort suspension af 4,85 g (129 20 millimol) LiAlH^ i 150 ml tort tetrahydrofuran, idet temperaturen blev holdt pâ mellem 3 og 8°C. Suspensionen blev omrort i 1 time, og derefter blev der tilsat 6 ml vand efterfulgt af 4 ml IN NaOH. Efter 15 minutter blev suspensionen filtreret. Filterkagen blev vasket med 6 x 25 ml tetrahydrofuran. De forenede filtrater gav efter afdampning 25 af oplosningsmidlet 8,32 g fast remanens. Filterkagen indeholdt stadig produkt og blev sat til 250 ml 20%'s Rochelle-saltoplosning, omrort i 1 time og derefter ekstraheret med 3 x 150 ml ethylacetat.
De forenede organiske faser blev torret, filtreret og inddampet, hvilket gav 0,70 g remanens. Den samlede mængde rât [3S,4R,5S-30 [3/9,4a,5£[(2R*) , lR*(l/9,3aa,4^, 7a^) ] ] ] -3- [2-(octahydro-4-hydroxy-7a- me thy1-1H-inden-l-yl)propyl]-2,5-dimethy1-4,5-isoxazolidindimethanol var sâledes 9,02 g (99%), smeltepunkt 151-152°C (EtOAc).
[a]2jj - +108,4° (c = 0,944 i CHCI3) ; m/e 355.
17
DK 157244 B
C) En oplosning af det under B) vundne dimethano1derivat og 2,5 ml (38 millimol) methyliodid i 10 ml tort tetrahydrofuran og 50 ml toluen blev opvarmet til 60°C i 3,5 timer og blev derefter inddampet til tarhed. Det râ methiodid blev oplast i 250 ml 50%'s vandig 5 eddikesyre under opvarmning og omraring. Efter at oplasningen var blevet afkalet til stuetemperatur, blev der tilsat 9,0 g (137 millimol) zinkstav. Suspensionen blev omrart natten over, og det resterende zink blev fjernet ved filtrering og vasket med vandig HOAc. Filtratets pH-værdi blev justeret til 11 med 230 ml koncen-10 treret ammoniunihydroxid. Ekstraktion med 3 sc 300 ml CH2CI2, 2 x 300 ml ether og 2 x 250 ml Cl^C^/i-PrOH gav 8,7 g rà [1R-[1j8-(3R*,4S*,5R*,6S*), 3aa,4j8,7aj8] ] -6- [octahydro-i4-hydroxy-7a-methyl-lH-inden-l-yl]-4-(dimethylamino)-3- hydroxymethyl-2-methylheptan-l,2-diol. Omkrystallisation af 350 ml CH2CI2 gav 5,90 g krystaller. Efter 15 chromatografi pâ silicagel med EtOAc/MeOH/EtgN gav moderludene 1,62 g dvs. en samlet mængde pâ 7,52 g (81%'s udbytte) af produktet, smeltepunkt 178-180°C (CH2CI2).
[a]2D = +21,7° (c = 0,986 i CHCI3).
D) Tilsætning af 3,0 g (15,8 millimol) p-toluensulfonsyre-monohydrat 20 til en suspension af 4,90 g (13,2 millimol) af den under C) vundne diol i 75 ml acetone og 4,9 ml dimethoxypropan gav en oplasning, som blev omrart under argon i 17 timer. Derefter blev der tilsat 8 ml 2N NaOH, og blandingen blev koncentreret. Den resterende vandige suspension blev ekstraheret med 4 x 100 ml methylenchlorid. De forenede 25 organiske faser blev tarret, filtreret og inddampet, hvilket gav 5,7 g produkt. Oprensning ved LC under middeltryk pâ silicagel med hexan/EtOAc/Et3N gav 4,79 g (88%) [IR-[1/9(1R*,3S*,4R*)-[4S*],3aa,4y9,7άβ]]-octahydro-7a-methyl-l-[3-(dimethylamino)-4-hydroxymethyl-l-methyl-4-(2,2,4-trimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)butyl]-30 lH-inden-4-ol, smeltepunkt 104-105°C (pentan/ether, 2:1).
[a]2jj = +19,5° (c = 0,943 i CHCI3) .
E) En oplasning af det under D) vundne butylindenolderivat og 0,5 ml (7,5 millimol) methyliodid i 20 ml tart toluen og 50 mg vandfrit kaliumcarbonat blev opvarmet til 65°C i 16 timer under argon. Yder- 35 ligere 0,5 ml (7,5 millimol) methyliodid blev tilsat, og opvarmningen blev fortsat i 4,5 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet. Til den vundne remanens blev der sat 10 ml tert.butanol og 1,12 g (10 milli- 18
DK 157244 B
argon ved 55°C i 24 timer og derefter under tilbagesvaling i 5 timer. Tert.butanolet blev afdampet. Til remanensen blev der sat 10 ml vand.
Den blev ekstraheret med 3 x 50 ml ether. De forenede ekstrakter blev torret, filtreret og inddampet, hvilket gav 1,63 g râprodukt. LC ved 5 middeltryk pâ silicagel med C^C^/EtOAc gav 881 mg (48%) [1R-[1/3(1R*,E,4R*),[4S*],3aa,4jS,7aj9]]-octahydro-7a-methyl-l-[4-(hy-droxymethyl)-l-methyl-4-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2-butenyl]-lH-inden-4-ol.
F) Til en omrort oplosning af 742 mg (2,0 millimol) af det under E) 10 vundne indenolderivat og 613 mg (6,0 millimol) triethylamin i 10 ml methylenchlorid blev der ved 0“C under argon sat en oplasning af 385 mg (2,0 millimol) p-toluensulfonylchlorid (TsCl) i 4 ml methylenchlorid. Efter 45 minutter ved 0°C blev badet fjemet. Efter 5 timer ved stuetemperatur blev der tilsat 204 mg (2 millimol) triethylamin og 15 385 mg (2 millimol) TsCl. Efter 22 timer blev der tilsat 204 mg triethylamin og 385 mg TsCl. Efter 7 timer blev reaktionsblandingen hældt i 10 ml IN NaOH. Efter adskillelse af faserne blev den vandige fase ekstraheret med 2 x 20 ml methylenchlorid. Ekstrakterne blev vasket med 10 ml IN NaOH. De forenede organiske ekstrakter blev 20 torret, filtreret og inddampet, hvilket gav 1,35 g râprodukt. LC-Adskillelse pâ silicagel med hexan/EtOAc gav 840 mg (80%) [1R[1/? (1R*,E,4R*),[4S*],3aa,4^,7a^]]-octahydro-7a-methyl-l-[l-methyl-4-[ [ (4-methylphenyl)sulfonyl ox^methyl] -4-(2,2,4-trimethyl-l,3-di-oxolan-4-yl)-2-butenyl]-lH-inden-4-ol.
25 G) Til en omrert suspension af 240 mg (6,3 millimol) L1AIH4 i 15 ml tetrahydrofuran blev der under argon sat en oplosning af 818 mg (1,57 millimol) af det under F) vundne tosylat. Suspensionen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer og derefter afkelet til 0eC. Derefter blev der tilsat 0,4 ml vand efterfulgt af 0,6 ml IN NaOH. Den resul-30 terende blanding blev omrort i 15 minutter og derefter filtreret.
Filterkagen blev vasket med 2 x 50 ml tetrahydrofuran. De forenede filtrater gav efter inddampning 641 mg râprodukt. Chromatografi pâ silicagel med hexan/EtOAc gav 498 mg (90%) [IR- [1/3-(1R*,E,4R*),[4S*],3aa,4/3,7a£]]-octahydro-7a-methyl-l-[1,4-dimethyl-35 4-(2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2-butenyl]-lH-inden-4-ol, smeltepunkt 69-71°C (hexan).
[ct]2jj - +5,18° (c = 1,023 i CHCI3).
19
DK 157244 B
H) Pâ en mâde i analogi med eksempel 1E) blev der ud fra 1,5 g (5,13 millimol) 2,2'-dipyridiniumchlorchromat og 0,300 g (0,86 millimol) af det under eksempel 3G) vundne indenolderivat vundet 0,284 g (95%) [IR- [1/?(1R*,2E,4R*) > [4S*] ,3aa,7a/3] ]octahydro-7a-methyl-l- [1,4-di- 5 methyl-4-(2,2,4-trlmethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-butenyl]-4H-inden-4-on.
[a]2fj = -12,1° (c = 0,5 i éthanol).
I) Pâ en mâde i analogi med eksempel 1F) og ©) blev der ud fra 665 mg (1,14 millimol) [3S-(3a, 5/3, Z)] >2-[2-methylan-3,5-bis[(1,1-dimethyl- 10 ethyl)dimethylsilyloxy]cyclohexyliden]ethyldiphenylphosphinoxid og 234 mg (0,671 millimol) af det under eksempel 3H) vundne indenon-derivat vundet 248 mg (83%) rent la,25S,26-Îtrihydroxyergocalciferol, smeltepunkt 186-187°C.
[a]2p = +40,2° (c = 0,3 i éthanol).
15 'H-NMR-Spektrum (200 MHz, CD3OD) : S (ppm) =0,58 (s, 3H), 0,98 (d, J = 7,2 Hz, 3H) 1,06 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 (s, 3H), 3,40 (AB q, = 8,4 Hz, Δ8 = 16,0 Hz, 2H), 4,14 (m, 1®), 4,34 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,26 (dd, JL = 8,4 Hz, J2 - 15,6 Hz, 1Ή), 5,29 (s, 1H), 5,45 (dd, = 7,9 Hz, J2 = 15,6 Hz, 1H) , 6,08 {«a, J = 11,6 Hz, 1H), 6,32 20 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
EKSEMPEL A
Inj icerbar doseringsformulering
Bestanddel Mængde/ml 25 Natriumchlorid 1,5 mg
Monobasisk natriumphosphat 9,2 mg
Dinatriumsalt af EDTA 1,0 mg
Isoascorbinsyre 10,0 mg
Tween®20 (polyalkylenderivat 30 af hexitol-anhydrid-fedtsyreestere med lang kæde) 4,0 mg 22 la,25S,26-(OH)3-A -D3 i ensket koncentration
Natriumhydroxid op til pH-værdi 7,0 35 Vand til injektion op til volumen
Claims (8)
1. Calciferolderivater med den almene formel I £ Φ ^ rxYsîCH2 ur' OH hvor R betegner hydrogen eller methyl, 15 i 25R- eller 25S-epimerform eller som blandinger deraf.
2. Calciferolderivater ifolge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner hydrogen.
3. Dérivât ifolge krav 2, 22 kendetegnet ved, at det er la,25(S),26-trihydroxy-A - 1 cholecalciferol. DK 157244 B
4. Dérivât ifelge krav 1, kendetegnet ved, at det er la,25(S),26-trihydroxyergocal-ciferol.
5. Dérivât med den almene formel I ifelge ett hvilket som helst af 5 kravene 1-4 til brug som et farmaceutisk aktivt stof.
6. Dérivât med den almene formel I ifolge et hvilket som helst af kravene 1-4 til brug som et antiproliferativt og differentierings-inducerende aktivt stof.
7. Lægemiddel, 10 kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med den almene formel I ifelge et hvilket som helst af kravene 1-4.
8. Lægemiddel ifelge krav 7 til behandling af tumorer.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57816084A | 1984-02-08 | 1984-02-08 | |
US57816084 | 1984-02-08 | ||
US68212584A | 1984-12-17 | 1984-12-17 | |
US68212584 | 1984-12-17 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK53785D0 DK53785D0 (da) | 1985-02-06 |
DK53785A DK53785A (da) | 1985-08-09 |
DK157244B true DK157244B (da) | 1989-11-27 |
DK157244C DK157244C (da) | 1990-04-23 |
Family
ID=27077449
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK053785A DK157244C (da) | 1984-02-08 | 1985-02-06 | Calciferolderivater, disse derivater til brug som farmaceutisk aktive stoffer, disse derivater til brug som antiproliferative og differentieringsinducerende aktive stoffer, samt laegemiddel indeholdende disse |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0154185B1 (da) |
JP (1) | JPH0735365B2 (da) |
AU (1) | AU575373B2 (da) |
CA (1) | CA1311501C (da) |
DE (1) | DE3565401D1 (da) |
DK (1) | DK157244C (da) |
IE (1) | IE57917B1 (da) |
IL (1) | IL74264A (da) |
NZ (1) | NZ211071A (da) |
PH (1) | PH19845A (da) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL77668A (en) * | 1986-01-21 | 1989-03-31 | Teva Pharma | Production of cholecalciferol derivatives and novel intermediates used therefor |
GB2229921B (en) * | 1989-04-05 | 1992-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Treatment for hyperparathyroidism with use of vitamin d derivatives |
CA2062520C (en) * | 1991-03-11 | 1998-08-11 | Hector F. Deluca | Synthesis of 1-alpha-hydroxy-secosterol compounds |
AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
US5300705A (en) * | 1993-03-18 | 1994-04-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of 1α,25,26-trihydroxy-22-ene-cholecalciferol |
JP4752110B2 (ja) * | 2000-12-25 | 2011-08-17 | 住友化学株式会社 | トリフルオロプロペニル化合物の製造法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4069321A (en) * | 1975-10-14 | 1978-01-17 | Merck & Co., Inc. | Blocked cholecalciferol and dihydrotachysterol 3 derivatives |
NZ203251A (en) * | 1982-02-12 | 1986-04-11 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical compositions containing 1alpha,25,26-trihydroxycholecalciferol |
EP0086350A3 (de) * | 1982-02-12 | 1984-11-28 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Cholesterinderivaten |
JPS58210017A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
WO1984000107A1 (en) * | 1982-06-30 | 1984-01-19 | Massachusetts Gen Hospital | Vitamin d glycosides |
EP0115314B1 (de) * | 1983-01-28 | 1988-06-08 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Cholecalciferolderivaten |
-
1985
- 1985-02-06 DE DE8585101254T patent/DE3565401D1/de not_active Expired
- 1985-02-06 IL IL74264A patent/IL74264A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 DK DK053785A patent/DK157244C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 AU AU38469/85A patent/AU575373B2/en not_active Ceased
- 1985-02-06 EP EP85101254A patent/EP0154185B1/en not_active Expired
- 1985-02-07 IE IE298/85A patent/IE57917B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 NZ NZ211071A patent/NZ211071A/en unknown
- 1985-02-07 CA CA000473719A patent/CA1311501C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-07 PH PH31827A patent/PH19845A/en unknown
- 1985-02-08 JP JP60022091A patent/JPH0735365B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH19845A (en) | 1986-07-22 |
DK157244C (da) | 1990-04-23 |
AU575373B2 (en) | 1988-07-28 |
JPS60248664A (ja) | 1985-12-09 |
DK53785D0 (da) | 1985-02-06 |
EP0154185B1 (en) | 1988-10-05 |
IE850298L (en) | 1985-08-08 |
IL74264A (en) | 1988-08-31 |
IL74264A0 (en) | 1985-05-31 |
EP0154185A1 (en) | 1985-09-11 |
NZ211071A (en) | 1988-04-29 |
IE57917B1 (en) | 1993-05-19 |
AU3846985A (en) | 1985-08-15 |
JPH0735365B2 (ja) | 1995-04-19 |
CA1311501C (en) | 1992-12-15 |
DE3565401D1 (de) | 1988-11-10 |
DK53785A (da) | 1985-08-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6629419B2 (ja) | Mcl−1タンパク質を阻害する化合物 | |
US11274105B2 (en) | Alpha-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere Mcl-1 protein antagonists | |
BR112017004209B1 (pt) | Compostos derivados de tetrahidronaftaleno, composição farmacêutica e uso dos mesmos para inibir a proteína mcl-1 | |
KR20150091170A (ko) | 프로스타사이클린 유사체의 합성 방법 | |
WO1993003054A1 (en) | Novel tetrapeptide derivative | |
EP2360151B1 (en) | Method for manufacturing neuraminic acid derivatives | |
JP2001515466A (ja) | ポリヒドロキシ・ジエニル・ラクトンおよびその模倣体の合成技術および中間体 | |
JP2015110624A (ja) | 治療薬として有用なレゾルシン酸ラクトンの合成 | |
WO2011003058A1 (en) | Prostacyclin derivatives | |
KR20160086837A (ko) | 프로스타사이클린 유사체의 아민 염 | |
JP2009512662A (ja) | 中間体、並びにかかる中間体を用いたエクチナサイジン583、597などのエクチナサイジン類の調製方法 | |
US5120722A (en) | Trihydroxy-cholecacliferol and trihydroxy-ergocalciferol for treating leukemia | |
HU226890B1 (en) | Illudin analogs useful as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them | |
Hall et al. | Transannular Diels-Alder/Intramolecular Aldol Tandem Reaction as a Stereocontrolled Route to (+)-Aphidicolin and its Isosteric C8-Epimer1 | |
DK157244B (da) | Calciferolderivater, disse derivater til brug som farmaceutisk aktive stoffer, disse derivater til brug som antiproliferative og differentieringsinducerende aktive stoffer, samt laegemiddel indeholdende disse | |
JP2017522383A (ja) | 酵素阻害に用いられるエポキシケトン化合物 | |
RU2497803C2 (ru) | Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов | |
Urban et al. | Enantiomerically pure 5-substituted 2-oxo-cyclopentanecarboxylates by conjugate addition of cuprates to asymmetric shielded 2-oxo-cyclopentenecarboxylates | |
WO1994014778A1 (en) | Optically active 2-nitroimidazole derivative, process for producing the same, and intermediate for producing the same | |
AU708925B2 (en) | Propenone derivatives | |
US5110958A (en) | Compounds, process and intermediates | |
JP7408635B2 (ja) | Mdm2阻害剤を調製する方法 | |
Brimble et al. | Addition of allylstannanes to an oxy-stabilized carbenium ion on a 1, 7-dioxaspiro [5.5] undecane ring system | |
RU2328492C2 (ru) | Общий синтез мириапоронов | |
EP4363410A1 (en) | Process for the biobased synthesis of schweinfurthins g, k and r |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |