JP2017522383A - 酵素阻害に用いられるエポキシケトン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、R1が−(CH2)m−R4であり、ここでm=0または1であり、R4はC1−10アルキル、
で構成されたグループから選択され、
式中、各R5は独立してH、ヒドロキシル、C1−10アルキル、C1−10アルコキシル、C1−10ヒドロキシアルキル、C1−10アルキルオキシアルキル、NH2、NHR6、−R7−O(C=O)−R8、−R7−(C=O)X−R8、−R7−OPO3M1M2、
であり、
式中、R6はC1−10アルキル、フェニル、−(C=O)−C1−6アルキルまたは−(C=O)−フェニルであり、
各R7とR9は独立して存在せずまたはC1−10アルキレンであり、
各R8は独立してH、ヒドロキシル、金属またはC1−10アルキル、−C1−10アルキレン、−NR10R11または−OPO3M1M2であり、
各R10とR11は独立してH、C1−10アルキル(例えばC1−6アルキル)または置換C1−10アルキル(例えばC1−6アルキル)であり、
各M1とM2は独立してHまたは金属であり、
Xは存在せずまたはOであり、
Yは存在せずまたは−(C=O)−であり、
Zは存在せずまたはOであり、
および各R2とR3は独立してC1−10アルキル、C1−10アルケニル、C1−10ヒドロキシアルキル、C1−10アルコキシアルキル、アリール、C1−10アラルキル、ヘテロアリール、C1−10ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、C1−10ヘテロシクロアルキル、カルボシクリルおよびC1−10カルボシクロアルキルであり、
式中、R1が
であり、R2がイソブチルである場合、R3は4−ピリジルメチルではない。
特定の実施形態において、本明細書で提供される式(I)の化合物は式(II)に示される構造を有し、
式中、各R1、R2とR3は上で定義した通りである。
特定の実施形態において、R4はメチル、
で構成されたグループから選択される。
特定の実施形態において、R1はメチル、
で構成されたグループから選択される。
一態様において、本開示は式(I)に示される構造を有する化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物またはプロドラッグを提供し、
式中、R1が−(CH2)m−R4であり、ここでm=0または1であり、R4はC1−10アルキル、
で構成されたグループから選択され、
式中、各R5は独立してH、ヒドロキシル、C1−10アルキル、C1−10アルコキシル、C1−10ヒドロキシアルキル、C1−10アルキルオキシアルキル、NH2、NHR6、−R7−O(C=O)−R8、−R7−(C=O)X−R8、−R7−OPO3M1M2、
であり、
式中、R6はC1−10アルキル、フェニル、−(C=O)−C1−6アルキルまたは−(C=O)−フェニルであり、
各R7とR9は独立して存在せずまたはC1−10アルキレンであり、
各R8は独立してH、ヒドロキシル、金属またはC1−10アルキル、−C1−10アルキレン、−NR10R11または−OPO3M1M2であり、
各R10とR11は独立してH、C1−10アルキル(例えばC1−6アルキル)または置換C1−10アルキル(例えばC1−6アルキル)であり、
各M1とM2は独立してHまたは金属であり、
Xは存在せずまたはOであり、
Yは存在せずまたは−(C=O)−であり、
Zは存在せずまたはOであり、
および各R2とR3は独立してC1−10アルキル、C1−10アルケニル、C1−10ヒドロキシアルキル、C1−10アルコキシアルキル、アリール、C1−10アラルキル、ヘテロアリール、C1−10ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、C1−10ヘテロシクロアルキル、カルボシクリルおよびC1−10カルボシクロアルキルであり、
式中、R1が
であり、R2がイソブチルである場合、R3は4−ピリジルメチルではない。
であり、R7、R9、X、YとZは上で定義した通りである。特定の実施例において、R7、R9、X、YとZのうちの少なくとも一つは存在しない。特定の実施例において、X、Y、ZとR7はすべて存在せず、R9はC1−10アルキレン(例えば、−CH2−、−C2H4−、−C3H7−など)である。特定の実施例において、R7、R9とXはすべて存在せず、Yは−(C=O)−であり、ZはOである。特定の実施例において、R7とR8の両方は存在せず、R9はC1−10アルキレン(例えば、−CH2−、−C2H4−、−C3H7−など)であり、Yは−(C=O)−であり、ZはOである。特定の実施例において、R9とXの両方は存在せず、R7はC1−10アルキレン(例えば、−CH2−、−C2H4−、−C3H7−など)であり、Yは−(C=O)−であり、ZはOである。
である。
である。
−CH2OC(=O)NH2、−CH2OC(=O)N(CH3)2、−CH2OC(=O)N(C2H5)2、
である。
である。
で構成されたグループから選択される。
用語“Cx−yアルキル”は鎖中にx〜y個の炭素を含む直鎖アルキルと分枝鎖アルキル基を含む置換または非置換飽和炭化水素基を指す。
本明細書で提供される化合物はプロテアソームを阻害することに生物活性を有する。20Sプロテアソームの阻害は該分野で周知の方法とアッセイによって決定することができ、例えば、Steinら、Biochemistry,(1996),35,3899−3908;Lightcapら、Clinical Chemistry,2000,46,673−683;Kisselevら、Journal of Biological Chemistry,(2006),281,8582−8590および米国特許出願第09/569748号に開示されるようである。20Sプロテアソームのキモトリプシン様(CT−L)、カスパーゼ様活性(PGPH)とトリプシン様(TL)活性はそれぞれアッセイ緩衝液中の基質としてスクシニル−Leu−Leu−Val−Tyr−AMC、Z−Luu−Leu−Glu−AMCとBoc−Leu−Arg−Arg−AMCを用いた蛍光発生基質アッセイ法で測定される。基質から切断後の遊離フルオロフォア7−アミノ−4−メチルクマリン(AMC)を蛍光光度計で定量し、かつ20SプロテアソームのCT−L、PGPHとT−Lの活性を測定する。
本開示の別の態様はプロテアソームの活性を阻害する方法に関し、本明細書で提供される化合物の治療有効量を投与することを含む。本明細書で使用される“治療有効量”は化合物を投与される対象において意図された治療効果または活性を提供するのに十分な化合物の量を意味する。有効量は年齢、性別、被験体の健康状態、化合物の剤形、被験体における疾患の重篤度等のような様々な因子に依存して変化することができる。治療有効量は上記要因を考慮して医師または化合物を処方する医師で決定することができる。
プロテアソーム阻害剤は筋肉タンパク質の分解を低下させることが見出され、したがって、筋肉損失と繊維萎縮を阻害するのに役立つ。したがって、本明細書で提供される化合物は、慢性感染症、発熱、筋肉の消失と神経変性、神経損傷、アシドーシスに伴う腎不全と肝不全などの悪液質と筋肉消耗性疾患を治療するために使用することができる。特定の実施例において、本明細書で提供される化合物は必要に応じて医薬組成物中に有効量で投与し、筋肉タンパク質分解、細胞内タンパク質分解または細胞内p53タンパク質分解を減速または低下することができる。
医薬組成物および投与
特定の実施例において、本開示の化合物は、ベラパミル、ラパマイシン、ミコフェニレートモフェチル、サリドマイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、およびモノクローナル抗体などのMDRモジュレータを含む免疫療法剤と同時に投与される。
以下は本明細書に開示されるトリペプチドエポキシケトン、その合成、プロテアソーム活性阻害特性、抗腫瘍活性特性およびそれらの水溶性の例である。
一般的な実験方法については、1H−NMRスペクトルは化合物の構造に関する情報を得るために用いられる。液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS)は陽性エレクトロスプレーイオン化モード(ESI)で動作する四重極質量分析計システムを使用して実施する。純度はUV検出を用いた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によってチェックされる。分取高速液体クロマトグラフィー(分取HPLC)分離は必要に応じて精製するために用いられる。
化合物CX13−103の合成
0℃でSOCl2(5mL)をMeOH(150mL)に滴下する。続いて、C103−1(10g、42mmol)を加え、混合物を還流下で一晩加熱する。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、かつ真空で乾燥し、純粋な生成物C103−2(11g、定量)を得る。MS(ESI)m/z:181[M + H]+。
CCl4(250mL)中のC103−5(7.05g、50mmol)溶液に、NBS(11.5g、65mmol)とAIBN(820mg、5mmol)を加える。反応混合物を還流下で一晩加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、水層をDCMで二回抽出する。組み合わせた層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。残留油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製してC103−6(5.56g、収率51%)を得る。MS(ESI)m/z:221[M+H]+。
THF(20mL)中のモルヒネ(4.8g、55mmol)の冷却(0℃)溶液に、THF(20mL)中のC103−6(5.56g、25.5mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を0℃で30分間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、水層をEtOAcで二回抽出する。組み合わせた層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濃縮する。残留油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製してC103−7(4.03g、収率70%)を得る。MS(ESI)m/z:227[M+H]+。
THF(30mL)とMeOH(30mL)中のC103−7(4g、17.7mmol)の冷却(0℃)溶液に、2N LiOH(13mL、26mmol)を加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌する。塩酸塩を加えてpHを5に調整し、かつ混合物を真空で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製してC103−8(2.65g、収率71%)を得る。MS(ESI)m/z:213[M+H]+。
DMF(80mL)中のC103−9(5.81g、20.8mmol)の冷却(0℃)溶液に、HATU(8.3g、21.8mmol)とDIEA(14.3mL、85mmol)を加える。混合物を0℃で30分間撹拌する。続いて、C103−2(5.22g、20.8mmol)を加える。得られた溶液を窒素下で室温で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、かつEtOAcで二回抽出する。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空で濃縮する。残留油状物を分取HPLCにより精製してC103−10(7.9g、収率86%)を得る。MS(ESI)m/z:442[M+H]+。
DCM(40mL)中のC103−10(7.9g、17.9mmol)の溶液に、TFA(10mL)を0℃で徐々に添加する。続いて、反応混合物を室温で1時間撹拌する。真空で濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。MS(ESI)m/z:342[M+H]+。
DMF(50mL)中のC103−8(2.65g、12.5mmol)の冷却(0℃)溶液に、HATU(6.18g、16.25mmol)とDIEA(10mL、60mmol)を加える。混合物を0℃で30分間撹拌する。C103−11を加える。得られた溶液を窒素下で室温で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで二回抽出する。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空で濃縮する。残留油状物をクロマトグラフィーで精製し、C103−12(5.3g、収率79%)を得る。MS(ESI)m/z:536[M+H]+。
THF(30mL)とMeOH(30mL)中のC103−12(5.3g、9.88mmol)の冷却(0℃)溶液に、2N LiOH(7.5mL、16mmol)を加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌する。塩酸塩を加えてpHを5に調整し、かつ真空で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し、C103−13(3.4g、収率66%)を得る。MS(ESI)m/z:522[M+H]+。
DMF(20mL)中のC103−13(3.4g、6.53mmol)の冷却(0℃)溶液に、HATU(3.23g、8.5mmol)とDIEA(5mL、30mmol)を加える。混合物を0℃で30分間撹拌する。続いて、C103−4(C103−4の合成についてはPCT特許出願PCT/US2013/052143を参照する)を加える。得られた溶液を窒素下で室温で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで二回抽出する。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空で濃縮する。残留油状物を分取HPLCにより精製し、CX13−103(1.12g、収率25%)を得る。
例2
中間体C104−7の合成
9.6g(40mmol)のL−3−(4−ピリジル)アラニン−2HClに200mlの1N水酸化ナトリウム水溶液と200mlのTHFを加える。撹拌しながら、20mlのジ−t−ブチルジカーボネートを滴加し、かつ混合物を2時間撹拌する。得られた反応混合物に300mlの水を加え、得られた混合物を酢酸エチル(2×200ml)で洗浄する。水層に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えてpHを約4に調整した後、混合物をn−ブタノール(4×200ml)で抽出する。有機層を減圧下で濃縮する。固体を濾過により回収し、乾燥させて8.0gのC104−1を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:267.2[M+H]+。
8.0g(30mmol)のC104−1をDMF(100ml)に室温で溶解し、かつ4℃に冷却する。N、O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.4g、45mmol)を加え、続いてHBTU(17g、45mmol)、HOBt(6.1g、45mmol)とDIEA(12ml、90mmol)を加える。反応物を徐々に室温まで温め、かつ一晩撹拌した後、EtOAc(300ml)で希釈し、かつ飽和塩化ナトリウム(2×100ml)で洗浄し続ける。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(DCM(1%TEA))により精製し、化合物C104−2を黄色油状物(6.2g、66%)として得る。MS ESI)m/z:310.3[M+H]+。
化合物C104−2(6.2g、20mmol)をTHF(200ml)に溶解し、かつ0℃(氷+ブライン)に冷却する。イソプロペニルマグネシウムブロミド(THF0.5M、200ml、100mmol)を20分かけて徐々に加える。反応物を0℃で4時間撹拌した後、0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液に徐々に注ぐ。THFを減圧下で除去し、かつ混合物をEtOAc(3×100ml)で抽出する。続いて、組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(DCM(1%TEA))により精製し、化合物3を黄色油状物(5.0g、86%)として得る。MS(ESI)m/z:291.4[M+H]+。
化合物C104−3(5.0g、17mmol)をメタノール(100ml)に溶解し、かつ0℃に冷却する。塩化セリウム(III)七水和物(8.2g、22mmol)を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.85g、22mmol)を加える。反応混合物を0℃で3時間撹拌する。混合物を0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)に徐々に注ぎ、かつEtOAc(4×100ml)で抽出する。続いて、組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水とマリンで洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(DCM(1%TEA))により精製し、C104−4を黄色固体(4.5g、90%)として得る。MS(ESI)m/z:293.4[M+H]+。
化合物C104−4(4.5g、15mmol)をDCM(100ml)に溶解し、かつ0℃に冷却する。バナジルアセチルアセトネート(0.12g、0.45mmol)を加え、続いてtert−ブチルヒドロペルオキシド(デカン5.0−6.0M、12ml、60mmol)を加える。反応物を室温まで徐々に一晩温める。続いて、混合物を飽和重炭酸ナトリウム、水とマリンで洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮してC104−5を得、これを精製することなく次の工程で使用する。MS(ESI)m/z:309.4[M+H]+。
化合物C104−5(4.5g、15mmol)をDCM(100ml)に溶解し、かつ0℃に冷却する。デス−マーチンペルヨージナン(13g、30mmol)を加える。反応物を室温まで徐々に温め、24時間放置する。続いて、混合物を4℃に冷却し、さらにデス−マーチンペルヨージナン(6.4g、15mmol)を加える。溶液を徐々に室温まで温める。3時間後、混合物をセライトで濾過し、濾液を飽和亜硫酸水素ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、水とマリンで洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(DCM(2%MeOH))により精製し、化合物C104−6(0.35g、7.5%)を褐色油状物として得る。1H−NMR(クロロホルム−d)δ(ppm):8.37−8.61(m、2H)、7.13(d、J=5.2Hz、2H)、5.13(br.s.、1H)、4.61(d、1H)、3.19(d、1H)、2.68−2.90(m、3H)、1.54(s、3H)、1.39(s、9H)。MS(ESI)m/z:307.4[M+H]+。
化合物C104−6(1.3g、4.2mmol)をDCM(50ml)に溶解し、かつ0℃に冷却する。TFA(50ml)を加える。反応物を徐々に室温まで温める。混合物を減圧下で濃縮してC104−7をTFA塩として得る。MS(ESI)m/z:207.4[M+H]+。
(S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸(5.0g、28mmol)、ベンジルアルコール(6.0g、55mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(9.5g、55mmol)およびトルエン(200mL)の混合物をディーンスタークトラップでディーンスターク装置より16時間加熱する。ベンゼン溶液を5%NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、かつ減圧下で蒸発かつ乾固する。残渣をヘキサン中で結晶化させてC104−8(9.0g、80%)を無色針状晶として得る。MS(ESI)m/z:270.5(M+H)+。
DMF(20mL)中のC103−8(1.8g、8.5mmol)、C104−8(3.7g、8.5mmol)のHBTU(4.8g、13mmol)の混合物に添加漏斗を介してDIEA(3mL)を徐々に加える。反応物を同じ温度で16時間維持し、続いてEtOAc(20mL)とブライン(20mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×30mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、かつNa2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製してC104−9(2.4g、収率61%)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:463.5(M+H)+。
THF中のC104−9(2.4g)にPd/C(0.24g)を加え、H2雰囲気下で2時間撹拌する。混合物を濾過かつ濃縮して生成物104−5を得、これを精製することなく次の工程に使用する。MS(ESI)m/z:374.5(M+H)+。
DMF(20mL)中のC104−10(1.8g、8.5mmol)、(S)−ベンジル2−アミノ−4−メチルペンタン酸エチル(1.9g、8.5mmol)、HBTU(4.8g、13mmol)に添加漏斗を介してDIEA(3mL)を徐々に加える。反応物を室温で16時間維持し、続いてEtOAc(20mL)とブライン(20mL)で希釈する。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製し、104−11(2.4g、収率61%)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:577.5(M+H)+。
THF中のC104−11(2.4グラム)にPd/C(024g)を加える。混合物をH2雰囲気下で2時間撹拌し、濾過かつ濃縮して生成物C104−12を得、これを精製することなく次の工程に使用する。MS(ESI)m/z:487.5(M+H)+。
THF(5mL)中のC104−12(0.40g、0.82mmol)、C104−7(0.17g、0.82mmol)、HOBt(0.20g 1.5mmol)とHBTU(0.56g、1.5mmol)の混合物を−5℃に維持し、かつDIEA(1mL)を加える。反応物を−5℃で0.5時間維持し、続いてEtOAc(10mL)とブライン(10mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×5mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)と分取HPLCにより精製し、かつ化合物CX13−104(50mg、6.2%)を得る。
1H−NMR(400MHz、メタノール−d4)δ(ppm):0.88−0.99(m、7H) 1.26−1.35(m、2H) 1.40−1.47(m、1H) 1.49−1.55(m、4H) 1.64(d、J=6.45Hz、1H) 1.98−2.18(m、2H) 2.53−2.67(m、6H) 2.79(dd、J=13.97,9.94Hz、1H) 2.99(d、J=4.84Hz、1H) 3.18(dd、J=14.10,3.63Hz、1H) 3.30(s、1H) 3.67−3.77(m、4H) 3.79−3.87(m、2H) 4.42(dd、J=8.73,6.31Hz、1H) 4.53(dd、J=8.33,5.64Hz、1H) 4.79(dd、J=9.81,3.63Hz、1H) 6.73(s、1H) 7.16−7.22(m、3H) 7.22−7.32(m、3H) 7.37(d、J=5.91Hz、2H) 8.40(d、J=5.37Hz、2H)。MS(ESI)m/z:675.5(M+H)+。
化合物CX13−105の合成
DMF(40mL)中のC105−1(10g、33.2mmol)、EDCI(8.3g、43.2mmol)、HOBt(7g、51.1mmol)の冷却(0℃)溶液にDIEA(14.3mL、85.2ミリモル)を加える。混合物を0℃で30分間撹拌し、続いてN、O−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.2g、33.2mmol)を加える。得られた溶液を窒素下で室温で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで二回抽出する。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空で濃縮する。残留油状物をシリカゲルカラムで精製し、標記化合物C105−2(8.0g、収率72.7%)を得る。MS(ESI)m/z:343[M+H]+。
THF(50mL)中のC105−2(8g、23.2mmol)の冷却(0℃)溶液に0℃でイソプロペニルマグネシウムブロミド(THFにおける0.5M、200mL、100mmol)を加える。得られた混合物を0℃で3時間撹拌する。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に徐々に注ぐ。濃HClを用いて溶液のpHを1.5に調整する。混合物をEtOAcで抽出する。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空で濃縮する。残留油状物をシリカゲルカラムで精製し、標記化合物C105−3(5.8g、収率77%)を得る。
MeOH(mL)とTHF(20mL)中のC105−3(5.8g、18mmol)の冷却(0℃)溶液にNaBH4(1.21g、31.8mmol)とCeCl3・7H2O(11.8g、31.8mmol)を0℃で加える。得られた溶液を0℃で窒素下で3時間撹拌する。水(5mL)を加えて反応をクエンチする。真空で全ての揮発性物質を除去した後、残留物をEtOAcで抽出する。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空で濃縮する。残留油状物をシリカゲルカラムで精製して標記化合物C105−4(4.37g、収率72%)を得る。MS(ESI)m/z:326[M+H]+。
DCM(20mL)中のC105−4(4.37g、13.4mmol)の冷却(0℃)溶液にVo(acac)2(344mg、1.3mmol)とt−BuO2H(デカン5.5M、2.6mL、14.3mmol)を加える。得られた混合物を室温で2時間撹拌する。水(5mL)を加えて反応をクエンチする。得られた混合物をセライトで濾過する。水層をDCMで抽出する。組み合わせた有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、かつ真空で濃縮する。残留油状物をさらに精製することなく次の工程に使用する。MS(ESI)m/z:342[M+H]+。
DCM(20mL)中のC105−5の冷却(0℃)溶液にデス−マーチンペルヨージナン(13g、32.5mmol)を加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌する。得られた混合物をセライトで濾過し、濾過したケーキをDCMで二回洗浄する。組み合わせた有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、かつ真空で濃縮する。残留油状物をシリカゲルカラムで精製し、標記化合物C105−6(2g、収率29%)を得る。MS(ESI)m/z:340[M+H]+。
MeOH(10mL)とTFA(1mL)中のC105−6(2g、5.88mmol)の冷却(0℃)溶液にパラジウム炭素(400mg、40%wt)を加える。懸濁液を水素雰囲気(3.5atm)で0℃で6時間撹拌し、続いて反応混合物をセライトで濾過する。濾液を真空で濃縮して所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。MS(ESI)m/z:206[M+H]+。
DMF(5mL)中のC104−7(311mg、0.74mmol)、HATU(422mg、1.11mmol)の冷却(0℃)溶液にDIEA(0.62mL、3.7mmol)を加える。混合物を0℃で30分間撹拌する。DCM(2mL)中のC105−7の溶液を加える。得られた溶液を窒素下で室温で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、かつEtOAcで二回抽出する。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空で濃縮する。残留油状物を分取HPLCで精製してCX13−105(70mg、収率16%)を得る。
1H−NMR(400MHz、メタノール−d4)δ7.32−7.09(m、10H)、6.72(s、1H)、4.76(dd、1H)、4.55(dd、1H)、4.46(dd、1H)、3.83(s、2H)、3.73−3.71(m、4H)、3.28(d、1H)、3.11(dd、1H)、2.94(d、1H)、2.76−2.60(m、3H)、2.59−2.55(m、4H)、2.11−2.02(m、2H)、1.65−1.61(m、1H)、1.54−1.51(m、2H)、1.45(s、3H)、0.94(d、3H)、0.90(d、3H)。MS(ESI)m/z:674[M+H]+。純度>95%である。
化合物CX13−107の合成
DMF(40mL)中のC107−1(10g、35.8mmol)の冷却(0℃)溶液にEDCI(8.5g、44.3mmol)、HOBt(7g、51.1mmol)、DIEA(14.3mL、85.2mmol)を加える。混合物を0℃で30分間撹拌し、続いてC107−2(6.2g、34.1mmol)を加える。得られた溶液を窒素下で室温で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで二回抽出する。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空で濃縮する。残留油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製してC107−3(13.5g、収率97.8%)を得る。MS(ESI)m/z:351[M+H−55]+。
DCM(50mL)中のC107−3(13.5g、33.3mmol)の冷却(0℃)溶液にTFA(20mL)を加える。反応混合物を室温で1時間撹拌する。真空で濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。MS(ESI)m/z:307[M+H]+。
DMF(20mL)中のC107−5(1.8g、12.4mmol)の冷却(0℃)溶液にHATU(5.8g、15.3mmol)、DIEA(10mL、60mmol)を加える。混合物を0℃で30分間撹拌する。続いて、C107−4を加える。得られた溶液を窒素下で室温で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで二回抽出する。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空で濃縮する。残留油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製してC107−6(4.5g、収率88%)を得る。MS(ESI)m/z:434[M+H]+。
THF(10mL)とMeOH(10mL)中のC107−6(4.5g、10.1mmol)の冷却(0℃)溶液に2N LiOH(10mL、20mmol)を加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌する。塩酸塩の添加によりpHを5に調整する。得られた固体を集め、水で洗浄し、かつ真空下で乾燥させ、標記化合物(3.8g、収率90%)を得る。
DMF(5mL)中のC107−7(311mg、0.74mmol)、HATU(445mg、1.17mmol)、DIEA(0.5mL、2.2mmol)の溶液に0℃で30分間撹拌したC105−7を加える。得られた溶液を窒素下で室温で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで二回抽出する。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空で濃縮する。残留油状物を分取HPLCにより精製して(70mg、収率16%)を得る。
1H−NMR(400MHz、メタノール−d4)、δ7.20−6.98(m、10H)、4.67(dd、1H)、4.36−4.31(m、2H)、3.68−3.62(m、4H)、3.21(d、1H)、3.02(dd、1H)、2.96(dd、2H)、2.85(d、1H)、2.63(dd、1H)、2.50−2.40(m、6H)、1.96−1.78(m、2H)、1.55−1.43(m、1H)、1.43−1.36(m、2H)、1.22(s、3H)、0.85(d、3H)、0.81(d、3H)。MS(ESI)m/z:607[M+H]+。純度>95%である。
化合物CX13−130の合成
DMF(30mL)中の化合物C130−1(1.5g、5.4mmol)の混合物に(S)−ベンジル2−アミノ−3−(ピリジン−4−イル)プロパン酸エチル(1.38g、5.4mmol)、HBTU(3.1g、8.1mmol)とDIEA(4mL)を室温で加える。反応物を同じ温度で16時間維持し、続いてEtOAc(80mL)とブライン(40mL)で希釈する。層を分離し、水層をEtOAc(2×40mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、かつNa2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して化合物130−2(2.0g、収率72%)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:518.3(M+H)+。
THF(25mL)中の化合物C130−2(1.5g、2.9mmol)にPd/C(0.15g、炭素中10%)を加え、かつ混合物をH2雰囲気下で50℃で16時間撹拌する。混合物を濾過し、かつ濃縮して化合物C130−3(1100mg、収率90%)を得、これを精製することなく次の工程に使用する。MS(ESI)m/z:428.3(M+H)+。
DMF(15mL)中の化合物C130−3(1.1g、2.6mmol)の混合物に(S)−2−アミノ−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル−(0.69g、2.6mmol)、HBTU(1.5g、3.9mmol)、HOBt(0.53g、3.9mmol)とDIEA(2mL)を加える。反応物を室温で16時間撹拌し、続いてEtOAc(60mL)とブライン(20mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×30mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製して化合物C130−4(510mg、収率34%)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:581.4(M+H)+。
DCM(10mL)中の化合物C130−4(510mg、0.88mmol)の混合物に0℃でTFA(4mL)を加える。反応物を0℃で2時間維持し、かつ揮発性物質を減圧下で除去して化合物130−5(500mg、100%収率)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:481.4(M+H)+。
DMF(2mL)中の化合物C130−5(110mg、0.19mmol)の混合物に酢酸(14mg、0.23mmol)、HBTU(108mg、0.29mmol)、HOBt(39mg、0.29mmol)とDIEA(0.2mL)を室温で加える。反応物を室温で16時間維持し、続いてEtOAc(40mL)とブライン(10mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×20mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)と分取HPLCにより精製してCX13−130(25mg、21%)を白色固体として得る。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.50(s、2H)、7.38−7.25(m、4H)、7.21(t、J=7.3Hz、1H)、7.17(t、J=10.3Hz、3H)、6.83(d、J=7.6Hz、1H)、6.19(d、J=7.3Hz、1H)、4.81(dd、J=13.9、7.7Hz、1H)、4.57(t、J=7.6Hz、1H)、4.38(dd、J=14.0、7.3Hz、1H)、3.25(dd、J=16.9、5.1Hz、2H)、3.05(dd、J=14.2、8.2Hz、1H)、2.92(d、J=4.9Hz、1H)、2.65(dd、J=14.7、6.3Hz、2H)、2.13(dd、J=14.1、7.5Hz、2H)、1.93(s、4H)、1.67−1.47(m、5H)、1.30(dd、J=16.6、6.8Hz、2H)、0.92(dd、J=8.9、6.5Hz、6H)。MS(ESI)m/z:523.7(M+H)+。
化合物CX13−133の合成
MeCN(20mL)中のモルホリン(456mg、5.6mmol)の溶液に室温でK2CO3(841mg、6.1mmol)とC133−1(1g、4.7mmol)を加える。混合物を50℃で4時間撹拌する。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製して化合物C133−2(1.0g、81%収率)を無色油状物として得る。MS(ESI)m/z:264.2(M+H)+。
THF(16mL)と水(8mL)中の化合物C133−2(1000mg、3.8mmol)の溶液に室温でLiOH.H2O(477mg、11.4mmol)を加える。混合物を室温で16時間撹拌する。続いて、混合物をPH=5に酸性化し、濃縮し、かつクロマトグラフィーにより精製してC133−3(750mg、84%収率)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:236.2(M+H)+。
DMF(2mL)中のC130−5(110mg、0.19mmol)の混合物に133−3(54mg、0.23mmol)、HBTU(108mg、0.29mmol)、HOBt(39mg、0.29mmol)とDIEA(0.2mL)を室温で加える。反応物を室温で16時間維持し、続いてEtOAc(40mL)とブライン(10mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×20mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)と分取HPLCにより精製してCX13−133(55mg、41%)を白色固体として得る。
1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm 0.86−1.01(dd、6H) 1.43(t、J=6.98Hz、4H) 1.47−1.64(m、1H) 1.88−1.96(m、2H) 2.56(m、6H) 2.96(m、9.94Hz、2H) 3.18(dd、J=9.94Hz、1H) 3.22(d、J=5.2Hz、1H) 3.4−3.6(m、4H) 3.6−3.66(m、4H) 4.26−4.28(m、1H) 4.46(d、J=4.84 1H) 4.71−4.75(m、1H) 7.06(d、J=5.2Hz、1H) 7.16−7.20(m、1H) 7.20−7.24(m、2H) 7.26−7.32(m、2H) 7.34(s、4H) 8.36−8.38(m、2H)。MS(ESI)m/z:698.4(M+H)+。
化合物CX13−135の合成
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.38(s、2H)、7.35(d、J=7.9Hz、1H)、7.33−7.23(m、3H)、7.20(t、J=7.3Hz、1H )、7.16−7.08(m、4H)、6.96(d、J=8.0Hz、1H)、6.68(d、J=7.7Hz、1H)、6.43(d、J=0.7Hz、1H)、4.75(dd、J=14.2、7.5Hz、1H)、4.62−4.43(m、2H)、3.26(d、J=4.9Hz、1H)、3.12(dd、J=14.1、6.2Hz、1H)、2.98(dd、J=14.1、7.5Hz、1H)、2.91(d、J=5.0Hz、1H)、2.67(t、J=7.8Hz、2H)、2.58−2.45(m、3H)、2.21(dt、J=14.0 、7.7Hz、2H)、2.04(td、J=15.6、7.9Hz、1H)、1.64−1.42(m、5H)、1.37−1.16(m、2H)、0.89(dd、J=13.1、6.3Hz、6H)。MS(ESI)m/z:590.4(M+H)+。
化合物CX13−137の合成
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.32(d、J=5.6Hz、2H)、8.05(s、1H)、7.41(dd、J=29.1、17.6Hz、3H)、7.20(dt、J=24.4、7.1Hz、3H)、7.13−7.02(m、3H)、4.79(dd、J=13.9、8.0Hz、1H)、4.71−4.49(m、2H)、3.25(d、J=4.9Hz、1H)、3.11(dd、J=13.7、5.3Hz、1H)、2.98−2.81(m、2H)、2.76(s、3H)、2.63(t、J=7.7Hz、2H)、2.23−1.93(m、2H)、1.76−1.41(m、5H)、1.30(ddd、J=14.3、8.6、4.5Hz、2H)、0.87(dd、J=17.5、6.4Hz、6H)。MS(ESI)m/z:606.3(M+H)+。
化合物CX13−600の合成
DMF(30mL)中のC104−10(2.0g、5.4mmol)の混合物にC600−1(1.38g、5.4mmol)、HBTU(3.1g、8.1mmol)とDIEA(4mL)を室温で加える。反応物を室温で16時間維持し、続いてEtOAc(80mL)とブライン(40mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×40mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して化合物C600−2(1.8g、収率69%)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:611.7(M+H)+。
THF(20mL)中の化合物C600−2(1.77g、2.9mmol)にPd/C(0.15g、炭素10%)を加え、かつ混合物をH2雰囲気下で50℃で16時間撹拌する。混合物を濾過し、かつ濃縮して化合物C600−3(1.35g、収率90%)を得、これを精製することなく次の工程に使用する。MS(ESI)m/z:521.3(M+H)+。
DMF(4mL)中のC600−3(150mg、0.29mmol)、C103−4(78mg、0.29mmol)、HOBt(60g、0.51mmol)とHBTU(165g、0.51mmol)の冷却(−5℃)溶液にDIEA(0.2mL)を加える。反応物を−5℃で1時間維持し、続いてEtOAc(10mL)とブライン(10mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×10mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、かつ揮発性物質を減圧下で除去する。粗製物をクロマトグラフィーにより精製して化合物CX13−600(98mg、51.0%)を得る。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.30(br.s、1H)、7.13−7.28(m、10H)、6.57−6.73(m、2H)、6.16(br.s.、1H)、4.66(d、J=7.25Hz、1H)、4.47−4.59(m、2H)、3.59−3.89(br、6H)、3.25(d、J=5.10Hz、1H)、3.05(dd、J=6.72、3.49Hz、2H)、2.90(d、J=4.84Hz、1H)、2.48−2.74(m、6H)、2.18−2.29(m、1H)、1.96−2.11(m、1H)、1.55(s、3H)、1.41−1.54(m、2H)、1.20(t、J=9.94Hz、1H)、0.88(dd、J=13.30,5.78Hz、6H)。MS(ESI)m/z:674.3(M+H)+。
CX13−601の合成
DMF(50mL)中のC104−10(500mg、1.3mmol)、(S)−ベンジル2−アミノ−4−メチルペンタン酸(335mg、1.6mmol)、TBTU(516mg、13mmol)の混合物にDIEA(0.3mL)を漏斗により室温で徐々に加える。反応物を室温で16時間維持し、続いてEtOAc(10mL)とブライン(10mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×10mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、かつNa2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して601−1(660g、収率87%)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:565.2(M+H)+。
THF中のC601−1(660mg)にPd/C(66mg)を加え、かつ混合物をH2雰囲気下で12時間撹拌する。混合物を濾過し、かつ濃縮して生成物C601−2を得、これを精製することなく次の工程に使用する。MS(ESI)m/z:475.2(M+H)+。
DMF(5mL)中のC601−2(150mg、0.32mmol)、C103−4(102mg、0.38mmol)、HOBt(51g、0.51mmol)とHBTU(144g、0.51mmol)の冷却(−5℃)溶液にDIEA(0.2mL)を加える。反応物を−5℃で1時間維持し、続いてEtOAc(15mL)とブライン(15mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×10mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、かつ揮発性物質を減圧下で除去する。粗製物をクロマトグラフィーにより精製して化合物CX13−601(70mg、35.3%)を得る。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.33(d、J=9.94Hz、2H)、7.17−7.26(m、3H)、6.89(d、J=8.33Hz、1H)、6.74(d、J=6.72Hz、1H)、6.66(s、1H)、4.58−4.67(m、2H)、4.50(m、1H)、3.69−3.83(m、7H)、3.35−3.47(m、4H)、3.30(d、J=4.84Hz、1H)、2.92(d、J=4.84Hz、1H)、2.76(t、J=7.92Hz、2H)、2.49−2.60(m、4H)、2.24−2.37(m、1H)、2.12(m、1H)、1.53−1.67(m、2H)、1.49−1.58(m、4H) 0.89−0.98(m、6H) MS(ESI)m/z:628.3(M+H)+。
化合物CX13−603の合成
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ7.35−7.23(m、7H)、7.22−7.13(m、4H)、7.02(d、J=7.6Hz、1H)、6.81(b、1H)、6.6.4(d、J=6.5Hz、1H)、4.81(td、J=7.6、4.9Hz、1H)、4.58(dd、J=13.6、7.9Hz、1H)、4.42(td、J=7.3、3.9Hz、1H)、3.85(b、5H)、3.74(dd、J=9.1、3.8Hz、1H)、3.35(s、3H)、3.32(d、J=5.1Hz、1H)、3.17(dd、J =14.0、4.9Hz、1H)、2.95(d、J=4.9Hz、1H)、2.86(dd、J=14.0、7.7Hz、1H)、2.71(t、J=7.8Hz、2H)、2.63(b、4H)、2.23(m、1H)、2.07(m、1H)、1.54(s、3H)。MS(ESI)m/z:662.3(M+H)+。
化合物CX13−605の合成
DMF(10mL)中のC104−10(240mg、0.64mmol)、C605−1(143mg、0.77mmol)、HBTU(245mg、0.77mmol)の混合物にDIEA(0.5mL)を添加漏斗により滴下する。反応物を室温で16時間維持し、続いてEtOAc(10mL)とブライン(10mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×10mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつクロマトグラフィーにより精製してC605−2(310g、収率89%)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:542.0(M+H)+。
THF中のC605−2(270mg、2.3mmol)の溶液にLiOH(97.4mg、3.5mmol)を加える。溶液を室温で2時間撹拌する。混合物を濃縮し、pH=5に酸性化し、濃縮し、かつクロマトグラフィーにより精製してC605−3を白色固体(150mg、61%)として得る。LC−MS:m/z528.1(M+H)+。
DMF(5mL)中のC605−3(150mg、0.28mmol)、C105−7(87mg、0.28mmol)、HOBt(58g、0.42mmol)とHBTU(160g、0.42mmol)の冷却(−5℃)溶液にDIEA(0.3 mL)を加える。反応物を−5℃で1時間維持し、かつEtOAc(10mL)とブライン(10mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×10mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、かつ揮発性物質を減圧下で除去する。粗製物をクロマトグラフィーにより精製して化合物CX13−605(50mg、25.1%)を得る。
1H−NMR(400MHz、CDCl 3)δ8.82(s、1H)、7.15−7.41(m、10H)、7.11(d、J=4.30Hz、1H)、6.75(s、1H)、4.67−4.78(m、2H)、4.49(d、J=3.49Hz、1H)、3.91(s、2H)、3.67−3.79(m、4H)、3.21−3.29(d、J=5.10Hz、2H)、3.03−3.16(m、2H)、2.94(d、J=5.10Hz、1H)、2.51−2.80(m、7H)、1.91−2.09(m、2H)、1.44(s、3H)。MS(ESI)m/z:715.3(M+H)+。
化合物CX13−606の合成
2.0g(17mmol)のC606−1に1N水酸化ナトリウム水溶液35mlと35mlのTHFを加える。続いてTHF(15mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(4.03g、18.5mmol)溶液を0℃で撹拌しながら加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、かつ減圧下で蒸発させて濃縮する。水相を10%クエン酸水溶液でpH4−5に酸性化し、かつ酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、(MgSO4)乾燥し、かつ蒸発させて3.6gの化合物606−2(収率98%)を得る。MS(ESI)m/z:220.1(M+H)+。
DCM(40mL)中のC606−2(3.6g、16mmol)溶液にMeOH(2mL)、DIEA(8mL)とEDCI(4.8g、25mmol)を室温で加える。混合物を室温で一晩撹拌し、続いてDCM(200mL)とブライン(50mL)で希釈する。有機層をNa2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、かつクロマトグラフィーにより精製してC606−3(0.8g、20%)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:234.1(M+H)+。
DCM(8mL)中のC606−3(800mg、3.4mmol)混合物に0℃でTFA(2mL)を加える。反応物を0℃の温度で2時間維持し、かつ揮発性物質を減圧下で除去して化合物C606−4(790mg、収率100%)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:134.1(M+H)+。
DMF(10mL)中の化合物C606−4(790mg、3.4mmol)混合物に(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フェニルブタン酸(950mg、3.4mmol)、HBTU(1950mg、5.15mmol)、HOBt(695mg、5.15mmol)とDIEA(2mL)を室温で加える。反応物を室温で16時間維持し、続いてEtOAc(40mL)とブライン(10mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAcで抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつクロマトグラフィーにより精製してC606−5(1.2g、89%)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:395.2(M+H)+。
DCM(6mL)中の化合物C606−5(600mg、1.5mmol)の混合物に0℃でTFA(2mL)を加える。反応物を0℃で2時間維持し、かつ揮発性物質を減圧下で除去して606−6(595mg、100%収率)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:295.2(M+H)+。
DMF(5mL)中の化合物C606−6(595mg、1.5mmol)の混合物にC133−3(360mg、1.5mmol)、HBTU(870mg、2.3mmol)、HOBt(311mg、 2.3 mmol)とDIEA(1mL)を加える。反応物を室温で16時間維持し、続いてEtOAc(30mL)とブライン(10mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×20mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつクロマトグラフィーにより精製して608−7(490mg、63%)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:512.3(M+H)+。
THF(6mL)と水(2mL)中の化合物C606−7(490mg、0.96mmol)の溶液に室温でLiOH.H2O(101mg、2.4mmol)を加える。混合物を室温で16時間撹拌する。続いてPH=5に酸性化し、EtOAc(100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を除去して606−8(440mg、収率92%)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:498.3(M+H)+。
DMF(3mL)中の化合物C606−8(200mg、0.4mmol)の混合物にC103−4(107mg、0.4mmol)、HBTU(227mg、0.6mmol)、HOBt(82mg、0.6 mmol)とDIEA(0.2 mL)を室温で加える。反応物を室温で16時間維持し、続いてEtOAc(30mL)とブライン(10mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×20mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつクロマトグラフィーにより精製してCX13−606(100mg、38%)を白色固体として得る。
1H−NMR(400MHz、MeOD)δ7.33(s、4H)、7.24(t、J=7.3Hz、2H)、7.15(dd、J=20.9、7.1Hz、3H)、4.63−4.48(dd、J=8.3、4.9Hz、1H)、3.65(dd、J=8.8、4.1Hz、4H)、3.60(dd、J=6.1、3.7Hz、3H)、3.54(d、J=6.0Hz、2H)、3.24(d、J=5.1Hz、1H)、2.93(d、J=5.1Hz、1H)、2.69−2.52(m、2H)、2.46(s、4H)、2.18−2.04(m、1H)、2.01−1.85(m、1H)、1.76−1.63(m、1H)、1.54−1.42(m、4H)、1.35(ddd、J=13.9、9.0、3.7Hz、1H)、0.91(dd、J=9.7、6.6Hz、6H)。MS(ESI)m/z:652.0(M+H)+。
化合物CX13−608の合成
1H−NMR(400MHz、MeOD)δ7.32(s、4H)、7.27−7.12(m、8H)、7.11−7.08(m、2H)、4.79(dd、J=8.6、4.6Hz、1H )、4.47(t、J=5.3Hz、1H)、4.33(dd、J=9.2、5.0Hz、1H)、3.64(t、J=4.8Hz、4H)、3.51−3.59(m、4H)、3.50(s、2H)、3.30(s、3H)、3.25(d、J=5.0Hz、1H)、3.07(dd、J=13.9、4.6Hz、1H)、2.93(d、J=5.0Hz、1H)、2.76(dd、J=13.9、8.7Hz、1H)、2.64−2.49(m、2H)、2.43(t、J=4.8Hz、4H)、2.05(m、1H)、1.91(m、1H)、1.43(s、3H)。MS(ESI)m/z:685.3(M+H)+。
化合物CX13−705の合成
DMF(5mL)中のC705−1(239mg、0.81mmol)の混合物に5−メチルチアゾール−2−カルボン酸(116mg、0.81mmol)、HBTU(370mg、0.97mmol)、HOBt(131mg、0.97mmol)とDIEA(0.73mL)を室温で加える。反応を室温で12時間維持する。続いてEtOAc(20mL)とブライン(10mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×150mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつクロマトグラフィーにより精製して705−2(300mg、88%)を白色固体として得る。LC−MS:m/z420.1(M+H)+。
THF(6mL)と水(2mL)中のC705−2(340mg、0.81mmol)の溶液に室温でLiOH.H2O(68mg、1.62mmol)を加える。混合物を室温で2時間撹拌する。続いて混合物をPH=5に酸性化し、かつEA(20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、かつ揮発性物質を減圧下で除去して705−3(265mg、収率78%)を白色固体として得る。MS(ESI)m/z:406.1(M+H)+。
DMF(3mL)中のC705−3(265mg、0.65mmol)の混合物にC105−7(130mg、0.72mmol)、HBTU(300mg、0.79mmol)、HOBt(106mg、0.79mmol)とDIEA(0.6mL)を室温で加える。反応物を室温で4時間維持する。続いてEtOAc(20mL)とブライン(10mL)で希釈する。層を分離し、かつ水層をEtOAc(2×20mL)で抽出する。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させる。固体を濾過により除去し、揮発性物質を減圧下で除去し、かつクロマトグラフィーにより精製してCX13−705(90mg、23%)を白色固体として得る。
1H−NMR(400MHz、MeOD)δ8.22(s、1H)、7.31−7.13(m、10H)、4.80(dd、J=8.8、4.8Hz、1H)、4.57−4.48(m、2H)、3.66−3.52(m、2H)、3.25(d、J=4.84Hz、1H)、3.10(dd、J=13.97、4.57Hz、1H)、2.94(d、J=5.10Hz、1H )、2.66−2.82(m、6H)、2.02−2.16(m、2H)。MS(ESI)m/z:593.0(M+H)+。
化合物のプロテアソーム活性阻害特性
酵素アッセイにおける20Sプロテアソームのキモトリプシン様(CT−L)、カスパーゼ様活性(PGPH)、およびトリプシン様(TL)活性の阻害は、スクシニル−Leu−Leu−Val−Tyr−AMC(10μmol/L)、Z−Leu−Leu−Glu−AMC(10μmol/L)とBoc−Leu−Arg−Arg−AMC(50μmol/L)を用いてそれぞれ2、4と8nmol/Lで精製ヒト20Sプロテアソームを基質とし、それぞれ25mMのHEPES(pH7.5)、0.5mMのEDTA、0.002%のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)と0.05%のNP−40を含有するアッセイ緩衝液中で決定する。本明細書に開示される20Sプロテアソーム阻害剤のストック溶液はジメチルスルホキシド(DMSO)で調製し、かつアッセイ混合物中の最終DMSO濃度は1%である。反応は室温で1時間行う。プロテアソーム活性はプレートベースの分光蛍光計を用いて基質から切断した後のフルオロフォア7−アミノ−4−メチルクマリン(AMC)の検出に基づいて測定する。IC50は20Sプロテアソームの触媒活性が50%阻害されるインヒビターの濃度を示す定量的尺度である。特定の実施例において、化合物のプロテアソーム阻害効力は本明細書の表1に記載される。
化合物の水溶性
化合物の溶解度を決定するために、バイアルに1−5mgの化合物を秤量する。1mLの水性緩衝液(pH4.0の50mMクエン酸塩)を加える。バイアルを25℃で24時間振盪し、続いて10000rpmで10分間遠心分離する。上清を0.45μm膜フィルターで濾過し、かつ化合物の濃度を分析する。特定の実施例において、化合物の水溶性は本明細書の表1に記載される。
耐性用量での本明細書に記載される化合物を投与したマウスから採取した血液試料中のプロテアソーム活性の阻害。
Balb/cマウスにビヒクル(pH3.5で10mMクエン酸ナトリウム中の(20%(w/v)ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)、または耐容用量で静脈内注射10mg/kgまたは経口強制飼養30mg/kgの本明細書に記載される化合物のいずれかを投与する。投与の1時間後、全ての血液試料をチューブに集め、心臓穿刺によるヘパリンナトリウムを含み、かつ4℃で150xgで5分間遠心分離する。得られたペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて三回洗浄する。毎回、ペレットを1mLの冷却PBSに再懸濁し、4℃で6000xgで10分間遠心分離する。最後の洗浄の後、100μLの溶解緩衝液(5mMのEDTAを含み、pH7.4)を1時間添加することによってペレット細胞を溶解し、続いて4℃で6000xgで10分間遠心分離する。上清を新しいチューブに移し、かつ細胞ペレットを捨てる。血液溶解液の濃度はBCA法で測定する。10μgのタンパク質はCT−Lの測定に用いられ、30μgのタンパク質はPGPHとT−L活性の測定に用いられる。続いてCT−L、PGPHまたはT−Lにサクシニル−Leu−Leu−Val−Tyr−AMC(25μmol/L)、Z−Leu−Leu−Glu−AMC(10μmol/L)またはBoc−Leu−Arg−Arg−AMC(10μmol/L)を基質としてそれぞれ添加する。混合物を37℃で60分間インキュベートする。遊離AMC蛍光を蛍光測定器にセットした360/460nmフィルターを用いて定量し、20SプロテアソームのCT−L、PGPHまたはT−L活性を測定する。プロテアソーム活性の阻害率は、本明細書に記載される化合物を投与したマウスから採取した試料とビヒクルを投与したマウスから採取した試料との比較により算出される。プロテアソーム活性の阻害率は本明細書における図1に記載される。図1に示すように、試験した化合物は血液試料中のCT−L活性を阻害する。特に、経口強制飼養によって投与されたCX13−603は血液試料中のCT−L活性を阻害する。CX13−608は血液試料中のプロテアソームのCT−LとT−L活性の両方を同時に阻害する。
ヒト腫瘍異種移植片を有するマウスにおける本明細書に記載される化合物の抗腫瘍効果。
実験期間において、雌マウス(Charles River Laboratoriesから購入したNIH III HOヌードマウス(約20g、5〜6週齢)をケージに維持する。ATCCO(HTB−38TM)からの3´106ヒト結腸癌細胞(HT−29)またはATCC(CRL38TM)からの1´107ヒトB細胞リンパ腫細胞(RL)を100μLリン酸緩衝生理食塩水でマウスの右脇腹に注射する。平均腫瘍サイズがHT29に対する約20〜30mm3またはRLに対する約60〜90mm3に達したとき、腫瘍を有する動物を異なるグループ(各グループ7〜10匹)に配分し、全てのグループが腫瘍サイズの等しい分布を備えさせる。ビヒクル(10%(w/v)ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、10mMクエン酸塩、pH4.0)またはビヒクル中で調製したCX13−103を含む溶液を静脈内注射により動物に投与する。1、2と5日目に動物に投与し、1週間に3回で、4〜5週間続ける。腫瘍の大きさはキャリパーで測定し、1週間に2または3回である。腫瘍体積は、式:長さ×幅2/2によって算出される。統計解析は2−way ANOVAで行う。図2Aと図2Bに示すように、CX13−103の投与は腫瘍増殖を顕著に抑制される。
Claims (18)
- 式(I)に示される構造を有する化合物:
式中、R1が−(CH2)m−R4であり、ここでm=0または1であり、R4はC1−10アルキル、
で構成されたグループから選択され、
式中、各R5は独立してH、ヒドロキシル、C1−10アルキル、C1−10アルコキシル、C1−10ヒドロキシアルキル、C1−10アルキルオキシアルキル、NH2、NHR6、−R7−O(C=O)−R8、−R7−(C=O)X−R8、−R7−OPO3M1M2、
であり、
式中、R6はC1−10アルキル、フェニル、−(C=O)−C1−6アルキルまたは−(C=O)−フェニルであり、
各R7とR9は独立して存在せずまたはC1−10アルキレンであり、
各R8は独立してH、ヒドロキシル、金属またはC1−10アルキル、−C1−10アルキレン、−NR10R11または−OPO3M1M2であり、
各R10とR11は独立してH、C1−10アルキル(例えばC1−6アルキル)または置換C1−10アルキル(例えばC1−6アルキル)であり、
各M1とM2は独立してHまたは金属であり、
Xは存在せずまたはOであり、
Yは存在せずまたは−(C=O)−であり、
Zは存在せずまたはOであり、
および各R2とR3は独立してC1−10アルキル、C1−10アルケニル、C1−10ヒドロキシアルキル、C1−10アルコキシアルキル、アリール、C1−10アラルキル、ヘテロアリール、C1−10ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、C1−10ヘテロシクロアルキル、カルボシクリルおよびC1−10カルボシクロアルキルであり、
式中、R1が
であり、R2がイソブチルである場合、R3は4−ピリジルメチルではない、化合物、または、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。 - 請求項1に記載の化合物であって、式(II)に示される構造を有する、化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、R4はメチル、
で構成されたグループから選択される、化合物。 - 請求項1または2に記載の化合物であって、R2はC1−10アルキル、C1−10アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−10アラルキルまたはC1−10ヘテロアラルキルである、化合物。
- 請求項4に記載の化合物であって、R2はメチル−オキシ−メチル、4−ピリジルメチル、イソブチル、ベンジルまたは4−チアゾリル−メチルである、化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、R3はC1−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−10アラルキルまたはC1−10ヘテロアラルキルである、化合物。
- 請求項6に記載の化合物であって、R3はイソブチル、4−ピリジルメチルまたはベンジルである、化合物。
- 以下に示す構造を有する化合物:
- 医薬組成物であって、請求項1−8のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 20Sプロテアソームの触媒活性を特異的に阻害する方法であって、請求項1−8のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 請求項10に記載の方法であって、20SプロテアソームのCT−L活性とT−L活性が同時に阻害される、方法。
- プロテアソーム関連疾患または状態の治療方法であって、請求項1−8のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、化合物は非経口経路により投与される、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、化合物は皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、胸腔内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下腔内、胸骨内、胸骨内または輸液によって投与される、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、化合物は非経口経路を介して投与される、方法。
- 請求項15に記載の方法であって、化合物は経口、経腸、口腔、経鼻、鼻腔内、経粘膜、表皮、経皮、皮膚、眼科、肺、舌下、直腸、膣または局所に投与される、方法。
- 請求項1−8のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、20Sプロテアソーム関連疾患または状態を治療する医薬の製造における、使用。
- 請求項12に記載の方法または請求項17の使用であって、20Sプロテアソーム関連疾患または状態は癌、神経毒性/変性疾患、アルツハイマー病、虚血性状態、炎症、免疫関連疾患、HIV感染、臓器移植片拒絶、敗血症性ショック、抗原提示の阻害、ウイルス遺伝子発現の減少、寄生虫感染症、アシドーシスに関連する状態、黄斑変性症、肺疾患、筋肉消耗疾患、線維性疾患、骨および育毛疾患で構成されたグループから選択されることを特徴とする、方法または使用。
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