JP2009513484A - 置換ジケトピペラジンオキシトシンアンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
早産/早期陣痛(24〜37週の間)は、約60%の乳児死亡/発病を引き起こし、かくして、オキシトシンの子宮作用を阻害する化合物、例えばオキシトシンアンタゴニストは、早期陣痛の予防または制御に有用である。
で示される化合物を提供する。
本発明の好ましい化合物は、実施例1にその製造方法が特定して記載される化合物である。
また、本発明は、オキシトシン受容体におけるオキシトシンの効果に拮抗するための医薬の製造における式(I)で示される化合物の使用を提供する。
本明細書において、治療なる言及は、確立した疾患または兆候の治療と同様に予防にも及ぶことは当業者により明らかだろう。
かくして、非経口投与に関して、1日あたりの投与量は、典型的には、1日あたり2〜50mg、好ましくは5〜25mgの範囲であるだろう。経口投与に関して、1日の投与量は、典型的には、10〜800mg、例えば1日あたり20〜150mgであるだろう。
治療における使用に関して、本発明の化合物は、そのままの化学物質として投与することが可能であるが、活性成分は医薬処方として提供することが好ましい。
本発明の組成物は、注射または持続注入による非経口投与用に処方することができる。注射用処方は、アンプルまたは付加的な保存剤を含有する複数回投与容器中のユニット投与形態で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態であってもよく、処方剤、例えば懸濁化剤、安定化剤および/または崩壊剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で復元するための乾燥形態であってもよい。
本発明の化合物の有利な薬物動態特性は、生物活性化合物の薬物動態特性を測定するための慣用的な方法を用いて容易に測定される。
またはその活性化誘導体を、アミンNHR4R5(式中、NR4R5は、式(I)の記載と同意義である)と、カルボン酸またはその混合無水物およびアミンHNR4R5からのアミドの調製に関する標準的な条件下で反応させることにより調製することができる。
で示される化合物を、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させ、ついで、得られた生成物をアミンHNR4R5と反応させることにより調製することができる。
かくして、式(III)で示される化合物は、式(IV):
で示される化合物から、炭素担持パラジウム触媒および酢酸の存在下で水素と反応させることにより調製することができる。この反応は、有利には、溶媒、例えばエタノールまたはトリフルオロエタノールまたはその混合物中で行われる。
を、R3が式(I)の記載と同意義であるアルデヒドR3CHO(VI)と、トリエチルアミンの存在下、溶媒、例えばトリフルオロエタノール中で反応させ、ついで、得られた生成物を、化合物(VII):
およびイソシアニドCNR6(Vlll)(式中、R6は2−ベンジルオキシフェニル基である)と、溶媒、例えばトリフルオロエタノール中で反応させることにより調製することができる。
分析HPLCは、水中0.1%のHCO2Hおよび0.01Mの酢酸アンモニウム(溶媒A)およびアセトニトリル中0.05%のHCO2H、5%の水(溶媒B)で溶出する、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3cm×4.6mmID)で、流速3ml/分で、以下の溶出勾配、0〜0.7分0%B、0.7〜4.2分0%〜100%B、4.2〜5.3分100%B、5.3〜5.5分0%Bを用いて行った。質量スペクトル(MS)は、Micromass series 2またはWaters ZQ質量分析計でエレクトロスプレーポジティブ(ES+veで、MH+およびM(NH4)+分子イオンを得る]またはエレクトロスプレーネガティブ[(ES−veで、(M−H)−分子イオンを得る]モードを用いて、Fisons VG Platform分析計で測定した。1HNMRスペクトルは、外部標準としてテトラメチルシランを用いて、Bruker DPX 400MHz分光計で測定した。BiotageTMクロマトグラフィーは、Dyax Corporationにより販売されている装置(Flash 40iまたはFlash 150iのいずれか)およびKPSilを予備充填したカートリッジを用いて行う精製を意味する。質量指定オートプレップは、物質を、流速8ml分−1で、勾配溶出を利用して、水中0.1%のHCO2Hおよび95%のMeCN、5%の水(0.5%のHCO2H)を用いるHPLCABZ+5μmカラム(5cm×10mm i.d.)の高速液体クロマトグラフィーにより精製する方法を意味する。Gilson 202−フラクションコレクターは、VG Platform Mass Spectrometerで所望の質量を検出することにより開始された。
2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド
ジクロロメタン(150ml)中の(D)−アロイソロイシンメチルエステル塩酸塩(5.0g)の激しく撹拌した溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150ml)を加えた。得られた二層系を、疎水性フリットを用いて分離し、水相を、ジクロロメタン(50ml)で2回洗浄した。合したジクロロメタン相を、メタノール(200ml)で希釈し、(2R)−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ](2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタン酸(14.64g)を加え、混合物を1時間激しく撹拌して溶液を得た。溶液を蒸発させ、残渣を1:1のトリフルオロエタノール/メタノール(140ml)の混合物に溶解し、ついで、2−ベンジルオキシフェニルイソシアニド(9.43g)を、ついで、2−メチル−4−ホルミルオキサゾール(5.0g)を加え、反応物を4日間室温にて撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をエタノール(500ml)中に溶解し、炭素担持パラジウム(4.0g)および酢酸(10ml)を加え、反応混合物を3時間水素雰囲気下で撹拌した。さらに、新たな炭素担持パラジウム(4.0g)および酢酸(20ml)を加え、反応混合物を、さらに16時間水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトにより濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル(300ml)中に溶解し、水(2×100ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、ついで、疎水性フリットに通し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル(100%〜0%):メタノールにより溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド(11.8g51%)を得た。
HPLC Rt=3.2分;m/z[M+H]+=517
同様に、(D)−イソロイシンメチルエステル塩酸塩から調製した。
2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1R)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド
HPLC Rt=3.17および3.22分;m/z[M+H]+=517
{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸
カルボニルジイミダゾール(352mg、1.6等量)を、ジクロロメタン(20mL)中の2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド(11.8g、減圧下P4O10で24時間予備乾燥した)の溶液に加え、溶液を室温で16時間静置した。混合物を蒸発させ、残渣をアセトン(20ml)中に溶解し、水(20ml)を加え、ついで、2NのHCl(2ml)を添加して、混合物を室温にて4.5時間静置した。これを酢酸エチル(2×30ml)で溶出し、合した有機相を疎水性フリットにより乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル(30ml)中に溶解し、2NのHCl(2×10ml)により洗浄し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×15ml)で抽出した。合した水相を、2NのHClで酸性化し、酢酸エチル(2×20ml)で抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、疎水性フリットにより乾燥し、蒸発させて、{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸(0,355mg,73%)を白色固体として得た。
HPLC Rt=3.0および3.1分;m/z[M+H]+=426
{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1R)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸(中間体4)
HPLC Rt=3.14分;m/z[M+H]+=426
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオン
ジイソプロピルエチルアミン(100mg3.3等量)、pyBOP(159mg、1.3等量)およびモルホリン(102μL、5等量)を、ジメチルホルムアミド(2ml)中の{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸(100mg)の溶液に連続して加え、混合物を4日間室温にて撹拌した。反応物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、2NのHCl(10ml)を加えた。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)で洗浄し、フリットで乾燥し、蒸発させた。残渣を分取HPLCにより精製して、(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオン(9mg)を無色の固体として得た。
HPLC Rt=2.8分;m/z[M+H]+=495
1HNMR(CDCl3)δ7.72(s,1H),7.26−7.15(m,4H),6.93(d,1H),6.30(s,1H),4.18(d,1H),4.06(dd,1H),3.70−3.30(m,8H),3.17−3.10(m,3H),2.98−2.86(m,1H),2.81−2.75(m,1H),2.49(s,3H),1.69−1.60(m,1H),1.50−1.43(m,1H),1.05−0.95(m,1H),0.80−0.75(m,6H)
同様に、中間体4およびモルホリンから調製した。
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1R)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオン
HPLC Rt=2.92分;m/z[M+H]+=495
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオン
500mLの丸底フラスコ中の(2R)−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ](2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタン酸(35.84g、0.110mol)を、2,2,2−トリフルオロエタノール(165mL)で、ついで、メタノール(55ml)およびトリエチルアミン(11.13g、15.33mL、0.110mmol)で処理し、スラリーを溶解するまで3.5時間撹拌した。ついで、溶液を、分離漏斗中の(D)−アロイソロイシンメチルエステル塩酸塩(20g、110mol)に加えた。スラリーを溶解するまで撹拌した。ついで、2−メチル−4−ホルミルオキサゾール(12.24g、0.110mmol)ついで、2−ベンジルオキシフェニルイソシアニド(23.04g、0.110mmol)を加えた。ついで、暗褐色反応混合物を20〜25℃で24時間撹拌した。ついで、溶液を減圧下で、約130mLの溶液に、減圧蒸留することにより濃縮した。溶液を、ジクロロメタン(200mL)で希釈し、水(2×200mL)で洗浄した。ついで、有機相をN−メチルピロリジノン(460mL)で希釈し、ジクロロメタンを、減圧下40℃で2時間撹拌することにより除去した。ついで、酢酸(46mL)を、ついで、炭素担持パラジウム触媒(69.0gの10%Pdwt,57%水,Johnson Matthey type 87L)を加え、混合物を、水素バルーン条件下で2時間速く撹拌することにより水素化した。ついで、反応混合物を濾過し、酢酸エチル(960mL)で洗浄し、3%w/vの塩化ナトリウム水溶液(960mL)で洗浄した。二層混合物を濾過し、有機相を分離し、3%w/vの塩化ナトリウム水溶液(2×960mL)で洗浄した。ついで、有機溶液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、常圧蒸留により濃縮して、385mLの溶媒を除去した。濃縮溶液を、20〜25℃で、1,1’−カルボニルジイミダゾール(21.46g、0.132mol)で処理し、20〜25℃で1時間撹拌し、ついで、水(290mL)で処理し、20〜24℃で24時間激しく撹拌した。混合物を静置し、酢酸エチル層を分離し、廃棄した。水相を酢酸エチル(290mL)で洗浄し、混合物を静置し、水相を分離し、pH1〜2に、濃塩酸(18mL)を添加することにより酸性化した。ついで、水相を、酢酸エチル(290mL、ついで、145mL)中に抽出した。ついで、合した酢酸エチル溶液を、蒸発蒸留により、約93mLの容量まで濃縮した。ついで、この溶液を、テトラヒドロフラン(62mL)で希釈し、トリエチルアミン(11.02g、15.20mL、0.109mol)で処理し、−78℃に冷却した。ついで、溶液をトリメチルアセチルクロライド(4.81g、4.92mL、39.90mmol)と反応させ、−78℃で7時間撹拌した。ついで、反応混合物を、テトラヒドロフラン(23mL)中のモルホリン(15.82g、15.83mL、0.181mol)の溶液で処理し、−78℃で1時間20分撹拌し、ついで、20〜25℃に加温した。ついで、溶液を酢酸エチル(76mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×153mL)、ついで、水(153mL)で洗浄した。ついで、有機溶液を酢酸エチル(54mL)で希釈し、蒸発で69mLの容量まで蒸留した。ついで、溶液を20〜25℃に冷却し、これにより標題化合物が結晶化した。ついで、スラリーをさらに0℃まで冷却し、ついで、標題化合物を濾過により単離し、吸引して乾燥した。収率8.92g。
これらの実施例は、本発明の化合物を含有する、代表的な投与用医薬処方の製造方法を説明する。
これは、ボーラスにより投与するか、あるいは例えば生理食塩水を含有する輸液バッグに希釈することができる。
アッセイ全体にわたって用いたアッセイバッファー:50mMのHEPES、10mMのMgCl2、0.125mg/mlのBSA、pHはKOHで7.4に調製した。
hOT−CHO膜を、アッセイバッファー中0.3mg蛋白質/mlの濃度に調製した。試験化合物を、最初に、DMSO中に溶解し(10mMにする)、DMSO(Beckman Biomek FX)で希釈した。1μlの化合物を、Biomek FXを用いるblack 384アッセイプレート(NUNC)に移した。20μlのアッセイバッファー中1nMのBodipy TMR Oxytocin(Perkin Elmer)を、すべてのウェルに加え(Labsystems Multidrop)、ついで、20μlの膜を、すべてのウェルに加えた(Multidrop)。プレートを、室温で60分間インキュベーションした。
上記した本発明の実施例1および2の試験化合物は、それぞれ、9.0および8.2のpKi値を有していた。
本発明の化合物は、本質的に、治療的に活性な投与量で非毒性である。実施例1の化合物を、7日間30mg/kgの投与量でラットに投与したが、有害な毒性効果は観察されなかった。
本発明の好ましい化合物は、実施例2にその製造方法が特定して記載される化合物である。
2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド
ジクロロメタン(150ml)中の(D)−アロイソロイシンメチルエステル塩酸塩(8.18g)の激しく撹拌した溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150ml)を加えた。得られた二層系を、疎水性フリットを用いて分離し、水相を、ジクロロメタン(50ml)で2回洗浄した。合したジクロロメタン相を、メタノール(200ml)で希釈し、(2R)−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ](2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタン酸(14.64g)を加え、混合物を1時間激しく撹拌して溶液を得た。溶液を蒸発させ、残渣を1:1のトリフルオロエタノール/メタノール(140ml)の混合物に溶解し、ついで、2−ベンジルオキシフェニルイソシアニド(9.43g)を、ついで、2−メチル−4−ホルミルオキサゾール(5.0g)を加え、反応物を4日間室温にて撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をエタノール(500ml)中に溶解し、炭素担持パラジウム(4.0g)および酢酸(10ml)を加え、反応混合物を3時間水素雰囲気下で撹拌した。さらに、新たな炭素担持パラジウム(4.0g)および酢酸(20ml)を加え、反応混合物を、さらに16時間水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトにより濾過し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル(300ml)中に溶解し、水(2×100ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、ついで、疎水性フリットに通し、蒸発させて、39.24gの粗生成物を得た。少量の粗生成物(総量の1/20)を、酢酸エチル(100%〜0%):メタノールにより溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド(推定収率約100%で1.18g)を得た。
HPLC Rt=3.2分;m/z[M+H]+=517
同様に、(D)−イソロイシンメチルエステル塩酸塩から調製した。
{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸
カルボニルジイミダゾール(352mg、1.6等量)を、ジクロロメタン(20mL)中の2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)アセトアミド(必要な物質を590mg含有すると推定される、1gの上記粗生成物)の溶液に加え、溶液を室温で16時間静置した。混合物を蒸発させ、残渣をアセトン(20ml)中に溶解し、水(20ml)を加え、ついで、2NのHCl(2ml)を添加して、混合物を室温にて4.5時間静置した。これを酢酸エチル(2×30ml)で溶出し、合した有機相を疎水性フリットにより乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル(30ml)中に溶解し、2NのHCl(2×10ml)により洗浄し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×15ml)で抽出した。合した水相を、2NのHClで酸性化し、酢酸エチル(2×20ml)で抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、疎水性フリットにより乾燥し、蒸発させて、{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)酢酸(355mg、73%)を白色固体として得た。
HPLC Rt=3.0および3.1分;m/z[M+H]+=426
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1R)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオン
HPLC Rt=2.92分;m/z[M+H]+=495
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオン
500mLの丸底フラスコ中の(2R)−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ](2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)エタン酸(35.84g、0.110mol)を、2,2,2−トリフルオロエタノール(165mL)で、ついで、メタノール(55ml)およびトリエチルアミン(11.13g、15.33mL、0.110mmol)で処理し、スラリーを溶解するまで3.5時間撹拌した。ついで、溶液を、分離漏斗中の(D)−アロイソロイシンメチルエステル塩酸塩(20g、110mol)に加えた。スラリーを溶解するまで撹拌した。ついで、2−メチル−4−ホルミルオキサゾール(12.24g、0.110mmol)ついで、2−ベンジルオキシフェニルイソシアニド(23.04g、0.110mmol)を加えた。ついで、暗褐色反応混合物を20〜25℃で24時間撹拌した。ついで、溶液を減圧下で、約130mLの溶液に、減圧蒸留することにより濃縮した。溶液を、ジクロロメタン(200mL)で希釈し、水(2×200mL)で洗浄した。ついで、有機相をN−メチルピロリジノン(460mL)で希釈し、ジクロロメタンを、減圧下40℃で2時間撹拌することにより除去した。ついで、酢酸(46mL)を、ついで、炭素担持パラジウム触媒(69.0gの10%Pdwt,57%水,Johnson Matthey type 87L)を加え、混合物を、水素バルーン条件下で2時間速く撹拌することにより水素化した。ついで、反応混合物を濾過し、酢酸エチル(960mL)で洗浄し、3%w/vの塩化ナトリウム水溶液(960mL)で洗浄した。二層混合物を濾過し、有機相を分離し、3%w/vの塩化ナトリウム水溶液(2×960mL)で洗浄した。ついで、有機溶液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、常圧蒸留により濃縮して、385mLの溶媒を除去した。濃縮溶液を、20〜25℃で、1,1’−カルボニルジイミダゾール(21.46g、0.132mol)で処理し、20〜25℃で1時間撹拌し、ついで、水(290mL)で処理し、20〜24℃で24時間激しく撹拌した。混合物を静置し、酢酸エチル層を分離し、廃棄した。水相を酢酸エチル(290mL)で洗浄し、混合物を静置し、水相を分離し、pH1〜2に、濃塩酸(18mL)を添加することにより酸性化した。ついで、水相を、酢酸エチル(290mL、ついで、145mL)中に抽出した。ついで、合した酢酸エチル溶液を、蒸発蒸留により、約93mLの容量まで濃縮した。ついで、この溶液を、テトラヒドロフラン(62mL)で希釈し、トリエチルアミン(11.02g、15.20mL、0.109mol)で処理し、−78℃に冷却した。ついで、溶液をトリメチルアセチルクロライド(4.81g、4.92mL、39.90mmol)と反応させ、−78℃で7時間撹拌した。ついで、反応混合物を、テトラヒドロフラン(23mL)中のモルホリン(15.82g、15.83mL、0.181mol)の溶液で処理し、−78℃で1時間20分撹拌し、ついで、20〜25℃に加温した。ついで、溶液を酢酸エチル(76mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×153mL)、ついで、水(153mL)で洗浄した。ついで、有機溶液を酢酸エチル(54mL)で希釈し、蒸発で69mLの容量まで蒸留した。ついで、溶液を20〜25℃に冷却し、これにより標題化合物が結晶化した。ついで、スラリーをさらに0℃まで冷却し、ついで、標題化合物を濾過により単離し、吸引して乾燥した。収率8.92g。
上記した本発明の実施例1および2の試験化合物は、それぞれ、8.2および9.0のpKi値を有していた。
本発明の化合物は、本質的に、治療的に活性な投与量で非毒性である。実施例2の化合物を、7日間30mg/kgの投与量でラットに投与したが、有害な毒性効果は観察されなかった。
HPLC Rt=2.8分;m/z[M+H] + =495
1 HNMR(CDCl 3 )δ7.72(s,1H),7.26−7.15(m,4H),6.93(d,1H),6.30(s,1H),4.18(d,1H),4.06(dd,1H),3.70−3.30(m,8H),3.17−3.10(m,3H),2.98−2.86(m,1H),2.81−2.75(m,1H),2.49(s,3H),1.69−1.60(m,1H),1.50−1.43(m,1H),1.05−0.95(m,1H),0.80−0.75(m,6H)
Claims (7)
- (3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオン。
- (3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1R)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオン。
- 請求項1に記載の式(I)で示される化合物を、1種以上の医薬上許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
- オキシトシン受容体においてオキシトシンの効果に拮抗するための医薬の製造における、請求項1記載の式(I)で示される化合物の使用。
- オキシトシンの作用により介在される疾患または症状の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I)で示される化合物を投与することを含む方法。
- 式(I)で示される化合物の製造方法であって:
(a)式(II):
で示される化合物またはその混合無水物を、アミンNHR4R5(式中、R4およびR5は、請求項1の記載と同意義である)と、カルボン酸またはその混合無水物およびアミンからアミドを調製する標準的な条件下で反応させること;
(b)式(III):
で示される化合物を、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールと、適当な溶媒中で反応させ、ついで、形成した生成物を、アミンNHR4R5(式中、R4およびR5は、式(I)の記載と同意義である)と反応させること;
を含む方法。
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