JPH09512521A - 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 構造式Ｘ−Ｙ−Ｒで表される化合物、または薬理学的に許容されるそれらの塩類およびエステル類［式中、Ｘ、ＹおよびＲは明細書中に定義されている］。本発明化合物群はオキシトシンおよびバソプレシン受容体の拮抗剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 子宮収縮抑制オキシトシン受容体拮抗剤発明の分野 本願は１９９４年３月２４日に出願された米国特許出願 第０８／２１７，２ ７０号の一部継続出願であり、その内容をここに本明細書の一部として引用する 。 本発明は新規化合物、新規組成物、それらの使用法並びにそれらの製造法を提 供するものであり、これらの化合物は一般に産科および婦人科治療における薬剤 として薬理的に有用なものである。上記の薬理作用は哺乳類の治療において有用 である。具体的には、本発明の化合物は早産に対する処置、帝王切開出産の準備 のための分娩停止、および月経困難症の治療に使用することができる。現在、産 科および婦人科治療の分野においてそのような薬剤の必要性がある。発明の背景 産科の分野においては、最も重要な問題の一つは早産への対処である。妊娠２ ０週間経過した妊娠例の非常に多くが未熟児の分娩と出産を経験しており、これ らが新生児の罹病率および 死亡率の主因となっている。新生児のケアは格段に進歩しているとはいえ、殆ど の場合、胎児の子宮内保留が好ましい。 現在使用されている早産防止（子宮弛緩）剤としては、β₂−アドレナリン作 動薬、硫酸マグネシウムおよびエタノールがある。最も多く使用されているβ₂ −アドレナリン作動薬であるリトドリンは、母体に頻拍、レニン分泌増大、高血 糖症（並びに子供への高血糖波及作用）など心臓脈管系および代謝系に多くの副 作用をもたらす。テルブタリンおよびアルブテロールなどその他のβ₂−アドレ ナリン作動薬も、リトドリンと同様の副作用を有する。硫酸マグネシウムは治療 的レベルである４〜８ｍｇ／ｄｌを越える血漿濃度で、心伝導および神経筋肉伝 達阻害、呼吸低下、および心停止を起こすことがあり、従ってこの薬剤は腎機能 に障害がある場合には適当ではない。エタノールは早産の防止にはリトドリンと 同じように効果的であるが、胎児の呼吸困難の症例はリトドリン投与の場合ほど には減らない。 ある種のオキシトシン拮抗剤が理想的な早産防止（子宮収縮抑制）剤として提 案されている。過去数年間に、オキシトシンホルモンがヒトを含むいくつかの哺 乳類種における分娩の生理 学的開始剤であることを強く示唆する証拠が蓄積されてきた。オキシトシンは一 部は子宮筋層を直接収縮させ、また一部は子宮内膜／脱落膜からの収縮性プロス タグランジン類の合成および放出を増強させることによって、この効果を発揮す るものと考えられている。こうしたプロスタグランジン類はさらに、子宮頚部熟 成プロセスにも重要なものであろう。こうしたメカニズムによって、オキシトシ ンに対する子宮の感度が高められ、多くの報告がなされているように一部では、 この組織中のオキシトシン受容体の数の増加をもたらし、分娩のプロセス（予定 日分娩および早産）が開始される。オキシトシン受容体のこの“上方制御(up-re gulation)”および子宮の感度の高まりは、出産予定日に向かうにつれてエスト ロゲンの血漿レベルが上昇する栄養効果によるものと考えられる。オキシトシン を遮断することにより、子宮に対するオキシトシンの直接的（収縮）および間接 的（プロスタグランジン合成の増強）効果の両方を遮断することになる。ある種 のオキシトシン遮断薬、あるいは拮抗剤は、早産の治療において現在の方法より もより効果的なものと考えられる。さらに、満期分娩時におけるオキシトシンの 主たる作用は子宮に対するものだけであり、そのようなオキシ トシン拮抗化合物はたとえ副作用があるとしても極めて少ないものであろう。 本発明の化合物は月経困難症の治療にもまた有用なものである。この症状は排 卵サイクルにおける月経に伴う周期的な痛みに特徴がある。この痛みは子宮の収 縮および虚血によるものと考えられており、おそらく分泌性子宮内膜中に作られ るプロスタグランジン類の作用が介在して起こるものであろう。オキシトシンの 子宮に対する直接および間接的な作用の両方を遮断することにより、ある種のオ キシトシン拮抗剤は月経困難症の治療法として現在の方法よりも有効なものとな りうる。本発明のさらに別の用途は帝王切開出産の準備のための分娩の停止であ る。 従って本発明の一目的は、動物（好ましくは哺乳類）、特にヒトの病態におけ るオキシトシンの機能に対して、より効果的に拮抗する物質を提供することにあ る。本発明の別の目的は、オキシトシンをより選択的に抑制する新規化合物を調 製することである。本発明のさらに別の目的は哺乳類の病態におけるオキシトシ ンの機能に拮抗させる方法を提供することである。さらにまた本発明の目的は、 早産および月経困難症のオキシトシ ン関連疾患を、オキシトシンと拮抗させることにより予防または治療する方法を 開発することにもある。 本発明の化合物はオキシトシンに対する拮抗剤であり、これはオキシトシン受 容体に結合することが明かになった。オキシトシン受容体が本発明の化合物に結 合した場合、オキシトシンはその受容体から遮断されることによって拮抗され、 それによりその生物学的または薬理学的効果を発揮できなくなる。これらの化合 物は、動物、好ましくは哺乳類および特にヒトのオキシトシン関連疾患の治療お よび予防に有用なものである。疾患とは主として早産および月経困難症である。 これらの化合物はまた、帝王切開出産に先立つ分娩の停止にも有用なものとなろ う。さらにそれらの化合物は、オキシトシン拮抗剤が下垂体前葉細胞によるオキ シトシン刺激のホルモン（ＬＨ）放出を抑制することが明かとなっている現在、 哺乳類の避妊を誘発するのにも有用なものである。 本発明の化合物はまた、バソプレシン（血圧上昇ホルモン）の抑制剤でもあり 、バソプレシン受容体に結合することができる。これらの化合物は血管拡張の誘 発、高血圧の治療、利尿の誘発および血小板凝固抑止に有用である。発明の要旨 本発明の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩類およびエステル類は 、一般式Ｘ−Ｙ−Ｒで表され、 ここでＸは、 で表され、式中、 ａは単結合または二重結合であり、 Ｙは、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ²−、−Ｃ（＝ＮＲ²）−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ −（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_p−および−（ＣＨ₂）_p−ＣＯ−から成る群から選 択され、 Ｒは、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ナフチル基、インドリル基、ベン ズイミダゾリル基、テトラヒドロナフチル基、ピリジル基、キノリル基、非置換 または置換のシクロヘキシル基で当該置換基がＲ⁴であるもの、および非置換ま たは置換のフェニル基で当該置換基が一以上のＲ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷であ るものから成る群から選択され、 Ｒ¹は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、シアノ基、カルボキシル基、フェニル 基、−ＣＯＮＨＲ²、−ＣＯＮＲ²Ｒ²、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＲ³、−（ＣＨ₂）_m− ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_p−Ｓ（Ｏ）_r−Ｒ²、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ²、−（ＣＨ₂）_m −Ｎ₃、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂および−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ²Ｒ²から成る群から選 択され、 Ｒ²は、水素、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１〜Ｃ５ア ルキル基から成る群から選択され、 Ｒ³は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基およびフェニル基から成る群から選択され、 Ｒ⁴は、水素、オキソ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基およびＣ１ 〜Ｃ５アルコキシル基から成る群から選択されるものであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５ アルコキシル基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ 基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ３〜Ｃ ８シクロアルキルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ヒドロキシ基、 ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン、−（ＣＨ₂ ）_n−ＣＯ−Ｒ¹⁰、−Ｏ（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ¹⁰、−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹⁰、−ＯＣ Ｈ₂（ＣＨ₂）ｑ−Ｒ¹⁰、−ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）ｑ−Ｎ（Ｒ²）−Ｒ¹⁷および−（Ｃ Ｈ₂）_n−Ｎ（Ｒ²）−Ｒ¹⁷から成る群から選択されるものであり、 Ｒ⁷は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、フ ェニル基、フェニルＣ１〜Ｃ５アルキル基、アミノＣ２〜Ｃ５アルコキシル基、 Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシＣ１〜Ｃ５アルキル基 、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、 から成る群から選択されるものであり、 Ｒ⁸は、水素、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル基、非置換 Ｃ１〜Ｃ５アルキル基および置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基（ここでその置換基はカ ルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、−Ｎ（Ｒ²）₂、−ＮＨＲ²、Ｃ１〜 Ｃ１０アルコキシカルボニルアミノ基およびＨｅｔから選択される）から成る群 から選択されるものであり、 Ｒ⁹は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、ヒドロキシアルキル基、メチルチオア ルキル基、メチルスルホニルアルキル基、メチルスルホニル基、シアノ基、カル バモイル基、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、−（ＣＨ₂）_p−Ｒ¹⁰および−（ＣＨ₂）_p −ＣＯＲ¹⁰から成る群から選択されるものであり、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル基、アミノ基、−Ｎ（Ｒ² ）₂、−ＮＨＲ²、１−ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、ピリ ジニル基、４−モルホリニル基、１−ピロリジニル基および１−ピペリジニル基 から成る群から選択されるものであり、 Ｒ¹¹は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカル ボニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、アリル基、５−テトラゾリル基、２−ピリミ ジニル基、２−ピラジニル基、２−ピリジル基、４−ピリジル基、４−ピペリジ ニル基、１− メチル−４−ピペリジニル基、４−テトラヒドロピラニル基、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ ＯＲ¹²、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯＲ¹²、−Ｚ−Ｒ¹³、 および置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基（ここで当該アルキル基の置換基はヒドロキ シル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ基、−Ｎ（Ｒ²）₂、−ＮＨＲ²、１−ピ ペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、ピリジニル基、キノリニル基 、４−モルホリニル基、１−ピロリジニル基、イミダゾリル基、４−ピペリジニ ル基、１−メチル−４−ピペリジニル基、１−ピペジニル基、５−テトラゾリル 基、非置換、モノ−、ジ−またはトリ−置換ピリジル基（ここで当該ピリジ ル基の置換基は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル基、アルキレンジオ キシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、カルボ キシル基、トリフルオロメチル基、−ＳＯ₂ＣＨ₃または−ＳＯ₂ＮＨ₂から成る群 から選択される）、および非置換、モノ−、ジ−またはトリ−置換フェニル基（ ここで当該フェニル基の置換基は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル基 、アルキレンジオキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカル ボニル基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、−ＳＯ₂ＣＨ₃、および−Ｓ Ｏ₂ＮＨ₂から成る群から選択される）から成る群から選択されるものであり、 Ｒ¹²は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、トリフルオロメチル基、およびフェニル基 （ただし当該フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル 基、ハロゲンおよびトリフルオロメチル基から成る群の１から３員で任意に置換 されてよい）から成る群から選択されるものであり、 Ｒ¹³は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、アミノ基、 カルボキシル基、フェニル基、ビニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピ ロリジニル基、ピリジニル 基、ピペラジニル基、１−メチル−４−ピペラジニル基、１−アルコキシ−カル ボニル−４−ヒペリジニル基、−Ｎ（Ｒ²）−（ＣＨ₂）_i−Ｒ¹⁰、置換フェニル 基（但しその置換基はニトロ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、アミノ基、モノ アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン、１−ピペラジニル基、４− ピペリジニルオキシ基、４−メチル−１−ピペラジニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコ キシカルボニル基、カルボキシル基、アミノＣ１〜Ｃ１０アルキル基、モノアル キルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、４−モルホリニルアルキ ル基、１−ピペラジニルアルキル基、および４−メチル−１−ピペラジニルアル キル基から成る群から選択される）、置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基（但しその置 換基はフェニル基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、Ｃ１〜Ｃ１ ０アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン、アミノ基、−Ｎ（Ｒ² ）₂、−ＮＨＲ²、１−ピペラジニル基、１−メチル−４−ピペラジニル基、ピリ ジニル基、４−モルホリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、５−テトラ ゾリル基、アゼチジニル基、ピペリジニル基からなる群から選択される）、およ び置換フェニル基（但しその置換基はニトロ基、Ｃ１〜Ｃ１０ アルコキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロ ゲン、１−ピペラジニル基、４−ピペリジニルオキシ、４−メチル−１−ピペラ ジニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノアル キル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、４−モ ルホリニルアルキル基、１−ピペラジニルアルキル基、および４−メチル−１− ピペラジニルアルキル基から成る群から選択される）から成る群から選択される ものであり、 Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５ アルコキシル基、ハロゲン、ニトロ基およびシアノ基から成る群から選択される ものであり、 Ｒ¹⁶は、水素およびオキソ基から成る群から選択されるものであり、 Ｒ¹⁷は、水素、Ｒ²および−Ｚ−Ｒ¹⁸から成る群から選択されるものであり、 Ｒ¹⁸は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル基、Ｈｅｔ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ５ア ルキル基でその置換基がＨｅｔであるもの、および非置換または置換Ｃ２〜Ｃ５ アルケニル基でその置換基がＨｅｔであるものから成る群から選択されるもので あり、 Ｈｅｔは、イミダゾリル基、ピペリジニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル−置換ピペ リジニル基、ピペラジニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル−置換ピペラジニル基、ベン ズイミダゾリル基、カルボキシメチル−置換ベンズイミダゾリル基、インドリル 基、モルホリニル基、テトラゾリル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル−置換ピ ペリジニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル−置換ピペリジニル基、ピロリ ジニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル−置換ピロリジニル基、およびピリジニル基から 成る群から選択されるものであり、 Ｚは−ＣＯ−または−ＳＯ₂−であり、 ｉは２〜５の整数であり、 ｍは１〜５の整数であり、 ｎは０〜３の整数であり、 ｐは１〜３の整数であり、そして ｑは１〜２の整数であり、 ｒは０〜２の整数であり、 ただし次の場合、即ち、Ｘが であり、Ｙが−ＳＯ₂−、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−または−（ＣＨ₂）_p−であり、 Ｒ¹⁵が水素、メチル基またはハロゲンであり、そしてＲがチエニル基、ナフチル 基、インドリル基、ピリジル基、キノリル基、非置換または置換シクロヘキシル 基で、その置換基がＲ⁴であるもの、または非置換または置換フェニル基でその 置換基が一以上のＲ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷であるものの場合には、Ｒ¹は水素ではない 。 本発明の一実施態様において、本発明化合物は、 Ｙが−ＳＯ₂−、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−および−（ＣＨ₂）_p−から成る群から 選択され、 Ｒが非置換または置換フェニル基でその置換基が一以上のＲ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷ であり、 Ｒ¹が水素、シアノ基、フェニル基、−ＣＯＮＨＲ²、−ＣＯＮＲ²Ｒ²、−（Ｃ Ｈ₂）_m−ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_p−Ｓ（Ｏ）_r−Ｒ²、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ²、− （ＣＨ₂）_m−Ｎ₃、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂および−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ²Ｒ²から成る 群から選択され、 Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５ アルコキシル基、ハロゲン、−（ＣＨ₂）_n −ＣＯ−Ｒ¹⁰、−Ｏ（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ¹⁰、−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹⁰、−ＯＣＨ₂ （ＣＨ₂）_q−Ｒ¹⁰、−ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_q−Ｎ（Ｒ²）−Ｒ¹⁷および−（ＣＨ₂）_n −Ｎ（Ｒ²）−Ｒ¹⁷から成る群から選択され、 Ｒ⁷が水素、 から成る群から選択され、 Ｒ⁹が水素であり、 Ｒ¹⁴がＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル基およびハロゲンから 成る群から選択され、そして Ｒ¹⁵が水素およびＣ１〜Ｃ５アルキル基から成る群から選択されるものである 。 この実施態様における化合物群の一クラスにおいては、 Ｘは、 であり、 Ｙは、−（ＣＨ₂）_p−および−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−から成る群から選択され、 Ｒ²は、水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１〜Ｃ５アルキル基から 成る群から選択され、 Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロゲンおよ び−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ²）−Ｒ¹⁷から成る群から選択され、 から成る群から選択され、 Ｒ¹¹は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル基、−Ｚ−Ｒ 該アルキル基の置換基が非置換、モノ−、ジ−またはトリ−置換ピリジル基で当 該ピリジル基の前記置 換基は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基およびＣ１〜Ｃ５アルコキシか ら成る群から選択されるもの）から成る群から選択され、 Ｒ¹³は、非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基および置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基で その置換基が−Ｎ（Ｒ²）₂、−ＮＨＲ²およびイミダゾリル基から成る群から選 択されるものから成る群から選択され、 Ｒ¹⁷は、−Ｚ−Ｒ¹⁸であり、そして Ｈｅｔは、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、カルボキシメチル置換ベ ンズイミダゾリル基およびインドリル基から成る群から選択される。 このクラスに包含される第一のサブクラスの化合物として次のものが挙げられ る： Ｘが、 であり、 Ｒ¹は、水素、フェニル基、シアノ基、および−ＣＯＮＨＲ² から成る群から選択され、 Ｒ⁵は、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ¹⁸であり、 Ｒ⁶およびＲ⁷は水素であり、 Ｒ¹⁸は、Ｈｅｔまたは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル基（但し当該置換基はＨｅｔ である）から選択されるもの。 第二のサブクラスの化合物としては次のものが挙げられる： Ｘが、 であり、そして Ｒ¹が水素、−ＣＯＮＨＲ²、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ²、−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ² 、−（ＣＨ₂）_p−Ｓ（Ｏ）_rＲ²、−（ＣＨ₂）_m−Ｎ₃、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂およ び−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ²Ｒ²から成る群から選択されるもの。 下記構造の化合物もこの第二のサブクラスの一例である。 式中、Ｒ⁵はＣ１〜Ｃ５アルコキシル基である。 下記構造の化合物もこのサブクラスのさらなる一例である。 このサブクラスの代表的な例は下記構造の化合物である。 このサブクラスの一例は下記構造の化合物である。 本発明は更に、薬学的に許容されるキャリヤと薬理学的有効量の本発明化合物 を含む薬剤組成物を提供するものであり、これは、必要とされる場合に、哺乳類 における早産を防止するためのものである。 本発明はまた、オキシトシン拮抗作用を哺乳類に誘発させる方法を提供するも のであり、本方法は、薬理学的有効量の本発明化合物を哺乳類に投与する段階を 包含する。 本発明は具体的には、哺乳類で必要とされる場合に早産の治療、帝王切開出産 に先立つ分娩の停止、および月経困難症を治療する方法を提供するものであって 、本方法は、哺乳類に薬理学的有効量の本発明化合物を投与する段階を包含する 。 さらに本発明を代表する例としては、哺乳類においてバソプレシンが受容体部 位に結合するのを拮抗させる方法が提供され、本方法は、薬理学的有効量の本発 明化合物を当該哺乳類に投与する段階を含むものである。 本発明は、その具体的一例として、哺乳類で必要とされる場合に血管拡張の誘 発、高血圧の治療、利尿作用の誘発および血小板凝固の抑制をする方法を提供す るが、本方法は、薬理学的有効量の本発明化合物を当該哺乳類に投与する段階を 包含する。 本発明の他の一例においては、哺乳類で必要とされる場合に避妊を起こさせる 方法が提供され、これは、薬理学的有効量の本発明化合物を当該哺乳類に投与す る段階を包含する。 本発明の更なる特定例においては、繁殖用動物の受胎および胎児生存率を高め 、また繁殖用動物の発情のタイミングをコントロールする方法が提供され、これ は、繁殖用動物に本発明のいずれかの化合物の薬理学的有効量を投与する段階を 含むものである。本発明のさらに付加的な例証例においては、繁殖用動物の新生 児生存率を改善する方法で、２４時間以内に新生児を出産する予定の繁殖用動物 に、本発明のいずれかの化合物の薬理学的有効量を投与することにより、新生児 の出産を日中の時間帯に行わせる方法が提供される。 本発明は、下記構造式の化合物によってさらに具体的に表される： 選択され、そして Ｒ¹¹は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル 基、 から選択される］および薬理学的に容認されるそれらの塩類。 好ましくは、Ｒ¹は−ＣＯＮＨ₂で、Ｒ¹¹は次の群から選択される： 本発明の付加的な例としては、前記いずれかの化合物の、早産、月経困難症お よび帝王切開出産前の分娩停止の治療用薬剤の調製における使用が挙げられる。 “薬学的に許容される塩類およびエステル類”という用語における塩類とは、 本発明化合物の非毒性の塩類を指し、それらは通常遊離のアルカリ（塩基）を適 当な有機または無機酸と反応させることにより調製される。代表的な塩類には下 記のものが含まれる： アセテート、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒 石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、ｄ−カンフルスルホン酸塩、炭酸塩、 塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素酸塩、エデト酸塩、エディシ レート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸 塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒ ドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソ チオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン 酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチ ン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカ ミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート） 、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／重リン酸塩、ポリガラクツロネ ート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スバセテート、コハク酸塩、タ ンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、および 吉草酸塩。 “薬学的に許容される塩類およびエステル類”という用語におけるエステル類 とは、非毒性エステル類を指し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステル等のアルキルエステル類で あり、中でもメチルエステルが好ましい。しかしながら、必要であればフェニル −Ｃ１〜Ｃ５アルキル等のその他のエステル類も使用することができる。 本発明の化合物がカルボン酸部を含むものである場合、カルボン酸のエステル 類、特にアルキルエステル類は、カルボン酸を適当なアルコール、好ましくは酸 触媒、例えば鉱酸（塩化水素酸または硫酸）、ルイス酸（例えば三フッ化ホウ素 ）または酸性イオン交換樹脂の存在下で接触させることにより得ることができる 。この反応に使用される溶剤は、反応に悪影響を及ぼ さない限り決定的に重要なものではない。適当な溶剤としてはアルコールそのも の、ベンゼン、クロロホルム、エーテルなどが挙げられる。別の方法としてはエ ステル類はカルボン酸をジアゾアルカン（ただしそのアルカン成分は置換された もの、または置換されていないものでもよい）と接触させることにより得ること もできる。この反応は通常、酸をジアゾアルカンのエーテル性溶液と接触させる ことにより行われる。さらに別の方法としては、カルボン酸の金属塩をハロゲン 化物、好ましくはアルキルハロゲン化物を適当な溶剤中で接触させることによっ ても得られ、好ましい溶剤としてはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン 、ジメチルスルホキシドおよびアセトンが挙げられる。 また本発明化合物の結晶多形[polymorphs]および水和物も、本発明の範疇に含 まれる。さらに化合物がキラルである場合、実質的に他のものを含まない個々の エナンチオマー類（鏡像体）もまた本発明の範疇に入り、さらに２つのエナンチ オマーの混合物もすべて含まれる。 “薬理学的有効量”という用語は、組織、体(system)、動物またはヒトに、研 究者または臨床医師が求める生物学的または 医学的反応を誘発させる薬または薬剤の量をいう。 “アルキル”という用語は、全炭素原子数が１〜１０、またはこの範囲のすべ ての炭素数（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブ チル、ｔ−ブチルなど）の直鎖または分岐アルカン類を意味するものとする。 “アルケニル”という用語は、全炭素原子数が２〜１０、またはこの範囲のす べての炭素数の直鎖または分岐アルケン類で、鎖上のどこかに１以上の不飽和度 を有するものを意味するものとする。 “アルキニル”という用語は、全炭素原子数が２〜１０、またはこの範囲のす べての炭素数の直鎖または分岐アルキン類で、鎖上のどこかに１以上の不飽和度 を有するものを意味するものとする。 “アリール”という用語は、フェニル、ナフチルまたはフルオレニルを意味す るものとする。 “シクロアルキル”という用語は、全炭素原子数が３〜８の環状アルカン類（ すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘクチル、 シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味するものとする。 置換基の名称中に“アルキル”または“アリール”またはそれらのいずれかの 接頭辞が含まれている場合（例えば、アラルコキシアリールオキシ）は常に、前 記の“アルキル”または“アリール”に与えられた限定を含むものと解釈する。 炭素原子の指定数（例えばＣ１〜Ｃ１０）はそれぞれ、アルキルまたは環状アル キル成分中の炭素原子の数、または接頭辞としてアルキルが使用されるより大き な置換基のアルキル部分の炭素原子数を示すものとする。 “ハロゲン”という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとす る。 “早産”という用語は、妊娠の正常期限の前に生存可能な新生児を子宮から排 出する、またはより具体的には妊娠３７週間前に子宮頚部の展退と拡大を伴う分 娩を意味するものとする。これには膣の出血または膜の破壊を伴うこともあり、 伴わないこともある。 “月経困難症”という用語は、痛みのある月経を意味するものとする。 “帝王切開出産”という用語は、胎児の娩出のために腹部および子宮壁を切開 することを意味するものとする。 “置換された”という用語は、指定した置換基による多段階の置換も含むもの とする。 複数の置換基成分が開示または請求されている場合、置換化合物は開示または 請求されている１つまたはそれ以上の置換成分によってそれぞれ個別に、単数ま たは複数個置換したものであることができる。 本発明の化合物群がオキシトシンに拮抗する能力を有することによって、これ らの化合物は哺乳類、特にヒトにおけるオキシトシンが関与すると思われる疾患 の治療および予防の薬剤として有用なものとなっている。そのような疾患の例に は早産および特に月経困難症が含まれる。これらの化合物群は帝王切開出産の準 備ための分娩の停止にも有用な用途を有するであろう。 本発明はまた、本発明の化合物群と、早産、月経困難症および帝王切開出産に 先立つ分娩の停止等のオキシトシン関連の疾患の治療に有用な１以上の薬剤との 組み合わせをも指向するものである。例えば、本発明の化合物は出生前ステロイ ド類（antenatal sleroids、例えば、デキサメタゾン）のような早産治療に使用 されるその他の薬剤の有効量と組み合わせて効果的に 投与することができる。好ましい組み合わせは、本発明のオキシトシン受容体拮 抗剤と出生前ステロイドとの同時投与または交互投与である。こうした組み合わ せは、子宮活動を抑えて妊娠期間を長引かせることと、胎児の成熟度を高めるこ との両方の点において、新生児に対して有用な効果を有する。こうした組み合わ せのそれぞれの成分は、本発明の方法に基づいて治療期間中の異なる時点で別々 に投与することもでき、また分割した形または単一の形で同時に投与することも できる。従って本発明はそのような同時または交互治療のすべての形態を包含す るものであり、“投与”という用語もそれに応じて解釈されるものとする。本発 明の化合物とオキシトシン関連の疾患の治療に有用な他の薬剤との組合せの範囲 は、基本的に早産、月経困難症または帝王切開出産に先立つ分娩の停止などの治 療に有用な、あらゆる薬剤組成物とのすべての組み合わせを含むものである。 本発明のオキシトシン拮抗剤はまた、繁殖用動物の生殖効率を改善するのにも 有用である。ある種の繁殖用動物（例えば羊、牛、豚および山羊）においては発 情周期の開始は通常、雌動物が交尾のために雄を受け入れる発情行動によってわ かる。卵胞 の排卵は発情の開始後まもなく起こり、卵胞子内の細胞は黄体を形成する。黄体 を形成する細胞はプロゲステロンを産生し、同時にオキシトシンも産生する。黄 体および／または下垂体からのオキシトシンの分泌は子宮内膜に作用してプロス タグランジン（特にＰＧＦ）の分泌を刺激し、これにより子宮の黄体の後退をも たらす。ＰＧＦは従って黄体融解(luteolytic)ホルモンである。周期内の動物（ 即ち、まだ交尾や受精をしていない）における黄体の破壊は、子宮が妊娠の準備 をするための鍵となるプロゲステロンの供給源を取り除くことになる。生存可能 な受胎産物（胚および胚膜）の存在が、黄体融解を防ぐために必要なのである。 事実、受胎産物が発しなければならない最も重要な信号は黄体の退行を防止する ためのもの（即ち、母体の妊娠信号の認知）である。このようにして、交尾・受 精した動物は、受胎の産物がオキシトシンの黄体融解作用に拮抗する因子を分泌 する。これによって黄体の機能が維持され、妊娠の開始に不可欠のプロゲステロ ンの分泌が継続されることになる。 受精後のこの重要な期間（即ち、妊娠の母体認知の直前またはその期間）での 本発明のオキシトシン拮抗剤の投与は、受胎産物からの自然の信号を補い、黄体 の機能を長続きさせること になる。その結果、胚の損失を少なくすることにより受胎の機会を増加させて妊 娠率を高める。このように、繁殖用動物の受精率を高めるために、交尾した動物 、例えば交尾後の雌羊にオキシトシン拮抗剤化合物を発情開始１０日目〜１５日 目の間に投与開始する。このオキシトシン拮抗剤化合物は交尾した動物に、１日 〜３週間、好ましくは１週間〜３週間、最も好ましくは１週間〜２週間投与する 。 本発明の化合物はまた、繁殖用動物の分娩のタイミングをコントロールして、 新生児の出産を日中に起こさせるようにする場合にも有用である。家畜の約８０ ％は夜間に出産され、分娩が適切に監視されないがために新生児の最大５〜１０ ％が死亡する。分娩予定日の前日の夕方に本発明のオキシトシン拮抗剤を投与す れば、分娩を遅らせて出産を日中の時間帯に行わせることができる。出産のタイ ミングを遅らせることにより、分娩と新生児の適切な監視が確保され、新生児の 生存率の向上につながる。 加えて、本発明のオキシトシン拮抗剤は黄体の退行を防ぐことによって、繁殖 サイクル動物の発情のタイミングをコントロールするのにも使用できる。本発明 のオキシトシン拮抗剤化合 物は、受胎の胚の退行を防止するために、予定される発情前に繁殖用動物に投与 する。この化合物を毎日投与すると、この化合物の投与を終了するまで発情を遅 らせることになる。好ましくは、このオキシトシン拮抗剤化合物は発情すると思 われる少なくとも１日前に投与する。繁殖用動物グループの発情を遅らせること によって、農場経営者はそれらグループの発情を同期化させることができ、農場 経営の時間とコストの節減ができる。 本発明の化合物はまたバソプレシン受容体にも結合するので、バソプレシン拮 抗剤としても有用である。バソプレシン拮抗剤はバソプレシン疾患に関与する病 態の治療または予防に有用であり、それらには利尿剤としての使用およびうっ血 性心不全での使用が含まれる。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ時放性および徐放性処方を含む ）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳剤な どの経口投与形状で投与することができる。またそれらは経静脈（ボーラスおよ び輸液の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内投与の形など、薬剤分野の通常の技 術者に公知のすべての形を利用して投与することもで きる。有効且つ非毒性量の希望する化合物を、子宮収縮抑制剤として使用するこ とができる。 本発明の化合物を利用する処方形態は、患者のタイプ、種(species)、年齢、 体重、性別および医学的状態、治療すべき状態の程度、投与の経路、患者の腎お よび肝機能、および使用する特定の化合物またはそれらの塩の種類など種々の要 因に応じて選択される。通常の技術を有する医者または獣医は、それらの病態の 予防、治療または進行阻止に必要な薬剤の有効量を容易に求めることができ、ま た処方することができる。 本発明化合物の経口投与量は、上記の効果を得るために使用する場合は、約０ ．３〜６．０ｇｍ／日・経口量の範囲である。具体的には、早産の治療のために 経口投与する場合は、有効日量は０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重 の範囲、好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇを１回または分割処方と して投与する。経静脈投与の場合は、最も好ましい処方量は一定速度の注入で０ ．１〜約１０ｍｇ／分の範囲である。便宜的には、本発明の化合物を１回の日量 として投与したり、または日量全量を２、３または４回分に分割して投与するこ ともできる。さらに、本発明の好ましい化合物を、適当な鼻腔用 ベヒクルを局所的に使用する鼻腔投与形状として、あるいは当分野の普通の熟練 者に公知の経皮パッチの形での経皮ルートにより投与することもできる。経皮的 供給システムの形で投与する場合には、処方量の投与はもちろん、全投与期間を 通じて断続的ではなく連続的なものとする。 本発明の方法においては、本明細書において詳述した化合物を活性成分とし、 通常、それらを希望する投与の形態（すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル 、シロップなど）に応じて、且つ従来の薬学的慣行に則って、適当な薬学的希釈 剤、賦形剤または担体類（ここではこれらを集合的に“担体”と称する）ととも に混合物の形として投与することができる。 例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与においては活性薬剤成分を、エ タノール、グリセリン、水などの経口用・非毒性の薬学的に許容される不活性担 体と組み合わせることができる。さらに、望ましい場合または必要な場合には、 適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤をこれらの混合物中に組み入れる こともできる。適当な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、グルコースまたはβ− ラクトース、とうもろこし甘味料、さらに、アカシヤ、トラガカントまたはアル ギン酸ナトリウム 等の天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコー ル、ワックスなどが含まれる。これらの処方形態に使用される潤滑剤としては、 オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、 安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊 剤としては、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、サンタンガムなど が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 本発明の化合物はまた、小層板状(unilamollar)小胞、大小層板状小胞および 複小層板状小胞等のリポソーム供給システムの形で投与することもできる。リポ ソームはコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン等の 各種のリン脂質から製作することができる。 本発明の化合物はまた、モノクローナル抗体を個別の担体として化合物分子に 結合させた形で使用することによって供給することもできる。本発明の化合物は また、標的となりうる薬剤担体としての溶解性ポリマーに結合させることもでき る。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、 ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノー ル、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル 残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。さらに、本発 明の化合物は薬剤のコントロール放出を達成するのに有用な生物分解性ポリマー の一群、例えばポリ乳酸、ポレプシロン・カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸 、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアク リレートおよびヒドロゲルの架橋結合または両親媒性ブロックコポリマーなどに 結合させることもできる。 実施例で使用されている略号は下記のとおりである。 ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）フォス フォニウムヘキサフルオロホスフェート ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミド ＦＡＢ ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析 ＨＯＢＴまたはＨＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ＭｅＯＨ＝メタノール ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー すべての溶剤は試薬グレードで、４＝のモレキュラーシーブ上で保管されたも のである。ＴＨＦは不活性雰囲気下で水素化カルシウムから蒸留されたものであ る。ジオキサンは活性度Ｉの中性アルミナのカラムを通過させることにより乾燥 し、また過酸化物をゼロとしたものである。 反応ｐＨは、反応混合物の分割量を湿らしたメルク[E．Merck]のｐＨスティッ ク上に滴下することにより推定して決定した。¹ Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内部標準として（ＣＨ₃）₄Ｓｉを使用し、バリアン[ Varian]ＸＬ−３００で３００ＭＨｚ、バリアンＸＬ−４００で４００ＭＨｚ、 およびニコレット[Nicolet]ＮＴ−３６０で３６０ＭＨｚにおいて測定した。高 速原子衝撃質量分析（ＦＡＢ ＭＳ）はＶＧ−ＺＡＢ−ＨＦスペクトロメータで 測定した。 分析用ＨＰＬＣは下記の条件で、スペクトラ・フィジックス[Spectra Physics ]のＳＰ４２７０／８８００装置によって測定した。 カラム：ヴィダック[Vydac]Ｃ₁₈、０．２１×１５ｃｍ 移動相：Ａ＝Ｈ₂Ｏ中０．１容量％ＴＦＡ； Ｂ＝ＭｅＯＨ； Ｃ＝アセトニトリル中０．１容量％ＴＦＡ 勾配： Ｔ＝０分、９５％Ａ、５％Ｃ Ｔ＝１５分、５％Ａ、９５％Ｃ 流量＝１．５ｍｌ／分 ２１４ｎｍで紫外線検出 ２３０〜４００メッシュのシリカゲルを使用した加圧シリカゲルクロマトグラ フィーは、スティル[Still]、カーン[Kahn]およびミトラ[Mitra]の方法（Ｊ．Ｏ ｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８年）４３巻、２９２３頁）に準拠して行った。 本発明の化合物は、容易に入手できる出発材料、試薬、および従来の合成手法 を用いて、下記の反応式および実施例またはそれらの修正法に基づいて容易に調 製することができる。これらの反応においては、当業者に周知の変法を使用する ことも可 能であるが、それらについては詳述しない。 本発明の最も好ましい化合物は、これらの実施例に具体的に記述したもののど れでも、即ち全てである。しかしながら、これらの化合物だけが発明と見なされ る唯一の属[genus]を構成するものではなく、これら化合物またはそれらの構成 部分の組み合わせは、すべて本発明の属を構成するものである。下記の実施例は さらに本発明の化合物の調製の詳細を説明するものである。当分野の熟練者は、 これらの化合物を調製するために下記の調製方法の条件およびプロセスに公知の 変法を使用できることは容易に理解しうるところである。すべての温度は特に断 らない限り摂氏である。 本発明の化合物および薬学的に許容される塩類は、反応式１〜３に概要を示し た一般的な方法に基づいて合成することができる。本発明のスピロインデン化合 物は、反応式１に示すようにして調製することができる。これに基づいて、スピ ロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピペリジンＩ（米国特許第４，８９４，３８６ 号の記述に従って調製）を、水分除去のために、非極性有機溶媒、好ましくは塩 化メチレンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に常法によって溶解 する。次にこの 溶液に、塩化カルボン酸、カルボン酸無水物または塩化スルホン酸などのアシル 化剤を加え、好ましくはフェニル酢酸類似体を加え、続けてアミド結合形成剤、 例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミドヒ ドロクロライド（ＥＤＣ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ ）等の活性化剤を加える。反応混合物の温度は０℃〜２７℃の間、好ましくは２ ３℃に保ち、またｐＨは反応過程を通して監視し、必要があればトリエチルアミ ン（ＴＥＡ）等のアルカリを使用してほぼ８に調節する。標準的な手法による抽 出および精製によりIIを得る。 スピロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピペリジンＩはまた、２’位に、先ずハ ロゲン化剤、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル次亜塩素酸塩を使用して中間体クロラ ミンを形成させ、次いでエチルエーテルに入れた過酸化カリウムを使用してハロ ゲン化物を除去し、III を得ることもできる。イミンIII は次に、適当なアルキ ル金属またはフェニル金属試薬、例えばｎ−ブチルリチウムまたはフェニルリチ ウムを用いて捕捉して、IVのような誘導体を得る。あるいは代わりに、シアン化 トリメチルシリル等の薬剤の助けにより、ニトリル等の官能基を導入してアミノ ニトリルとし、これをさらに標準的な手法を用いてVIのようなアミドに転換する 。IVおよびVIはともに、前記のアシル化手法を用いて、それぞれVおよびVIIに変 換することができる。反応式１ 反応式１（続き） 本発明の化合物はまた、反応式２に大略示されているように調製することがで き、そこでは１−（２−トリル）ピペラジン VIIIを、カルボン酸誘導体、好ま しくはフェニル酢酸類似体を用いて、一般的なアミド結合形成手法によりアシル 化する。好ましい方法は、室温で、１−（２−トリル）ピペラジンおよびフェニ ル酢酸類似体を含むＤＭＦの溶液に、水溶性試薬（ＥＤＣ）およびＨＢＴ等の活 性化剤を加えるものである。反応液の温度は２３℃に保ち、またｐＨは反応過程 を通して監視し、必要があればトリアルキルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロ ピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等のアルカリを使用してほぼ８に調節する。抽出 および標準的な精製により製品IXを得る。 反応式２ 本発明の化合物を調製する更に別の方法を反応式３に示すが、これは４−（２ −メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミドＸ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ．１９９２、３５、７４３〜７５０またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ、１９８８、２９（５２）、６９１３〜６９１６記載のいすれかの方法に基 づいて調製される）を、一般的なアミド結合形成手法により、カルボン酸誘導体 、好ましくはフェニル酢酸類似体と反応させ、XIおよびXIIを得るものである。 後者の化合物は次いで、さらにピペリジノール窒素を、例えば３，４−ジエトキ シ−３−シクロブテン−１，２−ジオンを用いてアシル化してXIIIを得るか、あ るいはイミダゾール酢酸を用いてXVを得る。ピペリジノール窒素原子はまた、適 当なアルキル化剤、例えばＤＭＦのような適当な溶剤に入れた塩化ピコリルを用 いて、無機アルカリまたは好ましくはＴＥＡのようなトリアルキルアミンアルカ リまたはＤＩＥＡの存在下で、アルキル化してXIVを得ることもできる。XIIの末 端ピペリジノール窒素原子はまた、塩化スルホニル誘導体、例えば塩化クロロエ チルスルホニルを、適当な有機溶剤、好ましくは酢酸エチルまたは塩化メチレン 中で、好ましくはＤＩＥＡ等のアルカリを使用して、スルホニル 化することもできる。このようにして得たスルホンアミド誘導体は次に、標準的 な合成手法を用いて希望する製品XVIに変換される。 反応式３ 反応式３（続き） 反応式３（続き） 実施例１ １’−（２，４−ジメトキシフェニルアセチル）−スピロ[１Ｈ]インデン−１， ４’−ピペリジン スピロ[１Ｈ]インデン−１，４’−ピペリジンヒドロクロリド（１００ｍｇ、 ０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、２，４−ジメトキシーフェニ ル酢酸（９７．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ ）、およびＨＢＴ（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物のｐＨを、 トリエチルアミンで約９．５（Ｅ．メルクの湿潤ｃｏｌｏｒｐＨａｓｔインジケ ータによる）に調整し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶剤を真空除去し、 残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合一して食塩水(bri ne)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下蒸発乾燥させた。残渣 を、８％エーテル含有塩化メチレン溶離液によるシリカゲルクロマトグラフィー に付した。生成物の分画 を真空下蒸発乾燥させ、残渣をエーテルで晶出させて１’−（２，４−ジメトキ シフェニルアセチル）−スピロ[１Ｈ]インデン−１，４’−ピペリジンを得た： 融点９３〜１０８℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン：エーテル（＝９０：１０）：単一成分、Ｒ ｆ＝０．４１ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３６４ ＨＰＬＣ：９８％ 分析結果（Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＮＯ₃・０．５５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，７３．９８；Ｈ，７．０５；Ｎ，３．７５ 測定値：Ｃ，７３．７０；Ｈ，７．３０：Ｎ，４．０４ 実施例２ １’−（４−（ベンズイミダゾール−５−カルボキシルアミノ）フェニルアセチ ル）−２’−フェニル−スピロ[１Ｈ]インデン−１，４’−ピペリジン ３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピ リジン スピロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピペリジンヒドロクロリド（５ｇ、２２ ．６ｍｍｏｌ）を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とエーテルに分配した。水性 層をエーテルで抽出した。エーテル層を合一して硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 し、真空下５０ｍｌに濃縮した。スピロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピペリジ ンの溶液を氷冷し、ｔ−ブチル次亜塩素酸塩（３．３７ｍｌ、３．０６ｇ、２８ ．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を冷浴中で３０分間撹拌した。１．０ｍｌの 追加のｔ−ブチル次亜塩素酸塩を添加し、混合物をさらに１５分間撹拌した。最 後に０．５ｍｌのｔ−ブチル次亜塩素酸塩を添加し、その混合物をさらに１５分 間撹拌した。エーテル層を水、次いで希硫酸、さらに水、そして食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下１０ｍｌに濃縮した。溶液を硫酸 マグネシウムおよび炭酸カルシウムで１時間再乾燥し、次いで過酸化カリウム（ ３．５３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１００ｍｇ）のエ ーテル懸濁液中に直接濾過した。混合物を室温で４．５時間撹拌し、次いで濾過 し、エ ーテルで７５ｍｌに希釈し、計算上０．３Ｍ濃度の３’，４’，５’，６’−テ トラヒドロスピロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピリジン溶液を得た。２’−フェニル−スピロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピペリジン ３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［１Ｈ］インデン−１，４’− ピリジン（１５ｍｌの０．３Ｍエーテル溶液；４．５ｍｍｏｌ）を、氷浴攪拌下 フェニルリチウム溶液シクロヘキサン／エーテル（＝７０／３０）中に５．２７ ｍｌ溶解した１．８Ｍ溶液、９．５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を冷浴中で３ ０分間、次いで室温で１８時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテルで抽出 した。エーテル層を合一して水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 し、濾過し、真空下蒸発乾燥した。残渣を、塩化メチレン：メタノール：水：酢 酸溶離液（＝９０：７：０．７：０．７）によるシリカゲルクロマトグラフィー に付した。生成物の分画を蒸発乾燥させ、残渣を、塩化メチレン：メタノール： 濃アンモニア溶離液（＝８０：４：０．４）によるシリカゲルクロマトグラフィ ーに再び付した。生成物の分画を蒸発乾燥させて２’−フェニル−スピロ［１Ｈ ］インデン−１，４’−ピペリジンを得た。４−（ベンズイミダゾール−５−カルボキシルアミノ）フェニル酢酸 メチル４−アミノフェニルアセテートヒドロクロリド（６．９ｇ、３４ｍｍｏ ｌ）、ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＥＤ Ｃ（９．０ｍｇ、４７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴ（６．４ｇ、４７ｍｍｏｌ）をＤ ＭＦ（２５０ｍｌ）中で混合した。混合物のｐＨを、ジイソプロピルエチルアミ ンで約９に調整し、この混合物を室温で３日間撹拌した。溶剤を真空除去し、残 渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層 を合一して水と食塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下蒸 発乾燥させて、メチル４−（ベンズイミダゾール−５−カルボキシルアミノ）フ ェニルアセテートを得た。 メチル４−（ベンズイミダゾール−５−カルボキシルアミノ）フェニルアセテ ート（３．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナ トリウム水溶液（水５０ｍｌ中に４．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で ２時間撹拌した。混合物を真空下濃縮し、残渣を濃塩酸で酸性化処理した。混合 物を濾過して４−（ベンズイミダゾール−５−カルボキシルアミノ）フェニル酢 酸を得た。１’−（４−（ベンズイミダゾール−５−カルボキシルアミノ）フェニルアセチ ル）−２’−フェニル−スピロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピペリジン ２’−フェニル−スピロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピペリジン（５５ｍｇ 、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、４−（ベンズイミダゾール −５−カルボキシルアミノ）フェニル酢酸（９３．２ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ ）、ＥＤＣ（６０５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴ（４２．７ｍｇ 、０．３１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物のｐＨ（Ｅ．メルクの湿潤ｃｏｌｏ ｒｐＨａｓｔインジケータによる）を、トリエチルアミンで約９．５に調整し、 この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶剤を真空除去し、残渣を炭酸水素ナト リウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合一して食塩水 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下蒸発乾燥させた。残渣を塩 化メチレン：エタノール：濃縮アンモニア（＝１１５：１０：１）を溶離液とす るシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物の分画を真空下蒸発乾燥させ 、残渣をエーテルで摩砕して、１’−（４−（ベンズイミダゾール−５−カルボ キシルアミノ）フェニルアセチル） −２’−フェニル−スピロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピペリジンを得た。融 点１７５〜１８８℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン：メタノール：濃縮アンモニア（＝１１５： １０：１）：単一成分、Ｒｆ＝０．３０ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝５３９ ＨＰＬＣ：９５％ 分析結果（Ｃ₃₅Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂・０．１Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ・０．３ＣＨ₂Ｃｌ₂・０．２Ｈ₂Ｏ として） 計算値：Ｃ，７４．５５；Ｈ，５．６１；Ｎ，９．７４ 測定値：Ｃ，７４．２６；Ｈ，５．７４；Ｎ，９．４８ 実施例３ １’−（４−（ベンズイミダゾール−５−カルボキシルアミノ）フェニル−アセ チル）−スピロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピペリジン−２’−カルボキサミ ドのジアステレオマーＡおよびジアステレオマーＢ ２’−シアノ−スピロ[１Ｈ]インデン−１，４’−ピペリジン ３’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ[１Ｈ]インデン−１，４’−ピ リジン（２１ｍｌの０．２２Ｍエーテル溶液；４．６ｍｍｏｌ）を、氷浴上のエ ーテル中で撹拌されているトリメチルシリルシアナイド溶液（１．３２ｍｌ、０ ．９４８ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。混合物を冷浴中で３０分 間、次いで室温で１８時間撹拌した。溶液を水と、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過し、真空下蒸発乾燥させた。残渣を、２０％エーテル含有塩 化メチレン溶離液によるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物の分画 を真空下蒸発乾燥させ、エーテル／ヘキサンで晶出させ、２’−シアノースピロ [１Ｈ]インデン−１，４’−ピペリジンを得た。スピロ[１Ｈ]インデン−１，４’−ピペリジン−２’−カル ボキサミド ２’−シアノ−スピロ[１Ｈ]インデン−１，４’−ピペリジン（２．０ｇ、９ ．５ｍｍｏｌ）を、９５％エタノール（２１ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化ナト リウム水溶液（１ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）、次いで３０％過酸化水素水溶液（１ ．０８ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を冷浴中で１０分間、室温で ３０分間、次いで５０℃（油浴）で２．５時間撹拌した。混合物を水（２００ｍ ｌ）中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を合一し、１０％亜硫酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下蒸発乾 燥させた。残渣を、塩化メチレン：メタノール：水：酢酸（＝９０：２０：２： ２）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーに付した。分離された分画を 真空下蒸発乾燥させ、スピロ[１Ｈ]インデン−１，４’−ピペリジン−２’−カ ルボキサミドのジアステレオマーＡおよびＢのそれぞれを得た。１’−（４−（ベンズイミダゾール−５−カルボキシルアミノ）フェニルアセチ ル）−スピロ[１Ｈ]インデン−１，４’−ピペリジン−２’−カルボキサミドの ジアステレオマーＡ スピロ[１Ｈ]インデン−１，４’−ピペリジン−２’−カ ルボキサミドのジアステレオマーＡ（４５ｍｇ）０．２ｍｍｏｌ）、４−（ベン ズイミダゾール−５−カルボキシルアミノ）フェニル酢酸（６４ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４１．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴ（２９ ．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で混合した。混合物のｐＨ を、トリエチルアミンで約９．５（Ｅ．メルクの湿潤ｃｏｌｏｒｐＨａｓｔイン ジケータによる）に調整し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶剤を真空 除去し、残渣を水で処理し、１０％ｎ−ブタノールを含む酢酸エチルで抽出した 。合一した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下 蒸発乾燥させた。残渣を、塩化メチレン：メタノール：濃縮アンモニア溶離液（ ＝８０：１０：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物の分 画を真空下蒸発乾燥させ、エーテルから残渣を晶出させて１’−（４−（ベンズ イミダゾール−５−カルボキシルアミノ）フェニルアセチル）−スピロ[１Ｈ]イ ンデン−１，４’−ピペリジン−２’−カルボキサミドのジアステレオマーＡを 得た：融点１８５〜２０７℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン：メタノール：濃縮アンモニア（＝８０：１ ０：１）：単一成分、Ｒｆ＝０．３０ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝５０６ ＨＰＬＣ：８８％ 分析結果（Ｃ₃₀Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃・１．３Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６８．１１；Ｈ，５．６４；Ｎ，１３．２４ 測定値：Ｃ，６７．９７；Ｈ，５．５４；Ｎ，１２．９５１’−（４−（ベンズイミダゾール−５−カルボキシルアミノ）フェニルアセチ ル）−スピロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピペリジン−２’−カルボキサミド のジアステレオマーＢ スピロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピペリジン−２’−カルボキサミドのジ アステレオマーＡの代わりに、スピロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピペリジン −２’−カルボキサミドのジアステレオマーＢを使用して、１’−（４−（ベン ズイミダゾール−５−カルボキシルアミノ）フェニルアセチル）−スピロ［１Ｈ ］インデン−１，４’−ピペリジン−２’−カルボキサミドのジアステレオマー Ａの調製で述べた手順を実施した。クロマトグラフィーは塩化メチレン：メタノ ール：濃縮アンモニア（＝１００：１０：１）溶離液を使用した。生成物の分画 を真空下蒸発乾燥させ、この残渣をエーテルで晶出させて１’−（４−（ベンズ イミダゾール−５−カルボキシルアミノ）フェニルアセチル）−スピロ［１Ｈ］ インデン−１，４’−ピペリジン−２’−カルボキサミドのジアステレオマーＢ を得た： 融点１８１〜２０２℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン：メタノール：濃縮アンモニア（＝８０：１ ０：１）：単一成分、Ｒｆ＝０．２５ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝５０６ ＨＰＬＣ：９８％ 分析結果（Ｃ₃₀Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃・１．３Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６８．１１；Ｈ，５．６４；Ｎ，１３．２４ 測定値：Ｃ，６８．０３；Ｈ，４．８３；Ｎ，１３．０７ 実施例４ １’−（４−（インドール−６−カルボキシルアミノ）フェニルアセチル）スピ ロ［１Ｈ］インデン−１，４’−ピペリジン スピロ[１Ｈ]インデン−１，４’−ピペリジンヒドロクロリド（２．８ｇ、１ ２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、４−アミノフェニル酢酸（２ ．１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＢＯＰ試薬（６．１３ｇ、１３． ９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物のｐＨを約９．５（Ｅ．メルクの湿潤ｃｏｌｏ ｒｐＨａｓｔインジケータによる）に調節するために、ジイソプロピルエチルア ミンを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣 を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合一して水、次いで食塩水で洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エ チル：塩化メチレン（＝６５：３５）溶離液によるシリカゲルクロマトグラフィ ーに付した。生成物分画を混合し蒸発乾燥させて１’−（４−アミノフェニルア セチル）−スピロ[１Ｈ]インデン−１，４’−ピペリジンを得た。 １’−（４−アミノフェニルアセチル）−スピロ[１Ｈ]イ ンデン−１，４’−ピペリジン（１０４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、インドール −６−カルボン酸（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ；米国特許第４，８９４，８９ ６号に記述のように調製）、ＥＤＣ（６８．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およ びＨＢＴ（４８．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で混合し、 混合物のｐＨ（Ｅ．メルクの湿潤ｃｏｌｏｒｐＨａｓｔインジケータによる）を 約９．５にするためにトリエチルアミンで処理した。混合物を室温で５日間撹拌 した。溶剤を真空除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を 合一して食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下蒸発乾燥さ せた。残渣を、塩化メチレン：メタノール：濃縮アンモニア（＝２６６：１０： １）溶離液によるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物の分画を真空 下蒸発乾燥させ、残渣を酢酸エチルで晶出させ、１’−（４−（インドール−６ −カルボキシルアミノ）−フェニルアセチル）スピロ[１Ｈ]インデン−１，４’ −ピペリジンを得た。：融点２５９〜２６２℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン：メタノール：濃縮アンモ ニア（＝２６６：１０：１）：単一成分、Ｒｆ＝０．２０ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝４６２（フリーベース） ＨＰＬＣ：９５％ 分析結果（Ｃ₃₀Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂・０．１ＥｔＯＡｃ・０．１５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，７７．１８；Ｈ，５．９９；Ｎ，８．８８ 測定値：Ｃ，７６．８９；Ｈ，５．９７；Ｎ，８．９２ 実施例５ １−ベンジル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド ２−ベンジルアミノエタノール（１８．８ｍｌ、２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ） を、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，８９６に記述の方法に基づいて、塩化チ オニル（１９ｍｌ、３１ｇ、０，２６ｍｍｏｌ）で、Ｎ−（２−クロロエチル） −Ｎ−ベ ジルアミンヒドロクロリドに変換した。Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ベンジ ルアミンヒドロクロリド（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１ ８，４５−５０（１９８８）の方法により、アニリンの代わりにｏ−トルイジン （６．１ｍｌ、６．１ｇ、５７ｍｍｏｌ）を使用して、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（ ２−メチルフェニル）−１，２−ジアミノエタンヒドロクロリドに変換した。１ −ベンジル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミドを、 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，７４３−７５０（１９９２）の方法により、２、 ３−ジブロモプロピオンアミド（７．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル −Ｎ’−フェニル−１，２−ジアミノエタンヒドロクロリドの代わりにＮ−ベン ジル−Ｎ’−（２−メチルフェニル）−１，２−ジアミノエタンヒドロクロリド （４．９５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン：メタノール（＝９５：５）：単一成分、Ｒ ｆ＝０．５１ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３１０ ＨＰＬＣ：９８％ 分析結果（Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ・０．２Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，７２．９０；Ｈ，７．５４；Ｎ，１２．４３ 測定値：Ｃ，７２．８３；Ｈ，７．２９；Ｎ，１３．５３ 実施例６ １−（２，４−ジメトキシフェニルアセチル）−４−（２−メチルフェニル）ピ ペラジン １−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ） および２，４−ジメトキシフェニル酢酸（０．０９６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＥＤＣ（０．０９１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および ＨＢＴ（０．０７１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌混合物にトリエチ ルアミンを添加し、ｐＨ（Ｅ．メルクの湿潤ｃｏｌｏｒｐＨａｓｔインジケータ による）を約９に調整した。混合物 を室温で１８時間撹拌し、次いで真空下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、 酢酸エチル層を合一して炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を真空下濃縮乾燥した。残渣を１．５ ％メタノール含有塩化メチレン溶液を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィ ーに付した。生成物の分画を真空下蒸発乾燥させて、表題の化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン：メタノール（＝９５：５）：単一成分、Ｒ ｆ＝０．７２ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３５５ ＨＰＬＣ：９６％ 分析結果（Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃・０．０５Ｅｔ₂Ｏ・０．５５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６９．１８；Ｈ，７．５６；Ｎ，７．６１ 測定値：Ｃ，６９．１５；Ｈ，７．３１；Ｎ，７．７５ 実施例７ １−（２，４−ジメトキシフェニルアセチル）−４−（２−メ チルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド １−ベンジル−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド （２．６４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム／カーボン（４３０ ｍｇ）を、メタノール（３５ｍｌ）およびエタノール（３５ｍｌ）混合液中で混 合し、５５ｐｓｉの水素雰囲気中で６時間、室温で振盪した。混合物を濾過し、 濾過物を真空下濃縮した。残渣を真空中で３回エーテルで再濃縮し、４−（２− メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミドを得た。 ４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（３９ｍｇ、０ ．１８ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシフェニル酢酸（４２ｍｇ、０．２１ｍｍ ｏｌ）、ＥＤＣ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴ（３１ｍｇ、０． ２３ｍｍ ｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に混合し、ｐＨ（Ｅ．メルクの湿潤ｃｏｌｏｒｐＨａｓ ｔインジケータによる）を約９に調整するためにトリエチルアミンで処理した。 混合物を室温で６４時間撹拌した。溶剤を真空除去し残渣を２％メタノール含有 塩化メチレン溶離液によるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物の分 画を真空下蒸発乾燥させ、表題の化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン：メタノール（＝９５：５）：単一成分、Ｒ ｆ＝０．４５ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３９８ ＨＰＬＣ：９９％ 分析結果（Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄として） 計算値：Ｃ，６６．４８；Ｈ，６．８５；Ｎ，１０．５７ 測定値：Ｃ，６６．５４；Ｈ，６．９１；Ｎ，１０．３６ 実施例８ １−（４−（ベンズイミダゾール−５−カルボキシルアミノ）フェニルアセチル ）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド ４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（０．１２３ｇ 、０．５６ｍｍｏｌ）、４−（ベンズイミダゾール−５−カルボキシルアミノ） フェニル酢酸（２０４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３１ｍｇ、０．６ ８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴ（９６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ） 中で混合し、処理した。攪拌混合物のｐＨ（Ｅ．メルクの湿潤ｃｏｌｏｒｐＨａ ｓｔインジケータによる）を、トリエチルアミンで約９に調整した。混合物を室 温で１８時間撹拌し、次いで真空下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、酢酸 エチル層を合一して炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を真空下濃縮乾燥した。 この残渣を塩化メチレン：メタノール：濃縮アンモニア（＝９２：８：０．８ ）溶離液によるシリカゲルクロマトグラフィ ーに付した。生成物の分画を真空下蒸発乾燥させ、エーテルから残渣を再濃縮し 、次いでエーテルで摩砕し、濾過して表題の化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン：メタノール：濃縮アンモニア（＝９５：５ ：０．５）：単一成分、Ｒｆ＝０．２９ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝４９７ ＨＰＬＣ：９７％ 分析結果（Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₃・０．２Ｅｔ₂Ｏ・０．６Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６６．２４；Ｈ，６．０２；Ｎ，１６．０９ 測定値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，５．９１；Ｎ，１５．８３ 実施例９ １−（２−メトキシ−４−（１−アセチル−４−ピペリジルオキシ）フェニル アセチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド ４−ヒドロキシピペリジン（１５．５２ｇ，０．１５３モル）の塩化メチレン （１００ｍｌ）溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３３．２ｇ，０．１５２ モル）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下して処理した。混 合物を室温で３時間攪拌し、真空下蒸発乾燥させた。残渣をエーテルから濃縮し 、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンを得た。 メチル２，４−ジヒドロキシベンゾエート（５．１ｇ，３０．３３ｍｍｏｌ） とトリフェニルホスフィン（９．５２ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ ｍｌ）中で窒素雰囲気下攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、１−Ｂｏｃ−４−ヒ ドロキシピペリジン（６．８ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）とジエチルアゾジカルボキ シルレート（５．７３ｍｌ，６．３４ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下した。混合物を室温で１８時間攪拌し、酢酸エチ ルで希釈し、１ＭのＮａＯＨ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水によ って洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾燥さ せた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１） 付して溶出させた。生成物の分画を真空下で蒸発乾燥させメチル２−ヒドロキシ −４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジルオキシ）ベンゾエートを得た。 メチル２−ヒドロキシ−４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジルオキシ）ベンゾエ ート（６．７ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で 窒素雰囲気下攪拌した。水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％懸濁液１．１７ｇ ，２９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却下で１５分攪拌し、その後室温で１ ５分攪拌した。イオドメタン（２．４ｍｌ，５．４７ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）を 加え、混合物を７２時間窒素雰囲気下で室温で攪拌した。さらに６０％水素化ナ トリウム懸濁液０．５１ｇを加え、混合物を更に７時間攪拌し、イオドメタンを 更に１．２ｍｌ加えて混合物を１８時間攪拌した。さらに水素化ナトリウム懸濁 液０．５３ｇを加え、混合物を１．５時間攪拌し、イオドメタンを更に１ｍｌを 加えて混合物を６時間攪拌した。イオドメタンを更に１ｍｌを加えて室温で混合 物を１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液および食塩水によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 し、濾過し、真空下で蒸発乾燥させ、メチル２−メトキシ−４−（１−Ｂｏｃ− ４−ピペリジルオキシ）ベンゾエートを得た。 メチル２−メトキシ−４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジルオキシ）ベンゾエー ト（４．５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、水酸化リ チウム（１．１Ｍの水溶液１７ｍｌ，１８．７ｍｍｏｌ）を５分かけて加えて処 理した。混合物を室温で７２時間攪拌した。１．１Ｍの水酸化リチウム１４ｍｌ を更に加え、混合物を灌流下で１３時間加熱し、室温で１８時間攪拌した。反応 混合物を真空下濃縮し、残渣を酢酸エチルと１Ｎの塩酸とに分配した。有機層を 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発乾燥させて２ −メトキシ−４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジルオキシ）安息香酸を得た。 ２−メトキシ−４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジルオキシ）安息香酸（０．７ ９ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解した。溶液を氷中冷 却し、ＨＣｌガスで飽和させ、冷却下３０分攪拌した。混合物を真空下蒸発させ 、残渣を エーテルから３回濃縮し、２−メトキシ−４−（４−ピペリジルオキシ）安息香 酸を得た。 ２−メトキシ−４−（４−ピペリジルオキシ）安息香酸（０．６ｇ，２．０９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を攪拌し、トリエチルアミン（０．２９ｍ ｌ，０．２１ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（０．１８ｍｌ，０ ．２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、更にトリエチルアミン０．３５ｍｌによって処理し た。混合物を室温で１８時間攪拌し、真空下濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウ ム水溶液と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液 によって抽出した。合一した炭酸水素ナトリウム層を１ＮのＨＣｌによって酸性 化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濾過後に真空下で蒸発乾燥させて２−メトキシ−４−（１−アセチ ル−４−ピペリジルオキシ）安息香酸を得た。 ２−メトキシ−４−（１−アセチル−４−ピペリジルオキシ）安息香酸（０． ５４６ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で攪拌 し、塩化チオニル（０．２７ｍｌ，０．４４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）で処理した。 混合物を 室温で１８時間攪拌し、真空下濃縮して２−メトキシ−４−（１−アセチル−４ −ピペリジルオキシ）ベンゾイルクロライドを得た。 エーテル（１４ｍｌ）と４０％水酸化カリウム水溶液（４．２ｍｌ）との混合 物を氷中冷却した。Ｎ−ニトロソメチルウレア（１．４ｇ）を穏やかにかき回し ながら３０分かけて何回かに分けて加えた。エーテル層を取り分け、固体水酸化 カリウムで１５分間乾燥した。エーテル溶液を取り分け、氷浴中で冷却した。２ −メトキシ−４−（１−アセチル−４−ピペリジルオキシ）ベンゾイルクロライ ド（０．５８ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を滴下し、混合物 を室温で２時間攪拌した。混合物に窒素を１時間通し、そして溶液を真空下濃縮 した。残渣をメタノールに溶解し、新たに調製した酸化銀（４８ｍｇ）で処理し 、混合物を灌流下３０分加熱した。酸化銀１００ｍｇを更に３回加え、各添加の 後１時間の灌流を行った。混合物を冷却濾過し、濾過物を真空下濃縮した。残渣 をシリカゲルクロマトグラフィーに付した（塩化メチレン中のメタノールの割合 を最初は２％とし、その後４％とした）。生成物の分画を合わせ、真空下蒸発乾 燥させ、メチル２−メトキシ−４− （１−アセチル−４−ピペリジルオキシ）フェニルアセテートを得た。 メチル２−メトキシ−４−（１−アセチル−４−ピペリジルオキシ）フェニル アセテート（０．１８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、水 酸化リチウム（１Ｍの水溶液０．６７ｍｌ，０．６７ｍｍｏｌ）によって処理し た。混合物を室温で４時間攪拌し、更に１Ｍの水酸化リチウム０．２ｍｌを加え て処理した。混合物を６０℃で６時間加熱し、そして冷却して真空下濃縮した。 残渣を１ＭのＨＣｌによって酸性化し、酢酸エチルによって抽出した。合一した 酢酸エチル層を飽和炭酸ナトリウム水溶液によって抽出した。合一した炭酸ナト リウム層を濃縮ＨＣｌによって酸性化し、酢酸エチルによって抽出した。酢酸エ チル層を合一して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後真空下濃縮して２−メトキ シ−４−（１−アセチル−４−ピペリジルオキシ）フェニル−酢酸を得た。 ２−メトキシ−４−（１−アセチル−４−ピペリジルオキシ）フェニル−酢酸 （３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２ −カルボキサミド（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８ｍｇ，０．１ ５ｍｍｏｌ）、 、およびＨＢＴ（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＭＦ（４ｍ ｌ）中で合一した。トリエチルアミン（０．０４３ｍｌ）を加えて混合物を塩基 性にし、室温で１８時間攪拌した。混合物を真空下濃縮し、残渣をシリカゲルク ロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９８：２）に付した。合一した 生成物の分画を真空下で蒸発乾燥させ、残渣を再びシリカゲルクロマトグラフィ ー（塩化メチレン：メタノール：濃縮アンモニア＝９６：４：０．４）に付した 。合一した生成物の分画を真空下で蒸発乾燥させ、残渣をメタノールおよびエー テルから濃縮し、１−（２−メトキシ−４−（１−アセチル−４−ピペリジルオ キシ）フェニルアセチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カル ボキサミドを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン：メタノール（＝９５：５）：単一成分：Ｒ_f ＝０．４２ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝５０９ ＨＰＬＣ：９２％ 分析結果（Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅・０．９Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６４．０７；Ｈ，７．２６；Ｎ，１０．６８ 測定値：Ｃ，６３．８７；Ｈ，７．００；Ｎ，１０．５９ 実施例１０ １−（２−メトキシ−４−（４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル）−４ −（２−メチルフェニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド・ジ塩酸塩 ２−メトキシ−４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジルオキシ）安息香酸（３．２ ｇ，９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に溶解した。塩化チオニル（１ｍｌ ，１．６３ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでピリジンを２滴加えた。混 合物を室温で４．５時間窒素雰囲気下で攪拌して、真空下で濃縮した。残渣をエ ーテルから再濃縮し、２−メトキシ−４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジルオキシ ）ベンゾイルクロライドを得た。 エーテル（６６ｍｌ）と４０％水酸化カリウム（２０ｍｌ）水溶液との混合物 を氷上で冷却した。Ｎ−ニトロソメチルウレ ア（６．６ｇ）を穏やかに攪拌しながら３０分かけて何回かに分けて加えた。エ ーテル層を取り分け、固体水酸化カリウムで１５分乾燥した。エーテル溶液を取 り分け、氷浴中で冷却した。２−メトキシ−４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル オキシ）ベンゾイルクロライド（３．２６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍ ｌ）溶液を滴下し、混合物を冷却下で１５分、そして室温で３．５時間攪拌した 。混合物に窒素を１時間通し、そして溶液を真空下濃縮した。残渣の一部（９３ ０ｍｇ）をメタノールに溶解し、加熱灌流した。安息香酸銀（２００ｍｇ）のト リエチルアミン（２ｍｌ）溶液を８分間隔で５回（一回当たり０．１ｍｌ）加え た。４０分の灌流を更に行ったあとで６回目を加え、更に５分経過後、７回目を 加えた。最後の３０分の灌流の後、混合物を冷却濾過し、濾過物を真空下濃縮し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した（塩化メチレン中のメタノー ルの割合を最初は３％とし、その後５％とした）。生成物の分画を合わせて真空 下で蒸発乾燥させ、メチル２−メトキシ−４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジルオ キシ）フェニルアセテートを得た。 メチル２−メトキシ−４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジルオ キシ）フェニルアセテート（１．３７ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７ｍｌ ）に溶解し、水酸化リチウム（１Ｍの水溶液４．５ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）によ って処理した。混合物を室温で４．５時間攪拌し、更に１Ｍの水酸化リチウム０ ．９ｍｌによって処理し、室温で１８時間攪拌した。混合物を真空下濃縮し、残 渣を１ＭのＨＣｌによって酸性化し、酢酸エチルによって抽出した。合一した酢 酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、真空下濃縮した。残渣をエー テルから再濃縮して２−メトキシ−４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジルオキシ） フェニル酢酸を得た。 ２−メトキシ−４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジルオキシ）フェニル酢酸（３ ３１ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２− カルボキサミド（２００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０９ｍｇ，１． ０９ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴ（１４１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気 下でＤＭＦ（７ｍｌ）中で合一した。トリエチルアミン（０．４ｍｌ）を加えて 混合物のｐＨを約９（湿式Ｅ．Ｍｅｒｃｋ ｃｏｌｏｒｐＨａｓｔインジケータ ）に調整し、室温で７２時間攪拌した。混合物を真空下濃縮し、残渣を酢酸エチ ルと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウ ムと食塩水とによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、真空下で蒸 発乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール ＝９７：３）に付した。合一した生成物の分画を真空下で蒸発乾燥させて１−（ ２−メトキシ−４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル） −４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミドを得た。 １−（２−メトキシ−４−（１−Ｂｏｃ−４−ピペリジルオキシ）フェニルア セチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（４２ ３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍｌ）溶液を氷浴中で窒素雰囲気 下で攪拌した。ＨＣｌを酢酸エチルに溶解した冷却飽和溶液（４ｍｌ）を加え、 混合物を冷却下４５分攪拌した。混合物に窒素ガスを１時間通し、反応液を真空 下濃縮した。残渣をメタノールおよびエーテルから再濃縮して１−（２−メトキ シ−４−（４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル）−４−（２−メチルフェ ニル）ピペラジン−２−カルボキサミド・ジ塩酸塩を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア（＝９０：１０ ：１）：単一成分、Ｒ_f＝０．２３ ＦＡＢＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝４６７（フリーベース） ＨＰＬＣ：１００％ 分析結果（Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄・２．０ＨＣｌ・０．４Ｅｔ₂Ｏ・０．９Ｈ₂Ｏとして ） 計算値：Ｃ，５６．６３；Ｈ，７．２０；Ｎ，９．５７ 測定値：Ｃ，５６．６１；Ｈ，７．２２；Ｎ，９．３６ 実施例１１ １−（２−メトキシ−４−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルス ルフォニル）−４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル）−４−（２−メチル フェニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド ２−クロロエタンスルフォニルクロライド（０．０３５ｍｌ，５４．６ｍｇ， ０．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、氷浴中で冷 却した。１−（２−メトキシ−４−（４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル ）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド・ジ塩酸塩 （１４９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２４３ ｍｌ，０．１８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）とを溶解した塩化メチレン（３ｍｌ）を滴 下し、混合物を冷却下１８時間攪拌した。混合物を真空下濃縮し、残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９７：３）に付した。生 成物の分画を合一し、真空下で蒸発乾燥させて１−（２−メトキシ−４−（１− エテニルスルフォニル−４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル）−４−（２ −メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミドを得た。 １−（２−メトキシ−４−（１−エテニルスルフオニル−４−ピペリジルオキ シ）フェニルアセチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボ キサミド（５２ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、 ジエチルアミン（０．０１３ｍｌ，９．２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）に よって処理し、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。ジエチルアミン０．０ １ｍｌを更に加え、混合物を室温で更に２４時間攪拌した。反応物を真空下濃縮 し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した（塩化メチレン中のメタノー ルの割合を最初は３％とし、この割合をその後５％に、そして７％にした）。生 成物の分画を合一し、真空下で蒸発乾燥させて１−（２−メトキシ−４−（１− （２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルスルフォニル）−４−ピペリジルオキ シ）フェニルアセチル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン−２−カル ボキサミドを得た（融点：７０〜１４０℃）。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、５％メタノール塩化メチレン溶液：単一成分：Ｒ_f＝０． ３０ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝６３０ ＨＰＬＣ：９７％ 分析結果（Ｃ₃₂Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・０．２５Ｅｔ₂Ｏ・０．３Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６０．６２；Ｈ，７．２７；Ｎ，１０．７１ 測定値：Ｃ，６０．６２；Ｈ，７．４９；Ｎ，１０．６３ 実施例１２ １−（２−メトキシ−４−（１−（２−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）エチル スルフォニル）−４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル）−４−（２−メチ ルフェニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド １−（２−メトキシ−４−（１−エテニルスルフォニル−４−ピペリジルオキ シ）フェニルアセチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボ キサミド（６９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、シ クロプロピルアミン（０．００７２ｍｌ，１０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）によっ て処理し、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。シクロプロピルアミン０． ０１４ｍｌを更に加え、混合物を室温で更に７２時間攪拌した。反応物を真空下 濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９ ６：４）に付した。合一した生成物の分画を真空下で蒸発乾燥させた。残渣をエ ーテルから再濃縮して１−（２−メトキシ−４−（１−（２−（Ｎ−シクロプロ ピルアミノ）エチルスルフォニル）−４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル ）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン−２−カルボキサミドを得た（融 点：６９〜１１０℃）。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、５％メタノール塩化メチレン溶液：単一成分：Ｒ_f＝０． ３５ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝６１４ ＨＰＬＣ：９７％ 分析結果（Ｃ₃₁Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・０．４Ｅｔ₂Ｏ・０．１５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６０．５９；Ｈ，７．３８；Ｎ，１０．８４ 測定値：Ｃ，６０．５６；Ｈ，７．２６；Ｎ，１０．７２ 実施例１３ １−（２−メトキシ−４−（１−（３−エトキシ−３−シクロブテン−１，２ −ジオン−４−イル）−４−ピペリジルオ キシ）フェニルアセチル）−４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン−２−カ ルボキサミド １−（２−メトキシ−４−（４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル）−４ −（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（１２８ｍｇ，０． ２７４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍｌ）に溶解した。Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅ ｍ．Ｉｎｔ．１９９６年，５（１０），８９０に記載された手続きに従って調製 した３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（６２ｍｇ，０． ３６４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、得られた反応溶液を７２時間加熱灌流した。反 応混合物を冷却し濾過した。フィルターケークを冷却エタノールで洗浄して乾燥 し、標記化合物を白色固形物として得た（融点：１５５〜１５７℃）。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致および溶媒和物と確認 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４６（９：１ クロロフォルム−メタノー ル）、単一成分； ＨＰＬＣ：＞９６％（２１４ｎＭ） ＦＡＢＭＳ：５９１（Ｍ⁺＋Ｈ）； 元素分析結果（Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₈・０．６Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６４．００；Ｈ，６．０８；Ｎ，７．００ 測定値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，５．９８；Ｎ，７．１４ 実施例１４ １−（２−メトキシ−４−（１−（３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１， ２−ジオン−４−イル）−４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル）−４−（ ２−メチルフェニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド １−（２−メトキシ−４−（１−（３−エトキシ−３−シクロブテン−１，２ −ジオン−４−イル）−４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル）−４−（２ −メチルフェニル）−ピペラジン−２−カルボキサミド（８７ｍｇ，０．１４７ ｍｍｏ ｌ）をエタノール３ｍｌに溶解し、等量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液によって処 理し、一晩室温で攪拌した。全ての揮発成分を減圧下で除去し、残渣物質を予め 被覆したシリカゲル板に直接塗布した（厚さ：０．５ｍｍ）。クロロホルム−メ タノール−酢酸（８０：２０：２）の混合溶液によって複数回溶出を行い、標記 化合物を白色固形物として得た（融点：１４４〜１４８℃）。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致および溶媒和物と確認 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２９（８０：２０：２ クロロフォルム−メタノール−酢酸 ） ＨＰＬＣ：＞９７％（２１４ｎＭ） ＦＡＢＭＳ：５６３（Ｍ⁺＋Ｈ）、５８５（Ｍ⁺＋Ｎａ） 元素分析結果（Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₈・１．４５ＣＨＣｌ₃として） 計算値：Ｃ，５１．４１；Ｈ，４．４５；Ｎ，５．７２ 測定値：Ｃ，５１．５７；Ｈ，４．８３；Ｎ，５．５５ 実施例１５ １−（２−メトキシ−４−（１−（（ピリド−３−イル）メ チル）−４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル）−４−（２−メチルフェニ ル）ピペラジン−２−カルボキサミド １−（２−メトキシ−４−（４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル）−４ −（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ，０． ２３６ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。溶液に、ジ イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）８６μＬ（０．４９６ｍｍｏｌ）と塩化 ピコリル４３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌し 、更に塩化ピコリル２０ｍｇを加えて処理した。反応混合物のｐＨをＤＩＥＡに よって９に調整し、攪拌を２４時間以上継続した。全ての揮発成分を減圧下で除 去し、残渣物質を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を５％炭酸ナトリウム溶 液と食塩水とによって洗浄し、次いで乾燥濃縮した。粗生成混合物を、予め被覆 したシリカゲル板上の分取厚膜クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝８０： ０）に付し、標記化合物を均質状態で得た（融点：７８〜８１℃）。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致および溶媒和物と確認 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．２０（９０：１０ クロロフォルム−メタノール） ＨＰＬＣ：＞９８％（２１４ｎＭ） ＦＡＢＭＳ：５５８（Ｍ⁺＋Ｈ） 元素分析結果（Ｃ₃₂Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄・０．７５ＣＨＣｌ₃として） 計算値：Ｃ，６０．７７；Ｈ，６．１９；Ｎ，１０．８２ 測定値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，６．３４；Ｎ，１０．８４ 実施例１６ １−（２−メトキシ−４−（１−（（イミダゾール−４−イル）メチルカルボ ニル）−４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル）−４−（２−メチルフェニ ル）ピペラジン−２−カルボキサミド １−（２−メトキシ−４−（４−ピペリジルオキシ）フェニルアセチル）−４ −（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ，０． ４２９ｍｍｏｌ）と４−イミダゾール酢酸（７０ｍｇ，０．４２９ｍｍｏｌ）を 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌに室温で溶解した。この溶液に、ベン ゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム・ ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）２０９ｍｇ（０．４７２ｍｍｏｌ）を加 えた。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を１００μＬずつ加えて反応混 合物のｐＨを９に調整した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、全ての揮発成分 を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、この懸濁液を水で洗浄した。 有機相と幾らかの不溶物を合一し、濃縮し、トルエンによって共沸的に乾燥させ た。得られた半固体物を予め被覆したシリカゲル板上の分取厚膜クロマトグラフ ィー（クロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウ ム＝８５：１５：１．５で溶出）に付し、標記化合物を均質状態で得た（融点： １２０〜１２４℃）。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致および溶媒和物と確認 ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５０（８０：２０：２ クロロフォルム−メタノール−濃水 酸化アンモニウム） ＨＰＬＣ：＞９５％（２１４ｎＭ） ＦＡＢＭＳ：５７５（Ｍ⁺＋Ｈ） 元素分析結果（Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₅・１．２５ＣＨＣｌ₃として） 計算値：Ｃ，５３．５０；Ｈ，５．４７；Ｎ，１１．６１ 測定値：Ｃ，５３．４２；Ｈ，５．７０；Ｎ，１１．４３ 実施例１７ １−ベンジル−３−エトキシカルボニルメチル−４−（２−メチルフェニル） ピペラジン−２−オン 工程１： Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（２−メチルフェニルアミノ）エチル−３ −（エトキシカルボニル）アクリルアミド Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２−メチルフェニル）−１，２−ジアミノエタン塩酸 塩（１０ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ；実施例５の方法によって調製）、エチルフマ レート（５．７ｇ，０．０４０モル）、およびＥＤＣ（８．３ｇ，０．０４３モ ル）のＤＭＦ（２００ｍｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（１３．８ｍｌ，０．０７ ９２モル）を３０分かけて滴下した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した 。溶剤を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とに分配し た。有機相を分離し、５％のクエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食 塩水によって洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、減圧下で乾燥 した。残渣を加圧シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１： ３）によって精製した。標記化合物を黄色油状物として得た（ＨＰＬＣ保持時間 ：９．６０分）。 １−ベンジル−３−エトキシカルボニルメチル−４−（２−メチルフェニル） ピペラジン−２−オン・Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（２−メチルフェニルアミノ ）エチル−３−（エトキシ カルボニル）アクリルアミド（１０ｇ，０．０２７モル）をＥｔＯＨとＨＯＡｃ の１０：１溶液（１５０ｍｌ）中で２４時間灌流し、２種の生成物を３：５の割 合で含む混合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間はそれぞれ８．４７分と１１．０分、 ＴＬＣＲｆ値はそれぞれ０．３３と０．２０（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３） であった。溶剤を減圧下除去し、残渣を加圧シリカゲルクロマトグラフィー（２ ０〜３０％の溶出勾配；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製した。標記化合物 （ＴＬＣ Ｒ_fがより高く、ＨＰＬＣの保持時間のより長い生成物が主生成物） を無色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（＝１：３）：単一成分、Ｒ_f＝０ ．３３ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３６７ ＨＰＬＣ：保持時間１１．０分＞９９％ 実施例１８ １−ベンジル−２−エトキシカルボニルメチル−４−（２−メチルフェニル） ピペラジン−３−オン 実施例１７の工程２におけるクロマトグラフィー分離で得た溶出の遅い異性 体を分離した。標記化合物を無色の油状物として得た（ＴＬＣ Ｒｆが低く、Ｈ ＰＬＣ保持時間が短い、実施例１７の工程２から得られる少量生成物である）。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（＝１：３）：単一成分、Ｒ_f＝０ ．２０ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３６７ ＨＰＬＣ：保持時間８．４７分＞９９％ 実施例１９ １−（４−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）フェニルアセチル）−３−（ ２−ヒドロキシルエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 工程１： １−ベンジル−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチルフ ェニル）ピペラジン 実施例１７で得た１−ベンジル−３−エトキシカルボニルメチル−４−（２− メチルフェニル）ピペラジン−２−オン（２．５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）の乾燥Ｔ ＨＦ（２５ｍｌ）溶液を、ＬＡＨをＴＨＦに溶解した０℃攪拌溶液（１．０Ｍ溶 液２７ｍｌ，２７ｍｍｏｌ）に滴下した。反応液を０℃で１時間、次いで室温で １８時間攪拌した。反応物をエーテル（５０ｍｌ）によって希釈して０℃に冷却 し、次いで５ＮのＮａＯＨ水溶液をゆっくり滴下してクエンチした。得られた懸 濁液を室温で１時間攪拌し、セライトによって濾過した。フィルターケークをＴ ＨＦとＥｔＯＡｃの１：１混合物で洗浄した。濾過物の溶剤を減圧下蒸発させ、 残渣を加圧シリカゲルクロマトグラフィー（１−４％の溶出勾配；ＭｅＯＨ：Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂）によって精製した。標記化合物を油状物として得た（¹Ｈ−ＮＭＲ： 構造式と合致； ＴＬＣ：シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝４：９６）；単一成分：Ｒ_f＝０ ．４５；ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３１１；ＨＰＬＣ：９９％；保持時間： ９．８１分）。工程２ ： ３−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン パラジウムブラック１５０ｍｇを含む５０ｍｌのＭｅＯＨに上記工程１で得た １−ベンジル−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピ ペラジン（１．５ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、水素雰囲気（５５ｐ ｓｉｇ）下、パー（Ｐａｒｒ）装置によって１８時間振とうした。セライトによ って触媒を濾去し、フィルターケークをＭｅＯＨによって洗浄した。濾過物の溶 剤を減圧下で蒸発させ、標記化合物を油状物として得た（¹Ｈ−ＮＭＲ：構造式 と合致；ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝２１１；ＨＰＬＣ：９７％；保持時間： ５．２０分）。工程３ ： １−（４−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）フェニルアセチル） −３−（２−ヒドロキシルエチル）−４− （２−メチルフェニル）ピペラジン 上記工程２で得た３−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチルフェニル ）ピペラジン（０．３００ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、４−（ｔ−ブチロキシカル ボニルアミノ）フェニル酢酸（０．３４２ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（ ０．１８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．３１５ｇ，１．６４ｍｍｏｌ ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．２９ｍｌ，１． ７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、溶剤を減圧下蒸発させ た。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とに分配した。有機相を分離し 、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水によって洗浄した。有機相を乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）し、濾過後、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を加圧シリカゲルクロマ トグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）によって精製した。標記化合物 のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を減圧下蒸発させ、アモルファス状の固体を得た。¹Ｈ−ＮＭ Ｒ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（＝３：１）：単一成分、Ｒ_f＝０ ．４０ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝４５４ ＨＰＬＣ：＞９９％、保持時間９．０８分 分析結果（Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₄・０．４Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，７．８３；Ｎ，９．１９ 測定値：Ｃ，６７．６１；Ｈ，７．６４；Ｎ，９．１４ 実施例２０ １−（４−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）フェニルアセチル）−２−（ ２−ヒドロキシルエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 工程１： １−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチルフ ェニル）ピペラジン 実施例１８で得た１−ベンジル−２−エトキシカルボニルメチル−４−（２− メチルフェニル）ピペラジン−８−オン（５．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨ Ｆ（５０ｍｌ）溶液を、ＬＡＨをＴＨＦに溶解した０℃攪拌溶液（１．０Ｍ溶液 ５６ｍｌ， ５６ｍｍｏｌ）に滴下した。反応液を０℃で１時間、次いで室温で１８時間攪拌 した。反応物をエーテル（１００ｍｌ）によって希釈して０℃に冷却し、次いで ５ＮのＮａＯＨ水溶液をゆっくり滴下してクエンチした。得られた懸濁液を室温 で１時間攪拌し、セライトによって濾過した。フィルターケークをＴＨＦとＥｔ ＯＡｃの１：１混合物で洗浄した。濾過物の溶剤を減圧下蒸発させ、残渣を加圧 シリカゲルクロマトグラフィー（１−４％の溶出勾配；ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂） によって精製した。標記化合物を油状物として得た（¹Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合 致；ＴＬＣ：シリカゲル（３％ ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂）；単一成分：Ｒ_f＝０ ．４２；ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３１１；ＨＰＬＣ：９９％；保持時間： ９．９８分）。工程２ ： ２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン パラジウムブラック１５０ｍｇを含む５０ｍｌのＭｅＯＨに上記工程１で得た １−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピ ペラジン（３．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、水素雰囲気（５５ｐｓ ｉｇ）下、 パー（Ｐａｒｒ）装置によって１８時間振とうした。セライトによって触媒を濾 去し、フィルターケークをＭｅＯＨによって洗浄した。濾過物の溶剤を減圧下で 蒸発させ、標記化合物を油状物として得た（¹Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致；ＦＡ ＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝２１１；ＨＰＬＣ：９８％；保持時間：５．３８分） 。工程３ ： １−（４−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）フェニルアセチル） −２−（２−ヒドロキシルエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 上記工程２で得た２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチルフェニル ）ピペラジン（０．４０ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、４−（ｔ−ブチロキシカルボ ニルアミノ）フェニル酢酸（０．５０２ｇ，２．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０ ．２７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．４１９ｇ，２．１８ｍｍｏｌ） をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解した攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．４４ｍｌ，２．５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、溶剤を減圧下蒸発させた 。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とに分配した。有機相を分離し、 飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水によって洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、濾過後、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を加圧シリカゲルクロマト グラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）によって精製した。標記化合物の ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を減圧下蒸発させ、アモルファス状固体を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（＝１：１）：単一成分、Ｒ_f＝０ ．１６ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝４５４ ＨＰＬＣ：９９％、保持時間９．９９分 分析結果（Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₄・０．８Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６６．７３；Ｈ，７．８８；Ｎ，８．９８ 測定値：Ｃ，６６．７６；Ｈ，７．５９；Ｎ，９．９７ 実施例２１ １−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル） −２−（２−ヒドロキシルエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 実施例２０の工程２で得た２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチル フェニル）ピペラジン（０．２０ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、４−（５−ベンズイ ミダゾリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸（０．２９９ｇ，１．００ｍｍｏｌ ）、ＨＯＢＴ（０．１４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．２１０ｇ，１ ．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（０． ２３ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、溶剤を 減圧下蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とに分配した。 有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水によ て洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過後、溶剤を減圧下で蒸発させ た。残渣を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ： ＮＨ₄ＯＨ＝９５：５：０．５）によって精製した。ＥｔＯＡｃへの研和により 標記化合物をアモルファス状の固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（＝９２：８：０．４ ）：単一成分：Ｒ_f＝０．３５ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝４９８ ＨＰＬＣ：９９％、保持時間７．２５分 分析結果（Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₃・１．０Ｈ₂Ｏ・０．０９ＥｔＯＡｃとして） 計算値：Ｃ，６７．３６；Ｈ，６．４９；Ｎ，１３．３８ 測定値：Ｃ，６７．５２；Ｈ，６．５１；Ｎ，１３．３８ 実施例２２ １−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル） −２−（２−メトキシエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 工程１： １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）− ４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 実施例２０の工程２で得た２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチル フェニル）ピペラジン（２．０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶 解した攪拌溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２．１ｇ，９．６ｍｍｏｌ） を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、溶剤を減圧下蒸発させた。残渣を加 圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ：ヘキサン＝１：４）によっ て精製した。標記化合物をガムとして得た（¹Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致；ＴＬ Ｃ：シリカゲル（ＥｔＯＡ：ヘキサン＝１：３）；単一成分：Ｒ_f＝０．３３； ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３２１；ＨＰＬＣ：＞９９％；保持時間：９．８ ８分）。工程２ ： １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−メト キシエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 上記工程１で得た１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシエ チル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．３８ｇ，１．２ｍｍｏｌ ）とイオドメタン（０．２０ｍｌ，３．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ） に溶解し、０℃で攪拌しつつＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液６０ｍｇ，１．５ｍ ｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１５分、次いで室温で１８時間攪拌した。Ｍ ｅＯＨを数滴加えて反応物をクエンチし、溶剤を減圧下蒸発させた。残渣をＥｔ ＯＡｃと水とに分配した。有機相を分離し、水と食塩水とによって洗浄した。有 機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過後、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を加圧 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）によっ て精製した。標記化合物をガムとして得た（¹Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致；ＴＬ Ｃ：シリカゲル（ＥｔＯＡ：ヘキサン＝１：３）：単一成分：Ｒ_f＝０．６２； ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３３５；ＨＰＬＣ：＞９９％；保持時間：１１． ７分）。工程３ ： ２−（２−メトキシエチル）−４−（２−メチルフ ェニル）ピペラジン塩酸塩 上記工程２で得た１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−メトキシエチ ル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．３５０ｇ，１．０５ｍｍｏ ｌ）を乾燥ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解した０℃の攪拌溶液に２０分間ＨＣｌ 気泡を通した。反応物を０℃で１５分、次いで室温で３０分攪拌した。溶剤を減 圧下蒸発させ、標記化合物をアモルファス状固体として得た（¹Ｈ−ＮＭＲ：構 造式と合致；ＨＰＬＣ：＞９９％；保持時間：６．１８分）。工程４ ： １−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニルア セチル）−２−（２−メトキシエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジ ン 上記工程３で得た２−（２−メトキシエチル）−４−（２−メチルフェニル） ピペラジン塩酸塩（０．２５ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、４−（５−ベンズイミダ ゾリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸（０．２９９ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、 ＨＯＢＴ（０．１４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．２１０ｇ，１．０ ９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した攪拌溶液 に、ＤＩＥＡ（０．２３ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８ 時間攪拌し、溶剤を減圧下蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃水 溶液とに分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水によ って洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過後、溶剤を減圧下で蒸発さ せた。残渣を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ ：ＮＨ₄ＯＨ＝９５：５：０．５）によって精製した。標記化合物のＣＨ₂Ｃｌ₂ を減圧下蒸発させアモルファス状固体を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（＝９３：７：０．３ ５）：単一成分：Ｒ_f＝０．２６ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝５１２ ＨＰＬＣ：９８．７％、保持時間８．０４分 分析結果（Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃・１．０Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６８．０３；Ｈ，６．６６；Ｎ，１３．２２ 測定値：Ｃ，６８．０５；Ｈ，６．７７；Ｎ，１３．１７ 実施例２３ １−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル） −２−（２−メチルチオエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 工程１： １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−メチルスルフォニルオ キシエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 実施例２２の工程１で得た１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−ヒド ロキシエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．３２ｇ；１．０ ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．３５ｍｌ；２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ ０ｍｌ）に溶解した０℃の攪拌溶液にメタンスルフォニルクロリド（０．０８５ ；１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１５分攪拌し、次いで室温で５時 間攪拌した。溶剤を減圧下蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機 相を分別し、水 と食塩水とで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧下除 去して得られたガム状の標記化合物をそのまま次工程で用いた。工程２ ： １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−メチルチオエチル）− ４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 上記工程１で得た１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−メチルスルフ ォニルオキシエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．３９ｇ， ０．９８ｍｍｏｌ）とチオメトキシドナトリウム（０．２１ｇ；３．０ｍｍｏｌ ）とを乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、１８時間加熱還流した。溶剤を減圧下 で加熱除去し、残渣をＥｔＯｃと水とに分配した。有機相を分別し、飽和水性Ｎ ａＨＣＯ₃と食塩水とで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過後、溶剤 を減圧下で蒸発させた。残渣を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ ＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）によって精製した。標記化合物をガムとして単離し た（¹Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致：ＴＬＣ：シリカゲル（ＥｔＯＡ：ヘキサン＝ １：４）；単一成分：Ｒ_f＝０．５０；ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３５１； ＨＰＬ Ｃ：＞９９％；保持時間：１２．０分）。工程３ ： ２−（２−メチルチオエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン塩酸塩 上記工程２で得た１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−メチルチオエ チル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．３０ｇ，０．８６ｍｍｏ ｌ）を乾燥ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解した０℃の攪拌溶液に２０分間ＨＣｌ 気泡を通した。反応物を０℃で１５分、次いで室温で３０分攪拌した。溶剤を減 圧下蒸発させ、標記化合物をアモルファス状固体として得た（¹Ｈ−ＮＭＲ：構 造式と合致；ＨＰＬＣ：＞９９％；保持時間：６．３９分）。工程４ ： １−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニルア セチル）−２−（２−メチルチオエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン 上記工程３で得た２−（２−メチルチオエチル）−４−（２−メチルフェニル ）ピペラジン塩酸塩（０．２５ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、４−（５−ベンズイミ ダゾリルカルボニルアミノ） フェニル酢酸（０．２８２ｇ；０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１４ｇ，１ ．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１９２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ ０ｍｌ）に溶解した攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．２１ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を 加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、溶剤を減圧下蒸発させた。残渣をＣＨ₂ Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とに分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣ Ｏ₃水溶液および食塩水によって洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過 後、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィ ー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝９５：５：０．５）によって精製した 。標記化合物のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を減圧下蒸発させアモルファス状固体を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（＝９０：１０：０． ５）：単一成分、Ｒ_f＝０．４７ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝５２８ ＨＰＬＣ：９７％、保持時間８．４２分 分析結果（Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・１．５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６４．９６；Ｈ，６．５４；Ｎ，１２．６３ 測定値：Ｃ，６５．０１；Ｈ，６．１６；Ｎ，１２．３６ 実施例２４ １−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル） −２−（２−アジドエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 工程１： １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−アジドエチル）−４− （２−メチルフェニル）ピペラジン 実施例２３の工程１で得た１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−メチ ルスルフォニルオキシエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０． ４０ｇ；１．０ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（０．３０ｇ：４．６ｍｍｏｌ） を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した攪拌溶液にを６０℃で１８時間加熱した。 溶剤を減圧下蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分 配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水とで洗浄した。有機 相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を加圧シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶離剤＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９）によっ て精製した。標記化合物をガムとして単離した（¹Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致； ＴＬＣ：シリカゲル（ＥｔＯＡ：ヘキサン＝１：９）；単一成分、Ｒ_f＝０．５ ０；ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝３４６；ＨＰＬＣ：＞９９％；保持時間：１ ２．４分）。工程２ ： ２−（２−アジドエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 塩酸塩 上記工程１で得た１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（２−アジドエチル ）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン（０．２９ｇ，０．８４ｍｍｏｌ） を乾燥ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解した０℃の攪拌溶液に２０分間ＨＣｌ気泡 を通した。反応物を０℃で１５分、次いで室温で３０分攪拌した。溶剤を減圧下 蒸発させ、標記化合物をアモルファス状固体として得た（¹Ｈ−ＮＭＲ：構造式 と合致；ＨＰＬＣ：＞９９％；保持時間：６．４３分）。工程３ ： １−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニルア セチル）−２−（２−アジドエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 上記工程３で得た２−（２−アジドエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピ ペラジン塩酸塩（０．２４ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、４−（５−ベンズイミダゾ リルカルボニルアミノ）フェニル酢酸（０．２７７ｇ；０．９４ｍｍｏｌ）、Ｈ ＯＢＴ（０．１４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１９２ｇ，１．００ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．２１ｍ ｌ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、溶剤を減圧下 蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とに分配した。有機相 を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水によって洗浄した。有機相を乾 燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過後、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を加圧シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝９５：５： ０．５）によって精製した。標記化合物のＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下蒸発させアモルフ ァス状固体を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（＝９０：１０：０． ５）：単一成分、Ｒ_f＝０．５４ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝５２３ ＨＰＬＣ：９９％、保持時間８．３８分 分析結果（Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₈Ｏ₂Ｓ・０．３３ＣＨ₂Ｃｌ₂として） 計算値：Ｃ，６３．９８；Ｈ，５．６１；Ｎ，２０．３５ 測定値：Ｃ，６３．８５；Ｈ，５．６５；Ｎ，２０．３１ 実施例２５ １−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル） −２−（２−アミノエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 実施例２４で得た１−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フ ェニルアセチル）−２−（２−アジドエチル−４−（２−メチルフェニル）ピペ ラジン（０．２４ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）とトリフェニルフォスフィン（０．２ ３５ｇ；０．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ（１０：１）に溶解し，室温で４ ８時間攪拌した。溶剤を減圧下蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと食塩水とに分配し た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過後、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣 を０．１％ＴＦＡ含有の勾配Ｈ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮを用いた分取逆相ＨＰＬＣで精製 した。凍結乾燥によって標記化合物のＴＦＡ塩をアモルファス粉体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（＝９０：１０：０． ５）：単一成分：Ｒ_f＝０．１４ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝４９７ ＨＰＬＣ：＞９９％、保持時間６．０９分 分析結果（Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₂・２．４５ＴＦＡ・０．５５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，５１．８１；Ｈ，４．５６；Ｎ，１０．６９ 測定値：Ｃ，５１．８０；Ｈ，４．５５；Ｎ，１１．００ 実施例２６ １−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル） −２−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（２−メチルフェニル）ピペラジン 実施例２５で得た１−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フ ェニルアセチル）−２−（２−アミノエチル−４−（２−メチルフェニル）ピペ ラジン・ＴＦＡ塩（０．１０ｇ；０．２０ｍｍｏｌ）と３７％水性ホルムアルデ ヒド（０．１０ｍｌ；１．２ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ（１００：１） （１０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液に攪拌下、ＮａＣＮＢＨ₃を加えた（７６ ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）。反応物を室温で１８時間攪拌した。溶剤を減圧下蒸発 させ、残渣をＥｔ ＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ₃とに分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾 過後、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を０．１％ＴＦＡ含有の勾配Ｈ₂Ｏ：Ｃ Ｈ₃ＣＮを用いた分取逆相ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥によって標記化合物の ＴＦＡ塩をアモルファス粉体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（＝９０：１０：０． ５）：単一成分：Ｒ_f＝０．１９ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝５２５ ＨＰＬＣ：９５％、保持時間６．３９分 分析結果（Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₂・１．８ＴＦＡ・１．５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，５４．９０；Ｈ，５．４３；Ｎ，１１．１０ 測定値：Ｃ，５４．９３；Ｈ，５．４７；Ｎ，１０．９０ 実施例２７ １−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル） −２−（２−メチルスルフォニル−エチル−４−（２−メチルフェニル）ピペラ ジン 実施例２３で得た１−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フ ェニルアセチル）−２−（２−メチルチオエチル−４−（２−メチルフェニル） ピペラジン（０．１０ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）および、Ｎ−メチルモルフォリン −Ｎ−オキサイド（１１０ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ）と、ＯｓＯ₄（４重量％の 水溶液０．２０ｍｌ；０．０３１ｍｍｏｌ）とをアセトン：水（１０：１）（５ ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を７２時間室温で攪拌した。溶剤を減圧下蒸発さ せ、残渣を０．１％ＴＦＡ含有の勾配Ｈ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮを用いた分取逆相ＨＰＬ Ｃによって精製した。凍結乾燥によって標記化合物のＴＦＡ塩をアモルファス粉 体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（＝９５：５：０．５ ）：単一成分、Ｒ_f＝０．１３ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝５６０ ＨＰＬＣ：９８％、保持時間７．１８分 分析結果（Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・１．５５ＴＦＡ・１．４Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，５２．１９；Ｈ，４．９４；Ｎ，９．２０ 測定値：Ｃ，５２．２０；Ｈ，４．６４；Ｎ，９．５９ 実施例２８ １−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル） −４−（２−エチルフェニル）ピペラジン １−（２−エチルフェニル）ピペラジン（０．１９ｇ；１．０ｍｍｏｌ）、４ −（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸（０．３２９ｇ； １．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１４ｇ；１．０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ （０．２ ３０ｇ；１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液に攪 拌下、ＤＩＥＡ（０．２３ｍｌ；１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間 室温で攪拌し、溶剤を減圧下蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液とに分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水に よって洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過後、溶剤を減圧下で蒸発 させた。残渣を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液＝ＣＨ₂Ｃｌ₂ ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝９３：７：０．３５）によって精製した。生成物を含 む分画を減圧下で蒸発させ、標記化合物をアモルファス状固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（＝９０：１０：０． ５）、単一成分：Ｒ_f＝０．３８ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝４６８ ＨＰＬＣ：９９％、保持時間７．３３分 分析結果（Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂・０．３ＣＨ₂Ｃｌ₂として） 計算値：Ｃ，６８．９４；Ｈ，６．０５；Ｎ，１４．２０ 測定値：Ｃ，６９．０８；Ｈ，７．７３；Ｎ，１４．１９ 実施例２９ １−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル） −４−（２−クロロフェニル）ピペラジン １−（２−クロロフェニル）ピペラジン（０．２０ｇ；１．０ｍｍｏｌ）、４ −（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸（０．３２９ｇ； １．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１４ｇ；１．０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ （０．２３０ｇ；１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、得られた 溶液に攪拌下、ＤＩＥＡ（０．２３ｍｌ；１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を １８時間室温で攪拌し、溶剤を減圧下蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和Ｎａ ＨＣＯ₃水溶液とに分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食 塩水によって洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 濾過後、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を０．１％ＴＦＡ含有の勾配Ｈ₂Ｏ： ＣＨ₃ＣＮを用いた分取逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する分画を凍結 乾燥して、標記化合物をアモルファス固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（＝９０：１０：０． ５）、単一成分、Ｒ_f＝０．３２ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝４７３，４７５ ＨＰＬＣ：９９％、保持時間７．１７分 分析結果（Ｃ₂₆Ｈ₂₄ＣＩＮ₅Ｏ₂・１．４ＴＦＡ・０．１５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，５４．３６；Ｈ，４．０７；Ｎ，１１．０１ 測定値：Ｃ，５４．３３；Ｈ，４．０５；Ｎ，１１．１１ 実施例３０ １−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル） −４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン １−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（０．１９ｇ；１．０ｍｍｏｌ）、 ４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸（０．３２９ｇ ；１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１４ｇ；１．０ｍｍｏｌ）、およびＥＤ Ｃ（０．２３０ｇ；１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、得られ た溶液に攪拌下、ＤＩＥＡ（０．２３ｍｌ；１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液 を１８時間室温で攪拌し、溶剤を減圧下蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和Ｎ ａＨＣＯ₃水溶液とに分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および 食塩水によって洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過後、溶剤を減圧 下蒸発させた。残渣を０．１％ＴＦＡ含有の勾配Ｈ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＮを用いた分取 逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する分画を凍結乾燥して、標記化合物の ＴＦＡ塩をアモルファス状固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（＝９０：１０：０． ５）：単一成分、Ｒ_f＝０．３３ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝４７０ ＨＰＬＣ：９９％、保持時間４．７３分 分析結果（Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃・２．０５ＴＦＡ・０．４Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，５２．５７；Ｈ，４．２３；Ｎ，９．８６ 測定値：Ｃ，５２．５７；Ｈ，４．１９；Ｎ，９．８８ 実施例３１ １−（４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニルアセチル） −４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン １−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン（０．１９ｇ；１．０ｍｍｏｌ ）、４−（５−ベンズイミダゾリルカルボニルアミノ）フェニル酢酸（０．３２ ９ｇ；１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１４ｇ；１．０ｍｍｏｌ）、および ＥＤＣ（０．２３０ｇ；１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、得 られた溶液に攪拌下、ＤＩＥＡ（０．２３ｍｌ；１． ３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８時間室温で攪拌し、溶剤を減圧下蒸発させ た。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液とに分配した。有機相を分離し 、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水によって洗浄した。有機相を乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）し、濾過後、溶剤を減圧下蒸発させた。残渣を加圧シリカゲルカラムク ロマトグラフィー（溶離液＝ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝９３：７：０ ．３５）によって精製した。生成物を含む分画を減圧下で蒸発させ、標記化合物 をアモルファス状固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：構造式と合致 ＴＬＣ：シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ（＝９０：１０：０． ５）：単一成分、Ｒ_f＝０．３８ ＦＡＢＭＳ：Ｍ＋Ｈ＠ｍ／ｅ＝４６８ ＨＰＬＣ：９９％、保持時間７．７５分 分析結果（Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂・０．７６Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６９．８８；Ｈ，６．３９；Ｎ，１４．５５ 測定値：Ｃ，６９．８７；Ｈ，６．０８；Ｎ，１４．３９ 実施例３２ 本発明による化合物の経口組成物の具体例として、実施例５の化合物１００ｍ ｇと微粉状ラクトースの十分量とを配合して全量５８０〜５９０ｍｇに調製し、 サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。 実施例３３ ラジオリガンド結合アッセイ ［³Ｈ］オキシトシン（ＯＴ）の子宮組織に対する結合が高親和性であること 、及び、［³Ｈ］アルギニン・バソプレシン（ＡＶＰ）の肝臓（ＡＶＰ−Ｖ₁部位 ）と腎臓（ＡＶＰ−Ｖ₂部位）とに対する結合が高親和性であることを、文献記 載の未精製膜調製物を用いて決定した［ペティボーン(Pettibone)，Ｄ．Ｊ．ら 、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．、２５６（１）： ３０４〜３０８（１９９１年）］。妊娠していない成熟Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ ｌｅｙラット（ニューヨーク州、ジャーマンタウン、タコニック・ファームズ） に、ジエチルスチルベストロール・プロピオネート（ＤＥＳ；３００μｇ／ｋｇ 、腹腔内）を予め（１８〜２４時間前）投与した上で子宮組織を摘出した。子宮 組織（全厚）はまた、妊娠３８〜３９週で帝王切開を受ける非経産婦の妊娠女性 からも、 インフォームド・コンセント下で入手した（オレゴン州、ポートランド、オレゴ ン・ヘルス・サイエンス・センター）。肝臓と腎臓の髄質サンプルは、雄性ラッ トとヒトの外科手術死後早期のドナーとから得た（ペンシルバニア州、フィラデ ルフィア、ナショナル・ディジーズ・リサーチ・インターチェンジ；デラウエア 州、ウィルミントン、アナリティカル・バイオロジカル・サーヴィシズ）。 競合試験は、１ｎＭの［³Ｈ］ＯＴまたは０．５ｎＭの［³Ｈ］ＡＶＰを次のバ ッファーに添加して平衡条件で行った：５０ｍＭのトリス、５ｍＭのＭｇＣｌ₂ 、０．１％のウシ血清アルブミン。非特異性結合については、１μＭの未標識Ｏ ＴまたはＡＶＰをそれぞれのアッセイで用いて決定した。結合反応は組織調製物 の添加によって開始し、スカトロン・セル・ハーベスター（型式７０１９、バー ジニア州、スターリング、スカトロン社）を使用する濾過によって終えた。３〜 ６種の別個のＩＣ₅₀決定法によって各化合物についてＫｉ値を求めた（Ｋｉ＝Ｉ Ｃ₅₀／［１−ｃ／Ｋ_d］）；［チェン(Cheng)，Ｙ−Ｃ；プルソフ(Prusoff)，Ｗ ．Ｈ．；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２２：３０９９（１９７３）］ が、ここで平均Ｋ_d値 は、平衡飽和結合アッセイ（１０ポイント、１００倍の濃度レンジ）を３回繰り 返すことによって得た（［³Ｈ］ＯＴ ラット子宮０．６９ｎＭ、ヒト髄質１． １ｎＭ；［³Ｈ］ＡＶＰラット肝臓０．２１ｎＭ、ラット腎臓０．２７ｎＭ、ヒ ト肝臓０．２７ｎＭ、ヒト腎臓１．４ｎＭ）。ＥＢＤＡ／ＬＩＧＡＮＤによる飽 和アッセイのコンピュータ解析［マックファーソン(McPherson)，Ｇ．Ａ．：Ｋ ｉｎｅｔｉｃ，Ｅｂｄａ，Ｌｉｇａｎｄ，Ｌｏｗｅｒｙ：Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉ ｏｎ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐ ｒｏｇｒａｍｓ、エルスヴィエ・サイエンス・パブリッシャーズ、アムステルダ ム（１９８５）］により、両ラジオリガンド共に明らかに全試験組織の単一部位 に結合したことが確認された。各アッセイにおける各種組織に対する最終タンパ ク濃度は１５０〜３００μｇ／ｍｌの範囲であった［ローリー(Lowry)，Ｐ．Ｈ ．；ローゼンブロー(Rosenbrough)，Ｎ．Ｊ．；ファー(Farr)，Ａ．Ｌ．ランダ ール(Randall)，Ｒ．Ｊ．；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９３：２６５〜２７ ５（１９５１）］。 ［³Ｈ］ＯＴおよび［³Ｈ］ＡＶＰ結合アッセイについて、 化合物の対数濃度と特異的結合の阻止率（％）との関係を線形回帰させることに よってＩＣ₅₀値を決定した。データは、特定の濃度における所与の阻止率（％） 、あるいはＩＣ₅₀が算出された場合にはナノモル濃度、のいずれかで示した。ラ ット［³Ｈ］ＯＴについて、本発明の化合物の代表的ＩＣ₅₀値を次に示す。 実施例 ［³Ｈ］ＯＴについての結果（ｎＭ） １ ４００ ２ １２０ ４ １６００ ６ ５４０ ７ ８０ ８ ３０ ９ ３４ １１ ２１ １２ ２０ １４ ２４ １５ ２８ 実施例３４ 機能アッセイの例 １．ラットの摘出子宮のＯＴ刺激による収縮拮抗作用 従前の文献に記載のように［ペティボーン(Pettibone)ら、１９８９年］、成 熟Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ニューヨーク州、ジャーマンタウン、 タコニック・ファームズ）をＤＥＳ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）腹腔内）で処理し、 １８時間後にその子宮角を摘出して、生理的緩衝液含有の標準組織浴（３０℃） 中に酸素を連続的に通過しながら縦方向に載置した。組織は等尺力変位トランス デューサに連結し、１ｇの張力を加えた。縦方向の筋肉層の収縮を増幅し、ポリ グラフに記録した。ＯＴの各濃度に４分間暴露して累積濃度−用量曲線を得た。 最大効果（Ｅ_max）が達成されたら、組織を繰り返し７５分間洗浄し、この間拮 抗剤あるいはベヒクルを組織浴に添加した。４５分後に、第二の濃度−用量曲線 をＯＴについて得た。処理前後にＥ_max の５０％を生じるＯＴ濃度を回帰分析に よって決定した。用量比（処理後のＥＣ₅₀／処理前のＥＣ₅₀）は、必要な場合に は、同時に行ったベヒクル処理組織での試験で求めた係数を用いて補正した。試 験結果を競合性について分析し、ｐ Ａ２値を標準シルドプロッティング［アルンラクシャナおよびシルド、１９５９ 年）によって評価した。２．非妊娠ラットにおけるＯＴ拮抗作用 子宮のｉｎ ｓｉｔｕの等尺性収縮の測定手続は、チャン(Chang)ら［１９７ ４年］の方法に準拠して、従前の文献の記載［ペティボーン(Pettibone)ら、１ ９８９年］に従って行った。ＤＥＳで予備処理（０．２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内； １８時間前）したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３００ｇ、ニ ューヨーク州、ジャーマンタウン、タコニック・ファームズ）をウレタン（１． ７５ｇ／ｋｇ；腹腔内）で麻酔し、気管カニューレを挿入するとともに大腿静脈 にカニューレを通した。左子宮角を露出させ、子宮角前部を手術用絹糸で固定柱 に固定した。この第一の結紮から約３ｃｍ後部の第二の結紮をフォース・トラン スデューサに結合し、１ｇの張力下に保持した。トランスデューサからの信号を 増幅して記録した。子宮のＯＴに対する収縮応答は、ＯＴ注射の直後から１０分 間の期間の収縮−時間曲線下の面積をコンピュータで測定することによって定量 的に測定した。大半の実験について次のプロトコルを採用した。ＯＴ（１μｇ／ ｋｇ；約ＥＤ₅₀の用量）を３５分毎に 合計８回腹腔内投与した。３回目の投与時に得た収縮応答を１００％とした。各 投与後に求めた面積をこの第３回目の投与に対する面積比として算出した。４回 目のＯＴ投与の１５分前に、ベヒクルあるいは試験化合物を１０分間ｉ．ｖ．灌 流した。ＯＴに対する応答を５０％低減させるのに要する試験化合物の用量（Ａ Ｄ₅₀）を、第４回目のＯＴ投与後に得た収縮面積から算出した（即ち試験化合物 の灌流後５分）。拮抗率（％）（同時に行ったベヒクル処理群に対する割合）を 、試験化合物の各用量について決定し、ＡＤ₅₀を回帰分析で評価した。 文献 アルンクラスクシャナ（Arunklaskshana）Ｏ．シルド（Schild）ＨＯ（１９５９ 年）； “拮抗薬の幾つかの定量的使用”、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１４：４８ 〜５８。 ペティボーン（Pettibone）ＤＪ、クラインシュミット（Clineschmidt）ＢＶ、 アンダーソン（Anderson）ＰＳ、フライジンガー（Freidinger）ＲＭ、ランデル （Lundell）ＧＦ、クパル（Koupal）ＬＲ、シュワルツ（Schwartz）ＣＤ、ウイ リアムソ ン（Williamson）ＪＭ、ゴーツ（Goetz）ＭＡ、ヘンセンズ（Hensens）ＯＤ、ラ イシュ（Liesch）ＪＭ、スプリンガー（Springer）ＪＰ（１９８９年）：“スト レプトマイセス・シルベンシス由来の、構造的にユニークで強力かつ選択的なオ キシトシン拮抗剤”、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２５：２１７〜２２２。 チャン（Chan）ＷＹ、ネスター（Nestor）ＪＪ、ファージャー(Ferger)ＭＦ、デ ュビグノー（DuBigneaud）Ｖ （１９７４年）：“妊娠ラットにおけるオシトシ ンに対するオキシトシン応答の［１−Ｌ−ペニシラミン］−オキシトシンによる 阻止”、Ｐｒｏｃ Ｓｏｃ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ、１４６：３６４〜３６ ６。 上記した具体的化合物例の他に、本発明の付加的な化合物を下表に示す。これ らの化合物は、上述の反応式や実施例に記載された合成経路および方法、および 当業者に良く知られたその改変法によって合成することができ、不当な実験労力 を要しないものである。下表に記載の変数は次の一般式におけるもので ある。 さらに、本発明には次の化合物が含まれ、これらは上述の反応式や実施例に記 載された合成経路および方法、および当業者に良く知られたその改変法によって 合成することができる。 本発明を特定の好ましい態様について記載したが、当業者においては本発明の 要旨から逸脱することなく各種の変更、修正、および置換を加えることが可能で ある。例えば、早産の防止処置あるいは本明細書に示したもの以外の適応症に対 する処置を受ける哺乳類の応答性の違いによっては、本明細書中に記載した好ま しい投薬以外の有効な投薬をもって当たることができる。同様に、観察される具 体的薬理応答は、選択された特定の活性化合物によって、また医薬用担体が用い られているか否かによって、さらには配合剤のタイプや投与形態によって異なる が、結果におけるそのような予期される変化や相違は本発明の目的と実施の範囲 内のものである。よって、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定され るものであり、またこの請求の範囲は、妥当な範囲において出来るだけ広く解釈 されなければならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＸ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＸ Ｃ０７Ｄ 221/20 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 221/20 241/04 8615−4Ｃ 241/04 401/12 ２０９ 9159−4Ｃ 401/12 ２０９ ２３５ 9159−4Ｃ ２３５ ２４１ 9159−4Ｃ ２４１ 401/14 ２３３ 9159−4Ｃ 401/14 ２３３ ２４１ 9159−4Ｃ ２４１ 403/12 ２３５ 9159−4Ｃ 403/12 ２３５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 エバンス，ベン・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 カルバーソン，ジエイ・クリストフアー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ギルバート，ケビン・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リトル，ケニス・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウイリアムズ，ピーター・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｘ−Ｙ−Ｒで表される化合物であって、 式中Ｘは、 で表され、ここでａは単結合または二重結合であり、 Ｙは、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ²−、−Ｃ（＝ＮＲ²）−、−ＳＯ₂−、−ＣＯ −（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_p−および−（ＣＨ₂）_p−ＣＯ−から成る群から選 択され、 Ｒは、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ナフチル基、インドリル基、ベン ズイミダゾリル基、テトラヒドロナフチル基、ピリジル基、キノリル基、非置換 または置換のシクロヘキシル基で当該置換基がＲ⁴であるもの、および非置換ま たは置換のフェニル基で当該置換基が一以上のＲ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷であるものか ら成る群から選択され、 Ｒ¹は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、シアノ基、カルボキ シル基、フェニル基、−ＣＯＮＨＲ²、−ＣＯＮＲ²Ｒ²、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＲ³ 、−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_p−Ｓ（Ｏ）_r−Ｒ²、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂ Ｒ²、−（ＣＨ₂）_m−Ｎ₃、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂および−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ²Ｒ² から成る群から選択され、 Ｒ²は、水素、ベンジル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１〜Ｃ５ア ルキル基から成る群から選択され、 Ｒ³は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基およびフェニル基から成る群から選択され、 Ｒ⁴は、水素、オキソ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基およびＣ１ 〜Ｃ５アルコキシル基から成る群から選択されるものであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５ アルコキシル基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ 基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ３〜Ｃ ８シクロアルキルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロ キシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ Ｏ−Ｒ¹⁰、−Ｏ（ＣＨ₂）_n−ＣＯ −Ｒ¹⁰、−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹⁰、−ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_q−Ｒ¹⁰、−ＯＣＨ₂（ＣＨ₂ ）_q−Ｎ（Ｒ²）−Ｒ¹⁷および−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ²）−Ｒ¹⁷から成る群から選 択されるものであり、 Ｒ⁷は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、フ ェニル基、フェニルＣ１〜Ｃ５アルキル基、アミノＣ２〜Ｃ５アルコキシル基、 Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシＣ１〜Ｃ５アルキル基 、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、 から成る群から選択されるものであり、 Ｒ⁸は、水素、Ｈｅｔ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル基、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキ ル基および置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基（ここでその置換基はカルボキシル基、ヒ ドロキシル基、アミノ基、 −Ｎ（Ｒ²）₂、−ＮＨＲ²、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルアミノ基および Ｈｅｔから選択される）から成る群から選択されるものであり、 Ｒ⁹は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、ヒドロキシアルキル基、メチルチオア ルキル基、メチルスルホニルアルキル基、メチルスルホニル基、シアノ基、カル バモイル基、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、−（ＣＨ₂）_p−Ｒ¹⁰および−（ＣＨ₂）_p −ＣＯＲ¹⁰から成る群から選択されるものであり、 Ｒ¹⁰は、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル基、アミノ基、−Ｎ（Ｒ² ）₂、−ＮＨＲ²、１−ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、ピリ ジニル基、４−モルホリニル基、１−ピロリジニル基および１−ピペリジニル基 から成る群から選択されるものであり、 Ｒ¹¹は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカル ボニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、アリル基、５−テトラゾリル基、２−ピリミ ジニル基、２−ピラジニル基、２−ピリジル基、４−ピリジル基、４−ピペリジ ニル基、１−メチル−４−ピペリジニル基、４−テトラヒドロピラニル基、−Ｃ Ｏ−ＮＨ−ＣＯＲ¹²、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＳＯ₂ −ＮＨ−ＣＯＲ¹²、−Ｚ−Ｒ¹³、 および置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基（ここで当該アルキル基の置換基はヒドロキ シル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、−ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ基、−Ｎ（Ｒ²）₂、−ＮＨＲ²、１−ピ ペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、ピリジニル基、キノリニル基 、４−モルホリニル基、１−ピロリジニル基、イミダゾリル基、４−ピペリジニ ル基、１−メチル−４−ピペリジニル基、１−ピペリジニル基、５−テトラゾリ ル基、非置換、モノ−、ジ−またはトリ−置換ピリジル基（ここで当該ピリジル 基の置換基は独立してハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル基、アルキレンジオキ シ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０ アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、−ＳＯ₂Ｃ Ｈ₃または−ＳＯ₂ＮＨ₂から成る群から選択される）、および非置換、モノ−、 ジ−またはトリ−置換フェニル基（ここで当該フェニル基の置換基は独立してハ ロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル基、アルキレンジオキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキ ル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、トリフルオロメ チル基、−ＳＯ₂ＣＨ₃、および−ＳＯ₂ＮＨ₂から成る群から選択される）から成 る群から選択されるものであり、 Ｒ¹²は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、トリフルオロメチル基、およびフェニル基 （ただし当該フェニル基は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル 基、ハロゲンおよびトリフルオロメチル基から成る群の１員〜３員で任意に置換 されてよい）から成る群から選択されるものであり、 Ｒ¹³は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、アミノ基、 カルボキシル基、フェニル基、ビニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピ ロリジニル基、ピリジニル基、ピペラジニル基、１−メチル−４−ピペラジニル 基、１−アルコキシ−カルボニル−４−ピペリジニル基、−Ｎ（Ｒ²） −（ＣＨ₂）_i−Ｒ¹⁰、置換フェニル基（但しその置換基はニトロ基、Ｃ１〜Ｃ１ ０アルコキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハ ロゲン、１−ピペラジニル基、４−ピペリジニルオキシ基、４−メチル−１−ピ ペラジニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノ Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノア ルキル基、４−モルホリニルアルキル基、１−ピペラジニルアルキル基、および ４−メチル−１−ピペラジニルアルキル基から成る群から選択される）、置換Ｃ １〜Ｃ１０アルキル基（但しその置換基はフェニル基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜 Ｃ１０アルコキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、カルボキシル基 、ハロゲン、アミノ基、−Ｎ（Ｒ²）₂、−ＮＨＲ²、１−ピペラジニル基、１− メチル−４−ピペラジニル基、ピリジニル基、４−モルホリニル基、ピロリジニ ル基、イミダゾリル基、５−テトラゾリル基、アゼチジニル基、ピペリジニル基 からなる群から選択される）、および置換フェニル基（但しその置換基はニトロ 基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキ ルアミノ基、ハロゲン、１−ピペラジニル基、４−ピペリジ ニルオキシ、４−メチル−１−ピペラジニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボ ニル基、カルボキシル基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、 ジアルキルアミノアルキル基、４−モルホリニルアルキル基、１−ピペラジニル アルキル基、および４−メチル−１−ピペラジニルアルキル基から成る群から選 択される）から成る群から選択されるものであり、 Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５ アルコキシル基、ハロゲン、ニトロ基およびシアノ基から成る群から選択される ものであり、 Ｒ¹⁶は、水素およびオキソ基から成る群から選択されるものであり、 Ｒ¹⁷は、水素、Ｒ²および−Ｚ−Ｒ¹⁸から成る群から選択されるものであり、 Ｒ¹⁸は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル基、Ｈｅｔ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ５ア ルキル基でその置換基がＨｅｔであるもの、および非置換または置換Ｃ２〜Ｃ５ アルケニル基でその置換基がＨｅｔであるものから成る群から選択されるもので あり、 Ｈｅｔは、イミダゾリル基、ピペリジニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル−置換ピペ リジニル基、ピペラジニル基、Ｃ１〜Ｃ５ア ルキル−置換ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基、カルボキシメチル−置換 ベンズイミダゾリル基、インドリル基、モルホリニル基、テトラゾリル基、Ｃ１ 〜Ｃ５アルキルカルボニル−置換ピペリジニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボ ニル−置換ピペリジニル基、ピロリジニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルキル−置換ピロリ ジニル基、およびピリジニル基から成る群から選択されるものであり、 Ｚは−ＣＯ−または−ＳＯ₂−であり、 ｉは２〜５の整数であり、 ｍは１〜５の整数であり、 ｎは０〜３の整数であり、 ｐは１〜３の整数であり、そして ｑは１〜２の整数であり、 ｒは０〜２の整数であり、 ただし次の場合、即ち、Ｘが であり、Ｙが−ＳＯ₂−、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−または− （ＣＨ₂）_p−であり、Ｒ¹⁵が水素、メチル基またはハロゲンであり、そしてＲが チエニル基、ナフチル基、インドリル基、ピリジル基、キノリル基、非置換また は置換シクロヘキシル基で、その置換基がＲ⁴であるもの、または非置換または 置換フェニル基で、その置換基が一以上のＲ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷であるものの場合 には、Ｒ¹は水素ではない； および医薬として許容されるその塩およびエステル。 ２．請求項１に記載の化合物であって、 Ｙが−ＳＯ₂−、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−および−（ＣＨ₂）_p−から成る群から 選択され、 Ｒが非置換または置換フェニル基でその置換基が一以上のＲ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷ であり、 Ｒ¹が水素、シアノ基、フェニル基、−ＣＯＮＨＲ²、−ＣＯＮＲ²Ｒ²、−（Ｃ Ｈ₂）_m−ＯＲ²、−（ＣＨ₂）_p−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ²、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ²、− （ＣＨ₂）_m−Ｎ₃、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂および−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ²Ｒ²から成る 群から選択され、 Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５ アルコキシル基、ハロゲン、−（ＣＨ₂）_n −ＣＯ−Ｒ¹⁰、−Ｏ（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ¹⁰、−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹⁰、−ＯＣＨ₂ （ＣＨ₂）_q−Ｒ¹⁰、−ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_q−Ｎ（Ｒ²）−Ｒ¹⁷および−（ＣＨ₂）_n −Ｎ（Ｒ²）−Ｒ¹⁷から成る群から選択され、 Ｒ⁷が水素、 から成る群から選択され、 Ｒ⁹が水素であり、 Ｒ¹⁴がＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシル基およびハロゲンから 成る群から選択され、そして Ｒ¹⁵が水素およびＣ１〜Ｃ５アルキル基から成る群から選択される化合物；お よび医薬として許容されるその塩およびエステル。 ３．請求項２に記載の化合物であって、 Ｘが、 であり、 Ｙが−（ＣＨ₂）_p−および−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−から成る群から選択され、 Ｒ²が水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基およびＣ１〜Ｃ５アルキル基から成 る群から選択され、 Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ハロゲンおよ び−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ²）−Ｒ¹⁷から成る群から選択され、 から成る群から選択され、 Ｒ¹¹が水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニル基、−Ｚ−Ｒ¹³、 アルキル基の置換基が非置換、モノ−、ジ−ま たはトリ−置換ピリジル基で当該ピリジル基の前記置換基は独立してハロゲン、 Ｃ１〜Ｃ５アルキル基およびＣ１〜Ｃ５アルコキシから成る群から選択されるも の）から成る群から選択され、 Ｒ¹³が非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基および置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基でそ の置換基が−Ｎ（Ｒ²）₂、−ＮＨＲ²およびイミダゾリル基から成る群から選択 されるものから成る群から選択され、 Ｒ¹⁷が−Ｚ−Ｒ¹⁸であり、そして Ｈｅｔは、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、カルボキシメチル置換ベ ンズイミダゾリル基およびインドリル基から成る群から選択される化合物；およ び医薬として許容されるその塩およびエステル。 ４．請求項３に記載の化合物であって、 Ｘが、 であり、 Ｒ¹が水素、フェニル基、シアノ基、および−ＣＯＮＨＲ²から成る群から選択 され、 Ｒ⁵が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ¹⁸であり、 Ｒ⁶およびＲ⁷が水素であり、 Ｒ¹⁸がＨｅｔまたは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル基（但し当該置換基はＨｅｔで ある）から選択される化合物；および医薬として許容されるその塩およびエステ ル。 ５．請求項３に記載の化合物であって、 Ｘが、 であり、そして Ｒ¹が水素、−ＣＯＮＨＲ²、−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ₂Ｒ²、−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ² 、−（ＣＨ₂）_p−Ｓ（Ｏ）_rＲ²、−（ＣＨ₂）_m−Ｎ₃、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、お よび−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ²Ｒ²から成る群から選択されるものである化合物；およ び医薬として許容されるその塩およびエステル。 ６．請求項５に記載の化合物であって、その構造が次式： ［式中、Ｒ⁵はＣ１〜Ｃ５アルコキシル基を示す］で表わされる化合物；および 医薬として許容されるその塩およびエステル。 ７．請求項６に記載の化合物であって、その構造が次式： で表される化合物；および医薬として許容されるその塩およびエステル。 ８．請求項７に記載の化合物であって、その構造が次式： で表される化合物；および医薬として許容されるその塩およびエステル。 ９．請求項７に記載の化合物であって、その構造が次式： で表される化合物；および医薬として許容されるその塩およびエステル。 １０．医薬として許容されるキャリヤと請求項１に記載の本発明化合物の薬理学 的有効量とを含む医薬組成物。 １１．オキシトシン拮抗作用を哺乳類に誘発させる方法であって、請求項１に記 載の本発明化合物の薬理学的有効量を哺乳類に投与する段階を包含する方法。 １２．哺乳類で必要とされる場合に早産を治療する方法であっ て、当該哺乳類に対し、請求項１に記載の本発明化合物の薬理学的有効量を投与 する段階を包含する方法。 １３．哺乳類で必要とされる場合に、帝王切開出産に先立ち分娩を停止する方法 であって、当該哺乳類に対し、請求項１に記載の本発明化合物の薬理学的有効量 を投与する段階を包含する方法。 １４．哺乳類で必要とされる場合に月経困難症を治療する方法であって、当該哺 乳類に対し、請求項１に記載の本発明化合物の薬理学的有効量を投与する段階を 包含する方法。 １５．繁殖用動物の受胎および胎児生存率を高める方法であって、当該繁殖用動 物に対し、請求項１に記載の本発明化合物の薬理学的有効量を投与することを包 含する方法。 １６．繁殖用動物の新生児生存率を改善する方法であって、２４時間以内に新生 児を出産する予定の繁殖用動物に対し、請求項１に記載の本発明化合物の薬理学 的有効量を投与することにより、新生児の出産を日中の時間帯に行わせるように コントロールすることを包含する方法。 １７．繁殖用動物の発情のタイミングをコントロールする方法であって、当該繁 殖用動物に対し、請求項１に記載の本発明化 合物の薬理学的有効量を投与することを包含する方法。 １８．哺乳類においてバソプレシンがその受容体部位に結合するのを拮抗させる 方法であって、当該哺乳類に対し、請求項１に記載の本発明化合物の薬理学的有 効量を投与することを包含する方法。 １９．哺乳類で必要とされる場合に血管拡張を誘発させる方法であって、当該哺 乳類に対し、請求項１に記載の本発明化合物の薬理学的有効量を投与することを 包含する方法。 ２０．哺乳類で必要とされる場合に高血圧を治療する方法であって、当該哺乳類 に対し、請求項１に記載の本発明化合物の薬理学的有効量を投与することを包含 する方法。 ２１．哺乳類で必要とされる場合に利尿作用を誘発する方法であって、当該哺乳 類に対し、請求項１に記載の本発明化合物の薬理学的有効量を投与することを包 含する方法。 ２２．哺乳類で必要とされる場合に血小板凝固を抑制する方法であって、当該哺 乳類に対し、請求項１に記載の本発明化合物の薬理学的有効量を投与することを 包含する方法。 ２３．下記構造式で表される化合物： Ｒ¹¹はＣ１〜Ｃ５アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル基 、 から成る群から選択される］；および医薬として許容されるその塩およびエステ ル。 ２４．請求項２３に記載の化合物であって、 Ｒ¹が−ＣＯＮＨ₂、そして Ｒ¹¹が次の群： から選択されるものである化合物。 ２５．請求項１に記載の化合物の、早産治療用薬剤の調製における使用。 ２６．請求項１に記載の化合物の、月経困難症治療用薬剤の調製における使用。 ２７．請求項１に記載の化合物の、帝王切開出産前の分娩停止用薬剤の調製にお ける使用。