CN1950082B - 双环和桥连的含氮杂环化物 - Google Patents
双环和桥连的含氮杂环化物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1950082B CN1950082B CN2005800141850A CN200580014185A CN1950082B CN 1950082 B CN1950082 B CN 1950082B CN 2005800141850 A CN2005800141850 A CN 2005800141850A CN 200580014185 A CN200580014185 A CN 200580014185A CN 1950082 B CN1950082 B CN 1950082B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nhr
- group
- compound
- alkyl
- conr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC**(C(*1)C2*3)C1C3*2=* Chemical compound CC**(C(*1)C2*3)C1C3*2=* 0.000 description 26
- XCZHAULVLLYOQJ-UHFFFAOYSA-N Cc([nH]nc1Br)c1Cl Chemical compound Cc([nH]nc1Br)c1Cl XCZHAULVLLYOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPRFUVVWNBBEDI-VXGBXAGGSA-N C(c1ccccc1)N1[C@H](C2)CN[C@H]2C1 Chemical compound C(c1ccccc1)N1[C@H](C2)CN[C@H]2C1 JPRFUVVWNBBEDI-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- UQRDGXZFLJVULK-WGXNVAKFSA-N C/C(/NC)=C(/C(/[AlH]C)=C/C=C)\Cl Chemical compound C/C(/NC)=C(/C(/[AlH]C)=C/C=C)\Cl UQRDGXZFLJVULK-WGXNVAKFSA-N 0.000 description 1
- UXAWXZDXVOYLII-HTQZYQBOSA-N CC(C)(C)OC(N1[C@H](C2)CN[C@H]2C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1[C@H](C2)CN[C@H]2C1)=O UXAWXZDXVOYLII-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- RMUMFPIXKOMQGS-UHFFFAOYSA-N CCC(N1CC2C=NCC2C1)=O Chemical compound CCC(N1CC2C=NCC2C1)=O RMUMFPIXKOMQGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRQIXZYZLXGUFI-HTQZYQBOSA-N CCOC([C@@H](C1)NC[C@@H]1C=C)=O Chemical compound CCOC([C@@H](C1)NC[C@@H]1C=C)=O FRQIXZYZLXGUFI-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- KDNWUOQLDXFAJG-UHFFFAOYSA-N CNc1n[nH]c(N)c1Cl Chemical compound CNc1n[nH]c(N)c1Cl KDNWUOQLDXFAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXHUIQTYMOZLO-UHFFFAOYSA-N Cc([nH]nc1N)c1Cl Chemical compound Cc([nH]nc1N)c1Cl FRXHUIQTYMOZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXWBANAZUDIED-GIDUJCDVSA-N Cc([n](CC(N1CC(CN(C/C(/C=C)=C/C(OC)=C)C2)C2C1)=O)nc1C(F)(F)F)c1Cl Chemical compound Cc([n](CC(N1CC(CN(C/C(/C=C)=C/C(OC)=C)C2)C2C1)=O)nc1C(F)(F)F)c1Cl ZSXWBANAZUDIED-GIDUJCDVSA-N 0.000 description 1
- LDIJELDSGXZTFB-UHFFFAOYSA-N Cc([n](CC(N1CC(CNC2)C2C1)=O)nc1C(F)(F)F)c1Cl Chemical compound Cc([n](CC(N1CC(CNC2)C2C1)=O)nc1C(F)(F)F)c1Cl LDIJELDSGXZTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUNUTBJJKQIVSY-UHFFFAOYSA-N Cc(c(Cl)c1)ccc1Cl Chemical compound Cc(c(Cl)c1)ccc1Cl FUNUTBJJKQIVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N Cc1cncnc1 Chemical compound Cc1cncnc1 TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBBJPZIDRELDP-UHFFFAOYSA-N Nc1cc(N)n[nH]1 Chemical compound Nc1cc(N)n[nH]1 KGBBJPZIDRELDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N c1ccccc1 Chemical compound c1ccccc1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明提供可用作CCR1、CCR2和CCR3受体的一种或多种的强效调节剂的化合物。这种化合物通常是具有芳基或杂芳基组分的稠合、螺环或桥连氮的杂环,可用于药物组合物,以及提供治疗CCR1-、CCR2-和/或CCR3-介导疾病的方法,和在上述趋化因子受体的竞争性受体拮抗剂试验中用作对照。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年3月3日提交的美国临时专利申请No.60/550、246的权益,该临时申请的内容被引证包括于本文。
关于在联邦资助的研究或开发下取得本发明的权利声明
未申请
以高密度磁盘作为附件提交的“序列表”、表格或计算机程序无
发明领域
本发明提供了能有效抑制各种趋化因子,如MIP-1α、leukotactin、MPIF-1和RaNTES与CCR1受体结合的化合物,含一种或多种这些化合物或其药学上可接受盐的药物组合物。作为CCR1受体的拮抗剂或调节剂,所述化合物和组合物可用于治疗炎性或免疫紊乱症状和疾病。
发明背景
人类健康取决于机体察觉和摧毁可能摄取个体有价值的资源和/或导致疾病的外来病原体的能力。免疫系统是机体的防御系统,包括白细胞(血液白血细胞(WBC):T和B淋巴细胞,单核细胞,巨噬细胞粒细胞,NK细胞,肥大细胞,树突状细胞和免疫衍生细胞(例如破骨细胞),淋巴组织和淋巴管。为抵御感染,白细胞在身体里循环以搜寻病原体。一旦发现病原体现,天生的免疫细胞,尤其是细胞毒T细胞募集在感染部位破坏病原体。趋化因子的作用是免疫细胞(如淋巴细胞,单核细胞和粒细胞)募集和活化的分子标志,能确定病原体存在的部位。
除了免疫系统对病原体的调控,某些不适当的趋化因子可能产生信号导致触发类风湿性关节炎、多发性硬化等炎性疾病或使之持续。例如,在类风湿性关节炎中,不受调控的趋化因子在骨关节中的聚集会吸引和活化浸润性的巨噬细胞和T细胞。这些细胞的活化会诱导滑液细胞增殖,导致,至少是部分导致炎症,最终造成骨和软骨丧失(参见DeVries,M.E.等,Semin Immunol11(2):95-104(1999))。一些脱髓鞘疾病如多发性硬化癌的一个标志是趋化因子介导的单核细胞/巨噬细胞和T细胞向中枢神经系统募集(参见Kennedy等,J.Clin.Immunol.19(5):273-279(1999))。趋化因子介导破坏性WBC向移植物募集随后发生移植物排斥。参见DeVries,M.E.等,同上。由于趋化因子在炎症和淋巴细胞发育中起着关键作用,特异性操纵其活性对于减轻和治愈目前还没有满意治疗方法的疾病非常重要。此外,移植物排斥可被降低至最低程度,且不会发生因采用费用昂贵的免疫抑制药物所引起的全身作用和并发症。
趋化因子是40多个小肽(7-10kD)的集合,能结合主要表达在WBC或免疫衍生细胞上的受体,产生的信号通过G-蛋白偶联信号级联反应介导其趋化吸引和趋化刺激功能。所述受体可结合一个以上的配体;例如,受体CCR1能结合RANTES(活化后可调节正常T细胞表达细胞因子),MIP-1α(巨噬细胞炎性蛋白),MPIF-L/CKβ8和Leukotactin趋化因子(其中亲和力较小的趋化因子)。迄今已知24种趋化因子受体。了解了趋化因子,多配体结合受体的准确数目和免疫细胞上的不同受体的分布特征能严密控制特异性免疫应答反应。参见Rossi等,Ann.Rev.Immunol.18(1):217-242(2000)。趋化因子的活性可通过调节其相应的受体进行控制,而治疗相关的炎性疾病和免疫疾病以及器官和组织移植成为可能。
受体CCR1及其趋化因子配体,包括例如MIP-1α,MPIF-1/CKβ8,Leukotactin和RANTES,提供了明显的治疗靶标(参见Saeki等,CurrentPharmaCeutical Design 9:1201-1208(2003)),因为它们与类风湿性关节炎、移植物排斥(参见DeVries,M.E.等,同上和Gao等,J Clin Investigation105:35-44,2000.)和多发性硬化症(参见Fischer等,J.Neuroimmunol.110(1-2):195-208(2000);Izikson等,J.Exp.Med.192(7):1075-1080(2000);Rottman等,Eur.J.Immunol.30(8):2372-2377(2000)有关。实际上,已经发现了具有阻断功能的抗体、经过修饰的趋化因子受体配体和小的有机化合物,其中有些已被成功证明可预防或治疗某些趋化因子-介导的疾病(参见Rossi等,同上)。注意到,在类风湿性关节炎的实验模型中,当给予能阻断信号的经修饰的RANTES配体时,疾病的发展减缓了(参见Plater-Zyberk等,ImmunolLett.57(1-3):117-120(1997))。尽管功能阻断性抗体和小肽治疗前景良好,但一旦施用,它们有受到降解的危险,半衰期极短,开发和制造它们的费用令人望而却步,这是大多数蛋白质药物的特征。小的有机化合物则较好,因为它们体内半衰期通常较长,较小剂量就有效,常可口服给药,且费用较低廉。CCR1的一些有机拮抗剂常有报道(参见Hesselgesser等,J.Biol.Chem.273(25):15687-15692(1998);Ng等,J.Med.Chem.42(22):4680-4694(1999);Liang等,J.Biol.Chem.275(25):19000-19008(2000)和Liang等,Eur.J.Pharmacol.389(1):41-49(2000))。鉴于它们在动物模型中已证明治疗疾病有疗效(参见Liang等,J.Biol.Chem.275(25):19000-19008(2000)),故正在继续寻找、鉴定其它可用于治疗CCR1信号转导所介导疾病的化合物。
此外,趋化因子受体拮抗剂/调节剂能有效地预防进行性纤维化,如肾纤维化(参见Anders、等,J. Clin.Investigation 109:251-259(2002))和/或肺纤维化(参见Tokuda、等,J. Immunol.164:2745-2751(2000))。
趋化因子受体拮抗剂/调节剂例如还能有效治疗癌症和/或防治癌症。例如,这可以通过抑制免疫细胞如巨噬细胞对肿瘤生长的作用来达到(参见Robinson等、Cancer res.63:8360-8365(2003))。
MCP-1受体CCR2b通过各种G-蛋白质转导信号(参见Monteclaro等、J. Biol.Chem.、37、23186(1997)。MCP-1与CCR2b受体的相互作用可产生各种生物学作用,包括增加组胺释放,钙流入,cAMP活化以及促进循环性单核细胞迁移到组织中。
MCP-1涉及各种人类疾病,包括动脉粥样硬化、多发性硬化症、哮喘和类风湿性关节炎(例如参见Aielo等、Arteriosclero Throm Vasc Bio.、19、1518、(1999)和Fuentes、J Iinmunology、155、5769、(1995)),各种类型细胞包括内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞和纤维母细胞能产生MCP-1。进入组织的白细胞参与趋化因子对循环细胞的信号传递,与内皮细胞相互作用并通过组织迁移。此外,除了起着趋化吸引剂作用外,MCP-1还可通过促进整合蛋白表达和细胞粘附进一步增强炎性反应。
MCP-1表达在炎症和自身免疫疾病的部位,因此,能抑制MCP-1与趋化因子CCR2受体结合的化合物在寻找能抑制MCP-1对靶细胞的作用药物中提供了有用的导向。专利申请WO 02/070523提供了关于这方面已知资料的评述。WO 02/070523还总结以下事实,认为肺组织内嗜酸粒细胞、嗜硷粒细胞和记忆CD4+TH2+淋巴细胞的回巢和活化对慢性气道炎性疾病的病理发展学非常重要。已证明几种趋化因子能介导这些类型细胞的募集和活化。具体说,人肺部肥大细胞可产生eotaxin、eotaxin2、MCP-3、MCP-4和Rantes,并且其它相关类型细胞通过与CCR3受体结合而活化上述效应细胞。CCR3拮抗剂可能的治疗用途包括哮喘和COPD。
发明概述
本发明提供具有下式的化合物,或其药学上可接受的盐或其N-氧化物:
式中,Ar、L1、L2、W和HAr具有下面所述的含义。
除了在此提供的化合物外,本发明还提供含一种或多种所述化合物的药物组合物,以及在治疗方法,主要是治疗与CCR1、CCR2和/或CCR3信号转导活性相关的疾病中使用这些化合物的方法。
附图简述
图1A至1G提供了式I化合物的经选择和优选的Ar基团。
图2A至2Z,2AA至2HH和图3提供了式I化合物的经选择和优选的HAr基团。
图4A至4C提供了可用于制备本发明化合物的某些可购得的HAr基团的结构。
图5A至5L提供了本发明的一些优选实施方式的通式。
发明详述
I.缩写和定义
除非另有说明,术语“烷基”,其自身或作为另一取代基的一部分,指含有所指定碳原子数(即C1-8表示1-8个碳原子)的直链或支链烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”指含有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地,术语“炔基”指含有一个或多个三键的不饱和的烷基。这种不饱和烷基的例子包括:乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1、4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、高级同系物和异构体。术语“环烷基”指含有指定环原子数(例如,C3-6环烷基)的烃环,可完全饱和或在环原子之间含有不超过一个的双键,例如,“环烷基”还指二环或多环烃环,如二环[2.2.1]庚烷,二环[2.2.2]辛烷等。
术语“亚烷基”其自身或作为另一个取代基的一部分,指衍生自烷烃的二价基团,例如-CH2CH2CH2CH2-。通常,烷基(或亚烷基)含有1-24个碳原子,其中,含有10个或更少碳原子是本发明优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是链较短的烷基或亚烷基,通常含有四个或更少的碳原子。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(硫代烷氧基)按其常规含义使用,指分别通过氧原子、氨基或硫原子连接到该分子其余部分的那些烷基。此外,对于二烷基氨基,所述烷基部分可以相同或不同,并可与它们连接的氮原子结合形成3-7元环。因此,基团NRaRb可包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基等。
除非另有说明,术语“卤代”或“卤素”,其自身或作为另一个取代基的一部分,指氟、氯、溴、碘原子。此外,术语“卤代烷基”指包括单卤代烷基、多卤代烷基。例如,术语“C1-4卤代烷基”指包括三氟甲基、2、2、2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明,术语“芳基”是多元不饱和的,通常是芳香性的烃基,它可以是单环或多环(最多三环),这些环相互稠合或共价连接。术语“杂芳基”指含有1-5个选自N、O和S杂原子的芳基(或环),其中,氮和硫原子可任选氧化的,且氮原子可任选季铵化。杂芳基可通过杂原子或通过碳原子连接到分子的其余部分。芳基的非限制性的例子包括:苯基、萘基和联苯基,杂芳基的非限制性的例子包括:1-吡咯基、2-吡咯基、3吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、苯并吡唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基、杂芳环系统各自的取代基选自下面描述的可接受的取代基
简言之,术语“芳基”当与其它术语(例如,芳氧基、芳硫基(芳基thioxy)、芳基烷基)联合使用时指包括上面定义的芳基和杂芳环。因此,术语“芳基烷基”指包括芳基与烷基相连的那些基团(例如,苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)。
术语“杂环”指含至少一个硫、氮或氧杂原子的饱和或不饱和的非芳香族环。各杂环可连接在任何可利用的环碳原子或杂原子上。各杂环可以有一个或多个环。存在多个环时,它们稠合在一起或共价相连。各杂环必须含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(典型的为1-5个杂原子)。这些基团优选含有0-5个氮原子、0-2个硫原子和0-2个氧原子。这些基团更优选含有0-3个氮原子、0-1个硫原子和0-1个氧原子。杂环基团的非限制性例子包括:吡啶烷、哌啶烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲、二氧戊烷、邻苯二甲酰胺、1、4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉(thio morpholine)、硫代吗啉-S、S-二氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代吡喃(thio pyran)、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩等。
在一些实施方案中,上面的术语(例如,“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)将包括所述基团的取代和未取代形式。各种类型基团的优选取代基在下面提供。简言之,术语芳基和杂芳基指下面提供的取代或未取代形式,而术语“烷基”和相关的脂族基团指未取代的形式(除非指明是取代的)。
烷基(包括那些通常称为亚烷基、烯基、炔基、环烷基的基团)的取代基可以是选自以下的各种基团:-卤素、-OR’,-NR’R”,-SR’,-SiR’R”R”’,-OC(O)R’,-C(O)R’,-CO2R’,-CONR’R”,-OC(O)NR’R”,-NR”C(O)R’,-NR’-C(O)NR”R”’,-NR”C(O)2R’,-NH-C(NH2)=NH,-NR’C(NH2)=NH,-NH-C(NH2)=NR’,-S(O)R’,-S(O)2R’,-S(O)2NR’R”,-NR’S(O)2R”,-CN和-NO2,取代基的数目为0到(2m’+1),其中m’是所述基团中碳原子的总数。R’、R”和R”’各自独立地指氢,未取代的C1-8烷基、未取代的杂烷基、未取代的芳基、1-3个卤素取代的芳基、未取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基、或未取代的芳基-C1-4烷基。当R’和R”结合到同一个氮原子上时,它们可与该氮原子结合形成3-,4-,5-,6-或7-元环。例如,-NR’R”指包括1-吡咯烷基和4吗啉基。
类似地,芳基和杂芳基的取代基可以有多种,通常选自::-卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-N3、全氟(C1-4)烷氧基和全氟(C1-4)烷基,取代基的数目从0到所述芳香环系统打开的化学价的总数;其中,R’、R”和R”’各自独立选自:氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合适的取代基包括上述各芳基通过1-4个碳原子的亚烷基结合于环原子的取代基。
芳环或杂芳环相邻原子上的两个取代基可任选被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替代,其中,T和U独立地是-NH-、-O-、-CH2-或单键,q是0-2的整数。或者,芳环或杂芳环相邻原子上的两个取代基可任选被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代,其中,A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键,r是1-3的整数。如此形成的新环的一个单键可任选被双键替代。或者,芳环或杂芳环相邻原子上的两个取代基可任选被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替代,其中,s和t独立地为0-3的一个整数,X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。在-NR’-和-S(O)2NR’-中的R’取代基选自氢或未取代的C1-6烷基。
本文所用的术语“杂原子”指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语“药学上可接受的盐”指包括可用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐,取决于本文所述化合物中发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时,可使此类化合物的中性形式与足量的所需碱直接接触或在合适的惰性溶剂中接触而获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的例子包括:铝盐,铵盐,钙盐,铜盐,铁盐,亚铁盐,锂盐,镁盐,锰盐,二价锰盐,钾盐,钠盐,锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯、仲和叔胺盐,包括取代的胺、环胺、天然生成的胺等,如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N、N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、piperadine、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲铵、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时,可使这类化合物的中性形式与足量的所需酸直接接触或在合适的惰性溶剂中接触,而得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括那些衍生自无机酸,如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐,以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐,如精氨酸盐等,以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如,Berge,S.M.等,“药物盐(Pharmaceuticai Salts)”,Journal of PhaRmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的一些特定化合物同时含有碱和酸官能团,可将该化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。
所述化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并用常规方法分离母体化合物来制备。化合物的母体形式在某些物理性能上例如在极性溶剂中的溶解度有别于各种盐形式,但对本发明目的来说,这些盐等价于该化合物的母体形式。
除了盐形式外,本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化而提供本发明化合物的化合物。此外,在体外环境中通过化学或生化方法可使前药转变为本发明的化合物。例如,当将前药置于含有合适的酶或化学试剂的透皮贴片储库时它可缓慢转变为本发明的化合物。
本发明的一些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在,包括水合物形式。通常,溶剂化形式等同于非溶剂化形式,二者同样包含在本发明的范围之内。本发明的一些化合物可以多晶体或无定形形式存在。通常,所有的物理形式对于本发明所考虑的用途都是等价的,均包含在本发明的范围之内。
本发明的一些化合物含有不对称碳原子(光学中心)或双键;消旋物,非对映异构体,几何异构体,区域异构体(regioisomer)和单一异构体(例如,分离的对映异构体),都包含在本发明的范围之内。本发明的化合物能一个或多个构成该化合物的原子含有非天然性质的该原子的同位素。例如,可用放射性同位素标记该化合物,例如用氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物所有的同位素变体,无论是否是放射性同位素,都包含在本发明的范围之内。
II.概述
本发明源自发现式I(以及子通式II、III和IV)的化合物可作为CCR1受体的强效拮抗剂。本发明的另一个发现是通式A、B、C和D提供的桥连和双环二胺化合物可用来替代例如在待批和共拥有的专利申请序列号11/008,774、10/979,882、10/732,897、10/460,752和60/453,711中提供的诸化合物的哌嗪组分,这些专利申请的内容被引证包括于本文。如本文通过代表性活性所证明的那样,CCR1受体能耐受用桥连的、稠合的或螺环二胺替代上述申请中的哌嗪所产生的变化。因此,本文提供的化合物可用于治疗CCR1-介导疾病的药物组合物和方法,和作为鉴定竞争性驱化因子受体拮抗剂试验中的对照。
III.化合物
一方面,本发明提供具有下式的化合物,或其药学上可接受的盐或N-氧化物:
上式中,W是由选自以下结构式的桥连或稠合双环或螺环二胺部分:结构式A-
其中,下标n和m各自独立地是0-4的一个整数,n或m中至少一个不是0,其中0表示不存在桥和键;
结构式B-
其中,下标o、p、q和r各自独立地是0-4的一个整数,并且(i)当o是0时,q不是0;(ii)当p是0时,r不是0;(iii)当q是0时,r不是O;(iv)当p是O时,o不是0;(v)o、p、q和r之和为3-10;
Z选自CH、CR1或N;和
当o、p、q和r中任何一个为0时,表示共价键;
结构式C-
其中,下标s、t、u和v独立地是0-4的一个整数,并且(i)s、t、u和v中不超过一个是0;(ii)s和u之和不大于6,(iii)t和v之和不大于6;
当s、t、u和v中任一个为0时,表示共价键;
结构式D-
其中,下标w是1-3的一个整数;
上述结构式A、B、C和D各自可任选被1-4个R1基团取代,还可任选在两个环部分之间有不饱和位点(双键);波浪线表示与该化合物其余部分的连接点。各R1是独立选自以下的取代基:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-NRaCORb、-SO2Ra、-X1CORa、-X1CO2Ra、-X1CONRaRb、-X1NRaCORb、-X1SO2Ra、-X1SO2NRaRb、-X1NRaRb、-X1ORa,其中,X1选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基,Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基或芳基-C1-4烷基,或者当Ra和Rb连接在同一氮原子上时可任选与该氮原子结合,形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的的五元或六元环,其中所述各R1取代基的脂族部分可任选被选自以下的1-3个基团取代:-OH、-ORm、-OC(O)NHRm、-OC(O)N(Rm)2、-SH、-SRm、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-SO2NH2、-S(O)2NHRm、-S(O)2N(Rm)2、-NHS(O)2Rm、-NRmS(O)2Rm、-C(O)NH2、-C(O)NHRm、-C(O)N(Rm)2、-C(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NRmC(O)Rm、-NHC(O)NH2、-NRmC(O)NH2、-NRmC(O)NHRm、-NHC(O)NHRm、-NRmC(O)N(Rm)2、-NHC(O)N(Rm)2、-CO2H、-CO2Rm、-NHCO2Rm、-NRmCO2Rm、-CN、-NO2、-NH2、-NHRm、-N(Rm)2、-NRmS(O)NH2和-NRmS(O)2NHRm,其中,各Rm独立地是未取代的C1-6烷基。任选地,结构式A、B、C或D相邻碳原子上的2个R1取代基可与它们各自连接的原子结合,形成五元、六元或七元碳环或杂环。
符号Ar代表任选取代的芳基或杂芳基。优选的芳基是苯基和萘基。优选的杂芳基是含有5-10个环原子其中至少一个是氮原子的那些基团(如,吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、嘌呤基等)。Ar部分任选被1-5个R2取代基取代,所述R2取代基独立地选自:卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)=NH、-NReC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRe、-NH-C(NHRe)=NH、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-N3、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-NRd-X2ORc、-NRd-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc和-NRd-X2CONRcRd,其中X2是选自以下的基团:C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Rc和Rd各自独立地选自以下:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,或者,当Rc和Rd任选连接在同一氮原子上时,与该氮原子结合,形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环,各Re独立地选自以下基团:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,Rc、Rd和Re各自还任选被1-3个选自以下的取代基取代:-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn,其中,各Rn独立地是未取代的C1-6烷基。任选地,在相邻碳原子上的两个R2取代基可以结合形成含有0-3个杂原子作为环原子的五元或六元环。
HAr是任选取代的杂芳基。HAr的杂芳基可以和Ar的杂芳基相同或不同。通常,HAr是单环基团,但也可以是含有5-10个环原子且优选其中至少一个是氮原子的稠合双环系统。某些优选的杂芳基是含有至少有一个氮原子作为环原子的5元或6元环,以及具有与苯环稠合的5元环的稠合环系统。可任选取代的杂芳基的例子包括:吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、曾啉基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、中氮茚基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基(pyrazolopyrimidinyl)、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。某些实施方式中,HAr是稠合的双环部分,并通过5元环连接到分子的其余部分。这种优选的HAr的例子包括:苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基和吲哚基。其它实施方式中,HAr是单环基团,优选自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基或吡咯基。最优选的HAr是吡唑基。某些实施方式中,HAr是有一个或多个氮原子作为环原子的杂芳基,通过氮的环原子连接到分子的其余部分。
另外,每个HAr基团可被1-5个独立地选自以下的R3取代基取代:卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)=NH、-NRhC(NH2)-NH、-NH-C(NH2)=NRh、-NH-C(NHRh)=NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-S(O)2Y、-C(O)Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2R和-NRg-X3CONRfRg,
其中Y是五元或六元芳基、杂芳基或杂环,任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3OC(O)Rf、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg,其中,各X3独立地选自以下:C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和2-4亚炔基,Rf和Rg各自独立地选自以下:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,或者当Rf和Rg连接在同一个氮原子上时可以与该氮原子结合,形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的的五元或六元环,各Rh独立地选自以下:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,其中,X3、Rf、Rg和Rh的脂族部分还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°,其中,各R°独立地是未取代的C1-6烷基。某些实施方式中,两个相邻R3基团可以结合形成含有0-3个杂原子作为环原子的五元至七元环。HAr最优选的是取代或未取代的吡唑和取代或未取代的三唑。取代或未取代的吡唑优选通过吡唑环上的氮原子连接到该分子的其余部分。
对于HAr被Y或含有Y组分的基团取代的那些实施方式,优选的六元杂芳基体系是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基等。优选的五元杂芳基环体系是异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基等。最优选的是被选自苯基、吗啉基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基的Y取代基的那些实施方式。
符号L1代表含有1-3个选自C,N,O和S的主链原子的连接基团,可被1-3个选自以下的取代基取代:卤素、-ORi、-OC(O)Ri、-NRiRj、-SRi、-Rk、-CN、-NO2、-CO2Ri、-CONRiRj、-C(O)Ri、-S(O)Ri、-S(O)2Ri、-SO2NH2、-S(O)2NHRi、-S(O)2NRiRj、-NHS(O)2Ri、-NRjS(O)2Ri、-OC(O)NRiRj、-NRjC(O)Ri、-NRjC(O)2Rk、-Y1、-X4Y1、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4S(O)2Ri、-X4S(O)2NRiRj、-X4CN、-X4NO2、-X4CO2Ri、-X4CONRiRi、-X4C(O)Ri、-X4OC(O)NRiRj、-X4NRjS(O)2Ri、-X4NRjC(O)Ri和-X4NRiC(O)2Rk,其中,Y1是五元或六元芳基、
杂芳基或杂环,并任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-ORi、-OC(O)Ri、-NRiRj、-SRi、-Rk、-CN、-NO2、-CO2Ri、-CONRiRj、-C(O)Ri、-S(O)Ri、-S(O)2Ri、-SO2NH2、-S(O)2NHRi、-S(O)2NRiRj、-NHS(O)2Ri、-NRjS(O)2Ri、-OC(O)NRiRj、-NRjC(O)Ri、-NRjC(O)2Ri、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4SRi、-X4S(O)2Ri、-X4S(O)2NRiRj、-X4CN、-X4NO2、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4C(O)Ri、-X4OC(O)NRiRj、-X4NRjS(O)2Ri、-X4NRjC(O)Ri和-X4NRjC(O)2Ri,其中,各X4独立地选自以下:C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Ri和Rj各自独立地选自以下:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,或者当Ri和Rj连接到同一个氮原子时可以与该氮原子结合,形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的的五元或六元环,各Rk独立地选自以下:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,其中,X4、Ri、Rj和Rk的脂族部分任选被选自以下的1-3个基团取代:-OH、-ORp、-OC(O)NHRp、-OC(O)N(Rp)2、-SH、-SRp、-S(O)Rp、-S(O)2Rp、-SO2NH2、-S(O)2NHRp、-S(O)2N(Rp)2、-NHS(O)2Rp、-NRpS(O)2Rp、-C(O)NH2、-C(O)NHRp、-C(O)N(Rp)2、-C(O)Rp、-NHC(O)Rp、-NRpC(O)Rp、-NHC(O)NH2、-NRpC(O)NH2、-NRpC(O)NHRp、-NHC(O)NHRp、-NRpC(O)N(Rp)2、-NHC(O)N(Rp)2、-CO2H、-CO2Rp、-NHCO2Rp、-NRpCO2Rp、-CN、-NO2、-NH2、-NHRp、-N(Rp)2、-NRpS(O)NH2和-NRpS(O)2NHRp,其中,各Rp独立地是未取代的C1-6烷基。在某些优选实施方式中,连接基团是未取代的,而在其它优选实施方式中,存在取代基,这可增加分配进入所选溶剂或进入所选组织的量。例如,在亚丙基链上加入羟基通常可提供在水中溶解性更好的化合物。L1优选选自以下:-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2O-、-CH2NH-、-CH2OCH2-和-CH2NHCH2-。
对于存在Y1的那些实施方式,任选取代的芳基和杂芳基环优选自以下:苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基等。最优选Y1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基的那些实施方式。任选取代的杂环基可选自以下:吡啶、哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲、二氧戊烷、1、4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S、S-二氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶、3-吡咯啉、硫代吡喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩等。
符号L2代表选自共价键、CO、SO2和CRqRr的连接基,其中Rq和Rr独立地选自以下:氢、卤素、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C5-10杂芳基,其中Rq和Rr的脂族部分还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORS、-OC(O)NHRS、-OC(O)N(RS)2、-SH、-SRS、-S(O)RS、-S(O)2RS、-SO2NH2、-S(O)2NHRS、-S(O)2N(RS)2、-NHS(O)2RS、-NRSS(O)2RS、-C(O)NH2、-C(O)NHRS、-C(O)N(RS)2、-C(O)RS、-NHC(O)RS、-NRSC(O)RS、-NHC(O)NH2、-NRSC(O)NH2、-NRSC(O)NHRS、-NHC(O)NHRS、-NRSC(O)N(RS)2、-NHC(O)N(RS)2、-CO2H、-CO2RS、-NHCO2RS、-NRSCO2RS、-CN、-NO2、-NH2、-NHRS、-N(RS)2、-NRSS(O)NH2和-NRSS(O)2NHRS,其中,各RS独立地是未取代的C1-6烷基。
在由结构式I、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、V和Va定义实施方式的几种特定基团中,Ar选自图1A至1G表示的优选基团。
在由结构式I、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、V和Va定义实施方式的几种特定基团中,HAr选自图2A-2Z、2AA-2HH和图3表示的优选基团。
许多组实施方案可概括如下。
在第一组实施方案中,所述化合物用结构式I表示,其中,Ar选自:
(i)苯基,被1-5个R2基取代;
(ii)吡啶基,被1-4个R2基取代;和
(iii)嘧啶基,被1-3个R2基取代;
(iv)吡嗪基,被1-3个R2基取代;和
(v)哒嗪基,被1-3个R2基取代;
其中,各R2独立地选自以下:卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd和-N3,其中,Rc和Rd各自独立地选自以下:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,各Re独立地选自以下:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基和C2-8炔基,其中Rc、Rd和Re的脂族部分还任选被1-3个选自以下的基团取代:OH、O(C1-8烷基)、SH、S(C1-8烷基)、CN、NO2、NH2、NH(C1-8烷基)和N(C1-8烷基)2。更优选,Ar是被1-3个R2基团取代的苯基。某些优选的实施方式是其中AR1基表示如下的那些方式:
其中Hal是F、C1或Br,各R独立地是C1-6烷基或C3-6环烷基。其它优选的实施方式是其中AR1基表示如下的那些方式:
其中Hal是F、C1或Br,各R独立地是C1-6烷基或C3-6环烷基。
在其它优选实施方式中,L1是-CH2-,并任选被以下基团取代:-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CN或-X4NO2。在另一些优选的实施方式中,HAr选自吡唑基或三唑基,它们各自可任选被1-3个独立地选自以下的R3基团取代:卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-S(O)2Y、-C(O)Y、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf、-NRg-X3CONRfRg和-X3N3,其中,Rf和Rg各自独立地选自以下:H、C1-8烷基和C1-8卤代烷基,各Rh独立地选自以下:C1-8烷基和C1-8卤代烷基。在另一些优选实施方式中,Ar是被1-3个R2基团取代的苯基,HAr是被3个R3基团取代的吡唑基,L1是-CH2-。在一些优选的实施方式中,该组中,Ar是选自图1A和1B所示的取代的苯基部分。
在第二组实施方案中,所述化合物以结构式I表示,其中,Ar选自:
(i)苯基,被1-5个R2基取代;
(ii)吡啶基,被1-4个R2基取代;和
(iii)嘧啶基,被1-3个R2基取代;
(iv)吡嗪基,被1-3个R2基取代;和
(v)哒嗪基,被1-3个R2基取代;
其中,各R2独立地选自以下:卤素、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd和-X2N3。
在第三组实施方案中,所述化合物以结构式I表示,其中,HAr选自吡唑基或苯并吡唑基,它们可任选被1-3个独立地选自以下的R3基团取代:卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)=NH、-NRhC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRh、-NH-C(NHRh)=NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2Rh、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-S(O)2Y、-C(O)Y、-O-X3ORf、O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf、-NRg-X3CONRfRg和-X3N3,其中,Y是五元或六元芳基、杂芳基或杂环,任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3OC(O)Rf、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg,其中,各X3独立地选自以下:C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Rf和Rg各自独立地选自以下:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,或者当Rf和Rg连接到同一个氮原子上时,可与该氮原子结合,形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的的五元或六元环,各Rh独立地选自以下:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,其中,X3、Rf、Rg和Rh的脂族部分还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°,其中,R°是未取代的C1-6烷基。在这组实施方式中,优选的化合物是其中Ar是被1-3个R2基团取代的苯基,HAr是被3个R3基团取代并通过环氮原子与该分子的其余部分相连的吡唑基,和L1是-CH2-的那些化合物。其它优选的实施方式是其中Ar选自图1A至1G中所示的取代的苯基的那些化合物。某些优选的实施方式是其中一个R3基团选自-Y或-X3-Y的那些化合物。更优选其中Y选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、pyridizinyl、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基或噁二唑基,这些基团任选被取代,或是如上所述被取代的苯基,或更优选含有1-3个独立地选自以下的取代基的那些化合物:卤素、-ORf、-NRfRg、-CORf、-CO2Rf、-CONRfRg、-NO2、-Rh、-CN、-X3-ORf、-X3-NRfRg和-X3-NRfS(O)2Rh,其中,Rf和Rg各自独立地选自以下:H、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基,各Rh独立地选自以下:C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基。
某些实施方式中,由结构式I表示的化合物,其中W是结构式A,Ar是被1-3个R2基团取代的苯基,HAr是被1-3个R3基团取代的吡唑基,L1是-CH2-。
在这组实施方式中,还有一组亚组实施方式,例如,其中L2是共价键、其中L2是CO(羰基部分)、其中L2是SO2(磺酰基部分)和其中L2是CRqRr的那些方式。
在其它实施方式中,结构式I表示的化合物,其中W是结构式B,Ar是被1-3个R2基团取代的苯基,HAr是被1-3个R3基团取代的吡唑基,L1是-CH2-。在这组实施方式中,还有一组亚组实施方式,例如,其中L2是共价键、其中L2是CO、其中L2是SO2和其中L2是CRqRr的那些方式。
还有的其它实施方式,结构式I表示的化合物中W是结构式C,Ar是被1-3个R2基团取代的苯基,HAr是被1-3个R3基团取代的吡唑基,L1是-CH2-。在这组实施方式中,还有一组亚组实施方式,例如,其中L2是共价键、其中L2是CO、其中L2是SO2和其中L2是CRqRr的那些方式。
其它实施方式中,结构式I表示的化合物中W是结构式D,Ar是被1-3个R2基团取代的苯基,HAr是被1-3个R3基团取代的吡唑基,L1是-CH2-。在这组实施方式中,还有一组亚组实施方式,例如,其中L2是共价键、其中L2是CO、其中L2是SO2和其中L2是CRqRr的那些方式。
在另一组实施方式中,结构式II表示所述化合物,或其药学上可接受的盐或N-氧化物:
式中,下标m和n中一个是零,即没有桥连或键,其余是1、2或3,Ar是被1-5个R2基团取代的苯基,L1是-CH2-,并可任选被以下基团取代:-R、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-XRnRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CN或-X4NO2,L2如上定义,HAr是被1-3个R3基团取代的吡唑并通过吡唑环上的氮原子与L1相连;R1表示0、1、2或3个选自上述参照对式I的那些取代基。优选R1表示0、1或2个选自上述的那些取代基。更优选R1是H或C1-8烷基。
在相关的一组实施方式中,所述化合物具有选自以下的结构式,:
和其药学上可接受的盐或N-氧化物,式中,下标n和m各自是1、2或3,其中R3a、R3b和R3c各自独立地选自以下:氢、卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)=NH、-NRhC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRh、-NH-C(NHRh)=NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-S(O)2Y、-C(O)Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg,其中,Y是五元或六元芳基、杂芳基或杂环,任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3OC(O)Rf、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3OR、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg,其中,各X3独立地选自以下:C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Rf和Rg各自独立地选自以下:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4-烷基和芳氧基-C1-4烷基,或者当Rf和Rg连接到同一氮原子时可与该氮原子结合,形成含有0-2个另外杂原子作为环原子的的五元或六元环,各Rh独立地选自以下:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,其中,Rf、Rg和Rh的脂族部分还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°,其中各R°独立地是未取代的C1-6烷基。优选R3a、R3b和R3c中至少一个不是H。其余基团具有参照对式I所提供的最完整说明的含义。优选Ar是任选被1-5个R2取代基取代的苯基。更优选L1是-CH2-。还优选其中Ar是被1-3个独立地选择的R2基团取代基的苯基的那些化合物。在更优选的实施方式中,Ar是选自图1A至1G中所示的取代的苯基。甚至更优选的是其中取代的吡唑部分选自图2A-2Z、2AA-2HH和图3所示的取向适当的取代的吡唑。在相关的亚组实施方式中,下标n和m是2;L1是-CH2-;L2是共价键。在另一亚组实施方式中,L2是CO、SO2或CRqRr,L1是-CH2-且任选被选自以下的基团取代:-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CN和-X4NO2。
在结构式IIa和IIb的其它实施方式中,Ar是被R2a、R2b、R2c、R2d或R2e取代的苯基,其中选择的实施方式是参照下面各结构式IIIa和IIIb的所示的实施方式。
在另一组实施方式中,提供具有结构式III的化合物,或其药学上可接受的盐或N-氧化物:
式中,下标o、p、q和r为0-3;Ar是被1-5个R2基团取代的苯基;L1是-CH2-且任选被-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CN或-X4NO2取代;HAr是被1-3个R3基团取代的吡唑,并通过吡唑环上的氮原子与L1相连;R1表示0、1、2或3个选自上述参照对式I的那些取代基。优选R1表示0、1或2个选自上述的那些取代基,并任选在相邻碳原子上的2个R1基团可与它们各自连接的原子结合,形成五元、六元或七元碳环或杂环。更优选,R1是H或C1-8烷基。其余的基团具有参照结构式I的含义。
在相关的一组实施方式中,所述化合物具有以下结构式:
和其药学上可接受的盐和N氧化物,式中,R3a、R3b和R3c各自独立地选自以下:氢、卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)=NH、-NRhC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRh、-NH-C(NHRh)=NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O2)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-S(O)2Y、-C(O)Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2R和-NRg-X3CONRfRg,其中Y是五元或六元芳基、杂芳基或杂环,任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3OC(O)Rf、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3OR、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2R和-NRg-X3CONRfRg,其中,各个X3独立地选自以下:C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Rf和Rg各自独立地选自以下:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,或者当Rf和Rg连接到同一个氮原子上时可与该氮原子结合,形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的的五元或六元环,各Rh独立地选自以下:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,其中Rf、Rg和Rh的脂族部分还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°,其中各R°独立地是未取代的C1-6烷基。优选,R3a、R3b和R3c中至少一个不是H。R1表示0、1、2或3个选自上述参照结构式I的那些取代基。优选R1表示0、1或2个选自上述的那些取代基,任选在相邻碳原子上的2个R1基团可与它们各自连接的原子结合,形成五元、六元或七元碳环或杂环。其余的基团具有参照上述结构式I所述的含义。某些实施方式中,Ar是任选被1-5个R2取代基取代的苯基。更优选,L1是-CH2-。还优选其中Ar是被1-3个独立选择的R2取代基取代的苯基的那些化合物。在更优选的实施方式中,Ar是选自图1A至1G中所示的取代的苯基。甚至更优选其中的取代的吡唑部分选自图2A-2Z、2AA-2HH和图3所示的取向适当的取代的吡唑。
在上面结构式IIIa的组中,特别优选某些组的实施方式。一组特别优选的实施方式中,下标o、p、q和r各自是1;L2是共价键。在另一组相关的亚组实施方式中,L2是CO、SO2或CRqRr。在这些组的各组中,L1是-CH2-,且任选被-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CN或-X4NO2取代;Z优选是CH。
在相关的一组实施方式中,所述化合物具有以下结构式:
和其药学上可接受的盐和N-氧化物,式中,R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自以下:氢、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-NRcRd、-SRc、-Re、-CN、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)2Re、-NRc-C(O)NRcRd、-NH-C(NH2)=NH、-NReC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRe、-NH-C(NHRe)=NH、-S(O)Re、-S(O)2Re、-NRcS(O)2Re、-S(O)2NRcRd、-N3、-X2ORc、-O-X2ORc、-X2OC(O)Rc、-X2NRcRd、-O-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-O-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-O-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd、-X2N3、-NRd-XaORc、-NRd-X2NRcRd、-NRd-X2CO2Rc和-NRd-X2CONRcRd,其中,X2选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基,Rc和Rd各自独立地选自以下:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,或者Rc和Rd连接到同一个氮原子上时可与该氮原子结合,形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的的五元或六元环;各Re独立地选自以下:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基;Rc、Rd和Re各自还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)N(Rn)2、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2N(Rn)2、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Rn、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)N(Rn)2、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Rn、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRn、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)N(Rn)2、-NHC(O)N(Rn)2、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Rn、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-N(Rn)2、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRn,其中,各Rn独立地是未取代的C1-6烷基,使R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中至少一个不是H;R3a、R3b和R3c各自独立地选自以下:氢、卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)=NH、-NRhC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRh、-NH-C(NHRh)=NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-S(O)2Y、-C(O)Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg,其中,Y是五元或六元芳基、杂芳基或杂环,任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3OC(O)Rf、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg,其中,各X3独立地选自以下:C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Rf和Rg各自独立地选自以下:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,或者当Rf和Rg连接到同一个氮原子上时可与该氮原子结合,形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的的五元或六元环,各Rh独立地选自以下:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,Rf、Rg和Rh的脂族部分还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°,其中,各R°独立地是未取代的C1-6烷基,使R3a、R3b和R3c中至少一个不是H。此外,基团Rq和Rr独立地选自以下:氢、C1-6烷基和和C1-6卤代烷基,其中Rq和Rr的脂族部分还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-ORS、-OC(O)NHRS、-OC(O)N(RS)2、-SH、-SRS、-S(O)RS、-S(O)2RS、-SO2NH2、-S(O)2NHRS、-S(O)2N(RS)2、-NHS(O)2RS、-NRSS(O)2RS、-C(O)NH2、-C(O)NHRS、-C(O)N(RS)2、 -C(O)RS、-NHC(O)RS、-NRSC(O)RS、-NHC(O)NH2、-NRSC(O)NH2、-NRSC(O)NHRS、-NHC(O)NHRS、-NRSC(O)N(RS)2、-NHC(O)N(RS)2、-CO2H、-CO2RS、-NHCO2RS、-NRSCO2RS、-CN、-NO2、-NH2、-NHRS、-N(RS)2、-NRSS(O)NH2和-NRSS(O)2NHRS,其中,各RS独立地是未取代的C1-6烷基。某些实施方式中,Rq和Rr独立地选自以下:氢、三氟甲基、甲基和乙基。在其它实施方式中,Rq和Rr都是氢。
提供了一些亚组作为本发明的另外实施方式。一种实施方式中,所述化合物由结构式IIIb表示,其中R3基团(如R3a、R3b和R3c)中之一选自-Y和-X3-Y。其它实施方式中,R2a和R2e中至少一个是氢。另一些实施方式中,R3b是卤素。在其它实施方式中,R3a、R3b和R3c中至少一个选自卤素或C1-4卤代烷基。其它实施方式中,R2d是氢,R3a、R3b和R3c中至少2个选自卤素、C1-4卤代烷基或C1-4烷基。另一些实施方式中,取代的苯基部分选自图1A至1G所示的那些。更优选的是其中取代的吡唑部分选自图2A-2Z、2AA-2HH和图3所示的取向适当的取代的吡唑。
另一些实施方式中,所述化合物由结构式IIIb表示,式中,R2c是卤素或-Re;R2b和R2c各自是氢;R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRd或-Re;R2d选自氢、-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd、-NRcS(O)2Rc和-NRdC(O)Rc;R3b是卤素;R3a和R3c各自独立地选自以下:卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°。某些实施方式中,R3a或R3c是Y。
另一些实施方式中,所述化合物以结构式IIIb表示,其中R2c选自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3或S(O)2CH3,-Re和R3a、R3b和R3c中的1个、2个或所有3个不是氢。
另一些实施方式中,化合物由结构式IIIb表示,式中R2a和R2e中至少一个是氢,R2c是卤素。在这组实施方式中,亚组是其中的R3a和R3c各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或-Y;R3b是卤素的那些方式。还有其它实施方式是其中的R3a和R3c中之一选自C1-6烷基,任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R° -NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°,其中,各R°独立地是未取代的C1-6烷基。另外的实施方式是其中的R2d是氢且R3a、R3b和R3c中至少2个选自卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基的那些,其中脂族部分任选被选自以下的1-3个基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、 -S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°,其中各R°独立地是未取代的C1-6烷基。
另一些实施方式中,所述化合物以结构式IIIb表示,式中,R2c选自F、Cl、Br、CN、NO2、CO2CH3、C(O)CH3或S(O)2CH3,R3a、R3b和R3c中1个、2个或所有3个不是氢。
在与结构式IIIb相关的某些实施方式中,所述化合物具有以下结构式:
式中,Ar和HAr具有参照上面结构式I所述的含义,优选从参照上面结构式IIIb提供的优选基团。
另一组实施方式中,提供具有结构式IV的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物:
式中,下标s、t、u和v为0-4(结构式I提供的含义);L1是-CH2-并任选被选自以下的基团取代:-Rk -X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CN或-X4NO2;HAr是通过环碘原子与L1相连的吡唑,可被1-3个R3基团取代;R1表示0、1、2或3个选自上述参照结构式I的那些取代基。优选,R1表示0、1或2个选自上述的那些取代基。更优选,R1是H或C1-8烷基。其余的基团具有参照结构式I提供的含义。
结构式IV的某些实施方式中,提供具有以下结构式的化合物:
式中,R3a、R3b和R3c各自独立地选自以下:氢、卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg 、-NH-C(NH2)=NH、-NRhC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRh、-NH-C(NHRh)=NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)R、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH 、-X3NRhC(NH2)=NH 、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-S(O)2Y、-C(O)Y、-X3N3、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg其中Y是五元或六元芳基、杂芳基或杂环,任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3OC(O)Rf、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-O-X3ORf、-O3XNRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、NRg-X3ORf、-NRg-NRfRg、-NRg-XCO2Rf和-NRg-CONRfRg,其中,各X3独立地选自以下:C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Rf和Rg各自独立地选自以下::氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,或者当Rf和Rg连接到同一个氮原子上时可与该氮原子结合,形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的的五元或六元环,各Rh独立地选自以下:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,其十,Rf、Rg和Rh的脂族部分还任选被1-3个选白以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°,其中,各R°独立地是未取代的C1-6烷基。优选,R3a、R3b和R3c中至少一个不是H。在选择的一组实施方式中,L1是-CH2-;L2是共价键。在另一组选择的实施方式中,L2是CO、SO2或CRqRr,L1是-CH2-且任选被选白以下的基团取代:-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CN或-X4NO2。在更优选的实施方式中,Ar选自图1A至1G所示的组分。更优选其中吡唑基部分(含有Ra、R3b和R3c取代基)选自图2A-2z、2AA-2HH和图3所示的吡唑基部分的那些实施方式。
在结构式Iva的其它实施方式中,Ar是R2a、R2b、R2c、R2d和R2e。取代的苯基,其中,选择的实施方式是参照结构式IIIa或IIIb提供的那些实施方式。
在另一组实施方式中,提供具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物:
式中,下标w是1-2的一个整数;L1是-CH2-,并任选被选自以下的基团取代:-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CN或-X4NO2;HAr是通过环氮原子与L1相连的吡唑,并被1-3个R3基团取代;R1表示0、1、2或3个选自参照上面对式I所述的那些取代基。优选,R1表示0、1或2个选自上述的那些取代基。更优选,R1选自H或C1-8烷基。其余的基团具有参照结构式I所述的含义。
在结构式V的某些实施方式中,提供具有以下结构式的化合物:
式中,R3a、R3b和R3c各自独立地选自:氢、卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-Rh、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-OC(O)NRfRg、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-NRf-C(O)NRfRg、-NH-C(NH2)=NH、-NRhC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRh、-NH-C(NHRh)=NH、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-N3、-X3ORf、-X3OC(O)Rf、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-Y、-X3Y、-S(O)2Y、-C(O)Y、-X3N3、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg,其中,Y是五元或六元芳基、杂芳基或杂环,任选被1-3个选自以下的取代基取代:卤素、-ORf、-OC(O)Rf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-NRgC(O)2Rh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRf-C(O)NRfRg、-X3OC(O)Rf、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-O-X3ORf、-O-X3NRfRg、-O-X3CO2Rf、-O-X3CONRfRg、-NRg-X3ORf、-NRg-X3NRfRg、-NRg-X3CO2Rf和-NRg-X3CONRfRg,其中,各X3独立地选自以下:C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基,Rf和Rg各自独立地选自以下:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,或者当Rf和Rg连接到同一个氮原子上时可与该氮原子结合,形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的的五元或六元环,各Rh独立地选自以下:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基,其中,Rf、Rg和Rh的脂族部分还任选被1-3个选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°,其中,各R°独立地是未取代的C1-6烷基。优选,R3a、R3b和R3c中至少一个不是H。在选择的一组实施方式中,L2是共价键。在另一组选择的实施方式中,L2是CO、SO2或CRqRr。这些实施方式中,L1是-CH2-,并任选被以下的基团取代:-Rk、-X4ORi、-X4OC(O)Ri、-X4NRiRj、-X4CO2Ri、-X4CONRiRj、-X4SRi、-Y1、-X4Y1、-X4CN或-X4NO2。
在结构式Va的其它实施方式中,Ar是R2a、R2b、R2c、R2d和R2e取代的苯基,其中,选择的实施方式是参照结构式IIIa或IIIb所述的那些实施方式。
回到结构式I,图5A至5L(为结构式Via至VIdddd)提供其它特定的实施方式。在这些实施方式每一种中,W选自结构式A、B、C和D;L2选自一个键、CO、SO2或CRqRr。参照这些图中所示的实施方式,Ar是取代的苯基;L1是CH2;HAr是具有至少一个杂芳基或杂环取代基的氮连接的吡唑基。更优选的是其中W选自在方案1A至1I以及实施例1-9中所述的桥连和二环二胺的那些实施方式。还更优选其中W选自以下结构式的那些实施方式:
更具体说,对结构式VIa、VIc、VIe、VIg、VIi、VIk、VIm、VIo、VIq、VIs、VIu、VIw、VIy、VIaa、VIcc、VIee、VIgg、VIii、VIldc、VImm、VIoo、VIqq、VIss、VIuu、VIww、VIyy、VIaaa、VIccc、VIeee、VIggg、VIiii、VIkkk、VImmm、VIooo和VIqqq的化合物而言,R2a优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3b优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R3c优选是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°;R4优选是卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg;R5连接到环氮,优选是氢、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh或-X3S(O)2NRfRg;n(作为R4的下标)优选为0-3。更优选符合以下条件的那些化合物,即在结构式A、B、C和D各自存在时,各R1选自C1-4烷基,并任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm;当n为1或更大时,至少一个R4取代基连接到与环杂原子相邻的环碳原子上。更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基;R5是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基。还更优选,n为0或1,R1存在时为-CH3。在最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2;R3c是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,它们可如上所述被任选取代;R4存在时是-CH3、-CF3或-CN。
对结构式VIb、VId、VIf、VIh、VIj、VII、VIn、VIp、VIr、VIt、VIv、VIx、VIz、VIbb、VIdd、VIff、VIhh、VIjj、VIll、Vlan、VIpp、VIRr、VItt、VIw、VIxx、VIzz、VIbbb、VIddd、VIffff、VIhhh、VIjjj、VIlll、VInnn、Vippp和VIRrr的化合物而言,R2a优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3a优选是卤素、氰基、-NO2-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°;R3b优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R4优选是卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg;R5连接到环氮上,并优选是氢、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg;n(为对R4的下标)优选为0-3。还优选符合以下条件的那些化合物,即在结构式A、B、C和D各自存在时,各R1选自C1-4烷基,且任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm;当n为1或更大时,至少一个R4取代基连接到与环杂原子相邻的环碳原子上。更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基;R5是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基。还更优选,n为0或1,R1在存在时是-CH3。在最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3a是卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rf或-SO2Rh,其中的脂族部分可如上所述任选被取代;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2;R4存在时是-CH3、-CF3、-CN、-C(O)Rf或-SO2Rh。
N-连接的杂芳基
在结构式I的其它优选组中,所述化合物具有选自图5K结构式VIsss至VIzzz,图5K的结构式,其中,取代基具有结构式I和III所述的含义。先对结构式VIsss,VIuuu,VIwww和VIyyy的化合物,R2a优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3b优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R3c优选是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2Ro、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°;R4优选是卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg,两个相邻的R4基团可形成含有0-2个另外杂原子作为环原子的五元或六元的饱和或不饱和的环;n(作为对R4的下标)优选为0-3。还优选符合以下条件的那些化合物,即在结构式A、B、C和D各自存在时,各R1选自C1-4烷基,任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm;当n是1或更大时,至少一个R4取代基连接到与环杂原子相邻的环碳原子上。更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基。还更优选,n是0或1,R1存在时是-CH3。最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2;R3c是卤素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的脂族部分如上所述被取代;R4存在时是-CH3、-CF3或-CN。
对于结构式VIttt、VIvvv、VIxxx和VIzzz的化合物,R2a优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3a优选是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°;R3b优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R4优选是卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg,两个相邻的R4基团可形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元的饱和或不饱和的环;n(为对R4的下标)优选是0-3。更优选的是符合以下条件的化合物,即在结构式A、B、C和D各自存在时,各R1选自C1-4烷基,任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm;当n是1或更大时,至少一个R4取代基连接到与环杂原子相邻的环碳原子上。更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基。还更优选,n是0或1,R1存在时是-CH3。最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3a是卤素、氰基、-C(O)Rf、-S(O)2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可如上所示任选被取代;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2;R4存在时是-CH3、-CF3或-CN。
五元C-连接和N-连接的杂环:
在结构式I的其它组中,所述化合物具有选自图5L结构式VIaaaa和VIbbbb的结构式,其中R2a、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c、R4、W和L2具有对结构式IV的其它化合物所述的含义。首先对结构式VIaaaa的化合物,R2a优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3b优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R3c优选是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°;R4优选是卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg,两个相邻的R4基团可形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元的饱和或不饱和的环;n(为对R4的下标)优选是0-3;a、b和c可以是N、NR、S、SO、SO2、O或C(R4)o,其中的o(为对R4的下标)可以为0-2;R5优选是氢、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg或-C(O)Rf。还优选符合以下条件的那些化合物,即在结构式A、B、C和D各自存在时,各R1选自C1-4烷基,任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm;当a和c都不是C(R4)o时,b必须是C(R4)o或SO2;当a和b都不是C(R4)o时,则c必须是C(R4)o或SO2。甚至更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基。还更优选,n是0或1,R1存在时是-CH3。最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2;R3c是卤素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的脂族部分如上所示被取代。
对结构式Vibbbb的化合物,R2a优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3a优选是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRfRg、-SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°;R3b优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2R、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R4优选是卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)2NRfRg,两个相邻的R4基团可形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元的饱和或不饱和的环;n(为对R4的下标)优选是O-3;a、b和c可以是N、NR5、S、SO、SO2、O或C(R4)o,其中o(为R4下标)可以为0-2;R5优选是氢、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg或-C(O)Rf。还优选符合以下条件的那些化合物,即R1存在时各自选自C1-4烷基,任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm;当a和c都不是C(R4)o时,b必须是C(R4)o或SO2;当a和b都不是C(R4)o时,则c必须是C(R4)o或SO2。甚至更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基。甚至更优选,n是0或1,R1存在时是-CH3。最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3a是卤素、氰基、-C(O)Rf、-S(O)2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可如上所示任选被取代;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2。
六元C-连接和N-连接的杂环:
结构式I的其它优选组中,化合物具有选自图5L结构式VIcccc和VIdddd的结构式,其中,R2a、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c、R4、W和L2具有结构式IV的其它化合物所述的含义。首先对结构式VIcccc的化合物,R2a优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Re、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3b优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH2)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R3c优选是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、-NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°;R4优选是卤素、O、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)NRfRg,两个相邻的R4基团可形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元的饱和或不饱和的环;n(为R4下标)优选是0-3;a、b、c和d可以是N、NR5、S、SO、SO2、O或C(R4)o,其中的o(为R4下标)可以是0-2;R5优选是氢、-Rh -S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh和-X3S(O)NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg或-C(O)Rf。还优选符合以下条件的那些化合物,即R1存在时各自选自C1-4烷基,任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm;当b和d都不是C(R4)o时,c必须是C(R4)o或SO2;当b和c都不是C(R4)o时,则d必须是C(R4)o或SO2;当a和d都不是C(R4)o时,则a和b中至少一个必须是C(R4)o或SO2。更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基。还更优选,n是0或1和R1存在时是-CH3。最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2;R3c是卤素、氰基、-C(O)Rf、-SO2Rh、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的脂族部分如上所示被取代。
对结构式VIdddd的化合物,R2a优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rc、-CONRcRd、-C(O)Rc、-S(O)Re、-S(O)2Re、-Re、-X2NRcRd、-X2SRc、-X2CN、-X2NO2、-X2CO2Rc、-X2CONRcRd、-X2C(O)Rc、-X2OC(O)NRcRd、-X2NRdC(O)Rc、-X2NRdC(O)2Rc、-X2NRcC(O)NRcRd、-X2NH-C(NH2)=NH、-X2NReC(NH2)=NH、-X2NH-C(NH2)=NRe、-X2NH-C(NHRe)=NH、-X2S(O)Re、-X2S(O)2Re、-X2NRcS(O)2Re、-X2S(O)2NRcRd或-X2N3;R2c是卤素、氰基或硝基;R2d是-SRc、-O-X2-ORc、-X2-ORc、-Re、-ORc、-NRcRd或-NRcSO2Rd;R3a优选是卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、NRfRg、SRf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)Y、-SO2Y、-X3Y、Y、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中的烷基和环烷基取代基可任选被选自以下的基团取代:-OH、-OR°、-OC(O)NHR°、-OC(O)N(R°)2、-SH、-SR°、-S(O)R°、-S(O)2R°、-SO2NH2、-S(O)2NHR°、-S(O)2N(R°)2、-NHS(O)2R°、-NR°S(O)2R°、-C(O)NH2、-C(O)NHR°、-C(O)N(R°)2、-C(O)R°、-NHC(O)R°、-NR°C(O)R°、-NHC(O)NH2、-NR°C(O)NH2、-NR°C(O)NHR°、-NHC(O)NHR°、NR°C(O)N(R°)2、-NHC(O)N(R°)2、-CO2H、-CO2R°、-NHCO2R°、-NR°CO2R°、-CN、-NO2、-NH2、-NHR°、-N(R°)2、-NR°S(O)NH2和-NR°S(O)2NHR°;R3b优选是氢、卤素、氰基、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-Rh、-X3NRfRg、-X3SRf、-X3CN、-X3NO2、-X3CO2Rf、-X3CONRfRg、-X3C(O)Rf、-X3OC(O)NRfRg、-X3NRgC(O)Rf、-X3NRgC(O)2Rh、-X3NRfC(O)NRfRg、-X3NH-C(NH2)=NH、-X3NRhC(NH2)=NH、-X3NH-C(NH3)=NRh、-X3NH-C(NHRh)=NH、-X3S(O)Rh、-X3S(O)2Rh、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-X3N3、Y或-X3Y;R4优选是卤素、-ORf、-NRfRg、-Rh、-SRf、-CN、-NO2、-CO2Rf、-CONRfRg、-C(O)Rf、-NRgC(O)Rf、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-NRfS(O)2Rh、-S(O)2NRfRg、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)Rh和-X3S(O)2NRfRg,两个相邻的R4基团可形成有0-2个另外的杂原子作为环原子的五元或六元的饱和或不饱和的环;n(为对R4的下标)优选是0-3;a、b、c和d可以是N、NR5、S、SO、SO2、O或C(R4)o,其中o(为R4下标)可以为0-2;R5优选是氢、-Rh、-S(O)2Rh、-X3ORf、-X3NRfRg、-X3NRfS(O)2Rh、-X3S(O)2NRfRg、-CO2Rf、-CONRfRg或-C(O)Rf。还优选的符合以下的那些化合物,即在结构式A、B、C和D各自存在时,各R1选自C1-4烷基,并任选被选自以下的基团取代:-OH、-ORm、-S(O)2Rm、-CO2H和-CO2Rm;当b和d都不是C(R4)o时,c必须是C(R4)。或SO2;当b和c都不是C(R4)o时,则d必须是C(R4)o或SO2;当a和d都不是C(R4)o时,则b和c中至少一个必须是C(R4)o或SO2。更优选,R2a是氢、卤素、-CN、-C(O)Rc、-X2NRcRd或-Re;R2c是卤素或氰基。还更优选,n是0或1和R1存在时是-CH3。最优选的实施方式中,R2d是-SRc、-Re或-ORc;R3a是卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C(O)Rf或-SO2Rh,其中的脂族部分如上所述被任选取代;R3b是氢、卤素、氰基或-NO2。
对于结构式VI(如VIa至VIddd)各组实施方式,本发明另外优选的实施方式是其中两个相邻的R3a、R3b或R3c取代基结合形成具有0-3个另外的杂原子作为环原子的稠合的五元或六元环。还优选其中的环是稠合六元环,较好是稠合苯环、吡啶环或哌啶环的那些实施方式。
对结构式VI(如VIa至VIddd)的各种实施方式上面没有具体列出的任何取代基指具有参照结构式I、II、III、IV或V的最完全的含义。此外,所有化合物指包括其药学上可接受的盐,以及其N-氧化物。还有,本发明优选的化合物是分子量(不包括任何盐)小于800,优选小于700,更优选小于600的那些化合物。此外,优选的化合物在下面所述的CCR1试验中显示IC50小于100微摩尔,更优选小于10微摩尔,还更优选小于1微摩尔。
化合物制备
如下面实施例中提供的,本发明的化合物可由本领域技术人员按组分装配的方式,通常按照在例如在待批美国专利申请序列号10/460,752和10/732,897以及PCT/USO3/18660中提出的合成方法制备。这些申请中,采用邻位保护的二环或螺环二胺组分制备。术语“邻位保护的”指有两个可独立的可除去的保护基团的组分(参见,例如下面的化合物4)。第一保护基可以被除去,释放出的胺与第一反应物(或L1-HAr组分)反应,随后除去第二保护基,与第二反应物(或L2-Ar组分)反应。组分装配的顺序可以颠倒。
二环二胺的合成
方案1A:结构式A,方法A.
方案1A显示是制备结构式A的不同的受保护二胺中间体的一种常规合成路线。从酯1a开始,不难从商品购买到的材料制备该酯(Chem.Pharme.Bull.,32,1984,p1303;Synth.Commun.19,1989,p3485),使酰胺先与苄基溴或苄基氯进行N-烷基化,其产物然后用亲氧亲电子试剂如四氟硼酸三乙基氧鎓进行O-烷基化,获得盐2a。然后,使盐2a与硝基甲烷三乙胺存在下反应,获得缩合产物3a。然后,利用如钯催化剂使这些产物先与氢反应,相应的还原产物通过在碱催化剂存在下在醇中加热而环化,得到二环产物4a。二环产物4a然后用还原剂如氢化铝锂还原,获得单保护的二胺5a。使二胺5a先与二碳酸二叔丁酯反应,随后在例如氢氧化钯催化剂存在下用氢除去N-苄基,使二胺5a转变为不同的受保护的二胺6a。
方案1B:结构式A,方法B.
方案1B显示另一种制备10a和9a类型的不同的受保护二胺中间体的方法。二溴二酯7a(采用本领域技术人员熟知的标准方法,不难从相应的二酸制备),先与苄基胺在甲苯中加热进行反应。然后将这些产物与苄基胺在二甲苯中加热进行反应,产生环状单酰胺8a(Tetrahedroel.Lett.43,2002,p899)。然后230℃加热单环酰胺8a,形成二环酰亚胺9a。采用氢和钯,在二酰亚胺氮(imidenitrogen)处使这些产物选择性脱苄基,随后用氢化铝锂还原,得到二胺10a。
方案1C:结构式D,方法C.
为制备另一种桥连二胺,采用的一种路线见于方案1C。使二溴二酯11a(采用本领域技术人员熟知的标准方法,不难从相应的二酸制备),先与氨在乙醇中反应,得到二胺12a。将该二胺然后在例如乙醇钠的碱存在下,在例如乙醇的醇中加热,形成二环哌嗪-二酮。将这些产物用还原剂如氢化铝锂还原,得到二环二胺13a。使该二胺与二碳酸二叔丁基酯反应,制备单保护的二胺14a。
方案1D:结构式D,方法D.
方案1D显示另一种制备单保护的桥连哌嗪衍生物19a和20a的方法。使顺-4-羟基-1-脯氨酸乙酯与对甲苯磺酰基氯反应,得到16a(J.Med.Chem.33,1990,p1344)。将此产物与乙酸四乙铵反应,得到17a,然后用氢硼化锂将该产物还原为二醇,然后与对甲苯磺酰基氯反应,形成18a。与苄基胺反应,随后在乙酸中用HBr除去N-甲苯磺酰基,得到单苄基保护的二胺19a。这些产物可通过先与二碳酸二叔丁酯反应得到不同的保护,随后在氢氧化钯存在下用氢进行处理,得到20a。
方案1E:结构式B,方法E.
除了在实验部分详述的制备结构式B某些二胺方法外,其它方法也能够制备其中下标o、p、q或r等于0的这类二胺。这些方法中的第一种方法E见方案1E(Bioorg Med.Chem.Lett.9,1999,p2491)。使氨基乙缩醛(aminoacetals)21a先与氯代甲酸乙酯反应,随后用烯丙基溴烷基化,最后用甲酸处理,得到醛22a。在N-苄基甘氨酸存在下,在甲苯中加热这些醛,得到二环化合物23a。用盐酸水解乙氧基羰基,得到单苄基保护的二胺24a。此产物先用二碳酸二叔丁酯处理得到不同的保护,随后用氢和钯催化剂进行N-脱苄基,得到25a。
方案1F:结构式B,方法F.
制备结构式B的二胺第二种方法见方案1F(Tetrahedron Lett.32,1991,p1565)。将不难制得的氨基酯26a用丙烯酸乙酯处理,形成叔胺27a。用叔丁醇钾处理,形成环状化合物28a。用氢硼化钠还原这些化合物,例如得到氨基二醇29a。用甲磺酰基氯,随后用叠氮化钠处理,得到化合物30a。采用lr氢与氧化铂作为催化剂的条件,还原叠氮基团,产生的伯胺用三氟乙酸酐处理。将这些物质在温和碱性条件下,用非质子溶剂进一步加热,形成二环中间体。最后用氢氧化钠和醇溶剂处理,得到单苄基保护的二胺31a。将这些产物先用二碳酸二叔丁酯处理受到不同的保护,随后用氢和铂催化剂进行N-脱苄基,得到化合物32a。
方案1G.结构式C,方法G
制备结构式C某些二胺的方法见方案1G。将不难制得的三酯33a(J. OrgChem.46、1981、p2757)通过由Raney镍催化,用氢还原,转变为吡咯烷酮34a。将34a在醇溶剂中用氨处理,缩合该产物,并加热,产生螺环三酮35a。将此产物用氢化铝锂还原为二氨,随后用二碳酸二叔丁基酯处理,得到单保护的二胺36a。
方案1H:结构式C,方法H.
制备结构式C的另一种含二胺化合物的方法见方案1H。将Boc-哌啶酮(piperidinone)通过Wittig反应同系化,随后用硝基甲烷在碱条件下处理,得到38a(J. Med.Chem.38,1995,p3772)。用氢还原,用Raney镍催化,导致形成螺环体系。用氢化钠和苄基溴处理该体系,得到39a。用三氟乙酸除去Boc基团,随后用硼烷-二甲硫还原,得到单苄基保护的二胺40a。将此产物用二碳酸二叔丁酯处理得到不同的保护,随后用氢和氢氧化铂进行氢解,得到41a。
方案1I:结构式C,方法I.
方案1I显示一种用于制备结构式C化合物的方法,其中,下标s、t、u和v中一个为0。用二异丙基酰胺锂和烯丙基溴处理不难制得的衍生物42a,随后用四氧化饿和高碘酸钠氧化分解烯丙基部分,得到醛43a(JOrg.Chem.58,1993,p860)。用苄基胺进行还原烷基化,用三氟乙酸水解酯,用二环己基碳二亚胺促进环化,得到螺环化合物44a。用氢和钯选择性除去Cbz,随后用还原剂如氢化铝锂还原,得到单苄基保护的二胺45a。将这些产物用二碳酸二叔丁酯处理得到不同的保护,随后用氢和氢氧化钯水解苄基,得到胺46a。
方案1J:结构式C中两个R1基团形成另一个环的方法
特别感兴趣的是一类在环烷基或杂烷基环中含有2个连接的R1基团的二胺部分。用于制备这种功能化二环二胺的一种方法见方案1J(P.Knowles等,JChers.Soc.Perkin Trans.1,1983,1475)。1,3,5-三苄基六氢三嗪与四乙基乙烷-1,1,2,2-四羧酸酯在100℃加热,得到二酰胺43b。将此产物先用氨水100℃处理,形成四酰胺,随后300℃加热,去除氨水并形成酰亚胺44b。用氢化铝锂还原44b,得到双苄基保护的三胺45b。
方案1K:制备结构式B不饱和二胺的方法.
感兴趣的另一类二胺是结构式B的不饱和变体。用来制备此二胺的一种方法见方案1K(P.W.le Quesne等,J. Org.Chem.,1975,V40,142)。在醇溶剂中,用氨加热处理四(溴甲基)乙烯,导致形成3,7-二叠氮二环[3.3.0]辛基-1(5)-烯。用1当量二碳酸二叔丁酯进行单-boc保护,得到46b。采用标准化学方法将化合物46b结合到结构式I中。
制备结构式A、B、C和D化合物的许多其它方法是本领域熟知的。应理解所示的方法只是举例,而不是对通过可靠方式达到的相关结构范围是综述。此外,本发明要求的化合物中存在不对称性,本领域技术人员应理解,采用本领域实践中的常规方法不难将它们分辩为单一和不同的对映体或非对映体,这些单一和不同的异构体也属于本发明范围之内。此外,本领域技术人员将知道,已知这些方法能应用于手性合成可用作原料的某些物质。这类方法包括采用手性池(chiral pool),利用手性辅助,利用手性催化剂和试剂的手性合成,以及手性分辩。所有用于手性合成的标准方法都视作是本申请的一部分。
吡唑合成
许多化合物制备是以制备合适的取代吡唑(或其它HAr组分)开始的。方案2A-2K说明了各种制备取代的吡唑方法(也可参见待批美国专利申请序列号10/460,752和10/732,897,以及PCT/USO3/18660)。在这些方案中,提供例如-R、-Rw、-Rx、-Ry和Rz的非干扰性取代基。
方案2A通过Suzuki偶联制备芳基吡唑
方案2B通过Stille偶联制备芳基吡唑
方案2C通过Negishi交联-偶联反应制备芳基吡唑
方案2D通过Kumada-Taniao-Corriu交联-偶联反应合成芳基吡唑
方案2E通过Buchwald化学物质制备取代的吡唑
方案2F通过1,3-二酮与肼缩合制备芳基吡唑:
方案2G通过1,3-二酮与肼缩合制备杂芳基吡唑:
Het:杂芳基化合物(如,吡啶、噁唑、噻唑、嘧啶)
方案2H通过SonogashiRa偶联,随后对在外环三键上进行Diels-Alder反应制备取代的吡唑
方案2I通过Heck偶联,随后对在外环三键上进行Diels-Alder反应,制备取代的吡唑
方案2J通过Ulhnann偶联制备取代的芳基吡唑
方案2K通过库尔提斯重排和还原胺化制备取代的氨基吡唑:
最后的结构式I化合物的装配
将结构式I的各种片段装配以合成要求的整体化合物的许多合成路线是本领域技术人员知道,有关的例子在待批美国专利申请系列号10/460,752和10/732,897,以及PCT/USO3/18660中描述。此外,文献中提出了结构式A、B、C和D最终分子的许多适当的合成方法。WO 02/070523提供了各种过去已知的合成方法和反应的概述。
按照方案3A,由单-N-苄基保护的二胺部分5a继续进行几种变化方案。
方案3A.
中间体例如47a中的仲氮酰化可发生在连接于吡唑之前,或之后(上面所示),随后进行N-苄基切断,得到化合物48a。可使这些中间体通过与磺酰基氯、酰基氯反应,与醛或酮还原烷基化,偶联于Ar-L2片段,并通过本领域熟知的方法,用钯催化,直接偶联于Ar部分。
其中的二胺部分是结构式B,用叔丁氧基羰基(Boc)基团单保护,这种装配顺序类似于上面方案3A,产生诸化合物的互补组。当没有垂直于连接5a中两个仲氮原子平面的对称平面时,或者当5a是单一对映体或非对映体时,这特别令人感兴趣。
或者,装配的这种顺序可以改变;例子示于下面的方案3B。
方案3B
利用各种标准反应,将来自方案1J的化合物45b结合到结构式I的化合物中,其中某些方法示于方案3C。
方案3C
类似地,利用各种标准反应,将方案1K的化合物46b掺入结构式I化合物中,其中某些反应示于方案3D。
方案3D
利用各种标准反应,将化合物S结合到结构式I的化合物上,其中某些反应示于方案3D。
上面列出的这些化学物质性以及文献中各种可应用的方法能够合成本发明的结构式C和D以及上述的A和B的分子。
IV.药物组合物
除了上面提供的化合物,在人类和动物中具有调节CCR1、CCR2和CCR3活性的组合物通常将含有药物运载体或稀释剂。
术语“组合物”本文用于指包含一种含有特定量的特定组分的产品,以及直接或间接来自特定量的特定组分相组合的产品。“药学上可接受的”指运载体,稀释剂或赋形剂必需与该制剂的其它组分相容,且对接受者无害。
用来给予本发明化合物的药物组合物通常为使用方便的单位剂型,可用药学和药物输送领域熟知的任何方法制备。所有方法都包括使活性成分与由一种或多种附加成分构成的运载体相混合的步骤。简言之,药物组合物是将活性成分与液体运载体或细分的固体载体或两者均匀紧密地混合,然后,如果需要,使产品形成所需形状。在药物组合物中,活性目标化合物的含量足以对疾病进程或症状产生所需的效果。
含有活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式,例如可以是片剂,糖锭,锭剂,水性或油性悬液,可分散的粉末或颗粒,乳液或自乳化液(如美国专利申请2002-0012680所述),硬或软胶囊,糖浆剂,酏剂,溶液,含片,口服凝胶,咀嚼胶,可咀嚼片剂,泡腾粉和泡腾片。口服使用的组合物可用药物组合物制造领域已知的方法制造,这种组合物可含有一种或多种选自甜味剂,芳香剂,着色剂,抗氧化剂和防腐剂的制剂以提供外观良好而可口的制剂。片剂中含有的活性成分与适合制造片剂的无毒性的药学上可接受的赋形剂相混合。这些赋形剂可以是,例如,惰性稀释剂,如纤维素,二氧化硅,氧化铝,碳酸钙,碳酸钠,葡萄糖,甘露醇,山梨糖醇,乳糖,磷酸钙或磷酸钠;造粒和崩解剂,例如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,例如PVP,纤维素,PEG,淀粉,明胶或阿拉伯胶,以及润滑剂,例如硬脂酸镁,硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣,或可用该领域已知的技术肠溶包衣或其他包衣,以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收从而在一段较长的时期维持提供活性。例如,可采用甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延缓物质。也可用美国专利号No.4、256、108;4、166、452和4、265、874中描述的方法进行包衣,以形成供控制释放的渗透性治疗片剂。
供口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊,其中,所述活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙,磷酸钙或高岭土混合,或者可以是软明胶胶囊,其中活性成分与水性或油性介质如花生油,液体石蜡或橄榄油混合。此外,可用与水不混溶的成分如油制造乳液,并用表面活性剂如单-二甘油酯,PEG酯等使其稳定。
水性悬液含有与适合制造水性悬液的赋形剂相混合的活性物质。这种赋形剂是悬浮剂,例如羧甲基纤维素钠,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,藻酸钠,聚乙烯-吡咯烷酮,黄蓍胶和阿拉伯胶;分散剂或润湿剂可以是天然产生的磷脂,例如卵磷脂,或烯化氧与脂肪酸的缩合产物,例如聚氧乙烯硬脂酸酯,或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物,如十七乙烯氧基十六醇,或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯缩合产物,例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯缩合产物。水性悬液还可含有一种或多种防腐剂,例如对羟基苯甲酸乙基-或正丙基-酯,一种或多种着色剂,一种或多种芳香剂,以及一种或多种甜味剂,如蔗糖或糖精。
油性悬液可将活性成分悬浮于植物油如花生油,橄榄油,芝麻油或椰子油,或矿物油如液体石蜡中制成。所述油性悬液可含有增稠剂,如蜂蜡,固体石蜡或鲸腊醇。可加入甜味剂,如上述那些,以及芳香剂,以提供有美味可口的口服制剂。这些组合物还可加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。
适合制成水性悬液的可分散的粉末和颗粒,使其中的活性成分与分散剂或润湿剂,悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂的例子已在上面提及。还可含有其它的赋形剂,如甜味剂,芳香剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油,例如橄榄油或花生油,或矿物油,例如液体石蜡,或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然产生的树胶,例如阿拉伯胶或黄蓍胶,天然产生的磷脂,如大豆卵磷脂,以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯,例如脱水山梨糖单油酸酯,以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物,例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳剂中也可含有甜味剂和芳香剂。
可用甜味剂,例如甘油,丙二醇,山梨糖醇或蔗糖来制备糖浆剂和酏剂。这种制剂可含有润药(demul cent),防腐剂和芳香剂以及着色剂。可与例如环糊精,PEG和表面活性剂混合来制备口服溶液。
所述药物组合物还可以是经灭菌可注射的含水或含油悬液形式。可按照该领域已知的方法,用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂(如上所述)来制备这种悬液。所述灭菌可注射制剂还可以是无毒悬肠道外注射可接受的稀释剂或溶剂配制的灭菌可注射溶液或悬液,例如1,3-丁二醇。可以使用的可接受的载体和溶剂有水,林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外,无菌不挥发油也通常可用作溶剂或悬浮介质。出于此目的,任何刺激性小的不挥发油都可使用,包括合成的单-或二甘油酯。此外,脂肪酸如油酸也可用于可注射制剂中。
本发明的化合物还可以直肠给药的栓剂形式给予。可将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备这些组合物,所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体,因而能在直肠中熔化释放药物。这类物质包括可可脂和聚乙二醇。此外,可以溶液或软膏剂方式经眼递送给予这些化合物。此外,可通过离子渗透透皮贴片等方法透皮递送所述化合物。当局部使用时,可采用含有本发明化合物的霜剂,软膏,凝胶,溶液或悬液等。局部施用也指包括使用漱口剂和含漱剂。
V.治疗CCR1、CCR2和/或CCR3介导疾病的方法
在另一方面,本发明提供了通过给予这种疾病或病症对象治疗有效量的上述式I化合物来治疗CCR1-、CCR2-和/或CCR3-介导病症或疾病的方法。“对象”在这里包括动物如哺乳动物,包括但不限于灵长类(如人类),牛,绵羊,山羊,马,狗,猫,兔,大鼠,小鼠等。
在哺乳动物如人的许多类型细胞中,CCR1为干预或促进特定的免疫细胞功能一般说是与CCR1表达相关的功能提供了靶点。对于治疗目的,能抑制CCR1的化合物对调节单核细胞,巨噬细胞,淋巴细胞,粒细胞,NK细胞,肥大细胞,树突状细胞、和某些免疫衍生细胞(如破骨细胞)的功能特别有效。因此,本发明涉及可用于预防和/或治疗各种炎性和免疫调节紊乱和疾病的化合物(参见Saeki等,Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208(2003))。
例如,可给予本发明的抑制CCR1一种或多种功能的化合物来抑制(即减轻或预防)与免疫失调有关的炎症或细胞浸润。其结果是,一种或多种炎症过程,如白细胞迁移或浸润,趋化,胞吐(例如,酶,组胺)或炎性介质的释放,可受到抑制。例如,可用本发明的方法抑制单核细胞向炎性部位的浸润(例如关节炎中受累的关节,或进入MS的CNS中)。
类似地,可给予能促进CCR1一种或多种功能的本发明的化合物以刺激(诱导或增强)炎性反应,如白细胞迁移,趋化,胞吐(例如,酶,组胺)或炎性介质的释放,从而可有益刺激炎性进程。例如,可募集单核细胞以抵抗细菌感染。
可用本发明的方法治疗和炎症、免疫紊乱和感染相关的疾病和病症。在一个优选实施方案中,在这些疾病或病症中,单核细胞,巨噬细胞,淋巴细胞,粒细胞,NK细胞,肥大细胞,树突状细胞或某些免疫衍生细胞(例如破骨细胞)等免疫细胞的活性受到抑制或促进,以调节炎症或自身免疫反应。
在一组实施方案中,可用CCR1、CCR2或CCR3功能调节剂来治疗的疾病或病症,包括人类或其它物种的慢性疾病。这些疾病或病症包括:(1)过敏疾病,如全身性过敏反应或超敏反应,药物过敏,虫蜇过敏和食物过敏,(2)炎性肠病,如Crohn病,溃疡性结肠炎,回肠炎和小肠炎,(3)阴道炎,(4)银屑病和炎性皮肤病,如皮炎,湿疹,特应性皮炎,应变性接触性皮炎,荨麻疹和瘙痒症,(5)血管炎,(6)脊椎关节病,(7)硬皮病,(8)哮喘和呼吸道变应性疾病,如哮喘、变应性哮喘,变应性鼻炎,超敏性肺病等,(9)自身免疫疾病,如纤维肌痛,硬皮病,强直性脊柱炎,青少年类风湿性关节炎,Still病,多关节青少年类风湿性关节炎,少数关节青少年类风湿性关节炎,风湿性多肌痛,类风湿性关节炎,银屑病关节炎,骨关节炎,多发性关节炎,多发性硬化症,系统性红斑狼疮,I型糖尿病,II型糖尿病,I型糖尿病(近期发病)、视神经炎、肾小球肾炎等,(10)移植物排斥,包括异体移植物排斥、急性和慢性移植物-扰宿主疾病,(11)纤维化(如肺纤维化(即特应性肺纤维化,间质性肺纤维化),与后期肾疾病相关的纤维化,辐射引起的纤维化,管状间质纤维化,上皮下纤维化,硬皮病(进行性全身性硬化),肝纤维化(包括酒精或病毒性肝炎引起的)原发性和继发性肝硬化,(12)急性和慢性肺炎(慢性阻塞性肺疾病,慢性支气管炎,成人呼吸窘迫综合征,婴幼儿呼吸困难综合征,免疫复合物肺泡炎),(13)其中不良炎性反应或免疫紊乱需受到抑制的其它疾病,如心血管疾病包括动脉粥样硬化,组织移植所致或再狭窄期间产生的血管炎症(包括但不限于血管成形术和/或支架插入后的再狭窄),其它急性和慢性炎症,如肌炎,神经退变性疾病(例如,阿尔茨海默病),脑炎,脑膜炎,肝炎,肾炎,败血症,肉瘤样结节病,变应性结膜炎,耳炎,鼻窦炎,关节镜检查引起的滑膜炎,高尿酸血症,创伤,局部缺血反复灌注引起的损伤,nasal polyosis,先兆子痫,口腔扁平苔癣,急性感染性多神经炎征,肉芽肿疾病,与瘦素产生相关的疾病,贝赫切特综合征和痛风,以及伤口愈合中的应用,(14)免疫介导的食物过敏,如Celiac病。
在另一组实施方案中,可用CCR1功能的调节剂治疗疾病和病症。可用CCR1功能的调节剂治疗的疾病的例子包括癌症(原发性和转移癌),心血管疾病,新血管生成或新血管生成起作用的疾病(肿瘤病,视网膜病和黄斑退变),感染性疾病(病毒感染,例如HIV感染和细菌感染)以及免疫抑制疾病,如器官移植和皮肤移植。术语“器官移植”指包括骨髓移植和实体器官(例如肾脏,肝脏,肺脏,心脏,胰脏或其组合)移植。
因此,本发明的药物组合物还能抑制炎症部位产生金属蛋白酶和细胞因子(减少了细胞渗出的结果),因此有益于与这些细胞因子相关的疾病和病症。
因此,本发明的化合物可有效预防和治疗各种炎性和免疫调节紊乱和疾病。
根据所治疗的疾病和受治对象的状况,本发明的化合物可通过以下途径给药:口服,肠胃道外(例如肌肉内,腹膜内,静脉内,ICV,脑池内注射或输注,皮下注射,或植入),通过吸入喷雾,经鼻,阴道,直肠,舌下或局部途径给药,可单独或混合制成合适的剂量单位制剂,含有常规的无毒性药学上可接受的运载体,佐剂以及适合各种给药途径的运载体。
在治疗或预防需要对趋化因子受体进行调节的病症时,合适的剂量水平通常为每天病人每千克体重约0.001-100mg,可以单剂量或多剂量给予。优选的剂量水平为每天约0.01-25mg/kg;更优选每天约0.05-10mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01-25mg/kg,每天约0.05-10mg/kg,或每天约0.1-5mg/kg。在此范围内,剂量可以是每天0.005-0.05,0.05-0.5或0.5-5.0mg/kg。对于口服给药,该组合物优选以片剂形式提供,其中含有1.0-1000毫克活性成分,具体是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000毫克活性成分,可根据症状调节被治疗患者的剂量。这些化合物可每天给药1-4次,优选每天一次或两次。
然而,应理解,对具体患者的特定剂量水平和用药频率可不同,这取决于各种因素,包括所用具体化合物的活性,该化合物的代谢稳定性和作用时间,受治对象的年龄,体重,遗传特征,健康状况,性别以及饮食情况,以及用药模式和时间,排泄速率,药物组成,以及接受治疗的对象疾病的严重程度。
可用本发明的化合物,组合物和方法来治疗或预防与炎症,免疫紊乱,感染和癌症相关的疾病和病症。
本发明的化合物和组合物可与其它具有预防和治疗感兴趣症状或疾病用途的化合物或组合物联用,所述感兴趣症状或疾病如炎性或自身免疫紊乱,症状和疾病,包括炎性肠病,类风湿性关节炎,骨关节炎,银屑病关节炎,多关节性关节炎,多发性硬化症,应变性疾病,银屑病,特应性皮炎和哮喘以及上述的疾病。
例如,在炎症或自身免疫疾病或例如骨丧失相关关节炎的治疗或预防中,本发明的化合物和组合物可与消炎药或镇痛药联用,如与阿片激动剂、脂氧合酶抑制剂如5脂氧合酶抑制剂,环加氧酶抑制剂如环加氧酶-2抑制剂,白介素抑制剂如白介素-1抑制剂,NMDA拮抗剂,-氧化氮抑制剂或-氧化氮合成抑制剂,非甾族消炎药,或细胞因子抑制性消炎药,例如可以和醋氨酚,阿斯匹林,可待因,芬太尼,布洛芬,消炎痛,酮咯酸,吗啡,萘普生,非那西丁,吡罗昔康,甾族镇痛药,舒芬太尼,舒林酸(sunlindac),替尼达帕等化合物联用。类似地,本发明的化合物和组合物可与以下药物一起施用:上述镇痛药;增效剂如咖啡因,H2拮抗剂(例如雷尼替丁),二甲硅油,铝或镁的氢氧化物;解充血药如苯福林,苯丙醇胺,伪麻黄碱,羟甲唑啉,肾上腺素,萘甲唑啉,赛洛唑啉,丙己君或左旋脱氧麻黄碱;镇咳药如可待因,氢可酮,卡拉美芬,喷托维林或右美沙芬;利尿药;以及镇静或非镇静性抗组胺药。
类似地,本发明的化合物和组合物可与其它药物联用,用于治疗,预防,抑制或减轻用本发明的化合物和组合物治疗的疾病或病症。其它药物可以常用剂量和途径与本发明的化合物或组合物同时或相继给药。当本发明的化合物或组合物与一种或多种其它药物同时使用时,优选药物组合物含有除本发明化合物或组合物外的其它药物。因此,本发明的药物组合物包括除本发明化合物或组合物外还含有一种或多种其它活性成分或治疗制剂的那些药物组合物。可与本发明的化合物或组合物联用的其它治疗剂(可分别给予或在同一药物组合物中给予)的例子包括但不限于:(a)VLA-4拮抗剂,(b)皮质甾醇类,如倍氯米松,甲泼尼松,倍他米松,强的松,泼尼松龙,地塞米松,氟替卡松,氢化可的松,布地缩松,去炎松,沙美特罗,沙美特罗,沙丁胺醇,福莫特罗;(c)免疫抑制剂,如环孢素(环孢素A, 他克莫司(FK-506,,雷帕霉素(西罗莫司,和其它FK-506类免疫抑制剂,以及麦考酚酯,例如霉酚酸酯;(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂),如溴苯那敏,氯苯那敏,右氯苯那敏,曲普利啶,氯马斯汀,苯海拉明,二苯拉林,曲吡那敏,羟嗪,甲地嗪,异丙嗪,阿利马嗪,阿扎他定,赛庚啶,安它唑啉,非尼拉敏,美吡拉敏,阿司咪唑,特非那定,氯雷他定,西替利嗪,非索非那定,脱乙酯基氯雷他定等;(e)非甾醇类抗哮喘药(例如特布他林,奥西那林,非诺特罗,异他林,沙丁胺醇,比托特罗和吡布特罗),茶碱,色甘酸钠,阿托品,异丙托溴铵,白三烯拮抗剂(例如扎鲁司特,孟鲁司特,普仑司特,伊拉司特,泊比司特和SKB-106,203),白三烯生物合成抑制剂(齐留通,BAY-1005);(f)非甾醇类消炎药(NSAID),如丙酸衍生物(例如阿明洛芬,苯嗯洛芬,布氯酸,卡洛芬,芬布芬,非诺洛芬,氟洛芬,氟比洛芬,布洛芬,吲哚洛芬,酮洛芬,咪洛芬,萘普生,奥沙普秦,吡洛芬,普拉洛芬,舒洛芬,噻洛芬酸和硫噁洛芬),乙酸衍生物(例如消炎痛,阿西美辛,阿氯芬酸,环氯茚酸,双氯芬酸,芬氯酸,芬克洛酸,芬替酸,呋罗芬酸,异丁芬酸,伊索克酸,oxpjnac,舒林酸,硫平酸,托美丁,齐多美辛和佐美酸),灭酸衍生物(例如氟芬那酸,甲氯芬那酸,甲芬那酸,尼氟酸和托芬那酸),联苯羧酸衍生物(例如二氟尼柳和氟苯柳),昔康类(例如伊索昔康,吡罗昔康,舒多昔康和替诺昔康),水杨酸盐类(例如,乙酰水杨酸和柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮类(例如阿扎丙宗,bezpiperylon,非普拉宗,莫非布宗,羟布宗和保泰松);(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂,如塞来昔布和罗非昔布;(h)IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE IV);(i)金化合物,如金诺芬和硫代葡萄糖金,(j)依那西普,(k)抗体治疗,如orthoclone(OKT3),达(克)珠单抗巴利昔单抗和英夫利昔单抗,(1)趋化因子受体的其它拮抗剂,尤其是CCR5,CXCR2,CXCR3,CCR2,CCR3,CCR4,CCR7,CX3CRl和CXCR6的拮抗剂;(m)润滑剂或润肤剂,如凡士林和羊毛脂,(n)角质溶解剂(例如他扎佐罗汀),(o)维生素D3衍生物,例如卡泊三烯或卡泊三醇,(p)PUVA,(q)地蒽酚,(r)阿维A酯和异维A酸和(s)多发性硬化症治疗剂,如干扰素β-1β,干扰素(β-1α,硫唑嘌呤,醋酸格拉默糖皮质激素(例如泼尼松龙)和环磷酰胺,(t)DMARdS,如甲氨蝶呤,(u)其它化合物,如5-氨基水杨酸及其前药;羟氯喹;D-青霉胺;抗代谢药,如硫唑嘌呤,6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤;DNA合成抑制剂,如羟基脲;以及破坏微管的药剂,如秋水仙碱。本发明化合物与第二活性成分的重量比是可不同,取决于各成分的有效剂量。通常可采用各自的有效剂量。因此,例如,当本发明的化合物与NSAID联用时,本发明化合物与NSAID的重量比通常约为1000∶1-1∶1000,优选约为200∶1-1∶200。本发明的化合物与其它活性成分联用通常也包括在上述范围内,但在各自情况下,应使用各活性成分的有效剂量。
VI.实施例
提供下面实施例说明本发明,但是,这些实施例不构成对本发明的限制。
以下使用的试剂和溶剂可获白商业来源, 如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin,USA)。在Varian Mercury 400MHz NMR分光光度计上记录1H-NMR。按以下顺序提供相对于TMS的明显峰并列表:多重性(s,单峰;d,双峰;t,三峰;q,四峰;m,多峰)和质子数。质谱测定结果报告为质量与电荷的比率,之后为各离子的相对丰度(在括号中)。在表中,单个m/e值报告为M+H(或如所示的M-H)离子,它包含最常用的原子同位素。所有情况下,同位素模式对应于预期的分子式。对于样品递送,在采用HP 1100 HPLC的Hewlett-Packard MSD电喷雾质谱仪上,进行电喷雾离子化(ESI)质谱分析。通常,将分析物溶解在甲醇中,为0.1mg/ml;取1微升用递送溶剂注入质谱仪中,从100道尔顿扫描到1500道尔顿。使用含有1%甲酸的乙腈/水作为递送溶剂,以正的ESI模式分析所有化合物。以下化合物也可以用乙腈/水配的2mMNH4OAc作为递送系统,以负的ESI模式进行分析。
本发明范围内的化合物可以利用本领域技术人员已知的各种反应,如下所述进行合成。可从商业来源获得某些吡唑前体。这些商业来源包括AldrichChemical Co.,Acros Organics,Ryan Scientific Incorporated,Oakwood ProductsIncorporated,Lancaster Chemicals,Sigma Chemical Co.,Lancaster Chemical Co.,TCI-America,Alfa Aesar,Davos Chemicals和GFS Chemicals。这些商业获得的化合物的一些例子见图3A-3B所示。
本领域的技术人员也会知道采用其他优选方法来合成本发明的目标化合物,本文所述的方法不是排他性的,而是提供合成感兴趣化合物的广泛可行途径。
本专利所要求的某些分子可存在不同的对映体和非对映体形式,这些化合物的所有变体均被要求。
区域异构现象是有机化学中常见的性质,本文提供的某些结构类型尤其常见。对于本文所述的化合物,本领域那些技术人员将知道与杂芳环系统的偶合反应会形成一种可检测的区域异构体或者其混合物。
本文中,按照用于合成关键化合物实验步骤的详细说明所产生的分子可用能鉴定它们的物理数据及其相关结构来描述。
两种区域异构体有时同时存在于在本发明的某些化合物中。例如,可以制备例如通式III所示的化合物,其中,吡唑部分通过吡唑环中的二个氮原子之一连接于分子的剩余部分。在这些情况下,两种区域异构体都显示具有生物学性能,都属于在所有在本文所附权利要求的范围内,不论是否列出。
本领域技术人员也知道,在有机化学的标准后处理步骤中,常常使用酸和碱。若在本专利所述实验步骤中母体化合物本身具有所需的酸性或碱性,则有时会产生所述化合物的盐。
实施例1
此实施例说明制备作为结构式IB化合物一个例子的1-[5-(4-氯-3-甲氧基-苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮。
1)制备2,5-二苄基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3-二酮(1)
将低聚甲醛(3.37g)、N-苄基马来酰亚胺(2.80g)和盐酸N-苄基甘氨酸(3.02g)的甲苯(100mL)混合物加热回流16小时,共沸除去水。将该混合物冷却至室温,过滤、真空浓缩。残留物通过快速色谱纯化(20%EtOAc/己烷),获得标题化合物1,为低熔点的白色固体(3.60g、75%)。
LCMS:Rf:2.616分钟,M+H+:321。
2)制备2-苄基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3-二酮(2)
0℃,将1-氯代甲酸氯乙酯(3.24mL)滴加到化合物1(5.22g)的二氯甲烷(75mL)溶液中。然后,加热回流该溶液3小时,冷却至室温,真空浓缩。残留物溶解在甲醇(75mL)中,再加热回流3小时。混合物冷却至0℃,加入乙醚(200mL)。过滤后获得标题化合物2,为白色固体(3.38g,90%)。LCMS:Rf:0.380分钟,M+H+:231。
3)制备2-苄基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(3)
0℃,将氢化铝锂(15.0mL、1.0M乙醚溶液)溶液滴加到化合物2(1.15g)在THF(50mL)和二氯甲烷(40mL)的溶液中。0℃,再搅拌该反应混合物1.5小时,加入水(0.5mL),随后加入NaOH水溶液(0.5mL,20%),然后加入水(1.5mL)。过滤产生的固体,真空浓缩滤液。残留物通过快速色谱纯化,获得标题混合合物3,为淡黄色油(0.93g,92%)。LCMS:Rf:0.368分钟,M+H+:203。
4)制备5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(4)
室温,将Boc-酐(0.28mL)一次加入到化合物3的二氯甲烷(4mL)溶液中。室温搅拌该混合物过夜,真空浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化,获得标题化合物4,为淡黄色油(130mg,43%)。LCMS:Rf:0.613分钟,M+H+:303。
5)制备六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(5)
将化合物4(130mg)、Pd/C(100mg,10%)和甲酸铵(160mg)在乙醇(10mL)中的混合物加热回流2小时,然后冷却至室温。滤除固体,滤液真空浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化,获得标题化合物5,为淡黄色油(76mg,84%)。LCMS:Rf:0.371分钟,M+H+:213。
6)制备5-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酰基]-六氢吡咯并[3,4-c]-吡咯-2-羧酸叔丁酯(6)
0℃,搅拌(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酸(97mg)、三乙胺(0.2mL)和化合物5(76mg)的DMF(2mL)溶液,滴加1-丙烷磷酸环酐(0.55mL,50%的EtOAc溶液)。0℃再搅拌反应混合物30分钟,直接用制备型HPLC纯化,获得标题化合物6,为淡黄色固体(146mg,93%)。LCMS:Rf:4.495分钟,M+H+:459。
7)2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-(六氢吡咯并[3,4-c]-吡咯-2-基)乙酮(7)
将化合物6(146mg)和三氟乙酸(2mL)的混合物室温搅拌30分钟,真空浓缩,获得标题化合物7,为淡黄色油(111mg,99%)。LCMS:Rf:0.612分钟,M+H+:303。
8)1-[5-(4-氯-3-甲氧基-苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮(8)
室温搅拌4-氯-3-甲氧基苯甲醛(34mg)和化合物7(35mg)的THF(1mL)溶液1小时,然后一次加入三乙酰氧基氢硼化钠(85mg)。室温再搅拌该混合物1小时,加入EtOAc(1mL),随后加入饱和氯化铵水溶液(1mL)。水相用EtOAc(3×1mL)萃取,干燥合并的有机萃取液、过滤和真空浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化,获得标题化合物8,为白色固体(36mg,95%)。LCMS:Rf:3.460分钟,M+H+:491。
实施例2
此实施例说明制备作为结构式IB化合物另一个例子的2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[5-(2,4-二氯-苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙酮。
2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-1-[5-(2,4-二氯-苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙酮(9)
室温搅拌2,4-二氯苯甲醛(18mg)和化合物7(17mg)的THF(1mL)溶液1小时,然后一次加入三乙酰氧基氢硼化钠(42mg)。室温再搅拌混合物1小时,加入EtOAc(1mL),随后加入饱和氯化铵水溶液(1mL)。水相用EtOAc(3×1mL)萃取,干燥合并的有机萃取液、过滤和真空浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化,获得标题化合物9,为白色固体(15mg,80%)。LCMS:Rf:3.605分钟,M+H+:495。
实施例3
此实施例说明制备作为结构式IB化合物另一个例子的2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-[5-(2,4-二甲基苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙酮。
2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)-1-[5-(2,4-二甲基苄基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙酮(10)
室温搅拌2,4-二甲基苯甲醛(14μL)和化合物7(17mg)的THE(1mL)溶液1小时,然后一次加入三乙酰氧基氢硼化钠(42mg)。室温再搅拌该混合物1小时,加入EtOAc(1mL),随后加入饱和氯化铵水溶液(1mL)。水相通过EtOAc(3×1mL)萃取,干燥合并的有机萃取液、过滤和真空浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化,获得标题化合物9,为白色固体(16mg,86%)。LCMS:Rf:3.552分钟,M+H+:455。
实施例4
此实施例说明合成1-{5-[1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙基]六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基}-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基毗唑-1-基)乙酮。
室温搅拌4-氯-3-甲氧基苯并酮(benzoketone)(220mg)、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(212mg)的THF(5mL)溶液1小时,随后加入NaBH(OAc)3(818mg)。再搅拌该反应物2小时,加入NaHCO3水溶液(5mL),随后加入EtOAc(5mL)。分离有机层,水相用EtOAc(3×5mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4),过滤和真空蒸发。粗制物不必进一步纯化即可使用。
在得自上述反应的粗制物的CH2Cl2(10mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(5mL)。室温搅拌该混合物30分钟,真空蒸发。将产生的粗制物溶于甲醇(0.2mL),缓慢加入己烷和乙醚(1:1,5mL)溶液。过滤产生的沉淀,干燥后获得为TFA盐的标题化合物。
室温搅拌上述TFA盐(116mg)、(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)乙酸(48.2mg)、三乙胺(0.12mL)的乙腈(1mL)溶液,缓慢加入T3P(50%EtOAc溶液,0.30mL)。然后加热反应混合物至60℃1小时,冷却至室温,在制备型HPLC上纯化,获得标题化合物。LCMS(ES)M+H 505.4。保留时间:4.25分钟(AgilentZorbax SB-C18、2.1×50mm、5μ35℃),采用20-95%B液4.5分钟梯度,在95%B液时采用1.1分钟洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.1%甲酸/99.9%乙腈)。
实施例5
此实施例说明合成1-[5-(4-氯-3-甲氧基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮。
将4-溴-2-氯苯甲醚(240mg)、六氢毗咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(212mg)、叔丁醇钠(135mg)、BINAP(2mg)、Pd2(dba)3(2mg)的甲苯(5mL)溶液加热至90℃12小时,冷却至室温,真空蒸发。将粗制物溶解于EtOAc(10mL),用HCl水溶液(1M,1mL)、饱和NaCl水溶液(1mL)和饱和NaHCO3水溶液(1mL)洗涤。用(Na2SO4)干燥有机相,过滤并真空蒸发。该粗制物可原样使用。
在上述反应的粗制物的CH2Cl2(10mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(5mL)。室温搅拌混合物30分钟,真空蒸发。将粗制物溶解在甲醇(0.2mL)中,缓慢加入己烷和乙醚(1∶1,5mL)。过滤形成的沉淀,干燥后得到标题化合物,为TFA盐。
室温搅拌上述TFA盐(106mg)、(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)乙酸(48mg)、三乙胺(0.12mL)的乙腈(1mL)溶液,缓慢加入T3P(50%EtOAc溶液,0.30mL)。然后加热反应混合物至60℃1小时,冷却至室温,在制备型HPLC上纯化,获得标题化合物LCMS(ES)M+H 477.7。保留时间:4.89分钟(AgilentZorbax SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B液4.5分钟梯度,在95%B液时1.1分钟洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.1%甲酸/99.9%乙腈)。
实施例6
此实施例说明合成2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-8-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
在盐酸2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(763mg,4毫摩尔,1当量)的10mL THF和水的1∶1溶液中加入(Boc)2O(960mg,1.1当量)。加入K2CO3,将该溶液的pH调节至约10。完成后,用EtOAc萃取该混合物。有机层用硫酸钠干燥,过滤和蒸发,获得1-氧代-2,8-二氮杂-螺[4,5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。
将1-氧代-2,8-二氮杂-螺[4,5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(127mg,0.5mmoL,1当量)、4-溴-1-氯-2-甲氧基-苯(221mg,2当量)、N,N-二甲基乙二胺(14mg,0.3当量)、CuI(29mg,0.3当量)和Cs2CO3(325mg,2当量)的1mL二噁烷溶液110℃加热过夜,然后冷却至室温,吸收在甲醇和EtOAc的1∶1混合液中,通过薄层硅藻土过滤并浓缩。粗制产物通过快速柱层析纯化,得到2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯。
室温下,2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(39.5mg,0.1mmoL,1当量)用4mL 4N HCl二噁烷液处理1小时。除去挥发物,在残留物中加入1mL DMF、(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(24.3mg,1当量)、HATU(42mg,1.1当量)、TEA(50μL,3当量)。室温搅拌过夜,将混合物吸收在EtOAc中,用饱和NaHCO3洗涤。通过反相HPLC纯化(乙腈-H2O与0.1%TFA作为洗脱剂),得到2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-8-[2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。对(M+H)+观察的LCMS:519。保留时间:4.75分钟(Agilent Zorbax SB-C18,2.1×50mm,5μ,35℃),采用20-95%B的4.5分钟梯度,在95%B时采用1.1分钟的洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.1%甲酸/99.9%乙腈)。
实施例7
此实施例说明合成1-[2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮。
室温下,2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(90mg,1当量)用4mL的4N HCl二噁烷液处理1小时。除去挥发物,在残留物中加入3mL THF和3mL二氯甲烷。冷却至0℃后,溶液用2mL 1M LiAlH4的THF液处理过夜(回热至室温)。加入10滴水、10滴1N NaOH,然后加入10滴水。收集有机层真空下干燥。残留物吸收在1mL DMF中,在该溶液中加入(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酸(55mg,1当量)、HATU(95mg,1.1当量)、TEA(150μL,3当量)。室温搅拌过夜后,将混合物吸收在EtOAc中,用饱和NaHCO3洗涤。通过反相HPLC纯化(乙腈-H2O含0.1%TFA,作为洗脱液),得到1-[2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酮。观察到(M+H)+LCMS:505。保留时间:5.28分钟(Agilent Zorbax SB-C18,2.1×50 mm,5μ,35℃),采用20-95%B液4.5分钟梯度,在95%B液时1.1分钟洗涤(A=0.1%甲酸/5%乙腈/94.9%水,B=0.1%甲酸/99.9%乙腈)。
实施例8
此实施例说明合成1-[5-(4-氯-3-甲氧基苄基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮。
室温下搅拌4-氯-3-甲氧基苯甲醛(170mg)和2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(35mg)的THF(5mL)溶液1小时,然后一次加入三乙酰氧基氢硼化钠(212mg)。室温再搅拌该混合物1小时,加入EtOAc(5mL),随后加入饱和氯化铵水溶液(1mL)。水相用EtOAc(3×1mL)萃取,干燥合并的有机萃取液、过滤并真空浓缩。反应的粗制物原样使用。
在上述反应粗制产物的CH2Cl2(3mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(3mL)。室温搅拌该混合物30分钟,真空蒸发。残留物在制备型HPLC上纯化,得到2-(4-氯-3-甲氧基苄基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷。
室温搅拌2-(4-氯-3-甲氧基苄基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(96mg)、(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)乙酸(96.8mg)、三乙胺(0.252mL)的DMF(2mL)溶液,缓慢加入T3P(50%EtOAc溶液、0.55mL)。室温搅拌该反应混合物1小时,在制备型HPLC上纯化,获得1-[5-(4-氯-3-甲氧基苄基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]-2-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)乙酮,为白色粉末。LCMS(ES)M+H 477.0,Rf 3.975分钟(乙腈/H2O20-95%方法)。
实施例9
评价化合物的材料和方法
A.细胞
表达CCR1的细胞
a.THP-1细胞
THP-1细胞得自ATCC,悬浮培养在添加有2mML-谷氨酰胺、1.5g/l碳酸氢钠、4.5g/l葡萄糖、10mM HEPES、1mM丙酮酸钠、0.05%2-巯基乙醇和10%FBS的RPMI-1640培养基中。细胞于37℃培养在5%CO2/95%空气,100%湿度条件下,按1∶5每周进行两次传代培养,于1×106细胞/ml时进行收集。THP-1细胞表达CCR1,可用于CCR1结合和功能试验。
b.分离人单核细胞
用Miltenyi珠粒分离系统(Miltenyi、Auburn、CA)从人血沉棕黄层分离得到单核细胞。简言之,用标准方法按Ficoll梯度分离法分离外周白单个核细胞,细胞用PBS洗涤,使红血细胞溶解。其余细胞用与磁性珠粒偶联的抗-CD14抗体(Miltenyi Biotech、Auburn、CA)标记。使标记的细胞通过AutoMACS(Miltenyi,Auburn,CA),并收集阳性组分。单核细胞表达CCR1,可用于CCR1结合及功能试验。
B.试验
抑制CCR1配体结合
离心表达CCR1的细胞,重悬于试验缓冲液(20mM HEPES pH 7.1,140mMNaCl,1mM CaCl2,5mM MgCl2,和0.2%牛血清白蛋白)中,至THP-1细胞浓度为2.2×105细胞/ml,单核细胞浓度为1.1×106。如下所述进行结合试验。首先,将0.09ml细胞(1×105THP-1细胞/孔或5×105单核细胞)加入到含所述化合物的试验培养板中,进行筛选的各化合物的最终浓度约为2-10μM(或者化合物IC50测定的剂量反应的一部分)。然后,加入用试验缓冲液稀释至最终浓度为~50pM的0.09mL125I标记的MIP-1α(获自Perkin Elmer Life Science、Boston、MA),产生~30000cpm/孔,密封培养板,在振荡平台上,4℃培养约3小时。在真空细胞收集器(Packard Instruments;Meriden,CT)上,将反应物吸到预先浸泡在0.3%聚乙烯亚胺(PEI)溶液中的GF/B玻璃过滤器上。每孔加入闪烁液(50微升;Mi crosc int 20,Packard Instruments),密封该板,在TopCount闪烁计数器(Packard Instruments)中测定放射活性。用仅含稀释液(用于总计数)或过量的MIP-1α或MIP-1β(1微克/ml,用于非特异性结合)的对照孔计算化合物的总抑制百分率。用Graphpad,Inc.(San Diego,Ca)的计算机程序Prism计算IC50值。IC50值是使标记的MIP-1α与受体结合降低50%所需的浓度。
钙流动
为了测定细胞内储存钙的释放,在室温下,用3μMINDO-1AM染料(分子探针,Eugene,OR)在细胞培养基中培养细胞(THP-1或单核细胞)45分钟,用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤。加入INDO-1AM后,将细胞重悬于流动缓冲液(Hank平衡盐溶液(HBSS)和1%FBS)中。用Photon Technology International分光光度计(Photon Technology International;New Jersey)测定钙流动,350nm激发光,同时记录400nm和490nm双荧光发射。相对的细胞内钙水平表示为400nm/490nm发射光比值。在各含106细胞的2ml流动缓冲液的样品小杯中,恒速混合,37℃下进行实验。趋化因子配体属于的浓度范围为1-100nM。将发射光比值与时间(通常为2-3分钟)绘图。在10秒时加入候选的配体阻断化合物(浓度最高10μM),之后在60秒时加入趋化因子(即MIP-1α;R&D Systems;Minneapolis,MN),在150秒时加入对照趋化因子(即,SDF-1α;R&D Systems;Minneapolis,MN)。
趋化试验
在96孔趋化小室(Neuroprobe;Gaithersburg,MD)中,用涂布聚乙烯基吡咯烷酮的5μm多孔聚碳酸酯滤膜,和趋化缓冲液(Hank平衡盐水(HBSS)和i%FBS)进行趋化试验。用CCR1趋化因子配体(即,MIP-1α,Leukotactin;R&D Systems;Minneapolis,MN)来评价化合物引起的对CCR1介导迁移的抑制作用。其它趋化因子(即,SDF-1α;R&D Syst ems;Minneapolis,MN)用作特异性的对照。将29微升趋化因子(即,0.1nM MIP-1α)和不同量化合物加入下部小室中,上部小室20微升含100000/JTHP-1或单核细胞。各室37℃下培养1-2小时,对下部小室中的细胞通过每孔5个高倍显微镜视野直接细胞计数,或者通过CyQuant试验(分子探针)(即测定核酸含量的荧光染色方法和显微镜观察)进行定量。
CCR1抑制剂的鉴定
A.试验
为评价能防止受体CCR1与配体结合的有机小分子,可采用能检测放射活性配体(即,MIP-1α或Leukotactin)与表面表达CCR1的细胞(例如,THP-1细胞或分离的人单核细胞)的结合试验。对于抑制结合的化合物,不论是否竞争性抑制,当与非抑制性对照比较时几乎观察不到放射活性计数。
THP-1细胞和单核细胞缺乏结合同组与CCR1趋化因子配体(即,MIP-1α,MPIF-1、Leukotactin等)的其它趋化因子受体。将等量的细胞加入板中的各孔中。然后,将细胞与放射性标记的MIP-1α一起培育。洗涤细胞除去未结合的配体,通过定量放射活性计数测定结合的配体。未与有机化合物培育的细胞得到总计数;通过用未标记配体和标记配体培育细胞测定非特异性结合。用以下公式确定抑制百分率%:
剂量反应曲线
为了确定候选化合物对CCR1的亲和力,和证实其能抑制配体结合,在1×10-10-1×10-4M的化合物浓度范围内测定抑制活性。在该试验中,化合物用量各不相同,而细胞数和配体浓度保持恒定。
CCR1功能试验
CCR1是7次跨膜的G蛋白质连接受体。一些这类受体的结合诱导的信号级联反应标志是细胞内储存钙离子的脉冲样释放。进行了钙流动试验以确定候选的CCR1抑制性化合物是否也能阻断CCR1信号转导。需要能抑制配体结合和信号转导特性高于其它趋化因子和非趋化因子受体的候选化合物。
利用钙指示剂INDO-1测定对CCR1趋化因子配体(即,MIP-1α,MPIF-1,Leukotactin等)的反应中钙离子的释放。THP-1细胞或单核细胞中加入INDO-1/AM、并测定对加入的CCR1趋化因子配体(即,MIP-1α)反应中钙的释放。作为特异性的对照加入非CCR1配体,具体为缓激肽,它也通过7次跨膜受体来传导信号。在没有化合物时,当加入MIP-1α时可看见荧光信号脉冲。若某化合物特异性抑制CCR1-MIP-1α的信号传导,则当加入MIP-1α时只看见很少的信号脉冲或看不见信号脉冲,但加入缓激肽时可观察到脉冲。然而,若某化合物非特异性抑制信号传导时,则加入MIP-1α和缓激肽时均看不见脉冲。
以下提供的,本发明代表性化合物的结构式和活性,证明本文提供的化合物能显著和特异性抑制CCR1的信号传导。
活性:
+++IC50<100nM
++100nm<IC50<3μM
+3μM<IC50<100μM
趋化因子的一个主要功能是能介导表达趋化因子受体的细胞,如白细胞的迁移。采用趋化试验,证实所述化合物不仅能抑制CCR1特异性结合,而且能抑制CCR1介导的迁移。THP-1髓样粒单核细胞(myelomonocytic)白血病细胞(类似单核细胞)以及新鲜分离的单核细胞可以用作CCR1趋化因子配体(即,MIP-1α,CCL15/Leukotactin)驱化吸引的靶标。将细胞置于微孔迁移小室的上隔室中,而MIP-1α(或其它强效CCR1趋化因子配体)和递增浓度的候选药物加于下室中。当没有抑制剂时,在对趋化因子激动剂的反应中细胞迁移到下室中;若某化合物抑制了CCR1功能,则大部分细胞仍留在上室中。为了确定候选化合物对CCR1的亲和力,和证实其能抑制CCR1介导的细胞迁移,在这些趋化试验中,滴定了在1×10-10-1×10-4M浓度范围化合物的抑制活性。在该试验中,化合物用量各不相同,而细胞数和趋化因子激动剂浓度保持恒定。37℃下保温1-2小时趋化室后,用CyQuant试验(分子探针)标记定量下室中的反应细胞数,CyQuant试验是测定核酸含量的荧光染色方法。并用Spectrafluor Plus(Tecan)测量来衡量,用GraphPad,Inc.(San Diego,Ca)的计算机程序Prism计算IC50值。IC50值是抑制CCR1激动剂反应的细胞数50%所需的化合物浓度。
本领域技术人员知道,本文所述的实施例和实施方式只是为了说明目的,可根据本发明提出的各种修改或变动都包含在本申请的精神和范围以及权利要求书的范围之内,本文中引用的所有出版物、专利和专利申请结合于本文供参考。
Claims (12)
2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R3a、R3b和R3c之一是-CF3。
3.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R2a和R2e中至少一个是氢。
4.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R3b是卤素。
5.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R3a、R3b和R3c中至少一个选自卤素或C1-4卤代烷基。
6.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R2d是氢,R3a、R3b和R3c中至少2个选自卤素、C1-4卤代烷基或C1-4烷基。
7.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R2a、R2d和R2e各自为H,R2c是Cl,R2b为OCH3。
8.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,L2是-CH2-或CH(CH3)-。
9.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R2c是卤素。
10.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R2a和R2e中至少一个是氢,R2c是卤素。
11.如权利要求10所述的化合物,其特征在于,R3a和R3c各自独立地选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基;R3b是卤素。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55024604P | 2004-03-03 | 2004-03-03 | |
US60/550,246 | 2004-03-03 | ||
PCT/US2005/007166 WO2005084667A1 (en) | 2004-03-03 | 2005-03-02 | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1950082A CN1950082A (zh) | 2007-04-18 |
CN1950082B true CN1950082B (zh) | 2013-02-06 |
Family
ID=34919566
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2005800141850A Active CN1950082B (zh) | 2004-03-03 | 2005-03-02 | 双环和桥连的含氮杂环化物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7435830B2 (zh) |
EP (1) | EP1720545B1 (zh) |
JP (1) | JP4845873B2 (zh) |
CN (1) | CN1950082B (zh) |
AU (1) | AU2005219438B2 (zh) |
CA (1) | CA2558211C (zh) |
WO (1) | WO2005084667A1 (zh) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005219438B2 (en) | 2004-03-03 | 2011-02-17 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
US7435831B2 (en) | 2004-03-03 | 2008-10-14 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
US20050260139A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and CCR2 receptor antagonists |
CN101242839B (zh) * | 2005-06-22 | 2012-11-07 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | 氮杂吲唑化合物及其制药用途 |
US7777035B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | Azaindazole compounds and methods of use |
WO2007056155A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators |
TW200804382A (en) | 2005-12-05 | 2008-01-16 | Incyte Corp | Lactam compounds and methods of using the same |
US20090252779A1 (en) * | 2006-06-22 | 2009-10-08 | Chemocentryx, Inc. | Azaindazole compounds and methods of use |
MX2009012567A (es) * | 2007-05-22 | 2010-02-17 | Chemocentryx Inc | 3-(imidazolil)-pirazolo[3,4-b]piridinas. |
WO2008145681A2 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
CL2008001839A1 (es) | 2007-06-21 | 2009-01-16 | Incyte Holdings Corp | Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades. |
EP2257549A1 (en) * | 2008-03-05 | 2010-12-08 | Targacept Inc. | Nicotinic acetylcholine receptor sub-type selective amides of diazabicycloal kanes |
CN102159213B (zh) * | 2008-09-11 | 2015-05-27 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | 4-氨基-3-(咪唑基)-吡唑并[3,4-b]嘧啶 |
US20100113472A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Chemocentryx, Inc. | Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers |
DK2370442T5 (da) * | 2008-11-26 | 2013-09-23 | Pfizer | 3-aminocyclopentancarboxamider som chemokinreceptor modulatorer |
DK2379525T3 (en) | 2008-12-19 | 2015-10-19 | Boehringer Ingelheim Int | Cyclic pyrimidin-4-carboxamides, as CCR2 receptor antagonists for the treatment of inflammation, asthma and COPD |
JP2012516333A (ja) * | 2009-01-28 | 2012-07-19 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Hivインテグラーゼ阻害剤としての架橋化合物 |
WO2010129351A1 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-11 | Schepens Eye Research Institute | Method to identify and treat age-related macular degeneration |
US8329904B2 (en) * | 2009-05-12 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azacyclic derivatives |
ES2735411T3 (es) | 2009-10-23 | 2019-12-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Octahidropirrolo[3,4-c]pirroles disustituidos como moduladores del receptor de orexina |
US8389539B2 (en) | 2009-12-01 | 2013-03-05 | Hoffman-La Roche Inc. | Azacyclic derivatives |
ES2674275T3 (es) | 2009-12-17 | 2018-06-28 | Centrexion Therapeutics Corporation | Antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos |
EP2569295B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
US8877745B2 (en) | 2010-05-12 | 2014-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
EP2571870B1 (en) | 2010-05-17 | 2015-01-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Ccr2 antagonists and uses thereof |
JP5636094B2 (ja) | 2010-05-25 | 2014-12-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ccr2受容体アンタゴニスト |
JP5721242B2 (ja) | 2010-06-01 | 2015-05-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ccr2アンタゴニスト |
US20140005165A1 (en) * | 2011-03-17 | 2014-01-02 | Anilkumar G. Nair | Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful as ccr2 antagonists |
US9726666B2 (en) | 2011-06-13 | 2017-08-08 | Tla Targeted Immunotherapies Ab | Diagnosing and treating inflammatory diseases |
WO2012172346A2 (en) * | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Ith Immune Therapy Holdings | Treating respiratory conditions |
EP2731941B1 (en) | 2011-07-15 | 2019-05-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel and selective ccr2 antagonists |
RS55717B1 (sr) | 2012-06-13 | 2017-07-31 | Hoffmann La Roche | Novi diazaspirocikloalkan i azaspirocikloalkan |
AU2013322838B2 (en) | 2012-09-25 | 2018-02-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic derivatives |
AR095079A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-09-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo |
CN105916843B (zh) | 2013-09-26 | 2019-09-20 | 科登特治疗公司 | 八氢环戊二烯并[c]吡咯类选择性NR2B负性调节剂 |
EA201691044A1 (ru) | 2013-11-26 | 2016-09-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новый октагидро-циклобута[1,2-c;3,4-c']дипиррол-2-ил |
AU2015238541B2 (en) | 2014-03-26 | 2019-09-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors |
HUE046820T2 (hu) | 2014-03-26 | 2020-03-30 | Hoffmann La Roche | Biciklusos vegyületek autotaxin (ATX) és lizofoszfatidsav (LPA) termelésgátlókként |
RU2719422C2 (ru) | 2014-08-04 | 2020-04-17 | Нуэволюшон А/С | Необязательно конденсированные гетероциклил-замещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний |
JO3579B1 (ar) | 2014-09-26 | 2020-07-05 | Luc Therapeutics Inc | مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول |
MA41898A (fr) | 2015-04-10 | 2018-02-13 | Hoffmann La Roche | Dérivés de quinazolinone bicyclique |
ES2811098T3 (es) | 2015-07-02 | 2021-03-10 | Centrexion Therapeutics Corp | Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-pirano-4-ilamino)piperidin-1-il)(5-metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2hpirano-2-il) metilamino)pirimidin-4il) metanona |
JP6886967B2 (ja) | 2015-09-04 | 2021-06-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | フェノキシメチル誘導体 |
RU2725138C2 (ru) | 2015-09-24 | 2020-06-30 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые бициклические соединения в качестве двойных ингибиторов аутотаксина (atx)/карбоангидразы (ca) |
MA42918A (fr) | 2015-09-24 | 2018-08-01 | Hoffmann La Roche | Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx |
CA2991615A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic compounds as atx inhibitors |
WO2017050791A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors |
SI3426251T1 (sl) | 2016-03-10 | 2022-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Postopki za zdravljenje depresije z antagonisti receptorja oreksina-2 |
MA45189A (fr) | 2016-06-07 | 2019-04-10 | Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd | Nouveaux dérivés hétérocycliques utiles en tant qu'inhibiteurs de shp2 |
CN109563034A (zh) * | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 化学化合物 |
EP3484876A1 (en) | 2016-07-14 | 2019-05-22 | Pfizer Inc | Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme |
WO2018167001A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors |
WO2018167113A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
RS60209B1 (sr) | 2017-03-20 | 2020-06-30 | Forma Therapeutics Inc | Kompozicije pirolopirola kao aktivatori piruvat kinaze (pkr) |
US10961249B2 (en) | 2017-03-21 | 2021-03-30 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Modulators of the sigma-2 receptor and their method of use |
WO2018175190A1 (en) | 2017-03-21 | 2018-09-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 5-hydroxytryptamine receptor 7 modulators and their use as therapeutic agents |
KR20240026521A (ko) | 2017-03-23 | 2024-02-28 | 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 | Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체 |
EP3686196B1 (en) * | 2017-09-20 | 2024-06-12 | Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. | Polycyclic compound acting as ido inhibitor and/or ido-hdac dual inhibitor |
US11001588B2 (en) | 2018-09-19 | 2021-05-11 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase R and mutants thereof |
US20200129485A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-04-30 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound |
EP4076657A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
AU2021245397A1 (en) | 2020-03-31 | 2022-10-20 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
MX2022012259A (es) | 2020-03-31 | 2022-12-08 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
WO2022165513A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | Cedilla Therapeutics, Inc. | Cdk2 inhibitors and methods of using the same |
TW202317560A (zh) | 2021-06-26 | 2023-05-01 | 美商賽迪拉治療股份有限公司 | Cdk2抑制劑及其使用方法 |
Family Cites Families (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE663344A (zh) * | 1964-05-04 | |||
US3362956A (en) * | 1965-08-19 | 1968-01-09 | Sterling Drug Inc | 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines |
US3491098A (en) * | 1967-05-29 | 1970-01-20 | Sterling Drug Inc | 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines |
US3778433A (en) * | 1969-04-18 | 1973-12-11 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing benzodiazepine derivatives |
DE2247187A1 (de) * | 1972-09-26 | 1974-03-28 | Bayer Ag | Imidazolylessigsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US3994890A (en) * | 1974-01-31 | 1976-11-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles |
US4174393A (en) * | 1975-07-09 | 1979-11-13 | Duphar International Research B.V. | 1,3,4-Substituted pyrazoline derivatives |
US4166452A (en) * | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
US4256108A (en) * | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4310429A (en) * | 1978-06-19 | 1982-01-12 | The B. F. Goodrich Company | Stabilized polymers, novel stabilizers, and synthesis thereof |
US4265874A (en) * | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
DE3132915A1 (de) * | 1981-08-20 | 1983-03-03 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JPS5852256A (ja) | 1981-09-24 | 1983-03-28 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 置換又は非置換脂肪酸アミド誘導体及びその塩類 |
DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
US4547505A (en) * | 1983-03-25 | 1985-10-15 | Degussa Aktiengesellschaft | N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production |
US4562189A (en) * | 1984-10-09 | 1985-12-31 | American Cyanamid Company | Pyrazolylpiperazines |
DE3442860A1 (de) * | 1984-11-24 | 1986-05-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
PH22783A (en) * | 1986-02-27 | 1988-12-12 | Duphar Int Res | New aryl-substituted (n-piperidinyl)methyl-and (n-piperazinyl)methylazoles and pharmaceutical compositions containing the same |
IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
US4997836A (en) * | 1988-11-11 | 1991-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Trisubstituted piperazine compounds, their production and use |
EP0385043A1 (en) * | 1989-02-28 | 1990-09-05 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) | New derivatives of 4-substituted piperazines |
US5215989A (en) * | 1989-12-08 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
FR2672052B1 (fr) * | 1991-01-28 | 1995-05-24 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
GB9021535D0 (en) * | 1990-10-03 | 1990-11-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
GB9021453D0 (en) * | 1990-10-03 | 1990-11-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
FR2673628B1 (fr) * | 1991-03-07 | 1993-07-09 | Esteve Labor Dr | Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles. |
IL99903A (en) * | 1991-10-30 | 1995-08-31 | Chinsky Moshe | Safety device for gas-powered equipment |
GB9305623D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5681954A (en) * | 1993-05-14 | 1997-10-28 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
US5464788A (en) * | 1994-03-24 | 1995-11-07 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
US5486534A (en) * | 1994-07-21 | 1996-01-23 | G. D. Searle & Co. | 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation |
US5607936A (en) * | 1994-09-30 | 1997-03-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists |
US5719156A (en) * | 1995-05-02 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
JP4108747B2 (ja) * | 1995-07-13 | 2008-06-25 | アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 治療薬としてのピペラジン誘導体 |
GB9518552D0 (en) | 1995-09-11 | 1995-11-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic compounds |
US5760028A (en) * | 1995-12-22 | 1998-06-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Integrin receptor antagonists |
US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
CA2256492C (en) | 1996-05-20 | 2006-04-04 | Teijin Limited | Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists |
US5760225A (en) * | 1996-11-15 | 1998-06-02 | Neurogen Corporation | Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands |
US6043246A (en) * | 1996-12-03 | 2000-03-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives |
WO1998025617A1 (en) | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity |
DK0971713T3 (da) | 1997-03-03 | 2003-09-22 | Eisai Co Ltd | Anvendelse af cholinesteraseinhibitorer til behandling af opmærksomhedsforstyrrelser |
US6207665B1 (en) * | 1997-06-12 | 2001-03-27 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
US5968938A (en) * | 1997-06-18 | 1999-10-19 | Merck & Co., Inc. | Piperazine oxytocin receptor antagonists |
ES2125206B1 (es) | 1997-07-21 | 1999-11-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
GB9716657D0 (en) | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU9206798A (en) | 1997-08-28 | 1999-03-16 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity |
US6384035B1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-05-07 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Heterocycles useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
CN1660815A (zh) | 1997-11-18 | 2005-08-31 | 帝人株式会社 | 环胺衍生物及其作为药物的用途 |
US6166006A (en) | 1997-12-19 | 2000-12-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anilide derivative, production and use thereof |
ES2251176T3 (es) | 1998-01-21 | 2006-04-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Antagonistas del receptor de quimioquina y procedimientos de uso de los mismos. |
US6433165B1 (en) | 1998-01-21 | 2002-08-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
WO1999050255A2 (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors |
US6492375B2 (en) * | 1998-06-30 | 2002-12-10 | Neuromed Technologies, Inc. | Partially saturated calcium channel blockers |
US6288083B1 (en) * | 1998-09-04 | 2001-09-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
IL143226A0 (en) | 1998-11-20 | 2002-04-21 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists |
GB9902461D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902459D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902453D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902452D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
JP3533134B2 (ja) | 1999-02-15 | 2004-05-31 | 三井化学株式会社 | フッ素化剤及びその製法と使用 |
GB9905010D0 (en) * | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2000053600A1 (fr) | 1999-03-11 | 2000-09-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives piperidiniques |
WO2000069815A1 (en) | 1999-05-13 | 2000-11-23 | Teijin Limited | Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug |
US6492516B1 (en) | 1999-05-14 | 2002-12-10 | Merck & Co., Inc. | Compounds having cytokine inhibitory activity |
DE60014361T2 (de) | 1999-05-14 | 2006-02-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Research Labs, Inc. | Zyklische aminderivate und ihre verwendung |
US6780858B2 (en) * | 2000-01-13 | 2004-08-24 | Tularik Inc. | Antibacterial agents |
WO2001072306A1 (de) * | 2000-03-27 | 2001-10-04 | Basf Aktiengesellschaft | Verwendung von dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems |
AP2002002637A0 (en) * | 2000-03-31 | 2002-09-30 | Pfizer Prod Inc | Novel piperazine |
US20020045613A1 (en) * | 2000-04-27 | 2002-04-18 | Heinz Pauls | 1-aroyl-piperidinyl benzamidines |
AU2001261189A1 (en) * | 2000-05-03 | 2001-11-12 | Tularik, Inc. | Pyrazole antimicrobial agents |
AU2001269821A1 (en) * | 2000-06-15 | 2001-12-24 | Barbara Chen | Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists |
GB0017256D0 (en) * | 2000-07-13 | 2000-08-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
AU8066701A (en) | 2000-07-20 | 2002-02-05 | Neurogen Corp | Capsaicin receptor ligands |
AU2001281255B2 (en) * | 2000-08-14 | 2006-07-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted pyrazoles |
PL362077A1 (en) * | 2000-10-19 | 2004-10-18 | Pfizer Products Inc. | Bridged piperazine derivatives |
US6451399B1 (en) * | 2001-02-05 | 2002-09-17 | Daniel G. Boyce | Display mat |
EP1368354A1 (en) * | 2001-03-07 | 2003-12-10 | Pfizer Products Inc. | Modulators of chemokine receptor activity |
CN1157388C (zh) * | 2001-05-29 | 2004-07-14 | 北京大学 | 哌嗪基二硫代甲酸酯类化合物,它们的制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 |
ES2180456B1 (es) | 2001-07-20 | 2004-05-01 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Isoxazoles sustituidos y su utilizacion como antibioticos. |
WO2003024450A1 (en) | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Eisai Co., Ltd. | Methods for treating prion diseases |
US7067517B2 (en) | 2001-12-14 | 2006-06-27 | Nero Nordisk A/S | Use of compounds for decreasing activity of hormone-sensitive lipase |
US7589199B2 (en) * | 2002-06-12 | 2009-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US7842693B2 (en) * | 2002-06-12 | 2010-11-30 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
AU2003236500B9 (en) * | 2002-06-12 | 2009-07-02 | Chemocentryx, Inc. | 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as CCR1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders |
US20050256130A1 (en) * | 2002-06-12 | 2005-11-17 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
PA8575901A1 (es) | 2002-07-18 | 2004-07-20 | Pfizer Prod Inc | Derivados de piperidina novedosos |
DE10323403A1 (de) * | 2003-05-23 | 2004-12-09 | Siemens Ag | Verfahren zur Signalisierung von Anrufumleitungsparametern in einem SIP-Netz |
EP1776362A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-25 | Virochem Pharma Inc. | Spiro compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity |
SE0302811D0 (sv) * | 2003-10-23 | 2003-10-23 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
AU2005219438B2 (en) | 2004-03-03 | 2011-02-17 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
-
2005
- 2005-03-02 AU AU2005219438A patent/AU2005219438B2/en active Active
- 2005-03-02 JP JP2007502035A patent/JP4845873B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-02 CA CA2558211A patent/CA2558211C/en active Active
- 2005-03-02 US US11/071,880 patent/US7435830B2/en active Active
- 2005-03-02 EP EP05724669.6A patent/EP1720545B1/en active Active
- 2005-03-02 WO PCT/US2005/007166 patent/WO2005084667A1/en active Application Filing
- 2005-03-02 CN CN2005800141850A patent/CN1950082B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2005084667A1 (en) | 2005-09-15 |
AU2005219438A1 (en) | 2005-09-15 |
EP1720545A1 (en) | 2006-11-15 |
US7435830B2 (en) | 2008-10-14 |
JP4845873B2 (ja) | 2011-12-28 |
US20050234034A1 (en) | 2005-10-20 |
AU2005219438B2 (en) | 2011-02-17 |
EP1720545A4 (en) | 2009-09-23 |
CA2558211C (en) | 2013-09-03 |
EP1720545B1 (en) | 2014-10-29 |
JP2007526333A (ja) | 2007-09-13 |
CN1950082A (zh) | 2007-04-18 |
CA2558211A1 (en) | 2005-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1950082B (zh) | 双环和桥连的含氮杂环化物 | |
US11834452B2 (en) | CXCR7 antagonists | |
EP1906965B1 (en) | Azaindazole compounds and methods of use | |
US7435831B2 (en) | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles | |
US20090252779A1 (en) | Azaindazole compounds and methods of use | |
TW202309016A (zh) | 作為cxcr7抑制劑之吖丁啶基-乙醯胺 | |
MXPA06009929A (es) | Heterociclos de nitrogeno biciclicos y en puente |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |