JP2013509391A - (3r,6r)−3−(2,3−ジヒドロ−1h−インデン−2−イル)−1−[(1r)−1−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1s)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオンの新規結晶性形態 - Google Patents
(3r,6r)−3−(2,3−ジヒドロ−1h−インデン−2−イル)−1−[(1r)−1−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1s)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオンの新規結晶性形態 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
段階0
メチルd−アロイソロイシネート塩酸塩(methyl d−alloisoleucinate hydrochloride)(化合物2)を酢酸エチルに入れた。次いで炭酸カリウム水溶液を加えた。次いで混合物を室温にて1時間激しく攪拌した。2層が分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。次いで有機層を真空中で濃縮し、濾過して、淡黄色の油としてメチルD−アロイソロイシネート(化合物3)を得た。
周囲温度にてメタノール中の2,6−ジメチル−3−ピリジンカルバルデヒド(化合物4)を、メタノール中のD−アロイソロイシネート(化合物3)、続いて2,2,2−トリフルオロエタノールで処理し、反応混合物を40℃に加温した。中間体イミン(メチルN−[(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)メチリデン]−D−アロイソロイシン)の形成が完了すると、化合物5、続いて1−イソシアノ−2−[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼン(化合物6)を添加し、化合物7の形成が完了するとみなすまで反応混合物を40℃で攪拌した。
パラジウム炭素触媒を、メタノールおよび2,2,2−トリフルオロエタノール中の化合物7の溶液で処理し、酢酸で希釈した。容器を窒素でパージし、反応混合物を50℃に加温し、4.0〜4.5bargにて水素化した。反応が完了したとみなした場合、それを周囲温度まで冷却し、濾過により触媒を除去し、メタノールで洗浄した。2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}−2−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)−N−(2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(化合物8)の有機溶液を減圧下で濃縮し、次いで酢酸イソプロピルで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸イソプロピルで希釈し、アンモニア水溶液で洗浄した。水相を分離し、さらなる部の酢酸イソプロピル中で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、減圧下で蒸留により濃縮し、酢酸イソプロピルで希釈し、減圧下で蒸留により濃縮し、2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}−2−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)−N−(2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(化合物8)の濃縮溶液を残した。生成物を次の段階のために1,4−ジオキサンに最終的に溶解し、ドラムに保存した。
1,4−ジオキサン中の2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}−2−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)−N−(2−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(化合物)の溶液を、周囲温度にて1,1’−カルボニルジイミダゾールで処理して、(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[1−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)−2−オキソ−2−(2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)エチル]−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオン(化合物9)を含有する溶液を形成させた。別の容器に、1,4−ジオキサン中のモルホリンを80〜85℃に加熱した。(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[1−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)−2−オキソ−2−(2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)エチル]−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオン(化合物9)を含有する溶液を1,4−ジオキサン中のモルホリンにゆっくりと加えた。反応混合物を80〜85℃にて1時間攪拌し、減圧下での蒸留による濃縮の前に冷却した。化合物Aの濃縮溶液を酢酸イソプロピルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄した。次いで化合物Aの酢酸イソプロピル溶液を減圧下での蒸留により濃縮し、周囲温度に冷却した。次いで化合物Aの濃縮溶液をアセトンで希釈し、ベンゼンスルホン酸で処理し、種晶を加え、結晶化が生じるまで反応混合物を攪拌した。化合物Aベシレートのスラリーを50℃に加熱し、温度サイクルを実施し、最後にスラリーを−10℃に冷却し、濾過により単離した。濾過ケーキを冷アセトン(−10℃)で洗浄して、湿潤ケーキとして化合物Aベシレート(中間体グレード)を得た。
収率:化合物5から44%
化合物5から39%
化合物Aベシレート(中間体グレードの湿潤ケーキ、化合物Aベシレート)をアセトン(湿潤ケーキのアセトン含有物を含む17.4容量)に懸濁し、55〜60℃に加熱した。溶解が観察されるまで、水(0.66容量)を加えた。次いで反応混合物を別の容器中で濾過し、ラインをアセトン(3.2容量)で洗浄した。反応混合物の温度を45〜50℃に調節し、その後、種晶(0.00025wt)を加えた。結晶化が完了すると、反応混合物を20〜25℃に冷却し、20〜25℃にて30分間攪拌した。反応混合物を40〜50℃に加熱し、45〜50℃にて30分間攪拌した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、20〜25℃にて30分間攪拌した。反応混合物を45〜50℃に加熱し、45〜50℃で30分間攪拌した。反応混合物を、4.5時間に渡って−3〜2℃に冷却し、少なくとも1時間攪拌し、その後、生成物を濾過により単離した。湿潤ケーキを0℃(3×3.1容量)にてアセトンで洗浄し、取り出す前に褐色物を乾燥させた。化合物Aベシレートを3日間真空下で50℃にて乾燥させた。次いで化合物Aベシレートを粉砕した。
収率:66%
化合物Aベシレート(OBU−D−02)をアセトン(8容量)および水(1.1容量)に懸濁し、溶解が観察されるまで、48〜52℃に加熱した。次いで反応混合物を別の容器中で濾過し、ラインをアセトン(2容量)で洗浄した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、その後、形態1の種晶(0.0025wt)を添加した。結晶化が完了したとき、反応混合物を1時間に渡って0〜5℃に冷却し、30分間、0〜5℃にて攪拌した。反応混合物を20〜25℃に加熱し、30分間、20〜25℃で攪拌した。反応混合物を1時間に渡って0〜5℃に冷却し、30分間、0〜5℃にて攪拌した。反応混合物を20〜25℃に加熱し、30分間、20〜25℃にて攪拌した。反応混合物を3.5時間に渡って−12〜−8℃に冷却し、15時間、攪拌し、その後生成物を濾過により単離した。湿潤ケーキを−10℃(2×3容量)にてアセトンで洗浄し、取り出す前に褐色物を乾燥させた。化合物Aベシレートを、湿潤窒素ブリードで、6日間、真空下で周囲温度にて乾燥させて、形態1を得た。次いで化合物Aベシレートを粉砕した。収率:67%
収率89%
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm0.71−0.80(m,6H)0.87−0.98(m,1H)1.31(br.S,1H)1.69(br.S,1H)2.68(s,3H)2.69(s,3H)2.72−2.79(m,1H)2.80−2.87(m,1H)2.88−3.01(m,3H)3.18−3.25(m,1H)3.27−3.33(m,1H)3.38−3.46(m,1H)3.47−3.52(m,1H)3.53−3.57(m,1H)3.60−3.71(m,3H)3.83(dd,J=9.46,3.15Hz,1H)3.89(br.S,1H)6.10(br.S,1H)7.11−7.14(m,2H)7.19−7.23(m,2H)7.30−7.35(m,3H)7.59−7.63(m,2H)7.67(d,J=7.25Hz,1H)8.12(br.S,1H)8.50(d,J=3.78Hz,1H)
走査範囲: 2〜40 °2θ
発電機電力: 40kV,45mA
放射線源: Cu Ka
走査タイプ: 連続
時間/ステップ: 31.75s
ステップサイズ: 0.0167°2θ/ステップ
サンプル回転: 1s回転時間
入射ビーム光学: ニッケルフィルター、0.02ラジアンソーラースリット、10mmビームマスク、自動発散スリット(10mmの照射長さに設定)、ビームナイフ。
回折ビーム光学: 自動散乱線除去スリット(10mmの照射長さに設定、スリット0.02ラジアンソーラー
検出タイプ: Philips X’Celerator RTMS(リアルタイムマルチストリップ)
本発明の化合物は、国際公開第2006000399号(米国特許出願第2007254888A1号)の記載に従って試験できる。
Claims (10)
- (3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオンベンゼンスルホネートの結晶性形態であって、前記結晶性形態は、図1に実質的に従うX線粉末回折パターンを提供する、結晶性形態。
- 請求項1または請求項2に記載の結晶性形態と、医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の結晶性形態をヒトに投与することを含む、早産を治療する方法。
- 請求項1または2に記載の結晶性形態をヒトに投与することを含む、早漏を治療する方法。
- 治療に使用するための請求項1または2に記載の結晶性形態。
- 早産の治療に使用するための請求項1または2に記載の結晶性形態。
- 早漏の治療に使用するための請求項1または2に記載の結晶性形態。
- 早産の治療のための薬剤の製造における請求項1または2に記載の結晶性形態の使用。
- 早漏の治療のための薬剤の製造における請求項1または2に記載の結晶性形態の使用。
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