JP7088411B2 - フェニル酢酸化合物の結晶 - Google Patents

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Description

本特許出願は、日本国特許出願第２０２０－０４８５５５号について優先権を主張するものであり、ここに参照することによって、その全体が本明細書中へ組み込まれるものとする。
本開示は、｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸（以下、化合物Ｉと略記する場合がある）の結晶形等に関する。
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２と略記する。）は、アラキドン酸カスケードの代謝産物として知られており、アレルギー性疾患、睡眠、ホルモン分泌、疼痛、血小板凝集、グリコーゲン代謝、眼圧調整などに関与していることが知られている（非特許文献１～１１）。ＰＧＤ２の受容体には、ＤＰ受容体およびＣＲＴＨ２受容体が存在することが知られており、このうち、脳内、特に前脳基底部吻側腹側部のくも膜下腔に存在するＤＰ受容体が、ＰＧＤ２の睡眠誘発作用に関連していることが知られている（非特許文献１２）。すなわち、ＰＧＤ２の睡眠誘発作用を阻害し、睡眠覚醒障害治療薬とするためには、ＤＰ拮抗活性のみならず、中枢への移行性を有する薬剤である必要がある。
一方、特許文献１には、以下の一般式（Ａ）で示される化合物が、ＤＰ受容体に特異的に結合し拮抗することが記載されている。
Figure 0007088411000001
 （式中、Ｒ１Ａは、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基などを表し、ＥＡは、－Ｃ（＝Ｏ）－などを表し、Ｒ２Ａは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～６アルキル基などを表し、Ｒ３Ａは、（１）ハロゲン原子、２）Ｃ１～６アルキル基などを表し、ＷＡは、Ｃ５～１２の単環もしくは二環の炭素環、または５～１２員の単環もしくは二環の複素環を表し、Ｒ４Ａは、（１）水素原子、（２）Ｃ１～６アルキル基などを表し、Ｒ５Ａは、Ｃ１～６アルキル基などを表し、（１）ＧＡは、（１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０～２個のヘテロ原子を含むＣ１～６のアルキレン基などを表し、ＪＡは、Ｃ５～１２の単環もしくは二環の炭素環、または５～１２員の単環もしくは二環の複素環を表し、ｍＡは、０または１～４の整数を表し、ｎＡは、０または１～４の整数を表し、ｉＡは、０または１～１１の整数を表す。）
また、特許文献２には、以下の一般式（Ｂ）で示される化合物が、ＤＰ受容体に特異的に結合し、拮抗する化合物であることが記載されている。
Figure 0007088411000002
 （式中、Ｒ１Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基などを表し、ＥＢは、－ＣＯ－基などを表し、Ｒ２Ｂは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～６アルキル基などを表し、Ｒ３Ｂは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～６アルキル基などを表し、Ｒ４Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１～６アルキル基などを表し、Ｒ５Bは、Ｃ１～６アルキル基などを表し、ＷＢは、Ｃ５～１２の単環もしくは二環の炭素環、または５～１２員の単環もしくは二環の複素環を表し、ＧＢは、（１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０～２個のヘテロ原子を含むＣ１～６のアルキレン基などを表し、ＪＢは、Ｃ５～１２の単環もしくは二環の炭素環、または５～１２員の単環もしくは二環の複素環を表し、ｍＢは、０または１～４の整数を表し、ｎＢは、０または１～４の整数を表し、ｉＢは、０または１～１１の整数を表し、Ｒ１２ＢおよびＲ１３Ｂは、それぞれ独立して（１）酸化されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）水素原子などを表す。）
さらに、国際公開第２０２０／０５９７９０号パンフレット（以下、特許文献３と略記する場合がある。）には、化合物ＩがＤＰ拮抗活性を有する化合物として記載されている。
しかしながら、本開示で開示する化合物Ｉの結晶形は、いずれの先行技術文献にも記載されていない。
国際公開第２００３／０７８４０９号パンフレット 国際公開第２００５／０２８４５５号パンフレット 国際公開第２０２０／０５９７９０号パンフレット
ザ ニューイングランド ジャーナル オブ メディシン（Ｔｈｅ ＮＥＷ ＥＮＧＬＡＮＤ ＪＯＵＲＮＡＬ ｏｆ ＭＥＤＩＣＩＮＥＮＥ）、Ｖｏｌ．３０３，１４００－１４０４，１９８０ アメリカン レビュー オブ レスピラトリー ディジーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｖｏｌ．１２８，５９７－６０２，１９８３ ザ ジャーナル オブ アレルギー アンド クリニカル イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ．８８，３３－４２，１９９１ アーカイブス オブ オトラリンゴロジー－ヘッド アンド ネック サージャリー（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ－Ｈeａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇｅｒｙ）、Ｖｏｌ．１１３，１７９－８３，１９８７ ザ ジャーナル オブ アレルギー アンド クリニカル イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ．８２，８６９－７７，１９８８ ザ ジャーナル オブ イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ．１４６，６７１－６７６，１９９１ ザ ジャーナル オブ アレルギー アンド クリニカル イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ．８３，９０５－９１２，１９８９ ザ ニューイングランド ジャーナル オブ メディシン（Ｔｈｅ ＮＥＷ ＥＮＧＬＡＮＤ ＪＯＵＲＮＡＬ ｏｆ ＭＥＤＩＣＩＮＥＮＥ）、Ｖｏｌ．３１５，８００－８０４，１９８６ アメリカン レビュー オブ レスピラトリー ディジーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｖｏｌ．１４２，１２６－１３２，１９９０ ザ ジャーナル オブ アレルギー アンド クリニカル イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ．８７，５４０－５４８，１９９１ ザ ジャーナル オブ アレルギー アンド クリニカル イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ．７８，４５８－４６１，１９８６ プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンシーズ オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ （Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、Ｖｏｌ．９８，１１６７４－１１６７９，２００１
本開示の課題は、ＤＰ受容体に対する強力な拮抗活性および良好な中枢移行性を併せもつ化合物を見出し、ＤＰ受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤、特に、睡眠覚醒障害の治療剤として、有用な化合物およびその医薬品原薬に適した形態を提供することである。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、一態様において医薬品原薬に適した化合物Ｉの結晶形（Ｂ晶）が存在することを見出した（以下、本開示の化合物と略記する場合がある）。また、一態様において、化合物Ｉの塩を見出した。
すなわち、本開示は、例えば、
［１］ 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４および／または約１５．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸（Ｂ晶）
［２］ ｔｅｒｔ－ブチルアミン ｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝アセタート、
［３］ 前記［１］または［２］に記載の化合物を含有してなる医薬組成物、
［４］ 前記［１］または［２］に記載の化合物を含有する、ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療剤、
［５］ 前記［１］または［２］に記載の化合物の有効量を、ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療方法、
［６］ ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療に使用される、前記［１］または［２］に記載の化合物、または
［７］ ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための、前記［１］または［２］に記載の化合物の使用等の実施態様を提供する。
化合物Ｉは、ＤＰ受容体に対する強力な拮抗活性を有し、且つ良好な中枢移行性を併せもつため、ＤＰ受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤、特に、睡眠覚醒障害の治療剤として有用である。また、本開示の化合物は、熱力学的安定性にも優れるため、医薬品の原薬として有用である。
図１は、化合物ＩのＡ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 図２は、化合物ＩのＡ晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 図３は、化合物ＩのＢ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（ｃｏｕｎｔｓ）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 図４は、化合物ＩのＢ晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。
以下、本開示を詳細に説明する。
本開示において、｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸（化合物Ｉ）は、以下の構造式
Figure 0007088411000003
 （式中、記号
Figure 0007088411000004
 は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure 0007088411000005
 は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表す。）で表される化合物を意味する。
化合物Ｉは、後述する実施例で示される方法のほか、以下の反応工程式Ｉに示される方法でも製造することができる。
Figure 0007088411000006
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物を用いて、式（ＩＩ）で示される化合物（ＣＡＳ．Ｎｏ．８３１９４－７０－１）をアルキル化反応に付すことにより製造することができる。
このアルキル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル ｔ－ブチル エーテル、アセトニトリル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物を脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この脱保護反応は公知であり、以下の通り行うことができる。
カルボキシ基の脱保護反応はよく知られており、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～１００℃の温度で行なわれる。
脱保護反応に付される式（ＩＶ）で示される化合物は、前記アルキル化反応の後、精製してから用いてもよいし、粗生成物として用いてもよい。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物と、式（ＶＩ）で示される化合物（ＣＡＳ．Ｎｏ．５９８３３－６９－１）またはその塩を、アミド化反応に付すことにより製造することができる。式（ＶＩ）で示される化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
このアミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、式（Ｖ）で示されるカルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）および必要によりＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと、－２０℃～還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、式（ＶＩ）で示されるアミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、０～８０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、式（ＶＩ）で示されるアミンと０～４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、式（Ｖ）で示されるカルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０～４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、式（ＶＩ）で示されるアミンと０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、式（Ｖ）で示されるカルボン酸と式（ＶＩ）で示されるアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、１－プロピルホスホン酸環状無水物（１－ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｃｙｃｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、Ｔ３Ｐ）等）を用い、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、または非存在下で、０～８０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
実施例３に記載の化合物は、式（ＶＩＩ）で示される化合物を、チオ化反応に付すことにより製造することができる。
このチオ化反応は公知であり、式（ＶＩＩ）で示される化合物を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ピリジンなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウム、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなど）の存在下または非存在下、チオ化試薬（例えば、ローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド）、テトラホスホラスデカスルフィド、ジホスホラスペンタスルフィド、硫化水素、硫黄等など）とホスフィン試薬（例えば、トリクロロホスフェートなど）の存在下または非存在下、室温～還流温度で反応させることにより製造することができる。
実施例４に記載の化合物（化合物Ｉ）は、実施例３に記載の化合物を脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この脱保護反応は公知であり、以下の通り行うことができる。
カルボキシ基の脱保護反応はよく知られており、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～１００℃の温度で行なわれる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールなど）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウム等を用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、以下に示される方法で製造することができる。
式（ＩＩＩ）で示される化合物：２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エチル＝４－ニトロベンゼン－１－スルホナート
Figure 0007088411000007
 ２－［（２Ｒ）－テトラヒドロピラン－２－イル］エタノール（ＣＡＳ．Ｎｏ．１５４８５９５－４８－７、１．５０ｇ）のメチル ｔ－ブチル エーテル（１２．５ｍL）溶液に、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ．Ｎｏ．９８－７４－８）を加え、室温で２０時間撹拌する。反応液にメチル ｔ－ブチル エーテル（５．３ｍＬ）、１５％リン酸二水素ナトリウム水溶液（３．６ｍＬ）を加えて分液する。有機層に０．１％リン酸二水素ナトリウム水溶液（３．９ｍＬ）を加えて分液する。有機層に１０％炭酸ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温で７時間撹拌して分液する。有機層を、水道水（３ｍＬ）で２回分液洗浄する。約６ｍＬまで減圧濃縮後、５℃でｎ－ヘプタン（１４．１ｍＬ）を加える。５℃で２時間撹拌後、結晶をろ過し、メチル ｔ－ブチル エーテル（１．８ｍＬ）とｎ－ヘプタン（３．６ｍＬ）の混合液でかけ洗いする。得られた固体を室温で３時間減圧乾燥することにより、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
本開示において、結晶形の相違は、特に、粉末Ｘ線回折スペクトルおよび／または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって区別される。
化合物ＩのＡ晶は、以下の（ａ）および（ｂ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（ａ）および（ｂ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。
（ａ）（ｉ）図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉ）図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（ｉｉｉ）表１に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｖ）表１に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約１１．４、約１３．７、約１４．５、約１７．１、約２１．３、約２３．４、および約２６．２度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、
（ｂ）図２に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおいてオンセット温度が約１３７℃またはピーク温度が約１３８℃である吸熱ピーク。
化合物ＩのＢ晶は、以下の（ｃ）および（ｄ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（ｃ）および（ｄ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。
（ｃ）（ｉ）図３に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｉ）図３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（ｉｉｉ）表２に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｉｖ）表２に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約６．４、約１５．３、約１６．７、約１９．１、約２０．４、約２２．７、および約２５．３度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、
（ｄ）図４に示されるＤＳＣチャート、またはＤＳＣにおいて（ｉ）オンセット温度が約１４０℃または吸熱ピーク温度が約１４１℃である吸熱ピーク。
化合物ＩのＢ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４および／または約１５．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
化合物ＩのＢ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
化合物ＩのＢ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４および約１５．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
化合物ＩのＢ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４および／または約１５．３度の回折角（２θ）（好ましくは、約６．４度の回折角（２θ）、または、約６．４および約１５．３度の回折角（２θ））に回折ピークを有し、さらに約１６．７および／または約２０．４度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
化合物ＩのＢ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４および／または約１５．３度の回折角（２θ）（好ましくは、約６．４度の回折角（２θ）、または、約６．４および約１５．３度の回折角（２θ））に回折ピークを有し、さらに約１６．７、約２０．４、および約２５．３度の回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つまたは３つの回折ピークを有する結晶形態である。
化合物ＩのＢ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４、約１５．３、約１６．７および約２０．４度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
化合物ＩのＢ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４、約１５．３、約１６．７、約２０．４、および約２５．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
化合物ＩのＢ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４および／または約１５．３度の回折角（２θ）（好ましくは、約６．４および約１５．３度の回折角（２θ））に回折ピークを有し、さらに約１６．７、約１９．１、約２０．４、約２２．７度および約２５．３度の回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つの回折ピークを有する結晶形態である。
化合物ＩのＢ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４、約１６．７、および／または約２０．４度の回折角（２θ）（好ましくは、約６．４、約１６．７、および約２０．４度の回折角（２θ））に回折ピークを有する結晶形態である。 化合物ＩのＢ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４、約１６．７、および／または約２０．４度の回折角（２θ）（好ましくは、約６．４、約１６．７および約２０．４度の回折角（２θ））に回折ピークを有し、さらに約１５．３、および約２５．３度の回折角（２θ）に少なくとも１つ、または２つの回折ピークを有する結晶形態である。
化合物ＩのＢ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４、約１６．７、および／または約２０．４度の回折角（２θ））（好ましくは、約６．４、約１６．７および約２０．４度の回折角（２θ））に回折ピークを有し、さらに約１５．３、約１９．１、約２２．７度および約２５．３度の回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、もしくは４つの回折ピークを有する結晶形態である。
化合物ＩのＢ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４度の回折角（２θ）に回折ピークを有し、さらに約１５．３度、約１６．７および約２０．４の回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つまたは３つの回折ピークを有する結晶形態である。
本開示において、化合物Ｉの各結晶形は、本明細書に記載された物理化学データによって特定されるものであるが、各スペクトルデータは、その性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。
また、ＤＳＣデータにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
したがって、本開示の化合物において、粉末Ｘ線回折スペクトルまたはＤＳＣとパターンが、それぞれ全体的に類似するものは、本開示の化合物に含まれるものである。
本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（度））及びＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）及びピーク温度（℃）の記載は、当該データ測定法において通常許容される誤差範囲を含むことを意味し、おおよそその回折角及び吸熱ピークのオンセット温度及びピーク温度であることを意味する。例えば、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ（度））の「約」は、ある態様としては±０．２度であり、さらに別の態様としては、±０．１度である。ＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）またはピーク温度（℃）の「約」は、ある態様としては±２℃であり、さらに別の態様としては、±１℃である。例えば、当業者であれば明らかなように、オンセット温度とピーク温度が前後することはない。
本開示において、本開示の化合物は、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に従って製造することが出来る。なお、再結晶を行う際、種晶は、使用しても、または使用しなくてもよい。
化合物ＩのＡ晶は、例えば、本明細書中の実施例４または特許文献３の実施例１２により得ることができる。
本開示において、本開示の化合物は、例えば、本明細書中の実施例の方法で製造した化合物Ｉを加熱下、または常温下にて溶媒に溶解させ、その後冷却することにより得ることができる。溶媒としては、単一溶媒（例えば、１，４－ジオキサン、酢酸エチル等）、有機溶媒（例えば、１，４－ジオキサン、酢酸エチル、ｎ－ヘプタン等）の混合溶媒を用いることができる。
［毒性］
本開示の化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
本開示の化合物は、ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療に適している。
本開示の化合物は、ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療するために使用されうる。かかる疾患としては、例えば、アレルギー性疾患、炎症、自己免疫疾患、癌、神経疾患、筋疾患、睡眠覚醒障害、虚血再灌流障害、ウイルス感染、ストレス疾患、肝障害、血小板凝集等が挙げられる。
アレルギー性疾患としては、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、湿疹、好酸球増多症、痒みを伴う疾患、フラッシングを伴う疾患等が挙げられる。
炎症としては、気道収縮、にきび、副鼻腔炎、鼻茸、過敏性血管炎、接触性皮膚炎、痒みに伴う行動により二次的に発生する疾患、慢性閉塞性肺疾患、胸膜炎、変形性関節症、
潰瘍性大腸炎、間質性膀胱炎等が挙げられる。
自己免疫疾患としては、関節リウマチ、多発性筋炎、移植片拒絶、多発性硬化症、クローン病等が挙げられる。
癌としては、脳神経に関わる癌（例えば、小児脳腫瘍（例：神経芽細胞腫、髄芽腫、星細胞腫（幼若性毛髪様星細胞腫）、上衣腫、頭蓋咽頭腫、胚細胞腫瘍、視神経膠腫、脈絡叢乳頭腫、脳幹部神経膠腫）、成人脳腫瘍（例：成人星細胞腫、成人悪性星細胞腫、成人膠芽腫、成人脳室上衣腫、成人悪性脳室上衣腫、成人悪性乏突起細胞腫、成人髄芽腫、成人髄膜腫、成人悪性髄膜腫）、神経膠腫（例：星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、脳幹グリオーマ）、下垂体腺腫、聴神経鞘腫、網膜芽細胞腫、ぶどう膜悪性黒色腫等）、呼吸器癌（例えば、咽頭癌（例：上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌）、喉頭癌、副鼻腔癌、肺癌（例：小細胞癌、非小細胞癌）、胸腺腫、中皮腫等）、消化器癌（例えば、食道癌、胃癌、十二指腸癌、大腸癌（例：結腸癌、直腸癌、肛門癌）等）、口腔癌（例えば、歯肉癌、舌癌、唾液腺癌等）、泌尿器癌（例えば、陰茎癌、腎盂・尿管癌、腎細胞癌、精巣（睾丸）腫瘍、前立腺癌、膀胱癌等）、女性に関わる癌（外陰癌、子宮癌（例：子宮頚部癌、子宮体部癌（子宮内膜癌））、子宮肉腫、絨毛性疾患（例：胞状奇胎、絨毛癌、胎盤部絨毛性腫瘍、存続絨毛症）、腟癌、乳癌、乳房肉腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍等）、皮膚癌（例えば、メラノーマ（悪性黒色腫）（例：悪性黒子型黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、末端黒子型黒色腫、侵食性黒色腫）、菌状息肉症、有棘細胞癌、基底細胞癌、皮膚癌前駆症・表皮内癌（例：日光角化症、ボーエン病、パージェット（Ｐａｇｅｔ）病）、リンパ腫様丘疹症、皮膚ＣＤ３０陽性細胞未分化大細胞リンパ腫、セザリー症候群、皮膚Ｂ細胞リンパ腫等）、骨・筋肉癌（例えば、骨肉腫、軟部肉腫、横紋肉腫、滑液膜肉腫、脂肪肉腫等）、甲状腺癌、カルチノイド、肝臓癌（肝細胞癌）、肝芽腫、胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍（例えば、インスリノーマ、ガストリノーマ、ＶＩＰ産生腺腫等）、原発不明癌、遺伝性腫瘍・家族性腫瘍（例えば、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、家族性大腸ポリポーシス、遺伝性乳癌、卵巣癌症候群、リー・フラウメニ症候群、遺伝性黒色腫、ウィルムス腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、フォン・ヒッペル－リンドウ症候群、多発性内分泌腫瘍症等）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病・慢性骨髄増殖性疾患、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、慢性リンパ性白血病・小細胞性リンパ腫等）、多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症、悪性リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（中高悪性度リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ（Ｍｕｃｏｓａ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｔｉｓｓｕｅ）リンパ腫、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞リンパ腫等））等が挙げられる。
神経疾患としては、片頭痛、脳血管障害、脳外傷等が挙げられる。
筋疾患としては、筋ジストロフィー、サルコペニア等が挙げられる。
睡眠覚醒障害としては、過眠症、不眠症、睡眠時無呼吸症候群の残遺眠気、概日リズム睡眠－覚醒障害、神経変性疾患に随伴する過眠症状、精神疾患に随伴する過眠症状、昼間の病的な眠気を基礎症状とする疾患等が挙げられる。
過眠症には、ナルコレプシー、突発性過眠症、反復性過眠症、およびクライネレビン症候群等が挙げられる。
概日リズム睡眠－覚醒障害には、交代勤務型概日リズム障害、不規則睡眠覚醒リズム障害等が挙げられる。
神経変性疾患には、パーキンソン病、レビー小体型認知症、およびアルツハイマー型認知症等が挙げられる。
精神疾患には、うつ病および双極性障害等が挙げられる。
虚血再灌流障害としては、心疾患、脳血管障害、腎疾患、肝疾患、肺疾患、膵疾患等あるいは臓器移植時における虚血再灌流障害等が挙げられる。
ウイルス感染としては、ヒト肝炎ウイルス（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ａ型肝炎およびＥ型肝炎等）、ヒトレトロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ１およびＨＩＶ２等）、ヒトＴ細胞白血病ウイルスまたはヒトＴリンパ向性ウイルス（例えば、ＨＴＬＶ１およびＨＴＬＶ２等）、単純ヘルペスウイルス１型もしくは２型、エプスタイン・バー（ＥＢ）ウイルス、サイトメガロウイルス、水痘－帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス（例えば、ヒトヘルペスウイルス６等）、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、日本脳炎ウイルス、ムンプスウイルス、インフルエンザウイルス、風邪ウイルス（例えば、アデノウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス等）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を発症するウイルス、エボラウイルス、西ナイルウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体（合胞体）ウイルス、ロタウイルス、ノロウイルス、サポウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬウイルス、デングウイルス、ハピローマウイルス、軟属腫ウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス、脳炎ウイルス、ハンタウイルス、エボラウイルス等の感染が挙げられる。
ストレス疾患としては、過敏性腸症候群、機能性胃腸症、アトピー性皮膚炎、気管支喘息（成人または小児）、緊張性頭痛、慢性疼痛、片頭痛、心身的愁訴を有する不登校、摂食障害、糖尿病、高血圧、更年期障害等が挙げられる。
肝障害としては、薬物性肝障害、アルコール性肝障害等が挙げられる。
薬物性肝障害には、中毒性肝障害、アレルギー性肝障害等が挙げられる。
血小板凝集としては、血栓性血小板減少性紫斑病、ＥＤＴＡ依存性血小板減少等が挙げられる。
本開示の化合物は、好ましくは睡眠覚醒障害の予防および／または治療に適している。
本開示の化合物は、より好ましくは過眠症の予防および／または治療に適している。
本開示の化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
本開示の化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本開示の化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本開示の化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本開示の化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
また、本開示の化合物と組み合わせる併用薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本開示の化合物の睡眠覚醒障害に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、精神刺激薬（例えば、モダフィニル、（塩酸）メチルフェニデート、（塩酸）メタンフェタミン、ペモリンなど）、ナルコレプシー治療薬（例えば、γヒドロキシ酪酸、クロミプラミンなど）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、（塩酸）ドネペジル、フィゾスチグミン、（酒石酸）リバスチグミン、（臭化水素酸）ガランタミン、（フマル酸）ザナペジル；ＴＡＫ－１４７、タクリン、メトリホネイトなど）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、ケタミン、メマンチン、臭化水素酸デキストロメトルファンなど）、ドーパミン受容体作動薬（例えば、レボドパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、（塩酸）プラミペキソール（水和物）、カベルゴリン、（塩酸）アマンタジンなど）、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩など）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、パロキセチン，エスシタロプラムなど）、躁病治療薬（例えば、炭酸リチウムなど）、抗精神病薬（例えば、クロフェクトン、スピペロン、スルピリド、ゾテピン、チミペロン、デカン酸ハロペリドール、デカン酸フルフェナジン、ハロペリドール、ピモジド、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ペルフェナジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸トラゾドン、塩酸モサプラミン、リスペリドン、オランザピンなど）、ノルアドレナリン再取り込阻害薬（例えば、アトモキセチンなど）などが挙げられる。
前記他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本開示の化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢及び体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、本開示の化合物１質量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００質量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。
本開示の化合物または本開示の化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、薬学的に許容される担体とともに適当な医薬組成物として製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
本開示の化合物は、薬学的有効量で哺乳動物（好ましくはヒト、より好ましくは患者）へ投与される。
本開示の化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本開示の化合物または本開示の化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤若しくは内服用液剤、経口投与における徐放性製剤、放出制御製剤、または非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤若しくは坐剤等として用いられる。
本願は、例えば、下記の実施態様を提供する。
［１］ 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４および／または約１５．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸、
［２］ 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［１］記載の化合物、
［３］ 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４および約１５．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［１］記載の化合物、
［４］ さらに約１６．７および／または約２０．４度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［１］～［３］何れか一項に記載の化合物、
［５］ さらに約１６．７、約２０．４、および約２５．３度の回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つまたは３つの回折ピークを有する、前記［１］～［３］何れか一項に記載の化合物、
［６］ 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４、約１６．７、および約２０．４度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［１］記載の化合物、
［７］ 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．４、約１５．３、約１６．７および約２０．４の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［１］記載の化合物、
［８］ 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．４、約１５．３、約１６．７、約２０．４、および約２５．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［１］記載の化合物、
［９］ 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．４、約１５．３、約１６．７、約１９．１、約２０．４、約２２．７、および約２５．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［１］記載の化合物、
［１０］ 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４、約８．９、約１１．４、約１２．５、約１２．６、約１４．７、約１５．３、約１５．７、約１６．０、約１６．７、約１７．２、約１７．４、約１８．０、約１８．７、約１９．１、約１９．４、約１９．６、約２０．０、約２０．４、約２２．１、約２２．４、約２２．７、約２３．８、約２４．０、約２５．３、約２５．８、約２６．５、約２８．０、約２８．４、および約２９．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、前記［１］記載の化合物、
［１１］ 図３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、前記［１］に記載の化合物、
［１２］ 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約１４０℃またはピーク温度が約１４１℃である吸熱ピークを有する、前記［１］～［１１］のいずれか一項に記載の化合物、
［１３］ 図４に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、前記［１２］記載の化合物、
［１４］ ｔｅｒｔ－ブチルアミン ｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝アセタート、
［１５］ 前記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の化合物を含有してなる医薬組成物、
［１６］ ＤＰ受容体拮抗剤である、前記［１５］記載の医薬組成物、
［１７］ ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療剤である、前記［１５］記載の医薬組成物、
［１８］ ＤＰ受容体介在性疾患が、アレルギー性疾患、炎症、自己免疫疾患、癌、神経疾患、筋疾患、睡眠覚醒障害、虚血再灌流障害、ウイルス感染、ストレス疾患、肝障害または血小板凝集である、前記［１７］記載の医薬組成物、
［１９］ ＤＰ受容体介在性疾患が、睡眠覚醒障害であり、睡眠覚醒障害が、過眠症、不眠症、睡眠時無呼吸症候群の残遺眠気、概日リズム睡眠－覚醒障害、神経変性疾患に随伴する過眠症状、精神疾患に随伴する過眠症状、昼間の病的な眠気を基礎症状とする疾患である、前記［１７］記載の医薬組成物、
［２０］ 前記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の化合物を含有する、ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療剤、
［２１］ 前記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療方法、
［２２］ ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療に使用される、前記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の化合物、および
［２３］ ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための、前記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の化合物の使用。
以下、実施例によって本開示を詳述するが、本開示はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行うコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）、ＯｐｅｎＥｙｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社のＬｅｘｉｃｈｅｍ Ｔｏｏｌｋｉｔ １．４．２またはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標） Ｕｌｔｒａを用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
記号
Figure 0007088411000008
 は、α－配置、β－配置、またはそれらの任意の割合の混合物であることを表す。
ＨＰＬＣは以下の条件で測定した。
ＨＰＬＣ条件１
ＬＣＭＳはＷａｔｅｒｓ ｉ－ｃｌａｓｓシステムを使用し、以下の条件で実施した。
カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２．０ｍｍ×３０ｍｍ，１．９μｍ；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：
０～０．１０分：（９５％：５％）；０．１０～１．２０分：（９５％：５％）から（５％：９５％）；１．２０～１．５０分：（５％：９５％）。
ＨＰＬＣ条件２
ＨＰＬＣは島津製作所ＬＣ－２０１０システムを使用し、以下の条件で実施した。
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ８ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ，２．７μｍ；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：０～２０分：（５５％：４５％）から（４０％；６０％）；２０～３０分：（４０％：６０％）から（５％：９５％）；３０～５０分：（５％：９５％）；検出器：ＵＶ２４０ｎｍ。
ＨＰＬＣ条件３
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（ダイセル）、内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ、粒子径５μｍ；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ：温度：２５℃；溶媒（ヘキサン：イソプロパノール＝７０：３０）；検出器：ＵＶ２１０ｎｍ。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、下記条件で行った。
ＳＦＣ条件１
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ／ＳＦＣ（ダイセル）、内径２０ｍｍ×長さ２５０ｍｍ、粒子径５μｍ；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ：Ｃｏ－ｓｏｌｖｅｎｔ／ＣＯ２＝１２／８８：ＩＳＯＣＲＡＴＩＣ ２１ｍｉｎ（Ｃｏ－ｓｏｌｖｅｎｔ：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ＝９／１）；Ｂａｃｋｐｒｅｓｓｕｒｅ：１２０ ｂａｒ。
粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の条件で測定した。
条件１
装置：リガク製 ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：３０度／ｍｉｎ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は以下の条件で測定した。
条件１
装置：ティー・エイ・インスツルメント製 Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ
試料セル：アルミニウムパン
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
実施例１：メチル （４－クロロ－３－｛２，６－ジメチル－４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］ベンズアミド｝フェニル）アセタート
Figure 0007088411000009
 メチル ｛４－クロロ－３－［（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝アセタート（ＣＡＳ Ｎｏ．１３５１１６３－９６－６、５．００ｇ、Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 6935-6948, Compound 44）、２－（テトラヒドロピラン－２－イル）エタノール（ＣＡＳ．Ｎｏ．３８７８６－７９－７、２．３４ｇ）のトルエン（３６ｍＬ）溶液に、シアノメチレントリフェニルホスフィン（４．９ｍＬ）を加え、６０℃で２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１～１：１）にて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５．４５ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.75（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.33, 1.51, 1.63, 1.85, 1.91, 2.38, 3.43, 3.50, 3.68, 3.73, 3.97, 4.08, 6.63, 7.03, 7.35, 7.74, 8.49。
実施例２：メチル ［４－クロロ－３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］ベンゼン－１－カルボチオイル｝アミノ）フェニル］アセタート
Figure 0007088411000010
 実施例１で製造した化合物（４０ｍｇ）のトルエン（０．４ｍＬ）溶液にローソン試薬（ＣＡＳ Ｎｏ．１９１７２－４７－５、２１ｍｇ）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→４：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.25, 1.46, 1.62, 1.81, 2.37, 3.44, 3.64, 3.80, 3.87, 4.02, 6.68, 7.30, 7.42, 7.55, 11.74。
実施例３：メチル ｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝アセタート
Figure 0007088411000011
 実施例２で製造した化合物を用いて、超臨界流体クロマトグラフィー（SFC）（ＳＦＣ条件１）にて光学分割を行い、分取精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。本化合物を上記ＨＰＬＣ条件３にて分析したところ、保持時間は１３．２分であった。
実施例４：｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸（化合物I）
Figure 0007088411000012
 実施例３で製造した化合物（１３．４ｇ）のメタノール（１０７ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１２．２ｇ）（Ａ晶）を得た。
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
HPLC保持時間（分）：1.05（ＨＰＬＣ条件１）；
MS(ESI, Pos.)：462(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.25, 1.47, 1.62, 1.80, 2.37, 3.42, 3.67, 3.87, 4.04, 6.68, 7.29, 7.39, 7.54, 11.74, 12.46。
なお、特許文献３の実施例１２で得られる化合物の結晶形は、本実施例４と同じくＡ晶である。
実施例５：｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸(化合物Ｉ)の結晶（Ｂ晶）
実施例４で製造した化合物（４．３５ｇ）を酢酸エチル（１７．４ｍＬ）に約６０℃で溶解させた。この溶液にｎ－へプタン（３４．８ｍＬ）を加えた。結晶の析出を確認後、約２５℃に冷却し、結晶をろ取した。ろ取した結晶を約５０℃で減圧乾燥し、結晶性の白色個体（Ｂ晶）を４．１３ｇ得た。
粉末Ｘ線回折スペクトルおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
[化合物IのＡ晶]
前記条件1で測定したＡ晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１に、ＤＳＣチャートを図２にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
Ｃｕ－Ｋα線を使用したＡ晶の粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１に示す。
Figure 0007088411000013
 （２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件１
試料量：１．２ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２０～１８０℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１３６．８℃、ピーク温度約１３７．９℃
[化合物IのＢ晶]
前記条件１で測定したＢ晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図３に、ＤＳＣチャートを図４にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
Ｃｕ－Ｋα線を使用したＢ晶の粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表２に示す。
Figure 0007088411000014
 （２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
試料量：１．０ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２０～１８０℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１４０．１℃、ピーク温度約１４０．９℃
実施例６：ｔｅｒｔ－ブチルアミン ｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝アセタート
Figure 0007088411000015
 実施例３で示される化合物（１．００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、４０℃で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（３．２ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を半分ほどに濃縮し、水（１ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、分液した。水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせて、水道水（５ｍＬ）で洗浄した。さらにもう一度、有機相を水道水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮したのち、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて濃縮した。残留物を均等に４分割し、そのうちのひとつに酢酸エチル（０．６３ｍＬ）とメタノール（０．６３ｍＬ）を加えて６０℃で溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（４０ｍｇ）を加えた。酢酸エチル（３．８ｍＬ）を加えて１時間撹拌し、２５℃に冷却した。ろ過し、得られた固体を減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２２４ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ8.88, 7.41, 7.27, 7.21, 6.66, 4.02, 3.86, 3.42, 3.32, 2.36, 1.88, 1.61, 1.45, 1.24 ,1.19。
実施例６（１）：｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸（化合物Ｉ）の結晶（Ｂ晶）
Figure 0007088411000016
 実施例６で示される化合物（２２３ｍｇ）に酢酸エチル（２．５ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．３ｍＬ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（１．３ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．３ｍＬ）で２回分液洗浄した。有機層を減圧濃縮した。残渣の酢酸エチル（０．９ｍＬ）溶液を４０℃に加熱し、ヘプタン（０．１ｍＬ）と化合物Ｉの種晶（Ｂ晶）を少量加えた。２０℃に冷却して１時間撹拌し、２時間かけてヘプタン（２．１ｍＬ）を加えた。ろ過し、酢酸エチル（０．０８ｍＬ）とヘプタン（０．１７ｍＬ）の混合液でかけ洗いした。得られた固体を減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１６９ｍｇ）（Ｂ晶）を得た。
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.25, 1.47, 1.62, 1.80, 2.37, 3.42, 3.67, 3.87, 4.04, 6.68, 7.29, 7.39, 7.54, 11.74, 12.46。
実施例７：ジシクロヘキシルアミン ｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝アセタート
Figure 0007088411000017
 実施例３で示される化合物（１．００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、４０℃で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（３．２ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を半分ほどに濃縮し、水（１ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、分液した。水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した後、有機相を合わせて、水道水（５ｍＬ）で洗浄した。さらにもう一度、有機相を水道水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮したのち、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて濃縮した。残留物を均等に４分割し、そのうちのひとつに酢酸エチル（１．９ｍＬ）とメタノール（０．６３ｍＬ）を加えて６０℃で溶解させ、ジシクロヘキシルアミン（１００ｍｇ）を加えた。１時間かけて酢酸エチル（２．５ｍＬ）を加え、２５℃に冷却して１時間撹拌した。ろ過し、得られた固体を減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２８７ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ7.47, 7.32, 7.24, 6.67, 4.04, 3.87, 3.48, 3.34, 2.70, 2.36, 1.84, 1.82, 1.66, 1.54, 1.46, 1.20, 1.05。
実施例７（１）：｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸（化合物Ｉ）の結晶（Ｂ晶）
Figure 0007088411000018
 実施例７で示される化合物（２８７ｍｇ）に酢酸エチル（２．５ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．３ｍＬ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（１．３ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．３ｍＬ）で２回分液洗浄した。有機層を減圧濃縮した。残渣の酢酸エチル（１．１ｍＬ）溶液を６０℃に加熱し、ヘプタン（０．６ｍＬ）と化合物Ｉの種晶（Ｂ晶）を少量加えた。３時間かけてヘプタン（１．６ｍＬ）を加えた。４０℃に冷却してヘプタン（０．３ｍＬ）を加えた。２０℃に冷却して終夜撹拌した。ろ過し、酢酸エチル（０．０８ｍＬ）とヘプタン（０．１７ｍＬ）の混合液でかけ洗いした。得られた固体を減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１６０ｍｇ）（Ｂ晶）を得た。
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.25, 1.47, 1.62, 1.80, 2.37, 3.42, 3.67, 3.87, 4.04, 6.68, 7.29, 7.39, 7.54, 11.74, 12.46。
実施例８：トリエチルアミン ｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝アセタート
Figure 0007088411000019
 実施例３で示される化合物（２５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（３．２ｍＬ）を加えて４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、液量が半分程度になるまで減圧濃縮した。濃縮液をろ過し、水（０．３ｍＬ）で洗浄した。ろ液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．８ｍＬ）と酢酸エチル（２．５ｍＬ）を加え、さらに２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を加えた。分液し、水層を酢酸エチル（１．３ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせて、水（１．３ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を濃縮した。残留物に酢酸エチル（０．６ｍＬ）とメチル ｔ－ブチル エーテル（０．６ｍＬ）を加えて溶解させ、５５℃でトリエチルアミン（５６ｍｇ）を加えた後、ＭＴＢＥ（１．５ｍＬ）を加えた。５０℃に降温してさらにメチル ｔ－ブチル エーテル（３．８ｍＬ）を加えて２５℃に冷却した。２５℃で１時間撹拌し、ろ過した。得られた固体を減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２７２ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ7.52, 7.36, 7.37, 6.67, 4.03, 3.85, 3.61, 3.43, 2.36, 1.81, 1.78, 1.62, 1.24, 1.11, 0.95。
実施例８（１）：｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸（化合物Ｉ）の結晶（Ｂ晶）
Figure 0007088411000020
 実施例８で示される化合物（２７２ｍｇ）に酢酸エチル（２．５ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．３ｍＬ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（１．３ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせて１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．３ｍＬ）で分液洗浄し、有機層を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．３ｍＬ）で２回分液洗浄した。有機層を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（１．１ｍＬ）溶液を加えて６０℃で溶液とし、ヘプタン（０．６ｍＬ）と化合物Ｉの種晶（Ｂ晶）を少量加えた。３時間かけてヘプタン（１．６ｍＬ）を加えた。４０℃に冷却してヘプタン（０．３ｍＬ）を加えた。２０℃に冷却して終夜撹拌した。ろ過し、酢酸エチル（０．０８ｍＬ）とヘプタン（０．１７ｍＬ）の混合液でかけ洗いした。得られた固体を減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１６２ｍｇ）（Ｂ晶）を得た。
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.25, 1.47, 1.62, 1.80, 2.37, 3.42, 3.67, 3.87, 4.04, 6.68, 7.29, 7.39, 7.54, 11.74, 12.46。
化合物Ｉの効果は以下の実験によって証明することができるが、これに限定されるものではない。
[薬理実施例]
生物学的実施例１：ヒトＤＰ受容体発現細胞を用いたＤＰ受容体拮抗活性の測定
ＤＰ受容体拮抗活性の測定には、ｃＡＭＰ－ＨＴＲＦ ｋｉｔ（セティメディカルラボ、６２ＡＭ６ＰＥＪ）を用いた。３８４ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに，各種濃度に調製した化合物Ｉ及びプロスタグランジンＤ２（最終濃度１０ｎｍｏｌ／Ｌ）を１０μＬ／ｗｅｌｌ添加した。ヒトＤＰ受容体発現細胞を２μｍｏＬ／Ｌのジクロフェナク及び１ｍｍｏｌ／ＬのＩＢＭＸ（３―Ｉｓｏｂｕｔｙｌ―１―ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｉｎｅ）を含有するリン酸バッファーで懸濁し、５０００ｃｅｌｌｓ／１０μＬ／ｗｅｌｌになるように播種した。細胞播種後は、室温で１時間インキュベーションした。その後、測定キットの方法に準じてａｎｔｉ－ｃＡＭＰ Ｃｒｙｐｔａｔｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ及びｃＡＭＰ－ｄ２溶液を添加し、室温で１時間インキュベーションした後、サンプル中のｃＡＭＰ濃度を定量した。
化合物ＩのＤＰ受容体拮抗作用の強度は、１０ｎｍｏｌ／Ｌ プロスタグランジンＤ２刺激で増加するｃＡＭＰ産生量に対する抑制率から算出されるＩＣ５０値（化合物Ｉ非存在下におけるｃＡＭＰ産生量を５０％阻害するのに要する化合物Ｉの濃度）として０．００４８μＭであった。化合物Ｉは、ＤＰ受容体に対し強力な拮抗活性を示した。
薬物動態試験１：脳脊髄液（以下、ＣＳＦ）中の化合物Iの濃度測定
（１）ＣＳＦ採取
各被験物質の投与量が３ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇとなるように被験物質溶液を調製した。媒体は５％ＤＭＳＯ ２０％コリフォールＨＳ１５／プロピレングリコール（７：３）を使用した。日本チャールス・リバーより購入した雄性の８～１０週齢のＷｉｓｔａｒラットに被験物質溶液を経口投与した。投与３時間後、ラットに麻酔をかけ、大槽穿刺によりＣＳＦを採取した。採取に使用したシリンジでＣＳＦと等量のエタノール（ｗａｋｏ）を取り、洗い込みをすることでシリンジに吸着した化合物を回収した。
（２）測定
内部標準物質としてＣａｎｄｅｓａｒｔａｎ（ＴＲＣ）を用い、得られたＣＳＦサンプル１０μＬにアセトニトリル４０μＬ、Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ含有アセトニトリル／エタノール（７：３）１６０μＬを添加して、撹拌した。検量線作成用に、血漿１０μＬに化合物溶液４０μＬ、Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ含有アセトニトリル／エタノール（７：３）１６０μＬを添加して、撹拌した。各溶液を除蛋白用フィルタープレートに全量を移して吸引ろ過した。得られたろ液をアセトニトリル／水（１：１）で適宜希釈し、測定に用いた。測定では、それぞれ同一マトリックスで検量線用標準試料を調製し、同様に分析した。測定は以下の条件で行った。
液体クロマトグラフィーシステム：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＵＦＬＣＸＲ（島津製作所）、
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳII ２．０ ｍｍ ＩＤ×７５ ｍｍ（島津製作所）、
カラム温度：４０℃、
移動相：Ａ：０．２％ギ酸５ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル、
グラジエントプログラム：
時間（移動相Ｂ（％））：０分（１０）→１．５分（９０）→３．０分（９０）→３．１分（１０）→４分（１０）、
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
質量分析システム：ＡＰＩ４０００、ＡＰＩ５０００（ＡＢ ＳＣＩＥＸ）
（３）解析
解析ソフトウェアＡｎａｌｙｓｔ ｖｅｒ. １．５．２（ＡＢ ＳＣＩＥＸ）を用いて検量線用標準試料の測定で得られたピーク面積比（被験物質のピーク面積／内部標準物質のピーク面積）から回帰式を算出した。測定試料についてもピーク面積比を求め，回帰式に代入して定量値を算出した。平均値及び標準偏差の算出では、定量下限未満のポイントは０として計算した。化合物ＩのＣＳＦ中化合物濃度は、４８ｎｇ／ｍＬであった。
比較化合物として、先行技術文献の特許文献２中の実施例１３―２４に記載の化合物、（４－クロロ－３－（（４－（（２Ｒ）－２,３－ジヒドロ－１,４－ベンゾジオキシン－２－イルメトキシ）－２,６－ジメチルベンゾイル）アミノ）フェニル）酢酸を用い、ＣＳＦ中化合物濃度を測定したところ、４．８ｎｇ／ｍＬであった。化合物ＩのＣＳＦ中化合物濃度は比較化合物よりも高く、良好な中枢移行性を示した。
生物学的実施例２：正常ラット覚醒時間延長作用
ラットの脳及び頸部筋に慢性電極を留置し、脳波及び筋電図を測定可能なラットを作製した。一週間以上の回復期間の後、音及び電気的ノイズを遮断したシールドボックス内で、ラットと生体信号増幅装置を接続した。測定ケージ内で一時間以上馴化した後、種々の用量の化合物Ｉをラットに単回経口投与し、経口投与後6時間の脳波及び筋電図を記録した。測定終了後のラットは、その都度飼育ケージに戻し、媒体及び各化合物の評価は一週間以上の休薬期間を設けて実施した。
記録した脳波及び筋電図はＳｌｅｅｐＳｉｇｎ Ｖｅｒ．３を用いて解析し、１０秒ごとのエポックに分割し、脳波及び筋電図の特徴、並びに脳波の各周波数成分のスペクトル解析結果を参考に、覚醒・ノンレム睡眠・レム睡眠のいずれかにステージ判定した。ステージ判定は、高振幅の筋電図が認められる場合は「覚醒」、高振幅徐波及び低振幅の筋電図が認められる場合は「ノンレム睡眠」、シータ波成分を含む低振幅の脳波及び低振幅の筋電図が認められる場合は「レム睡眠」と判定した。ノイズなどでステージ判定が困難なエポックは、前のエポックの判定結果に準拠した。
睡眠・覚醒状態を判定後、化合物Ｉ投与群の投与後６時間の総覚醒時間と媒体投与群の投与後6時間の総覚醒時間の差を覚醒時間延長作用の指標として表した。
化合物Ｉの覚醒時間延長作用を評価した結果、３ｍｇ／ｋｇの用量で６０分の覚醒時間延長作用を示し、化合物Ｉは睡眠覚醒障害治療剤として有用であることを示した。
化学的安定性試験
条件１または条件２の保管条件下で本開示の化合物(実施例５で示される化合物)の安定性について検討を行った。保存後、ＨＰＬＣで－２０℃保存サンプルの面積百分率に対する各条件下保存サンプルの残存率（％）を算出した。
＜保存条件および期間＞
条件１ ４０℃：２カ月：粉砕
条件２ ６０℃：１カ月：粉砕
各サンプルの比較対象は－２０℃で保存した。
［結果］
条件１で保存後の本開示の化合物の残存率（％）は、１００．０％であった。条件２で保存後の本開示の化合物の残存率（％）は、１００．０％であった。
本開示の化合物は化学的安定性に優れることが分かった。
化合物Ｉの精製
化合物Ｉを精製するにあたり、実施例６で示される化合物は、大変有用な化合物であることがわかった。
実施例８（１）で示される化合物（化合物Ｉ）の純度は、９９．０（ａｒｅａ％）であったのに対し、実施例７（１）および実施例６（１）で示される化合物（化合物Ｉ）の純度は、９９．４（ａｒｅａ％）および９９．３（ａｒｅａ％）であった。さらに、実施例８（１）で示される化合物（化合物Ｉ）に含まれる不純物の割合は、０．３０（ａｒｅａ％）であったのに対し、実施例７（１）および実施例６（１）に含まれる不純物の割合は、０．０３（ａｒｅａ％）および０．０２（ａｒｅａ％）であった。ａｒｅａ％は、ＨＰＬＣ条件２の条件で算出した。
また、実施例７で示される化合物を用いた実施例７（１）の手順によれば、フリー化時にエマルジョンを形成した。これに対し、実施例６で示される化合物を用いた実施例６（１）の手順においては、フリー化時にエマルジョン形成しなかった。
以上のことから、実施例６で示される化合物は、実施例７および実施例８で示される化合物に比べて、化合物Ｉの精製手順ならびに純度向上の点で大変優れた化合物であった。
［製剤例］
本開示に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸のＢ晶（１００ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）および微結晶セルロース（８７０ｇ）を常法により混合した後打錠することにより、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤約１万錠が得られる。
化合物Ｉは、強力なＤＰ受容体拮抗活性を有し、且つ優れた中枢移行性を有しているため、ＤＰ受容体介在性疾患、例えば、睡眠覚醒障害の予防および／または治療剤として有用である。また、本開示の結晶形は、医薬品の原薬として有用である。

Claims (20)

  1. 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、６．４±０．２および／または１５．３±０．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸。
  2. 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、６．４±０．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１記載の化合物。
  3. 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、６．４±０．２および１５．３±０．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１記載の化合物。
  4. さらに１６．７±０．２および／または２０．４±０．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. さらに１６．７±０．２、２０．４±０．２、および２５．３±０．２度の回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つまたは３つの回折ピークを有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも６．４±０．２、１６．７±０．２、および２０．４±０．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１記載の化合物。
  7. 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも６．４±０．２、１５．３±０．２、１６．７±０．２、２０．４±０．２および２５．３±０．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１記載の化合物。
  8. 結晶形態であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも６．４±０．２、１５．３±０．２、１６．７±０．２、１９．１±０．２、２０．４±０．２、２２．７±０．２、および２５．３±０．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１記載の化合物。
  9. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、６．４±０．２、８．９±０．２、１１．４±０．２、１２．５±０．２、１２．６±０．２、１４．７±０．２、１５．３±０．２、１５．７±０．２、１６．０±０．２、１６．７±０．２、１７．２±０．２、１７．４±０．２、１８．０±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、１９．４±０．２、１９．６±０．２、２０．０±０．２、２０．４±０．２、２２．１±０．２、２２．４±０．２、２２．７±０．２、２３．８±０．２、２４．０±０．２、２５．３±０．２、２５．８±０．２、２６．５±０．２、２８．０±０．２、２８．４±０．２、および２９．３±０．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１記載の化合物。
  10. 図３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
    ［図３］
    Figure 0007088411000021
  11. 示差走査熱量測定において、オンセット温度が１４０±１℃またはピーク温度が１４１±１℃である吸熱ピークを有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 図４に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、請求項１１記載の化合物。
    ［図４］
    Figure 0007088411000022
  13. ｔｅｒｔ－ブチルアミン ｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝アセタート。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
  15. ＤＰ受容体拮抗剤である、請求項１４記載の医薬組成物。
  16. ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療剤である、請求項１４記載の医薬組成物。
  17. ＤＰ受容体介在性疾患が、アレルギー性疾患、炎症、自己免疫疾患、癌、神経疾患、筋疾患、睡眠覚醒障害、虚血再灌流障害、ウイルス感染、ストレス疾患、肝障害または血小板凝集である、請求項１６記載の医薬組成物。
  18. ＤＰ受容体介在性疾患が、睡眠覚醒障害であり、睡眠覚醒障害が、過眠症、不眠症、睡眠時無呼吸症候群の残遺眠気、概日リズム睡眠－覚醒障害、神経変性疾患に随伴する過眠症状、精神疾患に随伴する過眠症状、昼間の病的な眠気を基礎症状とする疾患である、請求項１６記載の医薬組成物。
  19. ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療に使用される、請求項１記載の化合物。
  20. ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
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