WO2006080287A1 - ２－アゾリルイミノ－１，３－チアジン誘導体 - Google Patents

２－アゾリルイミノ－１，３－チアジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2006080287A1
WO2006080287A1 PCT/JP2006/301006 JP2006301006W WO2006080287A1 WO 2006080287 A1 WO2006080287 A1 WO 2006080287A1 JP 2006301006 W JP2006301006 W JP 2006301006W WO 2006080287 A1 WO2006080287 A1 WO 2006080287A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
substituted
pharmaceutically acceptable
optically active
acceptable salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/301006
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Kai
Minoru Tomida
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
Priority to JP2007500504A priority Critical patent/JPWO2006080287A1/ja
Publication of WO2006080287A1 publication Critical patent/WO2006080287A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to a 2-azolylimino-1,3-thiazine derivative having a cannapinoid receptor agonist action and a pharmaceutical composition thereof.
  • Cannapinoids were discovered in 1960 as the main active substance of marijuana, and their actions are related to central nervous system effects (such as hallucinations, euphoria, and spatiotemporal perturbations), and peripheral cell system effects (immunosuppression). , Anti-inflammatory, analgesic action, etc.).
  • Non-Patent Document 1 reports the effects of anandamide on the cardiovascular system.
  • a cannapinoid receptor a cannapinoid type 1 receptor was discovered in 1990 and found to be distributed in the central nervous system such as the brain, and its agonist suppresses the release of neurotransmitters and is central to hallucinations. It was very powerful to show the action.
  • Non-patent Document 2 discloses that the cannapinoid receptor agonist ⁇ 9 -tetrahydrocannabinol and the like have a bronchodilator action. Furthermore, it has been disclosed that a cannapinoid receptor agonist has an antidepressant action (Patent Document 1) and an analgesic action (Patent Document 2). Patent Document 3, Patent Document 4, and Patent Document 5 disclose thiazine derivatives having cannapinoid receptor agonist activity.
  • Patent Document 1 International Publication No. 03Z035109 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 02Z42248
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 01Z19807
  • Patent Document 4 International Publication No. 02Z072562 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 03Z070277 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Hypertension 1997, 29th, p. 1204—12 10
  • Non-Patent Document 2 Nature 1993, 365, p. 61-65
  • Non-Patent Document 3 Journal of Cannabi s Therapeutics 2002, No. 2-1, p. 59—71
  • a compound having a cannapinoid receptor agonist action particularly a compound having excellent stability and pharmacokinetics, and a pharmaceutical composition comprising the compound as an active ingredient
  • the present inventors have a strong cannapinoid receptor agonist action, a 2-azolylimino 1,3-thiazine derivative excellent in stability and pharmacokinetics, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient I found something.
  • R 1 is optionally substituted CI—C4 alkyl, optionally substituted C2—C
  • R 2 is C1-C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, or C2-C4 alkynyl;
  • R 3 is C1-C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, or C2-C4 alkynyl; or
  • R 2 and R 3 together are substituted with C1-C4 alkyl, containing adjacent carbon atoms.
  • TV, or 3 to 8 membered cycloalkane or an adjacent carbon atom, substituted with C1 kill, may form a 3 to 8 membered oxygenated heterocycle;
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • A is the formula:
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C1 C8 alkyl, an optionally substituted C3—C6 cycloalkyl, an adamanta- CI, C6 alkylthio, carboxy, CI—C6 alkoxy carbo or substituted or aryl;
  • R 6 may be substituted, C1 to C6 alkyl or substituted Or a compound selected from the group represented by aryl), an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • R 1 is substituted !, may! /, C 1-C4 alkyl or substituted !, may! /, C2-C4 alkenyl, the compound according to 1), an optically active substance thereof, A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • 1 ⁇ may be substituted with 1 to 2 substituents selected from Substituent Group A, 1 to 2 substituents selected from C1-C4 alkyl or Substituent Group A C2-C4 alkenyl optionally substituted by:
  • Substituent group A hydroxy, CI—C6 alkoxy, CI—C6 alkoxy, CI—C6 alkylthio, carboxy, C1—C6 alkoxy carbo, C1—C4 alkoxy C 1—C4 alkoxy carbo, mono ( CI—C4 alkyl) amino substituted di (CI—C4 alkyl) ami substituted and C1 C6 alkyl substituted !, may! /, Isoxazolyl
  • ⁇ 2 is 1 to 4 alkyl
  • R 3 is CI—C4 alkyl (where R 2 and R 3 are not the same), the compound according to any one of 1) to 3), and its optical An active form, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • R 2 and R 3 together are adjacent carbon atoms, substituted with CI-C4 alkyl, which is a 5-7 membered cycloalkane 1) -3) !,
  • CI-C4 alkyl which is a 5-7 membered cycloalkane 1) -3) !
  • A is the formula:
  • R 7 and R 8 may be the same or different from each other, hydrogen atom, halogen atom, C1 C8 alkyl, halo CI—C8 alkyl, hydroxy CI—C8 alkyl, C3—C6 cycloalkyl, or phenol—
  • R 9 is a group represented by CI—C6 alkyl or phenol), the compound according to any one of 1) to 6), an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the like
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. “Heteroatom” includes oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom and the like.
  • Alkyl includes a straight-chain or branched monovalent aliphatic hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptinole, sec Butinole, t-butinole, n-pentinole, isopentinole, neo-pentinole, 2-methyl-2-butyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-noel, n-deci And the like.
  • straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo pentyl, 2-methyl-2-butyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and the like. More specifically, straight chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms is more preferable. Examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec butyl, and t butyl. Can be mentioned.
  • Alkenyl includes a linear or branched monovalent aliphatic hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms having 1 to 3 double bonds, such as vinyl, 1 probe, and the like. , Aryl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 1,3-butagel, 3-methyl-2-butyr, 2,3-dimethyl-2-hexyl and the like.
  • straight chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms are vinyl, 1 propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2 butenyl, 3 butenyl, 2 pentale, 1,3 Butagel, 3-Methyl-2 Butyl.
  • straight chain or branched alkaryl having 2 to 4 carbon atoms are more preferred, such as aralkyl, isopropyl, and 3-butyr.
  • Alkynyl includes a straight-chain or branched monovalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 3 triple bonds and having a specified number of carbons, and examples thereof include ethynyl, propargyl and the like. . Specific examples of straight chain or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms are preferred. Furthermore, specific examples of straight chain or branched alkynyl having 2 to 4 carbon atoms are more preferred. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkynyl” having a carbon number within that range.
  • Haloalkyl means a group in which the above “alkyl” is substituted with 1 to 5 of the above “halogen atoms”, and examples thereof include chloromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl (eg, 2-chloroethyl). And ethyl), dichloroethyl (eg, 1,2-dichloroethyl, 2,2-dichloroethyl), black propyl (eg, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl) and the like. In particular, haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms is preferred.
  • chloromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl 2- Examples include chloroethinole, 1,2 dichloroethinole, 2,2 dichloroethinole, 2-chloropropynole, and 3-chloropropyl.
  • the number of carbons it means “haloalkyl” having the number of carbons within the range.
  • “Hydroxyalkyl” means a group in which 1 to 5 hydroxy groups are substituted on the above “alkyl”, and examples thereof include 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 3-hydroxy-1-methylpropyl and the like. In particular, when a carbon number is specified, it means “hydroxyalkyl” having a carbon number within that range.
  • “Cycloalkane” includes 3- to 10-membered cycloalkane, and examples thereof include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane. Specific examples of preferable 3 to 8 membered cycloalkane include cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane. Furthermore, 5- to 7-membered cycloalkane is more preferable, and specific examples include cyclopentane, cyclohexane, and cycloheptane. In particular, when the number of carbon atoms forming a ring is designated, it means “cycloalkane” within the range of the number of carbon atoms forming the ring.
  • Cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropinole, cyclobutinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclooctyl and the like. Specific examples of preferred cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. In particular, when a carbon number is specified, it means “cycloalkyl” having a carbon number within the range.
  • alkoxy has the same meaning as the above “alkyl”.
  • alkoxy examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy and the like. Can be mentioned. In particular, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms is preferred.
  • methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexoxy Luoxy is mentioned.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkoxy” having a carbon number within that range.
  • alkell portion of “alkalkoxy” has the same meaning as the above “alkell”.
  • Examples of the “lukeloxy” include buroxy, allyloxy, 2-butyroxy, 3-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 5-pentenyloxy, 3-methyl-2-butyroxy, 2,3dimethyl-2-hexoxyloxy and the like.
  • alkoxy having 1 to 6 carbon atoms is preferred, and specific examples include buroxy, allyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 5-pentenyloxy, and 3-methyl-2-butenyloxy.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkenyloxy” having a carbon number within the range.
  • Haloalkoxy means a group in which the above “alkoxy” is substituted with 1 to 5 of the above “norogen atom”, and examples thereof include dichloromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy (2 , 2, 2-trifluoroethoxy etc.). In particular, difluoromethoxy and trifluoromethoxy are preferred. In particular, when a carbon number is specified, it means “haloalkoxy” having a carbon number within that range.
  • Alkoxyalkoxy includes the above “alkoxy” substituted with 1 to 3 of the above “alkoxy”, and includes, for example, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, n-propoxymethoxy, isopropoxymethoxy, 1- Examples include methoxyethoxy and 2-methoxyethoxy. In particular, 1-methoxyethoxy and 2-methoxyethoxy are preferable. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkoxyalkoxy” having a carbon number within the range of the number.
  • Alkylthioalkoxy includes the above “alkoxy” substituted with 1 to 3 of the following “alkylthio” and includes, for example, methylthiomethoxy, ethylthiomethoxy, n-propylthiomethoxy, isopropylthiomethoxy, 1-methylthio. Examples include ethoxy and 2-methylthioethoxy. Particularly, 1-methylthioethoxy and 2-methylthioethoxy are preferable.
  • Carboxyalkoxy means a group in which 1 to 3 carboxys are substituted on the above “alkoxy”, and examples thereof include 2-carboxyethoxy, 3-carboxypropoxy, 4-carboxybutoxy and the like. In particular, when a carbon number is specified, it means “carboxyalkoxy” having a carbon number within that range.
  • Cycloneoxy means a group obtained by substituting 1 to 3 cyanos on the above “alkoxy”. Examples thereof include 2-cyanethoxy, 3-cyanpropoxy, 4-cyanoboxy and the like. In particular, when a carbon number is specified, it means “Cyanalkoxy” having a carbon number within that range.
  • Alkoxycarboxalkoxy means a group in which the above “alkoxy” is substituted with 13 of the following “alkoxycarbol”, for example, methoxycarboromethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, n -propoxycarbonylmethoxy.
  • t-butoxycarboromethoxy and 2- (t-butoxycarbonyl) ethoxy are preferable.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkoxycarboxalkoxy” having a carbon number within that range.
  • alkyl part of “alkylthio” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • alkylthio examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, t-butylthio, n-pentylthio, n xylthio and the like.
  • methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butinoreio, isobutinoreio, sec-butinoreio, and tbutinoreio are preferred, which are straight chain or branched alkylthio having 14 carbon atoms.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkylthio” having a carbon number within that range.
  • the alkyl part of “mono (alkyl) amino” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • Examples of the “mono (alkyl) amino” include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and the like. In particular, methylamidoethylamino is preferable.
  • a number of carbons it means “mono (alkyl) amino” having a number of carbons within that range.
  • the alkyl part of “di (alkyl) amino” has the same meaning as the above “alkyl” and may be the same or different.
  • Examples of the “di (alkyl) amino” include dimethylamino-containing jetyl. Examples include amino-containing ethyl methyl and amino-containing propylmethylamino. In particular, dimethylamino-containing cetylamino is preferable.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “di (alkyl) amino” having a carbon number within the range.
  • Alkylcarbolamino includes amino substituted with 1 to 2 of the following “alkylcarbole” and includes, for example, methylcarbolamido-ethylamidopropyl-carbonylcarbonylamino and the like. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkylcarbonylamino” having a carbon number within that range.
  • Alkylsulfolamino includes aminos substituted with 1 to 2 of the following “alkylsulfol”, and examples thereof include methylsulfol-aminoethylsulfolamino.
  • the number of carbon atoms is specified, it means “alkylsulfo-lumino” having a carbon number within the range of the number.
  • Alkylcarbon means a group obtained by substituting the above “alkyl” for a carbocycle such as methyl carboyl, ethyl carbole, n propyl carbole, isopropylenoleboninole, n-butyl. Norecanoreboninore, Isobutinorecanoreboninore, sec Butinorecanolebo Ninore, Tobutinorecanoleboninore, nPentinorecanoreboninore, n—Hexinorecanenobononire, nHeptylcarbole, n— Octylcarbol and the like.
  • alkyl methylcarbonyl, ethylcarbonyl and the like are preferable.
  • the number of carbon atoms of “alkyl” when specified, it means “alkylcarbonyl” having “alkyl” in the range of the number of carbon atoms
  • Alkoxycarbon means a group in which the above “alkoxy” is substituted on a carbocycle, such as methoxycarbol, ethoxycarbol, n-propoxycarbol, isopropoxycarbonyl, n -butoxy. Examples include carbonyl, isobutoxycarbonyl, sec butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl, etc. It is done. In particular, methoxycarbol, ethoxycarbol and the like are preferable. In particular, when the number of carbon atoms of “alkoxy” is designated, it means “alkoxycarbol” having “alkoxy” having the number of carbon atoms within the range.
  • Alkoxyalkoxycarbol means the above-mentioned “alkoxyalkoxycarbol” ”Means a substituted group, and examples thereof include methoxymethoxycarbonyl, ethoxymethoxycarbonyl, n-propoxymethoxycarbonyl, isopropoxymethoxycarbonyl, 1-methoxyethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl and the like. It is done. In particular, 1 methoxyethoxycarbol, 2-methoxyethoxycarbol and the like are preferable. In particular, when the number of carbon atoms of each “alkoxy” is specified, it means an “alkoxyalkoxycarbo” having “alkoxy” having a carbon number within the respective range.
  • Alkylthiocarbol means a group in which the above “alkylthio” is substituted on a carbocycle, such as methylthiocarbol, ethylthiocarbol, n-propylthiocarbonyl, isopropylthiocarbonyl, n-butylthiocarbonyl, Isobutylthiocanonopononole, sec butinoretiocanoleboninole, t-butinorenocanonobononire, n pentinorecananobononole, n
  • Ciocarol and the like.
  • methylthiocarbol, ethylthiocarbol and the like are preferable.
  • the number of carbon atoms of “alkylthio” when designated, it means “alkylthiocarbon” having “alkylthio” in the number range of carbon atoms.
  • alkyl part of “alkylsulfol” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • alkylsulfol include methylsulfol, ethylsulfol and the like.
  • carbon number when a carbon number is specified, it means “alkylsulfur” having a carbon number within that range.
  • alkylsulfol moiety of “alkylsulfuroxy” has the same meaning as the above “alkylsulfol”.
  • alkylsulfoxy-oxy include methanesulfoloxy, ethanesulfonyloxy and the like.
  • carbon number when a carbon number is specified, it means “alkylsulfonyloxy” having a carbon number within the range.
  • the “aryl” includes aryl having 614 carbon atoms, and examples thereof include phenol, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. In particular, phenol and naphthyl are preferable.
  • “Aralkyl” includes a group in which the above “alkyl” is substituted with the above “aryl”, and examples thereof include benzyl, ferroethyl (for example, 1-phenyl, 2-phenyl), propyl ( For example, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenyl And naphthylmethyl (eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.) and the like. In particular, benzyl and naphthylmethyl are preferable.
  • Heteroaryl includes a nitrogen atom, an oxygen atom, and a heteroaryl having 1 to 9 carbon atoms containing 1 to 4 Z or sulfur atoms, such as furyl (eg, 2 furyl, 3 furyl), Chaels (eg, 2 chails, 3 chaels), pyrrolyl (eg, 1 pyrrolyl, 2 pyrrolyl, 3 pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1 imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (Eg, 1-pyrazolyl, 3 pyrazolyl, 4-virazolyl, 5 pyrazolyl), triazolyl (eg, 1, 2, 4 triazol — 1-yl, 1, 2, 4 triazolyl 3 yl, 1, 2, 4 Triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazoly
  • Oxygen-containing heterocycle refers to a non-aromatic heterocycle of 3 to 8 members containing only one or two oxygen atoms as a heteroatom, and includes oxolan, oxetane, oxolan, dioxolan, oxan , Dioxane, oxepane, oxocan and the like. In particular, oxolan, oxan, and oxepane are preferable.
  • non-aromatic heterocyclic group includes a nitrogen atom, an oxygen atom, and a non-aromatic ring having 1 to 9 carbon atoms containing 1 to 4 Z or sulfur atoms, such as 1 pyrrolinyl, 2 pyrrolinyl, 3 pyrrolinyl, pyrrolidino, 2 pyrrolidyl, 3 pyrrolidyl, 1 imidazolinyl, 2 — imidazolyl, 4 — imidazolyl, 1 — imidazolidyl, 2 — imidazolidyl, 4 — imidazolidinyl, 1 — virazolinyl, 3-Virazolinyl, 4-Virazolinyl, 1-Virazolidyl, 3-Virazolidyl, 4-Virazolidyl, Piperidino, 2 Piperidyl, 3 Piperidyl, 4-Piperidyl, Piperazin-Containing 2 Piperazinyl, 2 Morphol
  • aryl part of “aryloxy” has the same meaning as the above “aryl”.
  • Aryloxy includes, for example, phenoxy, naphthoxy (eg, 1-naphthoxy, 2-naphthoxy, etc.), anthrinoreoxy (eg, 1-anthrinoleoxy, 2-anthrinoleoxy, etc.), phenol, etc. Trinoreoxy (for example, 1-phenanthrinoreoxy, 2-phenanthrinoreoxy, etc.) Can be mentioned. In particular, phenoxy and naphthoxy are preferable.
  • aralkyl part of “aralkyloxy” has the same meaning as the above “aralkyl”.
  • examples of “aralkyloxy” include benzyloxy, phenethyloxy and the like. In particular, benzyloxy is preferred.
  • Aryl carboamino includes amino substituted with 1 to 2 of the following “aryl carbo”, and includes, for example, naphthyl carbolamino (for example, 1 naphthyl carboamiami 2). —Naphthylcarbolumino) and the like.
  • aryl carbonamino when a carbon number is specified, it means “aryl carbonamino” having a carbon number within that range.
  • aryl part of the “aryl reel” has the same meaning as the “aryl”.
  • aryl carbonate include, for example, phenol, naphthyl carbonyl (eg, 1-naphthylcarbonyl, 2-naphthylcarbonyl) and the like.
  • a carbon number when specified, it means “arylcarbonyl” having a carbon number within that range.
  • aryl part of “aryl reel” has the same meaning as the above “aryl”.
  • arylsulfol include phenolsulfol, naphthylsulfol (eg, 11, naphthylsulfol, 2-naphthylsulfol) and the like.
  • arylsulfonyl having a carbon number within the range of “optionally substituted alkyl”, “optionally substituted alkyl”, “substituted” Optionally substituted alkyl ”,“ optionally substituted cycloalkyl ”,“ optionally substituted!
  • any position may be substituted with 1 to 4 substituents which are the same or different from each other.
  • the number of carbons when specified, it means a group that includes the number of carbons within the range.
  • substituents examples include a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), CI—C6 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec butyl, t —Butyl, etc.), C3-C6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), hydroxy, CI—C6 alkoxy Si (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), C2—C6 alkoxy (eg, aryloxy, etc.), halo C1-C6 alkoxy (eg, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, etc.), CI—C6 alkoxy CI — C6 alkoxy (eg 2-methoxyethoxy, 2
  • the “optically active substance” includes a specific optical isomer when the compound of the present invention has an asymmetric carbon.
  • Racemic means a compound having equal amounts of enantiomers.
  • X is preferably an oxygen atom or a sulfur atom, more preferably a sulfur atom.
  • R 1 may be substituted, C 1—C4 alkyl or may be substituted !, C2—C4 alkenyl
  • C1-C4 alkyl or C2-C4 alkenyl is more preferable.
  • methyl, ethyl, and aryl are most preferable.
  • R 2 and R 3 are preferably the same and C 2 -C 3 alkyl, or differently one is C 2 -C 4 alkyl and the other is C 1 C 4 alkyl.
  • the 3-8 membered cycloalkane of the 3-8 membered cycloalkane includes the following groups: Can be mentioned.
  • the cycloalkane may be substituted with 1 to 4 C1-C4 alkyl.
  • the substituent is preferably methyl or ethyl.
  • a 5- to 7-membered cycloalkane containing R 2 and R 3 shown below and containing adjacent carbon atoms is preferable.
  • the group represented by is most preferred.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, C1 C8 alkyl, a noble C1 C8 alkyl, or a C3-C6 cycloalkyl, and more preferably a hydrogen atom or CI-C8 alkyl. preferable.
  • R 5 is preferably CI—C8 alkyl, and more preferably CI—C3 alkyl.
  • R 7 and R 8 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, C1 C8 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl is more preferred, hydrogen atom or C3-C8 alkyl is more preferred.
  • R 9 is preferably CI—C6 alkyl, and more preferably CI—C3 alkyl.
  • a compound having a cannapinoid receptor agonist action particularly a 2-azolylimino-1,3-thiazine derivative having excellent stability and pharmacokinetics and reduced side effects is useful as a pharmaceutical because of its high safety.
  • R 1 is optionally substituted CI—C4 alkyl, optionally substituted C2—C
  • R 2 is C1-C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, or C2-C4 alkynyl;
  • R 3 is C1-C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, or C2-C4 alkynyl; or
  • R 2 and R 3 taken together include a C1-C4 alkyl containing a C1-C4 alkyl optionally containing a C1-C4 alkyl, or a C1-C4 alkyl containing a C-C4 alkyl containing an adjacent carbon atom. May be substituted to form a 3-8 membered oxygenated heterocycle;
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom;
  • A is the formula:
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C1 C8 alkyl, an optionally substituted C3—C6 cycloalkyl, an adamantal, or a substituted one.
  • R 6 may be substituted, C1-C6 alkyl or substituted! Moyo! /, Aleil) Base
  • the amino group of the compound represented by the formula ( ⁇ ) is converted to an isothiocyanate (isothiocyanate) to produce the compound represented by the formula ( ⁇ ).
  • the conversion method from an amino group to an isothiocyanate includes (i)
  • the mixture is stirred for 0.5 to 10 hours in an aprotic solvent (for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.). Thereafter, ketyl carbonate (1.0 to 1.5 equivalents) and triethylamine (1.0 to 1.5 equivalents) are added, and an aprotic solvent (eg, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide) is added. , Benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) for 0.5 to 10 hours.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C to room temperature.
  • thiophosgene (1.0 to 1.5 equivalents) is added to the compound (II) and an aprotic solvent (for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, etc.).
  • an aprotic solvent for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, etc.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C to room temperature.
  • thiocarbodiimidazole 1.0 to 1.5 equivalents is added to the compound ( ⁇ ) and an aprotic solvent (eg, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, Stir in dichloromethane, chloroform, etc.) for 0.5-10 hours.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably o ° c to room temperature.
  • Compounds represented by the formula ( ⁇ ) include 2 amino-4-tert-butylthiazole, 5 amino-3 tbutyl 1 methylvirazole, 5 amino-3 t-butyl 1 ethylvilla Sol, 5-amino-3-t-butyl-1 isopropylpyrazole, 5-amino-3 tert-butyl-1-phenol-virazole, 5-amino-1-methyl-3- (2-methyl-2-butyl) pyrazole, 5-amino-3-tert-butyliso Oxazole, 5-amino-3-isopropylisoxazole, 5-amino-3-sec butylisoxazole, 5-amino-3-cyclohexylisoxazole, 5-amino-3, 4-dimethyliso Oxazole, 5-amino-3-methylisoxazole, 5-amino-3-ethylisoxazole, 5-amino-3-n-propylisoxazole, 5-
  • This step can be performed in an aprotic solvent (for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, black mouth form, etc.).
  • an aprotic solvent for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, black mouth form, etc.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is particularly preferably o ° c to room temperature, and is preferably 0.5 hours to 10 hours.
  • NH—CH C (R 2 R 3 ) CH—OH includes 3-amino-2-methyl 2-n-propyl.
  • optical isomer production methods include: i) NC-C (R 2 R 3 ) -COOH cyanoacetic acid derivatives and optically active amine derivatives (eg (1R, 2R) — (1) 2 —Amino 1 (2) the salt of (Fu-Lu 1, 3 propanediol, (IS, 2S) — (+) — 2 amino-1 Phenyl 1,3 propanediol, etc.) is purified by recrystallization, etc .; ii) Use a method based on a reduction reaction step with a hydride reagent (for example, L1A1H, etc.)
  • Ring closure methods include (1) after treatment with tetrasalt carbon and triphenylphosphine (Ph P),
  • Examples include a method of treating with a base such as potassium carbonate, and a method of treating with (2) hydrochloric acid.
  • an aprotic solvent for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, blackform, etc.
  • aprotic solvent for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, blackform, etc.
  • Tetrasalt carbon and triphenylphosphine (Ph P) should be used in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents to compound (IV), respectively.
  • the mixture may be heated to reflux in concentrated hydrochloric acid for 0.5 to 10 hours.
  • a base eg, triethylamine, pyridine, N, N dimethylaminopyridine, etc.
  • Hal represents a halogen atom
  • an aprotic solvent for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, black mouth form, etc.
  • the reaction may be carried out at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 10 hours.
  • an alkyl halide for example, odomethane, odoethane, etc.
  • an alkoxyalkyl halide for example, chloromethyl methyl ether
  • an aprotic solvent for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction proceeds from o ° c to room temperature.
  • R 1 R 4 , R 5 , and R 6 have a group protected by a protecting group
  • a) deprotection or b) alkylation can be performed after deprotection.
  • Alkylation is carried out in the presence of a base (for example, sodium hydride) in the presence of an alkylno, a ride (for example, odomethane, odoethane, or the like) or an (alkoxycarbon) alkyl halide (for example, t-butoxycarbonylmethyl bromide). It can be obtained by reacting.
  • a base for example, sodium hydride
  • an alkylno, a ride for example, odomethane, odoethane, or the like
  • an (alkoxycarbon) alkyl halide for example, t-butoxycarbonylmethyl bromide.
  • an aprotic solvent for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, black mouth form, etc.
  • the reaction is performed at 0 ° C to room temperature. be able to.
  • the compound obtained in each step can be used as it is in the next step, and can be purified by distillation, recrystallization, column chromatography or the like if necessary.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include basic salts such as sodium salts and potassium salts. Alkaline metal salts such as calcium salts and magnesium salts; Ammonium salts; Trimethylamine salts, Triethylamine salts, Dicyclohexylamine salts, Ethanolamine salts, Diethanolamine salts, Triethanolamine salts, Brocaine Aliphatic amine salts such as salts; aralkylamine salts such as ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenediamine; heteroaromatic amine salts such as pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, isoquinoline salt; tetramethylammonium salt Salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt, tetraptylammonium salt Quaternary ammonia
  • acidic salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate , Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, kenate and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and ⁇ -toluenesulfonate And acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate , Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, kenate and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benz
  • Solvates include organic solvates that coordinate any number of organic solvent molecules and hydrates that coordinate any number of water molecules.
  • Solvate means a solvate of a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, monosolvate, disolvate, monohydrate, dihydrate. Thing etc. are mentioned.
  • the compound of the present invention has stability and pharmacokinetics (hHERG, CL, T, BA, AUC, etc.)
  • cannapinoid receptor agonists can be used for the treatment or prevention of diseases that are superior and have low toxicity and involve cannapinoid receptor agonists.
  • the cannapinoid receptor agonist has anti-inflammatory and analgesic effects
  • the Journal of Cannabis Thera peutics) 2002, No. 2-1, p. 59-71 that the cannapinoid receptor agonist has an effect of expanding the trachea
  • WO 03Z035109 has an antidepressant action The effect is described.
  • the compound of the present invention is an anti-inflammatory agent, antiallergic agent, analgesic agent, pain treatment agent (invasive pain treatment agent, neuropathic pain treatment agent, psychogenic pain treatment agent, acute pain treatment agent, Remedy for inflammatory pain, etc.), immunodeficiency treatment, immunosuppressant, immunomodulator, autoimmune disease treatment, rheumatoid arthritis treatment, multiple sclerosis treatment, airway inflammatory cell infiltration inhibitor, airway hypersensitivity It can be used as an inhibitor of hyperactivity, a bronchodilator, a mucus secretion inhibitor, an antidepressant and the like.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can take a dosage form for oral and parenteral administration. That is, orally administered preparations such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, or injection solutions or suspensions such as intravenous injections, intramuscular injections, subcutaneous injections, inhalants, eye drops, nasal drops, suppositories Or a parenteral preparation such as a preparation for transdermal administration such as an ointment or an ointment.
  • preparations can be produced using appropriate carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art.
  • the active ingredient and auxiliary ingredients are compressed or molded together.
  • Auxiliary ingredients include pharmaceutically acceptable excipients such as binders (e.g. corn starch), fillers (e.g. latatoses, microcrystalline cellulose etc.), disintegrants (e.g. starch glycolic acid). Sodium) or a lubricant (for example, magnesium stearate) or the like is used.
  • the tablet may be appropriately coated.
  • suspending agents for example, methylcellulose
  • emulsifiers for example, lecithin
  • preservatives etc.
  • injectable preparations they may be in the form of solutions, suspensions or oily or aqueous emulsions, which may contain suspension stabilizers or dispersants.
  • an inhaler it is used as a solution that can be applied to an inhaler, and when used as an eye drop, it is also used as a solution or suspending agent.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration form, patient symptom, age, body weight, sex, or concomitant drug (if any), and is ultimately left to the judgment of the doctor.
  • oral administration per day per kg body weight: 0.01 to: LOOmg, preferably 0.01 to 10 mg, more preferably 0.1 to: LOmg
  • parenteral administration per kg body weight, 0.001 to 10 Omg per day, preferably 0.001 to 1 mg, more preferably 0.01 to 1 mg is administered. This should be divided into 1 to 4 doses.
  • the human cannapinoid receptor is a CHO cell that stably expresses CB1 or CB2 receptor.
  • the membrane fraction was used. Prepared membrane preparation and test compound, and 38,000 dpm [ 3 H] CP55940 (final concentration 0.5 nM: PerkinElmer Life & Analytical Sciences) with Atsy buffer (50 mM Tris-HC1 containing 0.5% bovine serum albumin) Incubation was performed at 25 ° C for 2 hours in a buffer solution (pH 7.4), 1 mM EDTA, 3 mM MgCI). After incubation, 1
  • test compound was added to CHO cells expressing human CB1 or CB2 receptor and incubated for 15 minutes, followed by incubation with forskolin (final concentration 4 M, SIGMA) for 20 minutes. After IN HC1 was added to stop the reaction, the amount of cAMP in the supernatant was measured using a Cyclic AMP kit (CIS bio international). The concentration of cAMP (IC value) exhibiting a 50% inhibitory effect was determined by setting cAMP production upon stimulation with forskolin as 100% against no stimulation with forskolin.
  • ICR male mice (5 weeks of age) were used in the experiment, and the inhibitory effect of the compound of the present invention on formalin noxious stimulation was examined.
  • the test compound was dissolved in sesame oil and orally administered to mice 2 hours before formalin administration, and then formalin (2%, 20 L) was subcutaneously administered to the right hind limb.
  • measurement was performed for 30 minutes after formalin administration, and was divided into 5 minutes immediately after formalin administration (phase 1) and 20 minutes from 10 to 30 minutes (phase 2).
  • the intensity of pain was measured by measuring the inhibitory effect of the test compound using the total time of liking and biting behavior on the right hind limb as an index.
  • Test Examples 1 to 3 are shown in Tables 14 to 16.
  • Test Example 4 Inhibitory effect on Compound 48 / 80-induced itching in ICR mice
  • L0 is merely illustrative and is not intended to limit the scope of the invention in any way.
  • active ingredient means a compound of the present invention, a tautomer thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients:
  • Tablets are manufactured using the following ingredients:
  • the ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
  • An aerosol solution is prepared containing the following ingredients:
  • Propellant 22 (Chlorodifluoromethane) 74. 00
  • a tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • the active ingredient, starch, and cellulose are sifted through a No. 45 mesh U.S. sieve and mixed thoroughly.
  • the aqueous solution containing polybulurpyrrolidone is mixed with the resulting powder and then the mixture is passed through a No. 14 mesh U.S. sieve.
  • the granules thus obtained are dried at 50 ° C and passed through a No. 18 mesh U.S. sieve.
  • Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a No. 60 mesh U.S. sieve in advance are added to the granules, mixed, and compressed by a tableting machine to obtain tablets each weighing 150 mg.
  • Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows:
  • a suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • a suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • the intravenous formulation is manufactured as follows:
  • Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
  • the active ingredient is dissolved in isopropanol and added to the partially dispersed hydrophobized hydroxymethylcellulose. Further, after adding water, mix uniformly with a stirrer to dissolve all ingredients.
  • Dissolve the active ingredient in benzyl alcohol add sorbitan sesquistearate, fluid paraffin, and white petrolatum, and mix with a stirrer to adjust.
  • a 2-azolylimino 1,3 thiazine derivative having a strong cannapinoid receptor agonist action and excellent stability and pharmacokinetics and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient have been found.

Abstract

　カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する２－アゾリルイミノ－１，３－チアジン誘導体および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。 　一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル等；Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキル等；Ｒ３は同一又は異なってＣ１－Ｃ６アルキル等；又はＲ２及びＲ３は一緒になって隣接する炭素原子を含む、Ｃ１－Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３～８員のシクロアルカンを形成してもよい等；Ｘは硫黄原子等；Ａは式(A)： （式中、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルキル等；Ｒ９は置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル等）等で表わされる基）で示される化合物、その光学活性体、その製薬条許容される塩、又はそれらの溶媒和物。

Description

明 細 書
2—ァゾリルイミノ— 1， 3 _チアジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、カンナピノイド受容体ァゴニスト作用を有する 2—ァゾリルイミノ— 1, 3- チアジン誘導体及びその医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] カンナピノイドは、 1960年にマリファナの活性物質の本体として発見され、その作 用は、中枢神経系作用（幻覚、多幸感、時間空間感覚の混乱等)、及び末梢細胞系 作用 (免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用等)であることが見出された。
その後、内在性カンナピノイド受容体ァゴニストとして、ァラキドン酸含有リン脂質か ら産生されるアナンダミドや 2—ァラキドノィルグリセロールが発見された。これら内在 性ァゴニストは、中枢神経系作用及び末梢細胞系作用を発現することが知られて 、 る力 さらに、非特許文献 1には、アナンダミドの心血管への作用も報告されている。 カンナピノイド受容体としては、 1990年にカンナピノイド 1型受容体が発見され、脳 などの中枢神経系に分布することがわかり、そのァゴ-ストは神経伝達物質の放出を 抑制し、幻覚などの中枢作用を示すことがわ力つた。また、 1993年にはカンナビノィ ド 2型受容体が発見され、脾臓などの免疫系組織に分布することがわかり、そのァゴ 二ストは免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、免疫抑制作用、抗炎症作用、 鎮痛作用を示すことがわ力つた (非特許文献 2)。また、非特許文献 3にはカンナピノ イド受容体ァゴ-ストの Δ 9-テトラヒドロカンナビノール等が、気管支拡張作用を有 することが開示されている。さらに、カンナピノイド受容体ァゴニストが、抗搔痒作用を 有すること (特許文献 1)、鎮痛作用を有すること (特許文献 2)が開示されて ヽる。 特許文献 3、特許文献 4、及び特許文献 5には、カンナピノイド受容体ァゴニスト活 性を有するチアジン誘導体が開示されて 、る。
特許文献 1：国際公開第 03Z035109号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 02Z42248号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 01Z19807号パンフレット 特許文献 4:国際公開第 02Z072562号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 03Z070277号パンフレット
非特許文献 1 :ハイパーテンション（Hypertension) 1997年、第 29卷、 p. 1204— 12 10
非特許文献 2 :ネイチヤー（Nature) 1993年、第 365卷、 p. 61— 65
非特許文献 3 :ジャーナルォブカンナビスセラべウテイツタス (Journal of Cannabi s Therapeutics) 2002年、 2卷 1号、 p. 59— 71
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] カンナピノイド受容体ァゴニスト作用を有する化合物、特に安定性および体内動態 に優れた化合物および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する 課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは強いカンナピノイド受容体ァゴ-スト作用を有し、安定性および体内 動態に優れた 2—ァゾリルイミノー 1, 3—チアジン誘導体および該化合物を有効成 分として含有する医薬組成物を見出した。
すなわち、本発明は、 1)一般式 (I)：
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は置換されていてもよい CI— C4アルキル、置換されていてもよい C2— C
4ァルケ-ル、又は置換されて 、てもよ 、C2— C4アルキ-ル；
R2は C1— C6アルキル、 C2— C4アルケニル、又は C2— C4アルキニル；
R3は C1— C6アルキル、 C2— C4アルケニル、又は C2— C4アルキニル；又は
R2及び R3は一緒になつて、隣接する炭素原子を含む、 C1— C4アルキルで置換され TV、てもよ 、3〜8員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含む、 C1 キルで置換されて 、てもよ 、3〜8員の含酸素へテロ環を形成してもよ ヽ；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
Aは式：
[化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R4及び R5は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよ い C1 C8アルキル、置換されていてもよい C3— C6シクロアルキル、ァダマンタ- ル、置換されていてもよい CI— C6アルキルチオ、カルボキシ、 CI— C6アルコキシ カルボ-ル又は置換されて 、てもよ 、ァリール; R6は置換されて 、てもよ 、C1— C6 アルキル又は置換されて 、てもよ 、ァリール)で表される基から選択される基)で示さ れる化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
2) R1は置換されて!、てもよ!/、C 1— C4アルキル又は置換されて!、てもよ!/、C2— C4 アルケニルである 1)記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又 はそれらの溶媒和物、
3) 1^は置換基群 Aカゝら選択される 1〜2個の置換基で置換されていてもよい C1— C 4アルキル又は置換基群 Aから選択される 1〜2個の置換基で置換されていてもよい C2— C4アルケニル；
置換基群 A：ヒドロキシ、 CI— C6アルコキシ、 CI— C6アルケ-ルォキシ、 CI— C6 アルキルチオ、カルボキシ、 C1— C6アルコキシカルボ-ル、、 C1— C4アルコキシ C 1— C4アルコキシカルボ-ル、モノ（CI— C4アルキル）アミ入ジ（CI— C4アルキル )アミ入及び C1 C6アルキルで置換されて!、てもよ!/、イソォキサゾリル
である 1)又は 2)記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそ れらの溶媒和物、
4) 1^がじ1—じ4ァルキル、 R3が C1— C4アルキルである 1)〜3)のいずれかに記載 の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
5) !^2がじ1—じ4ァルキル、 R3が CI— C4アルキル（ただし、 R2と R3は同じではない） である 1)〜3)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容され る塩、又はそれらの溶媒和物、
6) R2及び R3は一緒になつて隣接する炭素原子を含む、 CI—C4アルキルで置換さ れて 、てもよ 、5〜7員のシクロアルカンである 1)〜3)の!、ずれかに記載の化合物、 その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
7) Aが式：
[化 3]
Figure imgf000007_0001
(式中、 R7及び R8はそれぞれ同一でも異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、 C1 C8アルキル、ハロ CI— C8アルキル、ヒドロキシ CI— C8アルキル、 C3— C6シ クロアルキル、又はフエ-ル； R9は CI—C6アルキル又はフエ-ル）で表される基であ る 1)〜6)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩 、又はそれらの溶媒和物、
8) 1)〜7)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
9) )鎮痛剤である 8)記載の医薬組成物、
10) )疼痛治療剤である 8)記載の医薬組成物、
11) )抗搔痒剤である 8)記載の医薬組成物、
12) ) 1)〜7)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれ らの溶媒和物を投与することを特徴とする痛み、疼痛、および Zまたは搔痒の予防又 は治療方法、
13) )痛み、疼痛、および Zまたは搔痒の予防剤又は治療剤を製造するため 1) 〜7)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又 はそれらの溶媒和物の使用、に関する。
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、 単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の 意味で用いられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。 「ヘテロ原子」とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等を包含する。
「アルキル」とは、指定した炭素数の直鎖状又は分枝状の 1価の脂肪族炭化水素基 を包含し、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソプチ ノレ、 sec ブチノレ、 tーブチノレ、 n ペンチノレ、イソペンチノレ、 neo ペンチノレ、 2—メ チルー 2—ブチル、 n—へキシル、 n—ヘプチル、 n—ォクチル、 n—ノエル、 n—デシ ルなどが挙げられる。炭素数 1〜8の直鎖又は分枝状のアルキルが好ましぐ具体的 には、メチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec ブ チル、 tーブチル、 n ペンチル、イソペンチル、 neo ペンチル、 2—メチルー 2—ブ チル、 n—へキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル等が挙げられる。さらに、炭素数 1〜 4の直鎖又は分枝状のアルキルがより好ましぐ具体的には、メチル、ェチル、 n—プ 口ピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 t ブチルが挙げられ る。
「ァルケニル」とは、 1〜3個の二重結合を有する指定した炭素数の直鎖状又は分 枝状の 1価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、ビニル、 1 プロべ-ル、ァリル、 イソプロぺニル、 1ーブテニル、 2 ブテニル、 3 ブテニル、 2 ペンテニル、 1, 3— ブタジェ -ル、 3—メチルー 2 ブテュル、 2, 3ジメチルー 2 へキセ -ル等が挙げら れる。炭素数 2〜6の直鎖又は分枝状のアルケニルが好ましぐ具体的には、ビニル 、 1 プロぺニル、ァリル、イソプロぺニル、 1ーブテニル、 2 ブテニル、 3 ブテニル 、 2 ペンテ-ル、 1, 3 ブタジェ -ル、 3—メチル—2 ブテュルが挙げられる。さら に、炭素数 2〜4の直鎖又は分枝状のァルケ-ルがより好ましぐ具体的には、ァリル 、イソプロべ-ル、 3—ブテュルが挙げられる。
「アルキニル」とは、 1〜3個の三重結合を有する指定した炭素数の直鎖状又は分 枝状の 1価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、ェチニル、プロパルギル等が挙 げられる。炭素数 2〜6の直鎖又は分枝状のアルキニルが好ましぐ具体的には、プ 口パルギルが挙げられる。さらに、炭素数 2〜4の直鎖又は分枝状のアルキニルがよ り好ましぐ具体的には、プロパルギルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭素数を有する「アルキニル」を意味する。
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「ハロゲン原子」が 1〜5個置換した基 を意味し、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチ ル、クロ口ェチル（例えば、 2—クロ口ェチル等）、ジクロロェチル（例えば、 1, 2—ジク ロロェチル、 2, 2—ジクロロェチル等）、クロ口プロピル（例えば、 2—クロ口プロピル、 3 クロ口プロピル等）等が挙げられる。特に、炭素数 1〜6のハロアルキルが好まぐ 具体的にはクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2— クロロェチノレ、 1, 2 ジクロロェチノレ、 2, 2 ジクロロェチノレ、 2 クロ口プロピノレ、 3 クロ口プロピルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素 数を有する「ハロアルキル」を意味する。
「ヒドロキシアルキル」とは、上記「アルキル」にヒドロキシが 1〜5個置換した基を意 味し、例えば、 2 ヒドロキシェチル、 3 ヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシ一 2—メチ ルプロピル等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数 を有する「ヒドロキシアルキル」を意味する。
「シクロアルカン」とは、 3〜10員のシクロアルカンを包含し、例えば、シクロプロパン 、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が 挙げられる。 3〜8員のシクロアルカンが好ましぐ具体的には、シクロペンタン、シクロ へキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。さらに、 5〜7員のシクロアル カンがより好ましく、具体的には、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタンが 挙げられる。特に環の形成炭素数を指定した場合は、その環の形成炭素数の範囲 の「シクロアルカン」を意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素数 3〜 10のシクロアルキルを包含し、例えば、シクロプ ロピノレ、シクロブチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロオタ チル等が挙げられる。炭素数 3〜6のシクロアルキルが好ましぐ具体的には、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルが挙げられる。特に炭素数 を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルコキシ」と しては、例えば、メトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、イソプロポキシ、 n ブトキシ、ィ ソブトキシ、 sec ブトキシ、 t ブトキシ、 n ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 n 一へプチルォキシ、 n—ォクチルォキシ等が挙げられる。特に、炭素数 1〜6のアルコ キシが好ましぐ具体的にはメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n- ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 t—ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシ ルォキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有 する「アルコキシ」を意味する。
「ァルケ-ルォキシ」のァルケ-ル部分は、上記「ァルケ-ル」と同意義である。「ァ ルケ-ルォキシ」としては、例えば、ビュルォキシ、ァリルォキシ、 2—ブテュルォキシ 、 3—ブテニルォキシ、 2—ペンテニルォキシ、 5—ペンテニルォキシ、 3—メチルー 2 ーブテュルォキシ、 2, 3ジメチルー 2—へキセ -ルォキシ等が挙げられる。特に、炭 素数 1〜6のァルケ-ルォキシが好ましぐ具体的にはビュルォキシ、ァリルォキシ、 2—ブテニルォキシ、 3—ブテニルォキシ、 2—ペンテニルォキシ、 5—ペンテニルォ キシ、 3—メチルー 2—ブテニルォキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は 、その数の範囲の炭素数を有する「ァルケニルォキシ」を意味する。
「ハロアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に上記「ノヽロゲン原子」が 1〜5個置換し た基を意味し、例えば、ジクロロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、トリ フルォロエトキシ（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ等）等が挙げられる。特に、ジフルォ ロメトキシ、トリフルォロメトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の 範囲の炭素数を有する「ハロアルコキシ」を意味する。
「アルコキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」で 1〜3個置換された上記「アルコ キシ」を包含し、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、 n—プロボキシメトキシ、ィ ソプロボキシメトキシ、 1ーメトキシエトキシ、 2—メトキシェトキシなどが挙げられる。特 に、 1—メトキシエトキシ、 2—メトキシエトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合 は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシアルコキシ」を意味する。
「アルキルチオアルコキシ」とは、下記「アルキルチオ」で 1〜3個置換された上記「ァ ルコキシ」を包含し、例えば、メチルチオメトキシ、ェチルチオメトキシ、 n—プロピルチ オメトキシ、イソプロピルチオメトキシ、 1ーメチルチオエトキシ、 2—メチルチオエトキシ などが挙げられる。特に、 1ーメチルチオエトキシ、 2—メチルチオエトキシが好ましい
。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオア ルコキシ」を意味する。
「カルボキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」にカルボキシが 1〜3個置換した基 を意味し、例えば、 2—カルボキシエトキシ、 3—カルボキシプロポキシ、 4—カルボキ シブトキシ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数 を有する「カルボキシアルコキシ」を意味する。
「シァノアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」にシァノが 1〜3個置換した基を意味し 、例えば、 2—シァノエトキシ、 3—シァノプロポキシ、 4ーシァノブトキシ等が挙げられ る。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シァノアルコキ シ」を意味する。
「アルコキシカルボ-ルアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に下記「アルコキシカル ボ -ル」が 1 3個置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボ-ルメトキシ、エトキシ カルボニルメトキシ、 n—プロポキシカルボニルメトキシ、イソプロポキシカルボ二ルメト キシ、 n—ブトキシカルボニルメトキシ、イソブトキシカルボニルメトキシ、 sec—ブトキシ カルボニルメトキシ、 t—ブトキシカルボニルメトキシ、 2—（t—ブトキシカルボニル）ェ トキシ、 2—（n—ペンチルォキシカルボ-ル）エトキシ、 2—（n キシルォキシカル ボニル）エトキシ、 n プチルォキシカルボニルメトキシ、 n—ォクチルォキシカルボ -ルメトキシ等が挙げられる。特に、 t—ブトキシカルボ-ルメトキシ、 2— (t—ブトキシ カルボニル)エトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭 素数を有する「アルコキシカルボ-ルアルコキシ」を意味する。
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルチ ォ」としては、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、イソプロピルチオ n—ブチルチオ、イソブチルチオ、 sec—ブチルチオ、 tーブチルチオ、 n—ペンチ ルチオ、 n キシルチオ等が挙げれれる。特に、炭素数 1 4の直鎖又は分枝状の アルキルチオが好ましぐメチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、イソプロピルチ ォ、 n—ブチノレチォ、イソブチノレチォ、 sec—ブチノレチォ、 tーブチノレチォが好ましい 。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を 意味する。
「モノ（アルキル)ァミノ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「モノ（ アルキル）ァミノ」としては、例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、 n—プロピルァミノ、ィ ソプロピルアミノ等が挙げられる。特に、メチルアミ入ェチルァミノが好ましい。特に炭 素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「モノ (アルキル)ァミノ」を 意味する。
「ジ (アルキル)ァミノ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、同一又 は異なってもよい。「ジ (アルキル)ァミノ」としては、例えば、ジメチルアミ入ジェチル アミ入ェチルメチルアミ入プロピルメチルァミノ等が挙げられる。特に、ジメチルアミ 入ジェチルァミノが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素 数を有する「ジ (アルキル)ァミノ」を意味する。
「アルキルカルボ-ルァミノ」とは、下記「アルキルカルボ-ル」で 1〜2個置換された アミノを包含し、例えば、メチルカルボ-ルアミ入ェチルカルボ-ルアミ入プロピル カルボニルァミノ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭 素数を有する「アルキルカルボニルァミノ」を意味する。
「アルキルスルホ -ルァミノ」とは、下記「アルキルスルホ -ル」で 1〜2個置換された アミノを包含し、例えば、メチルスルホ -ルアミ入ェチルスルホ -ルァミノが挙げられ る。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルスルホ -ルァミノ」を意味する。
「アルキルカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「アルキル」が置換した基を意味し、 例えば、メチルカルボ-ル、ェチルカルボ-ル、 n プロピルカルボ-ル、イソプロピ ノレカノレボニノレ、 n—ブチノレカノレボニノレ、イソブチノレカノレボニノレ、 sec ブチノレカノレボ 二ノレ、 tーブチノレカノレボニノレ、 n ペンチノレカノレボニノレ、 n—へキシノレカノレボニノレ、 n 一へプチルカルボ -ル、 n—ォクチルカルボ-ル等が挙げられる。特に、メチルカル ボニル、ェチルカルボニル等が好ましい。特に「アルキル」の炭素数を指定した場合 は、その数の範囲の炭素数の「アルキル」を有する「アルキルカルボニル」を意味する
「アルコキシカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「アルコキシ」が置換した基を意味 し、例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 n プロポキシカルボ-ル、イソ プロポキシカルボニル、 n—ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec ブト キシカルボニル、 t ブトキシカルボニル、 n ペンチルォキシカルボニル、 n—へキ シルォキシカルボニル、 n—へプチルォキシカルボニル、 n—ォクチルォキシカルボ -ル等が挙げられる。特に、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル等が好ましい。 特に「アルコキシ」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルコキ シ」を有する「アルコキシカルボ-ル」を意味する。
「アルコキシアルコキシカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「アルコキシアルコキシ 」が置換した基を意味し、例えば、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボ ニル、 n—プロポキシメトキシカルボニル、イソプロポキシメトキシカルボニル、 1ーメト キシエトキシカルボ-ル、 2—メトキシェトキシカルボ-ル等が挙げられる。特に、 1 メトキシェトキシカルボ-ル、 2—メトキシェトキシカルボ-ル等が好ましい。特にそれ ぞれの「アルコキシ」の炭素数を指定した場合は、それぞれの数の範囲の炭素数の「 アルコキシ」を有する「アルコキシアルコキシカルボ-ル」を意味する。
「アルキルチオカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「アルキルチオ」が置換した基 を意味し、例えば、メチルチオカルボ-ル、ェチルチオカルボ-ル、 n プロピルチオ カルボニル、イソプロピルチオカルボニル、 n—ブチルチオカルボニル、イソブチルチ ォカノレポ二ノレ、 sec ブチノレチォカノレボニノレ、 tーブチノレチォカノレボニノレ、 n ペンチ ノレチォカノレボニノレ、 n キシノレチォカノレボニノレ、 n プチノレチォカノレボニノレ、 n ーォクチル
チォカルボ-ル等が挙げられる。特に、メチルチオカルボ-ル、ェチルチオカルボ- ル等が好ましい。特に「アルキルチオ」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の 炭素数の「アルキルチオ」を有する「アルキルチオカルボ-ル」を意味する。
「アルキルスルホ -ル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アル キルスルホ -ル」としては、例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等が挙げら れる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルス ルホ -ル」を意味する。
「アルキルスルホ -ルォキシ」のアルキルスルホ-ル部分は、上記「アルキルスルホ -ル」と同意義である。「アルキルスルホ -ルォキシ」としては、例えば、メタンスルホ- ルォキシ、エタンスルホニルォキシ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、 その数の範囲の炭素数を有する「アルキルスルホニルォキシ」を意味する。
「ァリール」とは、炭素数 6 14のァリールを包含し、例えば、フエ-ル、ナフチル、 アントリル、フエナントリル等が挙げられる。特に、フエ-ル、ナフチルが好ましい。
「ァラルキル」とは、上記「アルキル」に上記「ァリール」が置換した基を包含し、例え ば、ベンジル、フエ-ルェチル（例えば、 1 フエ-ルェチル、 2—フエ-ルェチル）、 フエ-ルプロピル（例えば、 1—フエ-ルプロピル、 2 フエ-ルプロピル、 3 フエ- ルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、 1 ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル等 )等が挙げられる。特に、ベンジル、ナフチルメチルが好ましい。
「ヘテロァリール」とは、窒素原子、酸素原子、および Z又は硫黄原子を 1〜4個含 む炭素数 1〜9のへテロアリールを包含し、例えば、フリル（例えば、 2 フリル、 3 フ リル）、チェ-ル（例えば、 2 チェ-ル、 3 チェ-ル）、ピロリル（例えば、 1 ピロリ ル、 2 ピロリル、 3 ピロリル）、イミダゾリル（例えば、 1 イミダゾリル、 2—イミダゾリ ル、 4—イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、 1—ピラゾリル、 3 ピラゾリル、 4—ビラゾリ ル、 5 ピラゾリル）、トリァゾリル（例えば、 1, 2, 4 トリァゾール— 1—ィル、 1, 2, 4 トリァゾリール 3 ィル、 1, 2, 4 トリァゾール— 4—ィル）、テトラゾリル（例えば 、 1ーテトラゾリル、 2—テトラゾリル、 5—テトラゾリル）、ォキサゾリル (例えば、 2—ォキ サゾリル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3—イソキサ ゾリル、 4 イソキサゾリル、 5 イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2 チアゾリル、 4—チアゾリル、 5—チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、 3—イソチ ァゾリル、 4—イソチアゾリル、 5—イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ピリダジ-ル（例えば、 3—ピリダジ -ル、 4ーピリダジ-ル )、ピリミジ-ル（例えば、 2 ピリミジ -ル、 4 ピリミジ -ル、 5 ピリミジ-ル）、フラザ -ル（例えば、 3 フラザ-ル）、ビラジ-ル（例えば、 2 ピラジュル）、ォキサジァゾリ ル（例えば、 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル）、ベンゾフリル（例えば、 2 ベン ゾ [b]フリル、 3—べンゾ [b]フリル、 4一べンゾ [b]フリル、 5—べンゾ [b]フリル、 6— ベンゾ [b]フリル、 7 べンゾ [b]フリル）、ベンゾチェ-ル（例えば、 2 べンゾ [b]チ ェ -ル、 3—べンゾ [b]チェ-ル、 4一べンゾ [b]チェ-ル、 5—べンゾ [b]チェ-ル、 6 べンゾ [b]チェ-ル、 7 べンゾ [b]チェ-ル）、ベンズイミダゾリル（例えば、 1 ベンゾイミダゾリル、 2 べンゾイミダゾリル、 4一べンゾイミダゾリル、 5 べンゾイミダ ゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリル、キノキサリル（例えば、 2—キノキサリニ ル、 5—キノキサリニル、 6—キノキサリニル）、シンノリ-ル（例えば、 3—シンノリ-ル、 4 シンノリ二ノレ、 5—シンノリ二ノレ、 6—シンノリ二ノレ、 7—シンノリ二ノレ、 8—シンノリ- ル）、キナゾリル（例えば、 2 キナゾリ-ル、 4ーキナゾリ-ル、 5 キナゾリ-ル、 6— キナゾリ-ル、 7 キナゾリ-ル、 8 キナゾリ-ル）、キノリル（例えば、 2 キノリル、 3 —キノリル、 4 キノリル、 5—キノリル、 6—キノリル、 7—キノリル、 8—キノリル）、フタ ラジュル（例えば、 1—フタラジュル、 5 フタラジュル、 6 フタラジュル）、イソキノリ ル（例えば、 1—イソキノリル、 3—イソキノリル、 4—イソキノリル、 5—イソキノリル、 6— イソキノリル、 7—イソキノリル、 8—イソキノリル）、プリル、プテリジ-ル（例えば、 2 プ テリジニル、 4ープテリジニル、 6—プテリジニル、 7—プテリジニル）、カルバゾリル、フ ェナントリジ -ル、アタリジ-ル（例えば、 1—アタリジ-ル、 2—アタリジ-ル、 3—アタリ ジ -ル、 4—アタリジ-ル、 9—アタリジ-ル）、インドリル（例えば、 1—インドリル、 2— インドリル、 3—インドリル、 4 インドリル、 5—インドリル、 6—インドリル、 7—インドリ ル）、イソインドリル、ファナジ-ル（例えば、 1 フエナジ-ル、 2—フエナジ-ル）また はフエノチアジ-ル（例えば、 1—フエノチアジ-ル、 2 フエノチアジ-ル、 3 フエノ チアジ-ル、 4 フエノチアジ-ル）等が挙げられる。
「含酸素へテロ環」とは、ヘテロ原子として酸素原子のみを 1または 2個含んで 、る 3 〜8員環の非芳香族複素環を包含し、ォキシラン、ォキセタン、ォキソラン、ジォキソ ラン、ォキサン、ジォキサン、ォキセパン、ォキソカン等が挙げられる。特に、ォキソラ ン、ォキサン、ォキセパンが好ましい。
「非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子、および Z又は硫黄原子を 1〜 4個含む炭素数 1〜9の非芳香環を包含し、例えば、 1 ピロリニル、 2 ピロリニル、 3 ピロリニル、ピロリジノ、 2 ピロリジ -ル、 3 ピロリジ -ル、 1 イミダゾリニル、 2 —イミダゾリ-ル、 4—イミダゾリ-ル、 1—イミダゾリジ -ル、 2—イミダゾリジ -ル、 4— イミダゾリジニル、 1—ビラゾリニル、 3—ビラゾリニル、 4—ビラゾリニル、 1—ビラゾリジ -ル、 3—ビラゾリジ -ル、 4—ビラゾリジ -ル、ピペリジノ、 2 ピペリジル、 3 ピペリ ジル、 4ーピペリジル、ピペラジ入 2 ピペラジニル、 2 モルホリニル、 3 モルホリ -ル、モルホリノ、テトラヒドロビラ-ル等が挙げられる。特に、モルホリノ、ピロリジノ、 ピペリジ入ピペラジノが好ましい。
「ァリールォキシ」のァリール部分は、上記「ァリール」と同意義である。「ァリールォ キシ」としては、例えば、フエノキシ、ナフトキシ（例えば、 1 ナフトキシ、 2—ナフトキ シ等）、アントリノレオキシ (例えば、 1—アントリノレオキシ、 2—アントリノレオキシ等）、フエ ナントリノレオキシ (例えば、 1—フエナントリノレオキシ、 2—フエナントリノレオキシ等）等が 挙げられる。特に、フエノキシ、ナフトキシが好ましい。
「ァラルキルォキシ」のァラルキル部分は、上記「ァラルキル」と同意義である。「ァラ ルキルォキシ」としては、例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等があげられる 。特に、ベンジルォキシが好ましい。
「ァリールカルボ-ルァミノ」とは、下記「ァリールカルボ-ル」で 1〜2個置換された アミノを包含し、例えば、フエ-ルカルポ-ルアミ入ナフチルカルボ-ルァミノ（例え ば、 1 ナフチルカルボ-ルアミ入 2—ナフチルカルボ-ルァミノ）等が挙げられる。 特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ァリールカルボ二 ルァミノ」を意味する。
「ァリールカルボ-ル」のァリール部分は、上記「ァリール」と同意義である。「ァリー ルカルボ-ル」としては、例えば、フエ-ルカルポ-ル、ナフチルカルボ-ル（例えば 、 1 ナフチルカルボニル、 2—ナフチルカルボニル)等が挙げられる。特に炭素数を 指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ァリールカルボニル」を意味する
「ァリールスルホ -ル」のァリール部分は、上記「ァリール」と同意義である。「ァリー ルスルホ -ル」としては、例えば、フエ-ルスルホ -ル、ナフチルスルホ-ル（例えば、 1一、ナフチルスルホ -ル、 2—ナフチルスルホ -ル）等が挙げられる。特に炭素数を 指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ァリールスルホニル」を意味する 「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいァルケ-ル」、「置換され ていてもよいアルキ-ル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていて もよ!/、アルキルチオ」、「置換されて 、てもよ 、ァリール」が置換基を有する場合、それ ぞれ同一または異なる 1〜4個の置換基で任意の位置が置換されて 、てもよ 、。特 に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を包含する基を意味する。 置換基としては、例えば、ハロゲン原子 (フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素 原子）、 CI— C6アルキル（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n— ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 t—ブチル等）、 C3— C6シクロアルキル（例えば 、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル等）、ヒドロキシ、 CI— C6アルコキ シ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、 C2— C6アルケ-ルォキシ（ 例えば、ァリルォキシ等）、ハロ C1—C6アルコキシ（例えば、ジフルォロメトキシ、トリ フルォロメトキシ等）、 CI— C6アルコキシ CI— C6アルコキシ（例えば、 2—メトキシェ トキシ、 2 エトキシエトキシ等）、 C1— C6アルキルチオ C1—C6アルコキシ（例えば 2—メチルチオエトキシ等）、カルボキシ C1— C6アルコキシ（例えば、 2 カルボキシ エトキシ等）、シァノ C1— C6アルコキシ（例えば、 2 シァノエトキシ等）、 CI— C6ァ ルコキシカルボ-ル CI—C6アルコキシ（例えば、 2 エトキシカルボ-ルェトキシ等） 、 C1— C6アルキルチオ（例えば、メチルチオ、ェチルチオ等）、アミ入 C1— C6アル キルアミノ（例えば、メチルァミノ、ジメチルアミ入ジェチルァミノ等）、 CI— C6アルキ ルカルボ-ルァミノ（例えば、メチルカルボ-ルァミノ等）、 C1 C6アルキルスルホ二 ルァミノ（例えば、メチルスルホ -ルァミノ等）、カルボキシ、 C1— C6アルキルカルボ -ル（例えば、メチルカルボ-ル、ェチルカルボ-ル等）、 C1— C6アルコキシカルボ -ル（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 t ブトキシカルボ-ル等）、 C1— C6アルキルチオカルボ-ル（例えば、メチルチオカルボ-ル等）、 C1 C6ァ ルキルスルホ -ル（例えばメチルスルホ -ル）、 C 1 C6アルキルスルホ-ルォキシ（ 例えば、メチルスルホ -ルォキシ等）、ァリール (例えば、フエ-ル等）、ヘテロァリー ル (例えば、 2—ピリジル等）、非芳香族複素環式基 (例えば、モルホリ入ピペリジノ 等）、ァリールォキシ (例えば、フエノキシ）、ァラルキルォキシ (例えば、ベンジルォキ シ等）、ァリールカルボ-ルァミノ（例えば、フエ-ルスルホ -ルァミノ等）、ァリールス ルホ-ル（例えば、フエ-ルスルホ-ル等）、ニトロ、シァ入ホルミル、ォキソ、アジド、 およびメルカプト等が挙げられる。
「光学活性体」とは、本発明化合物が不斉炭素を有する場合、特定の光学異性体 を包含する。
「ラセミ体」とは、対掌体を等量ずつ有する化合物のことを意味する。
式 (I)で表わされる化合物の中で、特に以下に示す好ましい置換基を有する化合 物が好まし 、ィ匕合物として挙げられる。
Xは、酸素原子、硫黄原子が好ましぐ特に硫黄原子がより好ましい。
R1は、置換されてもょ 、C 1— C4アルキルまたは置換されてもよ!、C2— C4アルケ -ルが好ましぐさらに、 C1— C4アルキルまたは C2— C4アルケ-ルがより好ましぐ 特にメチル、ェチル、ァリルが最も好ましい。
R2及び R3は、同一で C2— C3アルキル、または異なって一方が C2— C4アルキル 、他方が C1 C4アルキルの場合が好ましい。
R2及び R3が一緒になつて隣接する炭素原子を含む、 CI—C4アルキルが置換され ていてもよい 3〜8員のシクロアルカンの 3〜8員のシクロアルカンとしては、下記の基 が挙げられる。該シクロアルカンに C1— C4アルキルが 1〜4個置換していてもよぐ 置換基としては、メチル、ェチルが好ましい。
[化 4]
Figure imgf000018_0001
特に、以下に示す R2及び R3が一緒になつて隣接する炭素原子を含む 5〜7員のシク ロアルカンが好ましい。
[化 5]
Figure imgf000018_0002
Aとしては、式:
[化 6]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R R5、及び R6は前記と同意義)
で表わされる基が好ましぐさらに、式：
[化 7]
Figure imgf000019_0002
(式中、 R7、 R8、及び R9は前記と同意義)
で表わされる基がより好ましぐ特に、式:
[化 8]
Figure imgf000019_0003
(式中、 R7、 R8、及び R9は前記と同意義）
で表わされる基が最も好まし ヽ。
R4および R5は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、 C1 C8アルキル、ノヽ 口 C1 C8アルキル、または C3— C6シクロアルキルが好ましぐさらに、水素原子ま たは CI—C8アルキルがより好ましい。
R5は、 CI— C8アルキルが好ましぐさらに、 CI— C3アルキルがより好ましい。 R7および R8は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、 C1 C8アルキル、ま たは C3— C6シクロアルキルが好ましぐさらに、水素原子または C3— C8アルキルが より好まし 、。
R9は、 CI— C6アルキルが好ましぐさらに、 CI— C3アルキルがより好ましい。 発明の効果
[0009] カンナピノイド受容体ァゴニスト作用を有する化合物、特に安定性および体内動態 に優れ、副作用の軽減した 2—ァゾリルイミノ— 1, 3—チアジン誘導体は、安全性も 高いことから、医薬品として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 参考にして、以下に示す工程によって製造することができる。なお、式 (I)〜 (V)の 構造式は、ラセミ体または光学活性体を示している。
[化 9]
Figure imgf000020_0001
(式中、 R1は置換されていてもよい CI— C4アルキル、置換されていてもよい C2— C
4ァルケ-ル、又は置換されて 、てもよ 、C2— C4アルキ-ル；
R2は C1— C6アルキル、 C2— C4アルケニル、又は C2— C4アルキニル；
R3は C1— C6アルキル、 C2— C4アルケニル、又は C2— C4アルキニル；又は
R2及び R3は一緒になつて、隣接する炭素原子を含む、 C1— C4アルキルで置換され ていてもよい 3〜8員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含む、 C1— C4アル キルで置換されて 、てもよ 、3〜8員の含酸素へテロ環を形成してもよ ヽ； Xは酸素原子又は硫黄原子；
Aは式：
[化 10]
Figure imgf000021_0001
(式中、 R4及び R5は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよ い C1 C8アルキル、置換されていてもよい C3— C6シクロアルキル、ァダマンタ- ル、置換されていてもよい C1— C6アルキルチオ、カルボキシ、 CI— C6アルコキシ カルボ-ル又は置換されて 、てもよ 、ァリール; R6は置換されて 、てもよ 、C1— C6 アルキル又は置換されて!、てもよ!/、ァリール）で表される基力 選択されるひとつの 基）
第 1工程
式 (Π)で示される化合物のアミノ基をイソチォシアン酸エステル (イソチオシァネート )に変換し、式 (ΠΙ)で示される化合物を製造する工程である。
ァミノ基からイソチォシアン酸エステル (イソチオシァネート)への変換法としては、（
I)アンモニア（NH、 NH OH)ゃトリエチルァミン（Et N)などの塩基の存在下に-
3 4 3
硫化炭素（CS )を作用させて得られるジチォ力ルバミド酸塩を、クロ口炭酸ェチル (C
2
ICO Et)、トリエチルァミン (Et N)で処理する方法、（2)前記ジチォ力ルバミド酸塩
2 3
を、硝酸鉛等の金属塩で処理する方法、（3)チォホスゲン (CSC1 )を作用させる方
2
法、（4)チォカルボ-ルジイミダゾールを作用させる方法等が挙げられる。
(1)の場合、塩基（1. 0〜1. 5当量)及び二硫ィ匕炭素（1. 0〜1. 5当量)をィ匕合物（
II)に加え、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチ ルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）中で 0. 5時間〜 10時間攪拌する。その後、クロ口炭酸ェチル（1. 0〜1. 5当量)及びトリェチルァミン (1. 0〜1. 5当量)をカ卩え、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等） 中で 0. 5時間〜 10時間攪拌する。反応温度としては 0°C〜100°Cが好ましぐ特に 0 °C〜室温が好ましい。
(3)の場合、チォホスゲン（1. 0〜1. 5当量)をィ匕合物 (II)にカ卩え、非プロトン性溶 媒（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ト ルェン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）中で 0. 5時間〜 10時間攪拌する。反応温度 としては 0°C〜100°Cが好ましぐ特に 0°C〜室温が好ましい。
(4)の場合、チォカルボ-ルジイミダゾール（ 1. 0〜 1. 5当量）を化合物（Π)に加え 、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムァ ミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）中で 0. 5時間〜 10時間攪 拌する。反応温度としては 0°C〜100°Cが好ましぐ特に o°c〜室温が好ましい。 式 (Π)で示される化合物として、 2 アミノー 4—tーブチルチアゾール、 5 アミノー 3 t ブチル 1 メチルビラゾール、 5 アミノー 3 t—ブチル 1 ェチルビラ ゾール、 5 アミノー 3—t—ブチルー 1 イソプロピルピラゾール、 5 アミノー 3 t— ブチルー 1—フエ-ルビラゾール、 5 アミノー 1ーメチルー 3—（2—メチルー 2 ブ チル）ピラゾール、 5—アミノー 3—t—ブチルイソォキサゾール、 5—アミノー 3—イソ プロピルイソォキサゾール、 5—アミノー 3— sec ブチルイソォキサゾール、 5—ァミノ 3—シクロへキシルイソォキサゾール、 5—アミノー 3, 4—ジメチルイソォキサゾー ル、 5—アミノー 3—メチルイソォキサゾール、 5—アミノー 3—ェチルイソォキサゾー ル、 5—アミノー 3— n—プロピルイソォキサゾール、 5—アミノー 3—シクロプロピルイ ソォキサゾール、 5—アミノー 3—t—ブチルー 4ーメチルイソォキサゾール、 5—ァミノ —3 フエ-ルイソォキサゾール、 5 アミノー 3— (2—メチル 2 ペンチルイソォキ サゾール、 5 アミノー 3—t—ブチルイソォキサゾール、 5 アミノー 3—（1 ェチル シクロへキシル)イソォキサゾール、 5 アミノー 3—（1ーァダマンタ-ル)イソォキサ ゾール、 5—アミノー 3—イソプロピルイソォキサゾール、 5—アミノー 3—t—ブチルー 4 クロロイソォキサゾール、 3—アミノー 5—t—ブチルイソォキサゾール、 3—ァミノ — 5— t ブチル 4—メチルイソォキサゾール、 3 アミノー 5— (1—ァダマンタ-ル )イソォキサゾール、 3—アミノー 5—フエ二ルイソォキサゾール、 3—アミノー 5—メチ ルイソォキサゾール、 3 アミノー 5—（2—メチルー 2 ペンチルイソォキサゾール、 3 アミノー 5— t ブチル 4 フエ-ルイソォキサゾール等が挙げられる。
第 2工程
式 (ΠΙ)で示される化合物のイソチォシアン酸エステル (イソチオシァネート）に、 NH — CH C (R2R3) CH - OH (R2及び R3は前記と同意義）を反応させ、式 (IV)で示さ
2 2 2
れる化合物を製造する工程である。
本工程は、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチ ルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）中で行うことがで きる。
反応温度としては、 0°C〜100°Cが好ましぐ特に o°c〜室温が好ましぐ反応時間 としては、 0. 5時間〜 10時間が好ましい。
NH -CH C (R2R3) CH—OHは、化合物（III)に対して 1. 0〜1. 5当量用いれ
2 2 2
ばよい。 NH— CH C (R2R3) CH—OHとしては、 3 ァミノ一 2—メチル 2— n—プロピ
2 2 2
ルプロパノール、 3 アミノー 2 イソプロピル 2 メチルプロパノール、 3 アミノー 2 -ェチル 2— n プロピルプロパノール、 3 アミノー 2 ェチル 2 イソプロピ ルプロパノール、 3 アミノー 2 イソプロピル—2—n—プロピルプロパノール、 3 ァ ミノー 2, 2 ジ n—プロピルプロパノール、 3 アミノー 2, 2 ジイソプロピルプロパ ノール、 3 ァミノ一 2, 2 エチレンプロパノール、 3 ァミノ一 2, 2 トリメチレンプロ パノール、 3 アミノー 2, 2—テトラメチレンプロパノール、 3 アミノー 2, 2 ペンタメ チレンプロパノール、 3 アミノー 2, 2 へキサメチレンプロパノール、 3 アミノー 2, 2 ヘプタメチレンプロパノール等が挙げられる。
なお、 R2と R3が異なる場合は R2と R3が置換した炭素原子は不斉炭素であり、光学 異性体が存在する。光学異性体の製造法の一例として、 i) NC-C (R2R3) -COOH であるシァノ酢酸誘導体と光学活性なァミン誘導体 (例えば、 (1R, 2R)—（一） 2 —アミノー 1—フエ-ルー 1, 3 プロパンジオール、（IS, 2S)— ( + )— 2 アミノー 1 フエ二ルー 1, 3 プロパンジオール等）の塩を、再結晶等の方法で精製するェ 程、 ii)ヒドリド試薬 (例えば、 L1A1H等)等による還元反応の工程による方法を用いる
4
ことができる。
第 3工程
式 (IV)で示される化合物を閉環させ、式 (V)で示される化合物を製造する工程で ある。
閉環方法としては、（1)四塩ィ匕炭素及びトリフエニルホスフィン (Ph P)で処理後、
3
炭酸カリウム等の塩基で処理する方法、（2)塩酸で処理する方法等が挙げられる。
(1)の場合は、溶媒として非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等） 等を用い、 0. 5時間〜 5時間、 0°C〜室温で行えばよい。四塩ィ匕炭素及びトリフエ- ルホスフィン（Ph P)は、それぞれ化合物（IV)に対して 1. 0〜1. 5当量用いればよ
3
い。
(2)の場合は、濃塩酸中で 0. 5時間〜 10時間、加熱還流すればよい。
第 4工程 式 (V)で示される化合物に、 C (=X) SR1を導入し、式 (I)で示される化合物を製 造する工程である。
本工程は、塩基 (例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 N, N ジメチルァミノピリジン 等）の存在下、式: Hal— C (=X)— SR1 (式中、 R1及び Xは前記と同意義、 Halはハ ロゲン原子を表わす)で示される化合物を反応させることにより行うことができる。通常 の N ァシルイ匕の条件に従って行えばよぐ例えば、溶媒として非プロトン性溶媒 (例 えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルェ ン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）等を使用し、 0°C〜100°Cで、 0. 5時間〜 10時間 、反応を行えばよい。
また、塩基 (例えば、水素化ナトリウム等)の存在下、二硫ィ匕炭素 (CS 2 )を反応させ
、次いで、アルキルハライド（例えば、ョードメタン、ョードエタン等）又はアルコキシァ ルキルノヽライド (例えば、クロロメチルメチルエーテル等）を反応させることによつても 得ることができる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ク ロロホルム等）を用いることができ、 o°c〜室温で反応は進行する。
なお、 R1 R4、 R5、及び R6が保護基で保護されている基を有する場合、 a)脱保護 または b)脱保護後、アルキルィ匕を行うことができる。
jtefesi i 、 Protective Groups in Organic synthesis, Theodora W Green (John Wile y & Sons)等に記載の方法で除去することができる。
アルキル化は、塩基 (例えば、水素化ナトリウム等）の存在下、アルキルノ、ライド (例 えば、ョードメタン、ョードエタン等）又は（アルコキシカルボ-ル）アルキルハライド（ 例えば、 t—ブトキシカルボニルメチルブロミド等）を反応させることによって得ることが できる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム 等）を用いることができ、 0°C〜室温で反応を行うことができる。
なお、各工程で得られた化合物は、そのまま次の工程に用いることができる力 必 要であれば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。
製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等 のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモ- ゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノール アミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミ ン塩； Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミン等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン 塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のへテロ環芳香族ァミン塩;テトラメチルアンモ -ゥム 塩、テトラエチルァモ -ゥム塩、ベンジルトリメチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリェチ ルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリブチルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルアンモ-ゥ ム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等の第 4級アンモ-ゥム塩;アルギニン塩、リジン塩 等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、 硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピ オン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩 、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンス ルホン酸塩、 Ρ-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸塩、グルタミ ン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物および任意の数 の水分子を配位する水和物を包含する。溶媒和物としては、式 (I)で示される化合物 又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和 物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
本発明化合物は、安定性および体内動態 (hHERG、 CL、 T 、 BA、 AUC等）に
1/2
優れ、毒性が低くカンナピノイド受容体ァゴニストが関与する疾患に対して治療又は 予防の目的で使用することができる。例えば、ネーチヤ一（Nature) 1993年、第 365 卷、 p. 61— 65には、カンナピノイド受容体ァゴニストが抗炎症作用、鎮痛作用を有 する旨、ジャーナルォブカンナビスセラぺウテイツタス（Journal of Cannabis Thera peutics) 2002年、 2卷 1号、 p. 59— 71には、カンナピノイド受容体ァゴ-ストが気 管支拡張作用を有する旨、および国際公開第 03Z035109号パンフレットには抗搔 痒作用を有する旨が記載されている。
すなわち、本発明化合物は、抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、疼痛治療剤 (侵 害性疼痛治療剤、神経因性疼痛治療剤、心因性疼痛治療剤、急性疼痛治療剤、慢 性疼痛治療剤等)、免疫不全治療剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、自己免疫疾患治 療剤、慢性関節リューマチ治療剤、多発性硬化症治療剤、気道炎症性細胞浸潤抑 制剤、気道過敏性亢進抑制剤、気管支拡張剤、粘液分泌抑制剤、抗搔痒剤等とし て用いることができる。
本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として 製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のため の剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの 経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸 濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの 非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造す ることができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型 する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤 (例えば、トウモ ロコシでん粉等)、充填剤 (例えば、ラタトース、微結晶性セルロース等)、崩壊剤 (例 えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等)又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシゥ ム等)などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、 懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、 乳化剤 (例えば、レシチン等)、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸 濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態の 、ずれでもよく、これらは懸濁安定剤又 は分散剤などを含有して ヽてもよ ヽ。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可 能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。 本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは 併用される薬物（あるとすれば)などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられ るが、経口投与の場合、体重 lkgあたり、 1日 0.01〜： LOOmg、好ましくは 0.01〜10m g、より好ましくは 0.1〜： LOmg、非経口投与の場合、体重 lkgあたり、 1日 0.001〜10 Omg、好ましくは 0.001〜lmg、より好ましくは 0.01〜lmgを投与する。これを 1〜4回 に分割して投与すればよい。
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発 明はこれらに限定されるものではない。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Me :メチノレ、
Ph:フエニル、
PhCH ：トルエン、
3
DMF:N, N ジメチルホルムアミド、
THF :テトラヒドロフラン
実施例
実施例 1 2—（3 t—プチルー 5 イソォキサゾリルイミノ）ー3 [(メチルチオ)チォ カルボ-ル ] 5, 5 ペンタメチレンペルヒドロー 1, 3 チアジン（III— 2)の合成 [化 11]
Figure imgf000028_0001
II 1-2
1) 1— (3 ヒドロキシ一 2, 2 ペンタメチレンプロピル） - 3- (3— t—ブチル 5— イソォキサゾリル)チォゥレア（3)の合成
3—t—ブチルー 5 ァミノイソォキサゾール（1 ; 1. 40 g)、炭酸カルシウム（2. 00 g)、水（30 mL)およびトルエン（50 mL)の混合液にチォホスゲン（1. 14 mL) を氷冷下で加え、室温で 21時間攪拌した。反応後、不溶物をろ過し、ろ液に水（80 mL)を加え、ジェチルエーテル（100 mL)で抽出した。抽出液を食塩水（80 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（3— t プチルー 5—イソ ォキサゾリルイミノ)イソチオシァネート（2)の粗製物を得た。
得られた（3—t—ブチルー 5 イソォキサゾリル)イソチオシァネート（2)の粗製物の ジクロロメタン（25mL)溶液に 3 アミノー 2, 2 ペンタメチレンプロパノール（1. 86 g)のジクロロメタン (5 mL)溶液を氷冷下で加え、室温で一夜攪拌した。反応を減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n—へキ サン = 3 : 7)で精製を行ない 1— (3 ヒドロキシ一 2, 2 ペンタメチレンプロピル） - 3 一（3— tーブチルー 5 イソォキサゾリル）チォゥレア（3 ; 1. 70 g、収率 52%)を無 色結晶として得た。
融点： 150〜151°C、
'H-NMRCCDCl ) δ ppm: 1.31 (9H, s), 1.40-1.60 (10H, m), 2.74 (1H, brs), 3.55
3
(2H, s), 3.75 (2H, d, J=4.3), 5.64 (1H, s), 8.36 (1H, brs), 8.40 (1H ,brs).
2) 2- (3—t—ブチルー 5 イソォキサゾリル） 5, 5 ペンタメチレンペルヒドロー 1 , 3—チアジン (4)の合成
1— (3 ヒドロキシ一 2, 2 ペンタメチレン） - 3- (3— t—ブチル 5—イソォキサ ゾリル）チォゥレア（3 ; 0. 98 g)とトリフエ-ルホスフィン（1. 18 g)とァセトニトリル（1 2 mL)の混合液に四塩ィ匕炭素（0. 85 mL)を氷冷下でカ卩え、室温で 1. 5時間攪 拌した後、炭酸カリウム (0. 83 g)を氷冷下で加え、室温で 4時間攪拌した。反応液 に氷水（30 mL)と酢酸ェチル（15 mL)をカ卩え、析出した結晶をろ取し、 2—（3— t ーブチルー 5 イソォキサゾリル） 5, 5 ペンタメチレンペルヒドロー 1, 3 チアジ ン（5 ;0. 80 g、収率 87%)を無色結晶として得た。
融点： 220〜222°C、
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.29 (9H, s), 1.49-1.52 (10H, m), 2.89 (2H, s), 3.21 (2
3
H, s), 5.51 (1H, s), 7.40 (1H, brs).
3) 2- (3— tーブチルー 5—イソォキサゾリルイミノ） 3— [(メチルチオ)チォカルボ -ル] 5, 5 ペンタメチレンペルヒドロ一 1, 3 チアジン（ΠΙ— 2)の合成
2- (3—t—ブチルー 5 イソォキサゾリル） 5, 5 ペンタメチレンペルヒドロー 1, 3 チアジン（5 ; 0. 077 g)と二硫化炭素（0. 023 g)および DMF (0. 8 mL)の 混合液に 60%水素化ナトリウム (0. 012 g) を氷冷化で加え、 0°Cで 30分間攪拌し た後、ヨウ化メチル (0. 043 g)を氷冷下で加え、 0°Cで 30分間攪拌した。反応液を 氷水（80 mL)に加え、ジェチルエーテル（100 mL)で抽出した。抽出液を食塩水 (80 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル: n—へキサン = 1： 9)で精製して 2— (3— tーブチルー 5—イソォキサゾリルイミノ） 3— [(メチルチオ)チォカルボ-ル] 5, 5 ペンタメチレンペルヒドロー 1, 3 チアジン（ΠΙ— 2 ;0. 083 g、収率 84%)を 黄色結晶として得た。
融点： 136〜137°C
実施例 2 2—（3— t—ブチルー 4 クロロー 5 イソォキサゾリルイミノ）ー3 [(メチ ルチオ)カルボニル] 5, 5 ペンタメチレンペルヒドロ一 1, 3 チアジン（III— 45) の合成
[化 12]
Figure imgf000030_0001
111-45
1 ) 2—（ 3 t ブチル 4 クロロー 5 イソォキサゾリルイミノ） 5, 5 ペンタメチ レンべノレヒドロー 1, 3 チアジン（6)の合成
2- (3—t—ブチルー 5 イソォキサゾリル） 5, 5 ペンタメチレンペルヒドロー 1, 3 チアジナン（5 ;0. 31 g)のジクロロメタン（3 mL)溶液にスルフリルクロリド（0. 10 mL)を氷冷下で加え、室温で 40分間攪拌した。反応液を氷水（80 mL)に加 え、酢酸ェチル（100 mL)で抽出した。抽出液を食塩水（80 mL)で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル： n—へキサン = 3： 7)で精製して 2—（ 3 t ブチル 4 クロ ロー 5 イソォキサゾリルイミノ） 5, 5 ペンタメチレンペルヒドロー 1, 3 チアジン（ 6 ;0. 20 g、収率 59%)を無色結晶として得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.39 (9H, s), 1.50 (10H, m), 2.88 (2H, s), 3.19 (2H, s),
3
6.95 (1H, brs).
2) 2- (3— t—ブチルー 4 クロロー 5 イソォキサゾリルイミノ）ー3 [(メチルチオ） カルボ-ル ]—5, 5 ペンタメチレンペルヒドロー 1, 3 チアジン（III— 45)の合成
2—（3— t—ブチルー 4 クロロー 5 イソォキサゾリルイミノ） 5, 5 ペンタメチレ ンペルヒドロ一 1, 3 チアジナン（6 ; 0. 20 g)とトリエチルァミン（0. 076g)の THF ( 3 mL)溶液に氷冷下でメチルクロロチオールホーメート（0. 09 mL)を加え、室温 で 1週間攪拌した。反応後、水（80 mL)をカ卩え、ジェチルエーテル（100 mL)で 抽出した。抽出液を食塩水（80 mL)で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル: n—へ キサン = 1 : 9)で精製を行な!/、2— (3 t ブチル 4 クロ口一 5 イソォキサゾリル ィミノ） 3 [(メチルチオ)カルボ-ル ] 5, 5 ペンタメチレンペルヒドロー 1, 3 チ ァジン (III 45 ;0. 18g、収率 75%)を微黄色油状物として得た。
参考例 1 (S)— 2 アミノメチルー 2 イソプロピル 1 ペンタノール（9)の合成 [化 13]
Figure imgf000031_0001
1) (S) 2—シァノー 2—イソプロピル吉草酸の合成
2 シァノー 2 イソプロピル吉草酸（7 ; 7. 61 g、 45 mmol)のエタノール（20 m L)溶液に（1R, 2R)— (― )— 2 アミノー 1—フエ-ルー 1, 3 プロパンジオール（7 . 52 g、45 mmol)のエタノール（50 mL)の溶液を加えた。混合液を減圧濃縮し 、得られた塩を水（60 mL)から再結晶を行ない、（S)— 2 シァノ 2—イソプロピ ル吉草酸の（1R, 2R)— (― )— 2 アミノー 1—フエ-ルー 1, 3 プロパン塩（4. 30 g)を無色結晶として得た。
得られた S体の塩（4. 04 g、 12 mmol)を水（150 mL)に溶解し、濃塩酸（6 m L)で中和後、クロ口ホルム（100ml)で 2回抽出した。抽出液を 0. 5%塩酸（100ml) で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（S)— 2—シァノー 2—イソ プロピル吉草酸 (8 ; 2. 00 g)を無色結晶として得た。
融点： 72— 78。C、 [ α ] + 3. 5±0. 4°
D
2) (S) 2 アミノメチルー 2 イソプロピル 1 ペンタノール（9)の合成
リチウムアルミニウムヒドリド（0. 73 g、 19 mmol)のテトラヒドロフラン（11 mL)懸 濁液に（S)— 2 シァノー 2 イソプロピル吉草酸（8 ; 1. 86 g、l l mmol)のテトラ ヒドロフラン（11 mL)溶液を氷冷下で 25分間で滴下した。室温で 1時間攪拌後、 55 °Cで 3時間攪拌した。反応液に水（5ml)を氷冷下で 15分間で滴下した。析出した不 溶物を除去し、減圧濃縮して得られた残渣にエタノール (40 mL)を加え、再び析出 した不溶物を除去した。減圧濃縮して得られた残渣をエーテル (40 mL)で抽出し、 抽出液を減圧濃縮して（S)— 2—アミノメチル 2—イソプロピル 1 ペンタノール（ 1. 15 g、収率: 66%)を無色油状物として得た。
参考例 2 (R) 2—アミノメチルー 2—イソプロピル 1 ペンタノールの合成 参考例 1において、（1R, 2R)— (― )— 2 アミノー 1—フエ-ノレ一 1, 3 プロパン ジオールのかわりに（1S, 23)—（ + )—2—ァミノー1ーフェ-ノレー1, 3 プロパンジ オールを用いることにより、 (R)—2—アミノメチル一 2—イソプロピル一 1—ペンタノ一 ルを合成することができる。
上記と同様な方法を用いて、化合物 1—1、 Π—1〜Π— 26、 ΙΠ—1、 ΙΠ— 3〜ΠΙ— 44、 III— 46〜ΠΙ— 49、 III— 61〜ΠΙ— 64、 III— 69および IV— 1〜IV— 10を合成 した。化合物 II— 27〜Π— 50、 III— 50〜ΠΙ— 60および III— 65〜ΠΙ— 80は、上記 実施例と同様に合成することができる。構造式および物性は表 1〜 13に示した。
[表 1]
Figure imgf000033_0001
900T0C/900Zdf/X3d .8Z080/900Z OAV
Figure imgf000034_0001
900T0C/900Zdf/X3d .8Z080/900Z OAV 閥
Figure imgf000035_0001
900T0C/900Zdf/X3d εε .8Z080/900Z OAV
Figure imgf000036_0001
/7: 900ϊοε900ζ<κ2/ O.88090SAV
Figure imgf000037_0001
i
Figure imgf000038_0001
[8¾
Figure imgf000039_0001
900T0C/900Zdf/13d ζε .8Ζ080/900Ζ ΟΛ\ //: 900ϊοε900ί1£ O∞ε /-S080AV
Figure imgf000040_0001
i
Figure imgf000041_0001
OM
〕
Figure imgf000042_0001
//:/ O 900ϊοε900ί1£ /-S08090SAV
Figure imgf000043_0001
i
Figure imgf000044_0001
[表 13]
Figure imgf000045_0001
上記の本発明化合物の試験例を以下に示す。
試験例 1 ヒトカンナピノイド受容体結合阻害実験
ヒトカンナピノイド受容体は、 CB1又は CB2受容体を安定発現させた CHO細胞の 膜画分を用いた。調製した膜標品と披検化合物、及び 38,000 dpmの [3H]CP55940 ( 終濃度 0.5 nM : PerkinElmer Life & Analytical Sciences社製）をアツセィ緩衝液（0.5% 牛血清アルブミンを含む 50 mM Tris- HC1緩衝液（pH 7.4)、 1 mM EDTA、 3 mM Mg CI )中で、 25°C、 2時間のインキュベーションを行なった。インキュベーションの後、 1
2
%ポリエチレンィミン処理したグラスフィルタ一にて濾過、 0.1% BSAを含む 50 mM Tris - HC1緩衝液（pH 7.4)にて洗浄後、液体シンチレーシヨンカウンタ一にてグラスフィル ター上の放射活性を求めた。非特異的結合は 10 Mの WIN55212— 2 (US5081 122記載のカンナピノイド受容体ァゴ-スト、 Sigma社製)存在下で測定し、特異的結 合に対する被検化合物の 50%阻害濃度 (IC 値)を求めた。披検化合物の Ki値は、得
5 0
られた IC 値と [3H]CP55940の Kd値から算出した。
50
試験例 2 カンナピノイド受容体を介する cAMP生成阻害実験
ヒト CB1又は CB2受容体を発現させた CHO細胞に、被検化合物を添加し 15分間 インキュベーションの後、フオルスコリン（終濃度 4 M、 SIGMA社）をカ卩えて 20分間ィ ンキュベーシヨンした。 IN HC1を添カ卩して反応を停止させた後、上清中の cAMP量を Cyclic AMP kit (CIS bio international社製)を用いて測定した。フオルスコリン刺激に よる cAMP生成をフオルスコリン無刺激に対して 100%とし、 50%の抑制作用を示す 被検化合物の濃度 (IC 値)を求めた。
50
試験例 3 ICR系マウスにおけるホルマリン侵害刺激に対する抑制効果
実験には ICR系雄性マウス（5週齢)を使用し、ホルマリン侵害刺激に対する本発明 化合物の抑制効果を調べた。被検化合物をゴマ油に溶解し、ホルマリン投与の 2時 間前にマウスに経口投与した後に、右後肢にホルマリン (2%、 20 L)を皮下投与した 。この実験ではホルマリン投与後 30分間測定し、ホルマリン投与直後の 5分間（第 1 相）と 10から 30分までの 20分間（第 2相）に分けた。痛みの強度は右後肢に対する li eking及び biting行動の合計時間を指標にして被検化合物の抑制効果を測定し、 ED
5
0値を算出した。
試験例 1〜3の結果を表 14〜16に示した。
[表 14]
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
¾15
Figure imgf000049_0001
[0020] 試験例 4 ICR系マウスにおける Compound 48/80誘発痒みに対する抑制効果
Inagakiらの方法（Eur J Pharmacol 1999;367:361- 371)を一部改変して実験を行った 。即ち、雌性 ICR系マウスの予め剃毛した背部に compound 48/80 (3 mg/50 ml/site) を皮内注射して反応を惹起し、その直後から観察される注射部位への後肢での弓 Iつ 搔き回数を 30分間に渡ってカウントした。披検化合物をゴマ油に溶解し、マウスに経 口投与した後、あら力じめ設定した最高血中濃度が得られる時間に compound 48/80 の接種によりかゆみを惹起した。痒み抑制の評価は、化合物投与群の引つ搔き回数 と媒体投与群における引つ搔き回数とを比較することにより行ない、 ED
50値を算出し た。
[0021] 製剤例
以下に示す製剤例 1〜： L0は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定す ることを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異 性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和 物を意味する。
製剤例 1
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
(mg/カプセノレ）
活性成分 250
デンプン（乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム
合計 460mg 製剤例 2
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
(mg/錠剤)
活性成分 250
セルロース (微結晶） 400
二酸ィ匕ケィ素（ヒューム） 10
ステアリン酸 5_
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする。
製剤例 3
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
MM. _
活性成分 0. 25
エタノーノレ 25. 75
プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 74. 00
合計 100. 00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 22の一部にカ卩え、—30 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、 残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例 4
活性成分 60mgを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 60mg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース d5mg
ポリビュルピロリドン (水中 10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg 滑石 lmg
合計 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースは No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけて 、十分に混合する。ポリビュルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、つい で混合物を No. 14メッシュ U. S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 50°Cで 乾燥して No. 18メッシュ U. S.ふるいに通す。あらかじめ No. 60メッシュ U. S.ふる いに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑 石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 150mgの錠剤を得る。 製剤例 5
活性成分 80mgを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム
A
O斗 B I 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No. 45メッシュ U. S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 200mgずつ充填する。 製剤例 6
活性成分 225mgを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分を No. 60メッシュ U. S.のふるいに通し、あら力じめ必要最小限に加熱し て融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ 2gの型 に入れて冷却する。
製剤例 7
活性成分 50mgを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 50mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1. 25ml
安息香酸溶液 0. 10ml
杳料 q. v.
色素 q. v.
精製水を加え合計 5ml
活性成分を No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料 を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする 製剤例 8
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例 9 ゲル剤は次の様に製造する：
活性成分 lOOmg
イソプロパノール 500mg
部分疎水化ヒドロキシメチルセルロース 150mg
精製水を加え合計 lOOOOmg
活性成分をイソプロパノールに溶解させ、均一に分散させた部分疎水化ヒドロキシ メチルセルロースに加え、さらに水をカ卩えた後、攪拌機で均一に混和して全成分を溶 解する。
製剤例 10 液滴分散型軟膏剤は次の様に製造する：
活性成分 lOOmg
ペンジノレアノレコーノレ 400mg
セスキステアリン酸ソノレビタン 400mg
流動パラフィン 500mg 白色ワセリン 8600mg
合計 lOOOOmg
活性成分をべンジルアルコールに溶解し、セスキステアリン酸ソルビタン、流動パラ フィン、白色ワセリンを混合したした中に加え、攪拌機で混合して調整する。
産業上の利用可能性
強いカンナピノイド受容体ァゴ-スト作用を有し、安定性および体内動態に優れた 2 ァゾリルイミノ 1 , 3 チアジン誘導体および該化合物を有効成分として含有す る医薬組成物を見出した。

Claims

請求の範囲 一般式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000054_0001
(式中、 R1は置換されていてもよい CI— C4アルキル、置換されていてもよい C2— C
4ァルケ-ル、又は置換されて 、てもよ 、C2— C4アルキ-ル；
R2は C1— C6アルキル、 C2— C4アルケニル、又は C2— C4アルキニル；
R3は C1— C6アルキル、 C2— C4アルケニル、又は C2— C4アルキニル；又は
R2及び R3は一緒になつて、隣接する炭素原子を含む、 C1— C4アルキルで置換され ていてもよい 3〜8員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含む、 C1— C4アル キルで置換されて 、てもよ 、3〜8員の含酸素へテロ環を形成してもよ ヽ；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
Aは式：
[化 2]
Figure imgf000055_0001
(式中、 R4及び R5は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよ い C1 C8アルキル、置換されていてもよい C3— C6シクロアルキル、ァダマンタ- ル、置換されていてもよい C1— C6アルキルチオ、カルボキシ、 CI— C6アルコキシ カルボ-ル又は置換されて 、てもよ 、ァリール; R6は置換されて 、てもよ 、C1— C6 アルキル又は置換されて!、てもよ!/、ァリール）で表される基力 選択されるひとつの 基)で示される化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶 媒和物。 [2] R1は置換されて!、てもよ!/、C 1 C4アルキル又は置換されて!、てもよ!/、C2— C4ァ ルケニルである請求項 1記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩
、又はそれらの溶媒和物。
[3] R1は置換基群 A力 選択される 1〜2個の置換基で置換されていてもよい C1— C4ァ ルキル又は置換基群 Aから選択される 1〜2個の置換基で置換されていてもよい C2 C4アルケニル；
置換基群 A：ヒドロキシ、 CI— C6アルコキシ、 CI— C6アルケ-ルォキシ、 CI— C6 アルキルチオ、カルボキシ、 C1— C6アルコキシカルボ-ル、 C1— C4アルコキシ C1 —C4アルコキシカルボ-ル、モノ（CI— C4アルキル）アミ入ジ（CI— C4アルキル） アミ入及び C1 C6アルキルで置換去れて!/、てもよ!/、イソォキサゾリル
である請求項 1記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそ れらの溶媒和物。
[4] R2が C1— C4アルキル、 R3が C1— C4アルキルである請求項 1記載の化合物、その 光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
[5] R2が C1— C4アルキル、 R3が C1— C4アルキルである（ただし、 R2と R3は同じではな い)請求項 1記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれら の溶媒和物。
[6] R2及び R3は一緒になつて隣接する炭素原子を含む CI—C4アルキルで置換されて V、てもよ 、5〜7員のシクロアルカンである請求項 1記載の化合物、その光学活性体 、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
[7] Aが式：
[化 3]
Figure imgf000056_0001
(式中、 R7及び R8は同一又は異なっていて水素原子、ハロゲン原子、 CI— C アル キル、ハロ C1— C8アルキル、ヒドロキシ C1—C8アルキル、 C3— C6シクロアルキル 、又はフエ-ル; R9は CI—C6アルキル又はフエ-ル）で表される基である請求項 1〜 6のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそ れらの溶媒和物。
[8] 請求項 1〜7のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
[9] 疼痛治療剤である請求項 8の医薬組成物。
[10] 請求項 1〜7のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される 塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする痛みまたは疼痛の予防又は 治療方法。
[11] 痛みまたは疼痛の予防剤又は治療剤を製造するための請求項 1〜7のいずれかに 記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物 の使用。
PCT/JP2006/301006 2005-01-25 2006-01-24 ２－アゾリルイミノ－１，３－チアジン誘導体 WO2006080287A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007500504A JPWO2006080287A1 (ja) 2005-01-25 2006-01-24 ２−アゾリルイミノ−１，３−チアジン誘導体

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005016614 2005-01-25
JP2005-016614 2005-01-25
JP2005155171 2005-05-27
JP2005-155171 2005-05-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006080287A1 true WO2006080287A1 (ja) 2006-08-03

Family

ID=36740318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/301006 WO2006080287A1 (ja) 2005-01-25 2006-01-24 ２－アゾリルイミノ－１，３－チアジン誘導体

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2006080287A1 (ja)
WO (1) WO2006080287A1 (ja)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001019807A1 (fr) * 1999-09-14 2001-03-22 Shionogi & Co., Ltd. Derives de 2-imino-1,3-thiazine
WO2002072562A1 (fr) * 2001-03-08 2002-09-19 Shionogi & Co., Ltd. Preparation medicinale contenant un derive de 1,3-thiazine
WO2003070277A1 (fr) * 2002-02-19 2003-08-28 Shionogi & Co., Ltd. Antiprurigineux
WO2005016351A1 (ja) * 2003-08-18 2005-02-24 Shionogi & Co., Ltd. カンナビノイド受容体アゴニストの新規用途
WO2005026138A1 (ja) * 2003-08-26 2005-03-24 Shionogi & Co., Ltd. ２−ナフチルイミノ−１，３−チアジン誘導体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001019807A1 (fr) * 1999-09-14 2001-03-22 Shionogi & Co., Ltd. Derives de 2-imino-1,3-thiazine
WO2002072562A1 (fr) * 2001-03-08 2002-09-19 Shionogi & Co., Ltd. Preparation medicinale contenant un derive de 1,3-thiazine
WO2003070277A1 (fr) * 2002-02-19 2003-08-28 Shionogi & Co., Ltd. Antiprurigineux
WO2005016351A1 (ja) * 2003-08-18 2005-02-24 Shionogi & Co., Ltd. カンナビノイド受容体アゴニストの新規用途
WO2005026138A1 (ja) * 2003-08-26 2005-03-24 Shionogi & Co., Ltd. ２−ナフチルイミノ−１，３−チアジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2006080287A1 (ja) 2008-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3936189B2 (ja) ２−イミノ−１，３−チアジン誘導体
JP4958787B2 (ja) ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリジン誘導体
CA2673299C (en) Pyridazinone compounds for the treatment of proliferative diseases
JP5094721B2 (ja) Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体及びそれの調製のための工程
JPWO2003070277A1 (ja) 抗掻痒剤
MX2007016319A (es) Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida.
JP2009519208A (ja) アミド誘導体を含有する医薬組成物
CN111825611B (zh) 4(1h)-奎诺酮衍生物及其用途
BR112020000564A2 (pt) novos derivados de heteroarilamida como inibidores seletivos das histonas desacetilases 1 e/ou 2 (hdac1-2)
CA2916419C (en) Substituted 2, 3-dihydro-1h-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis
DK159969B (da) Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem
JP4188694B2 (ja) １，３−チアジン誘導体を含有する医薬組成物
CN112243437A (zh) 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
JP2001511799A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
WO2006129609A1 (ja) ２－ナフチルイミノ－５，５－ジ置換－１，３－チアジン誘導体
WO2006080287A1 (ja) ２－アゾリルイミノ－１，３－チアジン誘導体
AU2006212209B2 (en) [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-S-transferase and NADPH quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular
US9381260B2 (en) Hypoxia inducible factor-1 pathway inhibitors and uses as anticancer and imaging agents
JP4702840B2 (ja) ２−ナフチルイミノ−１，３−チアジン誘導体
WO2006080284A1 (ja) ２－置換イミノ－１，３－オキサジン誘導体
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
JP2008524189A (ja) 新規ベンズアミド化合物
JPH0386876A (ja) ベンゾイソキノリン誘導体
JP2006273844A (ja) 新規ベンゾジアゼピン類
WO1997046515A1 (fr) Benzenes substitues ne presentant pas d&#39;effets inhibiteurs

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007500504

Country of ref document: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06712222

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 6712222

Country of ref document: EP