WO2005026138A1 - ２−ナフチルイミノ−１，３−チアジン誘導体 - Google Patents

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WO2005026138A1
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solvate
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Inventor
Hiroyuki Kai
Yasuhide Morioka
Katsumi Koike
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings

Definitions

  • the present invention relates to a 2-naphthylimino-1,3-thiazine derivative having a cannapinoid receptor agonist action and a pharmaceutical use thereof.
  • Cannabinoids were discovered as the active substance of marijuana in 1960, and its actions are central nervous system effects (hallucinations, euphoria, disruption of spatiotemporal sensation, etc.) and peripheral cell system effects (immunosuppressive effects). , Anti-inflammatory, analgesic effects, etc.).
  • Non-Patent Document 1 reports the effect of anandamide on cardiovascular.
  • a cannapinoid receptor a cannapinoid type 1 receptor was discovered in 1990 and was found to be distributed in the central nervous system such as the brain, and its agonists suppressed the release of neurotransmitters and exhibited central effects such as hallucinations. I'm sorry.
  • Non-Patent Document 2 discloses that Cannapinoid receptor agonist ⁇ 9 -tetrahydrocannabinol and the like have a bronchodilator effect. Further, Patent Document 1 discloses that a cannapinoid receptor agonist has an antipruritic effect.
  • Patent Document 2 isoindolinone derivatives (Patent Document 2), pyrazole derivatives (Patent Document 3), quinolone derivatives (Patent Documents 4 and 5), pyridone derivatives (Patent Document 6), thiazine derivatives ( Patent Documents 7 and 8) are known.
  • Patent Document 1 WO 03/035109 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No.
  • Patent Document 3 WO 98/41519 pamphlet
  • Patent Document 4 WO 99/02499 pamphlet
  • Patent Document 5 WO 00/40562 pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. 02/053543 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 01/19807 pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 02/072562 pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Hypertension 1997, Vol. 29, p. 1204-121 0
  • Non-Patent Document 2 Nature, 1993, Vol. 365, p. 61-65
  • Non-Patent Document 3 Ioumal of Cannabi's Therapeutics, 2002, Vol. 1, No. 59, p. 59-71
  • a compound having a cannabinoid receptor agonist action and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient are created, and an analgesic, a pain remedy, an antipruritic, or a bronchodilator is provided.
  • the present inventors have found that the 2_naphthylimino 1,3_thiazine derivative shown below has a strong cannabinoid receptor agonist action, and that an analgesic, a pain remedy containing them as an active ingredient, It has been found that it is effective as an antipruritic or a bronchodilator.
  • R 3 are the same or different and C2-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, optionally substituted amino C1-C4 alkyl or C3-C6 cycloalkyl C1 —C4 alkyl; or R 2 and R 3 together with adjacent carbon atoms may be substituted, substituted or unsubstituted 5 to 8 membered non-aromatic carbocyclic ring or optionally substituted 5 to 8 membered non-aromatic heterocycle May form a ring;
  • R 4 is CI—C6 alkyl, hydroxy CI—C6 alkyl, optionally substituted amino C1-C6 alkyl, or C1-C6 alkoxy C1-C6 alkynole;
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • A is the formula:
  • W may be (substituted, substituted, heteroatom) intervening, C2_C6 alkylene or (substituted, substituted, heteroatom) intervening, C2 —C4 alkenylene); n is an integer of 0-7), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 is the same or different and is alkyl, alkoxy, optionally substituted amino, halogen, hydroxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, or alkoxy carbonylcarbonyl);
  • R 2 and R 3 are the same or different and are C2-C4 alkyl; or
  • R 2 and R 3 may be taken together with adjacent carbon atoms to form a 5- or 6-membered cycloalkane
  • R 4 is C1-C6 alkyl
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • n is an integer of 0-7), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 is the same or different and is an alkyl, alkoxy, optionally substituted halogen atom, hydroxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, or alkoxy force; norlevoni / leanoreoxy;
  • R 2 and R 3 are the same or different and are C2-C4 alkyl; or
  • R 2 and R 3 may be taken together with adjacent carbon atoms to form a 5- or 6-membered cycloalkane
  • R 4 is C1-C6 alkyl
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • n is an integer of 0 to 3
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R 4 force The compound according to 1) or 12), which is S methyl or ethyl, the pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any of 1) to 13), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound described in 1) to 13) above, which is a cannapinoid receptor agonist, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a method for treating a disease associated with a cannapinoid receptor which comprises administering the compound according to any of 1) to 13), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Hetero atoms include nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • alkynole includes linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and includes, for example, methinole, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butynole , N-pentinole, isopentinole, neo_pentinole, n_hexinole, n-heptinole, n-otatyl, n-noninole, n-decyl and the like.
  • straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • methinole ethyl, n-propyl, isopropyline, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and t_butyl are preferred. I like it.
  • the number of carbon atoms when specified, it means “alkyl” having the number of carbon atoms in the range.
  • Cycloalkylalkyl includes the above “alkyl” substituted by at least one of the following “cycloalkyl”, and includes, for example, cyclopropinolemethinole, 2-cyclopentylethyl, 2-cyclopentylethyl Chlohexylethyl, 2-cyclohexylpropyl and the like.
  • Haldroxyalkyl includes the above “alkyl” substituted by one or more “hydroxy”, and includes, for example, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl and the like.
  • alkoxyalkyl includes the above “alkyl” substituted by one or more of the following “alkoxy”, and includes, for example, methoxymethinole, 2-methoxyethyl, 2-ethoxysethyl, 3-methoxypropyl and the like.
  • Alkylthioalkyl includes the above “alkynole” substituted with one or more of the following “alkylthio”, and includes, for example, methylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl, 3-methylthiopropyl and the like.
  • ⁇ substituted or substituted, aminoanolequinole '' includes the above-mentioned ⁇ alkyl '' substituted by one or more of the following ⁇ substituted, substituted or substituted, amino '', for example, Methinoleaminomethinole, 2-dimethylaminoaminoethyl, 2-getylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, etc.
  • Alkoxyiminoalkyl includes the above “alkyl” substituted by one or more imino groups substituted with the following “alkoxy”, for example, methoxyiminomethyl, 2-methoxyiminoethyl, 2_ethoxyimino Ethyl, 2-methoxyiminopropyl and the like.
  • alkenyl includes a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds in the above “alkyl”, for example, vinyl, 1-propyl
  • alkyl for example, vinyl, 1-propyl
  • Examples include quinole, arylinole, isopropenyl, 1-butul, 2-butul, 3-butenyl, 2-pentenyl, 1,3-butagenyl, 3-methyl-2-butenyl and the like.
  • straight-chain or branched alkenyl having 2 to 4 carbon atoms is preferred, and specifically, aryl, isopropyl, and 3-butenyl are preferred.
  • the number of carbon atoms is specified, it means “alkenyl” having the number of carbon atoms within the range.
  • alkynyl includes a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds in the above “alkyl” and includes, for example, ethur, propargyl and the like. Can be Particularly, a straight-chain or branched alkynyl having 24 carbon atoms is preferable, and specifically, propargyl is preferable.
  • Haloalkyl means a group in which the above “alkyl” is substituted with one or more halogens, For example, chloromethinole, dichloromethinole, diphnoleolomethinole, triphneolelomethinole, chloroethyl (for example, 2_chloroethyl), dichloroethyl (for example, 1,2-dichloroethylene, 2,2-dichloroethyl) And propyl chloro (for example, 2-chloro propylinole, 3-chloro propyl and the like) and the like. C1-C3 haloalkyl is preferred.
  • C2-C6 alkylene, which may be intervened (substituted, substituted, or heteroatom) refers to a group in which 1 to 3 heteroatoms may be substituted by alkyl. And straight-chain or branched alkylene having 2 to 6 carbon atoms.
  • substituents include the above-mentioned “alkyl”, the following “aralkyl”, the following “aryl”, the following “heteroaryl”, the following “acryl”, and the following “alkoxycarbonyl”.
  • alkyl the following “aralkyl”
  • aryl the following “heteroaryl”
  • acryl the following “alkoxycarbonyl”.
  • alkoxycarbonyl alkoxycarbonyl
  • C2_C4 alkenylene may intervene means that it may be substituted by alkyl even if it has 1 to 2 heteroatoms. Includes linear or branched alkenylene having good carbon number of 2-4. Examples of the substituent include the above-mentioned “alkyl”, the following “aralkyl”, the following “aryl”, the following “heteroaryl”, the following “acryl”, the following “alkoxycarbonyl”, and the like.
  • the “cycloalkane” includes cycloalkanes having 310 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane and the like. Preferably, it is a cycloalkane having 58 carbon atoms, for example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane. In particular, when the number of carbon atoms is specified, it means "cycloalkane" having members in that number range.
  • Carbocycle includes a carbocycle having 3 to 10 members which may have one or more double bonds and / or triple bonds, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, Examples include cyclohexane, cyclohexene, cycloheptane, cycloheptene, cyclooctene and the like. Preferably, it is a cycloalkane having 5 to 8 carbon atoms, and examples thereof include cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane. In particular, when a carbon number is specified, it means a “carbocycle” having members in the range of the number.
  • Non-aromatic carbocycle includes a 3- to 10-membered non-aromatic carbocycle which may have one or more double bonds and / or triple bonds, for example, cyclopropane, cyclobutane, Pentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cycloheptane, cycloheptene, cyclootaten and the like.
  • it is a cycloalkane having 5 to 8 carbon atoms, for example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and cyclooctane.
  • the number of carbon atoms is specified, it means a "non-aromatic carbon ring" having members in that number range.
  • the “cycloalkyl” includes cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropynole, cyclopentinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclooctyl and the like.
  • it is a cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the number of carbon atoms is specified, it means "cycloalkyl" having the number of carbon atoms in the range.
  • aryl includes aryl having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, naphthyl, anthryl, and phenanthryl. Particularly, phenyl and naphthyl are preferred.
  • aranolequinole includes a group in which the above “alkyl” is substituted by the above “aryl”.
  • aryl e.g., benzyl, phenylethyl (eg, 1-phenylethyl, 2_phenylethyl), phenylpropyl (eg, 1-phenylethyl) —Phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, etc.), naphthylmethyl (eg, 1_naphthylmethyl, 2_naphthylmethyl) and the like. Particularly, benzyl and naphthylmethyl are preferred.
  • Heteroaryl includes heteroaryl having 119 carbon atoms containing 114 nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms, and is, for example, furyl (for example, 2_furyl, 3-furyl). ), Phenyl (eg, 2-phenyl, 3-phenyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl) , Pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolinole (eg, 1,2,4_triazol-1_yl, 1,2,4-triazolyl-3-yl, 1, 2,4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazo
  • the ⁇ non-aromatic heterocyclic group '' includes a nitrogen atom, an oxygen atom, and a non-aromatic cyclic group having 1 to 9 carbon atoms containing 1 to 4 Z or sulfur atoms, for example, 1_ pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidino, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, piperazino, 2-piperazul, 2_monorefolininole, 3-monoleolininole, monoreholino , Tetrahydropyranyl and the like. Particularly, monoreholino, pyrrolidino, piperidino, and piperazino are preferred.
  • non-aromatic heterocycle includes a nitrogen atom, an oxygen atom, and a non-aromatic ring having 119 carbon atoms containing 14 Z or sulfur atoms, such as tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, Pyrrolidine, tetrahydropyran, piperidine, morpholine and the like can be mentioned. Particularly, tetrahydropyran and piperidine are preferable.
  • alkyl part of “alkoxy” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • Alkoxy includes, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy and the like.
  • methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and t-butoxy which are preferred by alkoxy having 14 carbon atoms, are mentioned.
  • the number of carbon atoms is specified, it means “alkoxy” having the number of carbon atoms within the range.
  • Haloalkoxy means a group in which the above “alkoxy” has been substituted by one or more halogens, for example, dichloromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy (2, 2, 2 _ Trifluoroethoxy) and the like. Particularly, difluoromethoxy and trifluoromethoxy are preferable.
  • Aryloxy includes a group in which one of the above “aryl” is substituted on an oxygen atom, for example, phenoxy, naphthoxy (eg, 11-naphthoxy, 2_naphthoxy, etc.), anthrinoleo Xy (for example, 1-anthroxy, 2-anthroxy) and phenanthroxy (for example, 1-phenanthroxy, 2-phenanthroxy, etc.). Particularly, phenoxy and naphthoxy are preferred.
  • Alkyloxy includes a group in which one of the above “aralkyl” is substituted on an oxygen atom, and examples include benzyloxy, phenethyloxy and the like. Particularly, benzyloxy is preferable.
  • Alkoxyalkoxy includes the above “alkoxy” substituted with the above “alkoxy”, for example, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, n-propoxymethoxy, isopropoxymethoxy, 1-methoxyethoxy, 2-methoxyethoxy And the like.
  • 1-methoxyethoxy and 2-methoxyethoxy are preferred.
  • Alkylthioalkoxy includes the above “alkoxy” substituted with the following “alkylthio”, such as methylthiomethoxy, ethylthiomethoxy, n-propylthiomethoxy, isopropylthiomethoxy, 1-methylthioethoxy, 2-methylthioethoxy and the like. Particularly, 1-methylthioethoxy and 2-methylthioethoxy are preferred.
  • Carboxyalkoxy includes the above “alkoxy” substituted by one or more “carboxy”, and includes, for example, carboxymethoxy, 2-carboxyethoxy and the like.
  • Alkoxycarbonylalkoxy means a group in which the above “alkoxy” is substituted by the following “alkoxycarbonyl", for example, methoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, n-propoxycarbonylmethoxy, i-propoxycarbonylmethoxy, n -Butoxycarbonylmethoxy, i-butoxycarbonylmethoxy, sec-butoxycarbonylmethoxy, tert-butoxycarbonylmethoxy, 2_ (tert-butoxycarbonyl) ethoxy, 2_ (n-pentylcarboxycarbonyl) ethoxy, 2- (n-hexyloxycarbonyl) ethoxy, n-heptyloxycarbonylmethoxy, n-octyloxycarbonylmethoxy and the like. Particularly, tert-butoxycarbonylmethoxy and 2_ (tert-butoxycarbonyl)
  • cyanoalkoxy includes the above “alkoxy” substituted by one or more “cyano”, and includes, for example, cyanomethoxy, 2-cyanoethoxy and the like.
  • alkyl part of “alkylthio” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • Alkyl Examples of "o” include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, t-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio and the like.
  • methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n_butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, and t-butylthio which are preferably straight-chain or branched alkylthio having 14 carbon atoms.
  • “Amino which may be substituted” includes unsubstituted amino group CI—C4 anolequinoleamino, (C1—C4 alkyl) carbonylamino, arylcarbonylamino, N_ (C1_C4 alkyl) carbonyl C1—C4 Alkylamino, aralkylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, C2-C4alkenyloxycarbonylamino, (C1-C4alkoxy) carbonylamino, C2-C4alkenylamino, arylcarbonylamino, and heteroarylcarbonylamino No.
  • unsubstituted C1-C4 anolequinoleamino, (C1-C4 alkyl) carbonylamino, and (C1-C4 alkoxy) carbonylamino are preferred.
  • the CI-C4 alkylamino includes, for example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, and propylmethylamino.
  • the (C1-C4 alkyl) carbonylamino includes, for example, honolemilamino and acetylionamino with acetylamino. Examples of arylcarbonyl include, for example, benzoylamino.
  • the N_ (C1_C4 alkyl) carbonylalkylamino includes, for example, N-acetylmethylamino.
  • Examples of the aranolekilamino include benzylamino, 1-phenylethylamino, 2-phenylethylamino, 1-phenylpropynoleamino, 2phenylphenylamino, and 3phenylphenylamino. , 1_naphthylmethylamino, 2_naphthylmethylamino, and dibenzylamino.
  • Examples of the C1-C4 alkyls-sulfonylamino include methanesulfonylamino and ethanesulfonylamino.
  • the C2-C4 alkenyloxycarbonylamino includes, for example, buroxycarboninoleamino and aryloxycarbonylamino.
  • (C1-C4 alkoxy) carboninoleamino includes, for example, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino.
  • the C2-C4 alkenylamino includes, for example, butylaminoarylamino.
  • the arylcarbonylamino includes, for example, benzoylamino.
  • Heteroarylcarbonylamino is, for example, pyridinecarbonyl Lumino.
  • acyl refers to a carbonyl group substituted with a group other than hydrogen, such as alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, otanoyl, lauroyl, etc.).
  • alkylcarbonyl eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, otanoyl, lauroyl, etc.
  • Alkenylcarbonyl for example, atariloinole, metaatariloyl
  • cycloalkylcarbonyl for example, cyclopropanecarbonyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, etc.
  • arylcarbonyl benzoyl, naphthoyl, etc.
  • Heteroarylcarbonyl pyridylcarbonyl, etc. power S.
  • These groups may be further substituted with substituents such as alkyl and halogen.
  • an alkylcarbonyl-substituted arylcarbonyl includes a toluoyl group
  • a halogen-substituted alkylcarbonyl group includes a trifluoroacetyl group
  • Alkoxycarbonyl means a group in which the above “alkoxy” is substituted on carbonyl, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyloxyreboninole, n-butoxycanolebonyl, i-Butoxycanolebonil, sec-butoxycanoleboninole, tert-butoxycanoleboninole, n-pentynoleoxycanoleboninole, n_hexynoleoxycarbonyl, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl, etc.
  • methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like are preferable.
  • substituent of “optionally substituted carbamoyl” examples include alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, etc.), and acyl (eg, honolemil, acetyl, propionyl, benzoyl, etc.). No. The nitrogen atom of the carbamoyl group may be mono- or di-substituted with these substituents. As “substituted or substituted, carbamoyl”, carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl and the like are preferable.
  • alkyl portion of “alkylsulfiel” has the same meaning as the above “alkyl”, and examples of “alkylsulfininole” include methanesulfiel, ethanesulfinyl and the like.
  • alkyl part of “alkylsulfonyl” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • Examples of “alkylsulfonyl” include methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like.
  • alkylsulfonyl moiety of “alkylsulfonyloxy” has the same meaning as the above “alkylsulfonyl”, and examples of “alkylsulfonyloxy” include methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy and the like.
  • aryl Optionally substituted aryl, “optionally substituted heteroaryl”, “optionally substituted non-aromatic carbocycle”, “optionally substituted non-aromatic heterocycle”, “Substituted, substituted, non-aromatic heterocyclic group", “substituted, substituted, aryloxy” or “substituted, substituted, arylalkyloxy” When it has a group, it may be substituted at any position by 114 identical or different substituents.
  • substituent for example, hydroxy, carboxy, halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), haloalkyl (for example, CF
  • alkyl eg, methinole, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.
  • alkenyl eg, Bier
  • formyl acyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, benzoyl, pyridinecarbonyl, cyclopentanecarbonyl) , Cyclohexanecarbonyl, etc.)
  • alkynyl eg, ethynyl
  • cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.
  • alkoxycarbonyl Eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.
  • non-aromatic carbocycle in “R 2 and R 3 may form a 5- to 8-membered non-aromatic carbocycle containing adjacent carbon atoms” include the following groups.
  • IT and IT shown below are preferably 5- or 6-membered cycloalkanes containing adjacent carbon atoms.
  • (R 1 ) represents (la) a hydrogen atom, a halogen atom, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, optionally substituted amino, cyano or alkoxycarbonylalkoxy, (lb) a hydrogen atom, halogen Atom, alkyl, alkoxy, substituted or unsubstituted amino, cyano or alkoxycarbonylalkoxy, (Ic) hydrogen atom, halogen atom, optionally substituted amino, cyano or alkoxycarbonylalkoxy;
  • R 2 is (Id) C2_C4 alkyl or C2-C4 alkenyl, (Ie) C2-C4 alkyl.
  • R 3 is, (If) C2_C4 alkyl or C2-C4 alkenyl, (Ig) C2-C4 alkyl.
  • R 4 is (Ih) Cl—C8 alkyl or CI—C6 alkoxy; (Ii) CI—C8 alkyl.
  • X is (Ij) an oxygen atom or a sulfur atom.
  • W is (Ik) substituted or unsubstituted, a hetero atom may be intervened, C2-C6 alkylene or May be substituted, may or may not be substituted with a hetero atom, C2-C4 alkenylene, (II) may be substituted with a C3-C6 alkylene or heteroatom, C3-C4 alkenylene, (Im) C3-C6 alkylene, (In) a heteroatom may be interposed, C3_C4 alkenylene.
  • a preferred group of compounds represented by the general formula (I) includes [(R 1 ), R 2 , R 3 , R 4 , X
  • (R 1 ) is (Ila) a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, an alkoxy, an optionally substituted resamino, cyano or alkoxycarbonylalkoxy, (lib) a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted Amino, cyano or alkoxycarbonylalkoxy.
  • R 2 is (IIc) C2_C4 alkyl.
  • R 3 is (IId) C2_C4 alkyl.
  • R 4 is (Ile) Cl—C6 alkyl, (Ilf) CI—C2 alkyl.
  • X is (Ilg) an oxygen atom or a sulfur atom, (Ilh) an oxygen atom, and (IK) a sulfur atom.
  • R 2 and R 3 comprises adjacent carbon atoms, (Ilj) 5- 6 membered cycloalkane, (Ilk) 6-membered cycloalkane.
  • (R 1 ) is (Ilia) a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, an alkoxy, an optionally substituted reamino, cyano or alkoxycarbonylalkoxy, (Illb) a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted , Cyano or alkoxycarbonylalkoxy.
  • R 2 is (IIIc) C2-C4 alkyl.
  • R 3 is (IIId) C2_C4 alkyl.
  • R 4 is (Ille) Cl—C6 alkyl, (Illf) CI—C2 alkyl.
  • X is (Illg) oxygen atom or sulfur atom, (Illh) oxygen atom, (Illi) sulfur atom.
  • R 2 and R 3 include adjacent carbon atoms, (Illj) 5- to 6-membered cycloalkane, (IIIk) 6-membered cycloalkane.
  • Z is (III1) CH CH CH one or Cti CH CH CH one, (Illm) -CH CH
  • a preferred group of compounds represented by the general formula (III) includes [(R 1 ), R 2 , R 3 , R 4 , X, Z]
  • the compound according to the present invention can be produced by the following steps. [Formula 7]
  • R 2 and R 3 are the same or different and are C2-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, CI-C4 Coxy C1-C4 alkyl, optionally substituted amino C1-C4 alkyl or C3-C6 cycloalkyl C1-C4 alkyl; or
  • R 2 and R 3 may form a 5-8 membered non-aromatic carbocyclic ring or a 5-8 membered non-aromatic heterocyclic ring containing adjacent carbon atoms;
  • R 4 is C1-C6 alkyl, hydroxyalkyl optionally protected by a protecting group, (substituted, optionally, amino) alkyl or C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl;
  • R 5 is the same or different and is an alkyl, an alkoxy, an alkylthio, an optionally substituted amino group which is protected by an optionally substituted amino group, Aryloxy, optionally substituted aralkyloxy, cycloalkyl, halogen atom, hydroxy protected with a protecting group, nitro, haloalkyl, haloalkoxy, optionally substituted rubamoyl, protected with a protecting group Carboxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, optionally substituted aminoalkyl, alkoximinoalkyl, alkoxyalkoxy, alkylthioalkoxy, alkoxycarbonylalkoxy, carboxyalkoxy Alkylsulfonyloxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, cyanoalkoxy, or formula:
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • W is a substituted or unsubstituted heteroatom; a C2-C6 alkylene; an optionally substituted heteroatom C2-C4 alkenylene; n is 0 — Integer of 7) 1st step
  • the method for converting an amino group into an isothiocyanate includes the following two methods: (1) a method in which a compound such as ammonia (NH, NH ⁇ H) / triethylamine (EtN) is used in the presence of a base;
  • a base 1.0-1.5 equivalents
  • carbon disulfide 1.0-1.5 equivalents
  • an aprotic solvent for example, getyl ether, Stir for 0.5 hours to 10 hours in tetrahydrofuran, dimethylolenolemamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • ethyl ethyl carbonate 1.0-1.5 equivalents
  • triethylamine 1.0-1.5 equivalents
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably from 0 ° C to room temperature.
  • thiophosgene (1.0-1.5 equivalents) is added to the compound (IV), and an aprotic solvent (for example, getyl ether, tetrahydrofuran, dimethinolehonoleamide, benzene, toluene, Stir for 0.5 hours to 10 hours in dichloromethane, chloroform, etc.).
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably from 0 ° C to room temperature.
  • reaction temperature is preferably from 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably from 0 ° C to room temperature.
  • This step can be performed in an aprotic solvent (for example, getyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl olenolemamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform). Wear.
  • an aprotic solvent for example, getyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl olenolemamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform.
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably from o ° C to room temperature.
  • the reaction time is preferably from 0.5 hours to 10 hours.
  • NH—CH C (R 2 R 3 ) CH— ⁇ H can be used in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents based on compound (V).
  • NH—CH C (R 2 R 3 ) CH— ⁇ H includes 3-amino_2,2-getylpropanol, 3
  • an aprotic solvent e.g., getyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • aprotic solvent e.g., getyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • carbon tetrachloride and triphenylphosphine (PhP) may be used in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents to the compound (VI).
  • the mixture may be heated and refluxed in concentrated hydrochloric acid for 0.5 hours to 10 hours.
  • the Hal is halo (Representing a gen atom).
  • the reaction can be carried out in accordance with the usual N-acinolelation conditions.
  • an aprotic solvent eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction may be performed at 0 ° C and 100 ° C for 0.5 hours to 10 hours.
  • CS carbon disulfide
  • a base eg, sodium hydride, etc.
  • an alkyl halide eg, methane, eodoethane, etc.
  • an alkoxyalkyl halide eg, chloromethyl methyl ether, etc.
  • an aprotic solvent for example, getyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction proceeds at room temperature of o ° c.
  • Alkylation is the reaction of an alkyl halide (eg, methane, eodoethane, etc.) or an (alkoxycarbonyl) alkyl halide (eg, tert-butoxycarbonylmethyl bromide) in the presence of a base (eg, sodium hydride).
  • a base eg, sodium hydride
  • an aprotic solvent eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction proceeds at 0 ° C. to room temperature. I do.
  • a in formula (I) is benzothiadiazole-41-yl, it can be manufactured by the following steps. In each step, a method similar to each step in the production of the above formulas (IV) to (lb) can be used.
  • Prodrugs are compounds that become pharmaceutically active compounds of the present invention in vivo under physiological conditions. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
  • the prodrug of the compound according to the present invention can be produced by introducing a leaving group into a substituent (for example, amino-containing hydroxy or the like) on the A ring to which a leaving group can be introduced.
  • amino group prodrugs examples include olebamates (eg, methyl carbamate, cyclopropylmethyl carbamate, t-butyl carbamate, benzyl carbamate, etc.), amides (eg, honolemamide, acetamamide, etc.), N-alkyl (eg, , N-arylamine, N-methoxymethylamine and the like.
  • hydroxy group prodrugs include ethers (eg, methoxymethyl ether, methoxyethoxymethyl ether) and esters (eg, acetate, pivaloate, benzoate, etc.).
  • basic salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt; Aliphatic amine salts such as triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt; aralkylamine salts such as N, N_dibenzylethylenediamine; pyridine salt, picoline salt , Quinoline salts, isoquinoline salts and other heterocyclic aromatic amine salts; tetramethylammonium Quaternary ammonium salts such as salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt, tetrabutylam
  • a basic amino acid salt such as an arginine salt and a lysine salt
  • the acidic salt include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, and perchlorate; acetate, propionate, lactate, and maleate.
  • Organic acid salts such as, fumarate, tartrate, malate, citrate, and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and p-toluenesulfonate Acidic amino acids such as aspartate and gnoretamate;
  • the solvate means a solvate of the compound represented by the formula (1), the formula (II) or the formula (III), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Disolvates, monohydrates, dihydrates and the like.
  • the compound of the present invention can be used for the purpose of treating or preventing a disease involving a cannapinoid receptor agonist.
  • Nature, 1993, Vol. 365, p. 61-65 states that the cannabinoid receptor agonist has anti-inflammatory and analgesic effects, and that the cannabinoid receptor agonist has an ioumal of Cannabis Therapeutics.
  • 2002, Vol. 1, No. 1, p. 59-71 states that cannabinoid receptor agonists have a bronchodilator effect and WO 03/035109 pamphlet states that they have an antipruritic effect. Let's do it.
  • the compound of the present invention comprises an anti-inflammatory agent, an anti-allergic agent, an analgesic agent, a therapeutic agent for pain (a therapeutic agent for invasive pain, a therapeutic agent for neuropathic pain, a therapeutic agent for psychogenic pain, a therapeutic agent for acute pain, Pain treatment), immunodeficiency, immunosuppressant, immunomodulator, autoimmune disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, airway inflammatory cell infiltration inhibitor, airway hypersensitivity It can be used as a hypertension inhibitor, a bronchodilator, a mucus secretion inhibitor, an antipruritic agent, and the like.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can take a dosage form for oral and parenteral administration. That is, tablets, capsules, granules, powders, syrups and the like
  • Parenteral preparations such as preparations for oral administration, solutions or suspensions for injection such as intravenous injection, intramuscular injection, and subcutaneous injection, preparations for transdermal administration such as inhalants, eye drops, nasal drops, suppositories, and ointments It can also be a preparation for administration.
  • preparations can be produced using suitable carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art.
  • suitable carriers e.g., excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art.
  • the active ingredient and auxiliary ingredients are compressed or molded together.
  • Auxiliary ingredients include pharmaceutically acceptable excipients, such as binders (eg, corn starch), fillers (eg, ratatose, microcrystalline cellulose, etc.), disintegrants (eg, starch glycolic acid). Sodium) or a lubricant (for example, magnesium stearate). Tablets may be coated as appropriate.
  • suspending agents eg, methyl cellulose
  • emulsifiers eg, lecithin
  • preservatives e.g., preservatives and the like
  • an injectable preparation it may be in the form of a solution, a suspension or an oily or aqueous emulsion, which may contain a suspension stabilizer or a dispersant.
  • an inhalant it is used as a liquid compatible with inhalers, and when used as eye drops, it is used as a liquid or suspending agent.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration form, the patient's symptoms, age, weight, sex, and the concomitant drug (if any), etc., and is ultimately left to the judgment of a physician.
  • 0.01-100 mg preferably 0.01-10 mg, more preferably 0.1-10 mg / day / kg body weight per day
  • 0.001-100 mg / day preferably 0.001-lmg / kg body weight / day.
  • More preferably 0.01 to lmg. This may be administered in 1 to 4 divided doses.
  • N_ (1-naphthyl) -N '_ (3-hydroxy-2,2_pentamethylenepropyl) thio Tetrachloride (69.22 g) was added to a mixture of crude oleoresin, triphenylphosphine (59.02 g) and acetonitrile (300 mL) under ice-cooling for 20 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Potassium carbonate (31.10 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ice water (400 mL) and ethyl acetate (300 mL) were added to the reaction mixture, which was crystallized.
  • test examples of the compound of the present invention are shown below.
  • a membrane fraction of CHO cells in which CB1 or CB2 receptor was stably expressed was used. Prepared membrane sample and test compound, and 38,000 dpm of [ 3 H] CP55940 (final concentration 0.5 nM: manufactured by PerkinElmer Life & Analytical Sciences) in Atsushi buffer (50 mM Tris-HCl containing 0.5% bovine serum albumin) Incubation was performed at 25 ° C. for 2 hours in a buffer solution (pH 7.4), 1 mM EDTA, and 3 mM MgC12).
  • test compound was added to the CHO cells expressing the human CB1 or CB2 receptor, the mixture was incubated for 15 minutes, and then forskolin (final concentration: 4 ⁇ ⁇ , SIGMA) was added, and the mixture was incubated for 20 minutes. After adding IN HC1 to stop the reaction, the amount of cAMP in the supernatant was measured using a Cyclic AMP kit (CIS bio international). The cAMP production due to forskolin stimulation was defined as 100% of that of no forskolin stimulation, and the concentration (IC value) of the test compound showing a 50% inhibitory effect was determined.
  • ICR male mice (5 weeks old) were used to examine the inhibitory effect of the compound of the present invention on formalin noxious stimulation.
  • the test compound was dissolved in sesame oil and orally administered to mice 2 hours before formalin administration, and then formalin (2%, 20 L) was subcutaneously administered to the right hind limb.
  • measurement was performed for 30 minutes after formalin administration, and divided into 5 minutes immediately after formalin administration (the first phase) and 20 minutes from 10 to 30 minutes (the second phase).
  • the pain intensity was determined by measuring the inhibitory effect of the test compound using the total time of licking and biting actions on the right hind limb as an index, and calculating the ED value.
  • the ED value of I-123 was 0.54 mg / kg, indicating a strong itch suppression effect.
  • acetylcholine (ACh) was intravenously administered to guinea pigs sequentially at a low concentration every 5 minutes, and the airway constriction response that occurred immediately after was administered by a method modified from the Konzett & Rossler method. It was measured.
  • active ingredient means a compound of the present invention, its tautomers, their prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts or their solvates.
  • Hard gelatin capsules are made using the following ingredients:
  • Tablets are prepared using the following ingredients:
  • Propellant 22 (chlorodifluoromethane) 74.00
  • the active ingredient and ethanol are mixed, the mixture is added to a portion of the propellant 22, cooled to -30 ° C and transferred to a filling device. The required amount is then supplied to a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Attach the bubble unit to the container.
  • a tablet containing 60 mg of the active ingredient is prepared as follows:
  • the active ingredient, starch, and cellulose are sifted through a No. 45 mesh US sieve and mixed thoroughly.
  • the aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone is mixed with the obtained powder, and the mixture is then passed through a No. 14 mesh US sieve.
  • the granules thus obtained are dried at 50 ° C and passed through a No. 18 mesh U.S. sieve.
  • Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc that have been previously passed through a No. 60 mesh U.S. sieve are added to the granules, mixed, and compressed using a tablet machine to give tablets each weighing 150 mg.
  • Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows:
  • Suppositories containing 225 mg of the active ingredient are prepared as follows:
  • the active ingredient is passed through a No. 60 mesh US sieve and suspended in the saturated fatty acid glyceride that has been previously heated to a minimum and melted. Then, mix this mixture into an apparent 2g mold And cool.
  • Suspensions containing 50 mg of active ingredient are prepared as follows:
  • An intravenous formulation is prepared as follows:
  • Solutions of the above components are typically administered intravenously to a patient at a rate of 1 ml per minute.
  • 2_naphthylimino 1,3_thiazine derivatives having cannapinoid receptor agonist action show an analgesic effect, a pain treatment effect, an antipruritic effect, or a bronchodilator effect.

Landscapes

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Description

明 細 書
2—ナフチルイミノー 1， 3—チアジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、カンナピノイド受容体ァゴニスト作用を有する 2—ナフチルイミノ—1 , 3- チアジン誘導体及びその医薬用途に関する。
背景技術
[0002] カンナビノイドは、 1960年にマリファナの活性物質の本体として発見され、その作 用は、中枢神経系作用（幻覚、多幸感、時間空間感覚の混乱等）、及び末梢細胞系 作用（免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用等)であることが見出された。
その後、内在性カンナピノイド受容体ァゴニストとして、ァラキドン酸含有リン脂質か ら産生されるアナンダミドや 2—ァラキドノィルグリセロールが発見された。これら内在 性ァゴニストは、中枢神経系作用及び末梢細胞系作用を発現することが知られてい る力 さらに、非特許文献 1には、アナンダミドの心血管への作用も報告されている。 カンナピノイド受容体としては、 1990年にカンナピノイド 1型受容体が発見され、脳 などの中枢神経系に分布することがわかり、そのァゴニストは神経伝達物質の放出を 抑制し、幻覚などの中枢作用を示すことがわ力、つた。また、 1993年にはカンナビノィ ド 2型受容体が発見され、脾臓などの免疫系組織に分布することがわかり、そのァゴ 二ストは免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、免疫抑制作用、抗炎症作用、 鎮痛作用を示すことがわかった (非特許文献 2)。また、非特許文献 3にはカンナピノ イド受容体ァゴニストの Δ 9—テトラヒドロカンナビノール等が、気管支拡張作用を有す ること力 S開示されてレ、る。さらに、特許文献 1にはカンナピノイド受容体ァゴニストが、 抗搔痒作用を有することが開示されている。
カンナピノイド受容体ァゴニストとして、イソインドリノン誘導体（特許文献 2)、ピラゾ ール誘導体 (特許文献 3)、キノロン誘導体 (特許文献 4及び特許文献 5)、ピリドン誘 導体 (特許文献 6)、チアジン誘導体 (特許文献 7及び特許文献 8)などが知られてレ、 る。
特許文献 1：国際公開第 03/035109号パンフレット 特許文献 2 :国際公開第
特許文献 3 :国際公開第 98/41519号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 99/02499号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 00/40562号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 02/053543号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 01/19807号パンフレット
特許文献 8 :国際公開第 02/072562号パンフレット
非特許文献 1 :ハイパーテンション（Hypertension) 1997年、第 29卷、 p. 1204-121 0
非特許文献 2：ネイチヤー（Nature) 1993年、第 365卷、 p. 61-65
非特許文献 3 :ジャーナルォブカンナビスセラぺウテイツタス ioumal of Cannabi s Therapeutics) 2002年、 2卷 1号、 p. 59—71
発明の開示
[0003] カンナビノイド受容体ァゴニスト作用を有する化合物及び該化合物を有効成分とし て含有する医薬組成物を創製し、鎮痛剤、疼痛治療剤、抗搔痒剤、又は気管支拡張 剤を提供する。
[0004] 本発明者らは以下に示す 2_ナフチルイミノー 1， 3_チアジン誘導体が強いカンナビ ノイド受容体ァゴニスト作用を有すること、およびそれらを有効成分として含有する鎮 痛剤、疼痛治療剤、抗搔痒剤、又は気管支拡張剤として有効であることを見出した。
[0005] すなわち、本発明は、 1)一般式 (I)：
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 及び R3は同一又は異なって C2— C4アルキル、 C2— C4アルケニル、 C1— C4アルコキシ C1—C4アルキル、置換されていてもよいアミノ C1—C4アルキル又は C 3—C6シクロアルキル C1—C4アルキル；又は R2及び R3は隣接する炭素原子と一緒になつて、置換されてレ、てもよい 5— 8員の非 芳香族炭素環又は置換されていてもよい 5— 8員の非芳香族複素環を形成してもよ レ、；
R4は CI— C6アルキル、ヒドロキシ CI— C6アルキル、置換されていてもよいアミノ C1— C6アルキル、又は C1—C6アルコキシ C1—C6アルキノレ；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
Aは式：
[化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されてい てもよいアミ人置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ 、置換されていてもよいァラルキルォキシ、シクロアルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ 、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイル、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、アルコキ シアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキ シィミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、アルコキシカルボ ニルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルスルホニルォキシ、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、シァ入シァノア ルコキシ、又は式: -じ（=〇）-!^ 11は水素原子、アルキル、置換されていてもよい ァリール、又は置換されてレ、てもよレ、非芳香族複素環式基）で示される基；
Wは（置換されてレ、てもよレ、ヘテロ原子）を介在してもよレ、C2_C6アルキレン又は（ 置換されてレ、てもよレ、ヘテロ原子）を介在してもよレ、C2— C4アルケニレン）； nは 0— 7の整数）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物。
2) R2及び R3は隣接する炭素原子と一緒になつて、 5または 6員の炭素環を形成する 1)記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
3) Wがー CH CH CH 一、 -CH CH CH CH 一、 OCH O—、 -OCH CH O—、 -
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
N (CH ) CH CH CH 一、又は _CH = CH_CH = CH_である 1)又は 2)記載の化
3 2 2 2
合物、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
4)一般式 (II) :
[化 3]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアミ人 ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シァノ、又はアルコキシ力 ルボニルアルコキシ；
R2及び R3は同一又は異なって C2— C4アルキル；又は
R2及び R3は隣接する炭素原子と一緒になつて、 5または 6員のシクロアルカンを形成 してもよい；
R4は C1—C6アルキル；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
nは 0— 7の整数）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物。
5) 1^が、フッ素原子、塩素原子、ジメチルァミノ、シァノ又は t ブトキシカルボ二ルメト キシである 4)記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
6) nが 0又は 1である 4)又は 5)記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれら の溶媒和物。
7)一般式 (III) :
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアミ入 ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シァノ、又はアルコキシ力 ノレボニ/レアノレコキシ；
R2及び R3は同一又は異なって C2— C4アルキル；又は
R2及び R3は隣接する炭素原子と一緒になつて、 5または 6員のシクロアルカンを形成 してよい；
R4は C1—C6アルキル；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
Zfま一 CH CH CH一、 -CH CH CH CH一、又 fま一〇CH CH O—；
2 2 2 2 2 2 2 2 2
nは 0から 3の整数)で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒 和物。
8) Z力 S_CH CH CH—又は— CH CH CH CH—である 7)記載の化合物、その製
2 2 2 2 2 2 2
薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
9) Zがー OCH CH〇一である 7)記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれ
2 2
らの溶媒和物。
10) nが 0である 7)— 9)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又は それらの溶媒和物。
11) R2及び R3は隣接する炭素原子を含む 6員のシクロアルカンである 4)一 10)のレヽ ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
12) R2及び R3が同一又は異なって C2-C3アルキルである 1)又は 3)— 10)のいず れかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
13) R4力 Sメチル又はェチルである 1)一 12)のレ、ずれかに記載の化合物、その製薬 上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 14) 1)一 13)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの 溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
15)カンナピノイド受容体ァゴニストである 1)一 13)のレ、ずれかに記載の化合物、そ の製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成 物。
16)鎮痛剤として使用される 14)又は 15)記載の医薬組成物。
17)疼痛治療剤として使用される 14)又は 15)記載の医薬組成物。
18)抗搔痒剤として使用される 14)又は 15)記載の医薬組成物。
19)気管支拡張剤として使用される 14)又は 15)記載の医薬組成物。
20) 1)— 13)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの 溶媒和物を投与することを特徴とするカンナピノイド受容体に関連する疾患の治療方 法。
21)カンナピノイド受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための 1)一 13)のい ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。 以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、 単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の 意味で用いられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。 「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子を包含する。
「アルキノレ」とは、炭素数 1一 10の直鎖状又は分枝状のアルキルを包含し、例えば 、メチノレ、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 t —ブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチノレ、 neo_ペンチノレ、 n_へキシノレ、 n—へプチノレ、 n—オタチル、 n—ノニノレ、 n—デシルなどが挙げられる。特に、炭素数 1一 4の直鎖又は 分枝状のアルキルが好ましぐ具体的には、メチノレ、ェチル、 n—プロピル、イソプロピ ノレ、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 t_ブチルが好ましレ、。特に炭素数を指定 した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
「シクロアルキルアルキル」とは、下記「シクロアルキル」で 1個以上置換された上記「 アルキル」を包含し、例えば、シクロプロピノレメチノレ、 2—シクロペンチルェチル、 2—シ クロへキシルェチル、 2—シクロへキシルプロピル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」とは、「ヒドロキシ」で 1個以上置換された上記「アルキル」を包 含し、例えば、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」とは、下記「アルコキシ」で 1個以上置換された上記「アルキ ル」を包含し、例えば、メトキシメチノレ、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル、 3—メト キシプロピル等が挙げられる。
「アルキルチオアルキル」とは、下記「アルキルチオ」で 1個以上置換された上記「ァ ルキノレ」を包含し、例えば、メチルチオメチル、 2—メチルチオェチル、 2—ェチルチオ ェチル、 3—メチルチオプロピル等が挙げられる。
「置換されてレ、てもよレ、アミノアノレキノレ」とは、下記「置換されてレ、てもよレ、ァミノ」で 1 個以上置換された上記「アルキル」を包含し、例えば、メチノレアミノメチノレ、 2—ジメチ ノレアミノエチノレ、 2—ジェチルアミノエチル、 3—ジメチルァミノプロピル等が挙げられる
「アルコキシィミノアルキル」とは、下記「アルコキシ」で置換されたィミノ基で 1個以上 置換された上記「アルキル」を包含し、例えば、メトキシィミノメチル、 2—メトキシィミノ ェチル、 2_エトキシイミノエチル、 2—メトキシィミノプロピル等が挙げられる。
「ァルケニル」とは、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素 数 2— 8個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを包含し、例えば、ビニル、 1-プロぺニ ノレ、ァリノレ、イソプロぺニル、 1-ブテュル、 2-ブテュル、 3-ブテュル、 2-ペンテニル、 1,3-ブタジェニル、 3-メチル -2-ブテニル等が挙げられる。特に、炭素数 2— 4の直鎖 又は分枝状のアルケニルが好ましぐ具体的には、ァリル、イソプロぺニル、 3-ブテニ ルが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ァ ルケニル」を意味する。
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の三重結合を有する炭素 数 2— 8個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを包含し、例えば、ェチュル、プロパル ギル等が挙げられる。特に、炭素数 2 4の直鎖又は分枝状のアルキニルが好ましく 、具体的には、プロパルギルが好ましい。
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」に 1以上のハロゲンが置換した基を意味し、 ί列えば、クロロメチノレ、ジクロロメチノレ、ジフノレオロメチノレ、トリフノレオロメチノレ、クロロェ チル（例えば、 2_クロ口ェチル等）、ジクロロェチル（例えば、 1 , 2—ジクロロェチノレ、 2 , 2—ジクロロェチル等）、クロ口プロピル（例えば、 2—クロ口プロピノレ、 3—クロ口プロピ ル等）等が挙げられる。 C1一 C3ハロアルキルが好ましい。
「（置換されてレ、てもよレ、ヘテロ原子）を介在してもよレ、C2— C6アルキレン」とは、ァ ルキルで置換されていてもよい 1一 3個のへテロ原子を介在してもよい炭素数 2— 6の 直鎖状又は分枝状のアルキレンを包含する。置換基としては、上記「アルキル」、下 記「ァラルキル」、下記「ァリール」、下記「ヘテロァリール」、下記「ァシル」、または下 記「アルコキシカルボニル」等が挙げられる。例えば、 -CH CH CH一、 -CH CH
2 2 2 2 2
CH CH一、 -CH CH CH CH CH一、 -CH CH CH CH CH CH一、 -CH C
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
H O—、 -OCH CH一、 -CH CH S—、 -SCH CH一、 -CH CH OCH一、 -OC
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
H CH〇_、 -OCH〇_、 -N (CH ) CH CH CH—等が挙げられる。好ましくは、 -
2 2 2 3 2 2 2
CH CH CH一、 -CH CH CH CH一、 -OCH CH O—、 -OCH〇一、一 N (CH )
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3
CH CH CH一が挙げられる。
2 2 2
「（置換されてレ、てもよレ、ヘテロ原子）を介在してもよレ、C2_C4アルケニレン」とは、 アルキルで置換されていてもよい 1一 2個のへテロ原子を介在してもよい炭素数 2— 4 の直鎖状又は分枝状のアルケニレンを包含する。置換基としては、上記「アルキル」、 下記「ァラルキル」、下記「ァリール」、下記「ヘテロァリール」、下記「ァシル」、または 下記「アルコキシカルボニル」等が挙げられる。例えば、 _CH = CH_CH=CH - CH = CH_〇_、 _〇_CH = CH CH = CH— S _S_CH = CH CH = CH _NH _NH_CH = CH—、 _CH = CH_CH = N—、― N = CH— CH = CH—等が 挙げられる。好ましくは、 -CH = CH-CH = CH-, _CH = CH_CH = N―、 _N = C H_CH = CH_である。
「シクロアルカン」とは、炭素数 3 10のシクロアルカンを包含し、例えば、シクロプロ パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン 等が挙げられる。好ましくは、炭素数 5 8のシクロアルカンであり、例えば、シクロぺ ンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。特に炭素数を 指定した場合は、その数の範囲の員を有する「シクロアルカン」を意味する。 「炭素環」とは、二重結合及び/又は三重結合を 1個以上有してもよい 3— 10の員 をの炭素環を包含し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロ ペンテン、シクロへキサン、シクロへキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロォ クテン等が挙げられる。好ましくは、炭素数 5— 8のシクロアルカンであり、例えば、シ クロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。特に炭 素数を指定した場合は、その数の範囲の員を有する「炭素環」を意味する。
「非芳香族炭素環」とは、二重結合及び/又は三重結合を 1個以上有してもよい 3 一 10員の非芳香族炭素環を包含し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロべ ンタン、シクロペンテン、シクロへキサン、シクロへキセン、シクロヘプタン、シクロヘプ テン、シクロオタテン等が挙げられる。好ましくは、炭素数 5— 8のシクロアルカンであ り、例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げら れる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の員を有する「非芳香族炭素環 」を意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素数 3— 10のシクロアルキルを包含し、例えば、シクロプ ロピノレ、シクロプチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロオタ チル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3— 6のシクロアルキルであり、例えば、シク 口プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルが挙げられる。特に炭素 数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する
「ァリール」とは、炭素数 6— 14のァリールを包含し、例えば、フエニル、ナフチル、 アントリル、フエナントリル等が挙げられる。特に、フエニル、ナフチルが好ましい。
「ァラノレキノレ」とは、上記「アルキル」に上記「ァリール」が置換した基を包含し、例え ば、ベンジル、フエニルェチル（例えば、 1_フエニルェチル、 2_フエ二ルェチル）、フ ェニルプロピル（例えば、 1—フエニルプロピル、 2—フエニルプロピル、 3—フエニルプロ ピル等）、ナフチルメチル（例えば、 1_ナフチルメチル、 2_ナフチルメチル等）等が挙 げられる。特に、ベンジル、ナフチルメチルが好ましい。
「ヘテロァリール」とは、窒素原子、酸素原子、および/又は硫黄原子を 1一 4個含 む炭素数 1一 9のへテロァリールを包含し、例えば、フリル（例えば、 2_フリル、 3-フリ ル）、チェニル（例えば、 2-チェニル、 3-チェニル）、ピロリル（例えば、 1-ピロリル、 2- ピロリル、 3-ピロリル）、イミダゾリル（例えば、 1-イミダゾリル、 2-イミダゾリル、 4-イミダ ゾリル）、ピラゾリル（例えば、 1-ピラゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル）、トリアゾリノレ（ 例えば、 1 , 2, 4_トリァゾール- 1_ィル、 1， 2， 4-トリァゾリール -3-ィル、 1， 2， 4-トリァゾ ール -4-ィル）、テトラゾリル（例えば、 1-テトラゾリル、 2-テトラゾリル、 5 -テトラゾリル）、 ォキサゾリル（例えば、 2-ォキサゾリル、 4 -ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル）、イソキサゾ リル（例えば、 3_イソキサゾリル、 4_イソキサゾリル、 5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例 えば、 2-チアゾリル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリノレ（ 例えば、 3-イソチアゾリル、 4_イソチアゾリル、 5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、 2_ ピリジノレ、 3-ピリジル、 4_ピリジル）、ピリダジニル（例えば、 3_ピリダジニル、 4-ピリダジ ニル）、ピリミジニル（例えば、 2_ピリミジニル、 4-ピリミジニル、 5-ピリミジニル）、フラザ ニル（例えば、 3_フラザ二ル）、ピラジュル（例えば、 2 -ピラジュル）、ォキサジァゾリノレ (例えば、 1 , 3, 4-ォキサジァゾール -2-ィル）、ベンゾフリル（例えば、 2-ベンゾ [b]フリ ル、 3-ベンゾ [b]フリル、 4-ベンゾ [b]フリル、 5-ベンゾ [b]フリル、 6-ベンゾ [b]フリル、 1- ベンゾ [b]フリル）、ベンゾチェニル（例えば、 2-ベンゾ [b]チェニル、 3-ベンゾ [b]チェ ニル、 4-ベンゾ [b]チェニル、 5-ベンゾ [b]チェニル、 6-ベンゾ [b]チェニル、 7-ベンゾ [b]チェニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、 1-ベンゾイミダゾリル、 2-ベンゾイミダゾリ ノレ、 4-ベンゾイミダゾリル、 5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリ ル、キノキサリル（例えば、 2-キノキサリニル、 5-キノキサリニル、 6-キノキサリニル）、シ ンノリニル（例えば、 3-シンノリニル、 4-シンノリニル、 5-シンノリニル、 6-シンノリニル、 7-シンノリニル、 8-シンノリ二ル）、キナゾリル（例えば、 2-キナゾリニル、 4-キナゾリ二 ル、 5-キナゾリニル、 6-キナゾリニル、 7 -キナゾリニル、 8 -キナゾリニル）、キノリル（例 えば、 2-キノリル、 3-キノリル、 4-キノリル、 5_キノリル、 6_キノリル、 7_キノリル、 8 -キノリ ル）、フタラジュル（例えば、 1_フタラジュル、 5-フタラジュル、 6_フタラジュル）、イソキ ノリル（例えば、 1_イソキノリル、 3-イソキノリル、 4-イソキノリル、 5_イソキノリル、 6-イソ キノリル、 7-イソキノリル、 8-イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、 2-プテリジニ ル、 4-プテリジニル、 6 -プテリジニル、 7-プテリジニル）、カルバゾリル、フエナントリジ ニル、アタリジニル（例えば、 1 -アタリジニル、 2 -アタリジニル、 3 -アタリジニル、 4-ァク リジニノレ、 9-アタリジニル）、インドリル（例えば、 1-インドリル、 2-インドリル、 3-インドリ ノレ、 4-インドリル、 5-インドリル、 6-インドリル、 7-インドリル）、イソインドリル、ファナジ ニル（例えば、 1-フエナジニル、 2-フエナジニル）またはフエノチアジニル（例えば、 1- フエノチアジニル、 2 -フエノチアジニル、 3 -フエノチアジニル、 4-フエノチアジニル）等 が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子、および Z又は硫黄原子を 1一 4個含む炭素数 1一 9の非芳香環式基を包含し、例えば、 1_ピロリニル、 2-ピロリニル 、 3-ピロリニル、ピロリジノ、 2-ピロリジニル、 3-ピロリジニル、ピペリジノ、 2-ピペリジル 、 3-ピペリジル、 4-ピペリジル、ピペラジノ、 2-ピぺラジュル、 2_モノレホリニノレ、 3-モノレ ホリニノレ、モノレホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。特に、モノレホリノ、ピロリジ ノ、ピペリジノ、ピペラジノが好ましい。
「非芳香族複素環」とは、窒素原子、酸素原子、および Z又は硫黄原子を 1一 4個 含む炭素数 1一 9の非芳香環を包含し、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフ ェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ピぺリジン、モルホリン等が挙げられる。特に、テト ラヒドロピラン、ピぺリジンが好ましい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。 「アルコキシ」と しては、例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、イソ ブトキシ、 sec—ブトキシ、 t—ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 n—へ プチルォキシ、 n—ォクチルォキシなどが挙げられる。特に、炭素数 1一 4のアルコキ シが好ましぐメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、イソブト キシ、 sec-ブトキシ、 t-ブトキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その 数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
「ハロアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に 1以上のハロゲンが置換した基を意味し 、例えば、ジクロロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロェトキ シ（2, 2, 2_トリフルォロエトキシ等）等が挙げられる。特に、ジフルォロメトキシ、トリフ ルォロメトキシが好ましい。
「ァリールォキシ」とは、酸素原子に上記「ァリール」が 1個置換した基を包含し、例 えば、フエノキシ、ナフトキシ (例えば、 1一ナフトキシ、 2_ナフトキシ等）、アントリノレオ キシ（例えば、 1—アントリルォキシ、 2—アントリルォキシ等）、フエナントリルォキシ（例 えば、 1—フエナントリルォキシ、 2—フエナントリルォキシ等）等が挙げられる。特に、フ エノキシ、ナフトキシが好ましい。
「ァラルキルォキシ」とは、酸素原子に上記「ァラルキル」が 1個置換した基を包含し 、例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等があげられる。特に、ベンジルォキシ が好ましい。
「アルコキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」で置換された上記「アルコキシ」を 包含し、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、 n—プロポキシメトキシ、イソプロボ キシメトキシ、 1ーメトキシェトキシ、 2—メトキシェトキシなどが挙げられる。
特に、 1-メトキシエトキシ、 2-メトキシエトキシが好ましい。
「アルキルチオアルコキシ」とは、下記「アルキルチオ」で置換された上記「アルコキ シ」を包含し、例えば、メチルチオメトキシ、ェチルチオメトキシ、 n—プロピルチオメトキ シ、イソプロピルチオメトキシ、 1ーメチルチオエトキシ、 2—メチルチオエトキシなどが挙 げられる。特に、 1ーメチルチオエトキシ、 2—メチルチオエトキシが好ましい。
「カルボキシアルコキシ」とは、「カルボキシ」で 1個以上置換された上記「アルコキシ 」を包含し、例えば、カルボキシメトキシ、 2-カルボキシエトキシ等が挙げられる。
「アルコキシカルボニルアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に下記「アルコキシカル ボニル」が置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボ ニルメトキシ、 n-プロポキシカルボニルメトキシ、 i-プロポキシカルボニルメトキシ、 n-ブ トキシカルボニルメトキシ、 i-ブトキシカルボニルメトキシ、 sec-ブトキシカルボ二ルメト キシ、 tert-ブトキシカルボニルメトキシ、 2_ (tert-ブトキシカルボニル）エトキシ、 2_ ( n-ペンチルォキシカルボ二ノレ）エトキシ、 2- (n -へキシルォキシカルボ二ノレ）エトキシ 、 n-ヘプチルォキシカルボニルメトキシ、 n-ォクチルォキシカルボニルメトキシ等が挙 げられる。特に、 tert-ブトキシカルボニルメトキシ、 2_ (tert-ブトキシカルボニル）エト キシが好ましい。
「シァノアルコキシ」とは、「シァノ」で 1個以上置換された上記「アルコキシ」を包含し 、例えば、シァノメトキシ、 2—シァノエトキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。 「アルキルチ ォ」としては、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n—ブチルチオ、イソブチルチオ、 sec—ブチルチオ、 tーブチルチオ、 n—ペンチルチオ 、 n -へキシルチオ等が挙げれれる。特に、炭素数 1一 4の直鎖又は分枝状のアルキ ルチオが好ましぐメチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n_ ブチルチオ、イソブチルチオ、 sec—ブチルチオ、 t—ブチルチオが好ましい。
「置換されていてもよいァミノ」としては、非置換アミ入 CI— C4ァノレキノレアミノ、（C1 —C4アルキル）カルボニルァミノ、ァリールカルボニルァミノ、 N_ (C1_C4アルキル） カルボニル C1—C4アルキルァミノ、ァラルキルァミノ、 C1—C4アルキルスルホニルァ ミノ、 C2—C4アルケニルォキシカルボニルァミノ、（C1—C4アルコキシ）カルボニルァ ミノ、 C2—C4アルケニルァミノ、ァリールカルボニルァミノ、ヘテロァリールカルボニル ァミノが挙げられる。特に、非置換アミ入 C1—C4ァノレキノレアミノ、（C1—C4アルキル )カルボニルァミノ、（C1—C4アルコキシ）カルボニルァミノが好ましい。
CI— C4アルキルァミノとは、例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、 n—プロピルァミノ、 i一プロピルアミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ェチルメチルァミノ、プロピルメチル ァミノが挙げられる。 （C1—C4アルキル）カルボニルァミノとは、例えば、ァセチルアミ 入ホノレミルァミノ、プロピオニルァミノが挙げられる。ァリールカルボ二ノレとは、例えば 、ベンゾィルァミノが挙げられる。 N_ (C1_C4アルキル）カルボニルアルキルァミノと は、例えば、 N—ァセチルメチルァミノが挙げられる。ァラノレキルァミノとは、例えば、 ベンジルァミノ、 1一フエニルェチルァミノ、 2—フエニルェチルァミノ、 1一フエニルプロ ピノレアミノ、 2_フエニルプロピルァミノ、 3_フエニルプロピルァミノ、 1_ナフチルメチル ァミノ、 2_ナフチルメチルァミノ、ジベンジルァミノが挙げられる。 C1—C4アルキルス ノレホニノレァミノとは、例えば、メタンスルホニルァミノ、エタンスルホニルァミノが挙げら れる。 C2—C4アルケニルォキシカルボニルァミノとは、例えば、ビュルォキシカルボ ニノレアミノ、ァリルォキシカルボニルァミノが挙げられる。 （C1—C4アルコキシ）カルボ ニノレアミノとは、例えば、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボニルァミノ、 tert -ブ トキシカルボニルァミノが挙げられる。 C2—C4アルケニルァミノとは、例えば、ビュル アミ入ァリルァミノが挙げられる。ァリールカルボニルァミノとは、例えば、ベンゾィル ァミノが挙げられる。ヘテロァリールカルボニルァミノとは、例えば、ピリジンカルボ二 ルァミノが挙げられる。
「ァシル」とは、水素以外の基が置換したカルボ二ル基を意味し、例えば、アルキル カルボニル（例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ バレリル、ピバロィル、へキサノィル、オタタノィル、ラウロイル等）、アルケニルカルボ ニル（例えば、アタリロイノレ、メタアタリロイル）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シ クロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロ へキサンカルボニル等）、ァリールカルボニル（ベンゾィル、ナフトイル等）、ヘテロァリ ールカルボニル（ピリジルカルボニル等）力 S挙げられる。これらの基はさらにアルキル 、ハロゲン等の置換基で置換されていてもよレ、。例えば、アルキルが置換したァリー ルカルボニルとしてはトルオイル基、ハロゲンが置換したアルキルカルボニル基として はトリフルォロアセチル基等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルコキシ」が置換した基を意味 し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 n-プロポキシカルボニル、 i-プ 口ポキシカノレボニノレ、 n-ブトキシカノレボニル、 i-ブトキシカノレボニル、 sec-ブトキシカノレ ボニノレ、 tert-ブトキシカノレボニノレ、 n-ペンチノレォキシカノレボニノレ、 n_へキシノレォキシ カルボニル、 n-ヘプチルォキシカルボニル、 n-ォクチルォキシカルボニル等が挙げ られる。特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が好ましい。
「置換されていてもよい力ルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル 、ェチル、 n—プロピル、 i一プロピル等）、ァシル（例えば、ホノレミル、ァセチル、プロピ ォニル、ベンゾィル等）等が挙げられる。力ルバモイル基の窒素原子が、これらの置 換基でモノ置換またはジ置換されてレ、てもよレ、。「置換されてレ、てもよレ、力ルバモイル 」としては、力ルバモイル、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル等が好ま しい。
「アルキルスルフィエル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アル キルスルフィニノレ」としては、例えば、メタンスルフィエル、エタンスルフィニル等が挙 げられる。
「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、 「アル キルスルホ二ノレ」としては、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられ る。
「アルキルスルホニルォキシ」のアルキルスルホニル部分は、上記「アルキルスルホ ニル」と同意義であり、 「アルキルスルホニルォキシ」としては、例えば、メタンスルホ二 ルォキシ、エタンスルホニルォキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへテロアリール」、「置換さ れていてもよい非芳香族炭素環」、「置換されていてもよい非芳香族複素環」、「置換 されてレ、てもよレ、非芳香族複素環式基」、「置換されてレ、てもよレ、ァリールォキシ」又 は「置換されてレ、てもよレ、ァラルキルォキシ」が置換基を有する場合、それぞれ同一 または異なる 1一 4個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。
置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素 原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロアルキル（例えば、 CF
3、 CH CF
2 3、 CH CC1等）、
2 3 ハロアルコキシ、アルキル（例えば、メチノレ、ェチル、イソプロピル、 tert-ブチル等）、 アルケニル（例えば、ビエル）、ホルミル、ァシル（例えば、ァセチル、プロピオニル、 ブチリル、ピバロィル、ベンゾィル、ピリジンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、 シクロへキサンカルボニル等）、アルキニル（例えば、ェチニル）、シクロアルキル（例 えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）、アルコキシ (例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば 、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニト ロソ、ォキソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アミ入アルキルアミノ（例えば、メ チノレアミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ等）、ホルミノレアミノ、ァシルァミノ（例えば、ァ セチルァミノ、ベンゾィルァミノ等）、アジド、ァリール（例えば、フエニル等）、ァリール ォキシ（例えば、フエノキシ）、シァ入イソシァノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチォ シアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、ェチルチオ等）、アルキル スルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、ァリールスルホニル（例 えば、ベンゼンスルホニル等）、置換されていてもよい力ルバモイル、スルファモイル、 ホルミルォキシ、ハロホルミル、ォキザ口、メルカプト、チォホルミル、チォカルボキシ、 ジチォカルボキシ、チォカルバモイル、スノレフイノ、スルフォ、スノレホアミノ、ヒドラジノ、 ウレイド、アミジノ、グァニジノ、ホルミノレオキシ、チォキソ、アルコキシアルコキシ、ァ ルキルチオアルコキシ等が挙げられる。
「R2及び R3は隣接する炭素原子を含む 5— 8員の非芳香族炭素環を形成してもよ レ、」の「非芳香族炭素環」としては、下記の基が挙げられる。
[化 5]
Figure imgf000018_0001
特に、以下に示す IT及び ITは隣接する炭素原子を含む 5または 6員のシクロアルカ ンが好ましい。
[化 6]
Figure imgf000018_0002
一般式 (I)で示される化合物の（R1) 、 R2— R4、 X、および Wおいて、好ましい置換 基の群を（la) (Ip)で示す。
(R1) は、 （la)水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、ハロアルコキシ、置換されていてもよいァミノ、シァノ又はアルコキシカルボ二 ルアルコキシ、（lb)水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、置換されていて もよぃァミノ、シァノ又はアルコキシカルボニルアルコキシ、（Ic)水素原子、ハロゲン 原子、置換されていてもよいアミノ、シァノ又はアルコキシカルボニルアルコキシ。
R2は、 （Id) C2_C4アルキル又は C2—C4アルケニル、 （Ie) C2—C4アルキル。
R3は、 （If) C2_C4アルキル又は C2—C4アルケニル、 （Ig) C2—C4アルキル。
R4は、 （Ih) Cl— C8アルキル又は CI— C6アルコキシ、 （Ii) CI— C8アルキル。
Xは、（Ij)酸素原子又は硫黄原子。
Wは、（Ik)置換されてレ、てもよレ、ヘテロ原子が介在してもよレ、C2— C6アルキレン又 は置換されてレ、てもよレ、ヘテロ原子が介在してもよレ、C2— C4アルケニレン、 （II) C3- C6アルキレン又はへテロ原子が介在してもよレ、C3— C4アルケニレン、 （Im) C3— C6 アルキレン、 （In)ヘテロ原子が介在してもよレ、C3_C4アルケニレン。
又は、 R2及び R3は隣接する炭素原子を含む、（Io) 5 8員の炭素環、（Ip) 5 6員 のシクロアルカン。
一般式 (I)で示される化合物の好ましい一群としては、 [(R1) , R2, R3, R4, X
n ， W]=[Ia,
Id, If, Ih, Ij, Ik], [la, Id, If, Ih, Ij, II], [la, Id, If, Ih, Ij, Im], [la, Id, If, Ih, Ij, In], [la, Id, If, Ii, Ij, Ik], [la, Id, If, Ii, Ij, II], [la, Id, If, Ii, Ij, Im], [la, Id, If, Ii, Ij, In], [la, Id, Ig， Ih, Ij, Ik], [la, Id, Ig， Ih, Ij, II], [la, Id, Ig， Ih, Ij, Im], [la, Id, Ig, Ih, Ij, In], [la, Id, Ig， Ii, Ij, Ik], [la, Id, Ig, Ii, Ij, II], [la, Id, Ig, Ii, Ij, Im], [la, Id, Ig, Ii, Ij, In], [la, Ie， If, Ih, Ij, Ik], [la, Ie， If, Ih, Ij, II], [la, Ie， If, Ih, Ij, Im], [la, le, If, Ih, Ij, In], [la, Ie， If, Ii, Ij, Ik], [la, Ie， If, Ii, Ij, II], [la, le, If, Ii, Ij, Im], [la, Ie， If, Ii, Ij, In], [la, le, Ig, Ih, Ij, Ik], [la, Ie， Ig, Ih, Ij, II], [la, le, Ig, Ih, Ij, Im], [la, Ie， Ig, Ih, Ij, In], [la, Ie， Ig, Ii, Ij, Ik], [la, Ie， Ig, Ii, Ij, II], [la, le, Ig, Ii, Ij, Im], [la, Ie， Ig, Ii, Ij, In], [lb, Id, If, Ih, Ij, Ik] ， [lb, Id, If, Ih, Ij, II], [lb, Id, If, Ih, Ij, Im], [lb, Id, If, Ih, Ij, In], [lb, Id, If, Ii, Ij, Ik], [lb, Id, If, Ii, Ij, II], [lb, Id, If, Ii, Ij, Im], [lb, Id, If, Ii, Ij, In], [lb, Id, Ig, Ih, Ij, Ik], [lb, Id, Ig, Ih, Ij, II], [lb, Id, Ig, Ih, Ij, Im], [lb, Id, Ig, Ih, Ij, In], [lb, Id, Ig, Ii, Ij, Ik], [lb, Id, Ig, Ii, Ij, II], [lb, Id, Ig, Ii, Ij, Im], [lb, Id, Ig, Ii, Ij, In], [lb, Ie， If, Ih, Ij, Ik], [lb, le, If, Ih, Ij, II], [lb, Ie， If, Ih, Ij, Im], [lb, Ie， If, Ih, Ij, In], [lb, le, If, Ii, Ij, Ik], [lb, Is, If, Ii, Ij, II], [lb, Ie， If, Ii, Ij, Im], [lb, Ie， If, Ii, Ij, In], [lb, Ie， Ig, Ih, Ij, Ik], [lb, le, Ig, Ih, Ij, II], [lb, Ie， Ig, Ih, Ij, Im], [lb, le, Ig, Ih, Ij, In], [lb, Ie， Ig, Ii, Ij, Ik], [lb, le, Ig, Ii, Ij, II], [lb, le, Ig, Ii, Ij, Im], [lb, le, Ig, Ii, Ij, In], [Ic， Id, If, Ih, Ij, Ik], [Ic， Id,
If, Ih, Ij, II], [Ic， Id, If, Ih, Ij, Im], [Ic, Id, If, Ih, Ij, In], [Ic， Id, If, Ii, Ij, Ik], [Ic, Id, If,
Ii, Ij, II], [Ic, Id, If, Ii, Ij, Im], [Ic, Id, If, Ii, Ij, In], [Ic, Id, Ig, Ih, Ij, Ik], [Ic, Id, Ig, Ih, Ij, II], [Ic, Id, Ig, Ih, Ij, Im], [Ic, Id, Ig, Ih, Ij, In], [Ic, Id, Ig, Ii, Ij, Ik], [Ic, Id, Ig, Ii, Ij, II], [Ic, Id, Ig, Ii, Ij, Im], [Ic, Id, Ig, Ii, Ij, In], [Ic, le, If, Ih, Ij, Ik], [Ic, le, If, Ih,
Ij, II], [Ic, le, If, Ih, Ij, Im], [Ic, Ie， If, Ih, Ij, In], [Ic, Ie， If, Ii, Ij, Ik], [Ic, le, If, Ii, Ij, II], [Ic, Ie， If, Ii, Ij, Im], [Ic, Ie， If, Ii, Ij, In], [Ic, Ie， Ig, Ih, Ij, Ik], [Ic, le, Ig, Ih, Ij, II], [Ic, Ie， Ig， Ih, Ij， Im], [Ic, Ie, Ig， Ih, Ij， In], [Ic， Ie, Ig， Ii， Ij, Ik], [Ic, Ie， Ig, Ii, Ij, II], [Ic, Ie, Ig, Ii, Ij, Im], [Ic, Ie, Ig, Ii, Ij, In]、又は [(R1)， R2-R3, R4, X， W]=[la, Io， Ih, Ij,
Ik], [la, Io, Ih, Ij, II], [la, Io， Ih, Ij, Im], [la, Io， Ih, Ij, In], [la, Io, Ii, Ij, Ik], [la, Io， Ii, Ij, II], [la, Io, Ii, Ij, Im], [la, Io, Ii, Ij, In], [la, Ip, Ih, Ij, Ik], [la, Ip, Ih, Ij, II], [la, Ip, Ih, Ij, Im], [la, Ip, Ih, Ij, In], [la, Ip, Ii, Ij, Ik], [la, Ip, Ii, Ij, II], [la, Ip, Ii, Ij, Im], [la, Ip, Ii, Ij, In], [lb, Io, Ih, Ij, Ik], [lb, Io, Ih, Ij, II], [lb, Io, Ih, Ij, Im], [lb, Io, Ih, Ij, In], [lb, Io, Ii, Ij, Ik], [lb, Io, Ii, Ij, II], [lb, Io, Ii, Ij, Im], [lb, Io, Ii, Ij, In], [lb, Ip, Ih, Ij, Ik ], [lb, Ip, Ih, Ij, II], [lb, Ip, Ih, Ij, Im], [lb, Ip, Ih, Ij, In], [lb, Ip, Ii, Ij, Ik], [lb, Ip, Ii, Ij, II], [lb, Ip, Ii, Ij, Im], [lb, Ip, Ii, Ij, In], [Ic, Io, Ih, Ij, Ik], [Ic, Io, Ih, Ij, II], [Ic, Io, Ih, Ij, Im], [Ic, Io, Ih, Ij, In], [Ic, Io, Ii, Ij, Ik], [Ic, Io, Ii, Ij, II], [Ic, Io, Ii, Ij, Im], [Ic, Io, Ii, Ij, In], [Ic, Ip, Ih, Ij, Ik], [Ic, Ip, Ih, Ij, II], [Ic, Ip, Ih, Ij, Im], [Ic, Ip, Ih, Ij, In], [Ic, Ip, Ii, Ij, Ik], [Ic, Ip, Ii, Ij, II], [Ic, Ip, Ii, Ij, Im], [Ic, Ip, Ii, Ij, In]が挙げられる。 一般式 (II)で示される化合物の（R1) R2— R4、および Xぉレ、て、好ましレ、置換基 の群を（Ila)—（Ilk)で示す。
(R1) は、 （Ila)水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、置換されていても よレヽァミノ、シァノ又はアルコキシカルボニルアルコキシ、 （lib)水素原子、ハロゲン原 子、置換されていてもよいアミノ、シァノ又はアルコキシカルボニルアルコキシ。
R2は、 （IIc) C2_C4アルキル。
R3は、 （IId) C2_C4アルキル。
R4は、 （Ile) Cl— C6アルキル、 （Ilf) CI— C2アルキル。
Xは、（Ilg)酸素原子又は硫黄原子、（Ilh)酸素原子、（IK)硫黄原子。
又は、 R2及び R3は隣接する炭素原子を含む、（Ilj) 5— 6員のシクロアルカン、 (Ilk) 6員のシクロアルカン。
一般式 (II)で示される化合物の好ましい一群としては、 [(R1) , R2, R3, R4, X]=[IIa, lie, lid, lie Ilg], [Ila, lie, lid, lie Ilh], [Ila, lie, lid, lie Hi], [Ila, lie, lid, Ilf Ilg], [Ila, lie, lid, Ilf Ilh], [Ila, lie, lid, Ilf Hi], [lib, lie, lid, lie Ilg], [lib, lie, lid, lie Ilh], [lib, lie, lid, lie Hi], [lib, lie, lid, Ilf Ilg], [lib, lie, lid, Ilf Ilh], [lib, lie, lid, Ilf Iliコ、又は [(R ， R2— R3， R4， X]=[IIa, Ilj, He, Ilg], [Ila, Ilj, lie, Ilh], [Ila, Ilj, He, Hi], [Ila, Ilj, Ilf, Ilg], [Ila, Ilj, Ilf, Ilh], [Ila, Ilj, Ilf, Hi], [Ila, Ilk, lie, Ilg], [Ila, Ilk, lie, Ilh], [Ila, Ilk, lie, Hi] ， [Ila, Ilk, Ilf, Ilg], [Ila, Ilk, Ilf, Ilh], [Ila, Ilk, Ilf, Hi], [lib, Ilj, lie, Ilg], [lib, Ilj, lie, Ilh ], [lib, Ilj, lie, Hi], [lib, Ilj, Ilf, Ilg], [lib, Ilj, Ilf, Ilh], [lib, Ilj, Ilf, Hi], [lib, Ilk, lie, Ilg ], [lib, Ilk, He, Ilh], [lib, Ilk, He, Hi], [lib, Ilk, Ilf, Ilg], [lib, Ilk, Ilf, Ilh], [lib, Ilk, Ilf, ΙΠ]が挙げられる。
一般式 (III)で示される化合物の（R1) R2— R4、および Xおいて、好ましい置換基 の群を（Ilia) (Illk)で示す。
(R1) は、（Ilia)水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、置換されていても よレヽァミノ、シァノ又はアルコキシカルボニルアルコキシ、 （Illb)水素原子、ハロゲン 原子、置換されていてもよいァミノ、シァノ又はアルコキシカルボニルアルコキシ。
R2は、 (IIIc) C2—C4アルキル。
R3は、 （IIId) C2_C4アルキル。
R4は、 （Ille) Cl— C6アルキル、 （Illf) CI— C2アルキル。
Xは、（Illg)酸素原子又は硫黄原子、（Illh)酸素原子、（Illi)硫黄原子。
R2及び R3は隣接する炭素原子を含む、（Illj) 5— 6員のシクロアルカン、 （IIIk) 6員 のシクロアルカン。
又は、 Zは、（III1) CH CH CH一又は Cti CH CH CH一、 (Illm)-CH CH
2 2 2 2 2 2 2 2 2
CH CH一、 (Illn)-OCH CH〇一。
2 2 2 2
一般式 (III)で示される化合物の好ましい一群としては、 [(R1) , R2, R3, R4, X， Z]
n
=[IIIa, IIIc, Hid, Ille Illg, IIIl], [Ilia, IIIc, Hid, Ille, Illg, Illm], [Ilia, IIIc, Hid, Ille, Illg, Illn], [Ilia, IIIc, Hid, Ille, Illh, IIIl], [Ilia, IIIc, Hid, Ille, Illh, Illm], [Ilia, IIIc, Hid, Ille, Illh, Illn], [Ilia, IIIc, Hid, Ille, Illi, IIIl], [Ilia, IIIc, Hid, Ille, Illi, Illm], [Ilia, IIIc, Hid, Ille, Illi, Illn], [Ilia, IIIc, Hid, Illf, Illg, IIIl], [Ilia, IIIc, Hid, Illf, Illg, Illm], [Ilia, IIIc, Hid, Illf, Illg, Illn], [Ilia, IIIc, Hid, Illf, Illh, IIIl], [Ilia, IIIc, Hid, Illf, Illh, Illm], [Ilia, IIIc, Hid, Illf, Illh, Illn], [Ilia, IIIc, Hid, Illf, Illi, IIIl], [Ilia, IIIc, Hid, Illf, Illi, Illm], [Ilia, IIIc, Hid, Illf, Illi, Illn], [Illb, IIIc, Hid, Ille, Illg, IIIl], [Illb, IIIc, Hid, Ille, Illg, Illm], [Illb, IIIc, Hid, Ille, Illg, Illn], [Illb, IIIc, Hid, Ille, Illh, IIIl], [Illb, IIIc, Hid, Ille, Illh, Illm], [Illb, IIIc, Hid, Ille, Illh, Illn], [Illb, IIIc, Hid, Ille, Illi, IIIl], [Illb, IIIc, Hid, Ille, Illi, Illm], [Illb, IIIc, Hid, Ille, Illi, Illn], [Illb, IIIc, Hid, Illf, Illg, IIIl], [Illb, IIIc, Hid, Illf, Illg, Illm], [Illb, IIIc, Hid, Illf, Illg, Illn], [Illb, IIIc, Hid, Illf, Illh, IIIl], [Illb, IIIc, Hid, Illf, Illh, Illm], [Illb, IIIc, Hid, Illf, Illh, Illn], [Illb, IIIc, Hid, Illf, Illi, IIIl], [Illb, IIIc, Hid, Illf, Illi, Illm], [Illb, IIIc, Hid, Illf, Illi, Illn],又は [(R1)， R2-R3, R4
n
， X， Z]=[IIIa, Illj, Ille, Illg, IIIl], [Ilia, Illj, Ille, Illg, Illm], [Ilia, Illj, Ille, Illg, Illn], [Ilia, Illj, Ille, Illh, IIIl], [Ilia, Illj, Ille, Illh, Illm], [Ilia, Illj, Ille, Illh, Illn], [Ilia, Illj, Ille, Illi, IIIl], [Ilia, Illj, Ille, Illi, Illm], [Ilia, Illj, Ille, Illi, Illn], [Ilia, Illj, Illf, Illg, IIIl] ， [Ilia, Illj, Illf, Illg, Illm], [Ilia, Illj, Illf, Illg, Illn], [Ilia, Illj, Illf, Illh, IIIl], [Ilia, Illj, Illf, Illh, Illm], [Ilia, Illj, Illf, Illh, Illn], [Ilia, Illj, Illf, Illi, IIIl], [Ilia, Illj, Illf, Illi, Illm ], [Ilia, Illj, Illf, Illi, Illn], [Ilia, Illk, Ille, Illg, IIIl], [Ilia, Illk, Ille, Illg, Illm], [Ilia, Illk, Ille, Illg, Illn], [Ilia, Illk, Ille, Illh, IIIl], [Ilia, Illk, Ille, Illh, Illm], [Ilia, Illk, Ille, Illh, Illn], [Ilia, Illk, Ille, Illi, IIIl], [Ilia, Illk, Ille, Illi, Illm], [Ilia, Illk, Ille, Illi, Illn], [Ilia, Illk, Illf, Illg, IIIl], [Ilia, Illk, Illf, Illg, Illm], [Ilia, Illk, Illf, Illg, Illn], [Ilia,
Illk, Illf, Illh, IIIl], [Ilia, Illk, Illf, Illh, Illm], [Ilia, Illk, Illf, Illh, Illn], [Ilia, Illk, Illf, Illi, IIIl], [Ilia, Illk, Illf, Illi, Illm], [Ilia, Illk, Illf, Illi, Illn], [Illb, Illj, Ille, Illg, IIIl], [Illb, Illj, Ille, Illg, Illm], [Illb, Illj, Ille, Illg, Illn], [Illb, Illj, Ille, Illh, IIIl], [Illb, Illj, Ille, Illh, Illm], [Illb, Illj, Ille, Illh, Illn], [Illb, Illj, Ille, Illi, IIIl], [Illb, Illj, Ille, Illi, Illm], [Illb, Illj, Ille, Illi, Illn], [Illb, Illj, Illf, Illg, IIIl], [Illb, Illj, Illf, Illg, Illm], [Illb, Illj, Illf, Illg, Illn], [Illb, Illj, Illf, Illh, IIIl], [Illb, Illj, Illf, Illh, Illm], [Illb, Illj, Illf, Illh, Illn], [Illb, Illj, Illf, Illi, IIIl], [Illb, Illj, Illf, Illi, Illm], [Illb, Illj, Illf, Illi, Illn], [Illb, Illk, Ille, Illg, IIIl], [Illb, Illk, Ille, Illg, Illm], [Illb, Illk, Ille, Illg, Illn], [Illb, Illk, Ille, Illh, IIIl], [Illb, Illk, Ille, Illh, Illm], [Illb, Illk, Ille, Illh, Illn], [Illb, Illk, Ille, Illi, IIIl], [Illb, Illk, Ille, Illi, Illm], [Illb, Illk, Ille, Illi, Illn], [Illb, Illk, Illf, Illg, IIIl], [Illb, Illk, Illf, Illg, Illm], [Illb, Illk, Illf, Illg, Illn], [Illb, Illk, Illf, Illh, IIIl], [Illb,
Illk, Illf, Illh, Illm], [Illb, Illk, Illf, Illh, Illn], [Illb, Illk, Illf, Illi, IIIl], [Illb, Illk, Illf, Illi, Illm], [Illb, Illk, Illf, Illi, Illn]が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
本発明に係る化合物は、以下に示す工程によって製造することができる。 [化 7]
Figure imgf000023_0001
(式中、 R1は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されてい てもよいアミ人置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ 、置換されていてもよいァラルキルォキシ、シクロアルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ 、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイル、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、アルコキ シアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキ シィミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、アルコキシカルボ ニルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルスルホニルォキシ、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、シァ入シァノア ルコキシ、又は式: -〇（=〇）-!^ 11は水素、アルキル、置換されていてもよいァリー ル、又は置換されてレ、てもよレ、非芳香族複素環式基）で示される基；
R2及び R3は同一又は異なって C2— C4アルキル、 C2— C4アルケニル、 CI— C4ァノレ コキシ C1—C4アルキル、置換されていてもよいアミノ C1—C4アルキル又は C3—C6 シクロアルキル C 1—C4アルキル；又は
R2及び R3は隣接する炭素原子を含む 5— 8員の非芳香族炭素環又は 5— 8員の非 芳香族複素環を形成してもよレ、；
R4は C1—C6アルキル、保護基で保護されていてもよいヒドロキシアルキル、 （置換さ れてレ、てもよレ、ァミノ）アルキル又は C1—C6アルコキシ C1—C6アルキル；
R5は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよ いアミ人保護基で保護された置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいァリ ール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァラルキルォキシ 、シクロアルキル、ハロゲン原子、保護基で保護されたヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキ ル、ハロアルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイル、保護基で保護されたカル ボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコ キシアルキル、アルキルチォアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコ キシィミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、アルコキシカル ボニルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルスルホニルォキシ、置換されてい てもよいへテロァリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、シァ入シァノ アルコキシ、又は式：-〇（=0) -!^ (1^は水素原子、アルキル、置換されていてもよ レ、ァリール、又は置換されてレ、てもよレ、非芳香族複素環式基）で示される基；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
Wは置換されてレ、てもよレ、ヘテロ原子を介在してもよレ、C2-C6アルキレン、置換され ていてもよいへテロ原子を介在してもよい C2—C4アルケニレン、 nは 0— 7の整数） 第 1工程
式 (IV)で示される化合物のアミノ基をイソチォシアン酸エステル (イソチオシァネー ト）に変換し、式 (V)で示される化合物を製造する工程である。
ァミノ基からイソチォシアン酸エステル (イソチオシァネート）への変換法としては、（ 1)アンモニア（NH、 NH〇H)ゃトリエチルァミン（Et N)などの塩基の存在下に二
3 4 3
硫化炭素（CS )を作用させて得られるジチォ力ルバミド酸塩を、クロ口炭酸ェチル (C
2
ICO Et)、トリエチルァミン (Et N)で処理する方法、（2)前記ジチォ力ルバミド酸塩 を、硝酸鉛等の金属塩で処理する方法、（3)チォホスゲン（CSC1 )を作用させる方
2
法、（4)チォカルボエルジイミダゾールを作用させる方法等が挙げられる。
(1)の場合、塩基（1. 0-1. 5当量)及び二硫化炭素（1. 0— 1. 5当量)を化合物（ IV)に加え、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチ ノレホノレムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）中で 0. 5時間一 10時間攪拌する。その後、クロ口炭酸ェチル（1. 0-1. 5当量)及びトリェチルァミン (1. 0—1. 5当量）をカ卩え、非プロトン性溶媒（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等） 中で 0. 5時間一 10時間攪拌する。反応温度としては 0°C 100°Cが好ましぐ特に 0 °C一室温が好ましい。
(3)の場合、チォホスゲン（1. 0-1. 5当量)を化合物（IV)に加え、非プロトン性溶 媒（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチノレホノレムアミド、ベンゼン、ト ルェン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）中で 0. 5時間一 10時間攪拌する。反応温度 としては 0°C— 100°Cが好ましぐ特に 0°C—室温が好ましい。
(4)の場合、チォカルボニルジイミダゾール（1. 0- 1. 5当量）を化合物（IV)に加 え、非プロトン性溶媒（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム アミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）中で 0. 5時間一 10時間 攪拌する。反応温度としては 0°C— 100°Cが好ましぐ特に 0°C—室温が好ましい。 式（IV)で示される化合物として、 1—ァミノナフタレン、 1—ァミノ— 2—フルォロナフタ レン、 1—ァミノ _3_フルォロナフタレン、 1—ァミノ _4_フルォロナフタレン、 1—ァミノ一 5_フルォロナフタレン、 1—ァミノ _6_フルォロナフタレン、 1—ァミノ _7_フルォロナフ タレン、 1—ァミノ一 8—フルォロナフタレン、 1—ァミノ一 2—クロロナフタレン、 1—ァミノ一 3 —クロロナフタレン、 1_アミノー 4_クロロナフタレン、 1—ァミノ一 5_クロロナフタレン、 1_ ァミノ _6_クロロナフタレン、 1—ァミノ一 7_クロロナフタレン、 1—ァミノ一 8_クロロナフタ レン、 1—ァミノ _2—ブロモナフタレン、 1—ァミノ _3—ブロモナフタレン、 1—ァミノ _4—ブ 口モナフタレン、 1—ァミノ _5—ブロモナフタレン、 1—ァミノ _6—ブロモナフタレン、 1_ ァミノ一 7—ブロモナフタレン、 1—ァミノ _8—ブロモナフタレン、 1—ァミノ一 2_メチルナフ タレン、 1—ァミノ一 3—メチルナフタレン、 1—ァミノ _4—メチルナフタレン、 1—ァミノ一 5— メチルナフタレン、 1—ァミノ— 6—メチルナフタレン、 1—ァミノ— 7—メチルナフタレン、 1_ アミノー 8—メチルナフタレン、 1一アミノー 2—メトキシナフタレン、 1一アミノー 3—メトキシナ フタレン、 1一アミノー 4ーメトキシナフタレン、 1一アミノー 5—メトキシナフタレン、 1ーァミノ _6—メトキシナフタレン、 1—ァミノ _7—メトキシナフタレン、 1—ァミノ _8—メトキシナフタ レン、 1—ァミノ一 2_N， N—ジメチルァミノナフタレン、 1—ァミノ一 3_N， N—ジメチルアミ ノナフタレン、 1—ァミノ一 4_N， N—ジメチルァミノナフタレン、 1—ァミノ一 5_N， N—ジメ チルァミノナフタレン、 1—ァミノ一 6_N， N—ジメチルァミノナフタレン、 1—ァミノ一7—N , N—ジメチルァミノナフタレン、 1—ァミノ _8_N, N—ジメチルァミノナフタレン、 1_アミ ノ _2_ベンジルォキシナフタレン、 1—ァミノ一 3_ベンジルォキシナフタレン、 1—ァミノ _4_ベンジルォキシナフタレン、 1—ァミノ— 5_ベンジルォキシナフタレン、 1—ァミノ— 6_ベンジルォキシナフタレン、 1—ァミノ— 7_ベンジルォキシナフタレン、 1—ァミノ _8 —ベンジルォキシナフタレン、 1—ァミノ— 4— (2—ピリジル）ナフタレン、 1—ァミノ— 2—トリ フルォロメチルナフタレン、 1—ァミノ _3_トリフルォロメチルナフタレン、 1—ァミノ一 4—ト リフルォロメチルナフタレン、 1—ァミノ _5_トリフルォロメチルナフタレン、 1—ァミノ _6_ トリフルォロメチルナフタレン、 1—ァミノ一 7_トリフルォロメチルナフタレン、 1—ァミノ _8 -トリフルォロメチルナフタレン、 1-ァミノ一 2-トリフルォロメトキシナフタレン、 1-ァミノ _3_トリフルォロメトキシナフタレン、 1—ァミノ一 4_トリフルォロメトキシナフタレン、 1_ ァミノ _5_トリフルォロメトキシナフタレン、 1—ァミノ一 6_トリフルォロメトキシナフタレン 、 1—ァミノ一 7_トリフルォロメトキシナフタレン、 1—ァミノ一 8_トリフルォロメトキシナフタ レン、 1一アミノー 2—シァノナフタレン、 1一アミノー 3—シァノナフタレン、 1一アミノー 4ーシ ァノナフタレン、 1一アミノー 5—シァノナフタレン、 1一アミノー 6—シァノナフタレン、 1ーァ ミノ一 7—シァノナフタレン、 1—ァミノ一 8—シァノナフタレン等が挙げられる。
第 2工程
式 (V)で示される化合物のイソチォシアン酸エステル (イソチオシァネート）に、 NH -CH C (R2R3) CH—OH (R2及び R3は前記と同意語)を反応させ、式 (VI)で示さ
2 2 2
れる化合物を製造する工程である。
本工程は、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチ ノレホノレムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）中で行うことがで きる。
反応温度としては、 0°C— 100°Cが好ましぐ特に o°c—室温が好ましぐ反応時間 としては、 0. 5時間一 10時間が好ましい。
NH -CH C (R2R3) CH—〇Hは、化合物（V)に対して 1. 0-1. 5当量用いれば
2 2 2
よい。
NH -CH C (R2R3) CH—〇Hとしては、 3—ァミノ _2， 2—ジェチルプロパノール、 3
2 2 2
—ァミノ— 2， 2—ジ（n—プロピル）プロパノール、 3—ァミノ— 2, 2—ジイソプロピルプロパ ノーノレ、 3—ァミノ一 2， 2—ジ（n—ブチル）プロパノール、 （1—アミノメチル一 1—シクロぺ ンチル）メタノール、 （1—アミノメチルー 1—シクロへキシル）メタノール、 1_アミノメチルー 1—シクロへプチノレ）メタノール、 1_アミノメチノレ _1—シクロォクチノレ）メタノール、 （4— アミノメチルー 4—テトラヒドロビラニル）メタノーノレ、 （4—アミノメチノレ一 N—メチル _4—ピ ペリジニル)メタノール等が挙げられる。
第 3工程
式 (VI)で示される化合物を閉環させ、式 (VII)で示される化合物を製造する工程 である。
閉環方法としては、 （1)四塩化炭素及びトリフエニルホスフィン（Ph P)で処理後、
3
炭酸カリウム等の塩基で処理する方法、 (2)塩酸で処理する方法等が挙げられる。
(1)の場合は、溶媒として非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等） 等を用い、 0. 5時間一 5時間、 0°C—室温で行えばよレ、。四塩化炭素及びトリフエ二 ルホスフィン（Ph P)は、それぞれ化合物（VI)に対して 1 · 0- 1. 5当量用いればよ
3
レ、。
(2)の場合は、濃塩酸中で 0. 5時間一 10時間、加熱還流すればよい。
第 4工程
式 (VII)で示される化合物に、 C (=X)_SR4を導入し、式 (lb)で示される化合物を 製造する工程である。
本工程は、塩基（例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン 等）の存在下、式: Hal-C ( = X) _SR4 (式中、 R4及び Xは前記と同意義、 Halはハロ ゲン原子を表わす）で示される化合物を反応させることにより行うことができる。通常 の N—アシノレ化の条件に従って行えばよぐ例えば、溶媒として非プロトン性溶媒（例 えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルェ ン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）等を使用し、 0°C 100°Cで、 0. 5時間一 10時間 、反応を行えばよい。
また、塩基 (例えば、水素化ナトリウム等）の存在下、二硫化炭素（CS )を反応させ
2
、次いで、アルキルハライド（例えば、ョードメタン、ョードエタン等）又はアルコキシァ ルキルハライド（例えば、クロロメチルメチルエーテル等）を反応させることによつても 得ること力 sできる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ク ロロホルム等）を用いることができ、 o°c 室温で反応は進行する。
第 5工程
R5が保護基で保護されている基を有する場合、 a)脱保護または b)脱保護後、アル キル化を行い、式 (la)で示される化合物を製造する工程である。
脱保 S¾ 、 Protective uroups m Organic Synthesis, Tneodora W ween (John Wiley & Sons)等に記載の方法で除去することができる。
アルキル化は、塩基（例えば、水素化ナトリウム等）の存在下、アルキルハライド（例 えば、ョードメタン、ョードエタン等）又は（アルコキシカルボニル）アルキルハライド（ 例えば、 t一ブトキシカルボニルメチルブロミド等）を反応させることによって得ることが できる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム 等）を用いることができ、 0°C—室温で反応は進行する。
式（I)の Aがべンゾチアジアゾールー 4一ィルの場合は、以下に示す工程によって製 造すること力 Sできる。各工程は、上記の式 (IV)から式 (lb)の製造における各工程と 同様な方法を用いることができる。
[化 8]
Figure imgf000029_0001
(式中、 R2、 R3、 R4、 R5、及び nは前記と同意義）
プロドラッグは、生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合 物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方 法は、例えば Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985に記載されている。 本発明に係る化合物のプロドラッグは、脱離基を導入することが可能な A環上の置 換基 (例えば、アミ入ヒドロキシ等）に、脱離基を導入して製造することができる。アミ ノ基のプロドラッグとしては、力ルバメート体（例えば、メチルカルバメート、シクロプロ ピルメチルカルバメート、 tーブチルカルバメート、ベンジルカルバメート等）、アミド体（ 例えば、ホノレムアミド、ァセタミド等）、 N—アルキル体（例えば、 N-ァリルァミン、 N—メ トキシメチルァミン等）等が挙げられる。ヒドロキシ基のプロドラッグとしては、エーテル 体 (メトキシメチルエーテル、メトキシェトキシメチルエーテル等）、エステル体（例えば 、アセテート、ピバロエート、ベンゾエート等）等が挙げられる。
製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等 のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニ ゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルアミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノーノレ アミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミ ン塩； N，N_ジベンジルエチレンジァミン等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン 塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のへテロ環芳香族ァミン塩;テトラメチルアンモニゥム 塩、テトラェチルァモニゥム塩、ベンジルトリメチルアンモニゥム塩、ベンジルトリェチ ノレアンモニゥム塩、ベンジルトリブチルアンモニゥム塩、メチルトリオクチルアンモニゥ ム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等の第 4級アンモニゥム塩；アルギニン塩、リジン塩 等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、 硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピ オン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩 、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンス ルホン酸塩、 p -トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸塩、グノレタミ ン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物としては、式 (1)、式 (II)又は式 (III)で示される化合物、そのプロドラッグ、 又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和 物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
本発明化合物は、カンナピノイド受容体ァゴニストが関与する疾患に対して治療又 は予防の目的で使用することができる。例えば、ネーチヤ一（Nature) 1993年、第 3 65卷、 p. 61— 65には、カンナビノイド受容体ァゴニストが抗炎症作用、鎮痛作用を 有する旨、ジャーナルォブカンナビスセラべウテイツタス ioumal of Cannabis The rapeutics) 2002年、 2卷 1号、 p. 59— 71には、カンナビノイド受容体ァゴニストが 気管支拡張作用を有する旨、および国際公開第 03/035109号パンフレットには抗 搔痒作用を有する旨が記載されてレ、る。
すなわち、本発明化合物は、抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、疼痛治療剤 (侵 害性疼痛治療剤、神経因性疼痛治療剤、心因性疼痛治療剤、急性疼痛治療剤、慢 性疼痛治療剤等）、免疫不全治療剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、 自己免疫疾患治 療剤、慢性関節リューマチ治療剤、多発性硬化症治療剤、気道炎症性細胞浸潤抑 制剤、気道過敏性亢進抑制剤、気管支拡張剤、粘液分泌抑制剤、抗搔痒剤等とし て用いることができる。
本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として 製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のため の剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの 経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸 濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの 非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造す ることができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型 する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、トウモ ロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラタトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例 えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシゥ ム等）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、 懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、 乳化剤 (例えば、レシチン等）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸 濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよぐこれらは懸濁安定剤又 は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可 能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。 本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは 併用される薬物（あるとすれば)などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられ る力 経口投与の場合、体重 lkgあたり、 1日 0.01— 100mg、好ましくは 0.01— 10 mg、より好ましくは 0.1— 10mg、非経口投与の場合、体重 lkgあたり、 1日 0.001— 1 00mg、好ましくは 0.001— lmg、より好ましくは 0.01— lmgを投与する。これを 1一 4 回に分割して投与すればよい。
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発 明はこれらに限定されるものではない。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Me :メチノレ、
Et :ェチル、
Pr: n_プロピル、
i_Pr:イソプロピル、
t_Bu: t—ブチル、 Ph:フエニル、
Bn :ベンジル、
DMF : N, N—ジメチルホルムアミド
実施例
実施例 1 3— [(メチルチオ)チォカルボニル]一 2_(1_ナフチルイミノ ) _5， 5-^ ンタメ チレン— 1 , 3_チアジン（1—23)の合成
[化 9]
Figure imgf000032_0001
1—ナフチルァミン（21.48 g)、トリェチルァミン（33.39 g)およびジクロロメタン（250 mL)の混合液にチォホスゲン（18.97 g)のジクロロメタン（50 mL)溶液を 20°C以下で 3 0分間にわたって加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を氷水（1000 mL)に加え、ジ ェチルエーテル (1000 mL)で抽出した。抽出液を食塩水（1000 mL)で 2回洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（1-ナフチル)イソチオシァネートの粗 製物を得た。
得られた（1—ナフチル)イソチオシァネートの粗製物のジクロロメタン（100 mL)溶液 に 3—ァミノ一 2, 2—ペンタメチレンプロパノ-ノレ（27.93 g)のジクロロメタン（50 mL)溶液 を氷冷下で加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水（1000 mL)をカ卩え、ジクロロメタ ン（400 mL)で抽出した。抽出液を食塩水（500 mL)で回洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧濃縮して N—（1一ナフチル)一 N'—（3—ヒドロキシー 2， 2一^ ^ンタメチ レンプロピル)チォゥレアの粗製物を得た。
得られた N_ (1—ナフチル）—N ' _ (3—ヒドロキシー 2， 2_ペンタメチレンプロピル）チ ォゥレアの粗製物とトリフエニルホスフィン（59.02 g)とァセトニトリノレ （300 mL)の混合 液に四塩ィ匕炭素（69.22 g)を氷冷下で 20分間にわたって加え、室温で 1時間攪拌し た後、炭酸カリウム（31.10 g)を氷冷下で加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に氷水 (400 mL)と酢酸ェチル（300 mL)をカ卩えて晶析し、析出した結晶をろ取して 2—（1ーナ フチノレイミノ）_5, 5_ペンタメチレン一 1 , 3_チアジン（1—23 : 33.61 g、収率 72%)を無 色結晶として得た。
'H-NMR ( δ ppm TMS I CDC1 ) 1.40-1.64 (10H, m), 2.71 (2H， s)， 3.17 (2H, s),
5.73 (1H, brs)， 7.01 (1H, d, J=6.9)， 7.35-7.47 (3H， m)， 7.55 (1H， d, J=8.3), 7.81 (1H， m)， 8.01 (1H， m).
2_ (1_ナフチルイミノ）_5， 5_ペンタメチレン— 1， 3_チアジン（33.61 g)、二硫化炭 素（11.42 g)および DMF (200 mL)の混合液に 60%水素化ナトリウム（6.0 g)を氷冷 化で 5分間にわたって加え、 0°Cで 30分間攪拌した後、ヨウィ匕メチノレ （21.29 g)を氷冷 下で 20分間にわたって加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応液を氷水（800 mL)に加え 、ジェチルエーテル (500 mL)で抽出した。抽出液を食塩水（1000 mL)で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた粗製物を再結晶（アセトン /2_ プロパノール）して 3— [(メチルチオ)チォカルボニル] -2- ( 1一ナフチルイミノ） -5 , 5- ペンタメチレン一 1, 3—チアジン（I一 23 : 26.17 g、収率 65%)を黄色結晶として得た。 実施例 2 3— [(メチルチオ)チォカルボニル]一 2- (7-ヒドロキシー 1一ナフチルイミノ) - 5, 5_ペンタメチレン一 1 , 3_チアジン（1—62)の合成
[化 10]
Figure imgf000033_0001
3-[ (メチルチオ）チォカルボ二ル]— 2_ (7_ベンジルォキシ _1_ナフチルイミノ）— 5 , 5_ペンタメチレン一 1 , 3—チアジン（I一 61 : 0.91 g)のァニソール（9 mL)溶液に塩化 アルミニウム（0.36 g)を氷冷化で加え、 0°Cで 30分間攪拌した。反応液を半飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液（150 mL)に加え、ジェチルエーテル (150 mL)で抽出した。抽 出液を食塩水（150 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル）で精製後、 再結晶（ジイソプロピルエーテル Zへキサン）して 3— [(メチルチオ)チォカルボニル]一 2_ (7—ヒドロキシ _1_ナフチルイミノ）_5, 5_ペンタメチレン— 1 , 3_チアジン（1_62： 0.31 g、収率 41%)を黄色結晶として得た。
実施例 3 3_ [(メチルチオ)チォカルボニル] _2_ ( 7_t—ブトキシカルボニルメトキシ一 1_ナフチルイミノ）_5, 5_ペンタメチレン一 1 , 3_チアジン（1—89)の合成
[化 11]
Figure imgf000034_0001
3_ [ (メチルチオ）チォカルボニル] _2_ (7—ヒドロキシ— 1_ナフチルイミノ）— 5， 5- ペンタメチレン一 1， 3_チアジン（1—62 : 0.21 g)、炭酸カリウム（0.14 g)と DMF (2 mL) の懸濁液に t一ブチルブロモ酢酸エステル（0.20 g)を加え、室温で 1時間攪拌した。 反応液を氷水（80 mL)に加え、ジェチルエーテノレ （100 mL)で抽出した。抽出液を食 塩水（80 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル)で精製後、再結晶（ 酢酸ェチル /へキサン)して 3- [(メチルチオ)チォカルボニル] -2-(7_t—ブトキシカ ルボニルメトキシー 1_ナフチルイミノ）—5, 5_ペンタメチレン一 1, 3—チアジン（I一 89 : 0.22 g、収率 83%)を黄色結晶として得た。
実施例 4 3— [(メチルチオ)チォカルボニル]一 2- (7-カルボキシメトキシー 1-ナフチ ノレイミノ）一 5, 5—ペンタメチレン一 1, 3—チアジン（1—90)の合成 [化 12]
Figure imgf000035_0001
3— [(メチルチオ)チォカルボニル] _2_ (7_t—ブトキシカルボニルメトキシー 1一ナフ チノレイミノ）一 5, 5—ペンタメチレン一 1 , 3—チアジン（I一 89 : 0.21 g)のジクロロメタン（2 mL)にトリフルォロ酢酸（1 mL)を氷冷下でカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応液にト ルェン（5 mL)を加え、減圧濃縮して得られた粗製物を再結晶（酢酸ェチル Zジィソ プロピルエーテル）して 3_ [(メチルチオ)チォカルボニル] _2_ (7—カルボキシメトキシ _1_ナフチルイミノ）_5, 5_ペンタメチレン— 1， 3_チアジ （1—90: 0.12 g、収率 63%) を黄色結晶として得た。
実施例 5 3— [(メチルチオ)チォカルボニル]一 2_ (4—ジメチルアミノー 1_ナフチルイミ ノ）— 5, 5_ペンタメチレン— 1， 3_チアジン塩酸塩（1—152)の合成
[化 13]
Figure imgf000035_0002
3— [(メチルチオ)チォカルボニル] _2_ (4—ジメチルアミノー 1一ナフチルイミノ） _5, 5—ペンタメチレン一 1 , 3—チアジン（1—43:0.15 g)のジェチノレエーテノレ (5 mL)溶液に 4N塩酸ジォキサン溶液（0.23 mL)を加え、室温で 0.5時間攪拌した。析出した結晶を ろ取して 3— [(メチルチオ)チォカルボニル] _2_ (4—ジメチルアミノー 1一ナフチルイミノ )_5, 5_ペンタメチレン一 1, 3_チアジン塩酸塩（I一 152: 0.14 g、収率 94%)を黄色結 晶として得た。
上記と同様な方法を用いて、化合物 I一 1一 I一 22、 I一 24— I一 61、 I一 63— I一 88およ び I一 91一 I一 151を合成した。 I一 1一 I一 151の構造式および物性は表 1一 16に示し た。
[表 1]
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
[表 2]
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
[表 4]
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
[表 5]
Figure imgf000040_0001
[9¾
980ΖΪ0請 Zdf/ェ:) d 6S 8CT9Z0/S00Z OAV
Figure imgf000042_0001
urn
980ΖΪ0請 Zdf/ェ:) d 8CT9Z0/S00Z OAV
Figure imgf000044_0001
mi
980ΖΪ0請 Zdf/ェ:) d St- 8CT9Z0/S00Z OAV
Figure imgf000046_0001
[6¾
980ΖΪ0請 Zdf/ェ:) d 9 8CT9Z0/S00Z OAV
Figure imgf000048_0001
[表 10]
Figure imgf000050_0001
[表 11]
Figure imgf000051_0001
[表 12]
Figure imgf000053_0001
[表 13]
Figure imgf000054_0001
[表 14]
Figure imgf000055_0001
[表 15]
Figure imgf000056_0001
[表 16]
Figure imgf000057_0001
上記の本発明化合物の試験例を以下に示す。
試験例 1 ヒトカンナビノイド受容体結合阻害実験
ヒトカンナピノイド受容体は、 CB1又は CB2受容体を安定発現させた CHO細胞の膜 画分を用いた。調製した膜標品と披検化合物、及び 38,000 dpmの [3H]CP55940 (終 濃度 0.5 nM： PerkinElmer Life & Analytical Sciences社製）をアツセィ緩衝液（0.5% 牛血清アルブミンを含む 50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4)、 1 mM EDTA、 3 mM MgC12)中で、 25°C、 2時間のインキュベーションを行なった。インキュベーションの後 、 1%ポリエチレンィミン処理したグラスフィルタ一にて濾過、 0.1% BSAを含む 50 mM Tris_HCl緩衝液（pH 7.4)にて洗浄後、液体シンチレーシヨンカウンタ一にてグラスフ ィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は 10 の WIN55212-2 (US 5081122記載のカンナビノイド受容体ァゴニスト、 Sigma社製）存在下で測定し、特異 的結合に対する被検化合物の 50%阻害濃度 (IC 値)を求めた。披検化合物の Ki値
50
は、得られた IC 値と [3H]CP55940の Kd値から算出した。
50
[表 17]
Figure imgf000058_0001
試験例 2 カンナピノイド受容体を介する cAMP生成阻害実験
ヒト CB1又は CB2受容体を発現させた CHO細胞に、被検化合物を添加し 15分間ィ ンキュベーシヨンの後、フオルスコリン（終濃度 4 μ Μ、 SIGMA社）を加えて 20分間イン キュベーシヨンした。 IN HC1を添加して反応を停止させた後、上清中の cAMP量を Cyclic AMP kit (CIS bio international社製)を用いて測定した。フオルスコリン刺激に よる cAMP生成をフオルスコリン無刺激に対して 100%とし、 50%の抑制作用を示す被検 化合物の濃度（IC 値）を求めた。
50
[表 18]
Figure imgf000059_0001
n.t: not tested 試験例 3 ICR系マウスにおけるホルマリン侵害刺激に対する抑制効果
実験には ICR系雄性マウス（5週齢）を使用し、ホルマリン侵害刺激に対する本発明 化合物の抑制効果を調べた。被検化合物をゴマ油に溶解し、ホルマリン投与の 2時 間前にマウスに経口投与した後に、右後肢にホルマリン (2%、 20 L)を皮下投与した 。この実験ではホルマリン投与後 30分間測定し、ホルマリン投与直後の 5分間（第 目 )と 10から 30分までの 20分間（第 2相）に分けた。痛みの強度は右後肢に対する licking 及び biting行動の合計時間を指標にして被検化合物の抑制効果を測定し、 ED 値を 算出した。
[表 19]
Figure imgf000059_0002
試験例 4 ICR系マウスにおける Compound 48/80誘発痒みに対する抑制効果
Inagakiらの方法（Eur J Pharmacol 1999;367:361-371)を一部改変して実験を行った 。即ち、雌性 ICR系マウスの予め剃毛した背部に compound 48/80 (3 μ g/50 μ 1/site) を皮内注射して反応を惹起し、その直後から観察される注射部位への後肢での引つ 搔き回数を 30分間に渡ってカウントした。披検化合物をゴマ油に溶解し、マウスに経 口投与した後、あらかじめ設定した最高血中濃度が得られる時間に compound 48/80 の接種によりかゆみを惹起した。痒み抑制の評価は、化合物投与群の引つ搔き回数 と媒体投与群における引つ搔き回数とを比較することにより行なレ、、 ED 値を算出し た。
I一 23の ED 値は 0.54mg/kgで、強い痒み抑制効果が認められた。
試験例 5 モルモット気管支拡張作用
ウレタン麻酔下（1. 4 gZkg、 i. p. )でモルモットにアセチルコリン (ACh)を低濃度 より 5分間隔で順次静脈内投与し、直後に生じる気道収縮反応を Konzett & Rossler 法を一部改変した方法で測定した。即ち、モルモットの気管を切開し、肺側にカニュ ーレを装着して人工呼吸器 (SN-480_7、シナノ製作所)を接続後、一定の空気（一 回換気量: 4 mL、 換気回数： 60回/分）を肺に送って人工換気を行い、吸入パイプ の側枝よりオーバーフローする空気圧を圧トランスデューサー (TP-400T、 日本光 電）を用いて測定し、ひずみ圧力アンプ（日本光電: AP-601G)を介してプリンター（ WT-645G, 日本光電）に記録した。薬物は AChの静注 1時間前に経口投与し、 A Chの用量反応曲線に及ぼす影響を検討し、モルモット気管支拡張効果の有意差検 定を行った。
製剤例
以下に示す製剤例 1一 8は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定する ことを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異 性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和 物を意味する。
製剤例 1
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
(mgZカプセノレ） 活性成分 250
(乾燥) 200
Figure imgf000061_0001
合計 460mg
製剤例 2
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
活性成分 250
セルロース (微結晶） 400
二酸化ケイ素（ヒューム) 10
ステアリン酸
合 g十 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする c
製剤例 3
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する： 活性成分 0. 25
エタノーノレ 25. 75
プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 74. 00
合計 100. 00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 22の一部に加え、—30 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、 残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例 4
活性成分 60mgを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 60mg
45mg 微結晶性セルロース 35mg
ポリビュルピロリドン（水中 10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
滑石 Img _
合計 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースは No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけて 、十分に混合する。ポリビュルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、つい で混合物を No. 14メッシュ U. S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 50°Cで 乾燥して No. 18メッシュ U. S.ふるいに通す。あらかじめ No. 60メッシュ U. S.ふる いに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑 石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 150mgの錠剤を得る。 製剤例 5
活性成分 80mgを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 80mg
アンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No. 45メッシュ U. S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 200mgずつ充填する。 製剤例 6
活性成分 225mgを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分を No. 60メッシュ U. S.のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱し て融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ 2gの型 に入れて冷却する。
製剤例 7
活性成分 50mgを含む懸濁剤は次のように製造する:
活性成分
ナトリウムカルボキシメチルセル口
シロップ
安息香酸溶液
香料
色素
精製水を加え合計
活性成分を No. 45メッシュ U. S.のふるレ、に力け、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料 を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量カ卩えて必要な体積にする 製剤例 8
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。
産業上の利用可能性
カンナピノイド受容体ァゴニスト作用を有する 2_ナフチルイミノー 1， 3_チアジン誘 導体が鎮痛効果、疼痛治療効果、抗搔痒効果、又は気管支拡張効果をを示すことを 見出した。

Claims

請求の範囲 一般式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000064_0001
(式中、 R2及び R3は同一又は異なって C2— C4アルキル、 C2— C4アルケニル、 C1— C4アルコキシ C1—C4アルキル、置換されていてもよいアミノ C1—C4アルキル又は C 3—C6シクロアルキル C1—C4アルキル；又は
R2及び R3は隣接する炭素原子と一緒になつて、置換されてレ、てもよい 5— 8員の非 芳香族炭素環又は置換されていてもよい 5— 8員の非芳香族複素環を形成してもよ レ、；
R4は CI— C6アルキル、ヒドロキシ CI— C6アルキル、置換されていてもよいアミノ C1一 C6アルキル、又は C1—C6アルコキシ C1—C6アルキノレ；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
Aは式：
[化 2]
Figure imgf000064_0002
(式中、 R1は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されてい てもよいアミ人置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ 、置換されていてもよいァラルキルォキシ、シクロアルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ 、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイル、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、アルコキ シアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキ シィミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、アルコキシカルボ ニルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルスルホニルォキシ、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、シァ入シァノア ルコキシ、又は式: _〇（=〇）-1^ (1^は水素原子、アルキル、置換されていてもよい ァリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基)で示される基；
Wは（置換されてレ、てもよレ、ヘテロ原子）を介在してもよレ、C2— C6アルキレン又は（ 置換されてレ、てもよレ、ヘテロ原子）を介在してもよレ、C2— C4アルケニレン）； nは 0— 7の整数）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物。
[2] R2及び R3は隣接する炭素原子と一緒になつて、 5または 6員の炭素環を形成する請 求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[3] Wが一 CH CH CH一、 -CH CH CH CH一、 -OCH〇_、 -OCH CH〇_、 _N
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
(CH ) CH CH CH -、又は— CH = CH_CH = CH_である請求項 1記載の化合物
3 2 2 2
、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[4] 一般式 (II) :
[化 3]
Figure imgf000065_0001
(式中、 R1は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアミ入 ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シァノ、又はアルコキシ力 ノレボニ/レアノレコキシ；
R2及び R3は同一又は異なって C2— C4アルキル；又は
R2及び R3は隣接する炭素原子と一緒になつて、 5または 6員のシクロアルカンを形成 してもよい；
R4は C1—C6アルキル； Xは酸素原子又は硫黄原子；
nは 0— 7の整数）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物。
[5] R1が、フッ素原子、塩素原子、ジメチルァミノ、シァノ又は t一ブトキシカルボニルメトキ シである請求項 4記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[6] nが 0又は 1である請求項 4記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶 媒和物。
[7] 一般式 (III) :
[化 4]
Figure imgf000066_0001
(式中、 R1は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアミ人 ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シァノ、又はアルコキシ力 ノレボニルアルコキシ；
R2及び R3は同一又は異なって C2— C4アルキル；又は
R2及び R3は隣接する炭素原子と一緒になつて、 5または 6員のシクロアルカンを形成 してよい；
R4は C1—C6アルキル；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
Ζίま一 CH CH CH -CH CH CH CH 又 ίま一〇CH CH Ο—；
2 2 2 2 2 2 2 2 2 ηは 0から 3の整数)で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒 和物。
[8] Ζが _CH CH CH—又は _CH CH CH CH—である請求項 7記載の化合物、その
2 2 2 2 2 2 2
製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[9] Ζ力 S—〇CH CH〇_である請求項 7記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそ れらの溶媒和物。
[10] nが 0である請求項 7記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和 物。
[11] R2及び R3は隣接する炭素原子を含む 6員のシクロアルカンである請求項 4又は 7記 載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[12] R2及び R3が同一又は異なって C2—C3アルキルである請求項 1又は 3— 10のいずれ 力、に記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[13] R4力 Sメチル又はェチルである請求項 1一 11のいずれかに記載の化合物、その製薬 上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[14] 請求項 1一 13のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの 溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
[15] カンナピノイド受容体ァゴニストである請求項 1一 13のいずれかに記載の化合物、そ の製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成 物。
[16] 鎮痛剤として使用される請求項 14記載の医薬組成物。
[17] 疼痛治療剤として使用される請求項 14記載の医薬組成物。
[18] 抗搔痒剤として使用される請求項 14記載の医薬組成物。
[19] 気管支拡張剤として使用される請求項 14記載の医薬組成物。
[20] 請求項 1一 13のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの 溶媒和物を投与することを特徴とするカンナビノイド受容体に関連する疾患の治療方 法。
[21] カンナピノイド受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための請求項 1一 13のい ずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
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