KR20220130698A

KR20220130698A - Ezh2 억제제의 결정질 하이드로브로마이드 염, 이의 제조 및 암의 치료에 유용한 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20220130698A
Application number: KR1020227025092A
Authority: KR
Inventors: 마리누스 자코버스 버위스; 데이비드 존 암 엔데; 스티븐 리차드 앤더슨; 앤드류 폴 조지 비버스; 마크 케네스 브리얼트; 스티븐 리차드 터드호프; 제이미 로스 울스테널미
Original assignee: 에피자임, 인코포레이티드
Priority date: 2019-12-20
Filing date: 2020-12-18
Publication date: 2022-09-27
Also published as: EP4077314A1; US20240166636A1; IL294108A; AU2020408395A1; BR112022012258A2; JP2023509385A; CN115175904A; WO2021127539A1; US20210221800A1; CA3162315A1

Abstract

본 출원은 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드(타제메토스타트(Tazemetostat)) 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 이의 제조를 위한 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 화합물은 암의 치료에 유용한 EZH2(Zeste 호몰로그 2의 인핸서)의 효과적인 억제제로 알려져 있다.

Description

EZH2 억제제의 결정질 하이드로브로마이드 염, 이의 제조 및 암의 치료에 유용한 약학적 조성물

관련 출원

[001] 본 출원은 2019년 12월 20일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/951,842에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.

기술 분야

[002] 본 개시는 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법, 및 관련 생성물, 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.

배경

[003] 히스톤 메틸트랜스퍼라제인 EZH2는 다양한 종류의 암과 관련이 있다. 구체적으로, EZH2의 돌연변이 및/또는 과활성은 림프종, 백혈병 및 유방암과 같은 다양한 암에서 발견된다. 더욱이, 예를 들어, 환자의 체내로의 용해 또는 흡수를 돕기 위해, 종종 염의 형태로 약물 제품을 투여하는 것이 유리하다. 또한, 일부 경우에, 약학적 염의 특정 결정질 형태가 다른 결정질 형태 또는 비정질 형태보다 더 유리하다.

[004] 결정질 염 약물 제품의 경우, 결정 구조의 완전성, 또는 결정질 약물 제품의 결정 습성, 순도, 입자 크기 및 제품 재료의 균일성(예를 들어, 입자 크기 분포)뿐만 아니라 제조의 효율은 결정화 공정에서 중요한 고려 사항이며, 종종 달성하기 어렵다. 따라서, 암 및 다른 질병의 치료에 사용하기 위한 EZH2 억제제의 결정질 형태를 제조하는 새롭고 개선된 방법에 대한 지속적인 요구가 있다.

본 개시의 요약

[005] a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드 하이드로브로마이드(화합물 I 하이드로브로마이드)의 결정질 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 에탄올:물의 vol/vol 비는 약 92:8 내지 약 87:13이다:

(화합물 I 하이드로브로마이드).

[006] 일부 구체예에서,

a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올:물의 vol/vol 비가 약 92:8 내지 약 87:13인, 단계; 및

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.

[007] 일부 구체예에서,

a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올:물의 vol/vol 비가 약 91:9인, 단계; 및

[008] 일부 구체예에서,

a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올 및 물의 vol/vol 비가 약 92:8 내지 약 87:13인, 단계;

a-1) 제1 혼합물을 가열하는 단계로서, 단계 a-1)이 단계 a) 다음에 오는, 단계;

a-2) 제1 혼합물을 냉각시키는 단계로서, 단계 a-2)가 단계 a-1) 다음에 오는, 단계;

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a-2) 다음에 오는, 단계;

b-1) 제2 혼합물을 교반하는 단계로서, 단계 b-1)이 단계 b) 다음에 오는, 단계;

b-2) 제2 혼합물을 냉각시키는 단계로서, 단계 b-2)가 단계 b-1) 다음에 오는, 단계;

b-3) 제2 혼합물을 교반하는 단계로서, 단계 b-3)이 단계 b-2) 다음에 오는, 단계;

c) 제2 혼합물에 반용매를 첨가하여 제3 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 c)가 단계 b-3) 다음에 오는, 단계; 및

d) 제3 혼합물로부터 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 분리하는 단계로서, 단계 d)가 단계 c) 다음에 오는, 단계를 포함하는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.

[009] 일부 구체예에서,

a') 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계; 및

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a') 다음에 오는, 단계를 포함하는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.

[010] 일부 구체예에서,

a') 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계;

a-1) 제1 혼합물을 가열하는 단계로서, 단계 a-1)이 단계 a') 다음에 오는, 단계;

[011] 일부 구체예에서,

a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올 및 물의 vol/vol 비가 약 92:8 내지 약 87:13인, 단계; 및

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a) 다음에 오는, 단계를 필수적 요소로 하여 구성되는(consisting essentially of) 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.

[012] 일부 구체예에서,

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a) 다음에 오는, 단계;

c) 제2 혼합물에 반용매를 첨가하여 제3 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 c)가 단계 b) 다음에 오는, 단계; 및

d) 제3 혼합물로부터 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 분리하는 단계로서, 단계 d)가 단계 c) 다음에 오는, 단계를 필수적 요소로 하여 구성되는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.

[013] 일부 구체예에서,

[014] 일부 구체예에서,

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a') 다음에 오는, 단계를 필수적 요소로 하여 구성되는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.

[015] 일부 구체예에서,

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a') 다음에 오는, 단계;

[016] 일부 구체예에서,

[017] 일부 구체예에서, N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드 하이드로브로마이드(화합물 I 하이드로브로마이드)를 제조하는 방법이 본원에 제공되고,

(화합물 I 하이드로브로마이드),

상기 방법은,

1) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드(화합물 I), 에탄올 및 톨루엔을 혼합하여 혼합물 A를 형성하는 단계; 및

2) 혼합물 A에 브롬화수소산을 첨가하여 혼합물 B를 형성하는 단계로서, 여기서 화합물 I 하이드로브로마이드가 형성되는, 단계를 포함한다.

[018] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자가 본원에 제공되며, 여기서 입자의 D90 입자 크기는 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 결정질 형태는 본 개시의 방법에 의해 제조된다.

[019] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공된다.

[020] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 복수의 미세입자가 본원에 제공된다.

[021] 일부 구체예에서, 본 개시의 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공된다.

[022] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되며, 여기서 결정질 형태는 약 15 μm 내지 약 50 μm의 D90 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다.

[023] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 약학적 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 본 개시의 방법에 의해 제조된다.

[024] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 약학적 조성물이 본원에 제공되고, 여기서 입자의 D90 입자 크기는 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 결정질 형태는 본 개시의 방법에 의해 제조된다.

[025] 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시의 실시 또는 시험에서 이용될 수 있으나, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그 전체가 참조로 포함된다. 상충의 경우, 정의를 포함하는 본 발명의 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 예는 단지 예시이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

[026] 본 개시의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 청구 범위로부터 명백할 것이다.

[027] 도 1은 본 개시의 방법의 개략도이다.
[028] 도 2는 다형체 A의 시차 주사 열량측정 써모그램을 도시한다.
[029] 도 3은 다형체 A의 XRPD 회절도를 도시한다.

화합물 I 하이드로브로마이드의 제조

[030] a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드 하이드로브로마이드(화합물 I 하이드로브로마이드)의 결정질 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공되고, 여기서 에탄올:물의 vol/vol 비는 약 92:8 내지 약 87:13이다:

(화합물 I 하이드로브로마이드).

[031] 또한, a') 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.

[032] 또한, 1) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드(화합물 I), 톨루엔 및 에탄올을 혼합하여 혼합물 A를 형성하는 단계; 그리고 단계 1) 다음에,

2) 혼합물 A에 브롬화수소산을 첨가하여 혼합물 B를 형성하는 단계로서, 여기서 화합물 I 하이드로브로마이드가 형성되는, 단계를 포함하는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.

[033] 일부 구체예에서, 상기 방법은 단계 2) 다음에, 3) 혼합물 B에 시드를 첨가하여 혼합물 C를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.

[034] 일부 구체예에서, 상기 방법은 단계 3) 다음에,

4) 혼합물 C에 반용매를 첨가하여 혼합물 D를 형성하는 단계; 그리고 단계 4) 다음에,

5) 혼합물 D로부터 미정제 화합물 I 하이드로브로마이드를 분리하는 단계를 추가로 포함한다.

[035] 일부 구체예에서, 상기 방법은 단계 5) 다음에,

a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올:물의 vol/vol 비가 약 92:8 내지 약 87:13인, 단계를 추가로 포함한다.

[036] 일부 구체예에서, 상기 방법은 단계 a) 다음에, b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.

[037] 일부 구체예에서, 상기 방법은 단계 5) 다음에,

a) 화합물 I 하이드로브로마이드 및 제3 용매를 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계; 그리고 단계 a) 다음에,

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.

[038] 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 a-1) 제1 혼합물을 가열하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 단계 a-1)은 단계 a) 또는 단계 a') 다음에 온다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 a-2) 제 1 혼합물을 냉각시키는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 단계 a-2)는 단계 a) 또는 단계 a') 다음에 오고, 단계 a-1)이 존재하는 경우 단계 a-2)는 단계 a-1) 다음에 온다. 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 단계 a) 다음에, b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 b-1) 제2 혼합물을 교반하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 단계 b-1)은 단계 b) 다음에 온다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 b-2) 제2 혼합물을 냉각시키는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 단계 b-2)는 단계 b) 다음에 오고, 단계 b-1)이 존재하는 경우 단계 b-2)는 단계 b-1) 다음에 온다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 b-3) 제2 혼합물을 교반하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 단계 b-3)은 단계 b) 다음에 오고, 단계 b-1)이 존재하는 경우 b-3)은 단계 b-1) 다음에 오고, 단계 b-2)가 존재하는 경우 b-3)은 단계 b-2) 다음에 온다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 c) 제2 혼합물에 반용매를 첨가하여 제3 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 단계 c)는 단계 b) 다음에 오고, 단계 c)는 존재하는 단계 b-1), 단계 b-2) 및 단계 b-3) 중 어느 하나의 다음에 온다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 d) 제3 혼합물로부터 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 분리하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 단계 d)는 단계 b) 다음에 오고, 단계 d)는 존재하는 단계 b-1), 단계 b-2), 단계 b-3) 및 단계 c) 중 어느 하나의 다음에 온다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 c-1) 제3 혼합물을 가열하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 단계 c-1)은 단계 c) 다음에 온다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 c-2) 제3 혼합물을 교반하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 단계 c-2)는 단계 c) 다음에 오고, 단계 c-1)이 존재하는 경우 단계 c-2)는 단계 c-1) 다음에 온다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 c-3) 제3 혼합물을 냉각시키는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 단계 c-3)는 단계 c) 다음에 오고, 단계 c-3)는 존재하는 단계 c-1) 및 단계 c-2) 중 어느 하나의 다음에 온다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 c-4) 제3 혼합물을 교반하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 단계 c-4)는 단계 c) 다음에 오고, 단계 c-4)는 존재하는 단계 c-1), 단계 c-2) 및 단계 c-3) 중 어느 하나의 다음에 온다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 단계 a-1), 단계 a-2), 단계 b), 단계 b-1), 단계 b-2), 단계 b-3), 단계 c) 및 단계 d)로부터 선택된 임의의 수의 단계의 모든 조합을 추가로 포함한다.

[039] 일부 구체예에서, 단계 a)에서 에탄올:물의 vol/vol 비는 약 92:8 내지 약 87:13이다.

[040] 일부 구체예에서, 단계 a)에서 에탄올:물의 vol/vol 비는 약 92:8, 약 91.5:8.5, 약 91:9, 약 90.5:9.5, 약 90:10, 약 89.5:10.5, 약 89:11, 약 88.5:11.5, 약 88:12 또는 약 87.5:12.5이다.

[041] 일부 구체예에서, 단계 a)에서 에탄올:물의 vol/vol 비는 약 91.3:8.7, 약 91.2:8.8, 약 91.1:8.9, 약 91.0:9.0, 약 90.9:9.1, 약 90.8:9.2 또는 약 90.7:9.3이다.

[042] 일부 구체예에서, 단계 a')에서 에탄올:물의 vol/vol 비는 약 91.5:8.5 내지 약 87.5:12.5이다. 일부 구체예에서, 단계 a')에서 에탄올:물의 vol/vol 비는 약 92:8 내지 약 87:13이다.

[043] 일부 구체예에서, 단계 a')에서 에탄올:물의 vol/vol 비는 약 92:8, 약 91.5:8.5, 약 91:9, 약 90.5:9.5, 약 90:10, 약 89.5:10.5, 약 89:11, 약 88.5:11.5, 약 88:12 또는 약 87.5:12.5이다.

[044] 일부 구체예에서, 단계 a')에서 에탄올:물의 vol/vol 비는 약 91.3:8.7, 약 91.2:8.8, 약 91.1:8.9, 약 91.0:9.0, 약 90.9:9.1, 약 90.8:9.2 또는 약 90.7:9.3이다.

[045] 일부 구체예에서, 단계 a-1)에서 제1 혼합물을 약 70℃ 내지 약 75℃의 온도로 가열한다. 일부 구체예에서, 단계 a-1)에서 제1 혼합물을 약 70℃, 약 71℃, 약 72℃, 약 73℃, 약 74℃ 또는 약 75℃의 온도로 가열한다.

[046] 일부 구체예에서, 단계 a-2)에서 제1 혼합물을 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 a-2)에서 제1 혼합물을 약 50℃ 내지 약 55℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 a-2)에서 제1 혼합물을 약 45℃, 약 46℃, 약 47℃, 약 48℃, 약 49℃, 약 50℃, 약 51℃, 약 52℃, 약 53℃, 약 54℃ 또는 약 55℃의 온도로 냉각시킨다.

[047] 일부 구체예에서, 단계 b)에서 제2 혼합물 중 시드의 양은 약 1.0 중량% 내지 약 3.0 중량%이다. 일부 구체예에서, 단계 b)에서 제2 혼합물 중 시드의 양은 약 1.0 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2.0 중량%, 약 2.5 중량% 또는 약 3.0 중량%이다.

[048] 일부 구체예에서, 단계 b)에서 제2 혼합물 중 시드의 양은 약 1.96 중량% 내지 약 2.04 중량%이다. 일부 구체예에서, 단계 b)에서 제2 혼합물 중 시드의 양은 약 1.96 중량%, 약 1.97 중량%, 약 1.98 중량%, 약 2.00 중량%, 약 2.01 중량%, 약 2.02 중량%, 약 2.03 중량% 또는 약 2.04 중량%이다.

[049] 일부 구체예에서, 단계 b)에서 시드의 D90 입자 크기는 6 μm 이하이다. 일부 구체예에서, 단계 b)에서 시드의 D90 입자 크기는 5 μm 이하이다. 일부 구체예에서, 단계 b)에서 시드의 D90 입자 크기는 약 4 μm 내지 약 6 μm이다.

[050] 일부 구체예에서, 단계 b)에서 시드의 D90 입자 크기는 약 3 μm, 약 4 μm, 약 5 μm 또는 약 6 μm이다.

[051] 일부 구체예에서, 단계 b)의 시드는 화합물 I 하이드로브로마이드이다. 일부 구체예에서, 단계 b)의 시드는 비정질 화합물 I 하이드로브로마이드이다. 일부 구체예에서, 단계 b)의 시드는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태이다. 일부 구체예에서, 단계 b)의 시드는 화합물 I 하이드로브로마이드의 다형체 A이다. 일부 구체예에서, 단계 b)의 시드는 17.5 +/- 0.3 및 22.0 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 하나 또는 2개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

[052] 일부 구체예에서, 단계 b-1)에서 제2 혼합물을 적어도 2시간 동안 교반한다. 일부 구체예에서, 단계 b-1)에서 제2 혼합물을 적어도 6시간 동안 교반한다. 일부 구체예에서, 단계 b-1)에서 제2 혼합물을 약 6시간 내지 약 12시간 동안 교반한다. 일부 구체예에서, 단계 b-1)에서 제2 혼합물을 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간 또는 약 12시간 동안 교반한다.

[053] 일부 구체예에서, 단계 b-1)에서 제2 혼합물을 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서 교반한다. 일부 구체예에서, 단계 b-1)에서 제2 혼합물을 약 50℃ 내지 약 55℃의 온도에서 교반한다. 일부 구체예에서, 단계 b-1)에서 제2 혼합물을 약 45℃, 약 46℃, 약 47℃, 약 48℃, 약 49℃, 약 50℃, 약 51℃, 약 52℃, 약 53℃, 약 54℃ 또는 약 55℃의 온도에서 교반한다.

[054] 일부 구체예에서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 2℃/h 내지 약 9℃/h의 냉각 속도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 2.5℃/h 내지 약 8.5℃/h의 냉각 속도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 3℃/h 내지 약 8℃/h의 냉각 속도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 2℃/h, 약 3℃/h, 약 4℃/h, 약 5℃/h, 약 6℃/h, 약 7℃/h, 약 8℃/h 또는 약 9℃/h의 냉각 속도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 3℃/h의 냉각 속도로 냉각시킨다.

[055] 일부 구체예에서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 18℃ 내지 약 30℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 18℃, 약 19℃, 약 20℃, 약 21℃, 약 22℃, 약 23℃, 약 24℃, 약 25℃, 약 26℃, 약 27℃, 약 28℃, 약 29℃ 또는 약 30℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 제2 혼합물을 22℃의 온도로 냉각시킨다.

[056] 일부 구체예에서, 단계 b-3)에서 제2 혼합물을 약 3시간 내지 약 15시간 동안 교반한다. 일부 구체예에서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 13시간, 적어도 약 14시간 또는 적어도 약 15시간 동안 교반한다. 일부 구체예에서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간. 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간 또는 약 15시간 동안 교반한다. 일부 구체예에서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 ≥ 16시간 동안 교반한다.

[057] 일부 구체예에서, 단계 c)에서 반용매가 약 1시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 c)에서 반용매가 약 3시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 c)에서 반용매가 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가된다.

[058] 일부 구체예에서, 단계 c)에서 반용매의 전체 양이 한 번에 첨가된다.

[059] 일부 구체예에서, 단계 c)에서 반용매가 약 5 부피 내지 약 15 부피의 양으로 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 c)에서 반용매가 약 5 부피, 약 6 부피, 약 7 부피, 약 8 부피, 약 9 부피, 약 10 부피, 약 11 부피, 약 12 부피, 약 13 부피, 약 14 부피 또는 약 15 부피의 양으로 첨가된다.

[060] 일부 구체예에서, 단계 c)에서 반용매가 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 입자가 형성될 때까지 첨가된다.

[061] 일부 구체예에서, 단계 c)의 반용매는 에틸 아세테이트, 메틸 3차-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 아세톤으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 단계 c)의 반용매는 에틸 아세테이트이다.

[062] 일부 구체예에서, 단계 c)에서 에틸 아세테이트가 약 1시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 c)에서 에틸 아세테이트가 약 3시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 c)에서 에틸 아세테이트가 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가된다.

[063] 일부 구체예에서, 단계 c)에서 에틸 아세테이트의 전체 양이 한 번에 첨가된다.

[064] 일부 구체예에서, 단계 c)에서 에틸 아세테이트가 약 5 부피 내지 약 15 부피의 양으로 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 c)에서 에틸 아세테이트가 약 5 부피, 약 6 부피, 약 7 부피, 약 8 부피, 약 9 부피, 약 10 부피, 약 11 부피, 약 12 부피, 약 13 부피, 약 14 부피 또는 약 15 부피의 양으로 첨가된다.

[065] 일부 구체예에서, 단계 c)에서 에틸 아세테이트가 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 입자가 형성될 때까지 첨가된다.

[066] 일부 구체예에서, 단계 c-1)에서 제3 혼합물을 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도로 가열한다. 일부 구체예에서, 단계 c-1)에서 제3 혼합물을 약 47℃ 내지 약 53℃의 온도로 가열한다. 일부 구체예에서, 단계 c-1)에서 제3 혼합물을 약 47℃, 약 48℃, 약 49℃, 약 50℃, 약 51℃, 약 52℃ 또는 약 53℃의 온도로 가열한다.

[067] 일부 구체예에서, 단계 c-2)에서 제3 혼합물을 적어도 약 1시간 동안 교반한다. 일부 구체예에서, 단계 c-2)에서 제3 혼합물을 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간 이상 동안 교반한다.

[068] 일부 구체예에서, 단계 c-3)에서 제3 혼합물을 약 10℃ 내지 약 40℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 c-3)에서 제3 혼합물을 약 10℃ 내지 약 35℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 c-3)에서 제3 혼합물을 약 18℃ 내지 약 35℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 c-3)에서 제3 혼합물을 약 10℃ 내지 약 20℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 c-3)에서 제3 혼합물을 약 13℃ 내지 약 18℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 c-3)에서 제3 혼합물을 약 13℃, 약 14℃, 약 15℃, 약 16℃, 약 17℃ 또는 약 18℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 c-3)에서 제3 혼합물을 약 1시간의 과정에 걸쳐 냉각한다. 일부 구체예에서, 단계 c-3)에서 제3 혼합물울 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간의 과정에 걸쳐 냉각한다.

[069] 일부 구체예에서, 단계 c-4)에서 제3 혼합물을 적어도 약 1시간 동안 교반한다. 일부 구체예에서, 단계 c-4)에서 제3 혼합물을 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간 이상 동안 교반한다.

[070] 일부 구체예에서, 단계 d)에서 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 여과에 의해 제3 혼합물로부터 분리한다.

[071] 일부 구체예에서, 상기 방법은 단계 a) 또는 단계 a') 전에,

2) 혼합물 A에 브롬화수소산을 첨가하여 혼합물 B를 형성하는 단계로서, 여기서 화합물 I 하이드로브로마이드가 형성되고; 단계 2)가 단계 1) 다음에 오는, 단계를 추가로 포함한다.

[072] 일부 구체예에서, 상기 방법은 단계 a) 또는 단계 a') 전에,

1) 화합물 I, 에탄올 및 톨루엔을 혼합하여 혼합물 A를 형성하는 단계;

1-1) 혼합물 A를 가열하는 단계로서, 단계 1-1)이 단계 1) 다음에 오는, 단계;

1-2) 혼합물 A를 냉각시키는 단계로서, 단계 1-2)가 단계 1-1) 다음에 오는, 단계;

2) 혼합물 A에 브롬화수소산을 첨가하여 혼합물 B를 형성하는 단계로서, 여기서 화합물 I 하이드로브로마이드가 형성되고; 단계 2)가 단계 1-2) 다음에 오는, 단계;

2-1) 혼합물 B를 교반하는 단계로서, 단계 2-1)이 단계 2) 다음에 오는, 단계;

3) 혼합물 B에 시드를 첨가하여 혼합물 C를 형성하는 단계로서, 단계 3)이 단계 2-1) 다음에 오는, 단계;

3-1) 혼합물 C를 냉각시키는 단계로서, 단계 3-1)이 단계 3) 다음에 오는, 단계;

3-2) 혼합물 C를 교반하는 단계로서, 단계 3-2)가 단계 3-1) 다음에 오는, 단계;

4) 혼합물 C에 반용매를 첨가하여 혼합물 D를 형성하는 단계로서, 단계 4)가 단계 3-2) 다음에 오는, 단계;

4-1) 혼합물 D를 교반하는 단계로서, 단계 4-1)이 단계 4) 다음에 오는, 단계; 및

5) 혼합물 D로부터 미정제 화합물 I 하이드로브로마이드를 분리하는 단계로서, 단계 5)가 단계 4-1) 다음에 오는, 단계를 추가로 포함한다.

[073] 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은

2) 혼합물 A에 브롬화수소산을 첨가하여 혼합물 B를 형성하는 단계로서, 여기서 화합물 I 하이드로브로마이드가 형성되고; 단계 2)가 단계 1) 다음에 오는, 단계;

a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올 및 물의 vol/vol 비가 약 92:8 내지 약 87:13이고; 단계 a)가 단계 2) 다음에 오는, 단계; 및

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a) 다음에 오는, 단계를 필수적 요소로 하여 구성된다.

[074] 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은

a') 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올 및 물의 vol/vol 비가 약 92:8 내지 약 87:13이고; 단계 a)가 단계 2) 다음에 오는, 단계; 및

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a') 다음에 오는, 단계를 필수적 요소로 하여 구성된다.

[075] 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은

4-1) 혼합물 D를 교반하는 단계로서, 단계 4-1)이 단계 4) 다음에 오는, 단계;

5) 혼합물 D로부터 미정제 화합물 I 하이드로브로마이드를 분리하는 단계로서, 단계 5)가 단계 4-1) 다음에 오는, 단계;

a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올 및 물의 vol/vol 비가 약 92:8 내지 약 87:13이고; 단계 a)가 단계 5) 다음에 오는, 단계;

d) 제3 혼합물로부터 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 분리하는 단계로서, 단계 d)가 단계 c) 다음에 오는, 단계를 필수적 요소로 하여 구성된다.

[076] 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은

a') 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올 및 물의 vol/vol 비가 약 92:8 내지 약 87:13이고; 단계 a)가 단계 5) 다음에 오는, 단계;

[077] 일부 구체예에서, 단계 1)에서 혼합물 A 중 에탄올:톨루엔의 vol/vol 비는 약 25:75 내지 약 45:55이다. 일부 구체예에서, 단계 1)에서 혼합물 A 중 에탄올:톨루엔의 vol/vol 비는 약 25:75, 약 30:70, 약 35:65, 약 40:60 또는 약 45:55이다.

[078] 일부 구체예에서, 단계 1-1)에서 혼합물 A를 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도로 가열한다. 일부 구체예에서, 단계 1-1)에서 혼합물 A를 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도로 가열한다. 일부 구체예에서, 단계 1-1)에서 혼합물 A를 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃ 또는 약 80℃의 온도로 가열한다.

[079] 일부 구체예에서, 단계 1-2)에서 혼합물 A를 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 1-2)에서 혼합물 A를 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 1-2)에서 혼합물 A를 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃ 또는 약 40℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 1-2)에서 혼합물 A를 30℃의 온도로 냉각시킨다.

[080] 일부 구체예에서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 약 10℃ 내지 약 50℃의 온도에서 혼합물 B에 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 혼합물 B에 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 혼합물 B에 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 약 10℃, 약 15℃, 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃ 또는 약 50℃의 온도에서 혼합물 B에 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 30℃의 온도에서 혼합물 B에 첨가된다.

[081] 일부 구체예에서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.9 mol eq. 내지 약 1.1 mol eq.의 양으로 혼합물 A에 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.95 mol eq. 내지 약 1.05 mol eq.의 양으로 혼합물 A에 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.975 mol eq. 내지 약 0.990 mol eq.의 양으로 혼합물 A에 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.975 mol eq. 내지 약 0.995 mol eq.의 양으로 혼합물 A에 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.98 mol eq. 내지 약 1.00 mol eq.의 양으로 혼합물 A에 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.95 mol eq., 약 0.96 mol eq., 약 0.97 mol eq., 약 0.98 mol eq., 약 0.99 mol eq., 약 1.00 mol eq., 약 1.01 mol eq., 약 1.02 mol eq., 약 1.03 mol eq., 약 1.04 mol eq. 또는 약 1.05 mol eq.의 양으로 혼합물 A에 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 0.99 mol eq.의 양으로 혼합물 A에 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 0.985 mol eq.의 양으로 첨가된다.

[082] 일부 구체예에서, 단계 3)에서 혼합물 B 중 시드의 양은 약 1.96 중량% 내지 약 2.04 중량%이다. 일부 구체예에서, 단계 3)에서 혼합물 B 중 시드의 양은 약 1.96 중량%, 약 1.97 중량%, 약 1.98 중량%, 약 2.00 중량%, 약 2.01 중량%, 약 2.02 중량%, 약 2.03 중량% 또는 약 2.04 중량%이다.

[083] 일부 구체예에서, 단계 3)에서 시드의 D90 입자 크기는 6 μm 이하이다. 일부 구체예에서, 단계 3)에서 시드의 D90 입자 크기는 5 μm 이하이다. 일부 구체예에서, 단계 3)에서 시드의 D90 입자 크기는 약 4 μm 내지 약 6 μm이다.

[084] 일부 구체예에서, 단계 3)에서 시드의 D90 입자 크기는 약 3 μm, 약 4 μm, 약 5 μm 또는 약 6 μm이다.

[085] 일부 구체예에서, 단계 3)의 시드는 화합물 I 하이드로브로마이드이다. 일부 구체예에서, 단계 3)의 시드는 비정질 화합물 I 하이드로브로마이드이다. 일부 구체예에서, 단계 3)의 시드는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태이다. 일부 구체예에서, 단계 3)의 시드는 화합물 I 하이드로브로마이드의 다형체 A이다. 일부 구체예에서, 단계 3)의 시드는 17.5 +/- 0.3 및 22.0 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 하나 또는 2개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

[086] 일부 구체예에서, 단계 3-1)에서 혼합물을 약 0℃ 내지 약 20℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 3-1)에서 혼합물을 약 5℃ 내지 약 15℃의 온도로 냉각시킨다. 일부 구체예에서, 단계 3-1)에서 혼합물을 약 5℃, 약 6℃, 약 7℃, 약 8℃, 약 9℃, 약 10℃, 약 11℃, 약 12℃, 약 13℃, 약 14℃ 또는 약 15℃의 온도로 냉각시킨다.

[087] 일부 구체예에서, 단계 4)에서 반용매가 약 1시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 4)에서 반용매가 약 3시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 4)에서 반용매가 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가된다.

[088] 일부 구체예에서, 단계 4)에서 반용매의 전체 양이 한 번에 첨가된다.

[089] 일부 구체예에서, 단계 4)에서 반용매가 약 5 부피 내지 약 15 부피의 양으로 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 4)에서 반용매가 약 5 부피, 약 6 부피, 약 7 부피, 약 8 부피, 약 9 부피, 약 10 부피, 약 11 부피, 약 12 부피, 약 13 부피, 약 14 부피 또는 약 15 부피의 양으로 첨가된다.

[090] 일부 구체예에서, 단계 4)에서 반용매가 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 입자가 형성될 때까지 첨가된다.

[091] 일부 구체예에서, 단계 4)의 반용매는 에틸 아세테이트, 메틸 3차-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 아세톤으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 단계 4)에서 반용매는 에틸 아세테이트이다.

[092] 일부 구체예에서, 단계 4)에서 에틸 아세테이트는 약 1시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 4)에서 에틸 아세테이트는 약 3시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 4)에서 에틸 아세테이트가 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가된다.

[093] 일부 구체예에서, 단계 4)에서 에틸 아세테이트의 전체 양이 한 번에 첨가된다.

[094] 일부 구체예에서, 단계 4)에서 에틸 아세테이트가 약 5 부피 내지 약 15 부피의 양으로 첨가된다. 일부 구체예에서, 단계 4)에서 에틸 아세테이트가 약 5 부피, 약 6 부피, 약 7 부피, 약 8 부피, 약 9 부피, 약 10 부피, 약 11 부피, 약 12 부피, 약 13 부피, 약 14 부피 또는 약 15 부피의 양으로 첨가된다.

[095] 일부 구체예에서, 단계 4)에서 에틸 아세테이트가 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 입자가 형성될 때까지 첨가된다.

[096] 일부 구체예에서, 단계 4-1)에서 혼합물 D를 ≥ 4시간 동안 교반한다. 일부 구체예에서, 단계 4-1)에서 혼합물 D를 약 4시간 내지 약 15시간 동안 교반한다. 일부 구체예에서, 단계 4-1)에서 혼합물 D를 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간. 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간 또는 약 15시간 동안 교반한다.

[097] 일부 구체예에서, 단계 5)에서 미정제 화합물 I 하이드로브로마이드를 여과에 의해 혼합물 D로부터 분리한다.

[098] 본원에서 사용되는 용어 "약"은 언급된 양, 값, 또는 기간 ±상기 양, 값 또는 기간의 10% 이하를 지칭한다. 일부 구체예에서, "약"은 언급된 양, 값 또는 기간 ±10%, ±8%, ±6%, ±5%, ±4%, ±2%, ±1% 또는 ±0.5%를 지칭한다. 다른 구체예에서, "약"은 언급된 양, 값 또는 기간 ±10%, ±8%, ±6%, ±5%, ±4% 또는 ±2%를 지칭한다. 다른 구체예에서, "약"은 언급된 양, 값 또는 기간 ±5%를 지칭한다. 일부 구체예에서, "약"은 나열된 양, 값 또는 기간 ±2% 또는 ±1%를 지칭한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 용어 "약"이 온도 또는 온도 범위를 언급할 때 사용되는 경우, 이들 용어는 언급된 온도 또는 온도 범위 ±5℃, ±2℃ 또는 ±1℃를 지칭한다. 다른 구체예에서, 용어 "약"은 언급된 온도 또는 온도 범위 ±2℃를 지칭한다.

[099] 예를 들어, 일부 구체예에서, 용어 "약"이 기간 또는 기간 범위를 언급할 때 사용되는 경우, 용어는 언급된 기간 또는 기간 범위 ±6분, ±4분 또는 ±2분을 지칭한다. 일부 구체예에서, 용어 "약"은 언급된 기간 또는 기간 범위 ±5분을 지칭한다.

[0100] 실시예 1에 제시된 바와 같이, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하기 위한 강력한 공정을 제공하며, 여기서 결정질 형태는 다형체 A이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 일관되게 다형체 A를 생성한다. 이론에 얽매이지 않고, 일부 구체예에서, 단계 a)에서 특정 vol/vol 비(예를 들어, 약 92:8 내지 약 87:13 또는 약 91.5:8.5 내지 약 87.5:12.5, 예를 들어, 약 91:9)의 에탄올 및 물을 사용하는 것은 다형체 A의 강력한 생성을 초래한다.

[0101] 또한, 실시예 1에 제시된 바와 같이, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 화합물 I 하이드로브로마이드의 고순도 결정질 형태를 제공한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 순수한 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제공한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 적어도 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9% 순수한 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제공한다.

[0102] 실시예 1에 제시된 바와 같이, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 저온(예를 들어, 약 10℃ 내지 약 50℃, 약 20℃ 내지 약 40℃ 또는 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도)에서 화합물 I 하이드로브로마이드의 형성에 있어서 HBr의 첨가를 허용한다. 이론에 얽매이지 않고, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법의 단계 1)에서 용매로서 톨루엔 및 물을 사용하는 것은 약 10℃ 내지 약 50℃, 약 20℃ 내지 약 40℃ 또는 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 화합물 I의 균질한 용액을 제공하는 반면, 예를 들어, 단계 1)에서 화합물 I에 대한 용매로서 에탄올 및 물을 사용하는 것은 더 높은 온도(예를 들어, 65℃-75℃)를 요구할 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 일부 구체예에서, 이는 N-탈알킬화 분해 불순물과 같은 분해 공정으로부터 생성되는 불순물의 발생을 최소화한다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 분해 불순물(예를 들어, N-탈알킬화 분해 불순물)을 함유하지 않거나 유의한 양을 함유하지 않는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 생성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 N-탈알킬화 분해 불순물을 함유하지 않는다.

[0103] 이론에 얽매이지 않고, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드에서 잔류 톨루엔을 퍼지하기 위한 재결정화는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 입자 내에 다른 잔류 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트, 에탄올)의 포획을 초래하였다. 이론에 얽매이지 않고, 일부 구체예에서, 잔류 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트, 에탄올)의 포획은 건조에 의해 퍼지될 수 없는 높은 수준의 잔류 용매를 초래할 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 다형체 B의 과잉 존재는 잔류 용매의 포획에 기여한다. 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 높은 수준의 잔류 용매의 문제를 해결한다. 일부 구체예에서, 단계 b)에서 시드의 양을 증가시키면 잔류 용매 수준이 감소한다. 일부 구체예에서, 단계 b)에서 사용되는 시드의 크기를 감소시키면 잔류 용매 수준이 감소한다.

[0104] 실시예 1에 제시된 바와 같이, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 낮은 수준의 잔류 용매를 함유하는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제공한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 약 350 ppm 이하(예를 들어, 약 300 ppm 이하, 약 250 ppm 이하, 약 200 ppm 이하, 약 150 ppm 이하, 약 100 ppm 이하 또는 약 50 ppm 이하, 예를 들어, 약 320 ppm 이하)의 잔류 에탄올을 함유하는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 100 ppm 미만(예를 들어, 약 80 ppm 이하, 약 75 ppm 이하, 약 70 ppm 이하, 약 65 ppm 이하, 약 60 ppm 이하, 약 55 ppm 이하, 약 50 ppm 이하, 약 45 ppm 이하, 약 40 ppm 이하, 약 35 ppm 이하, 약 30 ppm 이하, 약 25 ppm 이하, 약 20 ppm 이하, 약 15 ppm 이하 또는 약 10 ppm 이하)의 잔류 에틸 아세테이트를 함유하는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 25 ppm 이하(예를 들어, 약 20 ppm 이하, 약 15 ppm 이하, 약 10 ppm 이하 또는 약 5 ppm 이하)의 잔류 톨루엔을 함유하는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제공한다. 일부 구체예에서, 단계 b)에서 사용된 시드의 양은 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 입자의 특성(예를 들어, 입자 크기 또는 잔류 용매 수준)에 영향을 미친다. 일부 구체예에서, 단계 b)에서 사용된 시드의 크기는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 입자의 특성(예를 들어, 입자 크기 또는 잔류 용매 수준)에 영향을 미친다. 일부 구체예에서, 시딩 후 반응 혼합물을 냉각시키는 것은 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 입자의 특성(예를 들어, 입자 크기 또는 잔류 용매 수준)을 개선시킨다. 일부 구체예에서, 시딩 후 반응 혼합물이 냉각되는 속도는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 입자의 특성(예를 들어, 입자 크기 또는 잔류 용매 수준)에 영향을 미친다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 단계 b-2)의 냉각 속도는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 입자의 특성(예를 들어, 입자 크기 또는 잔류 용매 수준)에 영향을 미친다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 단계 b-2)에서 냉각 속도를 증가시키면 생성된 입자의 크기가 감소한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 단계 b-2)에서 냉각 속도를 증가시키면 잔류 용매 수준이 감소한다.

[0105] 실시예 1에 추가로 제시된 바와 같이, 본 개시의 방법은 또한 적합한 입자 크기(예를 들어, 일부 구체예에서, 본 개시의 결정질 형태는 약 15 μm 내지 약 50 μm의 D90 입자 크기를 갖는다)를 갖는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 결정질 입자를 제공한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 15 μm, 약 20 μm, 약 25 μm, 약 30 μm, 약 35 μm, 약 40 μm, 약 45 μm 또는 약 50 μm의 D90 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 31 μm의 D90 입자 크기를 갖는다. 더욱이, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 좁은 크기 분포(즉, 입자의 대부분이 평균 입자 크기에 가까운 직경을 갖는 크기 분포)의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자를 생성한다.

[0106] 또한, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 대칭적인 단봉형(즉, 단일 피크) 입자 크기 분포를 생성한다. 다시 말해서, 본 개시의 방법에 의해 제조된 결정질 입자는 임의의 유의한 이차 집단(즉, 전체 크기 분포의 형태를 이동할 수 있는, 일차 집단 내에 중심을 두지 않은 크기 분포를 갖는 입자 집단)이 없다.

[0107] 일부 구체예에서, 본 개시에 기재된 단계의 독특한 조합은 본 개시의 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 특성을 개선시킨다. 일부 구체예에서, 본 개시의 방법에 포함된 단계의 특정 순서는 본 개시의 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 특성을 개선시킨다.

[0108] 마지막으로, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 대규모 생성에 적합하다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 이전의 방법보다 낮은 온도에서 수행될 수 있으며, 이는 보다 용이한 규모 확장을 허용한다.

화합물 I 하이드로브로마이드의 다형체

[0109] N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드 하이드로브로마이드(화합물 I 하이드로브로마이드)의 결정질 형태가 본원에 제공된다:

(화합물 I 하이드로브로마이드), 여기서 결정질 형태는 약 15 μm 내지 약 50 μm의 D90 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되며, 여기서 결정질 형태는 약 31 μm의 D90 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다.

일부 구체예에서, 본 개시의 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공된다.

[0110] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 제공되며, 여기서 미세입자의 D90 입자 크기는 약 15 μm 내지 약 50 μm이다.

[0111] 일부 구체예에서,

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공된다.

[0112] 일부 구체예에서,

d) 제3 혼합물로부터 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 분리하는 단계로서, 단계 d)가 단계 c) 다음에 오는, 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공된다.

[0113] 일부 구체예에서,

[0114] 일부 구체예에서,

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a') 다음에 오는, 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공된다.

[0115] 일부 구체예에서,

[0116] 일부 구체예에서,

[0117] 일부 구체예에서,

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a) 다음에 오는, 단계를 필수적 요소로 하여 구성되는 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공된다.

[0118] 일부 구체예에서,

d) 제3 혼합물로부터 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 분리하는 단계로서, 단계 d)가 단계 c) 다음에 오는, 단계를 필수적 요소로 하여 구성되는 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공된다.

[0119] 일부 구체예에서,

[0120] 일부 구체예에서,

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a') 다음에 오는, 단계를 필수적 요소로 하여 구성되는 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공된다.

[0121] 일부 구체예에서,

[0122] 일부 구체예에서,

[0123] 일부 구체예에서,

1) 화합물 I, 에탄올 및 톨루엔을 혼합하여 혼합물 A를 형성하는 단계; 및

2) 혼합물 A에 브롬화수소산을 첨가하여 혼합물 B를 형성하는 단계로서, 여기서 화합물 I 하이드로브로마이드가 형성되고; 단계 2)가 단계 1) 다음에 오는, 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공된다.

[0124] 일부 구체예에서,

[0125] 일부 구체예에서,

[0126] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자가 본원에 제공되며, 여기서 입자의 90% 누적 입자 직경은 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 결정질 형태는

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.

[0127] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자가 본원에 제공되며, 여기서 입자의 90% 누적 입자 직경은 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 결정질 형태는

d) 제3 혼합물로부터 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 분리하는 단계로서, 단계 d)가 단계 c) 다음에 오는, 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.

[0128] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자가 본원에 제공되며, 여기서 입자의 90% 누적 입자 직경은 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 결정질 형태는

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a') 다음에 오는, 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.

[0129] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자가 본원에 제공되며, 여기서 입자의 90% 누적 입자 직경은 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 결정질 형태는

[0130] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자가 본원에 제공되며, 여기서 입자의 90% 누적 입자 직경은 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 결정질 형태는

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a) 다음에 오는, 단계를 필수적 요소로 하여 구성되는 방법에 의해 제조된다.

[0131] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자가 본원에 제공되며, 여기서 입자의 90% 누적 입자 직경은 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 결정질 형태는

d) 제3 혼합물로부터 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 분리하는 단계로서, 단계 d)가 단계 c) 다음에 오는, 단계를 필수적 요소로 하여 구성되는 방법에 의해 제조된다.

[0132] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자가 본원에 제공되며, 여기서 입자의 90% 누적 입자 직경은 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 결정질 형태는

[0133] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자가 본원에 제공되며, 여기서 입자의 90% 누적 입자 직경은 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 결정질 형태는

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a') 다음에 오는, 단계를 필수적 요소로 하여 구성되는 방법에 의해 제조된다.

[0134] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자가 본원에 제공되며, 여기서 입자의 90% 누적 입자 직경은 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 결정질 형태는

[0135] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자가 본원에 제공되며, 여기서 입자의 90% 누적 입자 직경은 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 결정질 형태는

[0136] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자가 본원에 제공되며, 여기서 입자의 90% 누적 입자 직경은 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 결정질 형태는

[0137] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 입자가 본원에 제공되며, 여기서 입자의 90% 누적 입자 직경은 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 결정질 형태는

[0138] 본원에서 사용되는 "화합물 I"은 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드를 지칭한다. 화합물 I의 하이드로브로마이드는 대상체에서 또는 시험관 내에서 EZH2의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 억제하는데 사용될 수 있다. 화합물 I의 하이드로브로마이드는 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 사용될 수 있다.

[0139] 화합물 I은 모르폴린, 이치환된 아닐린 및/또는 피리돈 모이어티와 같은 하나 이상의 염기성 부위에서 양성자화될 수 있다. 화합물 I의 하이드로브로마이드 염은 모노하이드로브로마이드, 디하이드로브로마이드 또는 트리하이드로브로마이드로서 발생할 수 있다. 본원에서 사용되는 "화합물 I 하이드로브로마이드"는 화합물 I의 모노하이드로브로마이드를 지칭한다. 화합물이 모노하이드로브로마이드인 경우, 화합물은 임의의 염기성 부위에서 양성자화될 수 있다. 비제한적인 구체예에서, 화합물 I은 모르폴리노 치환기의 질소에서 양성자화되어 하기 구조를 갖는 화합물 I의 모노하이드로브로마이드를 제공한다:

.

[0140] 이러한 특정 모노하이드로브로마이드는 "4-((3'-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-5'-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)모르폴린-4-윰 브로마이드"로서 지칭될 수 있다.

[0141] 화합물 I의 하이드로브로마이드는 유리 염기 형태뿐만 아니라 유리 염기의 다른 염에 비해 많은 유리한 물리적 특성을 갖는다. 특히, 화합물 I의 하이드로브로마이드는 화합물 I의 다른 염 형태에 비해 낮은 흡습성을 갖는다. 화합물이 요법에서 효과적이기 위해서는, 일반적으로 화합물이 최소 흡습성이어야 한다. 흡습성이 높은 약물 형태는 다양한 습도를 갖는 환경에서 저장될 때 약물 형태의 용해 속도가 변할 수 있기 때문에 불안정할 수 있다. 또한, 흡습성 활성제를 포함하는 약학적 조성물을 제조할 때 흡습성 활성제의 실제 중량을 결정하는 것이 어려울 수 있으므로, 흡습성은 화합물의 대규모 취급 및 제조에 영향을 미칠 수 있다. 화합물 I의 하이드로브로마이드는 화합물 I의 다른 염 형태에 비해 낮은 흡습성을 갖는다. 이와 같이, 이는 상당한 기간에 걸쳐 저장될 수 있고, 예를 들어, 용해도, 밀도 또는 심지어 화학적 조성의 해로운 변화를 겪지 않을 것이다.

[0142] 상기 장점에 더하여, 화합물 I의 하이드로브로마이드는 약학적 조성물의 제조에 유용한 고도의 결정질 형태로 생성될 수 있고, 이는 약물 화합물의 일반적인 취급, 조작 및 저장을 개선할 것이다. 바람직한 구체예에서, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 "다형체 A" 또는 "형태 A"로 지칭되는 형태이다.

[0143] 하나 초과의 결정 형태로 존재하는 물질의 능력은 다형성으로 정의된다; 특정 물질의 상이한 결정 형태를 "다형체"라고 한다. 일반적으로, 다형성은 물질의 분자가 그 형태를 변경하거나 상이한 분자간 또는 분자내 상호작용, 특히 수소 결합을 형성하는 능력에 의해 영향을 받는데, 이는 상이한 다형체의 결정 격자에서 상이한 원자 배열에 반영된다. 대조적으로, 물질의 전체적인 외부 형태는 "모폴로지(morphology)"로 알려져 있으며, 이는 내부 구조를 참조하지 않고, 존재하는 결정 및 평면의 외부 형태를 지칭한다. 물질 모폴로지의 예는 정육면체, 혈소판(platelets) 및 구체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 결정은, 예를 들어, 성장 속도, 교반 및 불순물의 존재와 같은 상이한 조건에 기초하여 상이한 모폴로지를 나타낼 수 있다. 결정 모폴로지는 많은 하류 의약품 공정에서 역할을 하는 품질 특성이다. 모폴로지는 유동성, 여과, 건조 및 궁극적으로 정제 용해와 같은 입자의 특성에 영향을 미칠 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시의 결정질 형태의 모폴로지는 정육면체이다. 일부 구체예에서, 본 개시의 결정질 형태의 모폴로지는 혈소판이다. 일부 구체예에서, 본 개시의 결정질 형태의 모폴로지는 구체이다.

[0144] 물질의 상이한 결정질 형태는 상이한 에너지의 결정 격자를 가질 수 있고, 따라서 고체 상태에서 이들은 형태, 밀도, 융점, 색상, 안정성, 용해도, 용해 속도 등과 같은 상이한 물리적 특성을 나타낼 수 있으며, 이는 차례로 주어진 다형체의 안정성, 용해 속도 및/또는 생체이용률 및 약제로서 및 약학적 조성물에 사용하기 위한 적합성에 영향을 미칠 수 있다.

[0145] 이론에 얽매이지 않고, 조밀한 결정 형태를 나타내는 다형체 형태는 여과 용이성 및 유동 용이성 측면에서 이점을 갖는다. 다형체 A는 조밀한 결정 형태를 나타내므로 이러한 이점을 갖는다.

[0146] 더욱이, 하기 표에 제시된 바와 같이, 다형체 A는 화합물 I, 화합물 I 하이드로브로마이드 또는 화합물 I의 비스-하이드로브로마이드의 다른 다형체보다 더 높은 용해 속도를 갖는다.

[0147] 일부 구체예에서, 다형체 A는 X-선 분말 회절 분석에서 특징적인 피크에 기초하여 식별될 수 있다. XRPD로도 지칭되는 X-선 분말 회절은 물질의 구조적 특성화를 위해 분말, 미세결정질 또는 다른 고체 물질에 대해 X-선, 중성자 또는 전자 회절을 사용하는 과학적 기술이다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 17.5 +/- 0.3 및 22.0 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 하나 또는 2개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

[0148] 일부 구체예에서, 다형체 A는 3.9 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3 및 22.0 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 3.9 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3 및 22.0 +/- 0.3에서 2-세타 도로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

[0149] 일부 구체예에서, 다형체 A는 3.9 +/- 0.3, 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 5개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 3.9 +/- 0.3, 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 6개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 3.9 +/- 0.3, 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 7개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 3.9 +/- 0.3, 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 8개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 3.9 +/- 0.3, 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 9개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 3.9 +/- 0.3, 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 10개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

[0150] 일부 구체예에서, 다형체 A는 3.9 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3에서 2-세타 도로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

[0151] 일부 구체예에서, 다형체 A는 3.9 +/- 0.3, 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3에서 2-세타 도로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

[0152] 일부 구체예에서, 다형체 A는 17.5 +/- 0.3 및 22.0 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 17.5 +/- 0.3 및 22.0 +/- 0.3에서 2-세타 도로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

[0153] 일부 구체예에서, 다형체 A는 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 5개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 6개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 7개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 8개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 9개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 10개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

[0154] 일부 구체예에서, 다형체 A는 14.3 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3에서 2-세타 도로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

[0155] 일부 구체예에서, 다형체 A는 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3에서 2-세타 도로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

[0156] 일부 구체예에서, 다형체 A는 실질적으로 표 1에 열거된 2-세타 값에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.

[0157] 다형체 A를 포함하는 조성물은 조성물의 X-선 분말 회절 패턴을 다형체 A의 X-선 분말 회절 패턴과 비교하여 확인될 수 있다. 다형체 A를 포함하는 약학적 조성물은 순수한 다형체 A의 X-선 분말 회절 패턴과 비교하여 동일하지 않은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있음을 이해할 것이다.

[0158] 특정 구체예에서, 다형체 A는 시차 주사 열량측정 써모그램에서 관찰된 특징적인 피크에 기초하여 식별될 수 있다. 시차 주사 열량계 또는 DSC는 샘플과 참조의 온도를 증가시키는데 필요한 열량의 차이를 온도의 함수로서 측정하는 열분석 기술이다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 약 255 +/- 5℃의 온도에서℃ 단위로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 250-255℃의 온도 범위에서 관찰된 단일 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 실질적으로 도 2에 따른 시차 주사 열량측정 써모그램을 나타낸다.

[0159] 일부 구체예에서, 결정질 형태는 불순물을 함유할 수 있다. 불순물의 비제한적인 예는 원하지 않는 다형체 형태, 또는 용매, 물 또는 염과 같은 잔류 유기 및 무기 분자를 포함한다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 실질적으로 불순물이 없다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 10 중량% 미만의 총 불순물을 함유한다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 5 중량% 미만의 총 불순물을 함유한다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 1 중량% 미만의 총 불순물을 함유한다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 0.1 중량% 미만의 총 불순물을 함유한다.

[0160] 일부 구체예에서, 결정질 형태는 적어도 99.8%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 99.8%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 99.9%의 순도를 갖는다. 일부 구체예에서, 결정질 형태는 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 순도를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 결정질 형태는 적어도 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99%의 순도를 갖는다.

[0161] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 0.50% 미만, 0.45% 미만, 0.40% 미만, 0.35% 미만, 0.30% 미만, 0.25% 미만, 0.20% 미만, 0.15% 미만, 0.10% 미만 또는 0.05% 미만의 N-탈알킬화 분해 불순물을 함유한다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 0.2% 미만의 화합물 I의 유도체를 함유한다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 0.2% 미만의 N-탈알킬화 분해 불순물을 함유한다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03% 미만의 N-탈알킬화 분해 불순물을 함유한다.

[0162] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 비정질 화합물 I 하이드로브로마이드가 실질적으로 없는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 비정질 화합물 I 하이드로브로마이드가 없는"은 화합물이 유의한 양의 비정질 화합물 I 하이드로브로마이드를 함유하지 않음을 의미한다. 일부 구체예에서, 적어도 약 95 중량%의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 결정형이 존재한다. 본 개시의 일부 구체예에서, 적어도 약 99 중량%의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 결정형이 존재한다.

[0163] 일부 구체예에서, 다형체 A는 비정질 화합물 I 하이드로브로마이드가 실질적으로 없는 결정질 고체이다. 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 비정질 화합물 I 하이드로브로마이드가 없는"은 화합물이 유의한 양의 비정질 화합물 I 하이드로브로마이드를 함유하지 않음을 의미한다. 일부 구체예에서, 적어도 약 95 중량%의 결정질 다형체 A가 존재한다. 본 개시의 일부 구체예에서, 적어도 약 99 중량%의 결정질 다형체 A가 존재한다.

[0164] 일부 구체예에서, 다형체 A는 화합물 I 하이드로브로마이드의 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 0.5% 미만의 화합물 I 하이드로브로마이드의 다른 다형체 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만의 화합물 I 하이드로브로마이드의 다른 다형체 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 화합물 I 하이드로브로마이드의 다른 다형체 형태가 없다.

[0165] 일부 구체예에서, 다형체 A는 다형체 B가 실질적으로 없다. 본원에서 사용되는 용어 "다형체 B가 실질적으로 없다"는 다형체가 유의한 양의 다형체 B를 함유하지 않음을 의미한다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 0.5% 미만의 다형체 B를 함유한다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만 또는 0.1% 미만의 다형체 B를 함유한다. 일부 구체예에서, 다형체 A는 다형체 B가 없다.

[0166] 일부 구체예에서, 본 개시의 결정질 형태, 예를 들어, 다형체 A는 다른 물질과 함께 발견될 수 있거나 분리될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시의 결정질 형태는 실질적으로 분리된다. "실질적으로 분리된"은 결정질 형태가 그것이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들어, 본 개시의 염이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량% 또는 적어도 약 99 중량%의 화합물 I의 하이드로브로마이드를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 분리하는 방법은 당 분야에서 통상적이다.

[0167] 화합물 I의 하이드로브로마이드는 임의의 합리적인 호변 이성질체, 또는 합리적인 호변 이성질체의 혼합물로서 발생할 수 있다. 본원에서 사용되는 "호변 이성질체"는 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태로부터 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조적 이성질체 중 하나를 지칭한다. 예는 아세톤/프로펜-2-올 등과 같은 케토-에놀 호변 이성질체를 포함한다. 화합물 I의 하이드로브로마이드는 하나 이상의 호변 이성질체를 가질 수 있고, 따라서 다양한 이성질체, 즉, 피리딘-2(1H)-온 및 상응하는 피리딘-2-올을 포함한다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 본 개시에 명시적으로 포함된다.

[0168] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 15 μm 내지 약 50 μm의 D90 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 15 μm, 약 20 μm, 약 25 μm, 약 30 μm, 약 35 μm, 약 40 μm, 약 45 μm 또는 약 50 μm의 D90 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다.

[0169] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 25 μm 내지 약 37 μm, 약 27 μm 내지 약 35 μm 또는 29 μm 내지 약 33 μm의 D90 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm, 약 35 μm, 약 36 μm 또는 약 37 μm의 D90 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다.

[0170] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 1 μm 내지 약 15 μm, 약 3 μm 내지 약 12 μm 또는 약 5 μm 내지 약 10 μm의 D10 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 1 μm, 약 2 μm, 약 3 μm, 약 4 μm, 약 5 μm, 약 6 μm, 약 7 μm, 약 8 μm, 약 9 μm, 약 10 μm, 약 11 μm, 약 12 μm, 약 13 μm, 약 14 μm 또는 약 15 μm의 D10 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다.

[0171] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 5 μm 내지 약 25 μm 또는 약 10 μm 내지 약 20 μm의 D50 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 5 μm, 약 6 μm, 약 7 μm, 약 8 μm, 약 9 μm, 약 10 μm, 약 11 μm, 약 12 μm, 약 13 μm, 약 14 μm, 약 15 μm, 약 16 μm, 약 17 μm, 약 18 μm, 약 19 μm, 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm 또는 약 25 μm의 D50 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다.

[0172] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되고, 여기서 결정질 형태는 입자의 적어도 약 50%가 약 6 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%는 약 6 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0173] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되고, 여기서 결정질 형태는 입자의 적어도 약 90%가 약 6 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%는 약 6 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 입자의 약 100%는 약 6 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0174] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되고, 여기서 결정질 형태는 입자의 적어도 약 50%가 약 5 μm 내지 약 50 μm의 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0175] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되고, 여기서 결정질 형태는 입자의 적어도 90%가 약 5 μm 내지 약 50 μm의 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 입자 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 입자의 약 100%는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0176] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되고, 여기서 결정질 형태는 입자의 적어도 약 50%가 약 10 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%는 약 10 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0177] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되고, 여기서 결정질 형태는 입자의 적어도 90%가 약 10 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%는 약 10 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 입자의 약 100%는 약 10 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0178] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되고, 여기서 결정질 형태는 입자의 적어도 약 50%가 약 15 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%는 약 15 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0179] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되고, 여기서 결정질 형태는 입자의 적어도 90%가 약 15 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%는 약 15 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 입자의 약 100%는 약 15 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0180] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되고, 여기서 결정질 형태는 입자의 적어도 약 50%가 약 15 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%는 약 15 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0181] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되고, 여기서 결정질 형태는 입자의 적어도 90%가 약 15 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%는 약 15 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 입자의 약 100%는 약 15 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0182] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되고, 여기서 결정질 형태는 입자의 적어도 약 50%가 약 20 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%는 약 20 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0183] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되고, 여기서 결정질 형태는 입자의 적어도 90%가 약 20 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는 입자를 형성한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%는 약 20 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 입자의 약 100%는 약 20 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0184] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되고, 여기서 결정질 형태는 입자의 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%가 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는 입자를 형성한다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 본원에 제공되고, 여기서 결정질 형태는 입자의 약 100%가 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는 입자를 형성한다.

[0185] 일부 구체예에서, 본 개시의 결정질 형태는 입자를 형성하고, 여기서 입자는 약 1 내지 약 5 또는 약 2 내지 약 4의 상대적 범위를 갖는 입자 크기 분포를 갖는다. 일부 구체예에서, 본 개시의 결정질 형태는 입자를 형성하고, 여기서 입자는 약 1 내지 약 2의 상대적 범위를 갖는 입자 크기 분포를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본 개시의 결정질 형태는 입자를 형성하고, 여기서 입자는 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9 또는 약 2.0의 상대적 범위를 갖는 입자 크기 분포를 갖는다. 일부 구체예에서, 본 개시의 결정질 형태는 입자를 형성하고, 여기서 입자는 약 2.5, 약 2.7 또는 약 3.0의 상대적 범위를 갖는 입자 크기 분포를 갖는다.

[0186] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 본원에 제공되고, 여기서 미세입자의 적어도 약 50%는 약 6 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%는 약 6 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0187] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 본원에 제공되고, 여기서 미세입자의 적어도 약 90%는 약 6 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%는 약 6 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 미세입자의 약 100%는 약 6 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0188] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 본원에 제공되고, 여기서 미세입자의 적어도 약 50%는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0189] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 본원에 제공되고, 여기서 미세입자의 적어도 90%는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 입자 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 미세입자의 약 100%는 약 5 μm 내지 약 50 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0190] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 본원에 제공되고, 여기서 미세입자의 적어도 약 50%는 약 10 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%는 약 10 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0191] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 본원에 제공되고, 여기서 미세입자의 적어도 90%는 약 10 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%는 약 10 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 미세입자의 약 100%는 약 10 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0192] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 본원에 제공되고, 여기서 미세입자의 적어도 약 50%는 약 15 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%는 약 15 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0193] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 본원에 제공되고, 여기서 미세입자의 적어도 90%는 약 15 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%는 약 15 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 미세입자의 약 100%는 약 15 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0194] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 본원에 제공되고, 여기서 미세입자의 적어도 약 50%는 약 15 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%는 약 15 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0195] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 본원에 제공되고, 여기서 미세입자의 적어도 90%는 약 15 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%는 약 15 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 미세입자의 약 100%는 약 15 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0196] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 본원에 제공되고, 여기서 미세입자의 적어도 약 50%는 약 20 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%는 약 20 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0197] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 본원에 제공되고, 여기서 미세입자의 적어도 90%는 약 20 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%는 약 20 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 미세입자의 약 100%는 약 20 μm 내지 약 35 μm의 입자 크기를 갖는다.

[0198] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 본원에 제공되고, 여기서 미세입자의 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%는 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자가 본원에 제공되고, 여기서 미세입자의 약 100%는 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는다.

[0199] 일부 구체예에서, 미세입자는 약 1 내지 약 5 또는 약 2 내지 약 4의 상대적 범위를 갖는 입자 크기 분포를 갖는다. 일부 구체예에서, 미세입자는 약 1 내지 약 2의 상대적 범위를 갖는 입자 크기 분포를 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 미세입자는 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9 또는 약 2.0의 상대적 범위를 갖는 입자 크기 분포를 갖는다. 일부 구체예에서, 미세입자는 약 2.5, 약 2.7 또는 약 3.0의 상대적 범위를 갖는 입자 크기 분포를 갖는다.

[0200] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 5000 ppm 이하의 잔류 에탄올 용매 함량을 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 4500 ppm 이하, 약 4000 ppm 이하, 약 3500 ppm 이하, 약 3000 ppm 이하, 약 2500 ppm 이하, 약 2000 ppm 이하, 약 1500 ppm 이하, 약 1000 ppm 이하 또는 약 500 ppm 이하의 잔류 에탄올 용매 함량을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 3720 ppm의 잔류 에탄올 용매 함량을 갖는다.

[0201] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 350 ppm 이하의 잔류 에탄올 용매 함량을 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 300 ppm 이하, 약 250 ppm 이하, 약 200 ppm 이하, 약 150 ppm 이하, 약 100 ppm 이하 또는 약 50 ppm 이하의 잔류 에탄올 용매 함량을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 320 ppm 이하의 잔류 에탄올 용매 함량을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 320 ppm의 잔류 에탄올 용매 함량을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 잔류 에탄올 용매가 실질적으로 없다.

[0202] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 5000 ppm 이하의 잔류 에틸 아세테이트 용매 함량을 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 4500 ppm 이하, 약 4000 ppm 이하, 약 3500 ppm 이하, 약 3000 ppm 이하, 약 2500 ppm 이하, 약 2000 ppm 이하, 약 1500 ppm 이하, 약 1000 ppm 이하 또는 약 500 ppm 이하의 잔류 에틸 아세테이트 용매 함량을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 2764 ppm 이하의 잔류 에틸 아세테이트 용매 함량을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 2764 ppm의 잔류 에틸 아세테이트 용매 함량을 갖는다.

[0203] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 100 ppm 이하의 잔류 에틸 아세테이트 용매 함량을 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 80 ppm 이하, 약 75 ppm 이하, 약 70 ppm 이하, 약 65 ppm 이하, 약 60 ppm 이하, 약 55 ppm 이하, 약 50 ppm 이하, 약 45 ppm 이하, 약 40 ppm 이하, 약 35 ppm 이하, 약 30 ppm 이하, 약 25 ppm 이하, 약 20 ppm 이하, 약 15 ppm 이하 또는 약 10 ppm 이하의 잔류 에틸 아세테이트 용매 함량을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 75 ppm 이하의 잔류 에틸 아세테이트 용매 함량을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 75 ppm의 잔류 에틸 아세테이트 용매 함량을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 잔류 에틸 아세테이트 용매가 실질적으로 없다.

[0204] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 890 ppm 이하의 잔류 톨루엔 용매 함량을 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 800 ppm 이하, 약 700 ppm 이하, 약 600 ppm 이하, 약 500 ppm 이하, 약 400 ppm 이하, 약 300 ppm 이하, 약 200 ppm 이하, 약 100 ppm 이하 또는 약 50 ppm 이하의 잔류 톨루엔 용매 함량을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 84 ppm의 잔류 톨루엔 용매 함량을 갖는다.

[0205] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 25 ppm 이하의 잔류 톨루엔 용매 함량을 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 20 ppm 이하, 약 15 ppm 이하, 약 10 ppm 이하 또는 약 5 ppm 이하의 잔류 톨루엔 용매 함량을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 약 20 ppm의 잔류 톨루엔 용매 함량을 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 잔류 톨루엔 용매가 실질적으로 없다.

[0206] 본원에서 사용되는 "D90 입자 크기"는 90% 백분위수의 입자 크기를 의미한다. 즉, "D90"은 입자의 90%가 언급된 값보다 작은 입자 직경을 갖는 직경을 나타낸다. 용어 "입자 크기 분포에서 90% 누적 입자 직경"은 "D90"과 동의어이다.

[0207] 본원에서 사용되는 입자 크기 분포의 "범위" 및 "상대적 범위"는 입자 크기 분포의 폭을 설명하는 통계적 파라미터이다. 수학적으로, 범위는 D90과 D10 값의 차이(D90-D10)이다. 상대적 범위는 다음과 같이 설명된다: 상대적 범위=(D90-D10)/D50.

약학적 조성물

[0208] 일부 양태에서, 본 개시의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 포함하는 결정질 입자 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.

[0209] 일부 양태에서, 본 개시의 화합물 I 하이드로브로마이드의 다형체의 결정질 입자를 포함하는 결정질 입자 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.

[0210] 일부 구체예에서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.

[0211] 일부 양태에서, 본 개시의 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 다형체를 포함하는 결정질 입자 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.

[0212] 일부 양태에서, 본 개시의 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 다형체의 결정질 입자를 포함하는 결정질 입자 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.

[0213] 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 고체 단위 투여 형태이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 단위 투여 형태이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 정제의 형태이다.

[0214] 본 개시는 또한 화합물 I 하이드로브로마이드의 다형체(예를 들어, 결정질 입자의 형태) 및 소듐 전분 글리콜레이트, 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐 또는 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 부형제는 소듐 전분 글리콜레이트, 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘 또는 크로스카르멜로스 소듐, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 부형제는 소듐 전분 글리콜레이트 또는 카르멜로스, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 고체 약학적 조성물은 락토스, 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 마그네슘 스테아레이트, 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.

[0215] 일부 구체예에서, 고체 약학적 조성물은 락토스 모노하이드레이트, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함한다.

[0216] 본 개시의 조성물은 적용 가능한 경우 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다:

[0217] 일부 구체예에서, 조성물에서 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 농도는 약 30 중량% 내지 약 70 중량%, 약 40 중량% 내지 약 70 중량% 또는 약 50 중량% 내지 약 60 중량%이다. 일부 구체예에서, 조성물에서 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 농도는 약 50 중량%, 약 51 중량%, 약 52 중량%, 약 53 중량%, 약 54 중량%, 약 55 중량%, 약 56 중량%, 약 57 중량%, 약 58 중량%, 약 59 중량% 또는 약 60 중량%이다. 일부 구체예에서, 조성물에서 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 농도는 57.1 중량%이다.

[0218] 일부 구체예에서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제(들), 붕해제(들) 및 결합제(들)를 포함한다.

[0219] 일부 구체예에서, 조성물은 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 희석제를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량% 또는 약 20 중량%의 희석제를 포함한다.

[0220] 일부 구체예에서, 희석제는 락토스 모노하이드레이트이다.

[0221] 일부 구체예에서, 조성물은 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 락토스 모노하이드레이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량% 또는 약 20 중량%의 락토스 모노하이드레이트를 포함한다.

[0222] 일부 구체예에서, 조성물은 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 붕해제를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량% 또는 약 25 중량%의 붕해제를 포함한다.

[0223] 일부 구체예에서, 붕해제는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 이들의 조합을 포함한다.

[0224] 일부 구체예에서, 조성물은 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량% 또는 약 20 중량%의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함한다.

[0225] 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량% 또는 약 10 중량%의 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다.

[0226] 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량% 또는 약 10 중량%의 결합제를 포함한다.

[0227] 일부 구체예에서, 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로스이다.

[0228] 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량% 또는 약 10 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함한다.

[0229] 일부 구체예에서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 윤활제를 추가로 포함한다.

[0230] 일부 구체예에서, 조성물은 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 0.5 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량% 또는 약 5 중량%의 윤활제를 포함한다.

[0231] 일부 구체예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.

[0232] 일부 구체예에서, 조성물은 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 0.5 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.9 중량%, 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량% 또는 약 5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

[0233] 일부 구체예에서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 코팅 조성물을 추가로 포함한다.

[0234] 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 약 50-60 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태; 약 10-20 중량% 양의 락토스 모노하이드레이트; 약 11-19 중량% 양의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스; 약 3-7 중량% 양의 소듐 전분 글리콜레이트; 약 1-10 중량% 양의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및 약 0.5-5 중량% 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

[0235] 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 약 57 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태; 약 17 중량% 양의 락토스 모노하이드레이트; 약 15 중량% 양의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스; 약 5 중량% 양의 소듐 전분 글리콜레이트; 약 4 중량% 양의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및 약 2 중량% 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

[0236] 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 약 50-60 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태; 약 10-20 중량% 양의 락토스 모노하이드레이트; 약 11-19 중량% 양의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스; 약 3-7 중량% 양의 소듐 전분 글리콜레이트; 약 1-10 중량% 양의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및 약 0.5-5 중량% 양의 마그네슘 스테아레이트 및 약 1-10 중량% 양의 코팅 조성물을 포함한다.

[0237] 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 코팅 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량% 또는 약 10 중량%의 코팅 조성물을 포함한다.

[0238] 일부 구체예에서, 코팅 조성물은 수용성, 즉시 방출 코팅 조성물이다.

[0239] 일부 구체예에서, 코팅 조성물은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스-기반 필름 코팅이다.

[0240] 일부 구체예에서, 코팅 조성물은 하이프로멜로스를 포함한다.

[0241] 일부 구체예에서, 코팅 조성물은 탈크를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 코팅 조성물은 마크로골을 추가로 포함한다.

[0242] 일부 구체예에서, 코팅 조성물은 착색제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 티타늄 디옥사이드, 산화철(III), 또는 둘 모두를 포함한다.

[0243] 일부 구체예에서, 코팅 조성물은 착색제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 티타늄 디옥사이드, 산화철(III)-하이드록사이드, 또는 둘 모두를 포함한다.

[0244] 일부 구체예에서, 코팅 조성물은 폴리비닐 알콜, 하이프로멜로서, 탈크 및 마크로골 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 코팅 조성물은 티타늄 디옥사이드 및/또는 산화철(III)을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 코팅 조성물은 Opadry® 필름 코팅이다. 일부 구체예에서, 코팅 조성물은 Opadry® 03F45063 RED이다. 일부 구체예에서, 코팅 조성물은 Opadry® 03F220119 YELLOW이다.

[0245] 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 Opadry® 03F45063 RED를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량% 또는 약 10 중량%의 Opadry® 03F45063 RED를 포함한다.

[0246] 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 Opadry® 03F220119 YELLOW를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량% 또는 약 10 중량%의 Opadry® 03F220119 YELLOW를 포함한다.

[0247] 일부 구체예에서, 조성물은 약 50-60 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 10-20 중량%의 희석제, 약 15-25 중량%의 붕해제, 약 1-10 중량%의 결합제, 약 0.5-5 중량%의 윤활제 및 약 1-10 중량%의 코팅 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 50-60 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 12-18 중량%의 희석제, 약 18-23 중량%의 붕해제, 약 2-6 중량%의 결합제, 약 1-3 중량%의 윤활제 및 약 2-6 중량%의 코팅 조성물을 포함한다.

[0248] 일부 구체예에서, 조성물은 치료제, 락토스 모노하이드레이트, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트로 구성된다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 50-60 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 10-20 중량%의 락토스 모노하이드레이트, 약 11-19 중량%의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 약 3-7 중량%의 소듐 전분 글리콜레이트, 약 1-10 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스 및 약 0.5-5 중량%의 마그네슘 스테아레이트로 구성된다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 55 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 17 중량%의 락토스 모노하이드레이트, 약 15 중량%의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 약 5 중량%의 소듐 전분 글리콜레이트, 약 4 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스 및 약 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트로 구성된다.

[0249] 일부 구체예에서, 조성물은 치료제, 락토스 모노하이드레이트, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 코팅 조성물로 구성된다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 50-60 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 10-20 중량%의 락토스 모노하이드레이트, 약 11-19 중량%의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 약 3-7 중량%의 소듐 전분 글리콜레이트, 약 1-10 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스, 약 0.5-5 중량%의 마그네슘 스테아레이트 및 약 1-10 중량%의 코팅 조성물로 구성된다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 50-60 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 16 중량%의 락토스 모노하이드레이트, 약 14-15 중량%의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 약 5 중량%의 소듐 전분 글리콜레이트, 약 4 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스, 약 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트 및 약 4 중량%의 코팅 조성물로 구성된다.

[0250] 일부 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.

[0251] 일부 구체예에서, 조성물은 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 800 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg 또는 약 10 mg 내지 약 400 mg의 화합물 I과 동등한 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 양을 포함하는 경구 투여 조성물이다. 일부 구체예에서, 경구 투여 조성물은 약 28.5, 약 57 mg, 약 114 mg, 약 228 또는 약 456 mg의 화합물 I 하이드로브로마이드 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 경구 투여 조성물은 정제의 형태이다. 일부 구체예에서, 정제는 약 25 mg 내지 약 500 mg의 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 정제는 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg 또는 약 400 mg의 화합물 I과 동등한 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 정제는 약 28.5 mg, 약 57 mg, 약 114 mg, 약 228 또는 약 456 mg의 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 포함한다.

[0252] 일부 구체예에서, 조성물은 고체 조성물이다. 일부 구체예에서, 조성물은 실질적으로 물이 없다. 이러한 맥락에서, "실질적으로" 물이 없다는 것은 패키징시 조성물의 수분 함량이 조성물의 총 중량의 7% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만임을 의미한다. 일부 구체예에서, 물의 양은 조성물의 총 중량의 0.1 내지 5%(예를 들어, 0.1-1% 또는 0.1-0.5%)이다. 일부 구체예에서, 분무-코팅 공정을 통해 제조된 본 개시의 조성물 중 물의 양은 0.5% 미만이다. 일부 구체예에서, 본 개시는 안정한 조성물인 경구 조성물(예를 들어, 정제 형태)에 관한 것이다. 예를 들어, 본 개시의 안정한 조성물은 일정 기간(예를 들어, 3개월, 12개월, 18개월 및 24개월)에 걸쳐 조성물에 초기에 존재하는 활성 화합물의 양의 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95% 및 가장 바람직하게는 적어도 99%인 활성 화합물(예를 들어, 화합물 I 또는 이의 염)의 양을 조성물에 보유한다. 저장 조건은 섭씨 2-8도(2-8℃), 또는 섭씨 25도(25℃) 및 60% 상대 습도, 또는 25℃ 및 75% 상대 습도, 또는 40℃ 및 75% 상대 습도일 수 있다.

[0253] 일부 구체예에서, 본 개시는 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태 및 소듐 전분 글리콜레이트, 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐 또는 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 부형제는 소듐 전분 글리콜레이트, 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘 또는 크로스카르멜로스 소듐, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 부형제는 소듐 전분 글리콜레이트 또는 카르멜로스, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 락토스, 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 마그네슘 스테아레이트, 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.

[0254] 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 약 50-60 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태 및 약 5-35 중량%의 소듐 전분 글리콜레이트, 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐 또는 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 약 50-60 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 10-30 중량%의 소듐 전분 글리콜레이트, 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐 또는 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 부형제, 약 10-20 중량%의 희석제, 약 2-6 중량%의 결합제 및 약 1-3 중량%의 윤활제를 포함한다.

[0255] 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 약 50-60 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 20 중량%의 소듐 전분 글리콜레이트, 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐 또는 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 부형제, 약 10-20 중량%의 희석제, 약 2-6 중량%의 결합제 및 약 1-3 중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 약 50-60 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 20 중량%의 소듐 전분 글리콜레이트, 카르멜로스 및 이들의 조합으로부터 선택되는 부형제, 약 10-20 중량%의 락토스 모노하이드레이트, 약 2-6 중량%의 하이드록시프로필셀룰로스 및 약 1-3 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 용어 "약학적 조성물"은 대상체에 투여하기에 적합한 제조물을 포함한다. 일부 구체예에서, 대상체는 포유동물, 예를 들어, 인간이다. 본 개시의 화합물이 대상체(예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간)에게 약제로서 투여될 때, 이들은 그 자체로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 예를 들어, 0.1% 내지 99.9%(보다 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.

[0256] 본원에 기재된 화합물(즉, 화합물 I의 하이드로브로마이드)은 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 약학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다. 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 담체"는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함할 수 있다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 약학적 조성물의 제형화에 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시한다. 이를 테면 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 달리 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 임의의 통상적인 담체 매질이 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 이의 용도는 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 비제한적으로 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유와 같은 오일; 홍화유, 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 예를 들어, 프로필렌 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드와 같은 완충제; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충 용액뿐만 아니라 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 무독성 양립 가능한 윤활제를 포함하고, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 제형자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.

[0257] 또한, 담체는 투여를 위해 요구되는 제조물의 형태, 예를 들어, 경구, 비강, 직장, 질, 비경구(정맥 주사 또는 주입 포함)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조할 때, 임의의 통상적인 약학적 매질이 사용될 수 있다. 통상적인 약학적 매질은, 예를 들어, 경구 액체 제조물(예를 들어, 이를 테면, 현탁액, 용액, 에멀젼 및 엘릭서)의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 착향제, 보존제, 착색제 등; 에어로졸; 또는 경구 고체 제조물(예를 들어, 이를 테면, 분말, 캡슐 및 정제)의 경우, 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 포함한다.

[0258] 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.

[0259] 약학적으로 허용되는 항산화제의 예는 수용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트 등; 지용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 토코페롤 등; 및 금속 킬레이트제, 예를 들어, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.

[0260] 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 원하는 임의의 농도를 갖도록 제형화될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 적어도 치료적 유효량을 포함하도록 제형화된다. 일부 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 원치 않는 부작용을 유발하지 않는 양을 포함하도록 제형화된다.

[0261] 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 이의 제조 동안 더 쉽게 유지되기 때문에, 고체 투여 형태가 본 개시의 약학적 조성물에 대해 바람직한 형태이다. 경구 투여를 위한 고체 투여 형태, 예를 들어, 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립이 특히 바람직하다. 원하는 경우, 정제는 당업자에게 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.

[0262] 약학적 조성물은 경구, 설하, 비강, 직장, 질, 국소, 협측 및 비경구(피하, 근육 내 및 정맥 내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 치료되는 질환의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 알약, 캡슐, 로젠지 또는 정제의 형태로 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 현탁액의 형태이다.

[0263] 본원에 제공된 화합물은 EZH2-관련 장애, 특히 암을 치료하는데 효과적인 약학적 조성물에서 활성제로서 적합하다. 다양한 구체예에서 약학적 조성물은 다른 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 충전제, 희석제 등과 함께 약학적 유효량의 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태 또는 다형체 A를 갖는다.

[0264] 치료적 또는 약학적 "유효량"은 환자에게 투여될 때, 질병 또는 질환의 증상을 개선하는, 예를 들어, 암의 다양한 형태적 및 신체적 증상을 예방하는 화합물(화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태 또는 다형체 A)의 양이다. 일 예에서, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태 또는 다형체 A의 유효량은 대상체에서 암을 치료하기에 충분한 양이다. 상기 양은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형, 또는 본 개시의 특정 화합물과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. "유효량"을 구성하는 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태 또는 다형체 A의 양은 화합물, 질병 상태 및 이의 중증도, 치료되는 환자의 연령 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 당업자의 지식 및 본 개시를 고려하여 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.

[0265] 투여 요법은 약학적 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태 또는 다형체 A, 및 이들 화합물 중 하나를 포함하는 조성물은 질병의 발병 전 또는 후에 대상체에 투여될 수 있다. 추가로, 여러 분할 투여량뿐만 아니라 시차를 둔 투여량도 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 용량은 연속적으로 주입될 수 있거나, 볼루스 주사일 수 있다. 또한, 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 긴급성에 의해 지시되는 대로 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.

치료 방법

[0266] 본 개시의 화합물(즉, 화합물 I의 하이드로브로마이드)은 EZH2 또는 이의 돌연변이체의 히스톤 메틸트랜스퍼라제 활성을 억제하고, 따라서, 본 개시의 일부 양태에서, 본원에 개시된 특정 화합물은 특정 질환 및 질병을 치료 또는 예방하기 위한 후보이다. 본 개시는 과정에서 히스톤 또는 다른 단백질의 메틸화 상태를 조절함에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 및 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 메틸화 상태는 EZH2의 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개된다. 히스톤의 메틸화 상태의 조절은 차례로 메틸화에 의해 활성화된 표적 유전자 및/또는 메틸화에 의해 억제된 표적 유전자의 발현 수준에 영향을 미칠 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 본 개시의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

[0267] EZH2-매개 단백질 메틸화가 역할을 하는 장애는 암 또는 전암 상태일 수 있다. 본 개시는 또한 과정에서 EZH2-매개 단백질 메틸화를 조절함으로써 영향을 받을 수 있는 암 또는 전암의 치료에서, 또는 이러한 암 또는 전암의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 본 개시의 화합물(즉, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태)의 용도를 제공한다. 치료될 수 있는 예시적인 암은 비호지킨 림프종을 포함하는 림프종, 소포 림프종(FL) 및 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL); 흑색종; 및 CML을 포함하는 백혈병을 포함한다. 치료될 수 있는 예시적인 암은 속질모세포종, 희소돌기아교세포종, 난소 투명 세포 선암종, 난소 자궁내막양 선암종, 난소 장액성 선암종, 췌관 선암종, 췌장 내분비 종양, 악성 횡문근양 종양, 별아교세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, 맥락막 신경총 암종, 맥락막 신경총 유두종, 뇌실막종, 아교모세포종, 수막종, 신경교종, 희돌기교별세포종, 희소돌기아교세포종, 솔방울샘모세포종, 암육종, 척삭종, 고환외 배세포종, 신장외 횡문근양 종양, 신경집종, 피부 편평 세포 암종, 연골육종, 연조직의 투명 세포 육종, 유잉 육종, 위창자 기질 종양, 골육종, 횡문근육종, 상피양 육종, 신장 속질 암종 및 달리 명시되지 않은(NOS) 육종을 포함한다. 대안적으로, 본 개시의 화합물에 의해 치료되는 암은 비 NHL 암이다.

[0268] 예시적인 전암 상태는 골수이형성 증후군(MDS; 이전에 전백혈병으로 알려짐)을 포함한다.

[0269] 일부 구체예에서, 유효량의 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 림프종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

[0270] 일부 구체예에서, 암은 상피양 육종이다.

[0271] 일부 구체예에서, 암은 소포 림프종이다. 일부 구체예에서, 암은 재발성 또는 불응성 소포 림프종이다.

[0272] 일부 구체예에서, 암은 전립선암이다.

[0273] 일부 구체예에서, 암은 유방암이다.

[0274] 일부 구체예에서, 유방암은 에스트로겐 수용체(ER) 음성이다. 일부 구체예에서, 유방암은 프로게스테론 수용체(PR) 음성이다. 일부 구체예에서, 유방암은 HER2 음성이다. 일부 구체예에서, 유방암은 프로게스테론 수용체(PR) 음성이다. 일부 구체예에서, 유방암은 HER2 음성, 에스트로겐 수용체(ER) 음성이다. 일부 구체예에서, 유방암은 HER2 음성, 에스트로겐 수용체(ER) 음성 및 프로게스테론 수용체(PR) 음성이다. 일부 구체예에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.

[0275] 일부 구체예에서, 암은 난소암이다.

[0276] 본 개시는 또한 치료적 유효량의 본 개시의 화합물(즉, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태뿐만 아니라 다형체 A)을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 EZH2-매개 단백질 메틸화가 역할을 하는 장애로부터 보호하는 방법을 제공한다. 장애는 암, 예를 들어, EZH2-매개 단백질 메틸화가 역할을 하는 암일 수 있다. 본 개시는 또한 EZH2-매개 단백질 메틸화와 적어도 부분적으로 관련된 세포 증식성 장애의 예방에 유용한 의약의 제조를 위한 본 개시의 화합물(즉, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태뿐만 아니라 다형체 A)의 용도를 제공한다.

[0277] 본 개시의 화합물은 단백질(예를 들어, 히스톤) 메틸화를 조절하기 위해, 예를 들어, 히스톤 메틸트랜스퍼라제 또는 히스톤 데메틸라제 효소 활성을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 본 개시의 화합물 중 적어도 일부는 단백질 메틸화를 조절하기 위해 생체 내 또는 시험관 내에서 사용될 수 있다. 히스톤 메틸화는 암에서 특정 유전자의 비정상적인 발현, 및 비뉴런 세포에서 뉴런 유전자의 침묵에 관여하는 것으로 보고되었다. 본원에 기재된 적어도 일부 화합물은 이들 질환을 치료하기에, 즉, 메틸화를 감소시키거나 대응하는 정상 세포에서의 대략적인 수준으로 메틸화를 회복시키기에 적합한 후보이다.

[0278] 메틸화 조절제인 화합물은 세포 증식을 조절하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에 과잉 증식은 메틸화를 감소시키는 제제로 감소될 수 있는 반면, 불충분한 증식은 메틸화를 증가시키는 제제로 자극될 수 있다. 따라서, 본 개시의 화합물에 의해 치료될 수 있는 질병은 양성 세포 성장 및 악성 세포 성장과 같은 과증식성 질병을 포함할 수 있다.

[0279] 이를 필요로 하는 대상체는 불응성 또는 내성 암을 가질 수 있다. "불응성 또는 내성 암"은 치료에 반응하지 않는 암을 의미한다. 암은 치료 초기에 내성이 있거나 치료 중에 내성이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 가장 최근의 요법에서 관해 후 암 재발을 갖는다. 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 암 치료를 위해 공지된 모든 효과적인 요법을 받았으며 실패하였다. 일부 구체예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 적어도 하나의 선행 요법을 받았다. 특정 구체예에서, 선행 요법은 단일 요법이다. 특정 구체예에서, 선행 요법은 조합 요법이다.

[0280] "재발성 및/또는 불응성 암"은 약물 또는 요법에 반응하지 않는 암을 지칭한다. 예를 들어 및 제한 없이, 재발성 및/또는 불응성 암은 약물 또는 요법을 사용한 성공적인 치료 후 임의의 치료의 부재시에 첫 번째 진행이 발생한 환자의 암; 치료 60일 이내에 진행되는 환자의 암; 및 치료, 예를 들어, 표준 케어 치료를 받는 동안 진행되는 환자의 암을 포함한다.

[0281] 본 개시는 또한 화합물 I의 하이드로브로마이드(예를 들어, 다형체 A) 및 하나 이상의 다른 치료제가 질병 또는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여되는 조합 요법을 위한 방법을 제공한다. 조합 요법은 또한 증식을 억제하거나 세포 사멸을 유도하기 위해 암 세포에 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태(예를 들어, 다형체 A)은 하나 이상의 다른 치료제의 투여 후에 투여된다. 일부 양태에서, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태는 하나 이상의 다른 치료제의 투여 전에 투여된다. 일부 양태에서, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태(예를 들어, 다형체 A)는 하나 이상의 치료제의 투여 후에 투여되고, 이에 의해 다른 치료제는 단일 조성물로 또는 2개 이상의 조성물로 투여되며, 예를 들어, 동시에, 순차적으로 또는 교대로 투여된다. 일부 양태에서, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태(예를 들어, 다형체 A)는 하나 이상의 치료제의 투여 전에 투여되고, 이에 의해 다른 치료제는 단일 조성물로 또는 2개 이상의 조성물로 투여되며, 예를 들어, 동시에, 순차적으로 또는 교대로 투여된다.

[0282] 일부 구체예에서, "조합 요법"은 순차적인 방식으로 이들 치료제의 투여를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 각 치료제는 상이한 시간에 투여될 뿐만 아니라 이들 치료제 또는 적어도 2개의 치료제는 동시에 또는 실질적으로 동시적인 방식으로 투여된다. 동시 투여는, 예를 들어, 각각의 치료제의 고정된 비율을 갖는 단일 캡슐 또는 각 치료제에 대한 다중 단일 캡슐을 대상체에 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적인 동시 투여는 경구 경로, 정맥 내 경로, 근육 내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적절한 경로에 의해 수행될 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 조합물의 제1 치료제는 정맥 내 주사에 의해 투여될 수 있는 반면, 조합물의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구 투여될 수 있거나, 모든 치료제는 정맥 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료제는 또한 교대로 투여될 수 있다.

[0283] 본 개시의 일부 양태에서, 본 개시에 특징된 조합 요법은 질병 또는 암의 치료에서 상승 효과를 초래할 수 있다. "상승 효과"는 치료제 조합의 효능이 단독으로 제공된 임의의 제제의 효과의 합보다 큰 경우로 정의된다. 상승 효과는 또한 임의의 화합물 또는 다른 치료제를 단일 제제로서 투여함에 의해서는 달성될 수 없는 효과일 수 있다. 상승 효과는 종양 크기를 감소시키거나, 종양 성장을 억제하거나, 대상체의 생존을 증가시킴으로써 암을 치료하는 효과를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상승 효과는 또한 암 세포 생존력 감소, 암 세포 사멸 유도, 및 암 세포 성장 억제 또는 지연을 포함할 수 있다.

[0284] 본 개시의 일부 양태에서 "조합 요법"은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법(예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과의 추가 조합으로 상기 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 포함한다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 비-약물 치료는 치료제 및 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 비-약물 치료가 아마도 수일 또는 심지어 수주까지 치료제의 투여로부터 일시적으로 제거될 때 유익한 효과가 여전히 달성된다.

[0285] 일부 양태에서, 본 개시의 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 유사체 또는 유도체는 방사선 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 방사선 요법은 또한 본 개시의 조성물 및 다중 제제 요법의 일부로서 본원에 기재된 다른 화학요법제와 조합하여 투여될 수 있다.

[0286] 조합 요법은 2개 이상의 제제, 예를 들어, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태(예를 들어, 다형체 A) 및 각각이 별도로 제형화되고 투여되는 하나 이상의 다른 치료제를 투여함으로써, 또는 2개 이상의 제제를 단일 제형으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 다른 조합도 조합 요법에 포함된다. 예를 들어, 2개의 제제가 함께 제형화되고 제3 제제를 함유하는 별도의 제형과 함께 투여될 수 있다. 조합 요법에서 2개 이상의 제제는 동시에 투여될 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 예를 들어, 제1 제제(또는 제제의 조합)의 투여는 제2 제제(또는 제제의 조합)의 투여보다 수분, 수시간, 수일 또는 수주만큼 선행될 수 있다. 따라서, 2개 이상의 제제는 서로 수분 이내에 또는 서로 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24시간 이내에 또는 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12 또는 14일 이내에 또는 서로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10주 이내에 투여될 수 있다. 일부 경우에 더 긴 간격도 가능하다. 많은 경우에 조합 요법에 사용되는 2개 이상의 제제가 환자의 신체 내에 동시에 존재하는 것이 바람직하지만, 반드시 그럴 필요는 없다.

[0287] 본원에서 사용되는 "이를 필요로 하는 대상체"는 EZH2-매개 단백질 메틸화가 역할을 하는 장애를 갖는 대상체, 또는 전체 집단에 비해 이러한 장애가 발생할 위험이 증가된 대상체이다.. 이를 필요로 하는 대상체는 전암 상태를 가질 수 있다. 바람직하게는, 이를 필요로 하는 대상체는 암을 갖는다. "대상체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은, 예를 들어, 인간 또는 적절한 비-인간 포유동물, 예를 들어, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 대상체는 또한 새 또는 조류일 수 있다. 일부 구체예에서, 포유동물은 인간이다.

[0288] 본원에서 사용되는 용어 "세포 증식성 장애"는 세포의 조절되지 않거나 비정상적인 성장 또는 둘 모두가 원치 않는 질환 또는 질병의 발병을 초래할 수 있는 상태를 지칭하며, 이는 암일 수 있거나 암이 아닐 수 있다. 본 개시의 화합물로 치료될 수 있는 예시적인 세포 증식성 장애는 세포 분열이 탈조절된 다양한 상태를 포함한다. 예시적인 세포 증식성 장애는 신생물, 양성 종양, 악성 종양, 전암 상태, 제자리 종양, 캡슐화된 종양, 전이성 종양, 액체 종양, 고형 종양, 면역학적 종양, 혈액학적 종양, 암, 암종, 백혈병, 림프종, 육종 및 빠르게 분열하는 세포를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "빠르게 분열하는 세포"는 동일한 조직 내의 이웃하거나 병치된 세포들 사이에서 예상되거나 관찰된 것보다 높거나 초과하는 속도로 분열하는 임의의 세포로서 정의된다. 세포 증식성 장애는 전암 또는 전암 상태를 포함한다. 세포 증식성 장애는 암을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 암의 증상을 치료 또는 완화하거나 이러한 목적에 적합한 후보를 확인하는데 사용된다. 용어 "암"은 고형 종양뿐만 아니라 혈액학적 종양 및/또는 악성 종양을 포함한다. "전암 세포" 또는 "전암성 세포"는 전암 또는 전암 상태인 세포 증식성 장애를 나타내는 세포이다. "암 세포" 또는 "암성 세포"는 암인 세포 증식성 장애를 나타내는 세포이다. 임의의 재현 가능한 측정 수단을 사용하여 암 세포 또는 전암 세포를 확인할 수 있다. 암 세포 또는 전암 세포는 조직 샘플(예를 들어, 생검 샘플)의 조직학적 형결정(typing) 또는 등급결정(grading)에 의해 확인될 수 있다. 암 세포 또는 전암 세포는 적절한 분자 마커를 사용하여 확인될 수 있다.

[0289] 본 개시의 하나 이상의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 예시적인 비-암성 질환 또는 장애는 류마티스 관절염; 염증; 자가면역 질환; 림프증식성 질환; 말단거대증; 류마티스 척추염; 골관절염; 통풍, 기타 관절염 질환; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독성 쇼크; 그람-음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 천식; 성인 호흡 곤란 증후군; 만성 폐쇄 폐 질환; 만성 폐 염증; 염증성 장 질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 대장염; 췌장 섬유증; 간 섬유증; 급성 및 만성 신장 질환; 과민성 대장 증후군; 열병(pyresis); 재협착; 대뇌 말라리아; 뇌졸중 및 허혈성 손상; 신경 외상; 알츠하이머병; 헌팅턴병; 파킨슨병; 급성 및 만성 통증; 알레르기성 비염; 알레르기성 결막염; 만성 심부전; 급성 관상동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 리슈만편모충증; 라임병; 라이터 증후군; 급성 활막염; 근육 퇴행, 윤활낭염; 건염; 건초염; 탈출(herniated), 파열 또는 탈출성(prolapsed) 추간판 증후군; 골화석증; 혈전증; 재협착; 규폐증; 폐 췌육증; 골다공증과 같은 골 흡수 질환; 이식편 대 숙주 반응; 다발성 경화증; 루푸스; 섬유근통; AIDS 및 기타 바이러스 질환, 예를 들어, 대상 포진, 단순 포진 I 또는 II, 인플루엔자 바이러스 및 시토메갈로바이러스; 당뇨병을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

[0290] 본 개시의 하나 이상의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 예시적인 암은 부신피질 암종, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 항문관암, 충수암, 소아 소뇌 별아교세포종, 소아 대뇌 별아교세포종, 기저 세포 암종, 피부암(비-흑색종), 담도암, 간외 담관암, 간내 담관암, 방광암(bladder cancer), 방광암(urinary bladder cancer), 뼈 및 관절암, 골육종 및 악성 섬유 조직구종, 뇌암, 뇌종양, 뇌간 신경아교종, 소뇌 별아교세포종, 대뇌 별아교세포종/악성 신경아교종, 뇌실막종, 속질모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경아교종, 유방암, 기관지 선종/유암종, 카르시노이드 종양, 위창자, 신경계 암, 신경계 림프종, 중추신경계 암, 중추신경계 림프종, 자궁암, 소아암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식 장애, 결장암, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 림프모양 신생물, 균상식육종, Seziary 증후군, 자궁내막암, 식도암, 두개외 생식 세포 종양, 고환외 배세포종, 간외 담관암, 안구암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 담낭암, 위(위장)암, 위창자 카르시노이드 종양, 위창자 기질 종양(GIST), 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 임신 영양막 종양 신경아교종, 두경부암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 안암, 섬 세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암(kidney cancer), 신장암(renal cancer), 신장암, 후두암, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털 세포 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 폐암, 비소세포폐암, 소세포폐암, AIDS-관련 림프종, 비호지킨 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 발덴스트럼 마크로글로불린혈증, 속질모세포종, 흑색종, 안내(안구) 흑색종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 중피종, 전이성 편평 경부암, 구강암, 혀암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수증식 장애, 비인두암, 신경모세포종, 구강암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구인두암, 난소암, 난소 상피암, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 섬 세포 췌장암, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 솔방울샘모세포종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐장 모세포종, 전립선암, 직장암, 신장 골반 및 요관, 이행 세포 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종 종양의 유잉 패밀리, 카포시 육종, 연조직 육종, 자궁암, 자궁 육종, 피부암(비-흑색종), 피부암(흑색종), 메르켈 세포 피부 암종, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 위(위장)암, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신장 골반 및 요관 및 기타 비뇨기관의 이행 세포 암, 임신 영양막 종양, 요도암, 자궁내막 자궁암, 자궁 육종, 자궁몸통암, 질암, 외음부암 및 윌름스 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

[0291] "혈액계의 세포 증식성 장애"는 혈액계의 세포를 포함하는 세포 증식성 장애이다. 혈액계의 세포 증식성 장애는 림프종, 백혈병, 골수성 신생물, 비만 세포 신생물, 골수이형성, 양성 모노클로날 감마병증, 림프종모양 육아종증, 림프종모양 구진증, 진성적혈구증가증, 만성 골수구성 백혈병, 원인불명 골수화생 및 본태성 고혈소판증을 포함할 수 있다. 혈액계의 세포 증식성 장애는 혈액계의 세포의 과형성, 이형성 및 화생을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시의 조성물은 본 개시의 혈액학적 암 또는 본 개시의 혈액학적 세포 증식성 장애로 구성된 군으로부터 선택된 암을 치료하는데 사용될 수 있거나, 이러한 목적에 적합한 후보를 확인하는데 사용될 수 있다. 본 개시의 혈액학적 암은 다발성 골수종, 림프종(호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 소아 림프종 및 림프구성 및 피부 기원의 림프종 포함), 백혈병(소아 백혈병, 털 세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 비만 세포 백혈병 포함), 골수성 신생물 및 비만 세포 신생물을 포함할 수 있다.

[0292] "폐의 세포 증식성 장애"는 폐의 세포를 포함하는 세포 증식성 장애이다. 폐의 세포 증식성 장애는 폐 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 폐암, 폐의 전암 또는 전암 상태, 폐의 양성 성장 또는 병변, 및 폐의 악성 성장 또는 병변, 및 폐 이외의 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시의 조성물은 폐암 또는 폐의 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있거나, 이러한 목적에 적합한 후보를 확인하는데 사용될 수 있다. 폐암은 모든 형태의 폐암을 포함할 수 있다. 폐암은 악성 폐 신생물, 제자리 암종, 정형 카르시노이드 종양 및 비정형 카르시노이드 종양을 포함할 수 있다. 폐암은 소세포폐암("SCLC"), 비소세포폐암("NSCLC"), 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 대세포 암종, 선편평 세포 암종 및 중피종을 포함할 수 있다. 폐암은 "흉터 암종", 기관지폐포 암종, 거대 세포 암종, 방추 세포 암종 및 대세포 신경내분비 암종을 포함할 수 있다.. 폐암은 조직학적 및 초구조적 이질성을 갖는 폐 신생물(예를 들어, 혼합된 세포 유형)을 포함할 수 있다.

[0293] 폐의 세포 증식성 장애는 폐 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 폐암, 폐의 전암 상태를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 폐의 과형성, 화생 및 이형성을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 석면-유발 과형성, 편평 화생 및 양성 반응성 중피 화생을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 원주 상피의 층상 편평 상피로의 대체, 및 점막 이형성을 포함할 수 있다. 담배 연기 및 석면과 같은 흡입된 유해한 환경 인자에 노출된 개인은 폐의 세포 증식성 장애가 발생할 위험이 증가할 수 있다. 개인이 폐의 세포 증식성 장애를 일으키기 쉬운 선행 폐 질환은 만성 간질성 폐 질환, 괴사성 폐 질환, 경피증, 류마티스 질환, 사르코이드증, 간질성 폐렴, 결핵, 반복성 폐렴, 특발성 폐 섬유증, 육아종, 석면증, 섬유화 폐포염 및 호지킨병을 포함할 수 있다.

[0294] "결장의 세포 증식성 장애"는 결장의 세포를 포함하는 세포 증식성 장애이다. 바람직하게는, 결장의 세포 증식성 장애는 결장암이다. 일부 양태에서, 본 개시의 조성물은 결장암 또는 결장의 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있거나, 이러한 목적에 적합한 후보를 확인하는데 사용될 수 있다. 결장암은 모든 형태의 결장암을 포함할 수 있다. 결장암은 산발성 및 유전성 결장암을 포함할 수 있다. 결장암은 악성 결장 신생물, 제자리 암종, 정형 카르시노이드 종양 및 비정형 카르시노이드 종양을 포함할 수 있다. 결장암은 선암종, 편평 세포 암종 및 선편평 세포 암종을 포함할 수 있다. 결장암은 유전성 비폴립증 결장직장암, 가족성 선종성 폴립증, 가드너 증후군(Gardner’s syndrome), 푸츠-예거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 터콧 증후군(Turcot’s syndrome) 및 청소년 폴립증으로 구성된 군으로부터 선택된 유전성 증후군과 관련될 수 있다. 결장암은 유전성 비폴립증 결장직장암, 가족성 선종성 폴립증, 가드너 증후군, 푸츠-예거스 증후군, 터콧 증후군 및 청소년 폴립증으로 구성된 군으로부터 선택된 유전성 증후군에 의해 유발될 수 있다.

[0295] 결장의 세포 증식성 장애는 결장 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 결장암, 결장의 전암 상태, 결장의 선종성 폴립 및 결장의 이시성 병변을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 선종을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 결장의 과형성, 화생 및 이형성을 특징으로 할 수 있다. 개인이 결장의 세포 증식성 장애를 일으키기 쉬운 선행 결장 질환은 선행 결장암을 포함할 수 있다. 개인이 결장의 세포 증식성 장애를 일으키기 쉬운 현재의 질병은 크론병 및 궤양성 결장염을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식성 장애는 p53, ras, FAP 및 DCC로 구성된 군으로부터 선택된 유전자의 돌연변이와 관련될 수 있다. 개인은 p53, ras, FAP 및 DCC로 구성된 군으로부터 선택된 유전자에 돌연변이의 존재로 인해 결장의 세포 증식성 장애가 발생할 위험이 높아질 수 있다.

[0296] "췌장의 세포 증식성 장애"는 췌장의 세포를 포함하는 세포 증식성 장애이다. 췌장의 세포 증식성 장애는 췌장 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 췌장의 세포 증식성 장애는 췌장암, 췌장의 전암 또는 전암 상태, 췌장의 과형성, 및 췌장의 이형성, 췌장의 양성 성장 또는 병변, 및 췌장의 악성 성장 또는 병변, 및 췌장 이외의 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 췌장암은 모든 형태의 췌장암을 포함한다. 췌장암은 유관 선암종, 선편평 암종, 다형성 거대 세포 암종, 점액성 선암종, 파골세포-유사 거대 세포 암종, 점액성 낭샘암종, 선방 암종, 분류되지 않은 대세포 암종, 소세포 암종, 췌모세포종, 유두 신생물. 점액성 낭샘종, 유두낭성 신생물 및 장액성 낭선종을 포함할 수 있다. 췌장암은 또한 조직학적 및 초구조적 이질성을 갖는 췌장 신생물(예를 들어, 혼합된 세포 유형)을 포함할 수 있다.

[0297] "전립선의 세포 증식성 장애"는 전립선의 세포를 포함하는 세포 증식성 장애이다. 전립선의 세포 증식성 장애는 전립선 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 전립선의 세포 증식성 장애는 전립선암, 전립선의 전암 또는 전암 상태, 전립선의 양성 성장 또는 병변, 및 전립선의 악성 성장 또는 병변, 및 전립선 이외의 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 전립선의 세포 증식성 장애는 전립선의 과형성, 화생 및 이형성을 포함할 수 있다.

[0298] "피부의 세포 증식성 장애"는 피부의 세포를 포함하는 세포 증식성 장애이다. 피부의 세포 증식성 장애는 피부 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 피부의 세포 증식성 장애는 피부암, 피부의 전암 또는 전암 상태, 피부의 양성 성장 또는 병변, 흑색종, 악성 흑색종 및 피부의 기타 악성 성장 또는 병변, 및 피부 이외의 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 피부의 세포 증식성 장애는 피부의 과형성, 화생 및 이형성을 포함할 수 있다.

[0299] "난소의 세포 증식성 장애"는 난소의 세포를 포함하는 세포 증식성 장애이다. 난소의 세포 증식성 장애는 난소의 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 난소의 세포 증식성 장애는 난소의 전암 또는 전암 상태, 난소의 양성 성장 또는 병변, 난소암, 난소의 악성 성장 또는 병변, 및 난소 이외의 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 난소의 세포 증식성 장애는 난소 세포의 과형성, 화생 및 이형성을 포함할 수 있다.

[0300] "유방의 세포 증식성 장애"는 유방의 세포를 포함하는 세포 증식성 장애이다. 유방의 세포 증식성 장애는 유방 세포에 영향을 미치는 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함할 수 있다. 유방의 세포 증식성 장애는 유방암, 유방의 전암 또는 전암 상태, 유방의 양성 성장 또는 병변, 및 유방의 악성 성장 또는 병변, 및 유방 이외의 신체 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 유방의 세포 증식성 장애는 유방의 과형성, 화생 및 이형성을 포함할 수 있다.

[0301] 유방의 세포 증식성 장애는 유방의 전암 상태일 수 있다. 본 개시의 조성물은 유방의 전암 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 유방의 전암 상태는 유방의 비정형 과형성, 제자리 유관 암종(DCIS), 관내 암종, 제자리 소엽성 암종(LCIS), 소엽성 신생물, 및 유방의 0 기 또는 등급 0 성장 또는 병변(예를 들어, 0 기 또는 등급 0 유방암, 또는 제자리 암종)을 포함할 수 있다. 유방의 전암 상태는 American Joint Committee on Cancer(AJCC)에 의해 승인된 TNM 분류 체계에 따라 병기가 결정될 수 있으며, 여기서 원발성 종양(T)은 T0 또는 Ti 기로 할당되고; 국소 림프절(N)의 경우 N0 기로 할당되고; 원격 전이(M)의 경우 M0 기로 할당된다.

[0302] 유방암의 세포 증식성 장애는 유방암일 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시의 조성물은 유방암을 치료하는데 사용될 수 있거나, 이러한 목적에 적합한 후보를 확인하는데 사용될 수 있다. 유방암은 모든 형태의 유방암을 포함할 수 있다. 유방암은 원발성 상피성 유방암을 포함할 수 있다. 유방암은 림프종, 육종 또는 흑색종과 같은 다른 종양이 유방암에 관여하는 암을 포함할 수 있다. 유방암은 유방의 암종, 유방의 유관 암종, 유방의 소엽성 암종, 유방의 미분화 암종, 유방의 엽상낭육종, 유방의 혈관육종 및 유방의 원발성 림프종을 포함할 수 있다. 유방암은 I 기, II 기, IIIA 기, IIIB 기, IIIC 기 및 IV 기 유방암을 포함할 수 있다. 유방의 유관 암종은 침습성 암종, 우세한 관내 성분을 갖는 제자리 침습성 암종, 염증성 유방암, 및 면포(comedo), 점액성(콜로이드), 속질, 림프구 침윤이 있는 속질, 유두, 경화성 및 관상으로 구성된 군으로부터 선택된 조직학적 유형을 갖는 유방의 유관 암종을 포함할 수 있다. 유방의 소엽성 암종은 우세한 제자리 성분을 갖는 침습성 소엽성 암종, 침습성 소엽성 암종 및 침윤성 소엽성 암종을 포함할 수 있다. 유방암은 파제트병, 관내 암종을 갖는 파제트병 및 침습성 유관 암종을 갖는 파제트병을 포함할 수 있다. 유방암은 조직학적 및 초구조적 이질성을 갖는 유방 신생물(예를 들어, 혼합된 세포 유형)을 포함할 수 있다.

[0303] 본 개시의 화합물은 유방암을 치료하는데 사용될 수 있거나, 이러한 목적에 적합한 후보를 확인하는데 사용될 수 있다. 치료될 유방암은 가족성 유방암을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 산발성 유방암을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 남성 대상체에서 발생할 수 있다. 치료될 유방암은 여성 대상체에서 발생할 수 있다. 치료될 유방암은 폐경 전 여성 대상체 또는 폐경 후 여성 대상체에서 발생할 수 있다. 치료될 유방암은 30세 이상의 대상체 또는 30세 미만의 대상체에서 발생할 수 있다. 치료될 유방암은 50세 이상의 대상체 또는 50세 미만의 대상체에서 발생하였다. 치료될 유방암은 70세 이상의 대상체 또는 70세 미만의 대상체에서 발생할 수 있다.

[0304] 치료될 유방암은 BRCA1, BRCA2 또는 p53에서 가족성 또는 자발적인 돌연변이를 확인하기 위해 형결정될 수 있다. 치료될 유방암은 HER2/neu 유전자 증폭을 갖거나, HER2/neu를 과발현하거나, 낮은, 중간 또는 높은 수준의 HER2/neu 발현을 갖는 것으로 형결정될 수 있다. 치료될 유방암은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), 인간 표피 성장 인자 수용체-2, Ki-67, CA15-3, CA 27-29 및 c-Met로 구성된 군으로부터 선택된 마커에 대해 형결정될 수 있다. 치료될 유방암은 ER-불명, ER-풍부 또는 ER-불충분으로 형결정될 수 있다. 치료될 유방암은 ER-음성 또는 ER-양성으로 형결정될 수 있다. 유방암의 ER-형결정은 임의의 재현 가능한 수단에 의해 수행될 수 있다. 유방암의 ER-형결정은 문헌[Onkologie 27: 175-179 (2004)]에 제시된 바와 같이 수행될 수 있다. 치료될 유방암은 PR-불명, PR-풍부 또는 PR-불충분으로 형결정될 수 있다. 치료될 유방암은 PR-음성 또는 PR-양성으로 형결정될 수 있다. 치료될 유방암은 수용체 음성 또는 수용체 양성으로 형결정될 수 있다. 치료될 유방암은 CA 15-3 또는 CA 27-29, 또는 둘 모두의 상승된 혈중 수준과 관련된 것으로 형결정될 수 있다.

[0305] 치료될 유방암은 유방의 국소화된 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 음성 감시 림프절(SLN) 생검과 관련된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 양성 감시 림프절(SLN) 생검과 관련된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 하나 이상의 양성 겨드랑이 림프절과 관련된 유방의 종양을 포함할 수 있으며, 여기서 겨드랑이 림프절은 임의의 적용 가능한 방법에 의해 병기가 결정되었다. 치료될 유방암은 결절 음성 상태(예를 들어, 결절-음성) 또는 결절 양성 상태(예를 들어, 결절-양성)를 갖는 것으로 형결정된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 신체의 다른 위치로 전이된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료될 유방암은 뼈, 폐, 간 또는 뇌로 구성된 군으로부터 선택된 위치로 전이된 것으로 분류될 수 있다. 치료될 유방암은 전이성, 국소화, 지역성, 국소-지역성, 국소 진행성, 원위성, 다중심성, 양측성, 동측성, 대측성, 새로 진단된, 재발성 및 수술불가능으로 구성된 군으로부터 선택된 특징에 따라 분류될 수 있다.

[0306] 본 개시의 화합물은 전체 집단에 비해 유방암 발생 위험이 증가된 대상체에서 유방의 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하기 위해, 또는 유방암을 치료 또는 예방하기 위해 사용되거나, 이러한 목적에 적합한 후보를 확인하는데 사용될 수 있다. 전체 집단에 비해 유방암 발생 위험이 증가된 대상체는 유방암의 가족력 또는 개인 병력이 있는 여성 대상체이다. 전체 집단에 비해 유방암 발생 위험이 증가된 대상체는 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 둘 모두에서 생식선 또는 자발적인 돌연변이를 갖는 여성 대상체이다. 전체 집단에 비해 유방암 발생 위험이 증가된 대상체는 유방암의 가족력이 있고 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 둘 모두에서 생식선 또는 자발적인 돌연변이를 갖는 여성 대상체이다. 전체 집단에 유방암 발생 위험이 증가된 대상체는 연령이 30세 초과, 40세 초과, 50세 초과, 60세 초과, 70세 초과, 80세 초과 또는 90세 초과인 여성이다. 전체 집단에 비해 유방암 발생 위험이 증가된 대상체는 유방의 비정형 과형성, 제자리 유관 암종(DCIS), 관내 암종, 제자리 소엽성 암종(LCIS), 소엽성 신생물, 또는 유방의 0 기 성장 또는 병변(예를 들어, 0 기 또는 등급 0 유방암, 또는 제자리 암종)을 갖는 대상체이다.

[0307] 치료될 유방암은 Scarff-Bloom-Richardson 시스템에 따라 조직학적으로 등급이 매겨질 수 있으며, 여기서 유방 종양에 1, 2 또는 3의 유사분열 계수 점수; 1, 2 또는 3의 핵 다형성 점수; 1, 2 또는 3의 세뇨관 형성 점수; 및 3 내지 9의 총 Scarff-Bloom-Richardson 점수가 할당되었다. 치료될 유방암은 등급 1, 등급 1-2, 등급 2, 등급 2-3 또는 등급 3으로 구성된 군으로부터 선택된 유방암 치료에 관한 국제 합의 패널에 따라 종양 등급이 할당될 수 있다.

[0308] 일부 구체예에서, 유효량의 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 유방암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

[0309] 일부 구체예에서, 유효량의 다형체 A를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 유방암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

[0310] 치료될 암은 American Joint Committee on Cancer(AJCC) TNM 분류 시스템에 따라 병기가 결정될 수 있으며, 여기서 종양(T)은 TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c 또는 T4d 기로 할당되었고; 국소 림프절(N)의 경우 NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b 또는 N3c 기로 할당되었고; 원격 전이(M)의 경우 MX, M0 또는 M1 기로 할당될 수 있다. 치료될 암은 American Joint Committee on Cancer(AJCC) 분류에 따라 I 기, IIA 기, IIB 기, IIIA 기, IIIB 기, IIIC 기 또는 IV 기로 병기가 결정될 수 있다. 치료될 암은 AJCC 분류에 따라 등급 GX(예를 들어, 등급을 평가할 수 없음), 등급 1, 등급 2, 등급 3 또는 등급 4로 등급이 할당될 수 있다. 치료될 암은 pNX, pN0, PN0 (I-), PN0 (I+), PN0 (mol-), PN0 (mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b 또는 pN3c의 AJCC 병리학적 분류(pN)에 따라 병기가 결정되었다.

[0311] 치료될 암은 직경이 약 2 센티미터 이하인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료될 암은 직경이 약 2 내지 약 5 센티미터인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료될 암은 직경이 약 3 센티미터 이상인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료될 암은 직경이 약 5 센티미터 초과인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료될 암은 잘 분화되거나, 중간 정도 분화되거나, 잘 분화되지 않거나, 미분화된 현미경 외관에 의해 분류될 수 있다. 치료될 암은 유사분열 계수(예를 들어, 세포 분열의 양) 또는 핵 다형성(예를 들어, 세포의 변화)과 관련하여 현미경 외관에 의해 분류될 수 있다. 치료될 암은 괴사 부위(예를 들어, 죽어가는 또는 퇴화하는 세포 부위)와 관련된 현미경 외관에 의해 분류될 수 있다. 치료될 암은 비정상적인 핵형을 갖거나, 비정상적인 수의 염색체를 갖거나, 외관이 비정상적인 하나 이상의 염색체를 갖는 것으로 분류될 수 있다. 치료될 암은 홀배수체, 3배체, 4배체, 또는 변경된 배수성을 갖는 것으로 분류될 수 있다. 치료될 암은 염색체 전좌, 또는 전체 염색체의 결실 또는 중복, 또는 염색체 일부의 결실, 중복 또는 증폭 영역을 갖는 것으로 분류될 수 있다.

[0312] 치료될 암은 DNA 세포 측정법, 유세포 측정법 또는 이미지 세포 측정법에 의해 평가될 수 있다. 치료될 암은 세포 분열의 합성 단계에서(예를 들어, 세포 분열의 S 상) 세포의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 갖는 것으로 분류될 수 있다. 치료될 암은 낮은 S-상 분획 또는 높은 S-상 분획을 갖는 것으로 분류될 수 있다.

[0313] 본원에서 사용되는 "정상 세포"는 "세포 증식성 장애"의 일부로 분류될 수 없는 세포이다. 정상 세포는 원치 않는 질환 또는 질병의 발병으로 이어질 수 있는 조절되지 않거나 비정상적인 성장, 또는 둘 모두가 없다. 바람직하게는, 정상 세포는 정상적으로 기능하는 세포 주기 체크포인트 제어 메커니즘을 보유한다.

[0314] 본원에서 사용되는 "세포 접촉"은 화합물 또는 물질의 다른 조성물이 세포와 직접 접촉하거나, 세포에서 원하는 생물학적 효과를 유도하기에 충분히 가까운 상태를 지칭한다.

[0315] 본원에서 사용되는 "후보 화합물"은 화합물이 연구자 또는 임상의가 찾고 있는 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 가능성이 있는지를 결정하기 위해, 하나 이상의 시험관 내 또는 생체 내 생물학적 검정에서 시험되었거나 시험될 본 개시의 화합물(즉, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태뿐만 아니라 다형체 A)을 지칭한다. 후보 화합물은 본 개시의 화합물이다. 생물학적 또는 의학적 반응은 암의 치료일 수 있다. 생물학적 또는 의학적 반응은 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방일 수 있다. 생물학적 반응 또는 효과는 또한 시험관 내 또는 동물 모델에서 발생하는 세포 증식 또는 성장의 변화뿐만 아니라 시험관 내 관찰 가능한 다른 생물학적 변화를 포함할 수 있다. 시험관 내 또는 생체 내 생물학적 검정은 효소 활성 검정, 전기영동 이동성 변화 검정, 리포터 유전자 검정, 시험관 내 세포 생존력 검정, 및 본원에 기재된 검정을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

[0316] 본원에서 사용되는 "단일 요법"은 이를 필요로 하는 대상체에게 단일 활성 또는 치료 화합물의 투여를 지칭한다. 바람직하게는, 단일 요법은 치료적 유효량의 활성 화합물의 투여를 포함할 것이다. 예를 들어, 암 단일 요법은 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 개시의 화합물(즉, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태뿐만 아니라 다형체 A) 중 하나를 사용한다. 단일 요법은, 바람직하게는 조합물의 각 성분이 치료적 유효량으로 존재하는 다중 활성 화합물의 조합물을 투여하는 조합 요법과 대조될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시의 화합물을 사용한 단일 요법은 원하는 생물학적 효과를 유도하는데 조합 요법보다 더 효과적이다.

[0317] 본원에서 사용되는 "치료하는" 또는 "치료하다"는 질병, 질환 또는 장애를 퇴치할 목적으로 환자를 관리하고 돌보는 것을 기술하고, 질병, 질환 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화하거나 질병, 질환 또는 장애를 제거하기 위해 본 개시의 화합물(즉, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태뿐만 아니라 다형체 A)을 투여하는 것을 포함한다. 용어 "치료하다"는 또한 시험관 내 또는 동물 모델의 세포 치료를 포함할 수 있다.

[0318] 본 개시의 화합물(즉, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태뿐만 아니라 다형체 A)은 또한 질병, 질환 또는 장애를 예방하는데 사용될 수 있거나, 이러한 목적에 적합한 후보를 확인하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 "예방하는" 또는 "예방하다"는 질병, 질환 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 제거하는 것을 기술한다.

[0319] 본원에서 사용되는 용어 "완화하다"는 장애의 징후 또는 증상의 중증도가 감소되는 과정을 설명하는 것을 의미한다. 중요한 것은 징후 또는 증상이 제거되지 않고 완화될 수 있다는 것이다. 바람직한 구체예에서, 본 개시의 약학적 조성물의 투여는 징후 또는 증상의 제거를 유도하지만, 제거가 요구되는 것은 아니다. 효과적인 투여량은 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킬 것으로 예상된다. 예를 들어, 여러 위치에서 발생할 수 있는 암과 같은 장애의 징후 또는 증상은 여러 위치 중 적어도 하나에서 암의 중증도가 감소하면 완화된 것이다.

[0320] 본원에서 사용되는 용어 "중증도"는 암이 전암성 또는 양성 상태에서 악성 상태로 전환될 가능성을 설명하는 것을 의미한다. 대안적으로 또는 추가로, 중증도는 암 병기를, 예를 들어, TNM 시스템(International Union Against Cancer(UICC) 및 American Joint Committee on Cancer(AJCC)에 의해 허용됨)에 따라 또는 당 분야에서 인정된 다른 방법에 의해 설명하는 것을 의미한다. 암 병기는 원발성 종양의 위치, 종양 크기, 종양의 수 및 림프절 침범(림프절로의 암 확산)과 같은 요인에 기초하여 암의 정도 또는 중증도를 나타낸다. 대안적으로 또는 추가로, 중증도는 당 분야에서 인정된 방법에 의해 종양 등급을 설명하는 것을 의미한다(National Cancer Institute, www.cancer.gov 참조). 종양 등급은 암 세포가 현미경 아래에서 비정상적으로 보이는 정도와 종양이 얼마나 빨리 성장하고 확산될 가능성이 있는지를 분류하는데 사용되는 시스템이다. 종양 등급을 결정할 때 세포의 구조 및 성장 패턴을 포함하는 많은 요인이 고려된다. 종양 등급을 결정하는데 사용되는 특정 요인은 각 유형의 암에 따라 다르다. 중증도는 또한 분화라고도 하는 조직학적 등급을 설명하는데, 이는 종양 세포가 동일한 조직 유형의 정상 세포와 얼마나 유사한지를 나타낸다(National Cancer Institute, www.cancer.gov 참조). 또한, 중증도는 종양 세포에서 핵의 크기와 모양 및 분열되는 종양 세포의 백분율을 나타내는 핵 등급을 설명한다(National Cancer Institute, www.cancer.gov 참조).

[0321] 본 개시의 일부 양태에서, 중증도는 종양이 성장 인자를 분비하거나, 세포외 기질을 분해하거나, 혈관화되거나, 병치된 조직에 대한 접착력을 상실하거나, 전이되는 정도를 기술한다. 또한, 중증도는 원발성 종양이 전이된 위치의 수를 기술한다. 마지막으로, 중증도는 다양한 유형 및 위치의 종양 치료의 어려움을 포함한다. 예를 들어, 수술불가능한 종양, 여러 신체 시스템에 더 많이 접근한 암(혈액학적 및 면역학적 종양), 및 전통적인 치료에 가장 내성이 있는 암이 가장 심각한 것으로 간주된다. 이러한 상황에서, 대상체의 기대 수명 연장 및/또는 통증 감소, 암성 세포의 비율 감소 또는 세포를 하나의 시스템으로 제한, 및 암 병기/종양 등급/조직학적 등급/핵 등급을 개선하는 것이 암의 징후 또는 증상을 완화시키는 것으로 간주된다.

[0322] 본원에서 사용되는 용어 "증상"은 질병, 병, 부상 또는 신체에 이상이 있음을 나타내는 것으로 정의된다. 증상은 증상을 경험하는 개인은 느끼거나 인지하지만, 다른 사람은 쉽게 인지하지 못할 수 있다. 다른 사람은 비-의료 전문가로 정의된다.

[0323] 본원에서 사용되는 용어 "징후"는 또한 신체에 이상이 있음을 나타내는 것으로 정의된다. 그러나 징후는 의사, 간호사 또는 다른 의료 전문가가 볼 수 있는 것으로 정의된다.

[0324] 암은 거의 모든 징후 또는 증상을 유발할 수 있는 질병의 그룹이다. 징후 및 증상은 암의 위치, 암의 크기, 및 암이 주변 기관이나 구조에 미치는 영향에 따라 달라질 것이다. 암이 확산되면(전이되면), 신체의 다른 부위에 증상이 나타날 수 있다.

[0325] 암이 성장함에 따라, 주변 기관, 혈관 및 신경을 압박하기 시작한다. 이러한 압력은 암의 일부 징후 및 증상을 만든다. 암이 뇌의 특정 부분과 같은 중요한 영역에 있는 경우, 심지어 가장 작은 종양도 초기 증상을 유발할 수 있다.

[0326] 그러나 때때로 암은 암이 상당히 커질 때까지 어떤 증상도 일으키지 않는 곳에서 시작된다. 예를 들어, 췌장암은 일반적으로 신체 외부에서 느낄 수 있을만큼 충분히 커지지 않는다. 일부 췌장암은 주변 신경 주변에서 자라기 시작할 때까지(이는 요통을 유발함) 증상을 일으키지 않는다. 다른 것들은 담관 주위에서 자라며, 이는 담즙의 흐름을 차단하고 황달로 알려진 피부의 황변을 초래한다. 췌장암이 이러한 징후 또는 증상을 유발할 때에는, 대개 진행된 단계에 도달한 것이다.

[0327] 암은 또한 열, 피로 또는 체중 감소와 같은 증상을 유발할 수 있다. 이는 암 세포가 신체의 에너지 공급을 많이 사용하거나 신체의 대사를 변화시키는 물질을 방출하기 때문일 수 있다. 또는 암은 면역 시스템이 이러한 증상을 일으키는 방식으로 반응하도록 할 수 있다.

[0328] 때때로, 암 세포는 일반적으로 암으로 인한 것으로 생각되지 않는 증상을 유발하는 물질을 혈류로 방출한다. 예를 들어, 췌장의 일부 암은 다리의 정맥에서 혈전을 발생시키는 물질을 방출할 수 있다. 일부 폐암은 혈중 칼슘 수준에 영향을 미치고, 신경과 근육에 영향을 미치며, 쇠약과 현기증을 유발하는 호르몬-유사 물질을 만든다.

[0329] 암은 다양한 서브타입의 암 세포가 존재할 때 발생하는 몇 가지 일반적인 징후 또는 증상을 나타낸다. 암에 걸린 대부분의 사람들은 질병으로 인해 언젠가는 체중이 감소할 것이다. 10 파운드 이상의 설명되지 않은(의도하지 않은) 체중 감소는 암, 특히 췌장, 위, 식도 또는 폐의 암의 첫 징후일 수 있다.

[0330] 열은 암에서 매우 흔하지만, 진행된 질병에서 더 자주 나타난다. 암에 걸린 거의 모든 환자는, 특히 암 또는 그 치료가 면역 시스템에 영향을 미치고 신체가 감염과 싸우는 것을 더 어렵게 만드는 경우에, 언젠가는 열이 날 것이다. 드물게, 열은 백혈병 또는 림프종과 같은 암의 초기 징후일 수 있다.

[0331] 피로는 암이 진행됨에 따라 중요한 증상이 될 수 있다. 그러나 백혈병과 같은 암에서, 또는 일부 결장암 또는 위암과 같이 암이 지속적인 혈액 손실을 일으키는 경우, 이는 일찍 발생할 수 있다.

[0332] 통증은 골암 또는 고환암과 같은 일부 암의 초기 증상일 수 있다. 그러나 대부분의 경우 통증은 진행된 질병의 증상이다.

[0333] 피부의 암(다음 섹션 참조)과 함께, 일부 내부 암은 볼 수 있는 피부 징후를 유발할 수 있다. 이러한 변화는 피부가 어두워지거나(과색소침착), 노랗거나(황달) 붉어지는(홍반) 것; 가려움; 또는 과도한 모발 성장을 포함한다.

[0334] 대안적으로 또는 추가로, 암 서브타입은 특정 징후 또는 증상을 나타낸다. 배변 습관이나 방광 기능의 변화가 암을 나타낼 수 있다. 장기간의 변비, 설사 또는 대변 크기의 변화는 결장암의 징후일 수 있다. 배뇨시 통증, 혈뇨 또는 방광 기능의 변화(예를 들어, 보다 빈번하거나 덜 빈번한 배뇨)는 방광 또는 전립선암과 관련이 있을 수 있다.

[0335] 피부 상태의 변화 또는 새로운 피부 상태의 출현은 암을 나타낼 수 있다. 피부암은 출혈을 일으키고 치유되지 않는 궤양처럼 보일 수 있다. 입안의 오래 지속되는 궤양은, 특히 담배를 피우거나 담배를 씹거나 술을 자주 마시는 환자에서 구강암일 수 있다. 음경이나 질의 궤양은 감염의 징후이거나 초기 암일 수 있다.

[0336] 비정상적인 출혈 또는 분비물은 암을 나타낼 수 있다. 비정상적인 출혈은 초기 또는 진행된 암에서 발생할 수 있다. 객담(담)의 혈액은 폐암의 징후일 수 있다. 대변(또는 어둡거나 검은 대변)의 혈액은 결장암 또는 직장암의 징후일 수 있다. 자궁경부 또는 자궁내막(자궁의 내막)의 암은 질 출혈을 유발할 수 있다. 소변의 혈액은 방광암 또는 신장암의 징후일 수 있다. 유두에서 피가 섞인 분비물은 유방암의 징후일 수 있다.

[0337] 유방 또는 신체의 다른 부분이 두꺼워지거나 덩어리가 생기면 암의 존재를 나타낼 수 있다. 많은 암이 대부분 유방, 고환, 림프절(샘) 및 신체의 연조직에서 피부를 통해 느낄 수 있다. 덩어리 또는 두꺼워지는 것은 암의 초기 또는 후기 징후일 수 있다. 특히 새롭게 형성되었거나 크기가 커진 경우, 임의의 덩어리 또는 두꺼워지는 것은 암을 나타낼 수 있다.

[0338] 소화 불량이나 삼키는데 문제가 있으면 암을 나타낼 수 있다. 이러한 증상은 일반적으로 다른 원인을 갖지만, 소화 불량 또는 삼키는 문제는 식도, 위 또는 인두(인후)의 암의 징후일 수 있다.

[0339] 사마귀 또는 점의 최근 변화는 암을 나타낼 수 있다. 색, 크기 또는 모양이 변하거나 명확한 경계를 잃는 모든 사마귀, 점 또는 주근깨는 암의 잠재적인 발생을 나타낸다. 예를 들어, 피부 병변은 흑색종일 수 있다.

[0340] 지속적인 기침이나 쉰소리는 암을 나타낼 수 있다. 떨어지지 않는 기침은 폐암의 징후일 수 있다. 쉰소리는 후두(소리 상자) 또는 갑상선암의 징후일 수 있다.

[0341] 상기 나열된 징후 및 증상은 암에서 더 흔히 볼 수 있는 것들이지만, 덜 흔하고 여기에 나열되지 않은 다른 많은 징후 및 증상이 있다. 그러나, 당 분야에서 인정되는 암의 모든 징후 및 증상은 본 개시에 의해 고려되고 포함된다.

[0342] 암을 치료하면 종양의 크기가 감소할 수 있다. 종양의 크기 감소는 또한 "종양 퇴행"으로 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 크기는 치료 전의 크기에 비해 5% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 종양 크기는 10% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 훨씬 더 바람직하게는 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소된다. 종양의 크기는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 크기는 종양의 직경으로 측정될 수 있다.

[0343] 암을 치료하면 종양 부피가 감소할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 부피는 치료 전의 크기에 비해 5% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 종양 부피는 10% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 훨씬 더 바람직하게는 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소된다. 종양 부피는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다.

[0344] 암을 치료하면 종양의 수가 감소한다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 수는 치료 전의 수에 비해 5% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 종양 수는 10% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 훨씬 더 바람직하게는 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는 75% 넘게 감소된다. 종양의 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 수는 육안으로 볼 수 있거나 지정된 배율로 볼 수 있는 종양을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는, 지정된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x 또는 50x이다.

[0345] 암을 치료하면 원발성 종양 부위에서 멀리 떨어진 다른 조직이나 기관에서 전이성 병변의 수가 감소할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 전이성 병변의 수는 치료 전의 수에 비해 5% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 전이성 병변의 수는 10% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 훨씬 더 바람직하게는 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는 75% 넘게 감소된다. 전이성 병변의 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 전이성 병변의 수는 육안으로 볼 수 있거나 지정된 배율로 볼 수 있는 전이성 병변을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는, 지정된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x 또는 50x이다.

[0346] 암을 치료하면 담체만을 수용한 집단과 비교하여 치료된 대상체 집단의 평균 생존 시간을 증가시킬 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 이상 증가되고; 보다 바람직하게는, 60일 이상; 보다 바람직하게는, 90일 이상; 가장 바람직하게는, 120일 이상 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물로 치료를 시작한 후 집단의 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다. 또한 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물로 제1 라운드의 치료 완료 후 집단의 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다.

[0347] 암을 치료하면 치료되지 않은 대상체 집단에 비해 치료된 대상체 집단의 평균 생존 시간을 증가시킬 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 이상 증가되고; 보다 바람직하게는, 60일 이상; 보다 바람직하게는, 90일 이상; 가장 바람직하게는, 120일 이상 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물로 치료를 시작한 후 집단의 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물로 제1 라운드의 치료 완료 후 후 집단의 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다.

[0348] 암을 치료하면 본 개시의 화합물이 아닌 약물로 단일 요법을 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체 집단의 평균 생존 시간을 증가시킬 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 이상 증가되고; 보다 바람직하게는, 60일 이상; 보다 바람직하게는, 90일 이상; 가장 바람직하게는, 120일 이상 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물로 치료를 시작한 후 집단의 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다. 또한 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물로 제1 라운드의 치료 완료 후 집단의 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다.

[0349] 암을 치료하면 담체만을 수용한 집단과 비교하여 치료된 대상체 집단의 사망률을 감소시킬 수 있다. 암을 치료하면 치료되지 않은 집단에 비해 치료된 대상체 집단의 사망률을 감소시킬 수 있다. 암을 치료하면 본 개시의 화합물이 아닌 약물로 단일 요법을 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체 집단의 사망률을 감소시킬 수 있다. 바람직하게는, 사망률은 2% 이상; 보다 바람직하게는, 5% 이상; 보다 바람직하게는, 10% 이상; 가장 바람직하게는 25% 이상 감소된다. 치료된 대상체 집단의 사망률의 감소는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 사망률의 감소는, 예를 들어, 활성 화합물로 치료를 시작한 후 집단의 단위 시간당 질병-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다. 또한 집단의 사망률의 감소는, 예를 들어, 활성 화합물로 제1 라운드의 치료 완료 후 집단의 단위 시간당 질병-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다.

[0350] 암을 치료하면 종양 성장 속도가 감소할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 성장 속도는 치료 전의 수에 비해 적어도 5%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 종양 성장 속도는 적어도 10%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소되고; 훨씬 더 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소되고; 가장 바람직하게는 적어도 75%만큼 감소된다. 종양 성장 속도는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 단위 시간당 종양 직경의 변화에 따라 종양 성장 속도를 측정할 수 있다.

[0351] 암을 치료하면 종양 재성장을 감소시킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 재성장은 5% 미만이고; 보다 바람직하게는, 종양 재성장은 10% 미만; 보다 바람직하게는, 20% 미만; 보다 바람직하게는, 30% 미만; 보다 바람직하게는, 40% 미만; 보다 바람직하게는, 50% 미만; 훨씬 더 바람직하게는, 60% 미만; 가장 바람직하게는, 75% 미만이다. 종양 재성장은 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 재성장은, 예를 들어, 치료 후 이전의 종양 수축 이후 종양의 직경 증가를 측정함으로써 측정된다. 종양 재성장의 감소는 치료가 중단된 후 종양이 재발하지 않음으로 표시된다.

[0352] 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하면 세포 증식 속도를 감소시킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식 속도는 적어도 5%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼; 훨씬 더 바람직하게는, 적어도 60%만큼; 가장 바람직하게는 적어도 75%만큼 감소된다. 세포 증식 속도는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식 속도는, 예를 들어, 단위 시간당 조직 샘플에서 분열하는 세포의 수를 측정함으로써 측정된다.

[0353] 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하면 증식하는 세포의 비율을 감소시킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 증식하는 세포의 비율은 적어도 5%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼; 훨씬 더 바람직하게는, 적어도 60%만큼; 가장 바람직하게는 적어도 75%만큼 감소된다. 증식하는 세포의 비율은 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 증식하는 세포의 비율은, 예를 들어, 조직 샘플에서 분열하지 않는 세포의 수에 비해 분열하는 세포의 수를 정량화함으로써 측정된다. 증식하는 세포의 비율은 유사분열 지수와 동등할 수 있다.

[0354] 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하면 세포 증식 부위 또는 영역의 크기를 감소시킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식 부위 또는 영역의 크기는 치료 전의 크기에 비해 적어도 5%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소되고; 훨씬 더 바람직하게는, 적어도 60%만큼 감소되고; 가장 바람직하게는 적어도 75%만큼 감소된다. 세포 증식 부위 또는 영역의 크기는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식 부위 또는 영역의 크기는 세포 증식 부위 또는 영역의 직경 또는 폭으로서 측정될 수 있다.

[0355] 세포 증식성 장애를 치료 또는 예방하면 비정상적인 외관 또는 모폴로지를 갖는 세포의 수 또는 비율을 감소시킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 비정상적인 모폴로지를 갖는 세포의 수는 치료 전의 크기에 비해 적어도 5%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 적어도 10%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 적어도 20%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 적어도 30%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 적어도 40%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는, 적어도 50%만큼 감소되고; 훨씬 더 바람직하게는, 적어도 60%만큼 감소되고; 가장 바람직하게는 적어도 75%만큼 감소된다. 비정상적인 세포 외관 또는 모폴로지는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 비정상적인 세포 모폴로지는, 예를 들어, 도립 조직 배양 현미경을 사용하여 현미경으로 측정될 수 있다. 비정상적인 세포 모폴로지는 핵 다형성의 형태를 취할 수 있다.

[0356] 본원에서 사용되는 용어 "선택적으로"는 다른 집단에서보다 한 집단에서 더 높은 빈도로 발생하는 경향이 있음을 의미한다. 비교된 집단은 세포 집단일 수 있다. 바람직하게는, 본 개시의 화합물(즉, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태뿐만 아니라 다형체 A)은 정상 세포가 아닌 암 또는 전암 세포에 대해 선택적으로 작용한다. 바람직하게는, 본 개시의 화합물은 하나의 분자 표적(예를 들어, 표적 단백질 메틸트랜스퍼라제)을 조절하지만 다른 분자 표적(예를 들어, 비-표적 단백질 메틸 트랜스퍼라제)을 유의하게 조절하지 않도록 선택적으로 작용한다. 본 개시는 또한 단백질 메틸트랜스퍼라제와 같은 효소의 활성을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 사건은 집단 B에 비해 집단 A에서 2배 이상 더 자주 발생하는 경우 집단 B에 비해 집단 A에서 선택적으로 발생한 것이다. 사건은 집단 A에서 5배 이상 더 자주 발생하는 경우 선택적으로 발생한 것이다. 사건은 집단 B에 비해 집단 A에서 10배 이상; 보다 바람직하게는, 50배 이상; 훨씬 더 바람직하게는, 100배 이상; 가장 바람직하게는, 1000배 이상 더 자주 발생하는 경우 집단 A에서 선택적으로 발생한 것이다. 예를 들어, 세포 사멸은 정상 세포에 비해 암 세포에서 2배 이상 빈번하게 발생하면 암 세포에서 선택적으로 발생한다고 할 수 있다.

[0357] 본 개시의 화합물은 분자 표적(예를 들어, 표적 단백질 메틸트랜스퍼라제)의 활성을 조절할 수 있다. 조절은 분자 표적의 활성을 자극하거나 억제하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 본 개시의 화합물은 분자 표적의 활성을 상기 화합물의 존재만이 부족한 동일한 조건하에서의 분자 표적의 활성에 비해 적어도 2배만큼 자극하거나 억제하는 경우 분자 표적의 활성을 조절한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 개시의 화합물은 분자 표적의 활성을 상기 화합물의 존재만이 부족한 동일한 조건하에서의 분자 표적의 활성에 비해 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배만큼 자극하거나 억제하는 경우 분자 표적의 활성을 조절한 것이다. 분자 표적의 활성은 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 분자 표적의 활성은 시험관 내 또는 생체 내에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 분자 표적의 활성은 효소 활성 검정 또는 DNA 결합 검정에 의해 시험관 내에서 측정될 수 있거나, 분자 표적의 활성은 리포터 유전자의 발현에 대한 검정에 의해 생체 내에서 측정될 수 있다.

[0358] 본 개시의 화합물(즉, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태뿐만 아니라 다형체 A)은 화합물의 첨가가 분자 표적의 활성을 상기 화합물의 존재만이 부족한 동일한 조건하에서의 분자 표적의 활성에 비해 10% 초과만큼 자극하거나 억제하지 않는 경우 분자 표적의 활성을 유의하게 조절하지 않는 것이다.

[0359] 본원에서 사용되는 용어 "아이소자임 선택적"은 효소의 제2 아이소형과 비교하여 효소의 제1 아이소형의 우선적 억제 또는 자극을 의미한다(예를 들어, 단백질 메틸트랜스퍼라제 아이소자임 베타와 비교하여 단백질 메틸트랜스퍼라제 아이소자임 알파의 우선적 억제 또는 자극). 바람직하게는, 본 개시의 화합물은 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 투여량에서 최소 4배 차이, 바람직하게는 10배 차이, 보다 바람직하게는 50배 차이를 나타낸다. 바람직하게는, 본 개시의 화합물은 억제 범위에 걸쳐 이러한 차이를 입증하고, 상기 차이는 관심 분자 표적에 대한 IC₅₀, 즉, 50% 억제로 예시된다.

[0360] 본 개시의 화합물을 이를 필요로 하는 세포 또는 대상체에 투여하는 것은 관심 단백질 메틸트랜스퍼라제의 활성을 조절(즉, 자극 또는 억제)할 수 있다.

[0361] 암 또는 세포 증식성 장애를 치료하는 것은 세포 사멸을 초래할 수 있고, 바람직하게는 세포 사멸은 집단에서 세포 수를 적어도 10% 감소시킨다. 보다 바람직하게는, 세포 사멸은 적어도 20%의 감소; 보다 바람직하게는, 적어도 30%의 감소; 보다 바람직하게는, 적어도 40%의 감소; 보다 바람직하게는, 적어도 50%의 감소; 가장 바람직하게는, 적어도 75%의 감소이다. 집단의 세포 수는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 세포 수는 형광 활성화 세포 분류(FACS), 면역형광 현미경 및 광학 현미경에 의해 측정될 수 있다. 세포 사멸을 측정하는 방법은 문헌[Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003]에 제시된 바와 같다. 일 양태에서, 세포 사멸은 아폽토시스에 의해 발생한다.

[0362] 바람직하게는, 유효량의 본 개시의 화합물은 정상 세포에 대해 유의하게 세포독성이 아니다. 치료적 유효량의 화합물의 투여가 정상 세포의 10% 초과에서 세포 사멸을 유도하지 않는 경우, 치료적 유효량의 화합물은 정상 세포에 대해 유의하게 세포독성이 아니다. 치료적 유효량의 화합물의 투여가 정상 세포의 10% 초과에서 세포 사멸을 유도하지 않는 경우, 치료적 유효량의 화합물은 정상 세포의 생존력에 유의한 영향을 미치지 않는다. 일 양태에서, 세포 사멸은 아폽토시스에 의해 발생한다.

[0363] 세포를 본 개시의 화합물과 접촉시키면 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도하거나 활성화할 수 있다. 본 개시의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하면 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도하거나 활성화할 수 있다. 세포를 본 개시의 화합물과 접촉시키면 세포 증식성 장애에 의해 영향을 받는 하나 이상의 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도할 수 있다. 바람직하게는, 본 개시의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하면 세포 증식성 장애에 의해 영향을 받는 하나 이상의 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도한다.

[0364] 일부 구체예에서, 본 개시는 본 개시의 화합물(즉, 화합물 I의 하이드로브로마이드의 결정질 형태뿐만 아니라 다형체 A)을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 암(예를 들어, 그 과정이 EZH2-매개 단백질 메틸화를 조절함으로써 영향을 받을 수 있음)을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 본 개시의 화합물의 투여는 다음 중 하나 이상을 초래한다: 세포 주기(예를 들어, G1, G1/S, G2/M)의 하나 이상의 단계에서 세포 축적에 의한 암 세포 증식 예방, 또는 세포 노화 유도, 또는 종양 세포 분화 촉진; 정상 세포에서 상당한 양의 세포 사멸 없이, 세포독성, 괴사 또는 아폽토시스를 통한 암 세포에서 세포 사멸 촉진, 치료 지수가 적어도 2인 동물의 항종양 활성. 본원에서 사용되는 "치료 지수"는 최대 허용 용량을 유효 용량으로 나눈 값이다. 본 개시는 또한 암을 치료 또는 예방하기 위한 적합한 후보를 확인하는데 사용되는 방법에 관한 것이다.

[0365] 당업자는 본원에서 논의된 공지된 기술 또는 동등한 기술에 대한 상세한 설명을 위해 일반적인 참조 텍스트를 참조할 수 있다. 이러한 텍스트는 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3^rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18^th edition (1990)]을 포함한다. 물론, 이러한 텍스트는 본 개시의 양태를 작성하거나 사용함에 있어서도 참조될 수 있다.

실시예

물질 및 방법

분말 X-선 회절

[0366] 모든 샘플에 대한 PXRD는 Rigaku MultiFlex(표적: Cu; 튜브 전압: 40 kV; 튜브 전류: 30 mA)에서 실시되었다.

시차 주사 열량계

[0367] 모든 샘플에 대한 DSC는 Mettler-Toledo DSC 1/700(실행 조건: 초기 온도 35℃, 최종 온도 325℃, 가열 속도 30℃/분)에서 실시되었다.

X-선 결정학

[0368] 0.28 x 0.22 x 0.06 mm 치수의 무색 플레이트 결정을 매우 소량의 파라톤 오일을 사용하여 나일론 루프에 장착하였다. 데이터는 173 K에서 작동하는 Oxford Cryostream 저온 장치가 장착된 Bruker CCD(전하 커플링 장치) 기반 회절계를 사용하여 수집되었다. 데이터는 45초 동안 프레임당 0.5°의 오메가 및 파이 스캔을 사용하여 측정되었다. 총 이미지 수는 과잉성이 4.0이고 완전성이 0.83 Å까지 100%로 예상되는 프로그램 COSMO의 결과를 기반으로 하였다. APEX II 소프트웨어를 사용하여 세포 파라미터를 검색하고 관찰된 모든 반사에 대해 SAINT를 사용하여 정제하였다. 데이터 감소는 Lp를 보정하는 SAINT 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 스케일링 및 흡수 보정은 George Sheldrick이 제공한 SADABS 다중 스캔 기술을 사용하여 적용되었다. 구조는 SHELXS-97 프로그램을 사용하는 직접 방법에 의해 해결되고 SHELXTL-PC V 6.10에 통합된 F², SHELXL-97에 대한 최소 제곱법에 의해 정제된다.

[0369] 모든 비-수소 원자는 이방성으로 정제된다. 수소는 기하학적 방법에 의해 계산되고 라이딩 모델(riding model)로 정제되었다. 회절 연구에 사용된 결정은 데이터 수집 동안 어떠한 분해도 보이지 않았다. 모든 도면은 50% 타원체에서 이루어진다.

동적 증기 수착

[0370] 동적 증기 수착(DVS)은 VTI 모델 SGA-100 시스템에서 측정되었다. 측정 방법: 상대 습도(RH)를 제어된 방식으로, 중량측정 증기 수착 시스템을 사용하여 5.0%에서 95.0%까지 5% 단계로 변경한 다음 다시 5.0%로 변경하고, 샘플의 중량 백분율 변화(중량%)를 각 단계에서 측정하였다.

HPLC

[0371] HPLC는 인라인 탈기 장치를 구비한 Agilent 1200 HPLC 4차 펌프, 저압 혼합에서 수행되었다. 분석 방법 조건: 8 μL 샘플(약 0.4 mg/mL 용액을 제공하기 위해 50 mL의 메탄올로 희석된 20 mg의 ER-581982-06)을 Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18(4.6 x 150 mm, 3.5 μm)에 주입하였다, 크로마토그래피 조건: 이동상 A, 5 mM 암모늄 포르메이트와 함께 물; 이동상 B, 50/45/5 아세토니트릴/메탄올/물 중 5 mM 암모늄 포르메이트; 유량, 1.5 ml/분; 구배: 0에서 3분까지 10% B에서 등용매; 3분에서 7분까지 70% B로 선형 증가; 7분에서 12분까지 70% B에서 등용매; 12분에서 15분까지 100% B로 선형 증가; 15분에서 20분까지 100% B에서 등용매; 컬럼 온도, 35℃; 검출, UV 230 nm. 화합물 I의 대략적인 체류 시간 = 10.7분.

ssNMR

[0372] XRPD 방법이 비정질 함량을 평가하는데 적합하지 않기 때문에, 고체 상태 NMR(ss-NMR)을 사용하여 약물 물질 배치의 비정질 함량을 결정하였다. 이 결정에 대한 정량 한계(LOQ)는 약 5% w/w이다.

레이저 회절

[0373] 약물 물질 입자 크기를 에틸 아세테이트 분산제(습식 방법)에서 레이저 회절에 의해 평가하였다. 이 방법을 사용하면 잠재적인 응집으로 인한 간섭 없이 1차 입자의 크기 분포를 측정할 수 있다.

실시예 1: 화합물 I 하이드로브로마이드의 합성

방법 개발

[0374] 다음 실시예는 본 개시의 합성의 비제한적인 구체예를 기술한다. 이 비제한적인 방법은 규모 확장을 수용하고, 전체적인 견고성을 개선하고, 생성된 약물 물질의 품질을 높이기 위해 개발되었다. 예를 들어, 본 실시예에 기재된 예시적인 방법은 고순도 약물 물질을 산출하였다.

I. 산성화 단계

용매 연구

[0375] 화합물 I 하이드로브로마이드의 합성을 위한 이전의 방법은 일반적으로 화합물 I의 용매로서 에탄올/물을 사용하였다. HBr 산성화를 위한 균질한 에탄올/물 용액을 유지하기 위해, 일반적으로 65-70℃의 반응 온도가 사용되었다. 이러한 조건하에서 N-탈알킬화 분해가 관찰되었다. 이 비제한적인 예에서, 에탄올/물은 화합물 I의 용매로서 에탄올/톨루엔으로 대체되었다. 이는 반응 온도를 25-35℃로 낮추어, 화합물 I의 N-탈알킬화에 대한 경로를 억제하였다.

HBr 전하

[0376] 과잉 HBr 전하의 영향을 조사하였다. 일부 구체예에서, 결과는 HBr 과충전이 증가된 브로마이드 함량을 갖는 것 외에도, 제품 품질에 상당한 영향을 나타냄을 보여주었다. 또한, 높은 HBr 전하는 탈알킬화 생성물의 발생을 증가시킬 수 있다. 일부 구체예에서, HBr 전하는 0.985 mol eq.로 설정되었다.

II. 재결정화 단계

[0377] 이론에 얽매이지 않고, 약물 물질로부터 잔류 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트, 에탄올, 톨루엔 등)를 퍼지하고 고체-상태 특성의 일관성을 유지하기 위해 재결정화 단계를 사용하였다. 이는 허용 가능한 수준의 에틸 아세테이트, 에탄올 및 톨루엔을 포함하는 잔류 용매를 초래하였다. 더욱이, 고체-상태 특성(형태 및 입자 크기)은 산성화 단계에서 화합물 I에 대한 용매로서 에탄올/물을 사용하는 이전 배치와 일치하였다. 그러나, 재결정화 후 건조 단계 동안 증가된 수준의 에탄올 및 에틸 아세테이트가 관찰되었으며, 이는 잔류 용매 수준을 유의하게 감소시키지 않는 연장된 건조 시간을 발생시켰다. 상승된 온도에서 진공 오븐에서 추가 건조는 추가 건조가 에탄올 및 에틸 아세테이트 수준을 감소시키지 않았음을 확인하였다. 이론에 얽매이지 않고, 이는 잔류 용매가 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 입자 내에 포획/혼입되었다는 표시로 간주되었고, 잔류 용매가 건조 과정보다는 재결정화 과정과 관련되었을 수 있다고 가정되었다. 따라서, 재결정화 과정을 더 잘 이해하기 위해 일련의 연구가 시작되었다. 연구는 냉각 속도 연구, 입자 크기 제어 연구 및 고체-상태 형태 제어 연구로서 아래에 설명된다. 연구된 파라미터는 냉각 속도(또는 냉각 시간), 수분 함량, 분리 온도, 시드 크기 및 시드 양을 포함하였다.

[0378] 연구의 결과로, 초기 재결정화 절차는 하기에 더 상세히 기술되는 다음을 비제한적으로 포함하는 다양한 방식으로 변경되었다: (1) 단계 b-2)에서 냉각 시간의 증가 (2) 수분 함량의 감소 (3) 분리 온도의 증가 (4) 미크론화에 의한 시드 크기의 감소; (5) 시드 양의 증가; 및/또는(6) 시딩 후 등온 유지 시간의 구현(예를 들어, 단계 b-1). 아래에 설명된 바와 같이, 수정된 조건은 적절한 형태 제어를 갖는 견고한 결정화 공정을 제공하여, 낮은 수준의 잔류 용매 및 적절한 입자 크기를 갖는 약물 물질을 생성하였다.

냉각 속도 연구

[0379] 제어된 결정화 경로를 평가하기 위한 연구가 수행되었다. 적어도 2시간의 시드 유지 시간(예를 들어, 단계 b-1에서) 후 10시간 이하의 냉각 시간(예를 들어, 단계 b-2에서)은 견고한 결정화 공정을 제공하였다. 이는 냉각 시간이 3시간이었던 이전 실험과 비교하여 에탄올에 대한 잔류 용매 함량을 10배만큼 감소시켰다. 본 개시의 방법의 개발을 통틀어, 잔류 에틸 아세테이트는 약 2,700 ppm에서 100 ppm 미만으로 감소되었고 톨루엔은 이전 실험의 80 ppm 초과에서 20 ppm 이하로 감소되었다.

입자 크기 제어 연구

이론에 얽매이지 않고, 상기 기재된 더 긴 냉각 시간을 구현하면 생성된 약물 물질 입자 크기의 크기가 증가하였다. 따라서, 추가 개발은 (1) 미크론화에 의해 시드의 입자 크기를 감소시키고/거나 (2) 시드 부하를 증가시킴으로써 약물 물질 입자 크기를 감소시키는데 초점을 두었다. 연구에 따르면 미크론화된 시드의 조합(예를 들어, ≤ 5 μm) 및 시드 부하의 증가(예를 들어, 2.0 중량%)는, 즉, 제안된 목표 범위 15-50 μm 내에서 약 30 μm의 D90 입자 크기를 초래하였다. 더욱이, 획득된 분포는 좁았고, 입자의 90% 초과가 6 μm 내지 40 μm의 크기(직경)를 가졌다.

고체-상태 형태 제어 연구

[0380] 형태 제어와 관련하여 본 실시예에서 설명된 비제한적인 방법의 견고성을 연구하였다. 화합물 I 하이드로브로마이드는 여러 안정한 형태로 존재할 수 있는 다형성 분자이다. 다형체 A 외에도, 본 개시의 방법의 결정화 용매와 관련된 9개의 대안적인 형태가 있다. 약물 물질에서 이러한 대안적인 형태의 존재를 검출하기 위해 정량적 X-선 분말 회절(XRPD) 방법이 개발되었다. 또한, 고체-상태 NMR(ss-NMR)을 사용하여 비정질 함량의 존재를 검출하였다. 형태 중, 다형체 B는 다형체 A에 추가하여 존재할 위험이 가장 높은 형태 중 하나이다. 다형체 A 및 다형체 B 둘 모두에 대해 용해도 연구를 수행하였고, 이는 다형체 A 및 다형체 B 용해도 곡선이 저온에서 교차함을 보여주었는데, 이는 열역학적 안정성 장벽으로 표시된다. 결과는 또한 수분 함량이 감소함에 따라 장벽 온도가 감소함을 나타내었다.

[0381] 온도 및 용매 중 수분 함량의 함수로서 열역학적으로 가장 안정한 형태를 결정하기 위해, 경쟁 슬러리 실험을 수행하였다. 수분 함량 및 온도를 달리 하여 여러 슬러리를 제조하였다. 슬러리는 다형체 A와 다형체 B의 50/50%(w/w) 혼합물을 사용하였고, 가장 안정한 형태를 찾기 위해 수일 동안 슬러리화되었다. 결과는 다형체 A가 더 높은 온도 및 더 낮은 수분 함량에서 안정한 형태인 반면, 다형체 B는 더 낮은 온도 및 더 높은 수분 함량에서 안정한 형태임을 나타내었다. 그 결과, 분리 온도(예를 들어, 단계 b-2에서)가 증가하고(예를 들어, 15℃에서 22℃) 냉각 결정화 동안 용매 시스템의 수분 함량이 감소되었다(예를 들어, 9.7%(v/ v)에서 9.0%(v/v)).

[0382] 더욱이, 일부 실험에서, 재결정화 단계의 마지막에, 에틸 아세테이트 반용매를 첨가한 후 온도 사이클이 삽입되었다: 슬러리를 약 43℃ 내지 약 57℃의 온도로 가열하고 적어도 1시간 동안 교반하였다. 이후 슬러리를 약 1시간 동안 약 13℃ 내지 약 18℃의 온도로 냉각시켰다. 마지막으로, 슬러리를 적어도 추가 1시간 동안 교반하였다. 이 절차는 임의의 잠재적인 다형체 B를 다형체 A로 전환하는 것을 돕는 것으로 나타났고, 이는 재결정화 동안 형태 제어에 대한 추가 보증을 제공한다.

[0383] 본 개시의 방법에 의해 제조된 배치에 대한 입자 크기 분포 프로파일을 레이저 회절에 의해 평가하였다. 90% 누적 입자 직경은 재결정화 단계의 발생에 걸쳐 일관되었다(예를 들어, 초기 배치의 경우 평균 27.3 μm, 본 개시의 방법에 의해 제조된 배치의 경우 평균 31.7 μm). 그러나, 입자 크기 분포는 본 개시의 방법에 의해 제조된 배치의 경우에 더 좁았다.

실시예 2: 화합물 I의 하이드로브로마이드 및 다형체 A의 평가

[0384] 다형체 A(모노하이드로브로마이드)의 X-선 분말 회절 패턴은 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 9,394,283의 도 1에 도시되어 있다. 아래의 표 1은 가장 중요한 피크를 열거한다.

표 1

예시적인 구체예

구체예 1. N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드 하이드로브로마이드(화합물 I 하이드로브로마이드)의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

(화합물 I 하이드로브로마이드),

a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올:물의 vol/vol 비가 약 92:8 내지 약 87:13인 단계를 포함하는, 방법.

구체예 2. 구체예 1에 있어서, 에탄올:물의 vol/vol 비가 약 91.5:8.5 내지 약 87.5:12.5인 방법.

구체예 3. 구체예 1에 있어서, 에탄올:물의 vol/vol 비가 약 91:9인 방법.

구체예 4. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 a)에서 에탄올:물의 vol/vol 비가 약 92:8, 약 91.5:8.5, 약 91:9, 약 90.5:9.5, 약 90:10, 약 89.5:10.5, 약 89:11, 약 88.5:11.5, 약 88:12 또는 약 87.5:12.5인 방법.

구체예 5. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 a) 다음에, b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 6. N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드 하이드로브로마이드(화합물 I 하이드로브로마이드)의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

(화합물 I 하이드로브로마이드),

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a') 다음에 오는, 단계를 포함하는 방법.

구체예 7. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 a')에서 에탄올:물의 vol/vol 비가 약 92:8, 약 91.5:8.5, 약 91:9, 약 90.5:9.5, 약 90:10, 약 89.5:10.5, 약 89:11, 약 88.5:11.5, 약 88:12 또는 약 87.5:12.5인 방법.

구체예 8. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 a')에서 에탄올:물의 vol/vol 비가 약 91.3:8.7, 약 91.2:8.8, 약 91.1:8.9, 약 91.0:9.0, 약 90.9:9.1, 약 90.8:9.2, 약 90.7:9.3인 방법.

구체예 9. 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a) 다음에 오는 단계를 포함하는, 방법.

구체예 10. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 a) 다음 및 단계 b) 전에, a-1) 제1 혼합물을 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 11. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 a') 다음 및 단계 b) 전에, a-1) 제1 혼합물을 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 12. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 a-1) 다음에, a-2) 제1 혼합물을 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 13. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b) 다음에, b-1) 제2 혼합물을 교반하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 14. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b-1) 다음에, b-2) 제2 혼합물을 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 15. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b-2) 다음에, b-3) 제2 혼합물을 교반하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 16. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b-3) 다음에, c) 제2 혼합물에 반용매를 첨가하여 제3 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 17. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b-3) 다음에, c) 제2 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 제3 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 18. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b-2) 다음에, c) 제2 혼합물에 반용매를 첨가하여 제3 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 19. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c) 다음에, c-1) 제3 혼합물을 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 20. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c-1) 다음에, c-2) 제3 혼합물을 교반하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 21. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c-2) 다음에, c-3) 제3 혼합물을 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 22. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c-3) 다음에, c-4) 제3 혼합물을 교반하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 23. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c-1)에서 제3 혼합물을 약 45℃ 내지 약 55℃ 또는 약 47℃ 내지 약 53℃의 온도로 가열하는 방법.

구체예 24. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c-1)에서 제3 혼합물을 약 47℃, 약 48℃, 약 49℃, 약 50℃, 약 51℃, 약 52℃ 또는 약 53℃의 온도로 가열하는 방법.

구체예 25. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c-2)에서 제3 혼합물을 적어도 약 1시간 동안 교반하는 방법.

구체예 26. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c-2)에서 제3 혼합물을 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간 이상 동안 교반하는 방법.

구체예 27. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c-3)에서 제3 혼합물을 약 10℃ 내지 약 40℃, 약 10℃ 내지 약 35℃, 약 18℃ 내지 약 35℃ 또는 약 10℃ 내지 약 20℃의 온도로 냉각시키는 방법.

구체예 28. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c-4)에서 제3 혼합물을 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간 이상 동안 교반하는 방법.

구체예 29. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c) 다음에, d) 제3 혼합물로부터 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 30. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 d)에서 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 여과에 의해 제3 혼합물로부터 분리되는 방법.

구체예 31. 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올 및 물의 vol/vol 비가 약 91:9인, 단계;

25:75 내지 약 45:55; 여기서 단계 a-1)은 단계 a) 다음에 오고;

d) 제3 혼합물로부터 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 분리하는 단계로서, 단계 d)가 단계 c) 다음에 오는 단계를 포함하는, 방법.

구체예 32. 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a') 다음에 오는 단계를 필수적 요소로 하여 구성되는, 방법.

구체예 33. 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올 및 물의 vol/vol 비가 약 91:9인, 단계; 및

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 b)가 단계 a) 다음에 오는 단계를 필수적 요소로 하여 구성되는, 방법.

구체예 34. 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

d) 제3 혼합물로부터 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 분리하는 단계로서, 단계 d)가 단계 c) 다음에 오는 단계를 필수적 요소로 하여 구성되는, 방법.

구체예 35. 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

구체예 36. 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

구체예 37. 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

구체예 38. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)에서 제2 혼합물 중 시드의 양이 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태에 대해 약 1.0 중량% 내지 약 3.0 중량%인 방법.

구체예 39. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)에서 제2 혼합물 중 시드의 양이 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태에 대해 약 1.96 중량% 내지 약 2.04 중량%인 방법.

구체예 40. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)에서 제2 혼합물 중 시드의 양이 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태에 대해 약 2.0 중량%인 방법.

구체예 41. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)에서 시드의 입자 크기 분포에서 90% 누적 입자 직경이 6 μm 이하인 방법.

구체예 42. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)에서 시드의 입자 크기 분포에서 90% 누적 입자 직경이 5 μm 이하인 방법.

구체예 43. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)에서 시드의 입자 크기 분포에서 90% 누적 입자 직경이 약 4 μm 내지 약 6 μm인 방법.

구체예 44. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)의 시드가 화합물 I 하이드로브로마이드인 방법.

구체예 45. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)의 시드가 비정질 화합물 I 하이드로브로마이드인 방법.

구체예 46. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)의 시드가 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태인 방법.

구체예 47. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)의 시드가 화합물 I 하이드로브로마이드의 다형체 A인 방법.

구체예 48. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b)의 시드가 17.5 +/- 0.3 및 22.0 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 하나 또는 2개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 나타내는 방법.

구체예 49. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 a-1)에서 제1 혼합물을 약 70℃ 내지 약 75℃의 온도로 가열하는 방법.

구체예 50. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 a-2)에서 제1 혼합물을 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도로 냉각시키는 방법.

구체예 51. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 a-2)에서 제1 혼합물을 약 50℃ 내지 약 55℃의 온도로 냉각시키는 방법.

구체예 52. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 2℃/h 내지 약 9℃/h의 냉각 속도로 냉각시키는 방법.

구체예 53. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 3℃/h의 냉각 속도로 냉각시키는 방법.

구체예 54. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 18℃ 내지 약 30℃의 온도로 냉각시키는 방법.

구체예 55. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각시키는 방법.

구체예 56. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 22℃의 온도로 냉각시키는 방법.

구체예 57. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 반용매가 약 1시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 제3 혼합물에 첨가되는 방법.

구체예 58. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 반용매가 약 3시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 제3 혼합물에 첨가되는 방법.

구체예 59. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 반용매의 전체 양이 한 번에 첨가되는 방법.

구체예 60. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 반용매가 약 5 부피 내지 약 15 부피의 양으로 첨가되는 방법.

구체예 61. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 반용매가 약 5 부피, 약 6 부피, 약 7 부피, 약 8 부피, 약 9 부피, 약 10 부피, 약 11 부피, 약 12 부피, 약 13 부피, 약 14 부피 또는 약 15 부피의 양으로 첨가되는 방법.

구체예 62. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 반용매가 약 9 부피의 양으로 첨가되는 방법.

구체예 63. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 반용매가 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 형성될 때까지 첨가되는 방법.

구체예 64. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 반용매가 에틸 아세테이트, 메틸 3차-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 아세톤으로부터 선택되는 방법.

구체예 65. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 반용매가 에틸 아세테이트인 방법.

구체예 66. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 에틸 아세테이트가 약 1시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 제3 혼합물에 첨가되는 방법.

구체예 67. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 에틸 아세테이트가 약 3시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 제3 혼합물에 첨가되는 방법.

구체예 68. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 에틸 아세테이트의 전체 양이 한 번에 첨가되는 방법.

구체예 69. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 에틸 아세테이트가 약 5 부피 내지 약 15 부피의 양으로 첨가되는 방법.

구체예 70. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 에틸 아세테이트가 약 5 부피, 약 6 부피, 약 7 부피, 약 8 부피, 약 9 부피, 약 10 부피, 약 11 부피, 약 12 부피, 약 13 부피, 약 14 부피 또는 약 15 부피의 양으로 첨가되는 방법.

구체예 71. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 에틸 아세테이트가 약 9 부피의 양으로 첨가되는 방법.

구체예 72. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 c)에서 에틸 아세테이트가 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 형성될 때까지 첨가되는 방법.

구체예 73. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 단계 a) 전에,

1) 화합물 I, 에탄올 및 톨루엔을 혼합하여 혼합물 A를 형성하는 단계; 그리고 단계 1) 다음에,

2) 혼합물 A에 브롬화수소산을 첨가하여 혼합물 B를 형성하는 단계로서, 여기서 화합물 I 하이드로브로마이드가 형성되는, 단계를 포함하는 방법.

구체예 74. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 단계 a) 전에,

1) 화합물 I, 제1 용매 및 제2 용매를 혼합하여 혼합물 A를 형성하는 단계; 그리고 단계 1) 다음에,

구체예 75. N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드 하이드로브로마이드(화합물 I 하이드로브로마이드)의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

(화합물 I 하이드로브로마이드), 여기서 상기 방법이

2) 혼합물 A에 브롬화수소산을 첨가하여 혼합물 B를 형성하는 단계로서, 여기서 화합물 I 하이드로브로마이드가 형성되는 단계를 포함하는, 방법.

구체예 76. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 단계 a) 전에,

구체예 77. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 단계 3) 다음에,

5) 혼합물 D로부터 미정제 화합물 I 하이드로브로마이드를 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 78. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 단계 5) 다음에,

a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올:물의 vol/vol 비가 약 92:8 내지 약 87:13인 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 79. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 단계 5) 다음에,

a) 화합물 I 하이드로브로마이드 및 제3 용매를 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 80. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 단계 a) 다음에,

b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 81. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 제3 용매가 메탄올, 에탄올, 물, 프로판올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 아세톤니트릴 및 이들의 혼합물을 포함하는 방법.

구체예 82. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 제3 용매가 에탄올 및 물을 포함하는 방법.

구체예 83. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 단계 a) 다음에,

구체예 84. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 약 10℃ 내지 약 50℃의 온도에서 혼합물 B에 첨가되는 방법.

구체예 85. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃ 또는 약 50℃의 온도에서 혼합물 B에 첨가되는 방법.

구체예 86. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 제1 용매가 물, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 벤질 알콜, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, 아세트산, 에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.

구체예 87. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 제1 용매가 1-부탄올, 2-부탄올, 3-메틸-1-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 1-펜탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.

구체예 88. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 제1 용매가 에탄올이거나 이를 포함하는 방법.

구체예 89. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 제2 용매가 테트랄린 또는 1,1,2-트리클로로에텐이거나 이를 포함하는 방법.

구체예 90. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 제2 용매가 방향족 화합물이거나 이를 포함하는 방법.

구체예 91. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 제2 용매가 톨루엔, 벤젠, 에틸 벤젠 및 자일렌으로부터 선택되는 방법.

구체예 92. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 제2 용매가 톨루엔이거나 이를 포함하는 방법.

구체예 93. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 제1 용매가 에탄올이거나 이를 포함하는 방법.

구체예 94. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 단계 2) 다음에, 3) 혼합물 B에 시드를 첨가하여 혼합물 C를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구체예 95. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 단계 a') 전에,

2) 혼합물 A에 브롬화수소산을 첨가하여 혼합물 B를 형성하는 단계로서, 여기서 화합물 I 하이드로브로마이드가 형성되고; 단계 2)가 단계 1) 다음에 오는, 단계를 포함하는 방법.

구체예 96. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 단계 a) 전에,

3) 혼합물 B에 시드를 첨가하여 혼합물 C를 형성하는 단계로서, 단계 3)이 단계 2) 다음에 오는, 단계;

4) 혼합물 C에 반용매를 첨가하여 혼합물 D를 형성하는 단계로서, 단계 4)가 단계 3) 다음에 오는, 단계; 및

5) 혼합물 D로부터 미정제 화합물 I 하이드로브로마이드를 분리하는 단계로서, 단계 5)가 단계 4) 다음에 오는, 단계를 포함하는 방법.

구체예 97. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 단계 a') 전에,

구체예 98. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 단계 a) 전에,

3-2) 혼합물을 ≥ 2시간 동안 교반하는 단계로서, 단계 3-2)가 단계 3-1) 다음에 오는, 단계;

4-1) 혼합물 D를 ≥ 4시간 동안 교반하는 단계로서, 단계 4-1)이 단계 4) 다음에 오는, 단계; 및

구체예 99. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 단계 a') 전에,

구체예 100. 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올 및 물의 vol/vol 비가 약 91:9이고; 단계 a)가 단계 2) 다음에 오는, 단계; 및

구체예 101. 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

a') 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하는 단계로서, 단계 a')가 단계 2) 다음에 오는, 단계; 및

구체예 102. 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

4-1) 혼합물 D를 ≥ 4시간 동안 교반하는 단계로서, 단계 4-1)이 단계 4) 다음에 오는, 단계;

5) 혼합물 D로부터 미정제 화합물 I 하이드로브로마이드를 분리하는 단계로서, 단계 5)가 단계 4) 다음에 오는, 단계;

a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올 및 물의 vol/vol 비가 약 91:9이고; 단계 a)가 단계 5) 다음에 오는, 단계;

구체예 103. 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

4) 혼합물 C에 반용매를 첨가하여 혼합물 D를 형성하는 단계로서, 단계 4)가 단계 3) 다음에 오는, 단계;

구체예 104. 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

a') 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 단계 a')가 단계 5) 다음에 오는, 단계;

구체예 105. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 1)에서 혼합물 A 중 에탄올:톨루엔의 vol/vol 비가 약 25:75 내지 약 45:55인 방법.

구체예 106. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 1)에서 혼합물 A 중 에탄올:톨루엔의 vol/vol 비가 약 25:75, 약 30:70, 약 35:65, 약 40:60 또는 약 45:55인 방법.

구체예 107. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 1)에서 혼합물 A 중 에탄올:톨루엔의 vol/vol 비가 약 40:60인 방법.

구체예 108. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 1-1)에서 혼합물 A를 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도로 가열하는 방법.

구체예 109. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 1-1)에서 혼합물 A를 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도로 가열하는 방법.

구체예 110. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 1-1)에서 혼합물 A를 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃ 또는 약 80℃의 온도로 가열하는 방법.

구체예 111. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 1-2)에서 혼합물을 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도로 냉각시키는 방법.

구체예 112. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 1-2)에서 혼합물을 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도로 냉각시키는 방법.

구체예 113. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 1-2)에서 혼합물을 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃ 또는 약 40℃의 온도로 냉각시키는 방법.

구체예 114. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 1-2)에서 혼합물을 30℃의 온도로 냉각시키는 방법.

구체예 115. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 2)에서 하이드로브로마이드가 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 혼합물 B에 첨가되는 방법.

구체예 116. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 2)에서 하이드로브로마이드가 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 혼합물 B에 첨가되는 방법.

구체예 117. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 2)에서 하이드로브로마이드가 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 약 35℃ 또는 약 40℃의 온도에서 혼합물 B에 첨가되는 방법.

구체예 118. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 2)에서 하이드로브로마이드가 약 30℃의 온도에서 혼합물 B에 첨가되는 방법.

구체예 119. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.9 mol eq. 내지 약 1.1 mol eq.의 양으로 혼합물 A에 첨가되는 방법.

구체예 120. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.95 mol eq. 내지 약 1.05 mol eq.의 양으로 혼합물 A에 첨가되는 방법.

구체예 121. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.975 mol eq. 내지 약 0.990 mol eq.의 양으로 혼합물 A에 첨가되는 방법.

구체예 122. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.975 mol eq. 내지 약 0.995 mol eq.의 양으로 혼합물 A에 첨가되는 방법.

구체예 123. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.98 mol eq. 내지 약 1.00 mol eq.의 양으로 혼합물 A에 첨가되는 방법.

구체예 124. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.95 mol eq., 약 0.96 mol eq., 약 0.97 mol eq., 약 0.98 mol eq., 약 0.99 mol eq., 약 1.00 mol eq., 약 1.01 mol eq., 약 1.02 mol eq., 약 1.03 mol eq., 약 1.04 mol eq. 또는 약 1.05 mol eq.의 양으로 혼합물 A에 첨가되는 방법.

구체예 125. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.99 mol eq.의 양으로 혼합물 A에 첨가되는 방법.

구체예 126. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.985 mol eq.의 양으로 첨가되는 방법.

구체예 127. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 3)에서 혼합물 B 중 시드의 양이 약 1.96 중량% 내지 약 2.04 중량%인 방법.

구체예 128. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 3)에서 혼합물 B 중 시드의 양이 약 1.96 중량%, 약 1.97 중량%, 약 1.98 중량%, 약 2.00 중량%, 약 2.01 중량%, 약 2.02 중량%, 약 2.03 중량% 또는 약 2.04 중량%인 방법.

구체예 129. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 3)에서 시드의 D90 입자 크기가 6 μm 이하인 방법.

구체예 130. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 3)에서 시드의 D90 입자 크기가 5 μm 이하인 방법.

구체예 131. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 3)에서 시드의 D90 입자 크기가 약 4 μm 내지 약 6 μm인 방법.

구체예 132. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 3)에서 시드의 D90 입자 크기가 약 3 μm, 약 4 μm, 약 5 μm 또는 약 6 μm인 방법.

구체예 133. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 3)의 시드가 화합물 I 하이드로브로마이드인 방법.

구체예 134. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 3)의 시드가 비정질 화합물 I 하이드로브로마이드인 방법.

구체예 135. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 3)의 시드가 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태인 방법.

구체예 136. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 3)의 시드가 화합물 I 하이드로브로마이드의 다형체 A인 방법.

구체예 137. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 3)의 시드가 17.5 +/- 0.3 및 22.0 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 하나 또는 2개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 나타내는 방법.

구체예 138. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 3-1)에서 혼합물을 약 0℃ 내지 약 20℃의 온도로 냉각시키는 방법.

구체예 139. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 3-1)에서 혼합물을 약 5℃ 내지 약 15℃의 온도로 냉각시키는 방법.

구체예 140. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 3-1)에서 혼합물을 약 5℃, 약 6℃, 약 7℃, 약 8℃, 약 9℃, 약 10℃, 약 11℃, 약 12℃, 약 13℃, 약 14℃ 또는 약 15℃의 온도로 냉각시키는 방법.

구체예 141. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 반용매가 약 1시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가되는 방법.

구체예 142. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 반용매가 약 3시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가되는 방법.

구체예 143. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 반용매가 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가되는 방법.

구체예 144. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 반용매의 전체 양이 한 번에 첨가되는 방법.

구체예 145. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 반용매가 약 5 부피 내지 약 15 부피의 양으로 첨가되는 방법.

구체예 146. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 반용매가 약 5 부피, 약 6 부피, 약 7 부피, 약 8 부피, 약 9 부피, 약 10 부피, 약 11 부피, 약 12 부피, 약 13 부피, 약 14 부피 또는 약 15 부피의 양으로 첨가되는 방법.

구체예 147. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 반용매가 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 형성될 때까지 첨가되는 방법.

구체예 148. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 반용매가 에틸 아세테이트, 메틸 3차-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 아세톤으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.

구체예 149. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 반용매가 에틸 아세테이트인 방법.

구체예 150. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 에틸 아세테이트가 약 1시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가되는 방법.

구체예 151. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 에틸 아세테이트가 약 3시간 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가되는 방법.

구체예 152. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 에틸 아세테이트가 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간 또는 약 5시간의 기간에 걸쳐 첨가되는 방법.

구체예 153. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 에틸 아세테이트의 전체 양이 한 번에 첨가되는 방법.

구체예 154. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 에틸 아세테이트가 약 5 부피 내지 약 15 부피의 양으로 첨가되는 방법.

구체예 155. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 에틸 아세테이트가 약 5 부피, 약 6 부피, 약 7 부피, 약 8 부피, 약 9 부피, 약 10 부피, 약 11 부피, 약 12 부피, 약 13 부피, 약 14 부피 또는 약 15 부피의 양으로 첨가되는 방법.

구체예 156. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4)에서 에틸 아세테이트가 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 형성될 때까지 첨가되는 방법.

구체예 157. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4-1)에서 혼합물 D를 ≥ 4시간 동안 교반하는 방법.

구체예 158. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4-1)에서 혼합물 D를 약 4시간 내지 약 15시간 동안 교반하는 방법.

구체예 159. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 4-1)에서 혼합물 D를 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간. 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간 또는 약 15시간 동안 교반하는 방법.

구체예 160. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 단계 5)에서 미정제 화합물 I 하이드로브로마이드를 여과에 의해 혼합물 D로부터 분리하는 방법.

구체예 161. N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드 하이드로브로마이드(화합물 I 하이드로브로마이드)의 결정질 형태:

(화합물 I 하이드로브로마이드).

구체예 162. 전술한 구체예 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태.

구체예 163. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 화합물 I 하이드로브로마이드의 다형체 A인 결정질 형태.

구체예 164. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 17.5 +/- 0.3 및 22.0 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 하나 또는 2개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 형태.

구체예 165. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 3.9 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3 및 22.0 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 형태.

구체예 166. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 3.9 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3 및 22.0 +/- 0.3에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 형태.

구체예 167. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 3.9 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 형태.

구체예 168. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 3.9 +/- 0.3, 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 5개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 형태.

구체예 169. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 3.9 +/- 0.3, 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 6개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 형태.

구체예 170. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 3.9 +/- 0.3, 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 7개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 형태.

구체예 171. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 3.9 +/- 0.3, 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 8개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 형태.

구체예 172. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 3.9 +/- 0.3, 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 9개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 형태.

구체예 173. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 3.9 +/- 0.3, 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 적어도 10개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 형태.

구체예 174. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 3.9 +/- 0.3, 10.1 +/- 0.3, 14.3 +/- 0.3, 17.5 +/- 0.3, 18.7 +/- 0.3, 20.6 +/- 0.3, 20.9 +/- 0.3, 21.8 +/- 0.3, 22.0 +/- 0.3, 23.3 +/- 0.3 및 23.6 +/- 0.3에서 2-세타 도로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 형태.

구체예 175. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 실질적으로 도 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 형태.

구체예 176. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 실질적으로 표 1에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 형태.

구체예 177. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 255 +/- 5℃의 온도에서 ℃ 단위로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 써모그램을 나타내는 결정질 형태.

구체예 178. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 실질적으로 도 2에 따른 시차 주사 열량측정 써모그램을 나타내는 결정질 형태.

구체예 179. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 적어도 99.8%의 순도를 갖는 결정질 형태.

구체예 180. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 99.8%의 순도를 갖는 결정질 형태.

구체예 181. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 99.9%의 순도를 갖는 결정질 형태.

구체예 182. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 실질적으로 순수한 결정질 형태.

구체예 183. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 0.2% 미만의 화합물 I의 유도체를 함유하는 결정질 형태.

구체예 184. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 5000 ppm 이하의 잔류 에탄올 용매 함량을 갖는 결정질 형태.

구체예 185. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 3720 ppm 이하의 잔류 에탄올 용매 함량을 갖는 결정질 형태.

구체예 186. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 320 ppm 이하의 잔류 에탄올 용매 함량을 갖는 결정질 형태.

구체예 187. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 5000 ppm 이하의 잔류 에틸 아세테이트 용매 함량을 갖는 결정질 형태.

구체예 188. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 2764 ppm 이하의 잔류 에틸 아세테이트 용매 함량을 갖는 결정질 형태.

구체예 189. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 75 ppm 이하의 잔류 에틸 아세테이트 용매 함량을 갖는 결정질 형태.

구체예 190. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 890 ppm 이하의 잔류 톨루엔 용매 함량을 갖는 결정질 형태.

구체예 191. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 84 ppm 이하의 잔류 톨루엔 용매 함량을 갖는 결정질 형태.

구체예 192. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 20 ppm 이하의 잔류 톨루엔 용매 함량을 갖는 결정질 형태.

구체예 193. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태가 0.2% 미만의 N-탈알킬화 분해 불순물을 함유하는 결정질 형태.

구체예 194. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 다형체인 결정질 형태.

구체예 195. 전술한 구체예 중 어느 하나의 결정질 형태의 다형체.

구체예 196. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 형태 A의 다형체에 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는 다형체.

구체예 197. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 형태 A의 다형체에 다른 다형체 형태가 없는 다형체.

구체예 198. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 다형체가 0.5% 미만의 다형체 B를 함유하는 다형체.

구체예 199. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 다형체에 다형체 B가 실질적으로 없는 다형체.

구체예 200. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 다형체에 다형체 B가 없는 다형체.

구체예 201. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 다형체에 불순물이 실질적으로 없는 다형체.

구체예 202. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 다형체에 비정질 화합물 I이 실질적으로 없는 다형체.

구체예 203. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 입자의 D90 입자 크기가 약 15 μm 내지 약 50 μm인 다형체의 결정질 입자.

구체예 204. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 D90 입자 크기가 약 15 μm 내지 약 50 μm인 결정질 형태.

구체예 205. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 D90 입자 크기가 약 25 μm 내지 약 37 μm, 약 27 μm 내지 약 35 μm 또는 약 29 μm 내지 약 33 μm인 결정질 형태.

구체예 206. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 D90 입자 크기가 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm, 약 35 μm, 약 36 μm 또는 약 37 μm인 결정질 형태.

구체예 207. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 D90 입자 크기가 약 31 μm인 결정질 형태.

구체예 208. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%가 약 6 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 209. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%가 약 6 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 210. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 약 100%가 약 6 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 211. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%가 약 5 μm 내지 약 50 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 212. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%가 약 5 μm 내지 약 50 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 213. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 약 100%가 약 5 μm 내지 약 50 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 214. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%가 약 10 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 215. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%가 약 10 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 216. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 약 100%가 약 10 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 217. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%가 약 15 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 218. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%가 약 15 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 219. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 약 100%가 약 15 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 220. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%가 약 15 μm 내지 약 35 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 221. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%가 약 15 μm 내지 약 35 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 222. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 약 100%가 약 15 μm 내지 약 35 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 223. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%가 약 20 μm 내지 약 35 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 224. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%가 약 20 μm 내지 약 35 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 225. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 약 100%가 약 20 μm 내지 약 35 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 226. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 60%가 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 227. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 70%가 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 228. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 80%가 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 229. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 90%가 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 230. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 95%가 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 231. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 약 100%가 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는 결정질 형태.

구체예 232. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자가 약 1 내지 약 5 또는 약 2 내지 약 4의 상대적 범위를 갖는 입자 크기 분포를 갖는 결정질 형태.

구체예 233. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자가 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9 또는 약 2.0의 상대적 범위를 갖는 입자 크기 분포를 갖는 결정질 형태.

구체예 234. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자가 약 2.5, 약 2.7 또는 약 3.0의 상대적 범위를 갖는 입자 크기 분포를 갖는 결정질 형태.

구체예 235. 전술한 구체예 중 어느 하나의 결정질 형태 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 236. 전술한 구체예 중 어느 하나의 결정질 형태의 복수의 미세입자.

구체예 237. 화합물 I 하이드로브로마이드의 복수의 미세입자로서, 여기서 미세입자가 결정질 미세입자인 복수의 미세입자.

구체예 238. 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태의 복수의 미세입자로서, 여기서 결정질 형태가 전술한 구체예 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 복수의 미세입자.

구체예 239. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 D90 입자 크기가 약 15 μm 내지 약 50 μm인 복수의 미세입자.

구체예 240. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 D90 입자 크기가 약 25 μm 내지 약 37 μm, 약 27 μm 내지 약 35 μm 또는 약 29 μm 내지 약 33 μm인 복수의 미세입자.

구체예 241. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 D90 입자 크기가 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm, 약 35 μm, 약 36 μm 또는 약 37 μm인 복수의 미세입자.

구체예 242. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 D90 입자 크기가 약 31μm인 복수의 미세입자.

구체예 243. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%가 약 6 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 244. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%가 약 6 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 245. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 약 100%가 약 6 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 246. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%가 약 5 μm 내지 약 50 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 247. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%가 약 5 μm 내지 약 50 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 248. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 약 100%가 약 5 μm 내지 약 50 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 249. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%가 약 10 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 250. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%가 약 10 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 251. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 약 100%가 약 10 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 252. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%가 약 15 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 253. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%가 약 15 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 254. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 약 100%가 약 15 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 255. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%가 약 15 μm 내지 약 35 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 256. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%가 약 15 μm 내지 약 35 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 257. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 약 100%가 약 15 μm 내지 약 35 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 258. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%가 약 20 μm 내지 약 35 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 259. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%가 약 20 μm 내지 약 35 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 260. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 약 100%가 약 20 μm 내지 약 35 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 261. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 60%가 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 262. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 70%가 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 263. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 80%가 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 264. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 90%가 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 265. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 적어도 약 95%가 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 266. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자의 약 100%가 약 20 μm, 약 21 μm, 약 22 μm, 약 23 μm, 약 24 μm, 약 25 μm, 약 26 μm, 약 27 μm, 약 28 μm, 약 29 μm, 약 30 μm, 약 31 μm, 약 32 μm, 약 33 μm, 약 34 μm 또는 약 35 μm의 직경을 갖는 복수의 미세입자.

구체예 267. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 복수의 미세입자가 약 1 내지 약 5 또는 약 2 내지 약 4의 상대적 범위를 갖는 입자 크기 분포를 갖는 복수의 미세입자.

구체예 268. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 복수의 미세입자가 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9 또는 약 2.0의 상대적 범위를 갖는 입자 크기 분포를 갖는 복수의 미세입자.

구체예 269. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 복수의 미세입자가 약 2.5, 약 2.7 또는 약 3.0의 상대적 범위를 갖는 입자 크기 분포를 갖는 복수의 미세입자.

구체예 270. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 미세입자가 결정질 입자인 복수의 미세입자.

구체예 271. 전술한 구체예 중 어느 하나의 복수의 미세입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 272. 전술한 구체예 중 어느 하나의 다형체를 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법.

구체예 273. 암의 치료에 사용하기 위한 전술한 구체예 중 어느 하나의 다형체.

구체예 274. 암 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 전술한 구체예 중 어느 하나의 다형체.

구체예 275. 암 치료용 의약의 제조에서의 전술한 구체예 중 어느 하나의 다형체의 용도.

구체예 276. 전술한 구체예 중 어느 하나의 다형체의 결정질 입자를 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 입자의 D90 입자 크기가 약 15 μm 내지 약 50 μm인, 방법.

구체예 277. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 입자의 D90 입자 크기가 약 15 μm 내지 약 50 μm인 다형체의 결정질 입자.

구체예 278. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 암 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 입자의 D90 입자 크기가 약 15 μm 내지 약 50 μm인 다형체의 결정질 입자.

구체예 279. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 암 치료용 의약의 제조에서의 입자의 D90 입자 크기가 약 15 μm 내지 약 50 μm인 다형체의 결정질 입자의 용도.

구체예 280. 화합물 I 하이드로브로마이드의 다형체를 포함하는 결정질 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 다형체가 전술한 구체예 중 어느 하나의 방법에 의해 제조되는, 약학적 조성물.

구체예 281. 화합물 I 하이드로브로마이드의 다형체를 포함하는 결정질 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 입자의 D90 입자 크기가 약 15 μm 내지 약 50 μm이고, 다형체가 전술한 구체예 중 어느 하나의 방법에 의해 제조되는, 약학적 조성물.

구체예 282. 전술한 구체예 중 어느 하나의 다형체를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 283. 전술한 구체예 중 어느 하나의 다형체의 결정질 입자 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 입자의 D90 입자 크기가 약 15 μm 내지 약 50 μm인, 약학적 조성물.

구체예 284. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제가 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 이들의 조합으로부터 선택되는 약학적 조성물.

구체예 285. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물 중 화합물 I 하이드로브로마이드의 농도가 약 50 중량% 내지 약 60%인 약학적 조성물.

구체예 286. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물 중 화합물 I 하이드로브로마이드의 농도가 약 57 중량%인 약학적 조성물.

구체예 287. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물 중 화합물 I 하이드로브로마이드의 농도가 57.1 중량%인 약학적 조성물.

구체예 288. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 락토스 모노하이드레이트, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 마그네슘 스테아레이트, 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 약학적 조성물.

구체예 289. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 락토스 모노하이드레이트를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 290. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 17 중량%의 락토스 모노하이드레이트를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 291. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 저-치환된 하이드록시 프로필셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물.

구체예 292. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 15 중량%의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 293. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 5 중량%의 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 294. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 295. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 4 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 296. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 297. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 298. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 코팅 조성물이 약 1-10 중량%의 양으로 존재하는 약학적 조성물.

구체예 299. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 약학적 부형제가 락토스 모노하이드레이트; 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스; 하이드록시프로필 셀룰로스; 소듐 전분 글리콜레이트; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 300. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 50 중량% 내지 약 60 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 10-20 중량% 양의 락토스 모노하이드레이트; 약 11-19 중량% 양의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스; 약 3-7 중량% 양의 소듐 전분 글리콜레이트; 약 1-10 중량% 양의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및 약 0.5-5 중량% 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 301. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 57 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 17 중량% 양의 락토스 모노하이드레이트; 약 15 중량% 양의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스; 약 5 중량% 양의 소듐 전분 글리콜레이트; 약 4 중량% 양의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및 약 2 중량% 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 302. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 55 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 17 중량% 양의 락토스 모노하이드레이트; 약 15 중량% 양의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스; 약 5 중량% 양의 소듐 전분 글리콜레이트; 약 4 중량% 양의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및 약 2 중량% 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 303. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 코팅 조성물을 추가로 포함하는 약학적 조성물.

구체예 304. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 약 4 중량% 양의 코팅 조성물을 추가로 포함하는 약학적 조성물.

구체예 305. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 57 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 17 중량% 양의 락토스 모노하이드레이트; 약 15 중량% 양의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스; 약 5 중량% 양의 소듐 전분 글리콜레이트; 약 4 중량% 양의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및 약 2 중량% 양의 마그네슘 스테아레이트로 구성되는 약학적 조성물.

구체예 306. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 55 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 17 중량% 양의 락토스 모노하이드레이트; 약 15 중량% 양의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스; 약 5 중량% 양의 소듐 전분 글리콜레이트; 약 4 중량% 양의 하이드록시프로필 셀룰로스; 약 2 중량% 양의 마그네슘 스테아레이트; 및 약 4 중량% 양의 코팅 조성물로 구성되는 약학적 조성물.

구체예 307. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 50 중량% 내지 약 60 중량% 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태, 약 10-20 중량% 양의 락토스 모노하이드레이트; 약 11-19 중량% 양의 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스; 약 3-7 중량% 양의 소듐 전분 글리콜레이트; 약 1-10 중량% 양의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및 약 0.5-5 중량% 양의 마그네슘 스테아레이트 및 약 1-10 중량% 양의 코팅 조성물을 포함하는 약학적 조성물.

구체예 308. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 코팅 조성물이 하이드록시프로필 메틸셀룰로스-기반 필름 코팅인 약학적 조성물.

구체예 309. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 코팅 조성물이 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 310. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 코팅 조성물이 탈크를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 311. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 코팅 조성물이 마크로골을 포함하는 약학적 조성물.

구체예 312. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 코팅 조성물이 티타늄 디옥사이드를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 313. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 코팅 조성물이 티타늄 산화철(III)을 포함하는 약학적 조성물.

구체예 314. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 코팅 조성물이 산화철(III)-하이드록사이드를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 315. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 코팅 조성물이 Opadry® 필름 코팅인 약학적 조성물.

구체예 316. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 코팅 조성물이 Opadry® 03F45063 RED인 약학적 조성물.

구체예 317. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 코팅 조성물이 Opadry® 03F220119 YELLOW인 약학적 조성물.

구체예 318. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 정제의 형태인 약학적 조성물.

구체예 319. 전술한 구체예 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 정제의 형태이고, 여기서 정제가 약 28.5 mg, 약 57 mg, 약 114 mg, 약 228 또는 약 456 mg 양의 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 포함하는 약학적 조성물.

구체예 320. 전술한 구체예 중 어느 하나의 약학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법.

구체예 321. 암의 치료에 사용하기 위한 전술한 구체예 중 어느 하나의 약학적 조성물.

구체예 322. 암 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 전술한 구체예 중 어느 하나의 약학적 조성물.

구체예 323. 암 치료용 의약의 제조에서의 전술한 구체예 중 어느 하나의 약학적 조성물의 용도.

등가물

[0385] 본 발명의 하나 이상의 구체예의 세부 사항은 상기 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기술된다. 본 개시의 다른 특징, 목적 및 장점은 설명 및 청구 범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구 범위에서, 단수 형태는 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다.

Claims

N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드 하이드로브로마이드(화합물 I 하이드로브로마이드)의 결정질 형태를 제조하는 방법으로서,

(화합물 I 하이드로브로마이드),
a) 화합물 I 하이드로브로마이드, 에탄올 및 물을 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 에탄올:물의 vol/vol 비가 약 92:8 내지 약 87:13인 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 방법이 단계 a) 전에,
1) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드(화합물 I), 에탄올 및 톨루엔을 혼합하여 혼합물 A를 형성하는 단계; 그리고 단계 1) 다음에,
2) 혼합물 A에 브롬화수소산을 첨가하여 혼합물 B를 형성하는 단계로서, 여기서 화합물 I 하이드로브로마이드가 형성되는 단계를 추가로 포함하는 방법.
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드 하이드로브로마이드(화합물 I 하이드로브로마이드)를 제조하는 방법으로서,

(화합물 I 하이드로브로마이드),
상기 방법이,
1) N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드(화합물 I), 에탄올 및 톨루엔을 혼합하여 혼합물 A를 형성하는 단계; 그리고 단계 1) 다음에,
2) 혼합물 A에 브롬화수소산을 첨가하여 혼합물 B를 형성하는 단계로서, 여기서 화합물 I 하이드로브로마이드가 형성되는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올:물의 vol/vol 비가 약 92:8, 약 91.5:8.5, 약 91:9, 약 90.5:9.5, 약 90:10, 약 89.5:10.5, 약 89:11, 약 88.5:11.5, 약 88:12 및 약 87.5:12.5로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a) 다음에, b) 제1 혼합물에 시드를 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 시드가 화합물 I 하이드로브로마이드인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 시드가 결정질 화합물 I 하이드로브로마이드이고, 시드가 17.5 +/- 0.3 및 22.0 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 하나 또는 2개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 제2 혼합물 중 시드의 양이 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태에 대해 약 1.0 중량% 내지 약 3.0 중량%인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)의 시드가 약 4 μm 내지 약 6 μm의 D90 입자 크기를 갖는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a) 다음 및 단계 b) 전에, a-1) 제1 혼합물을 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a-1)에서 제1 혼합물을 약 70℃ 내지 약 75℃의 온도로 가열하는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a-1) 다음 및 단계 b) 전에, a-2) 제1 혼합물을 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a-2)에서 제1 혼합물을 약 50℃ 내지 약 55℃의 온도로 냉각시키는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 다음에, b-1) 제2 혼합물을 교반하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 혼합물을 적어도 6시간 동안 교반하는 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b-1) 다음에, b-2) 제2 혼합물을 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 2℃/h 내지 약 9℃/h의 냉각 속도로 냉각시키는 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b-2)에서 제2 혼합물을 약 18℃ 내지 약 30℃의 온도로 냉각시키는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b-2) 다음에, b-3) 제2 혼합물을 교반하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b-3)에서 제2 혼합물을 적어도 약 3시간 동안 교반하는 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b-3) 다음에, c) 제2 혼합물에 반용매를 첨가하여 제3 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 반용매가 에틸 아세테이트, 메틸 3차-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 아세톤으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c) 다음에, d) 제3 혼합물로부터 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태를 분리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1)에서 에탄올:톨루엔의 vol/vol 비가 약 25:75 내지 약 45:55인 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 약 10℃ 내지 약 50℃의 온도에서 혼합물 B에 첨가되는 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2)에서 브롬화수소산이 화합물 I에 대해 약 0.9 mol eq. 내지 약 1.1 mol eq.의 양으로 첨가되는 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 화합물 I 하이드로브로마이드의 결정질 형태.
제26항에 있어서, 결정질 형태가 약 15 μm 내지 약 50 μm의 D90 입자 크기를 갖는 입자를 형성하는 결정질 형태.
제26항 또는 제27항에 있어서, 결정질 형태가 입자를 형성하고, 여기서 입자의 적어도 약 90%가 약 6 μm 내지 약 40 μm의 입자 크기를 갖는 결정질 형태.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태가 17.5 +/- 0.3 및 22.0 +/- 0.3으로 구성된 군으로부터 선택된 2-세타 도로 표현되는 하나 또는 2개의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 결정질 형태.
제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태가 적어도 99.8%의 순도를 갖는 결정질 형태.
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드 하이드로브로마이드(화합물 I 하이드로브로마이드)의 결정질 형태로서,

(화합물 I 하이드로브로마이드),
여기서 결정질 형태가 입자를 형성하고, 미세입자의 적어도 약 90%가 약 6 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는, 결정질 형태.
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-메틸-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사미드 하이드로브로마이드(화합물 I 하이드로브로마이드)의 결정질 형태의 복수의 미세입자로서,

(화합물 I 하이드로브로마이드),
여기서 미세입자의 적어도 약 90%가 약 6 μm 내지 약 40 μm의 직경을 갖는, 복수의 미세입자.
제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태가 약 15 μm 내지 약 50 μm의 D90 입자 크기를 갖는 입자를 형성하는 결정질 형태.
제32항 또는 제33항에 있어서, 미세입자의 D90 입자 크기가 약 15 μm 내지 약 50 μm인 복수의 미세입자.
제26항 내지 제34항 중 어느 한 항의 복수의 미세입자 또는 결정질 형태를 포함하는 약학적 조성물.
제35항에 있어서,
락토스 모노하이드레이트;
저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스;
소듐 전분 글리콜레이트;
하이드록시프로필 셀룰로스; 및/또는
마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하는 약학적 조성물.