JP2016106102A - （３ｒ，６ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンの新規結晶性形態 - Google Patents

Abstract

【課題】オキシトシン受容体の選択的アンタゴニストで早漏治療や早産の予防または抑制に有用な化合物の新規結晶性形態の提供。【解決手段】特定のＸ線粉末回折パターンを有する、下式で表されるベンゼンスルホネートの無水物、若しくは前記化合物の水和物。【選択図】なし

Description

本発明は、オキシトシン受容体の選択的アンタゴニストである新規結晶性形態、それらを含有する医薬組成物、それらの調製方法、およびオキシトシンを介して媒介される疾患を治療するためのそれらの治療的使用に関する。

固体の経口投与される医薬化合物の開発可能な形態の追跡において、多くの特定の特徴が探し求められている。医薬化合物の非晶性形態が開発され得るが、高い結晶化度を有する化合物が一般に好ましい。多くの場合、そのような高い結晶化合物は塩である。そのような塩はまた以下の特徴：十分な安定性、十分な水溶解度（好ましくは＞１ｍｇ／ｍＬ）、十分なインビボ経口バイオアベイラビリティ、および十分な収率で得られる能力（好ましくは＞５０％）を有することが非常に望ましい。しかしながら、塩形態の医薬化合物が結晶性固体を形成できるかどうかは非常に予測不可能である。

オキシトシンの機構は米国特許第６，９１４，１６０号に記載されている。男性において、バソプレシンではなくオキシトシン血漿濃度は射精時または射精近くで著しく上昇する。オキシトシンは射精自体を誘発せず、このプロセスは、脊髄の腰部から生じる１−アドレナリン受容体／交換神経を介して１００％神経制御下にある。オキシトシンの全身パルスは末梢の射精反応において直接的な役割を有し得る。それは男性の生殖路を介して管および腺葉の収縮を調節する機能を有し得るので、例えば異なる射精成分の液量に影響を与える。脳内の中枢でのオキシトシン遊離は性行動、覚醒（オルガズム）の主観的判断、およびその後の射精に対する潜伏時間に影響を与え得る。したがって、本発明の化合物は早漏を治療するのに有用であり得る。

早期の出産／陣痛（２４〜３７週の間）は約６０％の幼児死亡率／罹患率を引き起こす。子宮オキシトシン受容体の密度は、妊娠の間、１００倍超まで著しく増加し、分娩中（早期および期間）に最大になる。ホルモンオキシトシンは、子宮の有効なコントラクターであり、分娩の誘導または増大に使用される。オキシトシンの子宮活動を阻害する化合物、例えばオキシトシンアンタゴニストは、早産の予防または抑制に有用であるはずと考えられる。内因性オキシトシンペプチドは、妊婦において分娩を誘導させるために臨床的に使用され得、アトシバン、オキシトシンアンタゴニストは、早産の発症を遅延させるために確立されている急性治療である。オキシトシンはまた、他の病状と関連していることが知られている。オキシトシンアンタゴニストは、選択的帝王切開または患者の三次医療センターへの移動の前に分娩を遅延させること、性機能障害（男性および女性）、特に早漏、肥満、摂食障害、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎炎または高眼圧症、強迫性障害および神経精神疾患の治療に有用であり得る。

国際特許出願第０３／０５３４４３号は、選択的オキシトシンアンタゴニストの活性の特に有用なレベルを示すジケトピペラジン誘導体のクラスを記載している。

全開示が本明細書に参照することにより引用される、２００５年６月１０日の国際出願日を有し、米国特許出願第２００７２５４８８８Ａ１号として公開されている国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６７６０号は、オキシトシンの活動を介して媒介される疾患または病態の治療に有用と示されている多くの非常に有効なオキシトシン阻害剤を記載している。具体的にその出願に開示されているのは、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオン（実施例３、本明細書以下で化合物Ａ）およびその調製方法である。

化合物Ａの発見以来、かなりの試みが医薬開発により適切である結晶性塩形態を同定することになされているが、多くの酸付加塩は結晶性塩を形成しない。ここで、本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネート塩、本明細書以下で化合物Ａ−形態１および化合物Ａ−形態２の２つの新規結晶性形態を発見した。

本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネート塩の新規結晶性形態、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物および薬剤におけるそれらの使用に関する。化合物Ａのベンゼンスルホネート塩は、以下の構造：

によって表される。

一態様において、本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネートの結晶性形態を提供し、前記結晶性形態は、図１に実質的に従うＸ線粉末回折パターンを提供する。

別の態様において、本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネートの結晶性形態を包含し、前記結晶性形態は、以下のピーク：

を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。

さらなる態様において、本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネート水和物の結晶性形態を含み、前記化合物は、図２に実質的に従うＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。

特定の態様において、本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネート水和物の結晶性形態を包含し、前記化合物は、図２に実質的に従うＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。

一態様において、本発明はまた、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネート水和物の結晶性形態を提供し、前記結晶性形態は、以下のピーク：

を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。

特定の実施形態において、本発明は、本発明の結晶性形態と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、早漏または早産を治療する方法であって、有効量の本発明による結晶性形態を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、治療に使用するための本発明の結晶性形態を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、早漏または早産の治療に使用するための本発明の結晶性形態に関する。

特定の実施形態において、本発明は、早漏または早産を治療するための薬剤の製造における本発明による結晶性形態の使用に関する。

図１は化合物Ａ−形態１のＸ線粉末回折パターンを示す。 図２は化合物Ａ−形態２のＸ線粉末回折パターンを示す。 図３は種々の含水量の結果として形態１のＸＲＰＤパターンにおいて生じ得る変化を示す。 図４は形態１の示差走査熱量測定トレースを示す。 図５は形態１の熱重量分析トレースを示す。 図６は形態２の示差走査熱量測定トレースを示す。 図７は形態２の熱重量分析トレースを示す。

多数のスクリーニング実験を含む著しい努力の後、化合物Ａの多くの酸付加塩は、用いた条件下で結晶性固体を提供できなかった。上記の化合物のベンゼンスルホネート塩（ａ．ｋ．ａベシレート（ｂｅｓｙｌａｔｅ））の２つの結晶性形態は、開発可能な固体形態の特徴を有することを見出した。

本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネート形態１の新規結晶性形態に関する。

本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネート形態２の新規結晶性形態に関する。

用語「溶媒和物」とは、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子内に組み込まれる結晶性形態を指す。溶媒和物には、水またはエタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒が含まれ得る。水が結晶格子内に組み込まれる溶媒分子である、溶媒和物は典型的に「水和物」と称される。水和物には、化学量論水和物（例えば一水和物）、および可変量の水を含有する組成物（例えばチャネル水和物）が含まれる。開示される化合物が命名される場合、その溶媒和物（特に、水和物）を含む、化合物は結晶性形態で存在し得ることは理解されるべきである。化合物、またはその溶媒和物（特に、水和物）はまた、多形（すなわち異なる結晶性形態を生じる能力）を示し得る。これらの異なる結晶性形態は典型的に「多形」として知られている。命名される場合、開示される化合物、またはその溶媒和物（特に、水和物）もまた、その全ての多形体を含むことが理解されるべきである。多形体は同じ化学組成を有するが、パッキング、幾何学的配置、および結晶性固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、および溶解特性などの異なる物理特性を有し得る。多形体は典型的に、識別に使用され得る、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示す。当業者は、例えば化合物を結晶化／再結晶化するのに使用される条件を変化または調整することによって、異なる多形体が生成され得ることを理解するだろう。

本発明の一実施形態は、図１に実質的に従うＸ線粉末回折パターンを提供する、化合物Ａ−形体１”に関する。

本発明の別の実施形態は、約３．７、６．３、７．３、９．６、１０．９、１１．５、１３．１、１４．１、１４．６、１５．９、１６．７、１７．１、１８．２、１９．０、１９．２、２０．４、２１．３、２２．３、２３．１、２３．７、２４．０、２４．５、２６．４、２７．２、２９．１にて回折線（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する、化合物Ａ−形態１の結晶性形体に関する。より具体的には、本発明の別の実施形態は、約３．７、９．６、１７．１、１８．２、および１９．０にて特徴的な回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する、化合物Ａ−形態１の結晶性形体に関する。

一態様において、本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネートの結晶性形態を包含し、前記結晶性形態は、以下のピーク：

を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。

本発明の別の実施形態は、図２に実質的に従うＸ線粉末回折パターンを提供する、化合物Ａの結晶性形態（本明細書以下で「化合物Ａ−形態２」）に関する。

本発明の別の実施形態は、約５．５、８．０、１０．０、１１．０、１２．１、１２．５、１２．６、１３．３、１４．７、１５．２、１５．７、１６．０、１６．４、１６．６、１８．０、１８．６、１９．６、２０．０、２０．４、２１．０、２２．１、２２．２、２２．４、２２．６、２２．９、２３．２、２３．４、２４．０、２４．４、２４．５、２４．７、２４．８、２５．１、２６．５、２８．０、３０．２、３０．７、３３．３、３７．４にて回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する、化合物Ａ−形態２の結晶性形態に関する。より具体的には、本発明の別の実施形態は、約８．０、１０．０、１２．５、１２．６、１３．３、１６．４、１６．６、１８．０、１８．６にて特徴的な回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する、化合物Ａ−形態１の結晶性形態に関する。

特定の態様において、本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネート水和物の結晶性形態を提供し、前記結晶性形態は、以下のピーク：

を含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。

使用する装置、湿度、温度、粉末結晶の配向性、およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを得ることに関する他のパラメーターは、回折パターンにおいて出現、強度、および線の位置のいくらかの変動を生じる場合があることは、当業者に周知であり、理解されるだろう。本明細書で提供する図１または２のものに「実質的に従う」Ｘ線粉末回折パターンは、当業者により、図１または２のＸＲＰＤパターンを提供する化合物と同じ結晶性形態を有する化合物を表すとみなされるＸＲＰＤパターンである。すなわち、ＸＲＰＤパターンは、図１または２のものと同じあってもよいか、またはさらに可能性があるのは、それはいくらか異なっていてもよい（図３は、種々の含水量の結果として形態１のＸＲＰＤパターンにおいて生じ得る変化を示す）。このようなＸＲＰＤパターンは、本明細書に提示した回折パターンの線の各々を必ずしも示さなくてもよく、および／またはデータを得ることに関する条件の相違から生じる前記線の出現、強度、もしくは位置のシフトのわずかな変化を示してもよい。当業者は、結晶性化合物のサンプルが、それらのＸＲＰＤパターンの比較によって本明細書に開示される形態と同じ形態、または異なる形態を有するかどうかを決定できる。例えば、当業者は、当該技術分野における専門的技術および知識を用いて、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネートのサンプルのＸＲＰＤパターンと、図１とを重ね合わせることができ、そのサンプルのＸＲＰＤパターンが化合物Ａ−形態１のＸＲＰＤパターンに実質的に従うかどうかを容易に決定する。ＸＲＰＤパターンが図１に実質的に従う場合、サンプル形態は、化合物Ａ−形態１と同じ形態を有すると容易かつ正確に識別できる。同様に、当業者は、ＸＲＰＤパターンから得た所定の回折角（°２θで表される）が本明細書に提示した値とほぼ同じ位置にあるかどうかを決定できる。形態１のＸＲＰＤパターンにおける含水量で生じ得るピーク位置および強度の変化を示す図３を参照のこと。

「本発明の化合物」は、本明細書上記に記載される（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネート塩およびその溶媒和物（特に、水和物）、ならびに前記化合物の全ての結晶性形態、具体的には化合物Ａ−形態１、または化合物Ａ−形態２として本明細書に定義される結晶性形態を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容可能」は、製薬学的用途に適切な化合物を意味する。薬剤の使用に適切な本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連溶媒が医薬的に許容可能なものである。しかしながら、医薬的に許容可能でない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物ならびにそれらの医薬的に許容可能な塩および溶媒和物の調製において中間体として使用するために本発明の範囲内である。

化合物Ａの適切な生理学的に許容可能な塩は、生理学的に許容可能な無機酸または有機酸と形成される酸付加塩を含む。そのような酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸およびマレイン酸が挙げられる。

さらに、治療における使用に必要とされる本発明の化合物の量は、治療される病態の性質、投与経路ならびに患者の年齢および病態により変化し、最終的に担当医により決定されることは理解されるだろう。しかしながら一般に、成人のヒトの治療に使用される用量は典型的に投与経路に依存して２〜１０００ｍｇ／日の範囲である。

したがって、非経口投与に関して、日用量は典型的に２〜５０ｍｇ、好ましくは５〜２５ｍｇ／日の範囲である。経口投与に関して、日用量は典型的に１０〜１０００ｍｇ、例えば５０〜５００ｍｇ／日の範囲内である。

所望される用量は、簡便には単回投与または適切な間隔、例えば１日あたり２回、３回、４回またはそれ以上のサブ用量で投与される分割投与で与えられてもよい。

治療に使用するために、本発明の化合物はそのままの化学物質として投与され得ることも可能であるが、医薬製剤として活性成分を与えることが好ましい。

したがって本発明はさらに、１種以上のその医薬的に許容可能な担体と、任意選択に、他の治療および／または予防成分と共に式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む医薬製剤を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。

本発明の組成物は、経口、口腔、非経口、吸入または注入、移植、膣内または直腸投与のために特に製剤化される形態のものを含む。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、従来の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン糊またはポリビニルピロリドンなど；充填剤、例えばラクトース、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプンもしくはナトリウムデンプングルコレート、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を含有してもよい。錠剤は当該技術分野において周知の方法に従ってコーティングされ得る。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製剤として提供されてもよい。このような液体製剤は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロール、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用脂；乳化剤、例えば、レクチン、ソルビタンモノオレートもしくはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンド油、分画ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコールもしくはエチルアルコール；界面活性剤、例えばポリソルベートまたはシクロデキストリンなどの他の剤などの可溶化剤；および防腐剤、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはアスコルビン酸を含有してもよい。組成物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤の基剤を含有する坐剤として製剤化されてもよい。

口腔投与に関して、組成物は従来の方法で製剤化される錠剤またはトローチ剤の形態をとってもよい。

本発明に係る組成物は、注射または連続注入による非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用の製剤は、アンプル中の単位投薬形態で、または添加された防腐剤を含む複数回投薬の容器で、提供されてもよい。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または乳剤などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有してもよい。代替として、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌発熱性物質除去蒸留水で構成するための粉末形態であってもよい。

本発明に係る組成物は、錠剤およびカプセル剤に関して０．１〜９９％の間、好都合には１〜５０％の活性成分、ならびに液体製剤に関して３〜５０％の活性成分を含有してもよい。

本発明の化合物の有益な薬物動態プロファイルは、生物学的に活性な化合物の薬物動態プロファイルを測定するための従来の手順を用いて容易に実証される。

本発明の化合物およびその医薬的に許容可能な誘導体は、本明細書の以下に記載されるプロセスによって調製され得、前記プロセスは本発明のさらなる態様を構成する。以下の説明において、他に記載しない限り、本発明の化合物に関して、基は上記に定義した通りである。

本明細書に記載される手順に加えて、化合物Ａは、国際公開第２００６０００３９９号（米国特許出願第２００７２５４８８８Ａ１号）の開示に従って調製され得る。

化合物Ａの酸付加塩は、例えば、適切な無機酸または有機酸の適切な溶液を用いて、ジクロロメタンまたはアセトンなどの適切な溶媒中で化合物の溶液を処理することによって、従来の手段により調製され得る。

以下の実施例は例示であり、本発明の実施形態を限定するものではない。

実験
プロセススキーム

化合物Ａ−形態１を単離するためのプロセスの説明
段階０
メチルｄ−アロイソロイシネート塩酸塩（ｍｅｔｈｙｌ ｄ−ａｌｌｏｉｓｏｌｅｕｃｉｎａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（化合物２）を酢酸エチルに入れた。次いで炭酸カリウム水溶液を加えた。次いで混合物を室温にて１時間激しく攪拌した。２層が分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。次いで有機層を真空中で濃縮し、濾過して、淡黄色の油としてメチルＤ−アロイソロイシネート（化合物３）を得た。

段階１
周囲温度にてメタノール中の２，６−ジメチル−３−ピリジンカルバルデヒド（化合物４）を、メタノール中のＤ−アロイソロイシネート（化合物３）、続いて２，２，２−トリフルオロエタノールで処理し、反応混合物を４０℃に加温した。中間体イミン（メチルＮ−［（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチリデン］−Ｄ−アロイソロイシン）の形成が完了すると、化合物５、続いて１−イソシアノ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（化合物６）を添加し、化合物７の形成が完了するとみなすまで反応混合物を４０℃で攪拌した。

段階２
パラジウム炭素触媒を、メタノールおよび２，２，２−トリフルオロエタノール中の化合物７の溶液で処理し、酢酸で希釈した。容器を窒素でパージし、反応混合物を５０℃に加温し、４．０〜４．５ｂａｒｇにて水素化した。反応が完了したとみなした場合、それを周囲温度まで冷却し、濾過により触媒を除去し、メタノールで洗浄した。２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物８）の有機溶液を減圧下で濃縮し、次いで酢酸イソプロピルで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸イソプロピルで希釈し、アンモニア水溶液で洗浄した。水相を分離し、さらなる部の酢酸イソプロピル中で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、減圧下で蒸留により濃縮し、酢酸イソプロピルで希釈し、減圧下で蒸留により濃縮し、２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物８）の濃縮溶液を残した。生成物を次の段階のために１，４−ジオキサンに最終的に溶解し、ドラムに保存した。

段階３
１，４−ジオキサン中の２−｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル｝−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物）の溶液を、周囲温度にて１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理して、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオン（化合物９）を含有する溶液を形成させた。別の容器に、１，４−ジオキサン中のモルホリンを８０〜８５℃に加熱した。（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオン（化合物９）を含有する溶液を１，４−ジオキサン中のモルホリンにゆっくりと加えた。反応混合物を８０〜８５℃にて１時間攪拌し、減圧下での蒸留による濃縮の前に冷却した。化合物Ａの濃縮溶液を酢酸イソプロピルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄した。次いで化合物Ａの酢酸イソプロピル溶液を減圧下での蒸留により濃縮し、周囲温度に冷却した。次いで化合物Ａの濃縮溶液をアセトンで希釈し、ベンゼンスルホン酸で処理し、種晶を加え、結晶化が生じるまで反応混合物を攪拌した。化合物Ａベシレートのスラリーを５０℃に加熱し、温度サイクルを実施し、最後にスラリーを−１０℃に冷却し、濾過により単離した。濾過ケーキを冷アセトン（−１０℃）で洗浄して、湿潤ケーキとして化合物Ａベシレート（中間体グレード）を得た。
収率：化合物５から４４％
化合物５から３９％

段階４
化合物Ａベシレート（中間体グレードの湿潤ケーキ、化合物Ａベシレート）をアセトン（湿潤ケーキのアセトン含有物を含む１７．４容量）に懸濁し、５５〜６０℃に加熱した。溶解が観察されるまで、水（０．６６容量）を加えた。次いで反応混合物を別の容器中で濾過し、ラインをアセトン（３．２容量）で洗浄した。反応混合物の温度を４５〜５０℃に調節し、その後、種晶（０．０００２５ｗｔ）を加えた。結晶化が完了すると、反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、２０〜２５℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を４０〜５０℃に加熱し、４５〜５０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、２０〜２５℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を４５〜５０℃に加熱し、４５〜５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、４．５時間に渡って−３〜２℃に冷却し、少なくとも１時間攪拌し、その後、生成物を濾過により単離した。湿潤ケーキを０℃（３×３．１容量）にてアセトンで洗浄し、取り出す前に褐色物を乾燥させた。化合物Ａベシレートを３日間真空下で５０℃にて乾燥させた。次いで化合物Ａベシレートを粉砕した。
収率：６６％

段階５
化合物Ａベシレート（ＯＢＵ−Ｄ−０２）をアセトン（８容量）および水（１．１容量）に懸濁し、溶解が観察されるまで、４８〜５２℃に加熱した。次いで反応混合物を別の容器中で濾過し、ラインをアセトン（２容量）で洗浄した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、その後、形態１の種晶（０．００２５ｗｔ）を添加した。結晶化が完了したとき、反応混合物を１時間に渡って０〜５℃に冷却し、３０分間、０〜５℃にて攪拌した。反応混合物を２０〜２５℃に加熱し、３０分間、２０〜２５℃で攪拌した。反応混合物を１時間に渡って０〜５℃に冷却し、３０分間、０〜５℃にて攪拌した。反応混合物を２０〜２５℃に加熱し、３０分間、２０〜２５℃にて攪拌した。反応混合物を３．５時間に渡って−１２〜−８℃に冷却し、１５時間、攪拌し、その後生成物を濾過により単離した。湿潤ケーキを−１０℃（２×３容量）にてアセトンで洗浄し、取り出す前に褐色物を乾燥させた。化合物Ａベシレートを、湿潤窒素ブリードで、６日間、真空下で周囲温度にて乾燥させて、形態１を得た。次いで化合物Ａベシレートを粉砕した。収率：６７％

化合物Ａベシレート無水物（形態２）の再結晶

化合物Ａベシレートを容器に入れ、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）（８容量）および水（０．３５容量）で処理し、溶解が観察される（約５５〜６０℃）まで溶液を加熱した。次いで溶液を濾過し、容器に再び入れた。次いで圧力を６５０ｍｂａｒまで低下させ、反応混合物をさらに加熱して、溶媒を蒸留した。蒸留により除去された溶媒と同じ割合でＭＥＫを加え、反応混合物の体積を一定に維持した。４容量のＭＥＫを加えた後、反応混合物を、形態２の種晶（２％ｗｔ）で処理し、さらに７容量のＭＥＫを加えるまで同じ方法で蒸留を続けた。次いで真空を窒素の大気圧に開放し、反応混合物の温度を６５℃に調節した。次いで反応混合物を濾過し、予熱したＭＥＫ（６５℃にて２容量）で洗浄した。次いで精製した化合物Ａベシレート無水物を吸引乾燥し、さらに窒素ブリードを用いて１００ｍｂａｒにて６５℃で真空オーブン中で乾燥させた。
収率８９％

ＮＭＲデータは形態１および２で同じである。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．７１−０．８０（ｍ，６Ｈ）０．８７−０．９８（ｍ，１Ｈ）１．３１（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）１．６９（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ）２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ）２．８８−３．０１（ｍ，３Ｈ）３．１８−３．２５（ｍ，１Ｈ）３．２７−３．３３（ｍ，１Ｈ）３．３８−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ）３．５３−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．７１（ｍ，３Ｈ）３．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．４６，３．１５Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）６．１０（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３０−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ，１Ｈ）

この物質のＸ線粉末回折パターンを図１に示し、回折角、ｄ−スペーシング、および相対強度の概要を表１に与える。データを以下のパラメーターに従って獲得した：
走査範囲： ２〜４０ °２θ
発電機電力： ４０ｋＶ，４５ｍＡ
放射線源： Ｃｕ Ｋａ
走査タイプ： 連続
時間／ステップ： ３１．７５ｓ
ステップサイズ： ０．０１６７°２θ／ステップ
サンプル回転： １ｓ回転時間
入射ビーム光学： ニッケルフィルター、０．０２ラジアンソーラースリット、１０ｍｍビームマスク、自動発散スリット（１０ｍｍの照射長さに設定）、ビームナイフ。
回折ビーム光学： 自動散乱線除去スリット（１０ｍｍの照射長さに設定、スリット０．０２ラジアンソーラー
検出タイプ： Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ ＲＴＭＳ（リアルタイムマルチストリップ）

形態１の示差走査熱量測定トレースを図４に示す。データをＴＡ機器Ｑ１０００示差走査熱量計で獲得した。サンプルを１０℃／分にて３０℃〜３００℃で加熱した。この物質の熱重量分析トレースを図５に示す。データをＴＡ機器Ｑ５００熱重量分析器で獲得した。サンプルを１０℃／分にて３０℃〜３００℃で加熱した。

形態２の示差走査熱量測定トレースを図６に示す。データをＴＡ機器Ｑ１０００示差走査熱量計で獲得した。サンプルを１０℃／分にて３０℃〜３００℃で加熱した。この物質の熱重量分析トレースを図７に示す。データをＴＡ機器Ｑ５００熱重量分析器で獲得した。サンプルを１０℃／分にて３０℃〜３００℃で加熱した。

生物学的アッセイおよび活性
本発明の化合物は、国際公開第２００６０００３９９号（米国特許出願第２００７２５４８８８Ａ１号）の記載に従って試験できる。

本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネート塩の新規結晶性形態、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物および薬剤におけるそれらの使用に関する。化合物Ａのベンゼンスルホネート塩は、以下の構造：

一態様において、本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネート水和物の結晶性形態を提供し、前記結晶性形態は、図１に実質的に従うＸ線粉末回折パターンを提供する。

別の態様において、本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネート水和物の結晶性形態を包含し、前記結晶性形態は、以下のピーク：

特定の態様において、本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネートの結晶性形態を包含し、前記化合物は、図２に実質的に従うＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。

一態様において、本発明はまた、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネートの結晶性形態を提供し、前記結晶性形態は、以下のピーク：

一態様において、本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネート水和物の結晶性形態を包含し、前記結晶性形態は、以下のピーク：

本発明の別の実施形態は、約５．５、８．０、１０．０、１１．０、１２．１、１２．５、１２．６、１３．３、１４．７、１５．２、１５．７、１６．０、１６．４、１６．６、１８．０、１８．６、１９．６、２０．０、２０．４、２１．０、２２．１、２２．２、２２．４、２２．６、２２．９、２３．２、２３．４、２４．０、２４．４、２４．５、２４．７、２４．８、２５．１、２６．５、２８．０、３０．２、３０．７、３３．３、３７．４にて回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する、化合物Ａ−形態２の結晶性形態に関する。より具体的には、本発明の別の実施形態は、約８．０、１０．０、１２．５、１２．６、１３．３、１６．４、１６．６、１８．０、１８．６にて特徴的な回折角（°２θ）を提供するＸ線粉末回折パターンを提供する、化合物Ａ−形態２の結晶性形態に関する。

特定の態様において、本発明は、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネートの結晶性形態を提供し、前記結晶性形態は、以下のピーク：

Claims (10)

1. （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネートの結晶性形態であって、前記結晶性形態は、図１に実質的に従うＸ線粉末回折パターンを提供する、結晶性形態。
2. （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンベンゼンスルホネートの結晶性形態であって、前記結晶性形態は、以下のピーク：
   

   

   を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性形態。
3. 請求項１または請求項２に記載の結晶性形態と、医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
4. 請求項１または２に記載の結晶性形態をヒトに投与することを含む、早産を治療する方法。
5. 請求項１または２に記載の結晶性形態をヒトに投与することを含む、早漏を治療する方法。
6. 治療に使用するための請求項１または２に記載の結晶性形態。
7. 早産の治療に使用するための請求項１または２に記載の結晶性形態。
8. 早漏の治療に使用するための請求項１または２に記載の結晶性形態。
9. 早産の治療のための薬剤の製造における請求項１または２に記載の結晶性形態の使用。
10. 早漏の治療のための薬剤の製造における請求項１または２に記載の結晶性形態の使用。

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