SK10642000A3 - Spôsob prípravy n-[(alifatickej alebo aromatickej)karbonyl)]-2- aminoacetamidovej zlúčeniny a cyklizovanej formy tejto zlúčeniny - Google Patents

Spôsob prípravy n-[(alifatickej alebo aromatickej)karbonyl)]-2- aminoacetamidovej zlúčeniny a cyklizovanej formy tejto zlúčeniny Download PDF

Info

Publication number
SK10642000A3
SK10642000A3 SK1064-2000A SK10642000A SK10642000A3 SK 10642000 A3 SK10642000 A3 SK 10642000A3 SK 10642000 A SK10642000 A SK 10642000A SK 10642000 A3 SK10642000 A3 SK 10642000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
fused
group
general formula
formula
Prior art date
Application number
SK1064-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Hulme
George C. Morton
Joseph M. Salvino
Richard F. Labaudiniere
Helen J. Mason
Matthew M. Morrissette
Liang Ma
Marie-Pierre Cherrier
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Products Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Products Inc.
Publication of SK10642000A3 publication Critical patent/SK10642000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy N-[(alifatických alebo aromatických)karbonyl)]-2-aminoacetamidových zlúčenín a ich cyklizovaných foriem.
Doteraiží stav techniky
1,4-benzodiazepín-2,5-dióny sú dôležitou triedou biologicky aktívnych zlúčenín. V tejto triede zlúčenín bola preukázaná inhibičná účinnosť pri zrážaní krvných doštičiek, antikonvulzívna účinnosť, anxiolytická účinnosť a protinádorová účinnosť (Mc Dowell, R. S. a sp., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 5077; Cho, N. S. a sp., J. Heterocycl. Chem., 1989, 26,1807; Wright, W. B. a sp., J. Med. Chem., 1978, 21, 1087; Jones, G. B. a sp., Anti-Cancer Drug Des. 1990, 5, 249).
Diketopiperazíny sú známe ligandy neurokinín-2-receptorov a neurokinín-3receptorov (Gordon, D. W., Steele, J., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 47. (b) Terret, N.K., Gardner, M., Gordon, D. W., Kobylecki, R. J., Steele, J., Tetrahedron 1995, 51, 8135) a sú vhodné pri liečbe astmy, zápalov, Parkinsonovej choroby, úzkosti, psychóz, epilepsie a bolesti.
Správy o biologickej prospešnosti ketopiperazínov sa objavili v niekoľkých oblastiach a zahrňujú aplikácie vo forme antagonistov doštičkového glykoproteínu llb-llla (Takada, S., Kurokawa, T., Miyazaki, K., Iwasa, S., Ogawa, Y., Pharm. Res. 1997, 14, 1146) a substancie P (Wright, H. B., Martin, D. L., J. Med. Chem., 1968, 11, 390) a ich použitie ako prostriedkov na znižovanie hladiny cholesterolu (Piercy, M. F., Moon, M. W., Blinn, J.R., Brain Res. 1986, 385, 74).
Správy o biologickej prospešnosti dihydrochinoxalinónov (známych tiež ako benzopiperazinóny) sa taktiež objavili v niekoľkých oblastiach a zahrňujú aplikácie vo forme inhibítorov aldóz-reduktázy (Sarges, R., Lyga, J. W., J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1974) a čiastočných agonistov kyseliny gama-aminomaslovej (GABA/benzodiazepín receptorový komplex) (Tenbrink, R. E., Im, W. B., Sethy, V. H.,
PV-1064-00, 74a/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· • · ··· · • · ··· ··· • · · · · · · • ···· · · · · ··· · · · 9 · · _ ···· · ·· ·· ··
Táng, A. H., Carter, D. B., J. Med. Chem. 1994, 37, 758), antagonistov receptora angiotenzínu II (Kim, K. S., Qian, L., Bird, J. E., Dickinson, K. E., Moreland, S., Schaeffer, T. R., Waldron, T. L., Delaney, C. L., Weller, H. N., Miller, A. V., J. Med. Chem. 1993, 36, 2335) a je taktiež známe, že majú antivírusovú účinnosť súvisiacu s HIV (Meichsner, C., Reiss, G., Kleim, J. P., Roesner, M., Paessens, A., Blunck, M., Eur. Pat. Appl. EP 657166 A1 950614).
V jednej z prvých prác vedenej Freidingerom (Freidinger, R. M., Perlow, D. S., Veber, D. F., J. Org. Chem. 1982, 47, 104) bolo preukázané, že gama-laktámy sú vhodné ako nový typ konformačnej zábrany v peptidoch a sú vhodné pri syntéze LHRH (Samenen, J., Hempel, J. C., Narindray, D., Regoli, D., Peptides Chemistry and Biology, Prac. 10th Am. Peptide Symp. 1988, 137), angiotenzínu II (Douglas, A. J., Mulholland, G., Walker, B., Guthrie, D. J. S., Elmore, D. T., Murphy, R. F., Biochem. Soc. Trans. 1988, 16, 175), pentagastrínu (Piercey, M. F., Moon, M. W., Blinn, J. R., Dobry-Schreur, P. J. K., Brain Res. 1986, 385, 74) a analógov substancie P. Tu opisované laktámy sú najmä tie, ktoré sa pripravia cyklizáciou primárneho amínu, a ktoré vedú k potenciálnym ATP kompetitívnym inhibítorom kinázy obsahujúcim funkčné skupiny umožňujúce obdobu N1-N6 interakcie ATP väzby na príslušnú kinázu (Myers, M. R., He, W., Hulme, C., Curr. Pharm. Design. 1997, 3, 473).
Bolo preukázané, že benzodiazepíny sú vhodné ako antagonisty GPIIb/llla receptora (Ku, T. W., Miller, W. H., Bondinell, W. E., Erhard, K. F., Keenan, R. M., Nichols, A. J., Peishoff, C. E., Samenen, J. M., Wong, A. S., Huffman, W. J., J. Med. Chem. 1995, 38, 9-12) a môžu byť vhodné pri liečbe akútneho infarktu myokardu, nestabilnej angíny alebo mŕtvice trombotického pôvodu. Súčasný vývoj rozšíril terapeutické použitie tejto triedy zlúčenín na použitie vo forme integrínových antagonistov (napríklad antagonistov receptora vitronektínu), ktoré sú vhodné na stimuláciu tvorby kostí a liečbu fraktúr kostí, osteoporózy a ďalších chorôb súvisiacich s kosťami (Drake, F. H., WO 98115278-A1,1997).
Taktiež bolo preukázané, že dihydroimidazoly (alebo imidazolíny) majú biologické antidepresívne účinky a okrem toho, že receptory imidazolínu sa významným spôsobom vyskytujú tak v periférnom ako aj v centrálnom nervovom systéme a majú dôležité úlohy pri regulácii závažných fyziologických javov (Pigini, M., Bousquet, P., Carotti, A., Dontwill, M., Gianella, M., Moriconi, R., Piergentili, A.,
PV-1064-00, 74a/Tš/I 5.3 2001 ·· ···· ·· ···· • · • · ··· · · · · • · · · · · · • ···· ···· • · t ··· ·· ···· ·· ·· ·· ·· · 3
Quaglia, W., Tayebati, S. K., Brasili, L., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 833; Harfenist,
M., Heuser, D. J., Joyner, C. T., Batchelor, J. F., White, H. L., J. Med. Chem. 1996,
39,1857; Jackson, H. C., Griffin, I. J., Nutt, D. J., Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 258; a Tibirica, E., Feldman, J., Mermet, C., Gonon, F., Bousquet, P. J., Pharmacol. 1987, 134, 1). Imidazolínová väzba bola taktiež predmetom rozsiahlych štúdií z hľadiska náhrady amidovej väzby v biologicky aktívnych peptidoch (Gilbert, I., Ress, D. C., Richardson, R. S., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2277; a Jones, R. F. C., Ward, G. J., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3853).
Tlak na farmaceutické firmy splniť dané ekonomické podmienky sa významne zvýšil po roku 1990. Následkom toho sa činnosť tak v oblasti priemyslu ako aj na akademickej pôde zamerala na nové technológie vývoja liečiv účinnejším a ekonomickejším spôsobom. Súčasný vývoj kombinačnej chémie a rýchlych paralelných syntéz v rámci Lead Discovery Aréna a viackomponentných reakcií (MCR) svedčí o obnove záujmu o túto oblasť. Z praktického hľadiska sú reakcie v jednej nádobe „one pot reactions“ ako je Ugiho a Passeríniho reakcia ľahko automaticky vykonateľné a umožňujú ľahkú a výkonnú tvorbu knižníc malých organických molekúl. Napriek ohromnému potenciálnemu rozsahu syntéz je Ugiho reakcia obmedzená tvorbou produktov, ktoré sú flexibilné a peptidického charakteru, často bývajú klasifikované ako „nemajúce charakter liečiva“ a vykazujú problémy s biologickou dostupnosťou. V súčasnosti bol zverejnený zaujímavý údaj o niekoľkých nových intramolekulárnych derivátoch získaných touto všestrannou reakciou, pri ktorej sa získajú včlenením medziproduktového nitriliového iónu pri Ugiho reakcii uvedené bránené produkty. Alternatívny prístup k prístupu uvedenému vo vyššie uvedenej prihláške, je chrániť produkt Ugiho reakcie takzvanou sekundárnou reakciou nasledujúcou po prvotnej tvorbe klasického Ugiho produktu. Príprava derivátov opísaných v tejto prihláške je jednoduchá, je možné ju vykonávať automatizovaným spôsobom s vysokým výkonom, a uvedeným spôsobom je možné pripraviť rozsiahle súbory biologicky relevantných zlúčenín (v rozmedzí najmenej 10000 molekúl/matrica, získaných vo vhodnej čistote).
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu prípravy N-[(alifatickej alebo aromatickej)karbonyl)]PV-1064-00,74a/Tä/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· • ·
2-aminoacetamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca
Rca Reh
kde R. znamená
O
Raa znamená vodík, prípadne substituovanú alifatickú skupinu alebo prípadne substituovanú aromatickú skupinu;
Rb znamená vodík, prípadne substituovanú alifatickú skupinu alebo prípadne substituovanú aromatickú skupinu;
Rca a RCb nezávisle znamenajú vodík, prípadne substituovanú alifatickú alebo prípadne substituovanú aromatickú skupinu;
Ra znamená
Rda znamená prípadne substituovanú alifatickú skupinu alebo prípadne substituovanú aromatickú skupinu; a
Raa skupina je substituovaná primárnym alebo sekundárnym chráneným amínom tak, že po deprotekcii môže reagovať s *ab alebo *db atómom uhlíka, alebo najmenej s jedným zo skupiny zahrňujúcej Rb, Rca alebo RCb, kde každý je prinajmenšom substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikol 5-7 členný cyklický kruh; alebo
Rb skupina je substituovaná primárnym alebo sekundárnym chráneným amínom tak, že po deprotekcii môže reagovať s *ab alebo *db atómom uhlíka, alebo najmenej s jedným zo skupiny zahrňujúcej Raa, R» alebo RCb, kde každý je prinajmenšom substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikol 5-7
PV-1064-00,74a/Tš/I 5.3.2001 • · · · · ·· ··· • · ·· ··· ···· • ···· ···· • · I ···· · · ······ ·· ·· ·· členný cyklický kruh; alebo
Rca a Reb sú skupiny nezávisle substituované primárnym alebo sekundárnym chráneným amínom tak, že po deprotekcii môžu reagovať s *ab alebo *db atómom uhlika, alebo s najmenej jedným zo skupiny zahrňujúcej Raa, Rb, Rca, Reb alebo R^, kde každý je prinajmenšom substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikol 5-7 členný cyklický kruh; alebo
Rda skupina je substituovaná primárnym alebo sekundárnym chráneným amínom tak, že po deprotekcii môže reagovať s najmenej jedným zo skupiny zahrňujúcej Rca alebo RCb, kde každý je prinajmenšom substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikol 5-7 členný cyklický kruh;
s výhradou, že v prípade keď R„ je substituovaný primárnym alebo sekundárnym chráneným amínom tak, že po deprotekcii môže reagovať s Rb prinajmenšom substituovaným aktivovanou karboxylovou kyselinou, tak Raa je substituovaný iným spôsobom než alifatickou skupinou, kde uvedený spôsob zahrňuje reakciu nasledujúcich štyroch zlúčenín: karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca
O
amínovej zlúčeniny všeobecného vzorca NH2R„ izonitrilovej zlúčeniny všeobecného vzorca
NCRda a kyseliny všeobecného vzorca
RaCO2H, za vzniku N-[(alifatickej alebo aromatickej)karbonyl)]-2-aminoacetamidovej zlúčeniny a N-[(alifatickej alebo aromatickej)karbonyl)]-2-aminoacetamidovej zlúčeniny. Vynález sa taktiež týka spôsobu cyklizácie N-[(alifatickej alebo aromatickej)karbonyl)]-2-aminoacetamidovej zlúčeniny na cyklickú zlúčeninu zvolenú
P V-1064-00. 74a/Tí.'I 5.3.2001 • · · · · ·· ···· ·· • ··· ···· • · · · · · · ··· · ··· · zo skupiny zahrnujúcej deriváty 1,4-benzodiazepín-2,5-diónu, diketopiperazínu, ketopiperazínu, iaktámu, 1,4-benzodiazepínu a dihydrochinoxaiinónov, a týchto cyklizovaných zlúčenín.
Podrobný opis vynálezu
Vo vyššie uvedenom opise i v nasledujúcom opise sa používajú nasledujúce výrazy, ktoré pokiaľ nie je uvedené inak majú nasledujúci význam:
Výraz „bioizostemý s kyselinou“ znamená skupinu, ktorá má chemické a fyzikálne vlastnosti poskytujúce biologicky veľmi podobné vlastnosti ako karboxyskupina (pozri Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, str. 283, „Bioisosterism In Drug Design“; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, str. 576-579 „Application of Bioisosterism to New Drug Design“; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, str. 34-38, „Bioisosteríc Replacement and Development of Lead Compounds in Drug Design“; Graham, Theochem, 1995, 343, str. 105-109, „Theoretical Studies Applied to Drug Design: ab initio Distributions in Bioisosteres“). Príklad vhodných bioizosterov s kyselinou zahrňujú: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-CH2SH, C(=O)-NH-CN, a skupiny zahrňujúce sulfo, fosfono, alkylsulfonylkarbamoyl, tetrazolyl, arylsulfonylkarbamoyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, N-metoxykarbamoyl,
3-hydroxy-3-cyklobutén-1,2-dión, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl alebo heterocyklické fenoly ako 3-hydroxyizoxazolyl a 3-hydroxy-1-metylpyrazolyl.
Výraz „kyslá funkčná skupina“ znamená skupinu obsahujúcu kyslý vodík. „Zodpovedajúce chránené deriváty“ sú deriváty kyslej funkčnej skupiny, v ktorých kyslý atóm vodíka je nahradený vhodnou chrániacou skupinou na zablokovanie alebo chránenie funkčnej skupiny kyseliny, pričom môžu prebiehať reakcie zlúčeniny na iných funkčných miestach. Tieto chrániace skupiny sú pracovníkom v odbore známe a používajú sa vo veľkom rozsahu na chránenie karboxylových skupín v oblasti chémie penicilínov a cefalosporínov, ako sa uvádza v U.S. patentoch č. 3, 840, 556 a 3, 719, 667, ktoré sú do tohto textu včlenené odkazom. Vhodné chrániace skupiny sú ďalej uvedené v práci autorov Green, T. W. a Wuts, P. G. M., „Protective Groups in Organic Chemistry“ John Wiley a Sons, (1991). Príklady kyslých funkčných skupín zahrňujú karboxylovú skupinu (a bioizostery kyseliny), a skupiny zahrňujúce hydroxy, merkapto a imidazol. Príklady chrániacich skupín karboxylovej kyseliny
PV-1064-00, 74a/Tä/I 5.3.2001 ··· ·· ···· • · · ···· ·· • · · · ·· ·· zahrnujú esterové skupiny ako sú metoxymetyl, metyltiometyl, tetrahydropyranyl, substituovaný a nesubstituovaný fenacyl, 2,2,2-trichlóretyl, ŕerc-butyl, cinamyl, dialkylaminoalkyl (napríklad dimetylaminoetyl a podobne), trimetylsilyl a podobne, a amidy a hydrazidy zahrňujúce Ν,Ν-dimetyl, 7-nitroindolyl, hydrazid, N-fenylhydrazid C, až Cb nižšiu alkylovú skupinu (napríklad metyl, etyl alebo ŕerc-butyl a podobne); a ich substituované deriváty ako alkoxybenzylové alebo nitrobenzylové skupiny a podobne; alkanoyloxyalkylové skupiny ako je pivaloyloxymetyl alebo propionyloxymetyl a podobne; aroyloxyalkylové skupiny ako benzoyloxyetyl a podobne; alkoxykarbonylalkylskupiny ako metoxykarbonylmetyl, cyklohexyloxykarbonylmetyl a podobne; alkoxykarbonyloxyalkylskupiny ako tercbutyloxykarbonyloxymetyl a podobne; alkoxykarbonylaminoalkylskupiny ako tercbutyloxykarbonylaminometyl a podobne; alkylaminokarbonylaminoalkylskupiny ako metylaminokarbonyl-aminometyl a podobne; alkanoylaminoalkylskupiny ako acetylaminometyl a podobne; heterocyklylkarbonyloxyalkylskupiny ako 4metylpiperazinylkarbonyloxymetyl a podobne; dialkylaminokarbonylalkylskupiny ako dimetylaminokarbonylmetyl a podobne; a skupiny zahrňujúce (5-nižší alkyl)-2-oxo1,3-dioxolén-4-yl)alkyl ako je (5-ŕerc-butyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyl a podobne; a (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)alkyl, ako je (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metyl a podobne.
Výraz „acyľ znamená skupinu H-CO- alebo alkyl-CO-, kde alkylová skupina je opísaná v tomto texte. Výhodné acyly obsahujú nižší alkyl. Príklady acylových skupín zahrňujú formyl, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl, ŕerc-butylacetyl, butanoyl a palmitoyl.
Výraz „alifatický“ označuje radikál odvodený od nearomatickej väzby C-H vzniknutý odstránením atómu vodíka. Tento alifatický radikál môže byť ďalej substituovaný ďalšími alifatickými alebo aromatickými radikálmi uvedenými v tomto opise. Príklady alifatických skupín zahŕňajú alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aralkenyl, aralkyloxyalkyl, aralkyloxykarbonylalkyl, aralkyl, aralkinyl, aralkyloxyalkenyl, heteroaralkyl, heteroaralkyloxyalkenyl, heteroaralkyloxylalkyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, kondenzovaný heteroaralkenyl, heteroaralkinyl,
PV-1064-00,74a/Tä/I 5.3.2001 • · · · ···· • · 9 9 9 9 9 ···· ···· ·· ···· ·· ···· arylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl a podobne, ktoré sú opísané v tomto texte a ktoré môžu byť prípadne substituované a naviazané na tuhý nosič (živicu) priamo alebo cez spojovaciu zlúčeninu. Výraz „alifatický*1 použitý v tomto texte tiež zahrňuje zvyškovú nekarboxylovú časť aminokyselín prirodzeného pôvodu aj aminokyselín, ktoré nie sú prirodzeného pôvodu, a ktoré sú opísané v tomto texte.
Výraz „aromatický“ znamená radikál odvodený od aromatickej C-H väzby odstránením atómu vodíka. Aromatické radikály zahrnujú tak arylové ako aj heteroarylové kruhy uvedené v tomto opise. Tieto arylové alebo heteroarylové kruhy môžu byť ďalej substituované ďalšími alifatickými alebo aromatickými radikálmi ako je uvedené v tomto opise. Príklady aromatických skupín zahrňujú aryl, kondenzovaný cykloalkenylaryl, kondenzovaný cykloalkylaryl, kondenzovaný heterocyklylaryl, kondenzovaný heterocyklenylaryl, heteroaryl, kondenzovaný cykloalkylheteroaryl, kondenzovaný cykloalkenylheteroaryl, kondenzovaný heterocyklenylheteroaryl, kondenzovaný heterocyklylheteroaryl, a podobne, ktoré sú opísané v tomto texte a ktoré sú prípadne substituované vrátane pripojenia k tuhému nosiču (živici) priamo alebo cez spojovaciu zlúčeninu.
Výraz „acylamino“ znamená acyl-NH-skupinu, kde acyiová skupina má význam uvedený v tomto opise.
Výraz „alkenoyľ znamená alkenyl-CO-skupinu, v ktorej alkenylové skupina má význam uvedený v tomto opise.
Výraz „alkenyl“ znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s asi 2 až asi 15 atómami uhlíka, ktorá obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík. Výhodné alkenylové skupiny majú 2 až asi 12 atómov uhlíka; ešte výhodnejšie alkenylové skupiny majú asi 2 až asi 4 atómy uhlíka. Rozvetvený reťazec znamená, že k priamemu alkenylovému reťazcu môže byť pripojená jedna alebo viac nižších alkylových skupín ako je metyl, etyl alebo propyl. Výraz „nižší alkenyl“ znamená, že táto skupina obsahuje reťazec s asi 2 až asi 4 atómami uhlíka, ktorý môže byť priamy alebo rozvetvený. Alkenylové skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými „substituentami alkenylovej skupiny“, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a zahrňujú skupiny zo skupiny zahrňujúcej halogén, alkenyloxy, cykloalkyl, kyano, hydroxy, aikoxy, karboxy, alkinyloxy, aralkoxy,
PV-1064-00,74a/Tš/I J.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · · · • ···· ···· • · · ···· ·· g ···· ·· ·· ·· ·· · aryloxy, aryloxykarbonyl, alkyltio, heteroaralkyloxy, heterocyklyl, heterocyklylalkyloxy, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, heteroaralkyloxykarbonyl alebo Y1Y2N-, Y1Y2NCOalebo Y1Y2NSO2-I kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, aryl, aralkyl alebo heteroaralkyl, alebo v substituente Y1Y2N-jeden z Y1 a Y2 môže znamenať acyl alebo aroyl opísané v tomto texte a druhý z Y1 a Y2 má význam uvedený vyššie, alebo v substituente Y1Y2NCO- alebo Y1Y2NSO2- sa substituenty Y1 a Y2 môžu spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, spojiť za tvorby 4 až 7 člennej heterocyklylovej alebo heterocyklenylovej skupiny. Príklady alkylových skupín zahrňujú metyl, trifluórmetyl, cyklopropy lmetyl, cyklopenty lmetyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, ŕerc-butyl, pentyl, 3-pentyl, metoxyetyl, karboxymetyl, metoxykarbonyletyl, benzyloxykarbonylmetyl a pyridylmetyloxy-karbonylmetyl. Príklady alkenylových skupín zahrňujú etenyl, propenyl, butenyl, izobutenyl, 3metylbut-2-enyl, pentenyl, heptenyl, oktenyl, cyklohexylbutenyl a decenyl.
Výraz „alkenyloxy“ znamená alkenyl-O-skupinu, kde alkenylová skupina má význam uvedený vyššie. Príkladné alkenyloxyskupiny zahrňujú alyloxy a 3butenyloxy.
Výraz „alkenyloxyalkyľ znamená alkenyl-O-alkylovú skupinu, v ktorej alkylová a alkenylová majú význam uvedený v tomto opise.
Výraz „alkoxy“ znamená alkyl-O-skupinu, kde alkylová skupina má význam uvedený v tomto opise. Príklady alkoxyskupiny zahrňujú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy a heptoxy.
Výraz „alkoxyalkyl“ znamená alkyl-O-alkyl-skupinu, v ktorej alkylové skupiny majú každá nezávisle význam uvedený v tomto opise pre alkylovú skupinu. Príklady alkoxyalkylových skupín zahrňujú metoxyetyl, etoxymetyl, butoxymetyl a cyklopentylmetyloxyetyl.
Výraz „aminoiminometyľ znamená NH2C (=NH)-skupinu. Je známe, že táto skupina môže byť mono- alebo di-chránená vo forme napríklad (alkoxykarbonylamino)iminometylovej a (alkoxykarbonylamino)alkoxykarbonyliminometylovej skupiny.
Výraz „alkoxykarbonyl“ znamená alkyl-O-CO-skupinu, kde alkylová skupina má význam uvedený v tomto opise. Príklady alkoxykarbonylových skupín zahrňujú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a ŕerc-butyloxykarbonyl.
PV-1064-00,74a/Tš/I J.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·
Výraz „alkoxykarbonylalkyľ znamená alkyl-O-CO-alkylovú skupinu, v ktorej alkylové skupiny majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné skupiny zahrňujú metoxy- a etoxykarbonylmetyl a karbonyletyl.
Výraz „alkyľ znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s asi 1 až asi 15 atómami uhlíka v reťazci. Výhodné alkylové skupiny majú 1 až asi 12 atómov uhlíka. Rozvetvený reťazec znamená, že k priamemu alkylovému reťazcu môže byť pripojená jedna alebo viac nižších alkylových skupín ako je metyl, etyl alebo propyl. Výraz „nižší alkyľ znamená, že táto skupina obsahuje reťazec s asi 1 až asi 4 atómami uhlíka, ktorý môže byť priamy alebo rozvetvený. Alkylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými „substituentami alkylovej skupiny“, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a zahrňujú skupiny zo skupiny zahrňujúcej halogén, alkenyloxy, cykloalkyl, aroyl, kyano, hydroxy, alkoxy, karboxy, alkinyloxy, aralkoxy, aryloxy, ary loxy karbonyl, alkyltio, heteroaryltio, aralkyltio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, alkylfosfonát, heteroaralkyloxy, heterocyklyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, (alkoxykarbonylamino)iminometyl, (alkoxykarbonylamino)alkoxykarbonyliminometyl, heteroaralkyloxykarbonyl, alebo Y1Y2N-I Y1Y2NCO- alebo Y1Y2NSO2-i kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, aryl, heteroaroyl, aralkyl alebo heteroaralkyl, alebo v substituente Y1Y2N- jeden z Y1 a Y2 môže znamenať acyl, alkoxykarbonyl alebo aroyl opísané v tomto texte a druhý z Y1 a Y2 má význam uvedený vyššie, alebo v substituente Y1Y2NCO- alebo Y’Y2NSO2- sa substituenty Y1 a Y2 môžu spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, spojiť za tvorby 4 až 7 člennej heterocyklylovej alebo heterocyklenylovej skupiny. Príklady alkylových skupín zahrňujú metyl, trifluórmetyl, cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, ŕerc-butyl, pentyl, nonyl, decyl, 3pentyl, metoxyetyl, karboxymetyl, metoxykarbonyletyl, benzyloxykarbonylmetyl a pyridylmetyloxykarbonylmetyl. Príklady výhodných substituentov alkylových skupín zahrňujú kondenzovaný arylcykloalkenyl, kyano, kondenzovaný arylheterocyklyl, aralkyltio, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-I kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, hydroxy, heterocyklyl, aralkoxy, alkoxykarbonyl, alkyltio, aryloxy,
PV-1064-00,74a/R/I J.3.2001 ·· ···· » · · • · ···· ·· ·· ···· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · ·· ·· ·· aroyl, heteroaroyl, arylsuifonyl, heteroaryltioalkylfosfonát, alkylsulfonyl, (alkoxykarbonylamino)iminometyl, (alkoxykarbonylamino)alkoxykarbonyliminometyl a cykloalkyl.
Výraz „alkylkarbamoyľ znamená skupinu alkyl-NH-CO-, v ktorej alkylová skupina má význam uvedený v tomto opise.
Výraz „alkylfosfonáť znamená skupinu (alkyl-O2)P=O-, v ktorej každá alkylová skupina má význam uvedený v tomto opise.
Výraz „alkylsulfinyľ znamená skupinu alkyl-SO-, v ktorej alkylová skupina má vyššie uvedený význam. Výhodné alkylsulfinylové skupiny sú skupiny, v ktorých alkylová skupina znamená nižší alkyl.
Výraz „alkylsulfonyl“ znamená skupinu alkyl-SO2-, v ktorej alkylová skupina má vyššie uvedený význam. Výhodné alkylsulfonylové skupiny sú skupiny, v ktorých alkylová skupina znamená nižší alkyl.
Výraz „alkylsulfonylkarbamoyľ znamená skupinu alkyl-SO2-NH-C-(=O)-, v ktorej alkylová skupina má vyššie uvedený význam. Výhodné alkylsulfonylkarbamoylové skupiny sú skupiny, v ktorých alkylová skupina znamená Ci-C4alkyl.
Výraz „alkyltio“ znamená skupinu alkyΙ-S-, v ktorej alkylová skupina má vyššie uvedený význam. Príklady alkyltioskupín zahrňujú metyltio, etyltio, izopropyltio a heptyltio.
Výraz „alkinyl“ znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s asi 2 až asi 15 atómami uhlíka, ktorá obsahuje trojitú väzbu uhlík-uhlík. Výhodné alkinylové skupiny majú 2 až asi 12 atómov uhlíka; ešte výhodnejšie alkinylové skupiny majú asi 2 až asi 4 atómy uhlíka. Rozvetvený reťazec znamená, že k priamemu alkinylovému reťazcu môže byť pripojená jedna alebo viac nižších alkylových skupín ako je metyl, etyl alebo propyl. Výraz „nižší alkinyl“ znamená, že táto skupina obsahuje reťazec s asi 2 až asi 4 atómami uhlíka, ktorý môže byť priamy alebo rozvetvený. Alkinylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými „substituentami alkinylovej skupiny“, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a zahrňujú skupiny zo skupiny zahrňujúcej halogén, alkenyloxy, cykloalkyl, kyano, hydroxy, alkoxy, karboxy, alkinyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxykarbonyl, alkyltio, heteroaralkyloxy, heterocyklyl, heterocyklylalkyloxy,
PV-1064-00.74a/Tš/I 5.3.2001 ·· ··· ·· ···· ·· • · ··· · · · · • · · · · · · • · · · · ···· 12 ·!··*··* *··**·· ’·· · alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, heteroaralkyloxykarbonyl alebo Y1Y2N-, Y1Y2NCOalebo Y1Y2NSO2- kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, aryl, aralkyl alebo heteroaralkyl, alebo v substituente Y1Y2N-jeden z Y1 a Y2 môže znamenať acyl alebo aroyl opísané v tomto texte a druhý z Y1 a Y2 má význam uvedený vyššie, alebo v substituente Y1Y2NCO- alebo Y1Y2NSO2- sa substituenty Y1 a Y2 môžu spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, spojiť za tvorby 4 až 7 člennej heterocyklylovej alebo heterocyklenylovej skupiny. Príklady aikylových skupín zahrňujú metyl, trifluórmetyl, cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, ŕerc-butyl, pentyl, 3-pentyl, metoxyetyl, karboxymetyl, metoxykarbonyletyl, benzyloxykarbonylmetyl a pyridylmetyloxy-karbonylmetyl. Príklady alkinylových skupín zahrňujú etinyl, propinyl, butinyl, 2-butinyl, 3metylbutinyl, pentinyl, heptinyl, oktinyl a decinyl.
Výraz „alkinyloxy“ znamená skupinu alkinyl-Ο-, v ktorej alkinylová skupina má význam uvedený v tomto opise. Príklady alkinyloxyskupín zahrňujú propinyloxy a 3butinyloxy.
Výraz „aminokyselina“ znamená aminokyselinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej aminokyseliny prirodzeného pôvodu a aminokyseliny, ktoré nie sú prirodzeného pôvodu opísané v tomto opise. Výhodné aminokyseliny sú aminokyseliny obsahujúce α-aminoskupinu. Aminokyseliny môžu byť neutrálne, pozitívne alebo negatívne v závislosti od substituentov vo vedľajšom reťazci. „Neutrálna aminokyselina“ znamená aminokyselinu obsahujúcu nenabité substituenty vo vedľajšom reťazci. Príklady neutrálnych aminokyselín zahrňujú alanín, valín, leucín, izoleucín, prolín, fenylalanín, tryptofán, metionín, glycín, serín, treonín a cysteín. „Pozitívna aminokyselina“ znamená aminokyselinu, ktorá obsahuje pri fyziologickej hodnote pH pozitívne nabité substituenty vo vedľajšom reťazci. Príklady pozitívnych aminokyselín zahrňujú lyzín, arginín a histidín. „Negatívna aminokyselina“ znamená aminokyselinu, ktorá obsahuje pri fyziologickej hodnote pH substituenty vo vedľajšom reťazci s celkovým negatívnym nábojom. Príklady negatívnych aminokyselín zahrňujú kyselinu asparágovú a kyselinu glutámovú. Výhodné aminokyseliny sú α-aminokyseliny. Príklady aminokyselín prirodzeného pôvodu zahrňujú izoleucín, prolín, fenylalanín, tryptofán, metionín, glycín, serín, treonín, cysteín, tyrozín, asparagín, glutamín, lyzín, arginín, histidín, kyselinu asparágovú a kyselinu glutámovú.
PV-1064-00,74a/Tä/I J.3.200I ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · · ····*.........
Výraz „aminokyselina, ktorá nie je prirodzeného pôvodu“ znamená aminokyseliny, ktoré nie sú zahrnuté v kodóne nukleovej kyseliny. Príklady aminokyselín, ktoré nie sú prirodzeného pôvodu zahrňujú napríklad D-izoméry aminokyselín prirodzeného pôvodu uvedených vyššie; Aib (kyselina aminobutyrová), 3Aib (kyselina 3-aminoizobutyrová), Nva (norvalín), β-Ala, Aad (kyselina 2aminoadipová), pAad (kyselina 3-aminoadipová), Abu (kyselina 2-aminobutyrová), Gaba (kyselina gama-aminobutyrová), Acp (kyselina 6-aminokaprónová), Dbu (kyselina 2,4-diaminobutyrová), kyselinu α-aminopimelovú, TMSA (trimetylsilyl-Ala), alle (allo-izoleucín), Nie (norleucín), terc-Leu, Cit (citrulín), Orn, Dpm (kyselina 2,2 diaminopimelová), Dpr (kyselina 2,3-diaminopropiónová), a- alebo β-Nal, Cha (cyklohexyl-Ala), hydroxy prolín, Sar (sarkozín) a podobne; cyklické aminokyseliny; Nα-alkylované aminokyseliny ako je MeGly (Ν-α-metylglycín), EtGly (N-a-etylglycín) a EtAsn (N-a-etyl asparagín); a aminokyseliny v ktorých α-uhlík je substituovaný dvoma vedľajšími reťazcami. Názvy aminokyselín prirodzeného pôvodu i aminokyselín, ktoré nie sú prirodzeného pôvodu sú v tomto texte uvádzané podľa konvencie navrhnutej komisiou IUPAC pre nomenklatúru organickej chémie a subkomisií IUPAC-IUB pre nomenklatúru biochémie uvedené v „Nomenclature of α-Amino Acids (Recommendations, 1974) Biochemistry, 14(2), (1975). Pokiaľ sa názvy a skratky aminokyselín a zvyškov použitých v tomto opise a v pripojených patentových nárokoch líšia od uvedených odporúčaní, sú tieto iné názvy a skratky objasnené.
Výraz „vedľajší reťazec aminokyselín“ znamená pri a-aminokyselinách substituent nachádzajúci sa medzi aminoskupinou a karboxyskupinou. Príklady „zodpovedajúcich chránených derivátov“ vedľajších reťazcov aminokyselín sú uvedené v práci T. W. Green a P. G. M. Wuts „Protective Groups in Organic Chemistry“, John Wiley and Sons, 1991.
Výraz „chrániaca skupina aminoskupiny“ znamená ľahko odstrániteľnú skupinu známu v odbore na chránenie aminoskupiny pred nežiaducimi reakciami počas syntézy, ktorú možno následne selektívne odstrániť. Použitie amín-chrániacich skupín proti tvorbe nežiadúcich reakcií počas syntézy je v odbore dobre známe, a je známych mnoho takýchto chrániacich skupín uvedených napríklad v práci Greene, T.
H. a Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley a Sons, New York (1991), včlenené do tohto textu odkazom. Výhodné amínPV-1064-00, 74a/Tš/I 5.3.2001 • t ··· ·· ···· • · · · φ ···· • · · · · · · • ···· · · · • ·· · · · · · ·
.............
chrániace skupiny sú acylové skupiny zahrnujúce formyl, acetyl, chlóracetyl, trichlóracetyl, o-nitrofenylacetyl, o-nitrofenoxyacetyl, trifluóracetyl, acetoacetyl, 4chlórbutyryl, izobutyryl, o-nitrocinamoyl, pikolinoyl, acylizotiokyanát, aminokaproyl, benzoyl a podobne, a acyloxyskupiny zahrňujúce metoxykarbonyl, 9fluórenylmetoxykarbonyl, 2,2,2-trifluóretoxykarbonyl, 2-trimetylsilyletoxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, terc-butyloxykarbonyl (BOC), 1,1dimetylpropinyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl (CBZ), p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2,4dichlórbenzyloxykarbonyl a podobne.
Výraz „chrániaca skupina aminoskupiny labilná voči kyseline“ znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, ktorú možno ľahko odstrániť spracovaním s kyselinou, zatiaľ čo voči ďalším činidlám je relatívne stabilná. Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilnej voči kyseline zahrňujú terc-butoxykarbonyl (BOC), 2(4-bifenyl)-izopropoxykarbonyl.
Výraz „chrániaca skupina aminoskupiny labilnej voči báze“ znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, ktorú možno ľahko odstrániť spracovaním s bázou, zatiaľ čo voči ďalším činidlám je relatívne stabilná. Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilnej voči báze zahrňujú 9-fluórenylmetoxykarbonyl (FMOC).
Výraz „chrániaca skupina aminoskupiny labilná pri hydrogenácii znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, ktorú možno ľahko odstrániť hydrogenáciou, zatiaľ čo voči ďalším činidlám je relatívne stabilná. Výhodná chrániaca skupina aminoskupiny labilná pri hydrogenácii je benzyloxykarbonyl (CBZ).
Výraz „chrániaca skupina kyseliny labilnej pri hydrogenácii“ znamená chrániacu skupinu kyseliny, ktorú možno ľahko odstrániť hydrogenáciou, zatiaľ čo voči ďalším činidlám je relatívne stabilná. Výhodná chrániaca skupina kyseliny labilnej pri hydrogenácii je benzyl.
Výraz „analóg“ znamená zlúčeninu, ktorá obsahuje chemicky modifikovanú formu špecifickej zlúčeniny alebo triedy zlúčenín, ktorá si zachováva farmaceutické a/alebo farmakologické vlastnosti typické pre danú špecifickú zlúčeninu alebo triedu zlúčenín.
Výraz „aralkenyľ znamená skupinu aryl-alkenyl-, v ktorej aryl a alkenyl majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné aralkenylové skupiny obsahujú nižšiu alkenylovú skupinu. Príkladom aralkenylovej skupiny je 2-fenyletyl.
PV-1064-00,74a/Tä/I 5.3 2001 ·· ···· ·· ···· ·· ··· ···· • · · · · · · • ···· ····
Výraz „aralkoxy“ znamená skupinu aralkyl-Ο-, v ktorej aralkyl má význam uvedený v tomto opise. Príklady aralkoxyskupín zahrňujú benzyloxy a 1- alebo 2naftalénmetoxy.
Výraz „aralkoxyalkyľ znamená skupinu aralkyl-O-alkyl-, v ktorej aralkyl a alkyl majú význam uvedený v tomto texte. Príkladom aralkoxyalkylovej skupiny je benzyloxyetyl.
Výraz „aralkoxykarbonyľ znamená skupinu aralkyl-O-CO-, v ktorej aralkyl má význam uvedený v tomto opise. Príkladom aralkoxykarbonylovej skupiny je benzoxykarbonyl.
Výraz „aralkoxykarbonylalkyľ znamená skupinu aralkyl-OOC-alkyl-, v ktorej aralkyl a alkyl majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné príklady týchto skupín zahrňujú benzyloxy -metyl a -etyl.
Výraz „aralkyl“ znamená alkylovú skupinu substituovanú jednou alebo viacerými arylovými skupinami, a kde aryl a alkyl majú význam uvedený v tomto opise. Príklady aralkylových skupín zahrňujú benzyl, 2,2-difenyletyl, 2,2-difenylmetyl,
2-fenetyl a naftalénmetyl.
Výraz „aralkylamino“ znamená skupinu aryl-alkyl-ΝΗ-, kde aryl a alkyl majú význam uvedený v tomto opise.
Výraz „aralkyloxyalkenyľ znamená skupinu aralkyl-O-alkenyl, v ktorej aralkyl a alkenyl majú význam uvedený v tomto opise. Príkladom aralkyloxyalkenylovej skupiny je 3-benzyloxyalkyl.
Výraz „aralkylsulfonyľ znamená skupinu aralkyl-SO2-, v ktorej aralkyl má význam uvedený v tomto opise.
Výraz „aralkylsulfinyľ znamená skupinu aralkyl-SO-, v ktorej aralkyl má význam uvedený v tomto opise.
Výraz „aralkyltio“ znamená skupinu aralkyl-S-, v ktorej aralkyl má význam uvedený v tomto opise. Príkladom aralkyltioskupiny je benzyltio.
Výraz „aroyľ znamená skupinu aryl-CO-, v ktorej aryl má význam uvedený v tomto opise. Príklady aroylových skupín zahrňujú benzoyl a 1- a 2-naftoyl.
Výraz „aroylamino“ znamená skupinu aroyl-ΝΗ-, kde aroyl má význam
PV-1064-00, 74a/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· uvedený v tomto opise.
Výraz „aryl“ znamená aromatický monocyklický alebo viaccyklický kruhový systém s asi 6 až asi 14 atómami uhlíka, výhodne s asi 6 až asi 10 atómami uhlíka. Arylová skupina môže prípadne byť substituovaná jedným alebo viacerými „substituentami kruhového systému“, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam uvedený v tomto opise. Príklady arylových skupín zahrňujú fenyl a naftyl, alebo substituované fenylové alebo naftylové skupiny. Výhodné arylové skupiny sú fenyl alebo naftyl.
Výraz „aralkenyľ znamená skupinu aryl-alkenyl-, v ktorej aryl a alkenyl majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné alkenylové skupiny zahrňujú C2-Ci2 alkenylovej skupiny. Príklady arylalkenylových skupín zahrňujú styryl, 4-fenyl-1,3pentadienyl, 2,5-dimetyl-2-fenyl-4-hexenyl.
Výraz „aralkinyľ znamená skupinu aryl-alkinyl-, v ktorej aryl a alkinyl majú význam uvedený v tomto opise. Príklady arylalkinylových skupín zahrňujú fenylénacetylén a 3-fenylbut-2-inyl.
Výraz „aryldiazo“ znamená aryl-azo-skupinu, v ktorej aryl a azoskupina majú význam uvedený v tomto opise.
Výraz „arylkarbamoyľ znamená aryl-NHCO-skupinu, v ktorej aryl má význam uvedený v tomto opise.
Výraz „kondenzovaný arylcykloalkenyľ znamená skupinu odvodenú od kondenzácie arylu a cykloalkenylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné kondenzované arylcykloalkenyly sú tie, v ktorých aryl znamená fenyl a cykloalkenyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atómov v kruhu. Kondenzovaný arylcykloalkenyl ako variabilný systém môže byť naviazaný cez ktorýkoľvek atóm kruhového systému, kde je to možné. Kondenzovaný arylcykloalkenyl môže prípadne byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, kde „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Príklady kondenzovaného arylcykloalkenylu zahrňujú 1,2-dihydronaftalén, indén a podobne.
Výraz „kondenzovaný arylcykloalkyľ znamená skupinu odvodenú od kondenzácie arylu a cykloalkylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné kondenzované arylcykloalkyly sú tie, v ktorých aryl znamená fenyl a cykloalkyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atómov v kruhu. Kondenzovaný arylcykloalkyl ako
PV-1064-00,74a/Tž/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • ···· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· · variabilný systém môže byť naviazaný cez ktorýkoľvek atóm kruhového systému, kde je to možné. Kondenzovaný arylcykloalkyl môže prípadne byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, kde „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Príklady kondenzovaných arylcykloalkylových skupín zahrňujú 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl a podobne. Výhodný kondenzovaný arylcykloalkyl je indanyl.
Výraz „kondenzovaný arylheterocyklenyl“ znamená skupinu odvodenú od kondenzácie arylu a heterocyklenylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné kondenzované arylheterocyklenyly sú tie, v ktorých aryl znamená fenyl a heterocyklenyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atómov v kruhu. Kondenzovaný arylheterocyklenyl ako variabilný systém môže byť pripojený cez ktorýkoľvek atóm kruhového systému, kde je to možné. Prefix aza, oxa alebo tia pred heterocyklenylovou časťou kondenzovaného arylheterocyklenylu znamená, že ako kruhový atóm je obsiahnutý v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný arylheterocyklenyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, kde „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka kondenzovaného arylheterocyklenylu môže byť bázický atóm dusíka. Atóm dusíka alebo síry heterocyklenylového podielu kondenzovaného arylheterocyklenylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady kondenzovaných arylheterocyklenylových skupín zahrňujú 3H-indolinyl, 1H-2oxochinolyl, 2H-1-oxoizochinolyl, 1,2-dihydrochinolinyl, 3,4-dihydrochinolinyl, indazolyl, 1,2-dihydroizochinolinyl, benzotriazolyl, 3,4-dihydroizochinolinyl a podobne.
Výraz „kondenzovaný arylheterocyklyľ znamená skupinu odvodenú od kondenzácie arylu a heterocyklylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné kondenzované arylheterocyklyly sú tie, v ktorých aryl znamená fenyl a heterocyklyl obsahuje od asi 5 do asi 6 atómov v kruhu. Kondenzovaný arylheterocyklyl ako variabilný systém môže byť pripojený cez ktorýkoľvek atóm kruhu, pri ktorom to je možné. Prefix aza, oxa alebo tia pred heterocyklylom znamená, že v kruhu je obsiahnutý v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný arylheterocyklyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, kde „substituenty
PV-1064-00,74a/TS/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· • · ·· · · · ···· kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka kondenzovaného arylheterocyklylu môže byť bázický atóm dusíka. Atóm dusíka alebo síry heterocyklylového podielu kondenzovaného arylheterocyklylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S.S-dioxid. Príklady výhodných kondenzovaných aryl heterocykl ických kruhových systémov zahrňujú indolinyl, ftalimid, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, 1,2,3,4,-tetrahydrochinolín, 1H-2.3dihydroizoindol-2-yl, 2,3-dihydrobenz[fjizoindol-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydrobenz[g]izochinolín-2-yl, 1,3-benzodioxol a podobne.
Výraz „aryloxy“ znamená skupinu aryl-Ο-, v ktorej aryl má význam uvedený v tomto opise. Príklady tejto skupiny zahrňujú fenoxy a 2-naftyloxy.
Výraz „aryloxyalkyľ znamená skupinu aryl-O-alkyl-, v ktorej arylová alebo alkylová skupina má význam uvedený v tomto opise. Príklady aryloxyalkylových skupín zahrňujú fenoxypropyl.
Výraz „aryloxyalkenyľ znamená skupinu aryl-O-alkenyl-, v ktorej arylová alebo alkenylová skupina má význam uvedený v tomto opise. Príklady aryloxyalkenylových skupín zahrňujú fenoxyalyl.
Výraz „aryloxykarbonyľ znamená skupinu aryl-O-CO-, v ktorej arylová skupina má význam uvedený v tomto opise. Príklady aryloxykarbonylových skupín zahrňujú fenoxykarbonyl a naftoxykarbonyl.
Výraz „aryloxykarbonylalkyľ znamená skupinu aryl-O-OC-alkyl-. Medzi výhodné skupiny patria fenoxykarbonyl-metyl a fenoxykarbonyl-etyl.
Výraz „arylsulfonyľ znamená skupinu aryl-SO2-, v ktorej arylová skupina má význam uvedený v tomto opise.
Výraz „arylsulfinyľ znamená skupinu aryl-SO-, v ktorej arylová skupina má význam uvedený v tomto opise.
Výraz „aryltio“ znamená skupinu aryl-S-, v ktorej arylová skupina má význam uvedený v tomto opise. Príklady aryItioskupín zahrňujú fenyltio a naftyItio.
Výraz „bázický atóm dusíka“ znamená sp3 alebo sp2 hybridizovaný atóm dusíka obsahujúci voľný elektrónový pár schopný protonizácie. Príklady bázických atómov dusíka zahrňujú prípadne substituovanú iminoskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu a prípadne substituovanú amidínovú skupinu.
PV-1064-00,74a/Tä/I 5.3.2001 • · · · · · ·· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·
Výraz „karbamoyl“ znamená skupinu NH2-CO-.
Výraz „karboxy“ znamená skupinu HO(O)C- (karboxylová kyselina).
Výraz „karboxyalkyľ znamená skupinu HOOC-alkyl, v ktorej alkylová skupina má význam uvedený v tomto opise. Výhodné karboxyalkylové skupiny zahrňujú karboxymetyl a karboxyetyl.
Výraz „zlúčeniny podľa vynálezu“ a ekvivalentné vyjadrenia zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a zlúčeniny vzorca (II) opísané vyššie, kde tento výraz, tam kde to vyplýva zo súvislostí, zahrňuje proliečivá, farmaceutický prijateľné soli a solváty, napríklad hydráty. Podobne pri medziproduktoch, či už sú alebo nie sú uvedené v patentových nárokoch, sa tam, kde to vyplýva zo súvislosti predpokladá, že zahrňujú ich soli a solváty. Z dôvodov jasnej formulácie sú niekedy v texte tieto súvislosti zreteľne vyznačené i v prípadoch, keď vyplývajú zo súvislosti, čo však neznamená vylúčenie ostatných prípadov, ktoré zo súvislosti taktiež vyplývajú.
Výraz „cykloalkoxy“ znamená skupinu cykloalkyl-Ο-, v ktorej cykloalkyl má význam uvedený v tomto opise. Príklady cykloalkoxyskupín zahrňujú cyklopentyloxy a cyklohexyloxy.
Výraz „cykloalkyl“ znamená nearomatický monocyklický alebo viaccyklický kruhový systém obsahujúci od asi 3 do asi 10 atómov uhlíka. Výhodné veľkosti kruhov tohto kruhového systému obsahujú asi 5 až asi 6 atómov v kruhu. Cykloalkyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými „substituentami kruhového systému“, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a ktoré sú uvedené v tomto opise. Príklady monocyklických cykloalkylových skupín zahrňujú cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobne. Príklady viaccykl ických cykloalkylových skupín zahrňujú 1-dekalín, norbornyl, adamant-(1- alebo 2)-yl, 6,6dimetylbicyklo[3.1.1]heptán a podobne. Výhodné substituenty kruhového systému cykloalkylu sú alkyl, aralkoxy, amidino, hydroxy, alebo Y1Y2N- majúce význam uvedený v tomto opise.
Výraz „cykloalkylkarbonyľ znamená skupinu cykloalkyl-CO-, kde cykloalkyl má význam uvedený v tomto opise. Príklady cykloalkylkarbonylových skupín zahrňujú cyklopropylkarbonyl.
Výraz „cykloalkenyľ znamená nearomatický monocyklický alebo viaccyklický kruhový systém obsahujúci od asi 3 do asi 10 atómov uhlíka, výhodne od asi 5 do asi
PV-1064-00.74a/Tä/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··· atómov uhlíka, ktorý obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík. Výhodné veľkosti kruhov kruhového systému zahrnujú asi 5 až asi 6 atómov v kruhu. Cykloalkyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými „substituentami kruhového systému“, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a ktoré sú uvedené v tomto opise. Príklady monocyklických cykloalkenylových skupín zahrňujú cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl a podobne. Príkladom viaccyklickej cykloalkenylovej skupiny je norbomylenyl. Výhodné substituenty kruhového systému cykloalkylu sú amidínová skupina alebo Y1Y2N-, ktoré majú význam uvedený v tomto opise.
Výraz „derivát“ znamená chemicky modifikovanú zlúčeninu, pričom sa predpokladá, že táto modifikácia, ako je tvorba esteru alebo amidu kyseliny, zavedenie chrániacich skupín, ako benzylovej skupiny pri alkohole alebo tiole, a tercbutoxykarbonylovej skupiny pri amíne, je pre bežne skúseného chemika rutinnou záležitosťou.
Výraz „diazo“ znamená dvojmocný radikál -N=N-.
Výraz „účinné množstvo“ znamená také množstvo zlúčeniny/kompozície podľa vynálezu, ktoré je účinné pri tvorbe požadovaného terapeutického účinku.
Výraz „elektróndonorová skupina“ znamená skupinu uvoľňujúcu alebo odovzdávajúcu elektróny viac ako vodík v prípade jeho umiestnenia do rovnakej polohy molekuly. Pozri J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, John Wiley a Sons, str. 238 (1985). Tieto typy skupín sú v odbore dobre známe. Ich príklady zahrňujú alkyl, aralkyl, cykloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl alebo heterocyklyl.
„Prípravky vhodné na nazálne alebo inhalačné podanie“ sú prípravky vhodné na nazálne alebo inhalačné podanie pacientovi. Prípravok tohto typu môže obsahovať nosič v práškovej forme majúci veľkosť častíc v rozmedzí napríklad 1 až 500 μπη (vrátane veľkostí častíc v rozmedzí medzi 20 a 500 pm v prírastkoch po 5 pm ako napríklad 30 μητι, 35 μιτι atď). Vhodné prípravky s tekutým nosičom na podanie napríklad vo forme nosného spreja alebo vo forme nosných kvapiek, obsahujú vodné alebo olejové roztoky účinnej zložky. Prípravky vhodné na aerosólové podanie možno pripraviť obvyklými spôsobmi a tento podávací systém môže obsahovať ďalšie terapeutické prostriedky. Aplikácia inhalačnej terapie je jednoduchá s použitím dávkovacích inhalátorov.
PV-I064-00,74a/TS/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· „Prípravky vhodné na orálne podanie“ sú prípravky vo forme vhodnej na orálne podanie pacientovi. Tieto prípravky môžu byť vo forme delených jednotiek ako sú tobolky, ploché kapsuly alebo tablety, kde každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky; ďalej vo forme prášku alebo granúl; ako roztok alebo suspenzia vo vodnej tekutine alebo vnevodnej tekutine; alebo vo forme emulzie typu olej-voda alebo voda-olej. Účinná zložka tiež môže byť vo forme bolusu, mixtúry alebo pasty.
„Prípravky vhodné na parenterálne podanie“ sú prípravky vhodné na parenterálne podanie pacientovi. Tieto prípravky sú sterilné a zahrňujú emulzie, suspenzie, vodné a nevodné injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať suspendačné prostriedky a zahusťovacie prostriedky, antioxidanty, pufre, bakteriostatiká a rozpustené prostriedky udržujúce prostriedok izotonický a s vhodne upraveným pH s krvou určeného príjemcu.
„Prípravky vhodné na rektálne podanie“ sú prípravky vhodné na rektálne podanie pacientovi. Tento prípravok je výhodne vo forme čapíkov, ktoré možno pripraviť zmiesením zlúčenín podľa vynálezu s vhodnými nedráždivými prísadami alebo nosičmi ako kakaové maslo, polyetylénglykol alebo čapíkový vosk, ktoré sú tuhé pri teplote miestnosti, ale pri telesnej teplote sú tekuté, a preto v rekte alebo vo vaginálnej dutine sa rozpúšťajú a uvoľňujú aktívnu zložku.
„Prípravky vhodné na systemické podanie“ sú prípravky vhodné na systemické podanie pacientovi. Prípravok je výhodne vo forme vhodnej na injekčné podanie, zahrňujúce transmuskuláme, intravenózne, intraperitoneálne a subkutánne podanie. Pri príprave injekcií sa zlúčeniny podľa vynálezu spracujú do roztoku výhodne pomocou fyziologicky kompatibilných pufrov ako je Hankov alebo Ringerov roztok. Okrem toho možno zlúčeniny podľa vynálezu spracovať do pevnej formy a pred použitím prípravok rozpustiť alebo suspendovať. Táto forma zahrňuje i lyofilizované formy. Systemické podanie možno tiež realizovať transmukóznymi alebo transdermálnymi prostriedkami. V prípade transmukózneho alebo transdermálneho podania je potrebné, aby aplikované prípravky obsahovali prostriedky podporujúce penetráciu vhodné pre príslušnú bariéru. Prostriedky podporujúce penetráciu sú v odbore všeobecne známe a zahrňujú napríklad žlčové soli a deriváty kyseliny fusidovej. Okrem toho možno na uľahčenie permeácie použiť detergenty. Transmukózne podanie možno vykonať s použitím napríklad nosných sprejov alebo
PV-1064-00,74a7Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· • ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··· čapíkov. Na orálne podanie sú zlúčeniny spracované do foriem obvyklých na orálne podanie, ako sú tobolky, tablety a toniká.
„Prípravky vhodné na topické podanie“ sú prípravky, ktoré sú vo forme vhodnej na topické podanie pacientovi. Prípravok môže byť vo forme mastí, balzamov, práškov, sprejov a inhalačných prípravkov, gélov (s vodným alebo alkoholovým základom) a krémov na topické podanie, ktoré sú v odbore všeobecne známe, alebo je možné zlúčeninu včleniť do matricového základu a formulovať prípravok ako náplasť, z ktorej sa zlúčenina riadene uvoľňuje cez transdermálnu bariéru. Pri spracovaní do formy masti sa účinné zložky môžu použiť buď s parafínovým alebo s vodou miešateľným masťovým základom. Alternatívne je možné účinné zložky formulovať do krému so základom typu olej vo vode. Prípravky vhodné na topické podanie do očí zahrňujú očné kvapky, keď účinná zložka sa rozpustí alebo sa suspenduje vo vodnom nosiči, a najmä sa účinná zložka rozpúšťa vo vodnom rozpúšťadle. Prípravky vhodné na topické podanie v dutine ústnej zahrňujú bonbóny, obsahujúce účinnú zložku v chuťovo prijateľnom základe, obyčajne v sacharóze a arabskej gume alebo tragante; pastilky obsahujú účinnú zložku v inertnom základe ako je želatína a glycerín, alebo sacharóza a arabská guma; a ústne vody obsahujúce účinnú zložku vo vhodnom tekutom nosiči.
„Prípravky vhodné na vaginálne podanie“ sú prípravky vo forme vhodnej na vaginálne podanie pacientovi. Tento prípravok môže byť vo forme pesarov, tampónov, krémov, gélov, pást, pien alebo sprejov obsahujúcich okrem účinnej zložky nosiče, ktoré sú pre uvedený účel v odbore známe.
Výraz „halogén“ znamená fluór, chlór, bróm alebo jód. Výhodné sú fluór, chlór alebo bróm a najvýhodnejšie sú fluór alebo chlór.
Výraz „heteroaralkenyľ znamená skupinu heteroaryl-alkenyl-, v ktorej heteroaryl a alkenyl majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné heteroaralkenyly obsahujú nižšiu alkenylovú skupinu. Príklady aralkenylových skupín zahrňujú 4pyridylvinyl, tienyletenyl, pyridyletenyl, imidazolyletenyl, pyrazinyletenyl.
Výraz „heteroaralkyľ znamená skupinu heteroaryl-alkyl-, v ktorej heteroaryl a alkyl majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné heteroaralkyly obsahujú nižšiu alkylovú skupinu. Príklady heteroaralkylových skupín zahrňujú tienylmetyl, pyridylmetyl, imidazolylmetyl, pyrazinylmetyl.
PV-1064-00,74a/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ··
Výraz „heteroaralkyloxy“ znamená heteroaralkyl-O-skupinu, v ktorej heteroaralkyl má význam uvedený v tomto opise. Príkladom heteroaralkyloxyskupiny je 4-pyridylmetoxy.
Výraz „heteroaralkyloxyalkenyľ znamená skupinu heteroaralkyl-O-alkenyl-, v ktorej heteroaralkyl a alkenyl majú význam uvedený v tomto opise. Príkladom heteroaralkyloxyalkenylovej skupiny je 4-pyridylmetyloxyalyl.
Výraz „heteroaralkyloxyalkyľ znamená skupinu heteroaralkyl-O-alkyl-, v ktorej heteroaralkyl a alkyl majú význam uvedený v tomto opise. Príkladom heteroaralkyloxyskupiny je 4-pyridylmetyloxyetyl.
Výraz „heteroaralkinyľ znamená heteroaryl-alkinyl-skupinu, v ktorej heteroaryl a alkinyl majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné heteroaralkinyly obsahujú nižšiu alkinylovú skupinu. Príklady heteroaralkinylových skupín zahrňujú pyrid-3ylacetylenyl, chinolín-3-ylacetylenyl a 4-pyridyletinyl.
Výraz „heteroaroyľ znamená heteroaryl-CO-skupinu, v ktorej heteroaryl má význam uvedený v tomto opise. Príklady heteroaroylových skupín zahrňujú tiofenoyl, nikotinoyl, pyrol-2-ylkarbonyl a 1- a 2-naftoyl a pyridinoyl.
Výraz „heteroaryl“ znamená aromatický monocyklický alebo viaccyklický kruhový systém obsahujúci asi 5 až asi 14 kruhových atómov, výhodne asi 5 až asi 10 kruhových atómov, pričom jeden alebo viac atómov v kruhovom systéme je/sú heteroprvok (prvky) iné ako je uhlík, napríklad dusík, kyslík alebo síra. Výhodné veľkosti kruhov zahrňujú asi 5 až asi 6 kruhových atómov. „Heteroaryl“ môže byť tiež substituovaný jedným alebo viacerými „substituentami kruhového systému“, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a sú v tomto opise uvedené. Výraz aza, oxa alebo tia ako prefix pred slovom heteroaryl znamená, že ako atóm v kruhu je zastúpený v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Atóm dusíka heteroarylu môže byť bázický atóm dusíka a môže byť oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid. Príklady heteroarylových skupín zahrňujú pyrazinyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrolyl, triazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazo[1,2-a]pyridín, imidazo[2,1-b]tiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzotienyl, chinolinyl, imidazolyl, tienopyridyl, chinazolinyl, tienopyrimidyl, pyrolopyridyl, imidazopyridyl, izochinolinyl,
PV-1064-00,74a/Tä/I 5.3.2001 ·· ···· • · ···· ·· • · ··· ···· • · · · · t · • · · · · ···· benzoazaindolyl, 1,2,4-triazinyl. Výhodné heteroarylové skupiny zahrňujú pyrazinyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolinyl, tetrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, benzotienyl, izoxazolyl a izotiazolyl.
Výraz „heteroarylalkenyľ znamená skupinu heteroaryl-alkenyl-, kde heteroaryl a alkenyl majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné heteroarylalkenylové skupiny obsahujú C2-C12alkenylovú skupinu. Príklady heteroarylalkenylových skupín zahrňujú pyridylpentenyl, pyridylhexenyl a pyridylheptenyl.
Výraz „heteroarylalkinyľ znamená skupinu heteroaryl-alkinyl-, kde heteroarylová a alkinylová skupina majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné heteroarylalkinylové skupiny obsahujú C2-Ci2alkinylovú skupinu. Príklady heteroarylalkinylových skupín zahrňujú 3-pyridyl-but-2-inyl a pyridylpropinyl.
Výraz „heteroaryldiazo“ znamená heteroaryl-azo-skupinu, v ktorej heteroaryl a azo skupiny majú význam uvedený v tomto opise.
Výraz „kondenzovaný heteroarylcykloalkenyľ znamená skupinu odvodenú od kondenzácie heteroarylu a cykloalkenylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné kondenzované heteroarylcykloalkenyly sú tie, v ktorých heteroaryl znamená fenylovú skupinu a cykloalkenyl obsahuje asi 5 až asi 6 atómov v kruhu. Kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl ako variabilný systém môže byť naviazaný cez ktorýkoľvek atóm kruhového systému kde je to možné. Označenie aza, oxa, alebo tia pred výrazom heteroaryl znamená, že ako kruhový atóm je zastúpený v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, pričom „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka kondenzovaného heteroarylcykloalkenylu môže byť bázický atóm dusíka. Atóm dusíka heteroarylovej časti kondenzovaného heteroarylcykloalkenylu môže tiež byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid. Príklady kondenzovaných heterocykloalkenylových skupín zahrňujú 5,6dihydrochinolyl, 5,6-dihydroizochinolyl, 5,6-dihydrochinoxalinyl, 5,6dihydrochinazolinyl, 4,5-dihydro-1H-benzimidazolyl, 4,5-dihydrobenzoxazolyl a podobne.
Výraz „kondenzovaný heteroarylcykloalkyľ znamená skupinu odvodenú od kondenzácie heteroarylu a cykloalkylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise.
PV-1064-00,74a/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· »· ·· ··· ···· • é · · · · · • · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Výhodné kondenzované heteroarylcykloalkyly sú tie, v ktorých tak heteroaryl ako aj cykloalkenyl obsahujú asi 5 až asi 6 atómov v kruhu. Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl ako variabilná skupina, môže byť naviazaný cez ktorýkoľvek atóm kruhového systému, u ktorého je to možné. Označenie aza, oxa, alebo tia ako prefix pred výrazom heteroarylového podielu kondenzovaného heteroarylcykloalkylu znamená, že ako kruhový atóm je zastúpený v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný heteroarylcykloalkyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, pričom „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka kondenzovaného heteroarylcykloalkylu môže byť bázický atóm dusíka. Atóm dusíka heteroarylovej časti kondenzovaného heteroarylcykloalkylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid. Príklady kondenzovaných heterocykfoalkylových skupín zahrňujú 5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolinyl, 5,6,7,8tetrahydrochinoxalinyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinazolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-1 Hbenzimidazolyl, 4,5,6,7- tetrahydrobenzoxazolyl, 1 H-4-oxa-1,5-diazanaftalén-2-onyl, 1,3-dihydroimidizol[4,5]-pyridín-2-onyl a podobne.
Výraz „kondenzovaný heteroarylheterocyklenyľ znamená skupinu odvodenú od produktu kondenzácie heteroarylu a heterocyklenylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné kondenzované heteroarylheterocyklenyly sú tie, v ktorých tak heteroaryl ako aj heterocyklenyl obsahujú asi 5 až asi 6 atómov v kruhu. Ako variabilná skupina, môže byť naviazaný cez ktorýkoľvek atóm kruhového systému, u ktorého je to možné. Označenie aza, oxa, alebo tia ako prefix pred označením heteroarylového alebo heterocyklenylového podielu kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu znamená, že ako kruhový atóm je zastúpený v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, pričom „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka kondenzovaného heteroarylazaheterocyklenylu môže byť bázický atóm dusíka. Atóm dusíka alebo atóm síry heteroarylovej časti kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid. Atóm dusíka alebo atóm síry heteroarylovej alebo heterocyklenylovej časti kondenzovaného heteroarylheterocyklenylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady
PV-1064-00,74a/Tš/I 5.3.2001 • · ··· ··· • · · · · e · • ···· ···· ee ···· ·· ···· skupín zahrňujú 7,86,7-dihydro-3H-lmidazo[4,5kondenzovaných heteroarylheterocyklenylových dihydro[1,7]naftyridiny 1, 1,2-dihydro[2,7]naftyridinyl cjpyridyl, 1,2-dihydro-1,5-naftyridinyl, 1,2-dihydro-1,6-naftyridinyl, 1,2-dihydro-1,7naftyridinyl, 1,2-dihydro-1,8-naftyridinyl, 1,2-dihydro-2,6-naftyridinyl a podobne.
Výraz „kondenzovaný heteroarylheterocyklyľ znamená skupinu odvodenú od kondenzácie heteroarylu a heterocyklylu, ktoré majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné kondenzované heteroarylheterocyklyly sú tie, v ktorých tak heteroaryl ako aj heterocyklyl obsahujú asi 5 až asi 6 atómov v kruhu. Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, ako variabilný systém, môže byť naviazaný cez ktorýkoľvek atóm kruhového systému, u ktorého je to možné. Označenie aza, oxa, alebo tia pred heteroarylovým alebo heterocyklylovým podielom kondenzovaného heteroarylheterocyklylu znamená, že ako kruhový atóm je zastúpený v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Kondenzovaný heteroarylheterocyklyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, pričom „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka kondenzovaného heteroarylheterocyklylu môže byť bázický atóm dusíka. Atóm dusíka alebo atóm síry heteroarylovej časti kondenzovaného heteroarylheterocyklylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid. Atóm dusíka alebo atóm síry heteroarylovej alebo heterocyklylovej časti kondenzovaného heteroarylheterocyklylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady kondenzovaných heteroarylheterocyklylových skupín zahrňujú 2,3-dihydro-1Hpyrol[3,4-b-]chinol ίη-2-y I, 1,2,3,4-tetrahydro-benz[b][1,7]naftyridín-2-yl, 1,2,3,4tetrahydrobenz[b][1,6]naftyridín-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl, 2,3-dihydro-1 H-pyrolo[3,4-b]indol-2-yl, 1 H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-yl, 1 H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,3b]indol-3-yl, 1 H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro[1,7]naftyridinyI, 1,2,3,4-tetrahydro[2,7]-naftyridinyl, 2,3-dihydro[1,4]-dioxino[2,3-b]pyridyl, 2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]py ridy 1, 3,4-dihydro-2H-1 -oxa-[4,6]diazanaftalenyl,
4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridyl, 6,7-dihydro[5,8]diazanaftalenyl, 1,2,3,4tetrahydro[1,5]naftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro[1,6]naftyridiny I, 1,2,3,4-tetrahydro[1,7]naftyridinyI, 1,2,3,4-tetrahydro[1,8]naftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydro[2,6]naftyridinyl a podobne.
PV-1064-00,74a/Tä/I J.3.2001 ·· ···· ·· ···· • · • · ··· · · · • · · · · · · • ···· ····
Výraz „heteroarylsulfonylkarbamoyľ znamená heteroaryl-SO2-NH-C(=O)skupinu, v ktorej heteroaryl má význam uvedený v tomto opise.
Výraz „heterocyklenyľ znamená nearomatický monocyklický alebo viaccyklický uhľovodíkový kruhový systém obsahujúci od asi 3 do asi 13 atómov uhlíka, výhodne asi 5 až asi 13 atómov uhlíka, pričom jeden alebo viac z tohto počtu atómov uhlíka v kruhovom systéme znamená/znamenajú heteroprvok (prvky) iné než uhlík, a znamenajú napríklad atómy dusíka, kyslíka alebo síry, a kde tento kruhový systém obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík - uhlík alebo dvojitú väzbu uhlík dusík. Výhodné veľkosti kruhov týchto kruhových systémov obsahujú asi 5 až asi 6 atómov v kruhu. Označenie aza, oxa alebo tia pred slovom heterocyklenyl znamená, že v kruhu je zastúpený v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Heterocyklenyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, pričom „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka heterocyklenylu môže byť bázický atóm dusíka. Atóm dusíka alebo atóm síry heterocyklenylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S.S-dioxid. Príklady monocykl ických azaheterocyklenylových skupín zahrňujú 1,2,3,4-tetrahydropyridín, 1,2dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridín, 1,4,5,6tetrahydropyrimidín, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, 1,4,43,58,6,9,9a,9b-oktahydro-dibenzofurán a podobne. Príklady oxaheterocyklenylových skupín zahrňujú 3,4-dihydro-2H-pyrán, dihydrofuranyl a fluórdihydrofuranyl. Príkladom viaccyklickej oxaheterocyklenylovej skupiny je 7oxabicyklo[2.2.1.]heptenyl. Príklady monocykl ických tiahetero-cyklenylových kruhov zahrňujú dihydrotiofenyl a dihydrotiapyranyl; výhodnejší je dihydrotiofenyl. Výhodné substituenty kruhového systému sú skupiny zo skupiny zahrňujúcej amidino, halogén, alkoxykarbonylalkyl, karboxyalkyl a Y1Y2N-, ktoré sú opísané v tomto opise.
Výraz „heterocyklyl“ znamená nearomatický nasýtený monocyklický alebo viaccyklický uhľovodíkový kruhový systém obsahujúci asi 3 až asi 10 kruhových atómov, výhodne asi 5 až asi 10 kruhových atómov, pričom jeden alebo viac atómov z uvedeného počtu atómov uhlíka v kruhovom systéme znamená/znamenajú heteroprvok (prvky) iné než uhlík, zahrňujúci napríklad atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Výhodné heterocyklyly obsahujú asi 5 až asi 6 atómov v kruhu. Označenie aza, oxa alebo tia pred slovom heterocyklyl znamená, že v kruhu je zastúpený
PV-1064-00,74a/Tš;I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · · · · v uvedenom poradí najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Heterocyklyl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami kruhového systému, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam, pričom „substituenty kruhového systému“ sú uvedené v tomto opise. Atóm dusíka heterocyklylu môže byť bázický atóm dusíka. Atóm dusíka alebo atóm síry heterocyklylu môže byť prípadne oxidovaný na zodpovedajúci N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Príklady monocyklických heterocyklylových skupín zahrňujú piperidyl, pyrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, 2-tioxo-4-tiazolidinonyl, tetrahydrotiopyranyl, a podobne. Výhodné heterocyklylové skupiny zahrňujú pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, piperidyl. Výhodné substituenty heterocyklylovej skupiny zahrňujú skupiny zo skupiny zahrňujúcej alkyl, aralkyl, amidino, halogén, hydroxy, aralkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, karboxyalkyl alebo yYn·, majúce význam uvedený v tomto opise.
Výraz „heterocyklylalkyľ znamená heterocyklyl-alkyl-skupinu, v ktorej heterocyklyl a alkyl majú význam uvedený v tomto opise. Výhodné heterocyklylalkylové skupiny obsahujú nižšiu alkylovú skupinu. Príkladom heteroaralkylovej skupiny je tetrahydropyranylmetyl.
Výraz „heterocyklylalkyloxyalkyľ znamená heterocyklyl-alkyl-O-alkyl-skupinu, v ktorej heterocyklylalkyl a alkyl majú význam uvedený v tomto opise. Príkladom heterocyklylalkyloxyalkylovej skupiny je tetrahydropyranylmetyloxymetyl.
Výraz „heterocyklyloxy“ znamená heterocyklyl-O-skupinu, v ktorej heterocyklyl má význam uvedený v tomto opise. Príklady heterocyklyloxyskupín zahrňujú chinuklidyloxy, pentametylénsulfidoxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrotiofenyloxy, pyrolidinyloxy, tetrahydrofuranyloxy, 7-oxabicyklo[2.2.1.]heptanyloxy, hydroxytetrahydropyranyloxy a hydroxy-7-oxabicyklo[2.2.1.]heptanyloxy.
Výraz „hydrát“ znamená solvát, keď molekula (molekuly) solvátu je/sú H2O.
Výraz „hydroxyalkyl“ znamená skupinu ΗΟ-alkyl-, kde alkyl má význam uvedený v tomto opise. Výhodné hydroxyalkyly sú tie, ktoré obsahujú nižší alkyl. Príklady hydroxyalkylových skupín zahrňujú hydroxymetyl a 2-hydroxyetyl.
Výraz „hygroskopickosť“ znamená sorpciu vody tak z hľadiska množstva ako aj z hľadiska skupenstva, ktorá je dostatočná na ovplyvnenie fyzikálnych alebo
PV-1064-00,74a/Tä/I 5.3.2001 ·· ···· • · ··· · ·· ··· ···· • · · · · · · • ···· · · · ···· ·· ·· ·· ·· · chemických vlastností danej substancie (Eds. J. Swarbrick a J. C. Boylan, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Vol. 10, str. 33).
„Tekutá dávková forma“ znamená, že dávka účinnej zložky, ktorá má byť podaná pacientovi je v tekutej forme, napríklad vo forme farmaceutický prijateľných emulzií, roztokov suspenzií, sirupov a tinktúr. Okrem účinných zložiek môžu tekuté dávkové formy obsahovať inertné rozpúšťadlá obvykle v odbore používané, ako je voda a ďalšie rozpúšťadlá, solubilizačné prostriedky a emulgátory, ako napríklad etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje, najmä olej z bavlníkových semien, podzemnicový olej, klíčkový olej, olivový olej, ricínový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami, alebo zmesi týchto prostriedkov a podobne.
Výraz „modulovať“ sa týka schopnosti zlúčeniny buď priamo (väzbou na receptor ako ligand) alebo nepriamo (ako prekurzor ligandu alebo ako induktor, ktorý podporuje tvorbu ligandu zprekurzora) indukovať expresiu génu (génov) riadenú hormonálne alebo potlačiť expresiu génu (génov) riadenú týmto spôsobom.
„Pacient“ znamená tak človek, ako aj ďalšie cicavce.
Výraz „farmaceutická kompozícia“ sa týka kompozície obsahujúcej zlúčeninu vzorca (I), zlúčeniny vzorca (II), alebo zlúčeniny vzorca (III), a najmenej jednu zložku vybranú zo skupiny zahrňujúcej farmaceutický prijateľné nosiče, rozpúšťadlá, adjuvantné prostriedky, prísady alebo vehikulá, ako sú konzervačné prostriedky, plnivá, prostriedky ovplyvňujúce dezintegráciu, zmáčacie prostriedky, emulgačné prostriedky, suspendačné prostriedky, sladidlá, prostriedky korigujúce chuť a vôňu, parfumy, antimikrobiálne prostriedky, protiplesňové prostriedky, klzné prostriedky a prostriedky uľahčujúce dispenzáciu v závislosti od spôsobu podania a dávkových foriem. Príklady suspendačných prostriedkov zahrňujú etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar, tragant alebo zmesi týchto prostriedkov. Prevenciu pred pôsobením mikroorganizmov možno zaistiť pomocou rôznych antibakteriálnych a protiplesňových prostriedkov, napríklad parabénov, chlórbutanolu, fenolu, kyseliny sorbovej a podobne. Tiež môže byť žiaduce do zloženia zahrnúť izotonizujúce prísady, napríklad cukry, chlorid sodný a podobne.
PV-1064-00, 74a/Tš/T J.3.2001 ·· ···· ·· ····
Predĺžená absorpcia injekčnej liekovej formy sa docieli použitím prostriedkov odďaľujúcich absorpciu, napríklad monostearátu hlinitého a želatíny. Príklady vhodných nosičov, rozpúšťadiel a vehikúl zahrnujú vodu, etanol, polyoly a ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (ako je olivový olej), injektovateľné organické estery ako etyloleát. Príklady prísad zahrňujú laktózu, mliečny cukor, citran sodný, dihydrogenfosforečnan vápenatý. Príklady prostriedkov uľahčujúcich dezintegráciu zahrňujú škrob, kyselinu algínovú a určité komplexné silikáty. Príklady klzných prostriedkov zahrňujú stearan horečnatý, laurylsíran sodný, mastenec a taktiež polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou.
Výraz „farmaceutický prijateľný“ znamená prívlastok označujúci v rámci správneho lekárskeho posúdenia vhodnosť na použitie v styku s bunkami človeka alebo nižších živočíchov bez nežiaducej toxicity, dráždivosti, alergickej reakcie a podobne, za zdôvodneného zváženia pomeru prospech/riziko.
Výraz „farmaceutický prijateľné dávkové formy“ sa týka dávkových foriem zlúčeniny podľa vynálezu a zahrňuje napríklad tablety, dražé, prášky, tinktúry, sirupy, tekuté prípravky vrátane suspenzií, spreje, tablety na inhaláciu, pastilky, emulzie, roztoky, granuly, tobolky a čapíky, taktiež ako tekuté prípravky na injekcie vrátane lipozómových prípravkov. Spôsoby prípravy a zloženia možno nájsť v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, posledné vydanie.
Výraz „farmaceutický prijateľný ester sa týka esterov, ktoré sa v ľudskom tele ľahko rozkladajú na materskú zlúčeninu alebo jej soľ. Vhodné esterové skupiny zahrňujú napríklad skupiny odvodené od farmaceutický prijateľných alifatických karboxylových kyselín, najmä alkánových kyselín, alkénových kyselín, cykloalkánových kyselín a alkándioových kyselín, v ktorých každá alkylová alebo alkenylové skupina výhodne nemá viac ako 6 atómov uhlíka. Príklady jednotlivých esterov zahrňujú mravčany, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a etylsukcináty.
Výraz „farmaceutický prijateľné proliečivá“ použitý v tomto texte sa týka tých proliečiv zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú na základe lekárskeho posúdenia vhodné na použitie, pri ktorom dochádza k styku s tkanivami ľudí a nižších živočíchov bez toho, aby boli nežiaducim spôsobom toxické, dráždivé, vyvolávali alergické reakcie a podobne, za zváženia zdôvodneného pomeru prospech/riziko a ich účinnosti pri zamýšľanej terapii, a taktiež zahrňuje obojaké formy zlúčenín podľa vynálezu, tam
PV-1064-00,74a/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ··· kde sú možné. Výraz „proliečivo“ sa týka zlúčenín, ktoré sa rýchlo transformujú in vivo na vlastnú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca, napríklad hydrolýzou v krvi. Funkčné skupiny ktoré môžu byť rýchlo transformované metabolickým štiepením in vivo, zahrňujú triedu skupín reagujúcich s karboxylovou skupinou zlúčenín podľa vynálezu. Tieto skupiny zahrňujú, ale nie sú na ne obmedzené, skupiny ako alkanoyl (ako acetyl, propionyl, butyryl a podobne), nesubstituovaný a substituovaný aroyl (ako benzoyl a substituovaný benzoyl), alkoxykarbonyl (ako etoxykarbonyl), trialkylsilyl (ako trimetyl- a trietylsilyl), monoestery s dikarboxylovými kyselinami (ako sukcinyl) a podobne. Vďaka jednoduchosti, s akou sa metabolický odštiepiteľné skupiny v zlúčeninách podľa vynálezu odštepujú, pôsobia zlúčeniny obsahujúce takéto skupiny ako proliečivá. Zlúčeniny obsahujúce metabolický odštiepiteľné skupiny majú tú výhodu, že môžu vykazovať zlepšenú biologickú dostupnosť získanú vďaka zvýšenej rozpustnosti a/alebo rýchlosti absorpcie docielenej prítomnosťou metabolický odštiepiteľnej skupiny v materskej zlúčenine. Vyčerpávajúcim spôsobom sú proliečivá opísané v Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed. Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder a sp., Academic Press 42, str. 309-396, 1985; ATextbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen a H. Bundgaard, ed., kapitola 5, „Design and Applications of Prodrugs“, str. 113-191; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, str. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, str. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya a sp., 32, str. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi a V. Stella, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Šerieš, a Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, kde uvedené práce sú do tohto textu včlenené odkazom.
„Farmaceutický prijateľné soli“ sú relatívne netoxické adičné soli anorganických a organických kyselín a bázické adičné soli so zlúčeninami podľa vynálezu. Tieto soli možno pripraviť in situ počas konečnej izolácie a prečistenia zlúčenín podľa vynálezu. Najmä však možno adičné soli s kyselinami pripraviť oddelene reakciou prečistenej zlúčeniny vo forme voľnej bázy s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou s následnou izoláciou takto vzniknutej soli. Príklady adičných solí s kyselinami zahrňujú hydrobromid, hydrochlorid, síran, hydrogensíran, fosforečnan, dusičnan, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, vínan, naftylát,
PV-1064-00,74a/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· • · ·· ··· ···· • ···· ···· ······ · ·· ·· · mesylát, glukoheptonát, laktobionát, amidosírany, malonáty, salicyláty, propionáty, metylén-bis-p-hydroxynaftoáty, gentizáty, izetionáty, di-p-toluoyltartaráty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chinanlaurylsufonátové soli a podobne (pozri napríklad S. M. Berge a sp., „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci., 66, str. 1-19 (1977) kde táto práca je včlenená do tohto opisu odkazom). Bázické adičné soli možno tiež pripraviť oddelene reakciou prečistenej zlúčeniny vo forme kyseliny s vhodnou organickou alebo anorganickou bázou s následnou izoláciou takto vzniknutej zlúčeniny. Bázické adičné soli zahrňujú farmaceutický prijateľné soli kovov a amínov. Soli kovov zahrňujú sodné, draselné, vápenaté, bámaté, zinočnaté, horečnaté a hlinité soli. Výhodné sú soli sodné a draselné. Vhodné anorganické bázické adičné soli sa pripravia z bázických zlúčenín kovov zahrňujúcich hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lítny, hydroxid horečnatý a hydroxid zinočnatý. Vhodné bázické adičné soli s amínmi sa pripravia s amínmi majúcimi dostatočnú bázicitu pri tvorbe stabilnej soli, kde uvedené amíny zahrňujú výhodne tie amíny, ktoré sa často používajú v lekárskej chémii pre ich nízku toxicitu a prijateľnosť pre lekárske použitie ako je amoniak, etyléndiamín, Nmetylglukamín, lyzín, arginín, omitín, cholín, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, dietanolamín, prokaín, N-benzylfenetylamín, dietylamín, piperazín, tris(hydroxymetyl)aminometán, tetrametylamóniumhydroxid, trietylamín, dibenzylamín, efenamín, dehydroabietylamín, N-etylpiperidín, benzylamín, tetrametylamónium, tetraetylamónium, metylamín, dimetylamín, trimetylamín, etylamín, bázické aminokyseliny ako je napríklad lyzín a arginín a dicyklohexylamín a podobne.
„Pevné dávkové formy sú liekové formy zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú v pevnej forme, napríklad vo forme toboliek, tabliet, piluliek, práškov, dražé alebo granúl. V týchto pevných dávkových formách je zlúčenina podľa vynálezu zmiešaná s najmenej jednou obvyklou prísadou (alebo nosičom) ako je citran sodný, alebo dihydrogenfosforečnan vápenatý alebo (a) s plnivami, alebo extendermi ako sú napríklad škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá, (b) spojivami ako je napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a arabská guma, (c) zvihčovacie prísady ako je napríklad glycerol, (d) prostriedky na úpravu dezintegrácie ako je napríklad agar,
PV-1064-00,74a/Tš/l 5.3 2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · • · · · · · · • ···· ···· uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité komplexné silikáty a uhličitan sodný, (e) retardéry rozpustnosti ako napríklad parafín, (f) prostriedky urýchľujúce absorpciu ako napríklad kvartérne amóniové zlúčeniny, (g) zmáčacie prostriedky ako napríklad cetylalkohol alebo glycerolmonostearát, (h) adsorbenty ako napríklad kaolín a bentonit, (i) klzné prostriedky ako napríklad stearan vápenatý, stearan horečnatý, pevné polyetylénglykoly, laurylsíran sodný, G) prostriedky zvyšujúce nepriepustnosť pre svetlo, (k) tlmiace prísady a prostriedky umožňujúce uvoľnenie zlúčeniny (zlúčenín) podľa vynálezu v určitej časti intestinálneho traktu v predĺženom čase.
„Solváť znamená fyzikálne spojenie zlúčeniny podľa vynálezu s jednou alebo viacerými molekulami rozpúšťadla. Toto fyzikálne spojenie zahrňuje rôzne stupne iónovej a kovalentnej väzby, vrátane vodíkovej väzby. V určitých prípadoch je možné solvát izolovať, napríklad pri včlenení jednej alebo viacerých molekúl rozpúšťadla do kryštalickej mriežky pevného produktu. Výraz „solvát“ zahrňuje tak izolovateľné solváty ako aj solváty v roztoku. Príklady solvátov zahrňujú etanoláty, metanoláty a podobne.
Výraz „substituenty kruhového systému“ znamená substituenty, ktoré možno pripojiť na aromatické alebo na nearomatické kruhové systémy a zahrňujú skupiny zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogén, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyi, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aryldiazo, heteroaryldiazo, amidino, Y1Y2N-, Y1Y2N-alkyl-, Y1Y2NCO- alebo Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej vodík, prípadne substituovaný alkyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aralkyl alebo prípadne substituovaný heteroaralkyl, alebo v prípade substituentu Y1Y2N- jeden zo substituentov Y1 a Y2 môže znamenať acyl alebo aroyl, ktoré sú uvedené v tomto opise a druhý zo substituentov Y1 a Y2 má význam uvedený vyššie, alebo v prípade substituentov Y1Y2NCO- alebo Y1Y2NSO2- sa môžu Y1 a Y2 spojiť a spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú Y1 a Y2 pripojené, môžu vytvoriť 4 až 7 členný heterocyklyl alebo heterocyklenyl. Výhodné substituenty kruhového systému
PV-1064-00,74a/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· •
• · ··· ··· • · · · · e · • ···· · · · · sú skupiny zo skupiny zahrňujúcej alkoxykarbonyl, alkoxy, halogén, aryl, aralkoxy, alkyl, hydroxy, aryloxy, nitro, alkylsuifonyl, heteroaryl, Y1Y*N-. Najvýhodnejšie substituenty kruhového systému sa zvolia zo skupiny zahrňujúcej alkoxykarbonyl, halogén, aryl, aralkoxy, aralkyl, alkyl, hydroxy, aryloxy, Y1Y2N-, oxo, kyano, nitro a arylsulfinyl. Ak je kruhový systém nasýtený alebo čiastočne nasýtený, uvedené „substituenty kruhového systému“ ďalej znamenajú skupiny zo skupiny zahrňujúcej metylén (H2C=), oxo (O=), tioxo (S=).
„Tuhý nosič“ znamená substrát, ktorý je inertný k reakčným činidlám a reakčným podmienkam, a ktorý je tiež v použitom médiu v podstate nerozpustný. Príklady tuhých nosičov zahrňujú anorganické substráty ako je kremelina, silikagél a sklo s riadenou veľkosťou pórov; organické polyméry zahrňujúce polystyrén, polypropylén, polyetylénglykol, polyakrylamid, celulózu a podobne; a kompozitné anorganicko/polyméme kompozície ako je polyakrylamid na matrici z častíc kremeliny. Pozri J. M. Stewart a J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2. vydanie, Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984). Okrem toho výraz „tuhý nosič“ zahrňuje tuhý nosič opísaný vyššie, ktorý je pripojený k druhému inertnému nosiču tvorenému tŕňmi opísanými v tomto opise, ktoré obsahujú odpojiteľnú hlavu z materiálu na báze polyetylénu alebo polypropylénu očkovaného metakrylátovým kopolymérom obsahujúcim aminoskupiny a inertný driek. Okrem toho výraz „tuhý nosič“ zahrňuje polymérne nosiče ako sú polyetylénglykolové nosiče opísané v práci Janda a sp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995), a prihláške S. Brenner, WO 95/16918, ktoré sú rozpustné v mnohých rozpúšťadlách, ale je možné ich vyzrážať prídavkom precipitačného rozpúšťadla.
„Živica“ znamená tuhý nosič definovaný vyššie, ktorý je chemicky modifikovaný spôsobmi známymi v odbore za účelom včlenenia viacerých reaktívnych skupín, ako je hydroxyl, amino alebo izokyanát do nosiča. Tieto skupiny môžu byť na tuhý nosič pripojené kovalentnými väzbami cez spojovaciu skupinu. Živice používané podľa tohto vynálezu sú označené ako , kde uvedený symbol znamená tuhý nosič prípadne zahrňujúci spojovaciu skupinu, kde na uvedenú živicu sa môže reakčná zložka použitá v spôsobe podľa vynálezu naviazať priamo alebo cez spojovaciu skupinu.
PV-1064-00, 74a/TšJ 3.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· • · · · · · · • ···· ···· ··· ···· ··
.............
Výraz „Y1Y2N-“ znamená substituovanú alebo nesubstituovanú aminoskupinu, kde Y1 a Y2 majú význam uvedený v tomto opise. Príklady týchto skupín zahrňujú amino (H2N-), metylamino, dimetylamino, dietylamino, pyrolidín, piperidín, benzylamino alebo fenety lamino.
Výraz „Y1Y2NCO-“ znamená substituovanú alebo nesubstituovanú karbamoylovú skupinu, v ktorej Y1 a Y2 majú význam uvedený v tomto opise. Príklady týchto skupín zahrňujú karbamoyl (H2NCO-) a dimetylaminokarbamoyl (Me2NCO-).
Výraz „Y1Y2NSO2-“ znamená substituovanú alebo nesubstituovanú sulfamoylovú skupinu, v ktorej Y1 a Y2 majú význam uvedený v tomto opise. Príklady týchto skupín zahrňujú aminosulfamoylkarbamoyl (H2NSO2-) a dimetylaminosulfamoyl (Me2NSO2-).
„Primárny alebo sekundárny chránený amín“ znamená skupinu všeobecného vzorca YaYbN-, v ktorej jeden z členov Ya a Yb znamená Pa, skupinu chrániacu dusík, a druhý z členov Ya a Yb znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl alebo heterocyklyl.
„Aktivovaná karboxylová kyselina“ znamená skupinu všeobecného vzorca LO-CO-, kde L znamená alifatický alebo aromatický zvyšok, alebo zvyšok živice.
V špecifických uskutočneniach výraz „asi“ alebo „približne“ znamená, že hodnota sa pohybuje v dosahu 20 %, výhodne 10 % a ešte výhodnejšie 5 % hodnoty alebo rozmedzia uvedeného v opise.
Výhodné uskutočnenia
Jeden špecifický aspekt vynálezu sa týka spôsobu prípravy cyklizovanej zlúčeniny vybranej zo skupiny zlúčenín zahrňujúcich 1,4-benzodiazepín-2,5-diónové deriváty všeobecného vzorca (I) a (Vil), diketopiperazínové deriváty všeobecného vzorca (II), ketopiperazínové deriváty a dihydrochinoxal inové deriváty všeobecného vzorca (III) a (VIII), dihydroimidazolové deriváty všeobecného vzorca (IV), laktámové
PV-1064-00,74a/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· • Φ φφφφ • é ·· φφφ · φ · · φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φ deriváty všeobecného vzorca (V), 1,4-benzodiazepín-2,5-dión- diketopiperazínové deriváty vzorca (VI) a ketopiperazínové deriváty vzorca (XLII):
kde n = 1 alebo 2; m = 0 alebo 1;
P = 2;
R1 a R9 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aralkenyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl alebo heterocyklyl.
PV-1064-00, 74a/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ··· • I · · · · · • ···· ····
R2 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl alebo heterocyklyl.
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl alebo heterocyklyl.
R4 alebo R5 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aryl, alkinyl, aralkenyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl alebo R4 a R5 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú substituenty R4 a R5 pripojené sa spoja a tvoria 3 až 7 člennú cykloalkylovú alebo eykloalkenylovú skupinu.
R6, R7, R8 a R8 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkenyloxy, alkoxy, alkyl, aryl, alkylsulfinylkarbamoyl, alkinyl, alkinyloxy, aralkenyl, aralkylsulfonyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkoxy, heteroaralkenyl, heteroaralkyloxy, heteroaralkinyl, heteroaroyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, heterocyklyloxy, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogén, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio, aryltlo, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aryldiazo,
PV-1064-00,74a/TS/I 5.3.2001
·· ···· ·· ···· • · ·· • · • · • · · · ·· heteroaryldiazo, amidino, Y1Y2N-I Y1Y2NCO- alebo Y1Y2NSO2-, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, aryl, aralkyl alebo heteroaralkyl, alebo v prípade keď substituent znamená Y1Y2N-, tak jeden zo substituentov Y1 a Y2 môže znamenať acylovú alebo aroylovú skupinu a druhý zo substituentov Y1 a Y2 má význam uvedený vyššie, alebo v prípade keď tento substituent znamená Y1Y2NCO- alebo Y1Y2NSO2-, tak Y1 a Y2 sa môžu spojiť a spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú Y1 a Y2 pripojené, môžu vytvoriť 4 až 7 člennú heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu, alebo
R3 a R8 spoločne s atómom dusíka a s atómami uhlíka, ku ktorému sú R3 a R8 pripojené tvoria 5 až 7 člennú heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu, alebo dva susedné substituenty zo skupiny zahrňujúcej R6, R7, R8 a R8 spoločne s atómami uhlíka arylovej skupiny, ku ktorým sú tieto dva susedné substituenty pripojené tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu, alebo 6 člennú arylovú skupinu, alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu;
R14, R15, R10 a R11 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aryl, alkinyl, aralkenyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaralkenyl, heteroaralkinyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, alebo v prípade keď n=1, R11 a R14 nemajú žiadny význam, R10 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 6 člennú arylovú alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu;
alebo v prípade keď n=1, R10 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu;
alebo v prípade keď n=2, susedné R11 a R14 nemajú žiadny význam, R10 a susedné R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria 6 člennú arylovú alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu;
PV-1064-00,74a7Tš/I 5.3.2001 • · · • · · • · · · ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · • · · · • · · • · · · ·· · alebo v prípade keď n=2, R10 a susedné R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu;
alebo v prípade keď p=2, susedné R14 a R14 nemajú žiadny význam a susedné R1S a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria 6 člennú arylovú alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu;
alebo v prípade keď n alebo p=2, susedné R15 a R15 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu;
alebo v prípade keď m=1, R11 a R14 nemajú žiadny význam, R10 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria 6 člennú arylovú alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu;
alebo v prípade keď m=1, R10 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu;
R12 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl alebo heterocyklyl.
R16 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl alebo heterocyklyl.
Podľa jedného aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (I) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), zahrňujúcej reakciu aminokyseliny s chráneným dusíkom vzorca (XIV) s aldehydom alebo ketónom vzorca (XV), amínom vzorca (XVI), a na živicu nenaviazaným izonitrilom
PV-1064-00.74a/Tš/l 5.3.2001 · ···· ·· ···· ···· ·· ·· ·· • · • · · · • · · • · · · ·· · vzorca (IX) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny (XVII), deprotekciu medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciu za tvorby zlúčeniny vzorca (I). (Hulme, C. , Táng, S.-Y., Bums, C. J., Morize, I., Labaudiniere, R., J. Org. Chem., 1998, 63, 8021.)
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (I) na tuhom nosiči „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), zahrňujúcej reakciu aminokyseliny s chráneným dusíkom vzorca (XIV) s aldehydom alebo ketónom vzorca (XV), amínom vzorca (XVI), a na živicu naviazaným izonitriiom vzorca (IXa) alebo vzorca (XVIII) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny naviazanej na živicu, deprotekciu dusíka medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciu za tvorby zlúčeniny vzorca (I).
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (II) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), zahrňujúcej reakciu aminokyseliny s chráneným dusíkom vzorca (XXII) s aldehydom alebo ketónom vzorca (XV), amínom vzorca (XVI), a na živicu nenaviazaným izonitriiom vzorca (IX) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny (XXIII), deprotekciu medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciu za tvorby zlúčeniny vzorca (II). (Hulme, C. , Morrissette, M. M., Volz, F. A., Bums, C. J., Tetrahedron Lett. 1998, 39,113.)
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (II) na tuhom nosiči „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), zahrňujúcej reakciu aminokyseliny s chráneným dusíkom vzorca (XXII) s aldehydom alebo ketónom vzorca (XV), amínom vzorca (XVI), a na živicu naviazaným izonitriiom vzorca (IXa) alebo vzorca (XVIII) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny naviazanej na živicu, deprotekciu dusíka medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciu za tvorby zlúčeniny vzorca (II).
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (III) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), zahrňujúcej reakciu kyseliny vzorca (XXVI) s aldehydom alebo ketónom vzorca (XV), diamínom
PV-1064-00,74a/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· ··· · ··· · ···· ·· ·· ·· ·· ··· vzorca (XXVII), a na živicu nenaviazaným izonitrilom vzorca (IX) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny (XXVIII), deprotekciu dusíka medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciu za tvorby zlúčeniny vzorca (III). (Hulme, C., Peng, J., Louridas, B., Menard, P., Krolikowski, P., Kumar, N. V., Tetrahedron Lett. 39, 7227.)
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (III) na tuhom nosiči „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962,
I, 8), zahrňujúcej reakciu kyseliny vzorca (XXVI) s aldehydom alebo ketónom vzorca (XV), diamínom vzorca (XXVII), a na živicu naviazaným izonitrilom vzorca (IXa) alebo vzorca (XVIII) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny naviazanej na živicu, deprotekciu dusíka medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciu za tvorby zlúčeniny vzorca (III).
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (IV) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), zahrňujúcej reakciu aminoaldehydu s chráneným dusíkom vzorca (XXXIII) s kyselinou vzorca (XXVI), amínom vzorca (XVI) a s na živicu nenaviazaným izonitrilom vzorca (IX) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny (XXXIV), deprotekciu dusíka medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciu za tvorby zlúčeniny vzorca (IV). Necyklizované amíny sa odstránia v záchytnom stupni vykonanom v roztoku za súčasného prídavku PS-DIEA alebo PS-tris(2-aminoetyl)amínu (6 ekv.) alebo PS-NCO (3 ekv.) v dichlóretáne (Booth, R. J., Hodges, J. C., J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 4882; Flynn, D. L, Crich,
J. Z., Devraj, R. V., Hockerman, S. L., Parlow, J. J., South, M. S., Woodward, S., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4874. PS-DIEA (diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne) je obchodne dostupný v Argonaut* technologies).
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (VI) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), zahrňujúcej reakciu vzorca (XXXVII) s kyselinou vzorca (XIV), amínom vzorca (XVI) a na živicu nenaviazaným izonitrilom vzorca (IX) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny vzorca (XXXVIII), deprotekciu dusíka medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciu za tvorby zlúčeniny vzorca (VI).
PV-1064-00,74a/Tä/I 5.3.2001 ·· • · · · • · · • · · · ·· ···· ·· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (V) na tuhom nosiči „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), kombináciou reakcie aminoaldehydu s chráneným dusíkom alebo ketónu vzorca (XXXV), amínu vzorca (XVI), kyseliny vzorca (XXVI) a na živicu naviazaného izonitrilu vzorca (IXa) alebo vzorca (XVIII) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny naviazanej na živicu, s následnou deprotekciou dusíka medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciou za tvorby zlúčeniny vzorca (V).
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (VI) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I. , Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 1962, 1, 8), zahrňujúcej reakciu aminokyseliny s chráneným dusíkom vzorca (XIV) s aldehydom alebo ketónom vzorca (XXXVII), amínom vzorca (XVI), a na živici nenaviazaným izonitrilom vzorca (IX) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny (XXXVIII), deprotekciu dusíka medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciu za tvorby zlúčeniny vzorca (VI).
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (VI) v tuhej fáze „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 1962, 1, 8), zahrňujúcej reakciu aminokyseliny s chráneným dusíkom vzorca (XIV) s aldehydom alebo ketónom vzorca (XXXVII), amínom vzorca (XVI), a na živici naviazaným izonitrilom vzorca (XVIII) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny, deprotekciu dusíka medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciu za tvorby zlúčeniny vzorca (VI).
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (VII) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), kombináciou reakcie aminokyseliny s chráneným dusíkom vzorca (XIV), vhodného a-aminoesteru nenaviazaného na živicu, na živicu naviazaného izonitrilu vzorca (IX) a aldehydu alebo ketónu vzorca (XV), za vzniku medziproduktovej zlúčeniny, s následnou deprotekciou dusíka medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciou za tvorby zlúčeniny vzorca (VII).
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (VII) na tuhom nosiči „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe s použitím
PV-1064-00,74a/TS/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ··· ···· ·· ·· ·· • · • · · · • · · • · · · ·· · viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), kombináciou reakcie aminokyseliny s chráneným dusíkom vzorca (XIV), aaminoesteru naviazaného na živicu vzorca (XXXIX), na živicu nenaviazaného izonitrilu vzorca (IX) a aldehydu alebo ketónu vzorca (XV), za vzniku medziproduktovej zlúčeniny naviazanej na živicu (XL), s následnou deprotekciou dusíka medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciou za tvorby zlúčeniny vzorca (VII).
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (VIII) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), zahrňujúcej reakciu kyseliny vzorca (XXVI) s (XXXVII), diamínom vzorca (XXVII), a na živicu nenaviazaným izonitrilom vzorca (IX) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny (XLI), s následnou deprotekciou dusíka medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciou za tvorby zlúčeniny vzorca (VIII).
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (VIII) na tuhom nosiči „dvojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), zahrňujúcej reakciu kyseliny vzorca (XXVI) s (XXXVII), diamínom vzorca (XXVIla), a na živicu naviazaným izonitrilom vzorca (IXa) alebo (XVIII) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny a po cyklizácii zlúčeniny vzorca (VIII), kde R12 znamená izonitrilový derivát naviazaný na živicu.
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (VIII) v roztoku „dvojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), zahrňujúcej reakciu kyseliny vzorca (XXVI) s (XXXVII), diamínom vzorca (XXVI la), a na živicu nenaviazaným izonitrilom vzorca (IX) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny (XLI), a cyklizáciu za tvorby zlúčeniny vzorca (VIII).
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (VIII) na tuhom nosiči „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), zahrňujúcej reakciu kyseliny vzorca (XXVI) s (XXXVII), diamínom vzorca (XXVII), a na živicu naviazaným izonitrilom vzorca (IXa) alebo (XVIII) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny a po cyklizácii zlúčeniny vzorca (VIII), kde R12 znamená
PV-1064-00,74a/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· • · · · ···· • · · · · · · • · · · · ···· •··· ·· ·· ·· ·· · izonitrilový derivát naviazaný na živicu.
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na syntézu zlúčeniny vzorca (XLII) na tuhom nosiči „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8), kombináciou reakcie aminokyseliny s chráneným dusíkom vzorca (XLIII), aaminoesteru naviazaného na živicu vzorca, na živicu nenaviazaného izonitrilu vzorca (IX) a kyseliny vzorca (XXVI) za vzniku medziproduktovej zlúčeniny naviazanej na živicu (XLIX), s následnou deprotekciou dusíka medziproduktovej zlúčeniny a cyklizáciou za tvorby zlúčeniny vzorca (XLII).
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na prípravu derivátov 1,4benzodiazepín-2,5-diónu všeobecných vzorcov (I) a (VI), diketopiperazínových derivátov všeobecného vzorca (II), ketopiperazínových derivátov a dihydrochinoxalínových derivátov všeobecných vzorcov (III) a (VIII), dihydroimidazolových derivátov všeobecného vzorca (IV), laktámových derivátov všeobecného vzorca (V) syntézou na tuhých nosičoch pomocou viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8) s použitím polymérnej spojovacej živice funkcionalizovanej izonitirilom (IXa) opísanej v tomto opise, s následnou deprotekciou aminoskupiny, odštiepením zo živice a cyklizáciou. Stratégia použitia alkoxidu a hydroxidu na odštiepenie a následná cyklizácia v roztoku ponúka podobné výhody ako „traceless linker (Plunkett, M. J., Ellman, J. A., J. Org. Chem. 1995, 60, 6006; Hulme, C., Peng, J., Morton, G., Salvino, J. M., Herpin, T., Labaudiniere, R., Tetrahedron Lett. 1998, 39) tým, že na konci syntézy nie sú prítomné žiadne funkčné skupiny pochádzajúce zo štiepenia.
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na prípravu derivátov ketopiperazínu všeobecného vzorca (XLII) a derivátov 1,4-benzodiazepín-2,5-diónu všeobecného vzorca (VII) syntézou na tuhom nosiči pomocou viackomponentnej Ugiho reakcie (MCR) (Ugi, I., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 8) s použitím aminoesteru naviazaného na polymému živicu (XXXIX) opísaného v tomto texte, následnou deprotekciou aminoskupiny, odštiepením živice a cyklizáciou.
Podľa ďalšieho aspektu je vynález zameraný na prípravu a použitie novej živice s naviazaným izonitrilom (IXa), použiteľnej ako nová záchytná spojovacia zlúčenina (Backes, B. J., Virgilio, A. A., Ellman, J. A., Am. Chem. Soc. 1996, 118,
PV-1064-00,74a/Tš/I 5.3.2001 ·· ·ΦΦ· ·· ···· • · • · · • · ·
3055; Kenner, G. W., McDermott, J. R., Sheppard, R. C., J. Cham. Soc., Chem. Commun. 1971, 636) pri príprave derivátov 1,4-benzodiazepín-2,5-diónu všeobecných vzorcov (I), (VI) a (VII), diketopiperazínových derivátov všeobecného vzorca (II), ketopiperazínových derivátov a dihydrochinoxalínových derivátov všeobecných vzorcov (III) a (VIII), dihydroimidazolových alebo imidazolínových derivátov všeobecného vzorca (IV) a laktámových derivátov všeobecného vzorca (V).
H (IXa)
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
n=1 alebo 2.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých: m=0 alebo 1.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
R1 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej aralkyl, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, aralkenyl, heterocyklenyl alebo heterocyklyl.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
R1 znamená vodík alebo alkylovú skupinu.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
R2 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej heteroalkyl, aralkyl, alkyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, kondenzovaný arylheterocyklenyl alebo kondenzovaný arylheterocyklyl.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný
PV-1064-00.74a/Tš<I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl alebo heterocyklyl.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
R4 alebo R5 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, aralkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, heterocyklenyl alebo heterocyklyl.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
R®, R7, R® a R® nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, aryloxy, alkoxy, aralkoxy, halogén, nitro, kyano, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, heteroaralkyltio, cykloalkyl, heterocyklyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, heteroaryl,
1v/2h
Y1Y2N- alebo YVNSO2-.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
R15 nemá žiadny význam a R3 a R14 spoločne s atómom dusíka a s atómom uhlíka, ku ktorým sú R5 a R14 pripojené tvoria 6 člennú arylovú alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
R4 a R5 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú R4 a R5 pripojené tvoria 3 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú skupinu.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
dva susedné substituenty zvolené zo skupiny zahrňujúcej R®, R7, R8 a R8 spoločne s atómami uhlíka arylovej skupiny, ku ktorým sú tieto dva susedné substituenty pripojené tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, alebo heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu, alebo 6 člennú arylovú skupinu alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
PV-1064-00,74a/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ··
R10, R11, R14 a R15 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl alebo aralkyl.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
n=1, R11 a R14 nemajú žiadny význam a R10 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 6 člennú arylovú alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
n=1, R10 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
n=2, susedné R11 a R14 nemajú žiadny význam a R10 a susedné R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 6 člennú arylovú alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
n=2, R10 a susedné R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
n alebo p=2, susedné R11 a R14 nemajú žiadny význam a susedné R15 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 6 člennú arylovú alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
n alebo p=2, susedné R15 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých: m=1, R11 a R14 nemajú žiadny význam a R10 a R15 spoločne so susednými
PV-1064-00,74a/Tä/I J.3.2001 ·· ···· ·· ···· atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 6 člennú arylovú alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
m=1, R10 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
R16 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl alebo heterocyklyl.
Výhodný aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny v ktorých:
R16 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl alebo heterocyklyl.
Ešte výhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
n=1.
Ešte výhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
n=2.
Ešte výhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
m=0.
PV-1064-00,74a7Tš/l 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · ···· • · · · · · · • · · · · ···· • · · ···· e · ···· ·· ·· ·· ·· ·
Ešte výhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
m=1.
Ešte výhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
R9 znamená vodík.
Ešte výhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
R9 znamená alkylovú skupinu.
Ešte výhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
R1 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej aralkyl, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocyklyl.
Ešte výhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
R2 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej aralkyl, alkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl alebo kondenzovaný heterocyklyl.
Ešte výhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl alebo heterocyklenyl, heterocyklyl.
Ešte výhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
R3 znamená vodík.
Najvýhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
R4 a R5 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklyl alebo cykloalkyl.
Ešte výhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
PV-1064-00,74a/TSfl 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· • · · • · · ··· · ·· «·
R6, R7, R8 a R8 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, alkoxy, alkyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl alebo heteroaryl.
Ešte výhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
R10, R11, R14 a R15 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl alebo aralkyl.
Ešte výhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
R12 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej alkyl, aralkyl, aryl, cykloalkyl alebo heterocyklyl.
Ešte výhodnejší aspekt zlúčeniny podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny, v ktorých:
R1S znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej alkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaralkyl, alkenyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl alebo heterocyklyl.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu možno zvoliť zo skupiny zlúčenín nasledujúcich vzorcov:
kde R=H alebo CH3
PV-1064-00, 74a/Tí.l 5 3.2001 ·· ···· aa aaaa
PV-1064-00, 74a/Tš4 5.3.2001 ·· ···· • · ··· ·
PV-1064-00. 74a/TS/I 5.3 2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · · · · · · ·
PV-1064-00, 74a/Tš/l 5 3.2001 ·· ···· ·· ··· ·· ·· · · · · · · • e · · · · · • ···· ···· • ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· ··
PV-1064-00. 74a/Ts/l 5 3.2001 ·· ···· ·· ··· ···· • ···· ···· • · · ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·
ζζ
ρν-1064-00. 74a/Ts/l 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ··
PV-1064-00. 74a/TšJ 5.3.2001 ·· ···· ·· ····
PV-1064-00,74a/Tš/I 5.3.2001
PV-1064-00, 74a/TS.l 5.3 200!
·· ···· ·· ····
vynález zahrnuje všetky vhodné kombinácie uvedených jednotlivých a výhodných skupín.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť kity, obsahujúce viac aktívnych zložiek (s nosičom alebo bez nosiča), ktoré možno účinne využiť pri aplikácii nových kombinačných terapií podľa vynálezu.
Ešte ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť nové farmaceutické kompozície účinné pri terapii a umožňujúce prospešnú kombinačnú terapiu vďaka viacerým účinným zložkám využiteľným spôsobom podľa vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú prípadne vo forme svojich solí. Tieto soli, ktoré zahrňujú farmaceutický prijateľné soli, majú zvláštny význam, pretože sú vhodné na podávanie vyššie uvedených zlúčenín na liečebné účely. Soli, ktoré nie sú farmaceutický prijateľné, sú vhodne použiteľné pri výrobných spôsoboch, spôsoboch izolácie a čistenia a v niektorých prípadoch v spôsoboch separácie stereoizomérnych foriem zlúčenín podľa vynálezu. Posledný prípad platí najmä pre amínové soli pripravené z opticky aktívnych amínov.
Ak zlúčenina podľa vynálezu obsahuje karboxylovú skupinu alebo skupinu dostatočne bioizosternú s kyslou skupinou, je možné ju spracovať do foriem adičných solí s bázou, ktoré je možné používať jednoduchším a výhodnejším spôsobom; prakticky je použitie zlúčeniny vo forme soli rovnaké ako jej voľnej kyslej formy.
Ak zlúčenina podľa vynálezu obsahuje bázickú skupinu alebo skupinu dostatočne bioizosternú s bázickou skupinou, je možné ju spracovať do foriem
PV-1064-00,74b/Tš/I 5 3 2001
9999
9999
9 9 9 9 9 9 • ···· · · · · ··· ···· 9 9 gQ ............
adičných solí s kyselinou, ktoré je možné používať jednoduchším a výhodnejším spôsobom; prakticky je použitie zlúčeniny vo forme soli rovnaké ako jej voľnej bázickej formy.
Vyššie uvedené zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež miešať s ďalšími terapeuticky účinnými zlúčeninami a pripraviť farmaceutické kompozície (s rozpúšťadlom alebo nosičom alebo bez neho), ktoré pri podávaní umožňujú súčasné podanie kombinácie účinných zložiek, a tak umožniť kombinačnú terapiu podľa vynálezu.
Aj keď je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať samotné, výhodné je aplikovať ich vo forme farmaceutických kompozícií. Uvedené farmaceutické kompozície podľa vynálezu tak pre humánne ako aj pre veterinárne použitie obsahujú najmenej jednu zlúčeninu podľa vynálezu, ktoré sú opísané vyššie spoločne s jedným alebo viacerými prijateľnými nosičmi a prípadne s ďalšími terapeuticky účinnými prostriedkami.
V určitých výhodných uskutočneniach aktívne zložky potrebné pre kombinačnú terapiu možno spojiť do jednej farmaceutickej kompozície na súčasné podanie.
Výber vehikulá a obsah účinnej zložky vo vehikule sa všeobecne určí v závislosti od rozpustnosti a chemických vlastností účinnej zložky, konkrétneho spôsobu podania a poznatkov z farmaceutickej praxe. Na prípravu tabliet možno použiť ako prísadu napríklad laktózu, citran sodný, hydrogenfosforečnan vápenatý, ďalej ako prostriedok na úpravu rozpadavosti škrob, kyselinu algínovú a určité komplexné silikáty v spojení sklznými prostriedkami ako je laurylsíran sodný a mastenec. Na prípravu toboliek sa výhodne používa laktóza a polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Vodné suspenzie môžu obsahovať emulgátory alebo iné prostriedky umožňujúce tvorbu suspenzie. Taktiež možno použiť rozpúšťadlo ako je sacharóza, etanol, polyetylénglykol, propylénglykol, glycerol a chloroform a ich zmesi.
Ako olejovú fázu emulzií podľa vynálezu možno použiť fázu zo zložiek známych v odbore a použiť ju známym spôsobom. Aj keď táto fáza môže obsahovať len emulgátor (tiež označovaný ako emulgent), žiaduce je použiť zmes obsahujúcu najmenej jeden emulgátor v spojení s tukom alebo olejom alebo tak s tukom ako aj s olejom. Výhodné je použiť hydrofilný emulgátor spoločne s lipofilným emulgátorom,
PV-1064-00,74b/Tš/15.3.2001 • · ···· ·· ···· ·· • · ··· · · · · • · · · · · · • ···· · · · · ktorý pôsobí ako stabilizátor. Taktiež je výhodné, keď zmes obsahuje tak tuk ako aj olej. Spolu tvorí emulgátor (emulgátory) so stabilizátorom (stabilizátormi) emulgačný vosk a spoločne s olejom a tukom tvoria emulgačný masťový základ, ktorý vytvára olejovú dispergovaná fázu v krémových prípravkoch. Emulgenty a stabilizátory emulzií vhodné na použitie v prípravkoch podľa vynálezu zahrňujú Tween” 60, SpanR 80, cetostearylalkohol, benzylalkohol, myristylalkohol, glycerolmonostearát a laurylsíran sodný.
Ak je to žiaduce, vodná fáza krémového základu môže zahrňovať napríklad najmenej 30 % hmotn./hmotn. polyalkoholu ako je napríklad alkohol obsahujúci dve alebo viac hydroxylových skupín, ako je napríklad propylénglykol, bután-1,3-diol, manitol, sorbitol, glycerol a polyetylénglykol (vrátane PEG 400) a ich zmesi. Pri topickom podaní môže byť žiaduca prítomnosť zlúčeniny podporujúcej absorpciu alebo penetráciu účinnej zložky pokožkou alebo inými oblasťami tela. Príklady prostriedkov podporujúcich dermálnu penetráciu zahrňujú dimetylsulfoxid a príbuzné analógy.
Výber vhodných olejov alebo tukov na použitie v prípravkoch podľa vynálezu je založený na dosiahnutí požadovaných kozmetických vlastností. Tak napríklad krém by nemal byť mastný, farbiaci a mal by to byť produkt odstrániteľný umytím, vhodnej konzistencie, aby neunikal z túb alebo iných nádob. Je možné použiť monoalebo dibázické alkylestery s priamym alebo s rozvetveným reťazcom ako je diizopropylmyristát, decyloleát, izopropylpalmitát, butylstearát, 2-etylhexylpalmitát alebo zmes esterov s rozvetveným reťazcom známu ako Cromadol CAP, kde sú výhodné posledné tri uvedené estery. Tieto prostriedky možno použiť samotné alebo možno použiť ich kombináciu v závislosti od požadovaných vlastností. Alternatívne možno použiť tuky s vysokou teplotou topenia ako je biely mäkký parafín a/alebo tekutý parafín alebo ďalšie minerálne oleje.
V mäkkých a tvrdých želatínových tobolkách možno ako plnivá použiť pevné kompozície obsahujúce také zložky ako je laktóza alebo mliečny cukor rovnako ako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobne.
Uvedené farmaceutické kompozície možno podávať vo forme vhodného prípravku ľuďom a zvieratám topickým alebo systemickým podaním, zahrňujúcim podanie orálne, inhalačné, rektálne, nazálne, bukálne, sublingválne, vaginálne,
PV-1064-00,74b/Tš/I5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· • · · · · · • ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· · parenterálne (zahrňujúce subkutánne, intramuskulárne, intravenózne, intradermálne, intratekálne a epidurálne), intracistemálne a intraperitoneálne. Je však potrebné si uvedomiť, že výhodný spôsob podania sa môže meniť napríklad v závislosti od stavu príjemcu.
Uvedené prípravky možno pripraviť v jednodávkovej liekovej forme ktorýmkoľvek spôsobom známym vo farmácii. Tieto spôsoby zahrňujú stupeň, v ktorom sa účinná zložka spojí s nosičom tvoreným jednou alebo viacerými súčasťami. Všeobecne sa tieto prípravky pripravia homogénnym a dôkladným spojením účinnej zložky s tekutými nosičmi alebo jemne delenými tuhými nosičmi alebo s oboma typmi nosičov, a potom ak je to žiaduce, tvarovaním získaného produktu.
Tablety možno pripraviť lisovaním alebo tvarovaním, prípadne pomocou jednej alebo viacerých prísad. Lisované tablety možno pripraviť lisovaním účinnej zložky v jej sypkej forme ako je prášok alebo granuly, prípadne zmiešanej so spojivom, klzným prostriedkom, inertným rozpúšťadlom, konzervačnou prísadou, povrchovo aktívnym alebo dispergačným prostriedkom vo vhodnom zariadení. Tvarované tablety možno pripraviť tvarovaním zmesi práškových zlúčenín zvlhčených inertným tekutým rozpúšťadlom vo vhodnom zariadení. Tablety môžu byť prípadne potiahnuté alebo polené, a môžu mať také zloženie, ktoré umožňuje pomalé alebo riadené uvoľňovanie účinnej zložky.
Pevné kompozície na rektálne podanie zahrňujú čapíky, ktoré sa pripravujú známymi spôsobmi a ktoré obsahujú najmenej jednu zlúčeninu podľa vynálezu.
Ak je to žiaduce, a z dôvodov účinnejšej distribúcie liečiva, možno zlúčeniny podľa vynálezu mikrozapúzdriť alebo vniesť do podávacieho systému s predĺženým alebo cieleným uvoľňovaním ako sú biokompatibilné a biodegradovateľné matrice (napríklad poly(d.l-laktid-ko-glykolid)), lipozómy a mikrosféry, kde uvedené systémy sa aplikujú subkutánnou alebo intramuskulámou injekciou depotným spôsobom na zaistenie kontinuálneho pomalého uvoľňovania zlúčeniny (zlúčenín) počas 2 týždňov alebo počas dlhšieho času. Uvedené zlúčeniny môžu byť sterilizované napríklad cez bakteriálny filter, alebo včlenením sterilizačných prostriedkov do pevných kompozícií, ktoré sa potom rozpúšťajú v sterilnej vode alebo v nejakom inom sterilnom injekčnom médiu bezprostredne pred použitím.
PV-1064-00.74b/Tí/I5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· · • · ··· ····· ·· · · · t ♦ · • ···· ···· · • · · ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Skutočná koncentrácia účinnej zložky v kompozíciách podľa vynálezu sa môže meniť v závislosti od množstva účinnej zložky, ktoré je účinné na získanie požadovanej terapeutickej odozvy s použitím danej kompozície a spôsobu podania. Zvolená dávka potom závisí od požadovaného terapeutického účinku, od spôsobu podania, od dĺžky liečby a od ďalších faktorov.
Celková denná dávka zlúčenín podľa vynálezu podaná hostiteľovi v jednej alebo v rozdelených dávkach môže byť napríklad v množstvách od asi 0,001 do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne je v rozmedzí 0,01 až 10 mg/kg/deň. Dávková jednotka týchto kompozícií môže obsahovať také množstvá subdávok, ktoré možno použiť na dosiahnutie dennej dávky. Je však treba si uvedomiť, že špecifická veľkosť dávky pre konkrétneho pacienta bude závisieť od rôznych faktorov zahrňujúcich telesnú hmotnosť, zdravotný stav, pohlavie, diétu, čas a spôsob podávania, rýchlosť absorpcie a vylučovania, kombinácie s ďalšími liečivami a závažnosť ochorenia určeného na liečenie.
Množstvo každej podávanej zlúčeniny určí ošetrujúci lekár na základe etiológie a závažnosti choroby, stavu a veku pacienta, účinnosti každého daného komponentu a ďalších faktorov.
Prípravky môžu byť pripravené v jednodávkových alebo viacdávkových obaloch ako sú napríklad zatavené ampuly a fľaštičky so zátkami z elastomérov a môžu byť uchovávané vo vymrazenom (lyofilizovanom) stave, čo vyžaduje bezprostredne pred použitím iba pridanie sterilného tekutého nosiča, ako je napríklad voda pre injekciu. Injekčné roztoky a suspenzie pripravované v čase potreby možno pripraviť zo sterilných práškov, granúl a tabliet spôsobom opísaným vyššie.
Príprava zlúčenín podľa vynálezu.
Východiskové zložky a medziprodukty zlúčenín podľa vynálezu možno pripraviť pomocou známych spôsobov alebo adaptáciou známych spôsobov, napríklad spôsobmi opísanými v porovnávacích príkladoch alebo ich zrejmými chemicky ekvivalentnými vyhotoveniami.
PV-1064-00,74b)Tš/I 5.3 2001 ·· ···· ·· ····
Zlúčeniny podľa vynálezu možno pripraviť známymi spôsobmi alebo adaptáciou známych spôsobov, čím sú myslené spôsoby doteraz používané alebo opísané v literatúre, napríklad spôsobmi opísanými v práci R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989.
V reakciách opísaných nižšie môže byť nutné chrániť reaktívne funkčné skupiny napríklad skupiny ako je hydroxy, amino, imino, tio alebo karboxy, ktoré je nutné zachovať v požadovanej finálnej zlúčenine a zabrániť ich nežiaducej účasti v reakciách. Možno použiť zvyčajne používané chrániace skupiny v súlade so štandardnou praxou, kde príklady možno nájsť v prácach T. W. Green a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Chemistry“, John Wiley & Sons, 1991; J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plénum Press, 1973.
Všeobecná metodika prípravy izonitrilovej spojovacej živice (IXa) ©O'0 e-o^ip^O'
NHj (X)
O (XI) (XII) (iii)
NHCHO (iv) oA° (xni) (IXa)
Reakčné činidlá a podmienky: (i) Wangova živica, 4-nitrofenylchlórmravčan (5 ekv.), N-metylmorfolín (10 ekv.), THF; (ii) 2-(4-aminofenyl)etylamín (5 ekv.), DMF; (iii) kyselina mravčia (prebytok), anhydrid kyseliny octovej (prebytok), CH2CI2; (iv) Ph3P (5 ekv.), CCI4 (5 ekv.), Et3N (5 ekv.), CH2CI2.
Experimentálne postupy
Nitrokarbonátová živica (XI):
Wangova živica (X) (100,0 g, 109,0 mmol) sa nechá napučať v bezvodom THF (1500 ml). Potom sa postupne pridá N-metylmorfolín (119,8 ml, 1090,0 mmol) a 4PV-1064-00,74b/Tš/I 5 3 2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··· nitrofenylchlómnravčan (109,86 g, 545 mmol). Reakčná zmes sa potom chladí v ľadovom kúpeli niekoľko minút, aby sa zmiernila mierne exotermická reakcia. Potom sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu. Táto zmes sa potom premiešava na trepačke s krúživým pohybom počas noci pri izbovej teplote. Potom sa reakčný roztok odstráni a živica sa premyje THF (5 x), 20 % H2O v DMF (5 x), DMF (5 x), THF (5 x) a Et2O (5 x). Potom sa živicový produkt (XI) vnesie do vákuovej sušiarne a nechá sa sušiť počas noci pri izbovej teplote. IR analýza vykazuje dva strmé piky pri 1520 cm'1 a 1350 cm'1 zodpovedajúce skupine NO2.
Anilínová živica (XII):
Nitrokarbonátová živica (XI) (115,0 g, 125,35 mmol) sa nechá napučať v bezvodom DMF (1250 ml). Potom sa k živicovej kaši pridá 2-(4-aminofenyl)etylamín (82,6 ml, 626,75 mmol). Potom sa reakčná zmes premieša na trepačke s krúživým pohybom pri izbovej teplote počas noci. Reakčný roztok sa odstráni a živica sa premyje DMF (8 x). Živica, stále ešte v napučanom stave, sa suspenduje v bezvodom DMF (1000 ml) a počas noci sa vykoná druhá kopulácia s amínom (82,6 ml). Po odsatí a premytí s DMF (8 x) sa vykoná počas noci tretia kopulácia s amínom. Potom sa reakčný roztok odstráni a živicový produkt (XII) sa premyje DMF (10 x), THF (10 x), a Et2O (10 x). Živica sa potom vysuší vo vákuovej sušiarni počas noci pri izbovej teplote. IR analýzou sa zistí vymiznutie píkov zodpovedajúcich NO2.
Formamidová živica (XIII):
Anilínová živica (XII) (109,0 g, 86,1 mmol) sa nechá napučať v bezvodom CH2CI2 (1000 ml). Spojí sa kyselina mravčia (500 ml) a anhydrid kyseliny octovej (500 ml) a vzniknutá exotermická reakčná zmes sa chladí vo vodnom kúpeli. Po dosiahnutí izbovej teploty sa získaný roztok nechá stáť pri izbovej teplote 40 minút. Tento zmesový roztok anhydridu sa potom pridá k živicovej kaši. Potom sa reakčná zmes mieša na trepačke s krúživým pohybom počas noci pri izbovej teplote. Roztok sa odsaje a živica sa premyje CH2CI2 (10 x). Aby sa odstránila prípadná zostávajúca kyselina octová, živica sa premyje 20 % H2O v THF (6 x) až premývacia tekutina reaguje na lakmusový papier neutrálne. Nakoniec sa živicový produkt (XIII) premyje THF (10 x) a Et2O (8 x) a potom sa suší počas noci pri izbovej teplote. IR analýzou sa zaznamenajú intenzívne valenčné vibrácie formamidu 1698 cm'1.
PV-1064-00, 74b/Tä/I 5.3.2001 ·· ο··· ·· ···· ·· • · ··· ···· • ···· ···· · • ·· ···· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Izonitrilová živica (IXa):
Formamidová živica (XIII) (50,0 g, 44,5 mmol) sa nechá napučať v bezvodom CH2CI2 (500 ml). Potom sa postupne pri izbovej teplote pridá trifenylfosfín (58,4 g, 222,5 mmol), tetrachlórmetán (21,5 ml, 222,5 mmol) a trietylamín (31,0 ml, 222,5 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša na trepačke s krúživým pohybom 4,5 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa reakčný roztok odsaje a živicový produkt (IXa) sa premyje CH2CI2 (20 x), THF (10 x) a Et2O (10 x). Potom sa živica vysuší vo vákuovej sušiarni do sucha pri izbovej teplote. IR analýzou sa zistí strmý pík izonitrilu pri 2121
Všeobecný spôsob prípravy 1,4-benzodiazepín-2,5-diónov (I)
Všeobecne je možné zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R1, R2, R3, R8, R6, R7, R8 a R9 majú význam uvedený vyššie, pripravovať reakciou zlúčeniny vzorca (XIV) v ktorom R3, R8, R6, R7 a R8 majú význam uvedený vyššie a Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu amínu, so zlúčeninou vzorca (XV), kde R1 a R9 majú význam uvedený vyššie, so zlúčeninou vzorca (XVI), v ktorom R2 má význam uvedený vyššie, a so zlúčeninou vzorca (IX), v ktorom R12 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklyl; vo vhodnom rozpúšťadle pri asi izbovej teplote, čím sa získa medziproduktová zlúčenina (XVII), kde R1, R2, R3, R8 , R6, R7, R8, R9, R12 a Z1 majú vyššie uvedený význam. Táto všeobecná reakcia je znázornená nižšie na schéme 1:
PV-1064-00,74b/Tš/I5.3 2001 ·· ···· ·· ···· • ·
·· riAr9 r2.NHj (XV) (XVI) r’2—NC (IX)
Schéma 1
Druh použitého rozpúšťadla nie je nijako obmedzený s tou výhradou, že toto rozpúšťadlo nemá nežiaduci vplyv na reakciu alebo na použité reakčné činidlá (pozri Waki a sp., J. Am. Chem. Soc., 1977, 6075-6077). Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú: alkoholy ako metanol, 1-butanol, fenol, trifluóretanol, hexafluór-2-propanol; uhľovodíky ako benzén a toulén; amidy ako dimetylacetamid, dimetylformamid; halogénované rozpúšťadlá ako dichlórmetán, dichlóretán; étery ako tetrahydrofurán a dioxán; a ďalšie rozpúšťadlá zahrňujúce vodu, 1-metyl-2-pyrolidín, dietylfosforitan, tetrametylsulfón, dimetylsulfoxid, acetonitril a pyridín. Z uvedených rozpúšťadiel sú výhodné rozpúšťadlá alkoholy.
Druh použitého izonitrilu (IX) v reakcii podľa schémy 1 nie je nijako obmedzený s tou výhradou, že nemá nežiaduci vplyv na danú reakciu. Príklady vhodných izonitrilov zahrňujú 1-izokyanocyklohexén, benzylizokyanid, butylizokyanid, dietylizokyanometylfosfonát, cyklohexylizokyanid, 2,6-dimetylfenylizokyanid, metylizokyanoacetát, izopropylizokyanid a 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanid. Výhodné izonitrily zahrňujú izonitrilom funkcionalizovanú polymému živicu (IXa) alebo (XVIII), 1-izokyanocyklohexén (IXb), benzylizokyanid, butylizokyanid, dietylizokyanometylfosfonát. Ešte výhodnejšie izonitrily pre uvedenú reakciu zahrňujú izonitrilom funkcionalizovanú polymému živicu (IXa)
NC (IXa)
PV-1064-00,74b/Tš/I J.3.2001
• · ···· ·· ···· ·· •
• · • • · · · · • ·
• • • · · · · · · •
• · · · • · ·· ·· ·· ···
alebo izonitrilom funkcionalizovanú polymému živicu (XVIII) (A. Piscopio, ORG Poster 232, American Chemical Society Meeting, Las Vegas, NV, 7.-10. september 1997):
alebo 1 -izokyanocyklohexén (IXb):
Použitie izonitrilov naviazaných na živicu (IXa) alebo (XVIII) pri syntéze zlúčenín vzorcov (I), (II), (III) alebo (V) je v porovnaní s použitím izonitrilov nenaviazaných na živicu výhodné. Použitie izonitrilov naviazaných na živicu umožňuje použiť prebytok reakčných činidiel, čo urýchľuje priebeh Ugiho reakcie. Na rozdiel od postupov v roztoku, je tiež možné tieto činidlá ľahko odstrániť postupným premývaním živice, zatiaľ čo produkt Ugiho reakcie zostáva v čistom stave naviazaný na živicu.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom teplota nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že vhodné je vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 °C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Medziproduktovú zlúčeninu vzorca (XVII) pripravenú vyššie uvedeným spôsobom možno izolovať z reakčnej zmesi obvyklými spôsobmi. Zlúčeniny možno izolovať napríklad oddestilovaním rozpúšťadla z reakčnej zmesi vo vákuu, alebo, ak je to nutné, tak po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok vleje do vody, vykoná sa
PV-1064-00,74b/Tä/l J.3 2001
• · ···· ·· ···· ai ·
• • · • • · • • • ·
• · • • · • • •
• • • · • · • · • •
•
···· ·· ·· ·· • · • · ·
extrakcia rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou a rozpúšťadlo sa potom opäť oddestiluje. Okrem toho je možné produkt, ak je to žiaduce, ďalej čistiť rôznymi spôsobmi ako je rekryštalizácia, reprecipitácia alebo rôzne chromatografické spôsoby, obzvlášť chromatografia na stĺpci alebo preparatívna chromatografia na tenkej vrstve. Výhodne sa medziproduktová zlúčenina izoluje z reakčnej zmesi oddestilovaním rozpúšťadla vo vákuu.
Medziproduktovú zlúčeninu (XVII) možno konvertovať na zlúčeninu vzorca (I) reakciou s kyselinou a prípadne s bázou, vo vhodnom rozpúšťadle a pri príslušnej teplote, aby sa odstránila chrániaca skupina aminoskupiny (Z1), a došlo k následnej cyklizácii. Túto reakciu znázorňuje schéma 2.
Schéma 2
Vyššie uvedená reakcia sa vykoná za prítomnosti kyseliny. Druh použitej kyseliny pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú kyselinu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny labilnej voči kyseline Z1 a na cyklizáciu za predpokladu, že táto kyselina nemá nežiaduci vplyv na ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných kyselín zahrňujú: minerálne kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová; organické kyseliny ako je kyselina trifluóroctová. Kyseliny použité na túto reakciu možno tiež generovať in situ, napríklad prídavkom acetylchloridu v metanole sa generuje kyselina chlorovodíková. Výhodne sa použijú bezvodé kyseliny.
Okrem vykonania reakcie znázornenej na schéme 2 za prítomnosti kyseliny, možno prípadne tento stupeň umožňujúci odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 vykonať za bázických podmienok, pokiaľ Z1 je chrániaca skupina aminoskupiny labilná voči báze. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú bázu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 labilnej voči báze, za predpokladu, že táto báza nemá
PV-1064-00,74b/Tš/I 5.3.2001 • · ···· ·· ···· ·· nežiaduci vplyv na ostatné časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú: organické bázy ako amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín a dietylamín.
V prípadoch, keď sa na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny v zlúčenine (XVII) použijú kyslé podmienky, môže byť nutné spracovať medziprodukt po deprotekcii, ktorý je vo forme adičnej soli s kyselinou, s bázou, aby sa previedla adičná soľ s kyselinou na zodpovedajúcu voľnú bázu. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený. Možno použiť každú bázu obvykle používanú na prevedenie adičnej soli s kyselinou na zodpovedajúcu voľnú bázu za predpokladu, že táto báza neovplyvní nežiaducim spôsobom ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín, dietylamín, diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne alebo bázický DOWEX. Výhodné bázy zahrňujú dietylamín, bázický DOWEX alebo diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že vhodné je vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 °C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže tiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas reakcie je obvykle od 3 do 36 hodín.
Druh použitej chrániacej skupiny aminoskupiny (Z1) nie je nijako obmedzený. Avšak výhodné sú chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré možno odstrániť a vykonať následnú cyklizáciu nechráneného medziproduktu bez čistenia alebo izolácie medziproduktov. Príklady chrániacich skupín aminoskupiny zahrňujú tak chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline, ako aj chrániace skupiny labilné voči báze. Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline zahrňujú tercbutoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)izopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči báze zahrňujú 9-fluorenylmetylkarbamát (FMOC).
Použitie novej živice s naviazaným izonitrilom (IXa) pri syntéze zlúčenín vzorca (I), kde R12 znamená nový derivát živice s naviazaným izonitrilom (IXa) je
PV-1064-00,74b/Tä/15.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · · · • ···· ···· • ·· ···· ·· ······ ·· 99 ·· · výhodné v porovnaní s použitím izonitrilov nenaviazaných na živicu. Avšak použitie zlúčeniny (IXa) pri syntéze zlúčeniny (I) zahrňuje aktiváciu spojovacej živice umožňujúcu odštiepenie naviazanej živice a cyklizáciu za tvorby (I). Použitie novej živice s naviazaným izonitrilom (IXa) pri syntéze medziproduktu vzorca (XIX) je znázornené na schéme 3.
(Xiv) o
r'^r’ R’-NHj (XV) (XVI) (i) rozpúšťadlo
U, o
Λ.
(XIX) (IXa)
Oo
Schéma 3
Aktiváciou benzamidovej karbonylovej skupiny zlúčeniny (XIX) sa získa medziprodukt (XX), kde Z2 znamená karbamátovú chrániacu skupinu podporujúcu jednoduché odštiepenie zo živice. Príklady karbamátových chrániacich skupín, ktoré môžu aktivovať benzamidovú skupinu zahrňujú, s výhradou, že nemajú nežiaduci vplyv na zložky reakcie, napríklad terc-butyl-O-CO- (BOC), benzyl-O-CO- (CBZ), CI3CCH2-O-CO- (Troc), (CH3)3SiCH2CH2-O-CO- (TEOC), 1-metyl-1-(4-bifenylyl)etylO-CO- (BPOC) a cykloalkyl-O-CO-. Ďalšie chrániace karbamátové skupiny zahrňujú skupiny opísané v „Protecting groups in Organic Synthesis“ Greene, 1981, str. 22349. Príklad aktivácie benzamidovej skupiny je znázornený na schéme 4, kde Z2X znamená vhodný prostriedok na zavedenie chrániacej karbamátovej skupiny, napríklad (BOC)2O.
* q R’ R9 H
(XIX) (XX)
Schéma 4
PV-1064-00. 74b/TS/I J.3.2001 ·· ···· • e ···· ·· • · ··· ···· • · · · · · · • · · · · ···· • ·· · · · · · · ······ ·· ·· ·· ·
Reakčné podmienky a použité činidlá na aktiváciu benzamidu sú rovnaké ako činidlá a podmienky známe v odbore pre konverziu aminoskupiny na karbamátovú skupinu. Tento typ reakcie sa obvykle vykonáva v dichlórmetáne za prítomnosti bázy, napríklad Et3N a katalytického množstva DMAP (bližšie údaje sú uvedené v práci „Protecting groups in Organic Synthesis“ Greene, 1981, str. 223-49).
Spojovacia „záchytná“ živica sa potom odštiepi v podmienkach umožňujúcich odstránenie živice, zahrňujúcich reakciu aktivovanej benzamidovej zlúčeniny (XX) s vhodným alkoxidom alebo hydroxidom za tvorby zodpovedajúceho alkylesterového derivátu alebo derivátu karboxylovej kyseliny zlúčeniny (XXI), kde R13 znamená napríklad skupinu zo skupiny zahrňujúcej H, alkyl, fenyl alebo cykloalkyl (Mjalli, A. M.
M., Sarshar, S., Baiga, T. J., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2943; Flynn, D. L., Zelle, R.
E., Grieco, P. A., J. Org. Chem. 1983, 48, 2424). Príklad odštiepenia zo živice je znázornený na schéme 5:
(XX) (i) NaOR13, RI3OH:THF, 1:1
(XXI)
Schéma 5
Medziprodukt (XXI) možno potom previesť na zlúčeninu vzorca (I) reakciou s kyselinou, vo vhodnom rozpúšťadle, pri vhodnej teplote, čím sa odstráni chrániaca skupina aminoskupiny (Z1) a nasleduje cyklizácia. Táto reakcia je znázornená na schéme 6.
(XXI) (i) kyselina (ii) ohrev
Schéma 6
PV-1064-00, 74b/Tš/I 5.3 2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ··· • · · · · · · • · · · · ····
Vyššie uvedená reakcia sa vykoná za prítomnosti kyseliny. Druh použitej kyseliny pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú kyselinu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny labilnej voči kyseline Z1 a na cyklizáciu za predpokladu, že táto kyselina nemá nežiaduci vplyv na ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných kyselín zahrňujú: minerálne kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová; organické kyseliny ako je kyselina trifluóroctová. Kyseliny použité na túto reakciu možno tiež generovať in situ, napríklad prídavkom acetylchloridu v metanole sa generuje kyselina chlorovodíková. Výhodne sa použijú bezvodé kyseliny.
Okrem vykonania reakcie znázornenej na schéme 6 za prítomnosti kyseliny, možno prípadne tento stupeň umožňujúci odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 vykonať za bázických podmienok, pokiaľ Z1 je chrániaca skupina aminoskupiny labilná voči báze. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú bázu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 labilnej voči báze za predpokladu, že táto báza nemá nežiaduci vplyv na ostatné časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú: organické bázy ako amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín a dietylamín.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že vhodné je vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 °C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže tiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Druh použitej chrániacej skupiny aminoskupiny (Z1) nie je nijako obmedzený. Avšak výhodné sú chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré možno odstrániť a vykonať následnú cyklizáciu nechráneného medziproduktu bez čistenia alebo izolácie medziproduktov. Príklady chrániacich skupín aminoskupiny zahrňujú tak chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline, ako aj chrániace skupiny labilné voči báze. Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline zahrňujú ŕercbutoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)izopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné
PV-1064-00,74b/Tš/15.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · • ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· · chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči báze zahrňujú 9-fIuorenylmetylkarbamát (FMOC).
V prípadoch, keď sa na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny v zlúčenine (XVII) použijú kyslé podmienky, môže byť nutné spracovať medziprodukt po deprotekcii, ktorý je vo forme adičnej soli s kyselinou, s bázou, aby sa previedla adičná soľ s kyselinou na zodpovedajúcu voľnú bázu. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený. Možno použiť každú bázu obvykle používanú na prevedenie adičnej soli s kyselinou na zodpovedajúcu voľnú bázu za predpokladu, že táto báza neovplyvní nežiaducim spôsobom ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín, dietylamín, diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne alebo bázický DOWEX. Výhodné bázy zahrňujú dietylamín, bázický DOWEX alebo diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne.
Podobne možno vykonať syntézu zlúčeniny vzorca (I) na tuhom nosiči pomocou živice s naviazaným izonitrilom vzorca (XVIII) s použitím reakčných podmienok opísaných pre schému 1 a pre schému 2.
Všeobecný spôsob prípravy diketopiperazínov (II)
O (II)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) možno pripraviť aplikáciou alebo adaptáciou známych spôsobov, t. j. spôsobov doteraz používaných alebo opísaných v literatúre alebo spôsobmi podľa vynálezu.
Všeobecne možno zlúčeniny vzorca (II), v ktorých R1, R2, R3, R4, R5 a R9 majú vyššie uvedený význam a Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu aminoskupiny, pripraviť reakciou aminokyseliny vzorca (XXII), kde R3, R4, R5 a Z1 majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca (XV), kde R1 a R9 majú vyššie uvedený
PV-1064-00, 74b/T5fl 5.3.2001 ·· ···· ·· ··· ·· • · ··· · · · · • · · · · · • ···· · · · · ··· · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· 75 význam, so zlúčeninou (XVI), kde R2 má vyššie uvedený význam a zlúčeninou (IX), kde R12 má vyššie uvedený význam, vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote rovnajúcej sa asi izbovej teplote, kde uvedenou reakciou sa získa medziprodukt (XXIII). Táto reakcia je znázornená na nižšie uvedenej schéme 7:
R3 o γ-*-Λ
R4 Rs „A t*-NH2 (XVU r3°r’R’h (i) rozpúšťadlo ?·„«
-- RT Rs R Q (XXIII)
Schéma 7
Reakčné podmienky použité pri syntéze zlúčeniny (XXIII), ktorá je znázornená na schéme 7, sú podobné podmienkam opísaným pre syntézu zlúčeniny (XVII), ktorá je znázornená na schéme 1.
Medziprodukt (XXIII) možno previesť na zlúčeninu vzorca (II) reakciou s kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle a pri vhodnej teplote, vedúcou k odstráneniu chrániacej skupiny aminoskupiny (Z1) a následnou cyklizáciou. Túto reakciu znázorňuje nižšie uvedená schéma 8:
OH
R’' 'R9 f (XV) (XXH) r12_
NC (IX) ’T 9 R1 R9 Z R*5 R2J (XXIII) (I) kyselina (ii) ohrev
Schéma 8
Vyššie uvedená reakcia sa vykoná za prítomnosti kyseliny. Druh použitej kyseliny pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú kyselinu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny labilnej voči kyseline Z1 a na cyklizáciu za predpokladu, že táto kyselina nemá nežiaduci vplyv na ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných kyselín zahrňujú: minerálne kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová; organické kyseliny ako je kyselina
PV-1064-00.74b/Tä/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· • e • e ··· ···· trifluóroctová. Kyseliny použité na túto reakciu možno tiež generovať in situ, napríklad prídavkom acetylchloridu v metanole sa generuje kyselina chlorovodíková. Výhodne sa použijú bezvodé kyseliny.
Okrem vykonania reakcie znázornenej na schéme 8 za prítomnosti kyseliny, možno prípadne tento stupeň umožňujúci odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 vykonať za bázických podmienok, pokiaľ Z1 je chrániaca skupina aminoskupiny labilná voči báze. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú bázu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 labilnej voči báze za predpokladu, že táto báza nemá nežiaduci vplyv na ostatné časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú: organické bázy ako amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín a dietylamín.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 eC, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Druh použitej chrániacej skupiny aminoskupiny (Z1) nie je nijako obmedzený. Avšak výhodné sú chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré možno odstrániť a vykonať následnú cyklizáciu nechráneného medziproduktu bez čistenia alebo izolácie medziproduktu. Príklady chrániacich skupín aminoskupiny zahrňujú tak chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline, ako aj chrániace skupiny labilné voči báze. Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline zahrňujú tercbutoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)izopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči báze zahrňujú 9-fluorenylmetylkarbamát (FMOC).
V prípadoch, keď sa na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny v zlúčenine (XXII) použijú kyslé podmienky, môže byť nutné spracovať medziprodukt po deprotekcii, ktorý je vo forme adičnej soli s kyselinou, s bázou, aby sa previedla adičná soľ s kyselinou na zodpovedajúcu voľnú bázu. Druh použitej bázy pre túto
PV-1064-00,74WTS/15.3.2001 ·· ···· ·· ···· • · ··· · · · · • · · · · · · • ···· · · · · • ·· · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· · 77 reakciu nie je nijako obmedzený. Možno použiť každú bázu obvykle používanú na prevedenie adičnej soli s kyselinou na zodpovedajúcu voľnú bázu za predpokladu, že táto báza neovplyvní nežiaducim spôsobom ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín, dietylamín, diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne alebo bázický DOWEX. Výhodné bázy zahrňujú dietylamín, bázický DOWEX alebo diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne.
Použitie novej živice s naviazaným izonitrilom (IXa) pri syntéze zlúčenín vzorca (XXII), kde R12 znamená nový derivát živice s naviazaným izonitrilom je výhodné v porovnaní s použitím izonitrilov nenaviazaných na živicu. Avšak použitie zlúčeniny (IXa) pri syntéze zlúčeniny (II) zahrňuje aktiváciu spojovacej živice umožňujúcu odštiepenie nenaviazanej živice a cyklizáciu za tvorby (II). Použitie novej živice s naviazaným izonitrilom (IXa) pri syntéze medziproduktu vzorca (XXIII) je znázornené na schéme 9.
R’ o
--Λ»
R4 Rs (XXII) o
r,Ar9 (XV)
R’-NHj (XVI) (j) rozpúšťadlo ° R’ R*H o
A.
ΊΧ (XXIII) (IXa)
Schéma 9
Reakčné podmienky a izolácia produktu v reakcii podľa schémy 9 sú podobné podmienkam a spôsobom uvedeným pre syntézu zlúčeniny (XIX) znázornenej vyššie v schéme 3.
Benzamidová zlúčenina (XXIII) sa potom aktivuje pre nasledujúce nukleofilné štiepenie konverziou medziproduktu (XXIV) za podmienok podobných podmienkam opísaným pre syntézu medziproduktu (XX). Konverziu zlúčeniny (XXIII) na zlúčeninu (XXIV) znázorňuje schéma 10.
PV-1064-00, 74b/Tš/I 5 3.2001 ·· ····
• · · • · · ·· ····
(XXIII) (XXIV)
Schéma 10
Spojovacia „záchytná“ živica sa potom odštiepi v podmienkach umožňujúcich odstránenie živice, zahrňujúce reakciu aktivovanej benzamidovej zlúčeniny (XXIV) s vhodným alkoxidom alebo hydroxidom za tvorby zodpovedajúceho alkylesterového derivátu alebo derivátu karboxylovej kyseliny zlúčeniny (XXV), kde R13 znamená napríklad skupinu zo skupiny zahrňujúcej H, alkyl, fenyl alebo cykloalkyl (Mjalli, A. M. M., Sarshar, S., Baiga, T. J., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2943; Flynn, D. L., Zelle, R. E., Grieco, P. A., J. Org. Chem. 1983, 48, 2424). Príklad odštiepenia zo živice je znázornený na reakčnej schéme 11:
(XXIV) (XXV)
Schéma 11
Medziprodukt (XXV) možno potom previesť na zlúčeninu vzorca (II) reakciou s kyselinou, vo vhodnom rozpúšťadle, pri vhodnej teplote, čím sa odstráni chrániaca skupina aminoskupiny (Z1), a ak R3 znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, tak sa tiež odstráni. Medziprodukt po deprotekcii sa potom cyklizuje. Túto reakciu znázorňuje schéma 12.
PV-1064-00, 74b/T5/I 5 3 2001 ·· ···· ·· ····
···· ·· (i) kyselina (ii) ohrev (XXV)
Schéma 12
Reakčné podmienky a reakčné činidlá použité na prípravu zlúčeniny (II) podľa schémy 12 sú podobné podmienkam a činidlám opísaným pre prípravu zlúčeniny (I) podľa schémy 6.
V prípadoch, keď sa na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny v zlúčenine (XXV) použijú kyslé podmienky, môže byť nutné spracovať medziprodukt po deprotekcii, ktorý je vo forme adičnej soli s kyselinou, s bázou, aby sa previedla adičná soľ s kyselinou na zodpovedajúcu voľnú bázu. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený. Možno použiť každú bázu obvykle používanú na prevedenie adičnej soli s kyselinou na zodpovedajúcu voľnú bázu za predpokladu, že táto báza neovplyvní nežiaducim spôsobom ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín, dietylamín, diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne alebo bázický DOWEX. Výhodné bázy zahrňujú dietylamín, bázický DOWEX alebo diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne.
Všeobecný spôsob prípravy ketopiperazínových a dihydrochinoxalinónových derivátov všeobecného vzorca (III):
(III)
PV-1064-00,745/TÍ/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· • · ··· ··«· • · · · · · · • ···· ···· • ·· ···· · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) možno pripraviť aplikáciou alebo adaptáciou známych spôsobov, t. j. spôsobov doteraz používaných alebo opísaných v literatúre, alebo spôsobmi podľa vynálezu.
Všeobecne možno zlúčeniny vzorca (III), v ktorých n, R1, R3, R9, R10, R11, R14,
R15 a R16 majú vyššie uvedený význam, možno pripraviť „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ reakciou zlúčeniny vzorca (XXVI), kde R16 má vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca (XXVII), kde n, R3, R10, R11, R14 a R15 majú vyššie uvedený význam a Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu aminoskupiny, so zlúčeninou vzorca (XV), kde R1 a R9 majú vyššie uvedený význam, a zlúčeninou (IX), kde R12 má vyššie uvedený význam, vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote, ktorá sa rovná asi izbovej teplote, kde sa uvedenou reakciou získa medziprodukt (XXVIII), v ktorom n, R1, R3, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16 a Z1 majú vyššie uvedený význam. Všeobecným spôsobom znázorňuje túto reakciu schéma 13 uvedená nižšie:
o r,6^oh (XXVI) o
RAR>
(XV) (i) rozpúšťadlo
(XXVII)
'(XXVIII)
Schéma 13
Reakčné podmienky použité pri syntéze zlúčeniny (XXVIII), ktorá je znázornená na schéme 13, sú podobné podmienkam opísaným pre syntézu zlúčeniny (XVII), ktorá je znázornená na schéme 1.
Medziprodukt (XXVIII) možno previesť na zlúčeninu vzorca (III) reakciou s kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle a pri vhodnej teplote, vedúcou k odstráneniu chrániacej skupiny aminoskupiny (Z1) a nasledujúcou cyklizáciou. Túto reakciu znázorňuje nižšie uvedená schéma 14:
PV-1064-00, 74b/Tä/I 5.3.2001 ·· ···· *· ···· ·· • · ··· ···· • β · · · · · • · · · · · · · · ··· · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·
Ο
(XXVIII) (III)
Schéma 14
Vyššie uvedená reakcia sa vykoná za prítomnosti kyseliny. Druh použitej kyseliny pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú kyselinu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny labilnej voči kyseline Z1 a na cyklizáciu za predpokladu, že táto kyselina nemá nežiaduci vplyv na ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných kyselín zahrňujú: minerálne kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová; organické kyseliny ako je kyselina trifluóroctová. Kyseliny použité na túto reakciu možno tiež generovať in situ, napríklad prídavkom acetylchloridu v metanole sa generuje kyselina chlorovodíková. Výhodne sa použijú bezvodé kyseliny.
Okrem vykonania reakcie znázornenej na schéme 14 za prítomnosti kyseliny, možno prípadne tento stupeň umožňujúci odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 vykonať za bázických podmienok, pokiaľ Z1 je chrániaca skupina aminoskupiny labilná voči báze. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú bázu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 labilnej voči báze za predpokladu, že táto báza nemá nežiaduci vplyv na ostatné časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú: organické bázy ako amoniak, piperidín, morfolin, etanolamín a dietylamín.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 °C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že
PV-1064-00,74b/Ti/15.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· • · · · · · • ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··· reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Druh použitej chrániacej skupiny aminoskupiny (Z1) nie je nijako obmedzený. Avšak výhodné sú chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré možno odstrániť a vykonať následnú cyklizáciu nechráneného medziproduktu bez čistenia alebo izolácie medziproduktov. Príklady chrániacich skupín aminoskupiny zahrňujú tak chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline, ako aj chrániace skupiny labilné voči báze. Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline zahrňujú tercbutoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)izopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči báze zahrňujú 9-fluorenylmetylkarbamát (FMOC).
V prípadoch, keď sa na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny v zlúčenine (XVII) použijú kyslé podmienky, môže byť nutné spracovať medziprodukt po deprotekcii, ktorý je vo forme adičnej soli s kyselinou, s bázou, aby sa previedla adičná soľ s kyselinou na zodpovedajúcu voľnú bázu. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený. Možno použiť každú bázu obvykle používanú na prevedenie adičnej soli s kyselinou na zodpovedajúcu voľnú bázu za predpokladu, že táto báza neovplyvní nežiaducim spôsobom ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín, dietylamín, diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne alebo bázický DOWEX. Výhodné bázy zahrňujú dietylamín, bázický DOWEX alebo diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne.
Použitie novej živice s naviazaným izonitrilom (IXa) pri syntéze zlúčenín vzorca (XXVIII), kde R12 znamená nový derivát živice s naviazaným izonitrilom je výhodné v porovnaní s použitím izonitrilov nenaviazaných na živicu. Avšak použitie zlúčeniny (IXa) pri syntéze zlúčeniny (lll) zahrňuje aktiváciu spojovacej živice umožňujúce odštiepenie naviazanej živice a cyklizáciu za tvorby zlúčeniny (lll). Použitie novej živice s naviazaným izonitrilom (IXa) pri syntéze medziproduktu vzorca (XXIX) je znázornené nižšie na schéme 15.
PV-1064-00,74b/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ··
ο
ο r’ r’
R (i) rozpúšťadlo (i) rozpúšťadlo
(XXIX) (XXVI)
R* pio r”
Schéma 15
Reakčné podmienky a izolácia produktu v reakcii podľa schémy 15 sú podobné podmienkam a spôsobom uvedeným pre syntézu zlúčeniny (XIX) znázornenej vyššie v schéme 3.
Benzamidová zlúčenina (XXIX) sa potom aktivuje pre nasledujúce nukleofilné štiepenie konverziou na medziprodukt (XXX) za podmienok podobných podmienkam opísaným pre syntézu medziproduktu (XX). Konverziou zlúčeniny (XXIX) na zlúčeninu (XXX) znázorňuje schéma 16.
(XXIX)
(XXX)
Schéma 16
Spojovacia „záchytná“ živica sa potom odštiepi v podmienkach umožňujúcich odstránenie živice, zahrňujúce reakciu aktivovanej benzamidovej zlúčeniny (XXX) s vhodným alkoxidom alebo hydroxidom za tvorby zodpovedajúceho alkylesterového derivátu alebo derivátu karboxylovej kyseliny zlúčeniny (XXXI), rovnakým spôsobom, ako je opísaný pre vyššie uvedenú syntézu zlúčeniny (XXV). Príklad odštiepenia zo živice je znázornený na reakčnej schéme 17:
PV-1064-00, 74b/Tš/l 5.3.2001
(i) NaOR13, RIJOH:THF, 1:1 ·· ···· ·· ···· ·· • ··· · · · · • ···· ···· · • ·· · · · · ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ···
I (XXX)
Schéma 17
Medziprodukt (XXXI) možno potom previesť na zlúčeninu vzorca (III) reakciou s kyselinou, vo vhodnom rozpúšťadle, pri vhodnej teplote, čím sa odstráni chrániaca skupina aminoskupiny (Z1), a ak R3 znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, tak sa tiež odstráni. Medziprodukt po deprotekcii sa potom cyklizuje na produkt (III). Túto reakciu znázorňuje schéma 18.
(XXXI) (i) kyselina (ii) ohrev
Schéma 18
Reakčné podmienky a reakčné činidlá použité na prípravu zlúčeniny (III) podľa schémy 18 sú podobné podmienkam a činidlám opísaným pre prípravu zlúčeniny (I) podľa schémy 6.
V prípadoch, keď sa na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny v zlúčenine (XXV) použijú kyslé podmienky, môže byť nutné spracovať medziprodukt po deprotekcii, ktorý je vo forme adičnej soli s kyselinou, s bázou, aby sa previedla adičná soľ s kyselinou na zodpovedajúcu voľnú bázu. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený. Možno použiť každú bázu obvykle používanú na prevedenie adičnej soli s kyselinou na zodpovedajúcu voľnú bázu za predpokladu, že táto báza neovplyvní nežiaducim spôsobom ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín, dietylamín,
PV-1064-00, 74WTŠ/I S.3.2001 • · ··· · · · · • · · · · · · • · · · · · · · · • e · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· · 85 ·· ···· ·· ···· diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne alebo bázický DOWEX. Výhodné bázy zahrňujú dietylamín, bázický DOWEX alebo diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne.
Použitie živice s naviazaným izonitrilom (XVIII) pri syntéze zlúčenín vzorca (XXVIII), kde R12 znamená derivát živice s naviazaným izonitrilom je výhodné v porovnaní s použitím izonitrilov nenaviazaných na živicu. Avšak použitie zlúčeniny (IXa) pri syntéze zlúčeniny (III) zahrňuje aktiváciu spojovacej živice umožňujúcu odštiepenie naviazanej živice a cyklizáciu za tvorby (III). Použitie novej živice s naviazaným izonitrilom (XVIII) pri syntéze medziproduktu vzorca (XXXII) je znázornené nižšie na schéme 19.
o r,Ar’ (XV)
O R1 Rs o
R,exkoH (XXVI)
(XXVII) (i) rozpúšťadlo
R3' 'Z’
O-7 —O—O-*“ (XXXII) (XVIII)
Schéma 19
Reakčné podmienky použité pre syntézu zlúčeniny (XXXII) podlá schémy 19 sú podobné podmienkam a spôsobom uvedeným pre syntézu zlúčeniny (XVII) znázornenej vyššie v schéme 1.
Medziprodukt (XXXII) možno previesť na zlúčeninu vzorca (III) reakciou s kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle a pri vhodnej teplote, vedúcou k odstráneniu chrániacej skupiny aminoskupiny a k následnej cyklizácii. Túto reakciu znázorňuje schéma 20.
-V?
r3'n'z’ x—© (i) kyselina (ii) ohrev
Schéma 20
PV-1064-00, 74b/Tš/I J.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ··· • · · · · · · • ···· ···· gg ···· ·· ·· ·· ··
Vyššie uvedená reakcia sa vykoná za prítomnosti kyseliny. Druh použitej kyseliny pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú kyselinu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny labilnej voči kyseline Z1 a na cyklizáciu za predpokladu, že táto kyselina nemá nežiaduci vplyv na ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných kyselín zahrňujú: minerálne kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová; organické kyseliny ako je kyselina trifluóroctová. Kyseliny použité na túto reakciu možno tiež generovať in situ, napríklad prídavkom acetylchloridu v metanole sa generuje kyselina chlorovodíková. Výhodne sa použijú bezvodé kyseliny.
Okrem vykonania reakcie znázornenej na schéme 20 za prítomnosti kyseliny, možno prípadne tento stupeň umožňujúci odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 vykonať za bázických podmienok, pokiaľ Z1 je chrániaca skupina aminoskupiny labilná voči báze. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú bázu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 labilnej voči báze za predpokladu, že táto báza nemá nežiaduci vplyv na ostatné časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú: organické bázy ako amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín a dietylamín.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 °C do asi 150 ’C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 ’C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Druh použitej chrániacej skupiny aminoskupiny (Z1) nie je nijako obmedzený. Avšak výhodné sú chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré možno odstrániť a previesť následnú cyklizáciu nechráneného medziproduktu bez čistenia alebo izolácie medziproduktu. Príklady chrániacich skupín aminoskupiny zahrňujú tak chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline, ako aj chrániace skupiny labilné voči báze. Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline zahrňujú tercbutoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)izopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné
PV-1064-00,74ό/ΤδΛ J.3.2001 é· ···· ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči báze zahrňujú 9-fluorenylmetylkarbamát (FMOC).
V prípadoch, keď sa na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny v zlúčenine (XXXII) použijú kyslé podmienky, môže byť nutné spracovať medziprodukt po deprotekcii, ktorý je vo forme adičnej soli s kyselinou, s bázou, aby sa previedla adičná soľ s kyselinou na zodpovedajúcu voľnú bázu. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený. Možno použiť každú bázu obvykle používanú na prevedenie adičnej soli s kyselinou na zodpovedajúcu voľnú bázu za predpokladu, že táto báza neovplyvní nežiaducim spôsobom ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín, dietylamín, diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne alebo bázický DOWEX. Výhodné bázy zahrňujú dietylamín, bázický DOWEX alebo diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne.
Všeobecný spôsob prípravy dihydroimidazolových derivátov všeobecného vzorca (IV)
R”
Rz (IV)
Všeobecne je možné zlúčeniny vzorca (IV), v ktorých R2, R9, R10, R11, R12 a R16 majú význam uvedený vyššie, pripravovať „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ reakciou zlúčeniny vzorca (XXVI), v ktorom R16 má význam uvedený vyššie, so zlúčeninou vzorca (XXXIII), v ktorom R9, R10 a R11 majú význam uvedený vyššie a Z1 znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, so zlúčeninou vzorca (IX), v ktorom R12 má vyššie uvedený význam, a so zlúčeninou (XVI), kde R2 má význam uvedený vyššie, vo vhodnom rozpúšťadle pri asi izbovej teplote, čím sa získa medziproduktová zlúčenina (XXXIV), kde R2, R9, R10, R11, R12, Z1 a R16 majú vyššie uvedený význam. Táto všeobecná reakcia je znázornená nižšie na schéme 21:
PV-1064-00.74b/Tš/15.3.2001 ·· ···· ·· »· ···· • · · • · • · • · · ···« ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ·
Druh použitého rozpúšťadla nie je nijako obmedzený s tou výhradou, že toto rozpúšťadlo nemá nežiaduci vplyv na reakciu alebo na použité reakčné činidlá (pozri Waki a sp., J. Am. Chem. Soc., 1977, 6075-6077). Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú: alkoholy ako metanol, 1-butanol, fenol, trifluóretanol, hexafluór-2-propanol; uhľovodíky ako benzén a toulén; amidy ako dimetylacetamid, dimetylformamid; halogénované rozpúšťadlá ako dichlórmetán, dichlóretán; étery ako tetrahydrofurán a dioxán; a ďalšie rozpúšťadlá zahrňujúce vodu, l-metyl-2-pyrolidín, dietylfosforitan, tetrametylsulfón, dimetylsulfoxid, acetonitril a pyridín. Z uvedených rozpúšťadiel sú výhodné rozpúšťadlá alkoholy.
Druh použitého izonitrilu podľa vyššie uvedenej reakčnej schémy 21 nie je nijako obmedzený. Príklady vhodných izonitrilov zahrňujú benzylizokyanid, butylizokyanid, dietylizokyanometylfosfonát, cyklohexylizokyanid, 2,6dimetylfenylizokyanid, metylizokyanoacetát, izopropyl izokyanid a 1,1,3,3tetrametylbutylizokyanid. Výhodné izonitrily zahrňujú benzylizokyanid, butylizokyanid, dietylizokyanometylfosfonát.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 °C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Medziproduktovú zlúčeninu vzorca (XXXIV) pripravenú vyššie uvedeným
PV-1064-00.74b/Tš/l 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · · • · ···· ·· ·· ·· ·· spôsobom možno izolovať z reakčnej zmesi obvyklými spôsobmi. Zlúčeniny možno izolovať napríklad oddestilovaním rozpúšťadla z reakčnej zmesi vo vákuu, alebo ak je to nutné, tak po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok vleje do vody, vykoná sa extrakcia rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou a rozpúšťadlo sa potom opäť z extraktu oddestiluje. Okrem toho je možné produkt, ak je to žiaduce, ďalej čistiť rôznymi spôsobmi, ako je rekryštalizácia, reprecipitácia alebo rôzne chromatografické spôsoby, obzvlášť chromatografia na stĺpci alebo preparatívna chromatografia na tenkej vrstve. Výhodne sa medziproduktová zlúčenina izoluje z reakčnej zmesi oddestilovaním rozpúšťadla vo vákuu.
Medziprodukt (XXXIV) možno konvertovať na zlúčeninu vzorca (IV) reakciou s kyselinou, vo vhodnom rozpúšťadle a pri príslušnej teplote, aby sa odstránila chrániaca skupina aminoskupiny, po čom nasleduje cyklizácia. Túto reakciu znázorňuje schéma 22.
(XXXIV)
R2 (IV)
Schéma 22
Cyklizácia amínu s odstránenou chrániacou skupinou na dihydroimidazol prebieha v priemere s výťažkom asi 66 % vzhľadom na možný dihydroimidazolový produkt. Zostávajúce necyklizované amíny sa odstránia vstupní zachytávajúcom tieto amíny prebiehajúcom v roztoku s pridaním PS-DIEA alebo PS-tris(2aminoetyl)amínu (6 ekv.) a PS NCO (3 ekv.) v dichlóretáne (Booth, R. J., Hodges, J. C., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4882; Flynn, D. L., Crich, J. Z., Devraj, R. V., Hockerman, S. L., Parlow, J. J., South, M. S., Woodward, S. J., Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4874. Činidlá sú dostupné vo firme Argonaut* technologies (PS-DIEA diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne)).
Vyššie uvedená reakcia sa vykoná za prítomnosti kyseliny. Druh použitej kyseliny pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú kyselinu
PV-1064-00,74b/Tš/I J.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · • · · t · · · • ···· ···· obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny labilnej voči kyseline Z1 a na cyklizáciu za predpokladu, že táto kyselina nemá nežiaduci vplyv na ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných kyselín zahrňujú: minerálne kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová; organické kyseliny ako je kyselina trifluóroctová. Kyseliny použité na túto reakciu možno tiež generovať in situ, napríklad prídavkom acetylchloridu v metanole sa generuje kyselina chlorovodíková. Výhodne sa použijú bezvodé kyseliny.
Okrem vykonania reakcie znázornenej na schéme 22 za prítomnosti kyseliny, možno prípadne tento stupeň umožňujúci odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 vykonať za bázických podmienok, pokiaľ Z1 je chrániaca skupina aminoskupiny labilná voči báze. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú bázu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 labilnej voči báze za predpokladu, že táto báza nemá nežiaduci vplyv na ostatné časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú: organické bázy ako amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín a dietylamín.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 °C do asi 150 ’C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 ’C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Druh použitej chrániacej skupiny aminoskupiny (Z1) nie je nijako obmedzený. Avšak výhodné sú chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré možno odstrániť a vykonať následnú cyklizáciu nechráneného medziproduktu bez čistenia alebo izolácie medziproduktov. Výhodné príklady chrániacich skupín aminoskupiny labilných voči kyseline zahrňujú terc-butoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)izopropoxykarbonyl (BPOC).
Rovnako sa predpokladá, že je možné vykonať syntézu zlúčeniny (IV) na tuhom nosiči s použitím Ugiho komponentu naviazaného na živicu (XII), (IXa), (XV) alebo (XXXIII) s použitím podobných reakčných podmienok, aké sú uvedené vyššie.
PV-1064-00,74b/TS/I 5.3.2001 ·· φ φ · · · φφφφ • · · · · · · • ···· · · · · φ·· φφφφ φφ φφφφ φφ φφ φφ ·· · ·· ···· ·· ····
Všeobecný spôsob prípravy laktámových derivátov všeobecného vzorca (V)
Všeobecne je možné zlúčeniny vzorca (V), kde p, R1, R2, R3, R9, R14, R15 a R16 majú význam uvedený vyššie, pripravovať „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ reakciou zlúčeniny vzorca (XXVI), kde R16 má význam uvedený vyššie, so zlúčeninou vzorca (XXXV), kde p, R3, R9, R14, R15 a Z1 majú význam uvedený vyššie, so zlúčeninou vzorca (XVI), kde R2 má vyššie uvedený význam, a so zlúčeninou (XVIII), vo vhodnom rozpúšťadle pri asi izbovej teplote, čím sa získa medziproduktová zlúčenina (XXXVI), kde p, R3, R9, R14, R15, R16 a Z1 majú vyššie uvedený význam. Táto všeobecná reakcia je znázornená nižšie na schéme 23:
(XVIII)
Schéma 23
Druh použitého rozpúšťadla nie je nijako obmedzený s tou výhradou, že toto rozpúšťadlo nemá nežiaduci vplyv na reakciu alebo na použité reakčné činidlá (pozri Waki a sp., J. Am. Chem. Soc., 1977, 6075-6077). Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú: alkoholy ako metanol, 1-butanol, fenol, trifluóretanol, hexafluór-2-propanol; uhľovodíky ako benzén a toulén; amidy ako dimetylacetamid, dimetylformamid; halogénované rozpúšťadlá ako dichlórmetán, dichlóretán; étery ako tetrahydrofurán a dioxán; a ďalšie rozpúšťadlá zahrňujúce vodu, 1-metyl-2-pyrolidín, dietylfosforitan, tetrametylsulfón, dimetylsulfoxid, acetonitril a pyridín. Z uvedených rozpúšťadiel sú
PV-1064-00, 74b/TS/I 5.3.2001 ·· ·· · · · ···· • · · · · · · • · · · · · · · · ··· · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· * 92 ·· ··· ·· ···· výhodné rozpúšťadlá alkoholy.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 ’C do asi 150 ’C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 ’C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Medziprodukt (XXXVI) možno konvertovať na zlúčeninu vzorca (V) reakciou s kyselinou alebo s bázou, vo vhodnom rozpúšťadle a pri príslušnej teplote, aby sa odstránila chrániaca skupina aminoskupiny, a prebehla následná cyklizácia. Túto reakciu znázorňuje schéma 24 uvedená nižšie.
Schéma 24
Vyššie uvedená reakcia sa vykoná za prítomnosti kyseliny. Druh použitej kyseliny pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú kyselinu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny labilnej voči kyseline Z1 a na cyklizáciu za predpokladu, že táto kyselina nemá nežiaduci vplyv na ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných kyselín zahrňujú: minerálne kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová; organické kyseliny ako je kyselina trifluóroctová. Kyseliny použité na túto reakciu možno tiež generovať in situ, napríklad prídavkom acetylchloridu v metanole sa generuje kyselina chlorovodíková. Výhodne sa použijú bezvodé kyseliny.
PV-1064-00, 74b/Tä/I J.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · ·
I · · · · · · • · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 ’C do asi 150 °C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 ’C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Druh použitej chrániacej skupiny aminoskupiny (Z1) nie je nijako obmedzený. Avšak výhodné sú chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré možno odstrániť a vykonať následnú cyklizáciu nechráneného medziproduktu bez čistenia alebo izolácie medziproduktov. Príklady skupín chrániacich aminoskupinu zahrňujú tak skupiny chrániace aminoskupinu labilné voči kyseline, ako aj skupiny labilné voči báze. Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline zahrňujú tercbutoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)izopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči báze zahrňujú 9-fluorenylmetylkarbamát (FMOC).
Podobne je možné vykonať syntézu zlúčeniny (V) na tuhom nosiči s použitím živice s naviazaným izonitrilom vzorca (IXa) a s použitím podobných podmienok reakcie, aké sú uvedené pre schémy 15-18.
Podobne možno syntézu zlúčeniny (V) vykonať v roztoku s použitím izonitrilu nenaviazaného na živicu.
Všeobecný spôsob prípravy derivátov 1,4-benzodiazepín-2,5-diónu a diketopiperazínu všeobecného vzorca (VI):
PV-1064-00.74bZTS/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ··· ···· • · 9 9 9 9 9 • ···· ···· • 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 9
Všeobecne je možné zlúčeniny vzorca (VI), v ktorých R1, R2, R3, R10, R11, R12,
R14 a R15 majú význam uvedený vyššie, pripravovať reakciou zlúčeniny vzorca (XIV) v ktorom R3, R10, R11, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie a Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu amínu, so zlúčeninou vzorca (XXXVII), kde R1 a R9 majú význam uvedený vyššie, so zlúčeninou vzorca (XVI), v ktorom R2 má význam uvedený vyššie, a so zlúčeninou vzorca (IX), v ktorom R12 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, aroyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklyl; vo vhodnom rozpúšťadle pri asi izbovej teplote, čím sa získa medziproduktová zlúčenina (XXXVIII), kde R1, R2, R3, R9, R10, R11, R12, R14, R15 a Z1 majú vyššie uvedený význam. Táto všeobecná reakcia je znázornená nižšie na schéme 25:
Schéma 25
Druh použitého rozpúšťadla nie je nijako obmedzený s tou výhradou, že toto rozpúšťadlo nemá nežiaduci vplyv na reakciu alebo na použité reakčné činidlá (pozri Waki a sp., J. Am. Chem. Soc., 1977, 6075-6077). Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú: alkoholy ako metanol, 1-butanol, fenol, trifluóretanol, hexafluór-2-propanol; uhľovodíky ako benzén a toulén; amidy ako dimetylacetamid, dimetylformamid; halogénované rozpúšťadlá ako dichlórmetán, dichlóretán; étery ako tetrahydrofurán a dioxán; a ďalšie rozpúšťadlá zahrnujúce vodu, 1-metyl-2-pyrolidín, dietylfosforitan, tetrametylsulfón, dimetylsulfoxid, acetonitril a pyridín. Z uvedených rozpúšťadiel sú výhodné rozpúšťadlá alkoholy.
Druh použitého izonitrilu (R12-NC) v reakciách podľa vyššie uvedenej schémy nie je nijako obmedzený s tou výhradou, že nemá nežiaduci vplyv na danú reakciu. Príklady vhodných izonitrilov zahrňujú benzylizokyanid, butylizokyanid, dietylizokyanometylfosfonát, cyklohexylizokyanid, 2,6-dimetylfenylizokyanid,
PV-1064-00,74b/Tš/I 5.3 2001
9999
9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 9 metylizokyanoacetát, izopropylizokyanid a 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanid. Výhodné izonitrily zahrňujú cyklohexylizokyanid, 2,6-dimetylfenylizokyanid, izopropylizokyanid a 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanid.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 eC, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Medziproduktovú zlúčeninu vzorca (XXXVIII) pripravenú vyššie uvedeným spôsobom možno izolovať z reakčnej zmesi obvyklými spôsobmi. Zlúčeniny možno izolovať napríklad oddestilovaním rozpúšťadla z reakčnej zmesi vo vákuu, alebo ak je to nutné, tak po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok vleje do vody, vykoná sa extrakcia rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou a rozpúšťadlo sa potom opäť z extraktu oddestiluje. Okrem toho je možné produkt, ak je to žiaduce, ďalej čistiť rôznymi spôsobmi, ako je rekryštalizácia, reprecipitácia alebo rôzne chromatografické spôsoby, obzvlášť chromatografia na stĺpci alebo preparatívna chromatografia na tenkej vrstve. Výhodne sa medziproduktová zlúčenina izoluje z reakčnej zmesi oddestilovaním rozpúšťadla vo vákuu.
Medziprodukt (XXXVIII) možno konvertovať na zlúčeninu vzorca (VI) reakciou s kyselinou alebo s bázou, vo vhodnom rozpúšťadle a pri príslušnej teplote, aby sa odstránila chrániaca skupina aminoskupiny, a prebehla následná cyklizácia. Túto reakciu znázorňuje schéma 26 uvedená nižšie.
(i) kyselina (ii) ohrev
Schéma 26
PV-1064-00. 74b/Tš/l 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ··· · · · · • · · · · · · • ···· · · · ·
...... ·· ·· ·· ·
Vyššie uvedená reakcia sa vykoná za prítomnosti kyseliny. Druh použitej kyseliny pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú kyselinu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny labilnej voči kyseline Z1 a na cyklizáciu za predpokladu, že táto kyselina nemá nežiaduci vplyv na ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných kyselín zahrňujú: minerálne kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová; organické kyseliny ako je kyselina trifluóroctová. Kyseliny použité na túto reakciu možno tiež generovať in situ, napríklad prídavkom acetylchloridu v metanole sa generuje kyselina chlorovodíková. Výhodne sa použijú bezvodé kyseliny.
Okrem vykonania reakcie znázornenej na schéme 26 za prítomnosti kyseliny, možno prípadne tento stupeň umožňujúci odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 vykonať za bázických podmienok, pokiaľ Z1 je chrániaca skupina aminoskupiny labilná voči báze. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú bázu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 labilnej voči báze za predpokladu, že táto báza nemá nežiaduci vplyv na ostatné časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú: organické bázy ako amoniak, piperidín, morfolin, etanolamín a dietylamín.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 ’C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty.
Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Druh použitej chrániacej skupiny aminoskupiny (Z1) nie je nijako obmedzený. Avšak výhodné sú chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré možno odstrániť a vykonať následnú cyklizáciu nechráneného medziproduktu bez čistenia alebo izolácie medziproduktov. Príklady skupín chrániacich aminoskupinu zahrňujú tak skupiny chrániace aminoskupinu labilné voči kyseline, ako aj skupiny labilné voči báze. Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline zahrňujú tercbutoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)izopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné
PV-1064-00,74b/Tä/I5.3.2001 • · • · · · · ···· • · · · · · · • ···· · · · · • · · ···· · · ···· ·· ·· ·· ·· · ·· ···· ·· ···· chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči báze zahrňujú 9-fluorenylmetylkarbamát (FMOC).
Všeobecný spôsob prípravy derivátov 1,4-benzodiazepín-2,5-diónu všeobecného vzorca (VII):
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Vil) možno pripraviť „trojstupňovou syntézou v jednej nádobe“ aplikáciou alebo adaptáciou známych spôsobov, t. j. spôsobov doteraz používaných alebo opísaných v literatúre, alebo spôsobmi podľa vynálezu.
Všeobecne je možné zlúčeniny vzorca (VII), v ktorých R1, R3, R8, R6, R7, R8, R9, R10, R11 a R12 majú význam uvedený vyššie a Z1 znamená vhodnú skupinu chrániacu aminoskupinu, pripravovať reakciou izonitrilovej zlúčeniny vzorca (IX), kde R12 má vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca (XV), kde R1 a R9 majú význam uvedený vyššie, so zlúčeninou vzorca (XIV), kde R3, R8, R6, R7 a R8 majú význam uvedený vyššie, a so živicou s naviazaným aminoesterom vzorca (XXXIX), kde R10, R11 majú význam uvedený vyššie, a kde R17 a R18 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aryloxy, cykloalkyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl alebo heterocyklyl, najvýhodnejšie znamenajú alkyl alebo vodík; q znamená 1, 2 alebo 3, vo vhodnom rozpúšťadle pri asi izbovej teplote, čím sa získa medziprodukt (XL). Táto reakcia je znázornená nižšie na schéme 27:
PV-1064-00, 74b/Tš/I J.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· · · · · a · · · · · · • ·*·· · · · · • a · · · · · · · aaaa ·· ·· ·· ·· ·
Schéma 27
Druh použitého izonitrilu podľa vyššie uvedenej reakčnej schémy 27 nie je nijako obmedzený. Príklady vhodných izonitrilov zahrňujú benzylizokyanid, butylizokyanid, dietylizokyanometylfosfonát, cyklohexylizokyanid, 2,6dimetylfenylizokyanid, metyl izokyanoacetát, izopropylizokyanid a 1,1,3,3tetrametylbutylizokyanid. Výhodné izonitrily zahrňujú benzylizokyanid, butylizokyanid, dietylizokyanometylfosfonát. Ešte výhodnejšie je použitie 1-izokyanocyklohexénu.
Druh použitého rozpúšťadla nie je nijako obmedzený s tou výhradou, že toto rozpúšťadlo nemá nežiaduci vplyv na reakciu alebo na použité reakčné činidlá. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú: alkoholy ako metanol, 1-butanol, fenol, trifluóretanol, hexafluór-2-propanol; uhľovodíky ako benzén a toulén; amidy ako dimetylacetamid, dimetylformamid; halogénované rozpúšťadlá ako dichlórmetán, dichlóretán; étery ako tetrahydrofurán a dioxán; a ďalšie rozpúšťadlá zahrňujúce vodu, 1-metyl-2-pyrolidín, dietylfosforitan, tetrametylsulfón, dimetylsulfoxid, acetonitril a pyridín. Z uvedených rozpúšťadiel sú výhodné rozpúšťadlá alkoholy.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 °C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodin.
PV-1064-00,74b/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· • · • · ··· ···· • · 9 · · · · • ···· · · · · ··· 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 ·· ·
Medziprodukt (XL) možno konvertovať na zlúčeninu vzorca (VII) reakciou s kyselinou, vo vhodnom rozpúšťadle a pri príslušnej teplote, aby sa odstránila chrániaca skupina aminoskupiny, a prebehla následná cyklizácia. Túto reakciu znázorňuje schéma 28 uvedená nižšie.
Vyššie uvedená reakcia sa vykoná za prítomnosti kyseliny. Druh použitej kyseliny pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú kyselinu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny labilnej voči kyseline Z1 a na cyklizáciu za predpokladu, že táto kyselina nemá nežiaduci vplyv na ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných kyselín zahrňujú: minerálne kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová; organické kyseliny ako je kyselina trifluóroctová. Kyseliny použité na túto reakciu možno tiež generovať in situ, napríklad prídavkom acetylchloridu v metanole sa generuje kyselina chlorovodíková. Výhodne sa použijú bezvodé kyseliny.
Okrem vykonania reakcie znázornenej na schéme 28 za prítomnosti kyseliny, možno prípadne tento stupeň umožňujúci odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 vykonať za bázických podmienok, pokiaľ Z1 je chrániaca skupina aminoskupiny labilná voči báze. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú bázu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 labilnej voči báze za predpokladu, že táto báza nemá nežiaduci vplyv na ostatné časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú: organické bázy ako amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín a dietylamín.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodne v rozmedzí
PV-1064-00,74b/Ti/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ·· ··· ···· e · · · · · · • · · · · · · · · ··· ···· · ···· ·· ·· ·· ·· ·
100 od izbovej teploty do asi 100 °C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Druh použitej chrániacej skupiny aminoskupiny (Z1) nie je nijako obmedzený. Avšak výhodné sú chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré možno odstrániť a vykonať následnú cyklizáciu nechráneného medziproduktu bez čistenia alebo izolácie medziproduktov. Príklady skupín chrániacich aminoskupinu zahrňujú tak skupiny chrániace aminoskupinu labilné voči kyseline, ako aj skupiny labilné voči báze. Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline zahrňujú tercbutoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)izopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči báze zahrňujú 9-fluorenylmetylkarbamát (FMOC).
Podobným spôsobom je možné vykonať syntézu zlúčeniny (VII) v roztoku s použitím aminoesteru nenaviazaného na živicu.
Všeobecný spôsob prípravy derivátov ketopiperazínu a dihydrochinoxalinónu všeobecného vzorca (VIII):
(Vili)
Všeobecne je možné zlúčeniny vzorca (VIII), kde n, R1, R3, R10, R11, R12, R14 a R15 a R16 majú význam uvedený vyššie, pripravovať „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ reakciou zlúčeniny vzorca (XXVI), kde R16 má význam uvedený vyššie, so zlúčeninou vzorca (XXVII), kde n, R3, R10, R11, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie a Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu amínu, so zlúčeninou vzorca (XXXVII), kde R1 a R9 majú význam uvedený vyššie, a so zlúčeninou (IX), kde
PV-1064-00, 74b/TS/I 5.3 2001 ·· ···· ·· ···· • · ·· · · · · · · · • · 9 · · · · • ···· ···· ······ ·· ·· ·· ·
101
R12 má význam uvedený vyššie, vo vhodnom rozpúšťadle pri asi izbovej teplote, čím sa získa medziproduktová zlúčenina (XLI), kde n, R1, R3, R9, R10, R11, R14, R15 a Z1 majú vyššie uvedený význam. Táto všeobecná reakcia je znázornená nižšie na schéme 29:
o r'^oh (XXVI)
R1 r10 R1’
-U
R'+fS·
O (XXXVII)
-NC
2’' (,X) R’4 R’5 (i) rozpúšťadlo
(XLI) (XXVII)
Schéma 29
Je známe, že keď nukleofilnosť atómu dusíka susediaceho so substituentami R10 a R11 je nízka, prevláda Passeriniho reakcia (pozri J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, John Wiley & Sons, str. 870 - 871, (1985)) a výťažky požadovaného cyklizovaného produktu (VIII) sú znížené. Preto je výhodné, aby najmenej jeden zo substituentov R10 alebo R11 znamenal elektróndonorovú skupinu, alebo ak n=1 a R11 a R12 nemajú žiadny význam, tak aby R10 a R15 spoločne so súvisiacimi atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvorili elektróndonorovú 6 člennú arylovú alebo 5 až 6 člennú elektróndonorovú heteroarylovú skupinu; alebo ak n=1, tak aby R10 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvorili 5 až 7 člennú elektróndonorovú cykloalkylovú alebo elektróndonorovú heterocyklylovú skupinu; alebo ak n=2, susedné R11 a R14 nemajú žiadny význam, tak aby susedné R10 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvorili 6 člennú elektróndonorovú arylovú alebo 5 až 6 člennú elektróndonorovú heteroarylovú skupinu; alebo ak n=2, tak aby R10 a susedný R15 spoločne so susednými atómami dusíka, ku ktorým sú pripojené, tvorili 5 až 7 člennú elektróndonorovú cykloalkylovú alebo elektróndonorovú heterocyklylovú skupinu; s cieľom zvýšiť nukleofilnosť susedného atómu dusíka a získať tak vyššie výťažky požadovaného produktu (VIII).
Druh použitého rozpúšťadla nie je nijako obmedzený s tou výhradou, že toto rozpúšťadlo nemá nežiaduci vplyv na reakciu alebo na použité reakčné činidlá (pozri Waki a sp., J. Am. Chem. Soc., 1977, 6075-6077). Príklady vhodných rozpúšťadiel
PV-1064-00, 74b/Tä/I S.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ··· • · · · · · · • ···· ···· • · · ·«·· · ·
102 ............
zahrňujú: alkoholy ako metanol, 1-butanol, fenol, trifluóretanol, hexafluór-2-propanol; uhľovodíky ako benzén a toulén; amidy ako dimetylacetamid, dimetylformamid; halogénované rozpúšťadlá ako dichlórmetán, dichlóretán; étery ako tetrahydrofurán a dioxán; a ďalšie rozpúšťadlá zahrňujúce vodu, 1-metyl-2-pyrolidín, dietylfosforitan, tetrametylsulfón, dimetylsulfoxid, acetonitril a pyridín. Z uvedených rozpúšťadiel sú výhodné rozpúšťadlá alkoholy.
Druh použitého izonitrilu (R12-NC) v reakciách podľa vyššie uvedenej schémy nie je nijako obmedzený s tou výhradou, že nemá nežiaduci vplyv na danú reakciu. Príklady vhodných izonitrilov zahrňujú benzylizokyanid, butylizokyanid, dietylizokyanometylfosfonát, cyklohexylizokyanid, 2,6-dimetylfenylizokyanid, metylizokyanoacetát, izopropylizokyanid a 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanid. Výhodné izonitrily zahrňujú cyklohexylizokyanid, 2,6-dimetylfenylizokyanid, izopropylizokyanid a 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanid.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 ’C do asi 150 ’C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 ’C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Medziproduktovú zlúčeninu vzorca (XLI) pripravenú vyššie uvedeným spôsobom možno izolovať z reakčnej zmesi obvyklými spôsobmi. Zlúčeniny možno izolovať napríklad oddestilovaním rozpúšťadla z reakčnej zmesi vo vákuu, alebo ak je to nutné, tak po oddestilovaní rozpúšťadla sa zvyšok vleje do vody, vykoná sa extrakcia rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou a rozpúšťadlo sa potom opäť z extraktu oddestiluje. Okrem toho je možné produkt, ak je to žiaduce, ďalej čistiť rôznymi spôsobmi, ako je rekryštalizácia, reprecipitácia alebo rôzne chromatografické spôsoby, obzvlášť chromatografia na stĺpci alebo preparatívna chromatografia na tenkej vrstve. Výhodne sa medziproduktová zlúčenina izoluje z reakčnej zmesi oddestilovaním rozpúšťadla vo vákuu.
Medziprodukt (XLI) možno konvertovať na zlúčeninu vzorca (VIII) reakciou
PV-1064-00,74b/Tä/I J.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· • · · » · · · • ···· ···· ··· · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· · 103 s kyselinou, vo vhodnom rozpúšťadle a pri príslušnej teplote, aby sa odstránila chrániaca skupina aminoskupiny, a prebehla následná cykiizácia. Túto reakciu znázorňuje schéma 30.
(XLI) (j) kyselina (ii) ohrev
Schéma 30
Vyššie uvedená reakcia sa vykoná za prítomnosti kyseliny. Druh použitej kyseliny pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú kyselinu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny labilnej voči kyseline Z1 a na cyklizáciu za predpokladu, že táto kyselina nemá nežiaduci vplyv na ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných kyselín zahrňujú: minerálne kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová; organické kyseliny ako je kyselina trifluóroctová. Kyseliny použité na túto reakciu možno tiež generovať in situ, napríklad prídavkom acetylchloridu v metanole sa generuje kyselina chlorovodíková. Výhodne sa použijú bezvodé kyseliny.
Okrem vykonania reakcie znázornenej na schéme 30 za prítomnosti kyseliny, možno prípadne tento stupeň umožňujúci odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 vykonať za bázických podmienok, pokiaľ Z1 je chrániaca skupina aminoskupiny labilná voči báze. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú bázu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 labilnej voči báze za predpokladu, že táto báza nemá nežiaduci vplyv na ostatné časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú: organické bázy ako amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín a dietylamín.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 ’C do asi 150 ’C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 ’C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty.
PV-1064-00, 74b/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · · • · · ···· · · ···· ·· ·· ·· ·· · 104
Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Druh použitej chrániacej skupiny aminoskupiny (Z1) nie je nijako obmedzený. Avšak výhodné sú chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré možno odstrániť a vykonať následnú cyklizáciu nechráneného medziproduktu bez čistenia alebo izolácie medziproduktov. Príklady skupín chrániacich aminoskupinu zahrňujú tak skupiny chrániace aminoskupinu labilné voči kyseline, ako aj skupiny labilné voči báze. Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline zahrňujú tercbutoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)izopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči báze zahrňujú 9-fluorenylmetylkarbamát (FMOC).
Alternatívne možno pripraviť zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorých n, R1, R10, R11,
R12, R14 a R15 a R16 majú význam uvedený vyššie a R3 znamená vodík, pripravovať „dvojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ reakciou zlúčeniny vzorca (XXVI), kde R16 má význam uvedený vyššie, so zlúčeninou vzorca (XXVI la), kde n, R10, R11, R14 a R15 majú význam uvedený vyššie a R3 znamená vodík, so zlúčeninou vzorca (XXXVII), kde R1 a R9 majú význam uvedený vyššie, a so zlúčeninou (IX), kde R12 má význam uvedený vyššie, vo vhodnom rozpúšťadle pri asi izbovej teplote, umožňujúcej cyklizáciu na zlúčeninu vzorca (VIII). Táto všeobecná reakcia je znázornená nižšie na schéme 31:
H
0 rAOh r’V°'R’ r7 O
(XXVI) 0 (XXXVII) (i) rozpúšťadlo c/vy XA‘)„ R” R’O R” n
RS R1O R” r'4 r” (XXVIla) r’2-NC (IX) ohrev
(VIII)
Schéma 31
PV-1064-00.74hiTä/I 5.3.2001 ·· ···· • · · • · • · • · · ···· ·· 105 • t • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · ·· ····
Vo vyššie uvedenej reakcii sa použije podobné rozpúšťadlo a izonitril ako pri syntéze zlúčeniny (XLI) podľa schémy 30. Tiež reakčná teplota je podobná ako je teplota pre cyklizáciu (XLI) podľa schémy 30. Pracovník v odbore si tiež iste uvedomí, že použitie diamínu vzorca (XXVIIa), v ktorom R10, R11, R14 a R15 majú vzájomne rovnaký význam, poskytne jednu zlúčeninu vzorca (VIII).
Všeobecný spôsob prípravy derivátov ketopiperazínu všeobecného vzorca (XLII):
(XLII)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XLII) možno pripraviť „trojstupňovou syntézou v jednej nádobe1* aplikáciou alebo adaptáciou známych spôsobov, t. j. spôsobov doteraz používaných alebo opísaných v literatúre, alebo spôsobmi podľa vynálezu.
Všeobecne je možné zlúčeniny vzorca (XLII), v ktorých R3, R4, R5, R9, R10, R11, R12, a R16 majú význam uvedený vyššie, pripravovať reakciou izonitrilovej zlúčeniny vzorca (IX), kde R12 má vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca (XLIII), kde R3, R4, R5, R9 a Z1 majú význam uvedený vyššie, so zlúčeninou vzorca (XXVI), kde R16 má význam uvedený vyššie, a so živicou s naviazaným aminoesterom vzorca (XXXIX), kde Rw, R11 majú význam uvedený vyššie, a kde R17 a R18 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkoxykarbonyl, alkyl, aralkoxykarbonyl, aralkyl, aroyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aryloxy, aryloxykarbonyl, cykloalkyl, heteroaralkyl, heteroaroyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl alebo heterocyklyl; a kde q znamená 1, 2 alebo 3, vo vhodnom rozpúšťadle pri asi izbovej teplote, čím sa získa medziprodukt (XLIX). Táto reakcia je znázornená nižšie
PV-1064-00,74b/Tš/I 5.3 2001
106 ·· ···· • · · • · • · • · · ···· ·· ·· ···· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · na schéme 32:
<XL»» r,2_nc (IX) o R18 R17 (XXXIX)
Schéma 32
Druh použitého izonitrilu podľa vyššie uvedenej reakčnej schémy 32 nie je nijako obmedzený. Príklady vhodných izonitrilov zahrňujú benzylizokyanid, butylizokyanid, dietylizokyanometylfosfonát, cyklohexylizokyanid, 2,6dimetylfenylizokyanid, metylizokyanoacetát, izopropyl izokyanid a 1,1,3,3tetrametylbutylizokyanid. Výhodné izonitrily zahrňujú benzylizokyanid, butylizokyanid, dietylizokyanometylfosfonát. Ešte výhodnejšie je použitie 1-izokyanocyklohexénu.
Druh použitého rozpúšťadla nie je nijako obmedzený s tou výhradou, že toto rozpúšťadlo nemá nežiaduci vplyv na reakciu alebo na použité reakčné činidlá. Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrňujú: alkoholy ako metanol, 1-butanol, fenol, trifluóretanol, hexafluór-2-propanol; uhľovodíky ako benzén a toulén; amidy ako dimetylacetamid, dimetylformamid; halogénované rozpúšťadlá ako dichlórmetán, dichlóretán; étery ako tetrahydrofurán a dioxán; a ďalšie rozpúšťadlá zahrňujúce vodu, 1-metyl-2-pyrolidín, dietylfosforitan, tetrametylsulfón, dimetylsulfoxid, acetonitril a pyridín. Z uvedených rozpúšťadiel sú výhodné rozpúšťadlá alkoholy.
Reakcia môže prebiehať v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 °C do asi 150 °C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 °C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel.
PV-1064-00,74b/Ti/15.3.2001 ·· ···· ·· ····
107 • · ·· ··· ··· • · · · · · · • ···· · · · · ···· ·· ·· ·· ··
Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Medziprodukt (XLIX) možno konvertovať na zlúčeninu vzorca (XLII) reakciou s kyselinou, vo vhodnom rozpúšťadle a pri príslušnej teplote, aby sa odstránila chrániaca skupina aminoskupiny, a prebehla následná cyklizácia. Túto reakciu znázorňuje schéma 33 uvedená nižšie.
(XLII)
Vyššie uvedená reakcia sa vykoná za prítomnosti kyseliny. Druh použitej kyseliny pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú kyselinu obvykle používanú na odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny labilnej voči kyseline Z1 a na cyklizáciu za predpokladu, že táto kyselina nemá nežiaduci vplyv na ďalšie časti molekuly. Príklady vhodných kyselín zahrňujú: minerálne kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová; organické kyseliny ako je kyselina trifluóroctová. Kyseliny použité na túto reakciu možno tiež generovať in situ, napríklad prídavkom acetylchloridu v metanole sa generuje kyselina chlorovodíková. Výhodne sa použijú bezvodé kyseliny.
Okrem vykonania reakcie znázornenej na schéme 29 za prítomnosti kyseliny, možno prípadne tento stupeň umožňujúci odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny Z1 vykonať za bázických podmienok, pokiaľ Z1 je chrániaca skupina aminoskupiny labilná voči báze. Druh použitej bázy pre túto reakciu nie je nijako obmedzený, možno použiť každú bázu obvykle používanú na odstránenie chrániacej
PV-1064-00, 74b/Tš/15.3.2001 ·· ···· • ···· ···· ··· ···· ··
108 .............
skupiny aminoskupiny Z1 labilnej voči báze za predpokladu, že táto báza nemá nežiaduci vplyv na ostatné časti molekuly. Príklady vhodných báz zahrňujú: organické bázy ako amoniak, piperidín, morfolín, etanolamín a dietylamín.
Reakcia prebieha v širokom rozmedzí teplôt, pričom presná hodnota teploty nie je v tomto postupe podľa vynálezu kritickým parametrom. Bolo zistené, že je vhodné vykonávať reakciu pri teplote od asi 0 ’C do asi 150 °C, výhodne v rozmedzí od izbovej teploty do asi 100 ’C, ešte výhodnejšie pri teplote okolo izbovej teploty. Čas potrebný na priebeh reakcie môže taktiež široko kolísať v závislosti od mnohých faktorov, obzvlášť od teploty a druhu reakčných činidiel. Avšak za predpokladu, že reakcia sa vykoná za výhodných podmienok uvedených vyššie, dostatočný čas na reakciu je obvykle od 3 do 36 hodín.
Druh použitej chrániacej skupiny aminoskupiny (Z1) nie je nijako obmedzený. Avšak výhodné sú chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré možno odstrániť a vykonať následnú cyklizáciu nechráneného medziproduktu bez čistenia alebo izolácie medziproduktov. Príklady skupín chrániacich aminoskupinu zahrňujú tak skupiny chrániace aminoskupinu labilné voči kyseline, ako aj skupiny labilné voči báze. Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči kyseline zahrňujú fercbutoxykarbonyl (BOC) a 2-(4-bifenylyl)izopropoxykarbonyl (BPOC). Výhodné chrániace skupiny aminoskupiny labilné voči báze zahrňujú 9-fluorenylmetylkarbamát (FMOC).
Podobným spôsobom je možné vykonať syntézu zlúčeniny (XLII) v roztoku s použitím aminoesteru nenaviazaného na živicu.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu možno zlúčeniny podľa vynálezu pripraviť interkonverziou iných zlúčenín podľa vynálezu.
Zlúčeninu vzorca (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) alebo (XLII), ktorá obsahuje skupinu zahrňujúcu jeden alebo viac atómov dusíka v kruhu, výhodne imínovú skupinu (=N-), možno previesť na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej jeden alebo viacero kruhových atómov dusíka je zoxidovaných na N-oxid, a to výhodne reakciou s peroxokyselinou, napríklad s kyselinou peroxooctovou v kyseline octovej alebo s kyselinou m-peroxobenzoovou v inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, pri teplote v rozmedzí od asi izbovej teploty do teploty spätného toku, výhodne pri zvýšenej teplote.
PV-1064-00,74b/Tš/15.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ····
109 • · · · ··· · ···· ·· ·· ·· ·· ···
Napríklad pomocou spôsobov zahrňujúcich interkonverziu možno pripraviť zlúčeniny (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) alebo (XLII), obsahujúce sulfoxidové väzby, oxidáciou zodpovedajúcich zlúčenín obsahujúcich -S- väzby. Túto oxidáciu možno napríklad výhodne vykonať reakciou s peroxokyselinou, napríklad s kyselinou
3-chlórperoxobenzoovou, výhodne v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, výhodne pri izbovej teplote alebo pri teplote blízkej izbovej teplote, alebo alternatívne pomocou hydrogénperoxomonosíranu draselného v prostredí ako je vodný metanol pufrovaný na hodnotu pH asi 5, pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do izbovej teploty. Tento druhý alternatívny spôsob je výhodný pre zlúčeniny obsahujúce skupinu labilnú voči kyseline.
Ako ďalší príklad interkonverzie možno uviesť prípravu zlúčenín (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) alebo (XLII) obsahujúcich sulfónové väzby, oxidáciou zodpovedajúcich zlúčenín obsahujúcich -S- alebo sulfoxidové skupiny. Túto oxidáciu možno napríklad vhodne vykonať reakciou s peroxokyselinou, napríklad s kyselinou 3-chlórperoxobenzoovou, výhodne v inertnom rozpúšťadle a výhodne pri izbovej teplote alebo pri teplote blízkej izbovej teplote.
Je zrejmé, že označenie aromatického charakteru karbocykl ických a heterocyklických skupín zahrňuje všetky nenasýtené kruhové štruktúry s vysokou rezonanciou. Alternatívne však umiestnenie dvojitých väzieb, tam kde sú znázornené, predstavuje jednu možnú štruktúru znázornenej zlúčeniny, a je to treba chápať tak, že sú v tomto prípade zahrnuté i ďalšie rezonančné stavy a rovnako aj protonizované typy týchto zlúčenín a zlúčenín nesúcich náboj, z ktorých znázornená je iba jedna takáto štruktúra.
Je treba si tiež uvedomiť, že zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú asymetrické centrá. Tieto asymetrické centrá môžu nezávisle mať buď konfiguráciu R alebo S. Pracovníci v odbore si iste tiež uvedomia, že určité zlúčeniny podľa vynálezu môžu vykazovať geometrickú izomériu. Tomu je treba rozumieť tak, že vynález zahrňuje jednotlivé geometrické izoméry a ich zmesi, vrátane racemických zmesí zlúčenín vzorca (I), zlúčenín vzorca (II), alebo zlúčenín vzorca (III) uvedených vyššie. Tieto izoméry možno z ich zmesí izolovať aplikáciou alebo adaptáciou známych spôsobov, napríklad chromatografickými spôsobmi alebo rekryštalizačnými spôsobmi, alebo ich možno oddelene pripraviť z príslušných izomérov ich medziproduktov.
PV-1064-00,74b/Tš/15.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • « · · · e · • ···· ···· • ·· ···· · ·
..A ···· ·· ·· ·· ·· ·
110
Ďalej je treba si uvedomiť, že tautomérne formy sú zahrnuté v označení danej skupiny, napríklad tio/merkapto alebo oxo/hydroxyl.
Adičné soli s kyselinami tvoria zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú bázickú funkčnú skupinu ako je amino, alkylamino, alebo dialkylamino. Výhodné sú adičné soli s kyselinami, ktoré sú farmaceutický prijateľné. Výber solí sa volí tak, aby boli kompatibilné s obvyklými farmaceutickými vehikulami a aby ich bolo možné podávať orálnym alebo parenterálnym podaním. Adičné soli zlúčenín podľa vynálezu možno pripraviť reakciou voľnej bázy s kyselinou aplikáciou alebo adaptáciou známeho spôsobu. Napríklad adičné soli zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami možno pripraviť buď rozpustením voľnej bázy vo vode alebo vo vodnom roztoku alkoholu alebo v ďalších vhodných rozpúšťadlách obsahujúcich príslušnú kyselinu a izoláciou soli odparením rozpúšťadla, alebo reakciou voľnej bázy a kyseliny v organickom rozpúšťadle, kde v tomto prípade dochádza k priamej separácii soli alebo ju možno získať zahustením roztoku. Niektoré vhodné kyseliny na použitie pri príprave solí sú zahrnuté v skupine zahrňujúcej kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu sírovú, rôzne organické karboxylové a suflónové kyseliny ako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina propiónová, kyselina jantárová, kyselina benzoová, kyselina vínna, kyselina fumárová, kyselina mandľová, kyselina askorbová, kyselina jablčná, kyselina metánsulfónová, kyselina toluénsulfónová, mastné kyseliny, adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzénsulfonát, benzoát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, hydrogensulfát, butyrát, laktát, laurát, laurylsíran, malát, hydrojodid, 2-hydroxy-etánsulfonát, glycerofosfát, pikrát, pivalát, pamoát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionát, tiokyanatan, 2naftalénsulfonát, undekanoát, nikotinát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, gáfran, gáforsulfonát a ďalšie.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno z ich kyslých adičných solí regenerovať aplikáciou alebo adaptáciou známych spôsobov. Napríklad materskú zlúčeninu podľa vynálezu možno regenerovať z jej adičných solí s kyselinami spracovaním s alkalickým prostriedkom, napríklad s vodným roztokom hydrogénuhličitanu alebo s vodným roztokom amoniaku.
PV-1064-00,74b/Tš/15.3.2001
111 ·· ···· ·· ···· ···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· ·
Zlúčeniny podľa vynálezu možno regenerovať z ich adičných solí s bázami aplikáciou alebo adaptáciou známych spôsobov. Napríklad materské zlúčeniny podľa vynálezu možno regenerovať z ich adičných solí s bázami spracovaním s kyselinou, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou.
Adičné soli s bázami možno pripraviť zo zlúčenín obsahujúcich karboxyskupinu alebo skupinu dostatočne bioizosternú s kyselinou. Bázy, ktoré možno použiť na prípravu adičných solí s bázami zahrňujú tie bázy, ktoré v spojení s voľnou kyslou formou tvoria farmaceutický prijateľné soli, t.j. soli, ktorých katióny sú pri podaní farmaceutických dávok týchto solí pacientovi netoxické a tiež prospešné inhibičné účinky voľnej formy nie sú narušené vedľajšími účinkami, majúcimi pôvod v katiónoch. Farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu, vrátane derivátov solí alkalických kovov a kovov alkalických zemín, sú odvodené od nasledujúcich báz: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lítny, hydroxid horečnatý, hydroxid zinočnatý, amoniak, etyléndiamín, Nmetylglukamín, lyzín, arginín, omitín, cholín, N,N'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, dietanolamín, prokaín, N-benzylfenetylamín, dietylamín, piperazín, tris(hydroxymetyl)aminometán, tetrametylamóniumhydroxid a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno výhodne pripraviť alebo spracovať počas prípravy podľa vynálezu ako solváty (napríklad hydráty). Hydráty zlúčenín podľa vynálezu možno výhodne pripraviť rekryštalizáciou zo zmesi vodného/organického rozpúšťadla s použitím organických rozpúšťadiel ako je dioxán, tetrahydrofurán alebo metanol.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava zlúčenín vzorca (I) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím Ugiho viaczložkovej reakcie:
Použijú sa rovnaké množstvá (0,1 ml) 0,1 M roztokov štyroch príslušných zložiek zlúčenín vzorcov (XIV), (XV), (XVI) a (IXb), ktorých spracovaním sa pri 100 % konverzii získa teoretických 10 pmol 1,4-benzodiazepín-2,5-diónu ako konečného
PV-1064-00, 74c/Tš/I 5.3.2001
112
·· • · ··· • • · ···· • ·· • ·· •
• •
• • • · · • • · • •
• • · • · • · • • •
···· ·· ·· ·· ·· ···
produktu. Táto štvorzložková kondenzácia sa vykoná v metanole pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odparí pri 65 °C (použije sa odparovač SAVANTR, odparuje sa 2 hodiny). Stupne zahrňujúce deprotekciu/cyklizáciu sa vykonajú buď s použitím 10 % roztoku acetylchloridu v metanole alebo s použitím 10 % roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlóretáne. Rozpúšťadlá sa potom odparia pri 65 ’C a získa sa tak cyklizovaný produkt zlúčeniny (I). Analýza LC/MS (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) sa vykoná s použitím kolóny C18 Hypersil BDS 3 m, 4,6 x 50 cm (UV 220 nm) s použitím mobilnej fázy tvorenej zmesou 0,1 % TFA v H2O/CH3CN 10 % až 100 % počas 10 minút, pri prietokovej rýchlosti 1 ml/min. Požadované produkty majú piky (M+1).
V nižšie uvedenej tabuľke 5 sú znázornené LC/MS A % výťažky získané pri vyššie uvedených pokusných podmienkach na 96 jamkovej doštičke s použitím Ugiho zložiek uvedených nižšie a označených 1-22:
V tabuľke 1 sú uvedené retenčné časy pri použití metódy HPLC požadovaných produktov z kyseliny antranilovej 1, s použitím kolóny C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm) a s použitím mobilnej fázy tvorenej zmesou 0,1 % TFA v H2O/CH3CN 10 % až 100 %, s časom elúcie 5 minút a pri prietokovej rýchlosti 1 ml/min. Napríklad z tabuľky 1 je možné zistiť, že kyselina antranilová 1 reaguje s amínom 3 a s aldehydom 15 pri tvorbe požadovaného produktu, ktorý má pri vyššie uvedených podmienkach retenčný čas 3,78.
PV-1064-00, 74c/TS/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ····
113 • ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Tabuľka 1
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
15 3,78 3,92 4,18 3,79 3,52 4,14 2,82 3,26 4,63 2,86 4,36 3,04
16 4,71 4,84 5,15 4,67 4,58 4,97 3,70 4,14 5,46 3,61 5,15 4,01
17 4,31 4,40 4,67 4,27 4,14 4,58 3,35 3,79 5,02 3,30 4,75 3,61
18 3,61 3,79 4,05 3,65 3,35 4,01 2,55 3,04 4,53 2,46 4,27 2,82
19 4,01 4,14 4,01 4,01 3,83 4,36 3,04 3,48 4,80 4,58 3,26 4,27
20 4,27 4,40 4,62 4,27 4,14 4,53 3,04 3,83 4,97 3,43 4,75 3,65
21 5,11 5,20 5,50 5,02 4,97 5,33 4,05 4,49 5,86 3,92 5,55 4,36
22 3,43 3,74 3,91 3,48 3,34 3,87 2,64 3,08 4,31 2,95 4,18 2,86
V tabuľke 2 sú uvedené molekulové hmotnosti požadovaných produktov získaných z kyseliny antranilovej 1. Požadované produkty majú piky vo forme (M+1). Napríklad z tabuľky 2 možno zistiť, že kyselina antranilová 1 reaguje za podmienok uvedených vyššie s amínom 3 a aldehydom 15 pri tvorbe požadovaného produktu s molekulovou hmotnosťou (M+1) 308,4.
Tabuľka 2
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
15 308,4 322,4 302,4 338,4 274,4 336,4 326,4 401,5 364,5 345,4 398,5 343,4
16 350,5 364,5 344,5 380,5 316,4 378,5 368,5 443,6 406,6 387,5 440,6 385,5
17 370,5 384,5 364,5 400,5 336,4 398,5 388,5 463,6 426,6 407,5 460,6 405,5
18 294,4 308,4 288,4 324,4 260,3 322,4 312,4 387,5 350,5 331,4 384,5 329,4
19 322,4 336,4 316,4 352,4 288,4 350,5 340,4 415,5 378,5 359,4 412,5 357,5
20 428,5 442,5 422,5 458,5 394,5 456,5 446,5 521,6 484,6 465,5 518,6 463,5
21 390,5 404,6 384,6 420,6 356,5 418,6 408,5 483,6 446,6 427,6 480,7 425,6
22 378,4 392,5 372,5 408,5 344,4 406,5 396,4 471,5 434,5 415,5 468,6 413,5
V tabuľke 3 sú uvedené retenčné časy pri použití metódy HPLC požadovaných produktov z kyseliny antranilovej 2. Napríklad z tabuľky 3 je možné zistiť, že kyselina antranilová 2 reaguje s amínom 3 a s aldehydom 15 pri tvorbe požadovaného
PV-1064-00,74c/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ····
114 • · ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· 9· · produktu, ktorý má za vyššie uvedených podmienok retenčný čas 4,01.
Tabuľka 3
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
15 4,01 4,09 4,45 4,01 3,79 4,36 2,95 3,30 4,84 - 4,62 2,95
16 4,97 5,15 5,46 4,89 4,93 5,28 3,87 4,36 5,68 3,92 5,46 4,27
17 4,49 4,67 4,93 4,49 4,45 4,84 3,52 3,96 5,24 3,57 5,02 3,83
18 3,83 4,05 4,36 3,83 3,61 4,27 2,73 3,26 4,75 2,91 4,49 3,04
19 4,23 4,36 4,67 4,23 4,05 4,58 3,17 3,56 5,06 - 4,80 3,48
20 4,36 4,62 4,84 4,36 4,40 4,71 3,43 3,92 5,06 - 4,97 3,70
21 5,28 5,46 5,81 5,20 5,28 5,59 4,18 4,67 6,03 3,83 5,50 4,62
22 3,61 3,96 4,23 3,79 3,57 4,14 2,77 3,26, 4,39 2,51 4,40 3,04
V tabuľke 4 sú uvedené molekulové hmotnosti požadovaných produktov získaných z kyseliny antranilovej 2. Požadované produkty majú piky vo forme (M+1). Napríklad z tabuľky 4 možno zistiť, že kyselina antranilová 2 reaguje za podmienok uvedených vyššie s amínom 3 a aldehydom 15 pri tvorbe požadovaného produktu s molekulovou hmotnosťou (M+1) 322,4.
Tabuľka 4
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
15 322,4 336,4 316,4 352,4 288,4 350,5 340,4 415,5 378,5 359,4 412,5 357,5
16 364,5 378,5 358,5 394,5 330,5 392,5 382,5 457,6 420,6 401,5 454,6 399,5
17 384,5 398,5 378,5 414,5 350,5 412,5 402,5 477,6 440,6 421,5 474,6 419,5
18 308,4 322,4 302,4 338,4 274,4 336,4 326,4 401,5 364,5 345,4 398,5 343,4
19 336,4 350,5 330,5 366,5 302,4 364,5 354,5 429,5 392,5 373,5 426,5 371,5
20 442,5 456,5 436,5 472,5 408,5 470,6 460,5 535,6 498,6 479,5 532,6 477,6
21 404,6 418,6 398,6 434,6 370,5 432,6 422,6 497,7 460,7 441,6 494,7 439,6
22 392,5 406,5 386,5 422,5 358,4 420,5 410,5 485,6 448,6 429,5 482,6 427,5
PV-1064-00,74C/TŠ/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ····
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 8
115
Tabuľka 5, poznámka: sú uvedené A % výťažky ako x/y: prvý výťažok „x“ znamená výťažky s reakciami s N-BOC-kyselinou antranilovou 1. Druhý výťažok „y“ znamená výťažok s N-Me-BOC kyselinou antranilovou 2. Riadok 15 znamená výťažky reakcií s aldehydom 15. Stĺpec 3 znamená výťažky reakcií s aminom 3. Napríklad z tabuľky 5 možno zistiť, že kyselina antranilová 1 reaguje s aminom 3 a aldehydom 15 pri tvorbe požadovaného produktu za vyššie uvedených podmienok s 40 % výťažkom.
Tabuľka 5
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
15 40/16 40/29 40/27 54/15 40/25 39/40 26/16 18/21 41/15 1/0 39/31 47/30
16 85/87 82/72 77/64 79/72 82/69 84/67 81/73 78/67 82/74 43/10 88/74 84/73
17 88/84 85/73 89/68 92/81 92/78 88/68 90/75 82/73 84/79 39/8 76/77 85/72
18 87/80 72/52 69/43 79/70 70/41 80/51 87/63 81/64 81/70 51/25 75/60 80/62
19 45/10 37/24 39/22 36/12 34/20 33/12 41/7 28/26 44/10 9/0 37/16 39/20
20 79/49 74/61 63/51 75/12 66/53 69/54 59/10 74/61 83/67 6/0 71/49 67/64
21 89/87 86/69 88/66 85/82 89/63 85/70 90/74 83/69 86/84 38/8 84/74 88/78
22 85/64 86/63 80/67 85/82 84/75 85/64 82/69 84/67 86/75 27/11 84/69 83/61
Príklad 2
Všeobecný spôsob syntézy zlúčenín vzorca (I) na tuhom nosiči s použitím Ugiho reakcie a živice (IXa) mg živice (IXa) sa nechá vopred napučať s THF. Postupne sa k živici (IXa) pridajú 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.), amínu (XVI) (10 ekv.) a karboxylovej kyseliny (XIV) (10 ekv.) v zmesi THF : MeOH (1:1) a zmes sa mieša 3 dni pri izbovej teplote. Potom sa živica postupne premyje CH2CI2, THF, DMF, THF a MeOH a vysušením vo vysokom vákuu sa získa produkt Ugiho reakcie naviazaný na živicu (IXa). Spracovaním s BOC2O (10 ekv.), Et3N (10 ekv.) a DMAP v CH2CI2 (15 hodín) sa získa živica aktivovaná na štiepenie (XX). Potom sa pridá metoxid sodný (5 mg) v zmesi THF : MeOH 1:1a živica sa trepe 20 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu a získa sa požadovaný metylester (XXI). Stupne zahrňujúce
PV-1064-00,74c/Tä/l 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • ··· ····
116 • · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··· deprotekciu/cyklizáciu sa vykonajú buď s použitím 10 % roztoku acetylchloridu v metanole alebo s použitím 10 % kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne. Vzorky sa potom odparujú v odparovači SAVANT* pri izbovej teplote a za 3 hodiny sa tak získa surový produkt vzorca (I). Príklady produktov (označené ako 23 až 28) získané týmto všeobecným spôsobom sú uvedené nižšie a ich čistoty boli stanovené metódou LC/MS (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) detektorom ELSD (evaporačný detektor rozptylu svetla) ako A % a UV A %. LC/MS analýza bola pri vzorkách 23-28 vykonaná na kolóne Hypersil BDS, 3 m, C18, 4,6 x 50 mm, 0,1 % THF vH2O/CH3N, 10 % až 100 % CH3N, počas 5 minút, pri prietokovej rýchlosti 1 ml/min. Piky požadovaných produktov sú vo forme (M+1).
CQ n-Q-O
Zlúčenina Retenčný čas Hmotnostné spektrum ELSD A% UV(220 nm) A%
23 3,36 388 >90 >90
24 3,62 402 90 >90
25 3,93 338 90 80
26 4,27 288 90 91
27 6,48 400 95 91
28 4,36 336 89 80
Príklad 3
PV-1064-00, 74c/Tš/I 5 3.2001 • · ··· ··· • · · · · · · • ···· ···· ·· ····
Príprava zlúčenín vzorca (II) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím Ugiho viaczložkovej reakcie:
Použijú sa rovnaké množstvá roztokov (0,1 ml) 0,1 M roztokov štyroch príslušných zlúčenín vzorcov (XXII), (XV), (XVI) a (IXb), ktorých spracovaním sa pri 100 % konverzii získa teoretických 10 pmol diketopiperazínu (II) ako konečného produktu. Táto štvorzložková kondenzácia sa vykoná v metanole pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odparí pri 65 °C (použije sa odparovač SAVANTR, odparuje sa 2 hodiny). Stupne zahrňujúce deprotekciu/cyklizáciu sa vykonajú buď s použitím 10 % roztoku acetylchloridu v metanole alebo s použitím 10 % roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlóretáne a 5 % roztoku dietylamínu v dichlóretáne (poznámka: 10 - 15 mg N,N-(diizopropyl)amín-metylpolystyrénu je vynikajúci alternatívny spôsob s použitím živice s naviazanou skupinou namiesto dietylamínu). Rozpúšťadlá sa potom odparia pri 65 °C a získa sa tak cyklizovaný produkt zlúčeniny (II).
Príklad 4
Všeobecný spôsob syntézy zlúčenín vzorca (II) na tuhom nosiči s použitím Ugiho reakcie a živice (IXa).
mg živice (IXa) sa nechá vopred napučať s THF. Postupne sa k živici (IXa) pridajú 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.), amínu (XVI) (10 ekv.) a karboxylovej kyseliny (XXII) (10 ekv.) v zmesi THF : MeOH (1:1) a zmes sa mieša 3 dni pri izbovej teplote. Potom sa živica postupne premyje CH2CI2, THF, DMF, THF a MeOH a vysušením vo vysokom vákuu sa získa produkt Ugiho reakcie naviazaný na živicu (XXIII). Spracovaním s BOC2O (10 ekv.), Et3N (10 ekv.) a DMAP v CH2CI2 (15 hodín) sa získa produkt naviazaný na živicu aktivovaný na štiepenie (XXIV). Potom sa pridá metoxid sodný (5 mg) v zmesi THF : MeOH 1:1a zmes so živicou sa trepe 20 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu a získa sa požadovaný metylester (XXVI). Stupne zahrňujúce deprotekciu/cyklizáciu sa vykonajú buď s použitím 10 % roztoku acetylchloridu v metanole alebo s použitím 10 % kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne a s 5 % roztokom dietylamínu v dichlóretáne (poznámka: 10 -15 mg N,N-(diizopropyl)amín-metylpolystyrénu je vynikajúci alternatívny spôsob s použitím živice s naviazanou skupinou namiesto dietylamínu). Rozpúšťadlá sa potom odparia pri 65 °C a získa sa tak cyklizovaný produkt zlúčeniny (II). Vzorky sa potom odparujú
PV-1064-00, 74c7Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ····
118 v odparovači SAVANT* pri izbovej teplote a za 3 hodiny sa tak získa surový produkt zlúčeniny vzorca (II). Príklady produktov (označené ako 29 až 33) získané týmto všeobecným spôsobom sú uvedené nižšie a ich čistoty boli stanovené metódou LC/MS (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) s detektorom ELSD (evaporačný detektor rozptylu) ako A % a UV A %. LC/MS analýza bola vykonaná pri vzorkách 29-33 na kolóne Hypersil BDS, 3 m, C18, 4,6 x 50 mm, 0,1 % THF v H2O/CH3N, 10 % až 100 % CH3N, počas 5 minút, pri prietokovej rýchlosti 1 ml/min. Piky požadovaných produktov sú vo forme (M+1).
Zlúčenina Retenčný čas Hmotnostné spektrum ELSD A% UV (220 nm) A%
29 3,19 a 3,36 416 100 71
30 3,10 443 94 68
31 2,80 261 100 95
32 3,10 a 3,76 304 98 89
33 3,02 a 3,10 354 71 56
Príklad 5
Príprava zlúčenín vzorca (III) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím Ugiho viaczložkovej reakcie:
PV-1064-00.74C/TŠ/I 5.3 2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· · · · · • · · · · · · • ···· ···· ··· · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· · 119
Použijú sa rovnaké množstvá (0,1 ml) 0,1 M roztokov štyroch príslušných zlúčenín vzorcov (XXVI), (XXVII), (XV) a (IXb), ktorých spracovaním sa pri 100 % konverzii získa teoretických 10 pmol konečného produktu. Táto štvorzložková kondenzácia sa vykoná v metanole pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odparí pri 65 ’C (použije sa odparovač SAVANT”, odparuje sa 2 hodiny). Stupne zahrňujúce deprotekciu/cyklizáciu sa vykonajú buď s použitím 10 % roztoku acetylchloridu v metanole alebo s použitím 10 % roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlóretáne a 5 % roztoku dietylamínu v dichlóretáne (poznámka: 10 - 15 mg N,N-(diizopropyl)amínmetylpolystyrénu je vynikajúci alternatívny spôsob s použitím živice s naviazanou skupinou namiesto dietylamínu). Rozpúšťadlá sa potom odparia pri 65 °C a získa sa tak cyklizovaný produkt zlúčeniny (III). Príklady produktov (označené ako 34 až 45) získané týmto všeobecným spôsobom sú uvedené nižšie a ich čistoty boli stanovené metódou LC/MS (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) s detektorom ELSD (evaporačný detektor rozptylu svetla) ako A % a UV A %. LC/MS analýza bola vykonaná na kolóne C18 Hypersil BDS, 3 m, 2,1 x 50 mm, s použitím mobilnej fázy obsahujúcej 0,1 % TFA v CH3N/H2O a gradientovej elúcie 10 % až 100 % CH3N počas 5 minút, pri pripojení HPLC na prostriedky APCI (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku). Piky požadovaných produktov sú vo forme (M+1).
N .H
Ph o
HN>
0 °. ,c
HN^J
PV-1064-00, 74oTš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ··
·· ·
Zlúčenina Retenčný čas Hmotnostné spektrum UV (220 nm) A%
34 6,66 398 77
35 1,06 248 97
36 4,09 394 92
37 3,35 282 77
38 2,91 324 77
39 2,38 262 69
40 4,14 412 83
41 5,07 474 70
42 4,60 428 80
43 5,26 488 85
44 5,19 466 66
45 5,14 460 30
Všeobecný postup a 1H NMR pre zlúčeninu 34
Stechiometrické množstvá (2 ml) 0,1 M roztokov štyroch zložiek Ugiho reakcie sa spoja a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa vysuší vo vysokom vákuu. K tomuto surovému produktu sa pridá 10 % roztok AcCI v MeOH (8 ml) a potom sa reakčná zmes mieša pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu. Potom sa pridá 5 % roztok dietylamínu v dichlóretáne a roztok sa trepe cez noc pri izbovej teplote. Potom sa
PV-1064-00,74c/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· • · · · · · · • ···· ····
121 *··· ·· ·· ·· ·· ··· rozpúšťadlo odparí vo vákuu a surový produkt sa vopred absorbuje na vyžíhaný silikagél a prečistí sa chromatografiou na stĺpci pri výťažku požadovaného ketopiperazínu 34 (44 mg, 55 %) získaného vo forme bieleho pevného produktu: 1.1. 188-190 °C. Výsledky získané pre hlavný konformér 1H (CDCI3) 7,90 (1H, s, NH), 7,10-7,40 (15H, m, C6H5 x 3), 5,60 (1H, s, CHC6H5) 4,78-4,83 (1H, m, CHCH2), 4,054,12, 3,31-3,40 (2H, 2 x m, CH2N), 2,98-3,02, 2,80-2,88 (2H, 2 x m, CH2N), 2,50-2,60 (2H, m, CH2C6H5), 1,90-2,00, 2,03-2,10 (2H, CH2). Výsledky získané pre hlavný konformér: 13C (CDCI3) 170,2, 168,7, 141,4, 139,8, 128,7, 128,4, 128,3, 126,7, 125,8, 54,5, 53,0, 39,2, 32,9, 31,7. IR (tableta KBr) 3260 m, 1641 s, 1620 s (iba vybrané piky). Hmotnostné spektrum (APCI) 399 (MH+), 371. Výsledky ’H a 13C boli získané pri stanovených 1H, 13C, DEPT, COSY, HMQC a HMBC. Spektrá 1H a 13C zahrňujú dve usporiadania rezonancií. Pri použití rotačnej spektroskopie na základe Overhauserovho efektu (ROESY) dochádza ku krížovej výmene medzi hlavnými a minoritnými formami. Pri uvedených rezonančných píkoch tiež dochádza pri teplotách nad 80 °C k zväčšeniu šírky píkov. Tieto experimenty poukazujú na to, že za uvedených pokusných podmienok sú prítomné dve formy s pomalým prechodom. Spektrum HMBC vykazuje koreláciu medzi metylénovými protónmi (H2 a H2') a karbonylovým uhlíkom C6l čo potvrdzuje uzavretie kruhu.
Príklad 6
Všeobecný spôsob syntézy zlúčenín vzorca (III) na tuhom nosiči s použitím Ugiho reakcie a živice (IXa) mg živice (IXa) sa nechá vopred napučať s THF. Postupne sa k živici (IXa) pridajú 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.), diamínu (XVII) (10 ekv.) a karboxylovej kyseliny (XXVI) (10 ekv.) v zmesi THF : MeOH (1:1) a reakčná zmes sa mieša 3 dni pri izbovej teplote. Potom sa živica postupne premyje CH2CI2, THF, DMF, THF a MeOH a vysušením vo vysokom vákuu sa získa produkt Ugiho reakcie naviazaný na živicu (XXX). Spracovaním s BOC2O (10 ekv.), Et3N (10 ekv.) a DMAP v CH2CI2 (15 hodín) sa získa produkt naviazaný na živicu aktivovaný na štiepenie (XXVII). Potom sa pridá metoxid sodný (5 mg) v zmesi THF : MeOH 1:1a zmes so živicou sa trepe 20 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu a získa sa požadovaný metylester (XXXI). Stupne zahrňujúce deprotekciu/cyklizáciu sa vykonajú buď s použitím 10 %
PV-1064-00, 74c/Tä/l 5.3.2001 ·· ····
122 ·· ···· roztoku acetylchloridu v metanole alebo s použitím 10 % kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne. Rozpúšťadlá sa potom odparia pri 65 °C a získa sa tak cyklizovaný produkt zlúčeniny (III). Príklady produktov (označené ako 46 až 51) získané týmto všeobecným spôsobom sú uvedené nižšie a ich čistoty boli stanovené metódou LC/MS (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) s detektorom ELSD (evaporačný detektor rozptylu) ako A % a UV A %. LC/MS analýza bola vykonaná pri vzorkách 46-49 a 51 na kolóne C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm, 0,1 % THF v H2O/CH3N, 5 % až 100 % CH3N, počas 5 minút, pri prietokovej rýchlosti 1 ml/min., a pri vzorke 52 na kolóne C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm, 0,1 % TFA v H2O/CH3N, 5 % až 100 % CH3N, počas 5 minút a pri prietokovej rýchlosti 1 ml/min. Piky požadovaných produktov sú vo forme (M+1).
Zlúčenina Retenčný čas Hmotnostné spektrum ELSD A% UV (220 nm) A%
46 3,54 318 100 100
47 3,63 368 100 100
48 2,80 348 100 94
49 4,19 380 100 100
50 7,55 398 100 77
51 5,19 446 80 86
P V-1064-00,74c/Tš/I 5.3 2001 ·· ···· ·· · · · ···· • · · · · I • ···· ····
123 ·· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·
Príklad 7
Všeobecný spôsob prípravy zlúčenín vzorca (IV) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím Ugiho viaczložkovej reakcie:
Použijú sa rovnaké množstvá (0,1 ml) 0,1 M roztokov štyroch príslušných zlúčenín vzorcov (IX), (XV), (XVI) a (XXXIII), ktorých spracovaním sa pri 100 % konverzii získa teoretických 10 pmol dihydroimidazolu ako konečného produktu. Táto štvorzložková kondenzácia sa vykoná v metanole pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odparí pri 65 °C (použije sa odparovač SAVANT”, odparuje sa 2 hodiny). Stupne zahrňujúce deprotekciu/cyklizáciu sa vykonajú buď s použitím 10 % roztoku acetylchloridu v metanole alebo s použitím 10 % roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlóretáne. Rozpúšťadlá sa potom odparia pri 65 °C a získa sa tak cyklizovaný produkt zlúčeniny (IV). Necyklizované amíny sa odstránia v zachytávačom stupni spracovaním roztoku s prídavkom PS-DIEA alebo PS-tris(2-aminoetyl)amínu (6 ekv.) a PS NCO (3 ekv.) v dichlóretáne (Booth, R. J., Hodges, J. C., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4882; Flynn, D. L., Crich, J. Z., Devraj, R. V., Hockerman, S. L., Parlow, J. J., South, M. S., Woodward, S., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4874) (činidlá možno získať od firmy ArgonautR technologies (PS-DIEA-diizopropyletylamín naviazaný na polystyréne). Príklady produktov (označené ako 53 až 61) získané týmto všeobecným spôsobom sú uvedené nižšie a ich čistoty boli stanovené metódou LC/MS (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) s detektorom ELSD (evaporačný detektor rozptylu svetla) ako A % a UV A %. LC/MS analýza bola vykonaná na kolóne C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm, s použitím mobilnej fázy obsahujúcej 0,1 % TFA vCH3N/H2O a gradientovej elúcie 10 % až 100 % CH3N počas 5 minút a prietokovej rýchlosti 1 ml/min pre 4, 5, 8. HPLC je napojená na prostriedky APCI (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku). Piky požadovaných produktov sú vo forme (M+1).
PV-1064-00,74C/TŠ/I 5.3 2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · · · · · • · · · · · · · · • · ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·
124
Zlúčenina Retenčný čas Hmotnostné spektrum UV (220 nm) A%
53 7,36 a 8,05 625 40
54 4,87 a 5,08 493 66
55 4,58 451 60
56 11,26 a 1,57 697 67
57 6,36 a 6,84 565 59
58 4,86 a 5,03 525 79
59 8,53 605 56
60 10,0 a 10,22 615 48
61 8,05 a 8,88 665 71
Príklad 8
Všeobecný spôsob syntézy zlúčenín vzorca (V) na tuhom nosiči s použitím Ugiho reakcie a živice (XVIII) mg živice (XVIII) sa vopred nechá napučať s THF. Postupne sa k živici (XVIII) pridajú 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.), N-BOC-aminoaldehydu (XXXV) (10 ekv.) a amínu (XVI) (10 ekv.) v zmesi THF : MeOH (1:1), reakčná zmes mieša v metanole pri izbovej teplote a potom sa rozpúšťadlo odparí pri 65 °C (s použitím odparovača SAVANT*, odparuje sa 2 hodiny). Potom sa živica postupne premyje CH2CI2l THF, DMF, THF a MeOH a vysušením vo vysokom vákuu sa získa produkt
PV-1064-00,74c/Tš/I 5 3.2001 • · ··· · · · · • ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·
125 •e ···· ·· ····
Ugiho reakcie naviazaný na živicu (XXXVI). Stupne zahrňujúce deprotekciu/cyklizáciu sa vykonajú buď s použitím 10 % roztoku acetylchloridu v metanole alebo s použitím 10 % roztoku kyseliny trifluoroctovej v dichlórmetáne. Cyklizácia sa potom vykoná spracovaním s 5 % roztokom dietylamínu v dichlóretáne (poznámka: 10 - 15 mg N,N-(diizopropyl)amín-metylpolystyrénu je vynikajúci alternatívny spôsob s použitím živice s naviazanou skupinou namiesto dietylamínu). Rozpúšťadlá sa potom odparia pri 65 °C a získajú sa tak cyklizované produkty. Príklady produktov získané týmto všeobecným spôsobom sú uvedené nižšie. LC/MS analýza (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) bola vykonaná na kolóne C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm, s mobilnou fázou obsahujúcou 0,1 % THF v H2O/CH3N, 10 % až 100 %, počas 5 minút, pri prietokovej rýchlosti 1 ml/min pri vzorke 62. Pri vzorkách 63 až 72 na kolóne C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm, 0,1 % TFA v H2O/CH3N, 5 % až 100 %, počas 5 minút a pri prietokovej rýchlosti 1 ml/min. HPLC je napojená na prostriedky APCI (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku). Piky požadovaných produktov sú vo forme (M+1).
PV-1064-00, 74c/Tš/I 5.3 2001
126
·· ···· · ···· ··
• · • • • e • • • e
• • • • · • •
• • • · • · · • •
···· ·· ·· ·· ·· ··
Zlúčenina Retenčný čas Hmotnostné spektrum Zlúčenina Retenčný čas Hmotnostné spektrum
62 4,88 402 68 10,75 492
63 4,34 386 69 15,79 476
64 4,30 328 70 16,59 432
65 3,33 405 71 11,22 495
66 3,47 338 72 16,86 454
67 4,56 364
Príklad 9
Všeobecný spôsob prípravy derivátov 1,4-benzodiazepín-2,5-diónu vzorca (VI) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím Ugiho viaczložkovej reakcie:
Použijú sa rovnaké množstvá (0,1 ml) 0,1 M roztokov štyroch príslušných zložiek, etylglyoxalátu (XXXVII) a zlúčenín vzorcov (XIV), (XVI) a (IX), ktorých spracovaním sa pri 100 % konverzii získa teoretických 10 pmol 1,4-benzodiazepín2,5-diónu ako konečného produktu. Táto štvorzložková kondenzácia sa vykoná v metanole pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odparí pri 65 °C (použije sa odparovač SAVANT”, odparuje sa 2 hodiny). Stupne zahrňujúce deprotekciu/cyklizáciu sa vykonajú buď s použitím 10 % roztoku acetylchloridu v metanole alebo s použitím 10 % roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlóretáne, pri zahrievaní a tvorbe cyklizovaných produktov. Príklady produktov (označené ako 62 až 72) získané týmto všeobecným spôsobom sú uvedené nižšie a ich čistoty boli stanovené metódou LC/MS (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) s detektorom ELSD (evaporačný detektor rozptylu svetla) ako A %. LC/MS analýza (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) bola vykonaná na kolóne C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilnej fázy obsahujúcej 0,1 % TFA v H2O/CH3CN v pomere 10 % až 100 % počas 5 minút a pri prietokovej rýchlosti 1 ml/min. HPLC je napojená na prostriedky APCI (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku). Piky požadovaných produktov sú vo forme (M+1).
PV-1064-00,74c/Tš/I 5.3.2001 ·· · · · ···· • · · · · · · • · · · · ···· ··· 9 · · · · · ···· 99 99 99 99 9
127 ·· ···· ·· ····
Zlúčenina Retenčný čas Hmotnostné spektrum ELSD A%
73 4,26 419 82
74 4,93 449 83
75 4,10 427 90
76 4,06 405 89
77 3,16 317 39
78 4,00 393 27
79 4,47 411 63
80 4,30 455 60
81 3,97 399 84
PV-1064-00, 74c/Tš/I 5.3.2001 • · · · · · e · « · · • · · · · · • · · · · ·
128 ·· ···· • · · • I • · • · · ···· ·· ·· ····
Príklad 10
Všeobecný spôsob syntézy zlúčenín vzorca (VII) na tuhom nosiči s použitím Ugiho reakcie a amínu naviazaného na živicu (XXXIX).
Wangova živica s naviazanými Fmoc-aminokyselinami (XXXIX) (100 mg: záťaž 0,70 mmol/g) sa spracuje s 20 % piperidínom v DMF (1 ml), pri izbovej teplote a počas 1 hodiny, potom sa premyje DMF (3x) a CH2CI2 (3x). Do každej reakčnej nádobky obsahujúcej (XXXIX) sa pridá 0,8 ml CH2CI2 a potom 0,1 M roztoky v MeOH aldehydov (XV) (5 ekv.), izonitrilov (IX) (5 ekv.) a kyseliny antranilovej (XIV) (5 ekv.). Reakčné zmesi sa pretrepávajú cez noc pri izbovej teplote a potom sa premyjú metanolom (3x) a CH2CI2 (3x). Každá živica sa potom spracuje s 10 % TFA v CH2CI2 (1,3 ml) a nechá sa pôsobiť 3 hodiny pri izbovej teplote, potom sa premyje CH2CI2 (2x). Potom sa vzorky odparia v odparovači SAVANT pri izbovej teplote, počas 3 hodín a získajú sa tak surové produkty. Príklady produktov (označené ako 82 až 93) získané týmto všeobecným spôsobom sú uvedené nižšie a ich čistoty boli stanovené metódou LC/MS (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) s detektorom ELSD (evaporačný detektor rozptylu svetla) ako A %. LC/MS analýza (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) bola vykonaná na kolóne C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilnej fázy obsahujúcej 0,1 % TFA v H2O/CH3CN v pomere 20 % až 100 % počas 20 minút a pri prietokovej rýchlosti 1 ml/min. HPLC je napojená na prostriedky APCI (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku). Piky požadovaných produktov sú vo forme (M+1).
Špecifický spôsob prípravy zlúčeniny 82.
Wangova živica s naviazaným Fmoc-fenylalanínom (100 mg: záťaž 0,70 mmol/g) sa spracuje s 20 % piperidínom v DMF (1 ml), pri izbovej teplote a počas jednej hodiny, potom sa premyje DMF (3x) a CH2CI2 (3x). Do každej reakčnej nádobky sa pridá 0,8 ml CH2CI2 a potom 0,1 M roztoky v MeOH fenylpropiónaldehydu (46 pl, 5 ekv.), benzylizokyanidu (43 pl, 5 ekv.) a N-BOC kyseliny antranilovej (83 mg, 5 ekv.). Reakčné zmesi sa pretrepávajú cez noc pri izbovej teplote a potom sa premyjú metanolom (3x) a CH2CI2 (3x). Každá živica sa potom spracuje s 10 % TFA v CH2CI2 (1,3 ml) a nechá sa 3 hodiny pri izbovej teplote a potom sa premyje CH2CI2 (2x). Potom sa vzorka odparí v odparovači SAVANT* pri
PV-1064-00,74c/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ····
129 ·· • · ··· ···· • ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· · izbovej teplote počas 3 hodín a získa sa tak 20 mg surového produktu.
92 93
PV-1064-00, 74c/TS/I 5 3.2001
9999 99 9999 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
130
9999 99 99 99 99 999
Zlúčenina Retenčný čas Hmotnostné spektrum ELSD A%
82 10,45 517 70
83 8,68 a 9,18 455 95
84 8,24 a 9,08 433 97
85 4,90 a 5,40 345 95
86 8,31 a 9,51 509 50
87 10,88 a 11,25 497 100
88 9,58 a 10,08 503 95
89 7,14 a 7,37 407 41
90 4,07 a 5,14 453 44
91 11,88 a 12,28 441 44
92 6,54 a 6,77 490 100
93 9,38 a 10,35 481 100
Príklad 11
Všeobecný spôsob syntézy kyselín na tuhom nosiči so štiepením záchytnej väzby so spojovacou živicou (IXa) pomocou hydroxidu mg živice (IXa) sa nechá vopred napučať s THF. Postupne sa k živici (IXa) pridajú 0,5 M roztoky aldehydu (XV) (10 ekv.), amino-(2-(5-imidazol)etylamínu alebo 3-(1-pyrolidín)propylamínu (10 ekv.) a karboxylovej kyseliny (XXVI) (10 ekv.) v zmesi THF : MeOH (1:1), reakčná zmes sa mieša tri dni pri izbovej teplote. Potom sa živica postupne premyje CH2Cl2, THF, DMF, THF a MeOH a vysušením vo vysokom vákuu sa získa produkt Ugiho reakcie naviazaný na živicu. Spracovaním s BOC2O (10 ekv.), Et3N (10 ekv.) a DMAP v CH2CI2 (15 hodín) sa získa aktivovaný produkt naviazaný na živicu. Potom sa k živici pridá hydroxid sodný (5 mg) v THF : H2O, 1:1 a zmes sa pretrepáva 20 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu a získa sa tak požadovaná kyselina, ktorej čistota sa hodnotí metódou LC/MS (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) s použitím ELSD (evaporačný detektor rozptylu svetla). LC/MS analýza (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) bola vykonaná na kolóne C18 Hypersil BDS, 3 pm, 4,6 x 50 mm, s
PV-1064-00,74c/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· • · · · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · · ·· ···· ···· ·· ·· ·· ··
131 mobilnou fázou obsahujúcou 0,1 % THF v H2O/CH3N, 5 % až 100 % CH3CN počas 5 minút, pri prietokovej rýchlosti 1 ml/min. Piky požadovaných produktov sú vo forme (M+1). Príklady kyselín pripravených týmto všeobecným spôsobom sú:
Zlúčenina Retenčný čas Hmotnostné spektrum ELSD A%
94 4,80 485 100
95 4,23 484 89
Príklad 12
Všeobecný spôsob prípravy derivátov diketopiperazínu vzorca (VI) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím Ugiho viaczložkovej reakcie:
Použijú sa rovnaké množstvá (0,1 ml) 0,1 M roztokov štyroch príslušných zlúčenín vzorcov (XIV), (XXXVII), (XVI) a (IX), ktorých spracovaním sa pri 100 % konverzii získa teoretických 10 pmol diketopiperazínu (VI). Táto štvorzložková kondenzácia sa vykoná v metanole pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odparí pri 65 °C (použije sa odparovač SAVANT*. odparuje sa 2 hodiny). Stupne zahrňujúce deprotekciu/cyklizáciu sa vykonajú buď s použitím 10 % roztoku acetylchloridu v metanole alebo s použitím 10 % roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlóretáne, pri zahrievaní a tvorbe cyklizovaných produktov. Príklady produktov (označené ako 96 až 112) získané týmto všeobecným spôsobom sú uvedené nižšie a ich čistoty boli stanovené metódou LC/MS (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) s detektorom ELSD (evaporačný detektor rozptylu svetla) ako A % a UV A %. LC/MS analýza (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) bola vykonaná na
PV-1064-00, 74C/TS/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· · · · · • · · · · · · • · « · · ···· ··· 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 9
132 kolóne C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilnej fázy obsahujúcej 0,1 % TFA v H2O/CH3CN v pomere 10 % až 100 % počas 5 minút a pri prietokovej rýchlosti 1 ml/min (zlúčeniny 96-99), alebo s použitím 5 mM NH4OAc.H2O/CH3CN, 10 % až 100 % počas 5 minút ako mobilná fáza, s prietokovou rýchlosťou 1 ml/min (zlúčeniny 100 až 112). HPLC je napojená na prostriedky APCI (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku). Piky požadovaných produktov sú vo forme (M+1).
Zlúčenina UV (220 nm) A% ELDS A% Retenčný čas (min) Hmotnostné spektrum
96 80 70 4,33 421
97 75 90 3,80 379
98 81 90 4,27/4,40 419
99 80 90 3,83 379
100 86 100 3,13 303
101 86 100 4,90 495
102 84 100 4,57/4,80 469
103 92 100 433 4,60
104 72 100 329 3,53
105 83 100 357 3,80
106 81 100 475 4,53/4,77
107 82 100 343 3,67
108 88 100 449 4,39/4,49
109 95 70 499 3,89/3,96
110 80 90 3,88/4,22 521
111 70 86 3,78/3,51 476
112 63 84 3,50/3,63 538
PV-1064-00, 74c/Tš/l 5.3 2001 ·· ···· ·· ····
110 111 112
Príklad 13
Všeobecný spôsob prípravy derivátov ketopiperazínu vzorca (VIII) v roztoku „dvojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím Ugiho viaczložkovej reakcie:
Použijú sa rovnaké množstvá (0,1 ml) 0,1 M roztokov štyroch príslušných zlúčenín vzorcov (XXVI), (XXXVII), (XVIIa) a (IX), ktorých spracovaním sa pri 100 % konverzii získa teoretických 10 pmol produktu (VIII). Táto štvorzložková kondenzácia sa vykoná v metanole pri izbovej teplote s následným zahrievaním umožňujúcim tvorbu cyklizovaného produktu. Príklady produktov (označené ako 113 až 122) získané týmto všeobecným spôsobom sú uvedené nižšie a ich čistoty boli stanovené metódou LC/MS (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) s detektorom ELSD (evaporačný detektor rozptylu svetla) ako A % a UV A %. LC/MS analýza bola vykonaná na kolóne C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilnej fázy obsahujúcej 0,1 % TFA v H2O/CH3CN v pomere 10 % až 100 % počas 5 minút a pri prietokovej rýchlosti 1 ml/min. HPLC je napojená na prostriedky APCI (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku). Piky požadovaných
PV-1064-00, 74c/Tš/I 5 3.2001 ·· ····
134 • · · • · • · • · · ···· ·· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· · produktov sú vo forme (M+1).
Zlúčenina UV (220 nm) A% ELDS A% Hmotnostné spektrum Retenčný čas (min)
114 41 90 427 4,17
115 43 97 331 3,53
116 35 96 303 2,90
117 32 94 349 3,97
118 cis 41 90 481 4,60
118 trans 70 99 481 4,63
119 cis 43 97 385 3,36/3,83
119 trans 47 100 385 4,09
120 cis 35 96 357 3,36/3,46
120 trans 34 100 357 3,63
121 cis 32 94 403 4,37/4,54
121 trans 57 100 403 4,67
122 75 100 351 3,29
H
122
PV-1064-00, 74c/Tš/I 5.3 2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· · · · ·
135 ··· · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ···
Príklad 14
Všeobecný spôsob prípravy derivátov ketopiperazínu vzorca (VIII) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím Ugiho viaczložkovej reakcie:
Použijú sa rovnaké množstvá (0,1 ml) 0,1 M roztokov štyroch príslušných zlúčenín vzorcov (XXVI), (XXXVII), (XXVII) a (IX), ktorých spracovaním sa pri 100 % konverzii získa teoretických 10 pmof ketopiperazínového produktu (Vili). Táto štvorziožková kondenzácia sa vykoná v metanole pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odparí pri 65 °C (odparovač SAVANT*, odparuje sa 2 hodiny). Stupne zahrňujúce deprotekciu/cyklizáciu sa uskutočnia s medziproduktom (XLI) a buď s použitím 10 % roztoku acetylchloridu v metanole alebo s použitím 10 % roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlóretáne, so zahrievaním umožňujúcim tvorbu cyklizovaného produktu. Potom sa k surovému produktu pridá MP-karbonát (3 ekv.) v dichlóretáne (0,4 ml) a zmes sa mieša cez noc. Živica sa potom odfiltruje, premyje sa dichlóretánom a filtrát sa potom odparuje dve hodiny pri 65 °C. Príklady produktov (označené ako 123 až 129) získané týmto všeobecným spôsobom sú uvedené nižšie a ich čistoty boli stanovené metódou LC/MS (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) s detektorom ELSD (evaporačný detektor rozptylu svetla) ako A % a UV A %. LC/MS analýza bola vykonaná na kolóne C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilnej fázy: 0,1 % AQ/ACN 10 % až 100 % počas 10 minút (zlúčeniny 123 a 124): 0,1 % AQ/ACN 0 % až 100 % počas 10 minút (zlúčeniny 125-128). HPLC je napojená na prostriedky APCI (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku). Piky požadovaných produktov sú vo forme (M+1).
Zlúčenina UV (220 nm) A% ELDS A% Hmotnostné spektrum Retenčný čas (min)
123 85 100 379 4,05
124 46 78 441 4,30
125 50 77 379 3,82
126 52 31 447 4,84
127 94 100 517 4,93
128 62 79 441 4,37
PV-1064-00,74c/Tš/I 5.3.2001
4· ···
136 ···· • · · · · · • · · · · • · · · · · « · · · · · · ···· ·· ·· ·· ··
Príklad 15
Všeobecný spôsob prípravy derivátov dihydrochinoxalinónu (VIII) v roztoku „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím Ugiho viaczložkovej reakcie:
Použijú sa rovnaké množstvá (0,1 ml) 0,1 M roztokov štyroch príslušných zlúčenín vzorcov (XXVI), (XXXVII), (XXVII) a (IX), ktorých spracovaním sa pri 100 % konverzii získa teoretických 10 pmol dihydrochinoxalinónového produktu (VIII). Táto štvorzložková kondenzácia sa vykoná v metanole pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odparí pri 65 °C (odparovač SAVANTR, odparuje sa 2 hodiny). Stupne zahrňujúce deprotekciu/cyklizáciu sa vykonajú použitím 10 % roztoku acetylchloridu v metanole alebo s použitím 10 % roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlóretáne, so zahrievaním umožňujúcim tvorbu cyklizovaného produktu. Príklady produktov (označené ako 129 až 131) získané týmto všeobecným spôsobom a ďalších produktov, ktoré možno týmto spôsobom pripraviť, sú uvedené nižšie a ich čistoty boli stanovené metódou LC/MS (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) s detektorom ELSD (evaporačný detektor rozptylu svetla) ako A % a UV A %. LC/MS analýza bola vykonaná na kolóne C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilnej fázy: 0,1 % AQ/ACN 0 % až 100 % počas 5 minút. HPLC je napojená na prostriedky APCI (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku). Piky požadovaných produktov sú vo forme (M+1).
PV-1064-00, 74c/Tš/I 5 3.2001 ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · · • ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·
137
Zlúčenina UV (220 nm) A% ELDS A% Hmotnostné spektrum Retenčný čas (min)
129 30 28 467 5,17
130 40 43 367 3,03
131 30 20 405 4,04
Ο
Príklad 16
Všeobecný spôsob syntézy derivátov ketopiperazínu vzorca (XLII) na tuhom nosiči „trojstupňovým spôsobom v jednej nádobe“ s použitím Ugiho viaczložkovej reakcie:
Wangova živica s naviazanými Fmoc-aminokyselinami (XXXIX) (100 mg; záťaž 0,70 mmol/g) sa spracuje s 20 % piperidínom v DMF (1 ml), nechá sa pôsobiť jednu hodinu a potom sa živica premyje DMF (3x) a CH2CI2 (3x). Použijú sa rovnaké množstvá (0,1 ml) 0,1 M roztokov štyroch príslušných zlúčenín vzorcov (XXVI),
PV-1064-00,74C/TS/1 5.3 2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· · · · · (XXXIX), (XLIII) a (IX), ktorých spracovaním sa pri 100 % konverzii získa teoretických 10 pmol ketopiperazínového produktu (XLII). Táto štvorzložková kondenzácia sa vykoná v metanole pri izbovej teplote a rozpúšťadlo sa odparí pri 65 ’C (odparovač SAVANT*, odparuje sa 2 hodiny). Stupne zahrňujúce deprotekciu/cyklizáciu sa vykonajú s použitím medziproduktu (XLIX) a buď s použitím 10 % roztoku acetylchloridu v metanole alebo s použitím 10 % roztoku kyseliny trifluoroctovej v dichlóretáne, so zahrievaním umožňujúcim tvorbu cyklizovaného produktu. Príklady produktov získané týmto všeobecným spôsobom sú uvedené nižšie. Príklady produktov, ktoré boli pripravené týmto všeobecným spôsobom (zlúčeniny 132 až 139) sú uvedené nižšie a ich čistoty boli stanovené metódou LC/MS (kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria) s detektorom ELSD (evaporačný detektor rozptylu svetla) ako A % a UV A %. LC/MS analýza bola vykonaná na kolóne C18 Hypersil BDS, 3 m, 4,6 x 50 mm (UV 220 nm), s použitím mobilnej fázy: 0,1 % AQ/ACN 10 % až 100 % počas 5 minút. HPLC je napojená na prostriedky APCI (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku). Piky požadovaných produktov sú vo forme (M+1).
Zlúčenina UV (220 nm) A% ELDS A% Hmotnostné spektrum Retenčný čas (min)
132 57 67 607 10,14
133 48 54 621 10,35/10,78
134 62 77 573 10,15
135 59 72 523 9,54
136 29 33 675 11,47
137 37 33 573 10,21
138 47 48 613 11,07
139 30 33 635 10,81
PV-1064-00,74c/Tä/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ····
Vynález môže zahrňovať uskutočnenia v ďalších špecifických formách bez toho, že by došlo k odchýleniu od myšlienky alebo základných znakov vynálezu.
PV-1064-00, 7-tc.Tš/I 5.3.2001

Claims (73)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ·· ·· ·· ·· ·
    1. Spôsob prípravy N-[(alifatickej alebo aromatickej)karbonyl)]-2aminoacetamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca kde Ra znamená
    O
    Raa znamená vodík, prípadne substituovanú alifatickú skupinu alebo prípadne substituovanú aromatickú skupinu;
    Rb znamená vodík, prípadne substituovanú alifatickú skupinu alebo prípadne substituovanú aromatickú skupinu;
    Rca a Rcb nezávisle znamenajú vodík, prípadne substituovanú alifatickú alebo prípadne substituovanú aromatickú skupinu;
    Rd znamená o
    ; a
    Rda znamená prípadne substituovanú alifatickú skupinu alebo prípadne substituovanú aromatickú skupinu; a
    Raa skupina je substituovaná primárnym alebo sekundárnym chráneným
    PV-1064-00, 74c/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· ··
    141 ·· ·· amínom tak, že po deprotekcii môže reagovať s *ab alebo *db atómom uhlíka, alebo najmenej s jedným zo skupiny zahrňujúcej Rb, Rea alebo Rcbl kde každý je prinajmenšom substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikol 5-7 členný cyklický kruh; alebo
    Rb skupina je substituovaná primárnym alebo sekundárnym chráneným amínom tak, že po deprotekcii môže reagovať s *ab alebo *db atómom uhlíka, alebo najmenej s jedným zo skupiny zahrňujúcej Raa, Rca alebo Rcbl kde každý je prinajmenšom substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikol 5-7 členný cyklický kruh; alebo
    Rea θ Rcb sú skupiny nezávisle substituované primárnym alebo sekundárnym chráneným amínom tak, že po deprotekcii môžu reagovať s *ab alebo *db atómom uhlíka, alebo najmenej jedným zo skupiny zahrňujúcej Raa, Rb, Rca, Rcb alebo Rda, kde každý je prinajmenšom substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikol 5-7 členný cyklický kruh; alebo
    Rda skupina je substituovaná primárnym alebo sekundárnym chráneným amínom tak, že po deprotekcii môže reagovať s najmenej jedným zo skupiny zahrňujúcej R„ alebo Rcb, kde každý je prinajmenšom substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikol 5-7 členný cyklický kruh;
    s výhradou, že v prípade keď Raa je substituovaný primárnym alebo sekundárnym chráneným amínom tak, že po deprotekcii môže reagovať s Rb prinajmenšom substituovaným aktivovanou karboxylovou kyselinou, tak Raa je substituovaný iným spôsobom ako alifatickou skupinou, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu nasledujúcich štyroch zlúčenín: karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca
    O amínovej zlúčeniny všeobecného vzorca
    NH2Rbl
    PV-1064-00, 74c/Tš/I 3.3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ··· • · · · · · · • ···· · · · · izonitrilovej zlúčeniny všeobecného vzorca NCRda, a kyseliny všeobecného vzorca RaCOzH, za vzniku N-[(alifatickej alebo aromatickej)karbonyl)]-2-aminoacetamidovej zlúčeniny.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že Raa skupina je substituovaná primárnym alebo sekundárnym chráneným amínom tak, že po deprotekcii môže reagovať s *db atómom uhlíka, alebo najmenej s jedným zo skupiny zahrnujúcej R» alebo RCb, kde každý je prinajmenšom substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikol 5-7 členný cyklický kruh.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že Raa skupina je substituovaná primárnym alebo sekundárnym chráneným amínom tak, že po deprotekcii môže reagovať s Rb prinajmenšom substituovaným aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikol 5-7 členný cyklický kruh.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že Rb je substituovaný primárnym alebo sekundárnym chráneným amínom tak, že po deprotekcii môže reagovať s najmenej jedným zo skupiny zahrňujúcej R» a Reb, kde každý je prinajmenšom substituovaný aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikol 5-7 členný cyklický kruh.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R^ a Rcb sú skupiny nezávisle substituované primárnym alebo sekundárnym chráneným amínom tak, že po deprotekcii môžu reagovať s *ab alebo *db atómom uhlíka alebo so substituentom Rb substituovaným aktivovanou karboxylovou kyselinou tak, aby vznikol 5-7 členný cyklický kruh.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje deprotekciu a cyklizáciu N-[(alifatickej alebo aromatickej)karbonyl)]-2-acetamidovej zlúčeniny pri získaní cyklizovanej zlúčeniny zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny nasledujúcich vzorcov:
    PV-1064-00,74c/Tž/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ···· kde n = 1 alebo 2;
    m = O alebo 1;
    P = 2;
    R1 a R9 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aralkenyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, alebo heterocyklyl.
    PV-1064-00, 74c/Tš/I 5 3.2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · · · · · • ···· ···· φ · · ···· φ ·
    144 .............
    R2 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, alebo heterocyklyl.
    R3 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, alebo heterocyklyl.
    R4 alebo R5 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aryl, alkinyl, aralkenyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaralkenyl, heteroaralkinyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, alebo R4 a R5 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú substituenty R4 a R5 pripojené, sa spoja a tvoria 3 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú skupinu.
    R6, R7, R8 a R8 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkenyloxy, alkoxy, alkyl, aryl, alkylsulfinylkarbamoyl, alkinyl, alkinyloxy, aralkenyl, aralkylsulfonyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aryloxykarbonyl, cykloalkyloxy, heteroaralkenyl, heteroaralkyloxy, heteroaralkinyl, heteroaroyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, heterocyklyloxy, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, aryloxy, aralkoxy, acyl, aroyl, halogén, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, alkyltio, aryltio,
    PV-1064-00,74c/Tš/l 5.3.2001 φφ φφφφ
    145 φ · φ φ φ φ φ φ φ · φφφφ φφ φφ φφφφ φ φ · • · · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φ φ φ • φ φ φ φ · φφ φ heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, aryldiazo, heteroaryldiazo, amidino, Y1Y2N-, Y1Y2NCO-> Y1Y2NSO2kde Y1 a Y2 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, aryl, aralkyl alebo heteroarylalkyl, alebo v prípade keď substituent znamená Y1Y2N-, tak jeden zo substituentov Y1 a Y2 môže znamenať acylovú alebo aroylovú skupinu a druhý zo substituentov Y1 a Y2 má význam uvedený vyššie, alebo v prípade keď tento substituent znamená Υ’Υ2ΝΟΟ- alebo Y1Y2NSO2-, tak Y1 a Y2 sa môžu spojiť a spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú Y1 a Y2 pripojené môžu tvoriť 4 až 7 člennú heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu, alebo
    R3 a R8 spoločne s atómom dusíka a s atómami uhlíka, ku ktorému sú R3 a R8 pripojené tvoria 5 až 7 člennú heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu, alebo dva susedné substituenty zo skupiny zahrňujúcej R8, R7, R8 a R8 spoločne s atómami uhlíka arylovej skupiny, ku ktorým sú tieto dva susedné substituenty pripojené tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu, alebo 6 člennú arylovú skupinu, alebo 5 člennú až 6 člennú heteroarylovú skupinu;
    R14, R15, R10 a R11 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aryl, alkinyl, aralkenyl, aralkinyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, heteroaralkenyl, heteroaralkinyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroary Iheterocyklyl, heteroarylsulfonylkarbamoyl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heterocyklyl, heterocyklenyl, alebo v prípade keď n=1, R11 a R14 nemajú žiadny význam, R10 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 6 člennú arylovú alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu;
    alebo v prípade keď n=1, R10 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu;
    alebo v prípade keď n=2, susedné R11 a R14 nemajú žiadny význam, R10 a susedný R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 6
    PV-1064-00,74c/Tš/I 5.3.2001 ·· • · · • · • · · ·· · ·· ···· • · • · • · • ·
    146 • · · • · • · · • · · ···· ·· ·· ·· ··· ···· ·· člennú arylovú alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu;
    alebo v prípade keď n=2, R10 a susedný R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu;
    alebo v prípade keď n alebo p=2, susedné R14 a R14 nemajú žiadny význam a susedné R15 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 6 člennú arylovú alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu;
    alebo v prípade keď n alebo p=2, susedné R15 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu;
    alebo v prípade keď m=1, R11 a R14 nemajú žiadny význam, R10 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 6 člennú arylovú alebo 5 až 6 člennú heteroarylovú skupinu;
    alebo v prípade keď m=1, R10 a R15 spoločne so susednými atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria 5 až 7 člennú cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklenylovú skupinu;
    R12 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, alebo heterocyklyl.
    R16 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl, alebo heterocyklyl.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný vzorec
    PV-1064-00.74c/Tä/I J.3.2001
    99 ···· ·· «999 • 9
    R® O r7vS^0H R6^Y^N-Z’ r’ r® (XIV) kde Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu aminoskupiny; karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec
    R’ÄR9 (XV) ·
    I izonitrilová zlúčenina má všeobecný vzorec R12-NC (IX):
    a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec R2-NH2 (XVI).
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec
  9. 9. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt má všeobecný vzorec
  10. 10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný vzorec r8 o (XIV)
    PV-1064-00, 74ε/Τ5Λ 5 3.2001 ·· ···· ·· ····
    148 • · · • · • · • · · ···· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · kde Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu aminoskupiny;
    karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec o r’Ar9 (XV) .
    ( izonitrilová zlúčenina sa zvolí zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecných vzorcov (IXa) // (XVIII), kde O znamená tuhý živicový nosič; a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec R2-NH2 (XVI).
  11. 11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec (XXI)
  12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt má všeobecný vzorec
  13. 13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný vzorec
    PV-1064-00, 7-lc/Tš/I 5 3 2001 ·· ···· ·· ···· (XXII) kde Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu aminoskupiny;
    karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec o
    (XV).
    t izonitrilová zlúčenina sa zvolí zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca
    R12-NC (IX) a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec R2-NH2 (XVI).
  14. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec (XXIII)
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt má všeobecný vzorec (II)
  16. 16. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný
    PV-1064-00, 74c/Tä/I 5 3.2001 ·· ····
    150 ·· ···· • · • · ···· · • · • · • · · • 9
    9 9
    9 9 • · • · 9 • ·· ·· • · · • · · • · ·· · vzorec z rV“ (XXII) kde Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu aminoskupiny:
    karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec o
    R’ÄR· (XV) .
    I izonitrilová zlúčenina sa zvolí zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca o
    AR (IXa) a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec R2-NH2 (XVI).
  17. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec (XXV)
  18. 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaná zlúčenina má všeobecný vzorec
    PV-1064-00, 74c/Tš/I 5 3.2001 ·· ···· ·· ····
    151 vzorec • · • · · · · · · · · t · · · · · · • ···· ···· • ·· ···· ·· ······ ·· ·· ·· ·
  19. 19. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný r”^oh (XXVI) karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec o
    R’^R* (XV) .
    izonitrílová zlúčenina sa zvolí zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca
    R12-NC (IX) a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec R11 nk2 r'4 R,S (XXVI!) kde Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu aminoskupiny.
  20. 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec o r’ r’ u r3'n'z' (XXVIII)
  21. 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaná zlúčenina má všeobecný vzorec r’
    R r'O R (III) • .ΪΧ PV-1064-00, 74C/TÍ/I 5.3 2001 ·· ···· ·· ··· • · • · · · · ···· • · · · · · · • ···· · · · · ··· · · · « ···· ·· ·· · ·
    152
  22. 22. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný vzorec .A, (XXVI) karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec o
    r’-\9 (XV) .
    izonitrilová zlúčenina sa zvolí zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca CN (IXa) a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec
    R5 o10 R1 (XXVII) kde Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu aminoskupiny.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec o r’ R9 .„A.
    KV n” R5'N'2’ (XXXI)
  24. 24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaná zlúčenina má všeobecný vzorec
    PV-1064-00, 74c/TšZI 5 3 2001 ·· ···· ·· ···· ·· ·
    153 vzorec ···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··
  25. 25. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný o
    Λ
    R” OH (XXVI) .
    karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec kde Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu aminoskupiny;
    izonitrilová zlúčenina sa zvolí zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca
    R12-NC (IX) a aminová zlúčenina má všeobecný vzorec R2-NH2 (XVI)
  26. 26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec
  27. 27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaná zlúčenina má všeobecný vzorec
    R'2
    PV-1064-00, 74c/Tš/I 5.3 2001 ·· ···· ·· ····
    154 vzorec ·· • · ··· · · · · • · · · · · · • ···· · · · · • ·· ···· ·· ······ ·· ·· ·· ·
  28. 28. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný (XIV) kde Z’ znamená vhodnú chrániacu skupinu aminoskupiny; karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec (XXXVII) .
    izonitrilová zlúčenina sa zvolí zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca
    R12-NC (IX) a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec R2-NH2 (XVI)
  29. 29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec
  30. 30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaná zlúčenina má všeobecný vzorec (VI)
    PV-1064-00,74c/Tš/I 5.3.2001
    155 vzorec ·· ···· ·· ···· ·· »· · ·· · ··· • · · · · · · • ···· ···· • ·· · · · · ·· »··· ·· ·· ·· ·· ·
  31. 31. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný r’ o sy»
    R,'\An-z' Rr Ŕ3 (XIV) kde Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu aminoskupiny; karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec o
    (XV) .
    R’ÄR9 izonitrilová zlúčenina má všeobecný vzorec R12-NC (IX) a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec R2-NH2 (XVI).
  32. 32. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec r8 °rV R9 h r'xíxi'n^Nr'!
    R8 7 R R3 (XVII)
  33. 33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaná zlúčenina má všeobecný vzorec R* ° rj n x'
    ReAfN-C«9
    Rff J, o (1)
  34. 34. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný vzorec r® o RWr5Yn-z'
    R8- Ŕ3 (XIV)
    PV-1064-00, 74c/Tš/I 5 3 2001 •e ···· ·· ····
    156 ·· • · · · · · · • 9 9 9 · · ··· · ··· · ···9 99
    99 ·· ·· · kde Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu aminoskupiny;
    karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec o r’Ar9 (XV) .
    I izonitrilová zlúčenina má všeobecný vzorec zo skupiny zahrňujúcej
    CN
    (lXa) kde Θ znamená tuhý živicový nosič; a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec
    R2-NH2 (XVI).
  35. 35. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec
    OR
  36. 36. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaná zlúčenina má všeobecný vzorec rS 0
    A-n e· 1,0 (D
  37. 37. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný (XXIII)
    PV-1064-00, 74c/Tš/I 5.3.2001 ·· ··· ···· • · · · · · · • ···· · · · ♦ ·· ·#·· ·· ···· ···· ·· ·· ·· ·· · kde Z1 znamená vhodnú chrániacu skupinu aminoskupiny;
    karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec izonitrilová zlúčenina má všeobecný vzorec zo skupiny zahrňujúcej a
    kde O znamená tuhý živicový nosič; a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec
    R2-NH2 (XVI).
  38. 38. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec (XX)
  39. 39. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaná zlúčenina má všeobecný vzorec (D
  40. 40. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný vzorec O
    R1®AOH (XXVI) .
    PV-1064-00, 74c/Tš/I 5.3.2001
    158
    ·· ···· ·· ···· ·· • · · • e • • • • · • · • • • • • • · • · • • • · • ···· ·· ·· ·· ·· ··
    karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec r3 q (XXXV) izonitrilová zlúčenina má všeobecný vzorec zvolený zo skupiny zahrnujúcej \ // (XVIII);
    a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec R2-NH2 (XVI).
  41. 41. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec zvolený
  42. 42. Spôsob podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt má všeobecný vzorec (V)
    PV-1064-00, 74c/Tš/I 5 3.2001 ·· ···· tt ····
    159 ·· • · ··· · · · · • · · · · · · • ···· ···· • ·· · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
  43. 43. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný vzorec karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec (XXXVII) izonitrilová zlúčenina má všeobecný vzorec R12-NC;
    (IX) a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec R2-NH2 (XVI).
  44. 44. Spôsob podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec (XXXVIII)
    PV-1064-00, 74czTš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ····
    160 ·· • · ··· ···· • · · · · · · • ···· ···· ··· ···· · · ···· ·· ·· ·· ·· *
  45. 45. Spôsob podľa nároku 44, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt má všeobecný vzorec ,12 (VI)
  46. 46. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný vzorec (xiv) karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec izonitrilová zlúčenina má všeobecný vzorec (XXXVII)
    NC (XVIII) a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec R2-NH2 (XVI).
  47. 47. Spôsob podľa nároku 46, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec
    PV-1064-00. 74c7Is/I 5.3 2001 ·· ···· ·· ····
    161 ·· · · · ···· ·* · · · · ···· • · · · · · · ·· ···· · ·· ·· ·· ·
  48. 48. Spôsob podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt má všeobecný vzorec
    N XR12 (VI)
  49. 49. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný vzorec (XIV) karbonylové zlúčenina má všeobecný vzorec o
    R1 R9 (XV) · t
    izonitrilová zlúčenina má všeobecný vzorec R12-NC;
    (IX) a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec
    PV-1064-00, 74c/Tš/I J.3.2001 ·· ···· ·· ····
    162 ·* • · ··· ···· t · · · · · · • ···· ···· • ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· ** ·
  50. 50. Spôsob podľa nároku 49, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec
  51. 51. Spôsob podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt má všeobecný vzorec
    R12
  52. 52. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný vzorec
    R’eAOH (XXVI).
    karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec •'V0'*9 o
    (XXXVII) t
    izonitrilová zlúčenina má všeobecný vzorec
    R12-NC;
    (IX)
    PV-1064-00, 74c/Tš/I 5.3.2001 ·· ···· ·· ····
    163 • · ·· ··· ···· f · · · · · · • · · · · · · · · ··· · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· · a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec
    RJ -,o R'
    R’4 H* (XXVII)
  53. 53. Spôsob podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec (XLl)
  54. 54. Spôsob podľa nároku 53, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt má všeobecný vzorec Rn o
    Rw RW R1f (VIII)
  55. 55. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kyselina má všeobecný vzorec
    O
    Á.
    R16 OH (XXVI) .
    karbonylová zlúčenina má všeobecný vzorec izonitrilová zlúčenina má všeobecný vzorec R12-NC;
    (IX)
    P V-1064-00,74C/TS/I 5.3 2001 ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · · · • I · · · · · • ···· · · · · • · · 9 · · · ·· ···· 99 99 99 99 9
    164 a amínová zlúčenina má všeobecný vzorec R^H2
    O Rie Rw (XXXIX)
  56. 56. Spôsob podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že N-[(alifatická alebo aromatická)karbonyl)]-2-aminoacetamidová zlúčenina má všeobecný vzorec
  57. 57. Spôsob podľa nároku 56, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt má všeobecný vzorec
    N x' »12
  58. 58. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej n=1.
  59. 59. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej n=2.
  60. 60. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej m=0.
    PV-1064-00, 74c/Ts/I 5.3 2001 ·· ···· ·· ···· • · ·· · · · ···· • ···« ····
  61. 61. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej m=1.
  62. 62. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej R9 znamená vodík.
  63. 63. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej R9 znamená alkylovú skupinu.
  64. 64. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej R1 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej aralkyl, alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocyklyl.
  65. 65. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej R2 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej aralkyl, alkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl a kondenzovaný arylheterocyklyl.
  66. 66. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej R3 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaralkyl alebo heterocyklenyl, heterocyklyl.
  67. 67. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej R3 znamená vodík.
  68. 68. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej R4 a R5 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej alkyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklyl a cykloalkyl.
  69. 69. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej R6, R7, R8 a R8 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, halogén, alkoxy, alkyl, kondenzovaný arylcykloalkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl a heteroaryl.
  70. 70. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej R10, R11, R14 a R15 nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl a aralkyl.
    PV-1064-00,74c/TS/I J.3.2001 ·· ···· ·· ··· ··· • · · · · · • ···· ····
  71. 71. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej R12 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej alkyl, aralkyl, cykloalkyl a heterocyklyl.
  72. 72. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt znamená zlúčeninu, v ktorej R16 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej alkyl, kondenzovaný arylheterocyklyl, aralkyl, cykloalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaralkyl, alkenyl, heteroaralkenyl, kondenzovaný arylcykloalkyl, kondenzovaný arylheterocyklenyl, kondenzovaný heteroarylcykloalkenyl, kondenzovaný heteroarylheterocyklyl, heterocyklenyl a heterocyklyl.
  73. 73. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizovaný produkt je vybratý zo skupiny zlúčenín zahrňujúcich zlúčeniny nasledujúcich vzorcov:
SK1064-2000A 1998-01-29 1999-01-29 Spôsob prípravy n-[(alifatickej alebo aromatickej)karbonyl)]-2- aminoacetamidovej zlúčeniny a cyklizovanej formy tejto zlúčeniny SK10642000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7300798P 1998-01-29 1998-01-29
US9840498P 1998-08-31 1998-08-31
US9870898P 1998-09-01 1998-09-01
US10105698P 1998-09-18 1998-09-18
PCT/US1999/001923 WO1999038844A1 (en) 1998-01-29 1999-01-29 Method for preparing an n-[(aliphatic or aromatic)carbonyl]-2-aminoacetamide compound and a cyclyzed compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10642000A3 true SK10642000A3 (sk) 2001-07-10

Family

ID=27491020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1064-2000A SK10642000A3 (sk) 1998-01-29 1999-01-29 Spôsob prípravy n-[(alifatickej alebo aromatickej)karbonyl)]-2- aminoacetamidovej zlúčeniny a cyklizovanej formy tejto zlúčeniny

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1051397B1 (sk)
JP (1) JP2002501944A (sk)
KR (1) KR20010034469A (sk)
CN (1) CN1173946C (sk)
AP (1) AP1462A (sk)
AT (1) ATE419233T1 (sk)
AU (1) AU747987B2 (sk)
BG (1) BG65057B1 (sk)
BR (1) BR9908207A (sk)
CA (1) CA2318601A1 (sk)
DE (1) DE69940191D1 (sk)
EA (1) EA003061B1 (sk)
HU (1) HUP0101329A3 (sk)
IL (2) IL137571A0 (sk)
NO (1) NO324067B1 (sk)
OA (1) OA11475A (sk)
PL (1) PL342254A1 (sk)
SK (1) SK10642000A3 (sk)
WO (1) WO1999038844A1 (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6492553B1 (en) * 1998-01-29 2002-12-10 Aventis Pharamaceuticals Inc. Methods for preparing N-[(aliphatic or aromatic)carbonyl)]-2-aminoaetamide compounds and for cyclizing such compounds
WO2000056721A1 (en) * 1999-03-23 2000-09-28 Axys Pharmaceuticals, Inc. Solid phase synthesis of benzodiazepine diones
WO2002034728A1 (en) * 2000-08-29 2002-05-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 4-n-acyl-δ5-2-oxopiperazines, a process for its preparation and combinatorial libraries thereof
WO2002079172A1 (en) * 2000-12-12 2002-10-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing monocyclic $i(n)-acyl-aminolactam compounds and combinatorial libraries thereof
HUP0402003A3 (en) 2001-11-13 2005-06-28 Dimensional Pharm Inc Substituted 1,4-benzodiazepines, pharmaceutical compositions containing them and uses thereof
GB0130677D0 (en) 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Medicaments and novel compounds
US6727241B2 (en) * 2002-06-12 2004-04-27 Chemocentryx Anti-inflammatory compositions and methods of use
US7935704B2 (en) 2003-08-01 2011-05-03 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
US7919497B2 (en) 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
DE60316688T2 (de) 2002-08-02 2008-07-17 Nereus Pharmaceuticals, Inc., San Diego Dehydrophenylahistine und analoge davon sowie ein verfahren zur herstellung von dehydrophenylahistinen und analogen davon
EP1591120A4 (en) * 2003-01-28 2009-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd RECEPTOR AGONISTS
JP2004346059A (ja) * 2003-01-28 2004-12-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動薬
GB0314738D0 (en) 2003-06-24 2003-07-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
RU2266906C1 (ru) * 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
GB0414093D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2006105051A2 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of diketopiperazines
RU2318818C1 (ru) * 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
US7629351B2 (en) 2006-07-28 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-2-oxo-3-(6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-ylamino) pyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide and other modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US7687508B2 (en) 2006-07-28 2010-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7671062B2 (en) 2006-07-28 2010-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US8129527B2 (en) 2006-11-03 2012-03-06 Nereus Pharmacuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
US8703119B2 (en) 2007-10-05 2014-04-22 Polygene Ltd. Injectable biodegradable polymer compositions for soft tissue repair and augmentation
JP2012515214A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 トヘ サルク インストイトウテ フオル ビオルオギクアル ストウドイエス スクリーニング方法、及びアミロイド病に対し保護する化合物
US8629149B2 (en) 2009-09-04 2014-01-14 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy
US8383812B2 (en) 2009-10-13 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-A][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes
JP2013509391A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 グラクソ グループ リミテッド （３ｒ，６ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１ｒ）−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−６−［（１ｓ）−１−メチルプロピル］−２，５−ピペラジンジオンの新規結晶性形態
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
EP3265091A4 (en) 2015-03-06 2018-08-01 Beyondspring Pharmaceuticals Inc. Method of treating a brain tumor
MY190034A (en) 2015-03-06 2022-03-22 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Method of treating cancer associated with a ras mutation
JP6969848B2 (ja) 2015-07-13 2021-11-24 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド プリナブリン組成物
MY192703A (en) 2016-02-08 2022-09-02 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Compositions containing tucaresol or its analogs
SG11201810872UA (en) 2016-06-06 2019-01-30 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composition and method for reducing neutropenia
EP3565812B1 (en) 2017-01-06 2023-12-27 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof
EP3576733A4 (en) 2017-02-01 2020-11-25 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. METHOD OF REDUCING NEUTROPENIA
KR20200112881A (ko) 2018-01-24 2020-10-05 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 플리나불린의 투여를 통해 혈소판감소증을 감소시키는 조성물 및 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069336A (en) * 1976-02-25 1978-01-17 Chemisches Laboratorium Fritz-Walter Lange Gmbh & Co Kg (2-oxo-pyrrolidines)-acetic hydrazides
WO1984004302A1 (en) * 1983-04-27 1984-11-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituted picolinic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them
JPS62135464A (ja) * 1985-12-10 1987-06-18 Nippon Kayaku Co Ltd フエニルピペラジン誘導体
US5817751A (en) * 1994-06-23 1998-10-06 Affymax Technologies N.V. Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives
US5990112A (en) * 1996-06-18 1999-11-23 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use

Also Published As

Publication number Publication date
DE69940191D1 (de) 2009-02-12
IL137571A (en) 2006-12-10
BG104724A (en) 2001-03-30
NO20003792D0 (no) 2000-07-24
EP1051397A4 (en) 2004-09-29
OA11475A (en) 2004-05-05
EP1051397A1 (en) 2000-11-15
BR9908207A (pt) 2000-11-28
HUP0101329A3 (en) 2002-07-29
EA003061B1 (ru) 2002-12-26
PL342254A1 (en) 2001-06-04
EA200000795A1 (ru) 2001-02-26
IL137571A0 (en) 2001-07-24
BG65057B1 (bg) 2007-01-31
ATE419233T1 (de) 2009-01-15
HUP0101329A2 (hu) 2002-03-28
WO1999038844A1 (en) 1999-08-05
NO324067B1 (no) 2007-08-06
AP2000001864A0 (en) 2000-09-30
AP1462A (en) 2005-09-02
KR20010034469A (ko) 2001-04-25
JP2002501944A (ja) 2002-01-22
CN1289324A (zh) 2001-03-28
EP1051397B1 (en) 2008-12-31
NO20003792L (no) 2000-09-27
AU2482199A (en) 1999-08-16
CA2318601A1 (en) 1999-08-05
CN1173946C (zh) 2004-11-03
AU747987B2 (en) 2002-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10642000A3 (sk) Spôsob prípravy n-[(alifatickej alebo aromatickej)karbonyl)]-2- aminoacetamidovej zlúčeniny a cyklizovanej formy tejto zlúčeniny
US6492553B1 (en) Methods for preparing N-[(aliphatic or aromatic)carbonyl)]-2-aminoaetamide compounds and for cyclizing such compounds
EP0820441B1 (en) INDOLE DERIVATIVES AS cGMP-PDE INHIBITORS
DE20122915U1 (de) Peptidomimetika als Protease Inhibitoren
HUE025869T2 (en) Piperazindions as oxytocin receptor antagonists
US20010034341A1 (en) Ring opening metathesis of alkenes
EP2246347B1 (en) Dicycloazaalkane derivates, preparation processes and medical uses thereof
EP1995238A2 (de) Neue Tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer Wirkung und verbesserter Löslichkeit als Liganden für G-protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR&#39;s)
SK5432003A3 (en) Lactam compounds, process of preparation thereof, use and process of interproducts preparation of the same
EP0785789A1 (fr) Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv
US20090197895A1 (en) Oxazole-pyrrole-piperazine alpha-helix mimetic
CZ20002777A3 (cs) Způsob přípravy N-[alifatické nebo aromatické)karbonyl)]-2-aminoacetaniidové sloučeniny a cyklizované formy této sloučeniny
US6031114A (en) Process for pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds
RU2291862C2 (ru) Способ получения арилконденсированных полициклических лактамов
JP2003522197A (ja) Ａ８２８４６グリコペプチドアナログの選択的ｎ−アシル化
LT4850B (lt) Junginiai ir kompozicijos, skirti neuronų augimo stimuliavimui ir pailginimui
RATHNAYAKE et al. An Asymmetric [3+ 2] Cycloaddition/Ring-Expansion Sequence Towards Lysergic Acid
UA75024C2 (en) A method for producing cyclic compounds and isonitryl bonded on resin
IE54122B1 (en) N-substituted ergoline-and 9, 10 didehydroergoline-8-carboxamide- and - 8-amonomethyl derivatives, their production and their pharmaceutical compositions
Kanizsai REGIO-AND STEREOSELECTIVE SYNTHESES AND SOME TRANSFORMATIONS OF 1, 3-N, N-AND 1, 3-O, N-HETEROCYCLES
MXPA99006264A (en) Procedure for pirrolidinyl hydroxam acid compounds
KR20070030938A (ko) 피롤로트리아진 화합물의 제조 방법