JP5405019B2 - オキシトシン受容体アンタゴニストとしてのピペラジンジオン - Google Patents
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Description
早産/早期陣痛(24週と37週の間)は約60%の乳児の死亡/死亡率を生じさせる。かくしてオキシトシンの子宮作用を阻害する化合物、例えばオキシトシンアンタゴニストは、早期陣痛の防止または制御に有用であるはずである。
かかる化合物は、とりわけ、R1が2−インダニルであり、R2がC3−4アルキルであり、R3が環中の炭素原子を介して分子の残基に結合した5または6員のヘテロアリール基であり、R4がNR5R6基(R5およびR6は、各々、アルキル、例えばメチルであるか、またはR5およびR6はその結合する窒素原子と一緒になって3−ないし7−員の飽和複素環式環を形成し、その複素環は酸素より選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい)を表すところの、化合物を包含する。
本発明は、かくして、式(I):
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体より選択される少なくとも1つの化学物質を提供する。
本発明の一の実施形態においては、R2は(1S)−1−メチルプロピルである。本発明のもう一つ別の実施形態においては、R2は(1R)−1−メチルプロピルである。
(2R)−2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}−2−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)−N−メチルエタンアミド;
(2R)−2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}−2−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)−N,N−ジメチルエタンアミド;
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオン;
(2R)−2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}−2−(4,6−ジメチル−3−ピリジニル)−N,N−ジメチルエタンアミド;
(2R)−2−{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}−2−(4,6−ジメチル−3−ピリジニル)−N−メチルエタンアミド;
(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(4,6−ジメチル−3−ピリジニル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオン;
ならびにその医薬上許容される誘導体
より選択される少なくとも1つの化学物質であってもよい。
本発明はまた、式(I)の化合物の溶媒和物、例えば、水和物、または、限定されるものではないが、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、アセトン、エーテル、エステル、例えば酢酸エチルを含む、医薬上許容される溶媒との溶媒和物に関する。
連続的に投与する場合、本発明の化合物または第二治療薬のいずれが最初であってもよい。同時に投与する場合、その組み合わせは同じまたは異なる医薬組成物のいずれで投与されてもよい。
本発明の化合物は、したがって、オキシトシンの作用を介して媒介される疾患および/または症状の治療または予防にて有用である。かかる疾患および/または症状の例として、早期陣痛、月経困難症、子宮内膜症および良性前立腺過形成が挙げられる。
したがって、本発明は、治療にて用いるための、特にヒトまたは家畜の治療にて用いるための、とりわけオキシトシンのオキシトシン受容体に対する作用を拮抗するための医薬として用いるための、式(I)の化合物および/またはその医薬上許容される誘導体より選択される少なくとも1種の化学物質を提供する。
本明細書の治療に対する言及は予防ならびに確立された疾患または徴候の治療にまで及ぶことは当業者に明らかであろう。
かくして、非経口投与の場合、一日の用量は、典型的には、2ないし50mg、好ましくは5ないし25mg/日の範囲にあるであろう。経口投与の場合、一日の用量は、典型的には、10ないし1000mg、例えば50ないし500mg/日の範囲内にあるであろう。
治療にて用いる場合、本発明の化合物は原料として投与されることも可能であるが、医薬処方の活性成分として投与されることが好ましい。
本発明の組成物は、経口、バッカル、非経口、吸入または注入、インプラント、膣または直腸投与用に特に処方された形態のものを包含する。
本発明の組成物は注射または点滴による非経口投与用に処方されてもよい。注射用の処方は、単回投与のアンプルの形態にて、あるいは保存剤を加えた複数回投与用の容器にて与えられてもよい。該組成物は、かかる形態を油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンとして取ってもよく、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの処方剤を含有してもよい。また、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質不含水で復元する粉末形態であってもよい。
本発明の化合物の有利な薬物動態プロファイルは、生物学的に活性な化合物の薬物動態特性を測定する通常の操作を用いて容易に測定される。
本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、本発明のさらなる態様を構成する、以下に記載の操作により調製される。以下の記載において、基は、特記しない限り、本発明の化合物について上記したとおりである。
かくして、式(I)のアミドは、式(II)のカルボン酸を、BOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘテロフルオロリン酸塩)、TBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩)、BOP−Cl(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド)、塩化オキサリルまたは1,1’−カルボニルジイミダゾールなどの活性化剤と、トリエチルアミンなどの非プロトン性溶媒中、所望によりトリエチルアミンなどの第三アミンの存在下で処理し、その後、こうして形成された生成物、すなわち式(II)の化合物の活性化誘導体を、アミン HNR4R5と反応させることで調製され得る。
混合無水物は、都合よくは、カルボン酸(II)を、適当な酸塩化物、例えば塩化ピバロリルと、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンなどの第三有機塩基の存在下、低温、例えば25℃ないし−90℃、都合よくは約−78℃で、酢酸エチルなどの非プロトン性溶媒中で反応させることで調製される。
で示される化合物を、1,1'−カルボニルジイミダゾールまたは1,1'−チオカルボニルジイミダゾールと、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で反応させ、その後、このように形成された生成物をアミン HNR4R5と反応させることで調製され得る。
式(III)の化合物(式中、R6は2−ヒドロキシフェニルである)は、対応する式(III)の化合物(式中、R6は2−ベンジルオキシフェニル基である)を水素およびパラジウム触媒を用いて水素添加分解することで調製され得る。
で示される化合物を、パラジウム/チャコール触媒の存在下で水素と、そして酢酸と反応させることで調製され得る。この反応は、都合よくは、エタノール、トリフルオロエタノールまたはその混合液などの溶媒中で実施される。
を、アルデヒド:R3CHO(VI)[ここで、R3は式(I)の記載と同意義である]と、トリエチルアミンの存在下、トリフルオロエタノールなどの溶媒中で反応させ、ついで得られた生成物を、化合物(VII):
およびイソシアニド:CNR6(VIII)[ここで、R6は2−ベンジルオキシフェニル基である]と、トリフルオロエタノールなどの溶媒中で反応させることにより調製され得る。
式(IV)の化合物[式中、R7はt−ブチルオキシカルボニルである]は、式(VII)の化合物[式中、R7はt−ブチルオキシカルボニルである]を用い、上記した反応経路により調製され得る。
アミノエステル塩酸塩(V)[ここで、R1は式(I)の記載と同意義であり、R8はC1−6アルキルである]は、Schmidt, U;Kroner, M;Griesser, H. Synthesis(1989)、(11)、832-5の方法により、その対応する市販のアミノ酸、D−アロイソロイシンまたはD−イソロイシンより調製され得る。
式(I)の化合物の酸付加塩は、慣用的手段、例えば、該化合物のジクロロメタンまたはアセトンなどの適当な溶媒中溶液を、適当な無機または有機酸の適当な溶液で処理することにより調製することができる。
以下の実施例は例示であり、本発明の実施形態を限定するものではない。
命名法
中間体および実施例のすべては、イジスドロー(ISISDraw)のACD Name Pro6.02を用いて命名した。
略語
CV:カラム容量;一のカラム容量を充填カラム中で吸着剤により占められる容量として定義する。これは使用される個々の吸着剤の質量および密度より大体の容量として計算することができる(1CV=質量を密度で割ったものである)。
分析用HPLCは、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3cmx4.6mmID)上で、水中0.1%HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウム(溶媒A)、およびアセトニトリル中0.05%HCO2Hおよび5%水(溶媒B)で、溶出勾配1:0−0.7分の0%B、0.7−4.2分の0%−100%B、4.2−5.3分の100%B、5.3−5.5分の0%Bあるいは溶出勾配2:0−0.7分の0%B、0.7−4.2分の0%−100%B、4.2−4.6分の100%B、4.6−4.8分の0%Bを3ml/分の流速を用いて溶出して行われた。保持時間(Rt)は分で示される。マススペクトル(MS)は、エレクトロスプレーポジティブ[MH+およびM(NH4)+分子イオンを得るのにES+ve]モードまたはエレクトロスプレーネガティブ[(M−H)−分子イオンを得るのにES−ve]モードを用いてWaters ZQ 2000マススペクトロメーターに記録された。1H NMRスペクトルは、外部標体としてテトラメチルシランを用い、Bruker DPX 400MHzを利用して記録された。
(2R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エタン酸(5.24g、16.1ミリモル)および2−ベンジルオキシフェニルイソニトリル(3.37g、16.1ミリモル)を添加し、該混合物を窒素下室温で4日間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、ついで水性炭酸水素ナトリウム(6mL)を加えた酢酸エチル(150mL)と水(150mL)の間に分配した。その水相を酢酸エチル(50mL)で逆抽出し、合した有機抽出液を炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液、塩化アンモニウムおよび塩化ナトリウム(各々、100mL)で連続して抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物(12.01g)を得た。これをシクロヘキサン中20−50%酢酸エチルで溶出するRedisepシリカカラム(330g)に付して精製し、7.46gの標記化合物を一対のジアステレオマーとして得た。
HPLC Rt=3.88および3.96分(勾配1);m/z[M+H]+=797
HPLC Rt=2.75および2.81分(勾配2);m/z[M+H]+=541。
HPLC Rt=3.43、3.45分、勾配1);m/z[M+H]+=631。
参考資料:
1. Comins, Daniel L.;Weglarz, Michael A.;J. Org. Chem.;53;19;1988;4437-4442
HPLC Rt=2.86分(勾配1);m/z[M+H]+=541。
{(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ジオキソ−1−ピペラジニル}(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)酢酸 塩酸塩
HPLC Rt=2.48分(勾配2);m/z[M+H]+=450。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(d,1H)、7.25−7.15(m,4H)、7.05(d,1H)、6.79(d,1H)、5.96(q,1H)、5.35(s,1H)、4.07(dd,1H)、3.88(d,1H)、3.19−2.88(m,4H)、2.85(d,3H)、2.81−2.73(m,1H)、2.56(s,3H)、2.55(s,3H)、1.82−1.67(m,2H)、1.20−1.08(m,1H)、0.99(d,3H)、0.90(t,3H)。
実施例2
1H NMR(CDCl3)δ7.49(d,1H)、7.27−7.15(m,4H)、7.08(d,1H)、6.66(s,1H)、6.30(d,1H)、4.10(dd,1H)、4.05(d,1H)、3.22−3.08(m,3H)、2.99−2.84(m,4H)、2.80−2.70(m,4H)、2.63(s,3H)、2.58(s,3H)、1.65−1.53(m,1H)、0.97−0.78(m,2H)、0.71(t,3H)、0.46(d,3H)。
実施例3(方法A)
1H NMR(CDCl3)δ7.49(d,1H)、7.27−7.15(m,4H)、7.10(d,1H)、6.68(s,1H)、6.40(d,1H)、4.10(dd,1H)、4.01(d,1H)、3.74−3.52(m,5H)、3.28−3.07(m,5H)、2.97−2.84(m,2H)、2.79−2.71(m,1H)、2.62(s,3H)、2.59(s,3H)、1.65−1.53(m,1H)、0.98−0.80(m,2H)、0.70(t,3H)、0.45(d,3H)。
HPLC Rt=2.72分(勾配2);m/z[M+H]+=519
1H NMR(CDCl3)δ8.32(s,1H)、7.26−7.15(m,4H)、7.08(s,1H)、6.71(s,1H)、6.16(d,1H)、4.17(d,1H)、4.10(dd,1H)、3.22−3.06(m,3H)、2.98(s,3H)、2.91(m,1H)、2.74(dd,1H)、2.67(s,3H)、2.57(s,3H)、2.39(s,3H)、1.56(m,1H)、0.93(m,1H)、0.85(m,1H)、0.68(t,3H)、0.45(d,3H)。
実施例5
1H NMR(CDCl3)δ8.48(s,1H)、7.25−7.14(m,4H)、7.04(s,1H)、6.72(d,1H)、6.07(q,1H)、5.45(s,1H)、4.07(dd,1H)、3.90(d,1H)、3.17−3.04(m,3H)、2.92(m,1H)、2.86(d,3H)、2.76(dd,1H)、2.53(s,3H)、2.33(s,3H)、1.70(m,2H)、1.12(m,1H)、0.94(d,3H)、0.87(t,3H)。
実施例6
1H NMR(CDCl3)δ8.34(s,1H)、7.25−7.15(m,4H)、7.09(s,1H)、6.71(s,1H)、6.21(d,1H)、4.14−4.07(m,2H)、3.73−3.47(m,5H)、3.23−3.05(m,5H)、2.95−2.83(m,2H)、2.74(dd,1H)、2.58(s,3H)、2.38(s,3H)、1.56(m,1H)、0.94(m,1H)、0.86(m,1H)、0.68(t,3H)、0.44(d,3H)。
本発明の実施例1ないし6を以下に記載のあらゆるアッセイにて試験した。各化合物の結果を以下の表1に示す。表1はまた比較のための化合物Xを包含する。
FLIPRを用いるヒトオキシトシン−1受容体でのアンタゴニストアフィニティの測定
細胞培養
組換えヒトオキシトシン1(hOT)受容体を安定して発現する接着チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、10%熱不活化ウシ胎仔血清(Gibco/Invitrogen、カタログ番号01000−147)、2mM L−グルタミン(Gibco/Invitrogen、カタログ番号25030−024)および0.2mg/ml G418(Gibco/Invitrogen、カタログ番号10131−027)を補足したDMEM:F12培地(Sigma、カタログ番号D6421)の培養液に維持した。細胞を、95%:5%の空気:CO2の下、37℃で単層として増殖させ、TrypLE(登録商標)Express(Gibco/Invitrogen、カタログ番号12604−013)を用いて3−4日毎に継代させた。
CHO−hOT細胞を、ウェル当たり10000細胞の密度で上記した培地中のブラックウォールクレアベースの384−ウェルのプレート(Nunc)に播種し、(95%:5%の空気:CO2、37℃)を一夜維持した。培地を除去した後、細胞を37℃で1時間、プロベネシド(0.7mg/ml)、細胞質カルシウム指示薬であるFluo−4(4μM;Teflabs、USA)および消光剤であるブリリアントブラック(Brilliant Black)(250μM;Molecular Devices、UK)含有のTyroad培地(NaCl、145mM;KCl、2.5mM;HEPES、10mM;Glucose、10mM;MgCl2、1.2mM;CaCl2、1.5mM)にてインキュベートした。ついで、細胞を37℃でさらに30分間、バッファーだけか、OTアンタゴニスト含有のバッファーと一緒にインキュベートし、FLIPRTM(Molecular Devices、UK)に置き、最大下濃度のオキシトシン(EC80)を添加する前後での細胞蛍光(λex=488nm、λEM=540nm)をモニター観察した。
FLIPRを用いる機能応答をActivity Base Version5.0.10を用いて解析した。
オキシトシン結合アッセイ
調製
ヒト組換えオキシトシン受容体を発現するCHO細胞より膜を調製した。該膜調製物を使用まで−70℃でアリコートにて凍結させた。
膜調製物は使用されるまで−70℃でアリコートにて凍結された。
1μMの標識されていないオキシトシンの存在しない(全結合)または存在する(非特異結合)状態にて約2.4nMの[3H]−オキシトシンと、増加する濃度の実施例1ないし6の化合物あるいは比較化合物とを含有する200μlのアッセイバッファー(50mM トリス、10mM MgCl2および0.1%のウシ血清アルブミン、pH7.5)中で膜(約50μg)をインキュベートした。インキュベーションを室温で60分間行った。反応を3mlの氷冷バッファーで停止させ、0.3%ポリエチレンイミンに予浸させた、Whatman GF/Cフィルターペーパーを介して濾過した。該フィルターをBrandel細胞ハーベスターを用いて3mlのバッファーで4回洗浄した。フィルターを3mlのReady Safeシンチレーション流体(Beckman)中で計数した。
特異結合は全結合の約90%を示した。
非線形回帰分析(GraphPad)を用いて競合結合実験よりIC50値を測定し、ChengおよびPrusoff、1974の方法を用いてKiに変換した。データは平均値で報告されている。
ミクロソームにおけるインビトロ固有クリアランスの測定
インキュベーションに用いるためのNADP再生バッファーをアッセイの日に新たに調製した。それは、2%炭酸水素ナトリウム1mLに付き、7.8mgのグルコース−6−ホスフェート(一ナトリウム塩)、1.7mgのNADPおよび6ユニットのグルコース−6−ホスフェート・デヒドロゲナーゼを含有した。ミクロソーム(ヒト、女性;カニクイザル、雌;イヌ、雌;ラット、雌)をpH7.4のリン酸バッファー中にて調製し、それは1mL当たり0.625mgの蛋白を含有した。特記しない限り、その後のすべての工程はTecan Genesis 150/8 RSPで行われた。1.25mMの該化合物のストック溶液をアセトニトリル/水(1:1)中に調製した。25μlの1.25mMのストック溶液を600μlのアセトニトリル/水(1:1)に加え、50μMの溶液を得た。その50μMの溶液(10μL)をマイクロプレート(Porvair、96個の深底ウェル、四角型)にある各種のミクロソーム(790μL)に添加した。
試験化合物の濃度をLC/MS/MSで測定した;結果は分析物:内部標体のピーク面積割合として報告された。
喪失速度は指数関数的減衰(single exponential decay)をエクセルを用いて濃度−時間曲線に適合させることで算定され、固有クリアランスは以下の式を用いて算定された:
本発明の実施例1ないし6およびまた比較化合物[X=(2R)−2−[(3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−6−イソブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミド(WO 03/053443の実施例209)]を上記アッセイにて試験した。
しかし、本発明の化合物は、比較化合物Xと比較した場合、ミクロソームにおけるインビトロ固有クリアランス(アッセイ3)にて意外な改善を示した。
+ 1−8ml/分/mgに相当する
++ 9−15ml/分/mgに相当する
+++ 16−20ml/分/mgに相当する
++++ 21−30ml/分/mgに相当する
+++++ >31ml/分/mgに相当する
Claims (7)
- (3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオン・ベンゼンスルホン酸塩。
- (3R,6R)−3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−[(1R)−1−(2,6−ジメチル−3−ピリジニル)−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−6−[(1S)−1−メチルプロピル]−2,5−ピペラジンジオン。
- 請求項1記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項2記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項3記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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