JP4676613B2 - 置換オキソアザヘテロシクリルＸａ因子阻害剤 - Google Patents

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Description

【０００１】
本発明はＸａ因子を阻害するオキソアザヘテロシクリル化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、これらの化合物を製造するのに有用な中間体、およびＸａ因子を阻害する方法に関する。
【０００２】
Ｘａ因子およびプロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因子、Ｖａ因子、カルシウムおよびリン脂質）中のＸａ因子はプロトロンビンを活性化してトロンビンを生成する。Ｘａ因子は血液凝固系の外因系および内因系の経路が交差する戦略上重要な位置に存在する。したがって、Ｘａ因子阻害剤はトロンビンの生成を阻害し、そのため哺乳動物の血液凝固と関係のある疾患の予防または治療において有用である。
【０００３】
静脈および動脈の脈管系の様々な血栓症の治療および予防においては抗凝固療法が適用される。動脈系において、異常な血栓形成は主に冠状動脈、脳および末梢の脈管系と関係がある。これらの血管の血栓症性閉鎖と関係がある疾患には主として急性心筋梗塞(AMI)、不安定狭心症、血栓塞栓症；血栓崩壊療法、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)、一時的な虚血性発作、卒中、間欠性跛行および冠状（CABG）または末梢動脈のバイパス移植術と関係がある急性血管閉鎖が含まれる。長期にわたる抗凝固療法はPTCAおよびCABG後によく起こる血管の内腔が狭くなる症状(再発狭窄症)を予防するのに、さらに長期の血液透析患者の血管の開通性を維持するのに有効である。静脈の脈管系に関して病的な血栓形成は腹部、膝および股関節部の手術後に下肢の静脈でよく起こる(深静脈血栓症、DVT)。DVTはさらに患者を肺の血栓塞栓症にかかりやすくする。全身性の播種性血管内凝固障害（DIC）は一般に敗血症性ショック、特定のウイルス性感染症およびガンの患者の両方の血管系で起こる。この症状は血液凝固因子の急速な消費を特徴とし、それらの血漿阻害剤は幾つかの器官の微小脈管系で生命を脅す血餅の形成をもたらす。
【０００４】
抗凝固療法で使用される他に、Ｘａ因子阻害剤はトロンビンの生成が生理学的役割を果たすと考えられている他の疾患の治療または予防において有用である。例えば、トロンビンは細胞表面のトロンビン受容体の特異的分裂および活性化、分裂促進効果、細胞増殖、例えば再発狭窄症または血管形成をもたらす血管細胞の異常な増殖のような種々の細胞機能、PDGFおよびDNAシンテーゼの放出を通して多種多様の細胞を調節することができるため関節炎、ガン、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病のような慢性の変性疾患の罹患率および死亡率に寄与することが提唱されている。Ｘａ因子の阻害はトロンビン生成を有効にプロックし、それにより種々の細胞に対するトロンビンの生理学的作用を中和する。 上記で述べた代表的な適応症にはＸａ因子阻害剤での治療を受けることが可能な臨床症状の幾つかが含まれるが、すべてというわけではない。
【０００５】
オキソアザヘテロシクリルＸａ因子阻害剤は国際特許番号PCT／US 98／07158 (1998年10月22日公開)；PCT／US 98／07159 (1998年10月22日公開)；PCT／US 98／07160 (1998年10月22日公開)；PCT／US 98／07161 (1998年10月22日公開)；およびPCT／US 96／09290 (1996年12月19日公開）に開示されている。オキソアザヘテロシクリルフィブリノーゲンアンタゴニストは国際特許出願番号PCT／US 92／09467 (1993年5月13日公開）に開示されている。
【０００６】
本発明は式Ｉ
【化６】
Figure 0004676613
［式中、G1およびG2はL1-Cy1またはL2-Cy2であり、但しR1およびR1aまたはR4およびR4aが一緒になってＯまたはＳを形成する場合、G1はL2-Cy2であり、G2はL1-Cy1であり、あるいはR2およびR2aまたはR3およびR3aが一緒になってＯまたはＳを形成する場合、G1はL1-Cy1であり、G2はL2-Cy2であり；
Cy1およびCy2は独立して場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換されるヘテロシクリル、場合により置換されるヘテロシクレニル、場合により置換される縮合アリールシクロアルキル、場合により置換される縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換される縮合アリールヘテロシクリル、場合により置換される縮合アリールヘテロシクレニル、場合により置換される縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換される縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合により置換される縮合ヘテロアリールヘテロシクリルおよび場合により置換される縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルから選択され；
【０００７】
L1はＯ、NR5、-S(O)p-、-S(O)pNR5-、-C(X)Y-または-L3-Q-L4-Q′-L5-であり、
L3およびL5は独立して存在しないか、場合により置換されるアルキレン、場合により置換されるアルケニレンまたは場合により置換されるアルキニレンであり；
L4は場合により置換されるアルキレン、場合により置換されるアルケニレンまたは場合により置換されるアルキニレンであり；
ＱおよびQ′は独立して存在しないか、Ｏ、Ｓ、NR5、-S(O)p-、-S(O)pNR5-または-C(X)Y-であり；
ＡはCHまたはＮであり；
R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4およびR4aは独立して水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2NCO、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアリールおよび場合により置換されるヘテロアラルキルから選択され、あるいはR1およびR1a、R2およびR2a、R3およびR3a、またはR4およびR4aは一緒になってＯまたはＳを形成し；
ｍおよびｎは独立して０、１または２であり、但しｍおよびｎは共に０ではなく、さらにR1およびR1aが一緒になってＯまたはＳを形成する場合、ｎは１であり、R4およびR4aが一緒になってＯまたはＳを形成する場合、ｍは１であり；
L2は存在しないか、または式
【化７】
Figure 0004676613
の基であり、
【０００８】
R5は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、R6O(CH2)v-、R6O2C(CH2)x-、Y1Y2NC(O)(CH2)x-またはY1Y2N(CH2)v-であり；
R6は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアラルキルまたは場合により置換されるヘテロアラルキルであり；
Y1およびY2は独立して水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキルまたは場合により置換されるヘテロアラルキルであり、あるいはY1およびY2はY1およびY2が結合しているＮと一緒になって単環式ヘテロシクリルを形成し；
R7、R8、R9およびR10は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるアラルキルおよび場合により置換されるヘテロアラルキルから選択され、但しR7およびR8の一方、またはR9およびR10の一方だけがヒドロキシまたはアルコキシであり、さらにR7、R8、R9およびR10がヒドロキシまたはアルコキシである場合、ヒドロキシまたはアルコキシはＺのＮ、ＯまたはＳに対してα置換されず；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは存在しないか、またはＯ、ＳおよびNR5から選択され；
Ｚは存在しないか、または場合により置換される低級アルケニレン、場合により置換される低級アルキニレン、Ｏ、S(O)p、NR5、-NR5C(O)-および-C(O)NR5-から選択され；
ｘは１、２、３または４であり；
ｖは２、３または４であり；
ｐは１または２であり；そして
ｑおよびｒは独立して０、１、２または３であるが、但しｑおよびｒは共に０ではない］
の化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、製薬上許容しうるプロドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物に関する。
【０００９】
別の見地において、本発明は治療的に有効な量の式Ｉの化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物に関する。
別の見地において、本発明は治療の必要な患者に治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することからなる、Ｘａ因子を阻害することにより調整することができる生理的障害の治療法に関する。
【００１０】
別の見地において、本発明は式Ｉの化合物の製造において有用な中間体である式II
【化８】
Figure 0004676613
［式中、ＰはＨまたは窒素保護基であり；
R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4およびR4aは独立して水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2NCO、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアリールおよび場合により置換されるヘテロアラルキルから選択され；
L2は式
【化９】
Figure 0004676613
の基であり、
Cy2は場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換されるヘテロシクリル、場合により置換されるヘテロシクレニル、場合により置換される縮合アリールシクロアルキル、場合により置換される縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換される縮合アリールヘテロシクリル、場合により置換される縮合アリールヘテロシクレニル、場合により置換される縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換される縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合により置換される縮合ヘテロアリールヘテロシクリルおよび場合により置換される縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルから選択され；
R5は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、R6O(CH2)v-、R6O2C(CH2)x-、Y1Y2NC(O)(CH2)x-またはY1Y2N(CH2)v-であり；
【００１１】
R6は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアラルキルまたは場合により置換されるヘテロアラルキルであり；
Y1およびY2は独立して水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるアラルキルまたは場合により置換されるヘテロアラルキルであり、あるいはY1およびY2はY1およびY2が結合しているＮと一緒になって単環式ヘテロシクリルを形成し；
R7、R8、R9およびR10は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるアラルキルおよび場合により置換されるヘテロアラルキルから選択され、但しR7およびR8の一方、またはR9およびR10の一方だけがヒドロキシまたはアルコキシであり、さらにR7、R8、R9およびR10がヒドロキシまたはアルコキシである場合、ヒドロキシまたはアルコキシはＺのＮ、ＯまたはＳに対してα置換されず；
Ｚは存在しないか、または場合により置換される低級アルケニレン、場合により置換される低級アルキニレン、Ｏ、S(O)p、NR5、-NR5C(O)-および-C(O)NR5-から選択され；
ｘは１、２、３または４であり；
ｖは２、３または４であり；そして
ｑおよびｒは独立して０、１、２または３であるが、但しｑおよびｒは共に０ではない］
の化合物に関する。
【００１２】
定義
本明細書全体を通して使用される下記の用語は特に断りがなければ次の意味を有する：
「患者」はヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
「アルキル」は炭素鎖に約１〜約20個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。分枝状とは１個または２個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は約１〜約４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。アルキルは１個または２個以上の同一または異なる「アルキル基置換基」で置換されてもよく、その例としてハロ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルバモイル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルおよびヘテロアラルキルオキシカルボニルが挙げられる。代表的なアルキル基にはメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロビル、ｉ−プロビル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、およびピリジルメチルオキシカルボニルメチルがある。
【００１３】
「アルケニル」は炭素鎖に１個の炭素−炭素二重結合を含有し、約２〜約15個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は炭素鎖に２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは１個または２個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロビルが直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は約２〜約４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。アルケニル基は１個または２個以上の上記で定義されたようなアルキル基置換基で置換されてもよい。代表的なアルケニル基にはエテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニルなどがある。
【００１４】
「アルキレン」は１〜約20個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味する。好ましいアルキレン基は１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキレン基である。アルキレンは１個または２個以上の上記で定義されたようなアルキル基置換基で置換されてもよい。代表的なアルキレン基にはメチレン、エチレンなどがある。
【００１５】
「アルケニレン」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素から誘導される二価の基を意味する。好ましいアルケニレン基は１〜約６個の炭素原子を有する低級アルケニレン基である。アルケニレンは１個または２個以上の上記で定義されたようなアルキル基置換基で置換されてもよい。代表的なアルケニレンには-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH2CH=CHCH2-などがある。
【００１６】
「アルキニレン」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素から誘導される二価の基を意味する。好ましいアルキニレン基は１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニレン基である。アルキニレンは１個または２個以上の上記で定義されたようなアルキル基置換基で置換されてもよい。代表的なアルキニレンには-CH≡CH-、-CH≡CH-CH2-、-CH≡CH-CH(CH3)-などがある。
【００１７】
「アミジノ」または「アミジン」は式
【化１０】
Figure 0004676613
（式中、Ｒ11は水素、R6O2C-、R6O-、R6C(O)-、シアノ、場合により置換される低級アルキル、ニトロまたはY1Y2N-から選択され、そしてR12は水素、場合により置換される低級アルキル、場合により置換されるアラルキルおよび場合により置換されるヘテロアラルキルから選択される）の基を意味する。好ましいアミジノ基はR11が水素、R6Oまたは場合により置換される低級アルキルであり、そしてR12が上記で定義された通りであるものである。最も好ましいアミジノ基はR11およびR12が水素であるものである。
【００１８】
「塩基性窒素原子」はプロトン化可能な非結合電子対を有するSP2またはSP3混成軌道の窒素原子を意味する。可能ならば場合により置換される塩基性窒素原子の例はヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリルヘテロシクレニル、イミノ、アミノおよびアミジノ基に存在するものである。
【００１９】
「シクロアルキル」は約３〜約10個の炭素原子からなる単環式または多環式の非芳香族炭化水素環系を意味する。代表的な単環式シクロアルキル環にはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。代表的な多環式シクロアルキル環にはデカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどがある。シクロアルキル基は場合により１個または２個以上の同一または異なるシクロアルキル基置換基で置換され、その「シクロアルキル基置換基」にはオキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アミジノ、アミノ、カルバモイルまたはスルファモイルがある。好ましいシクロアルキル基置換基はアミノおよびアミジノである。
【００２０】
「シクロアルケニル」は炭素−炭素二重結合を含有し、約３〜約10個の炭素原子を有する単環式または多環式の非芳香族炭化水素環系を意味する。シクロアルケニル基は場合により１個または２個以上の上記で定義されたようなシクロアルキル基置換基により置換される。代表的な単環式シクロアルケニル環にはシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルなどがある。代表的な多環式シクロアルケニル環はノルボルニレニルである。好ましいシクロアルケニル基置換基はアミノおよびアミジノである。
【００２１】
「ヘテロシクリル」は環系が炭素以外の原子を１個または２個以上含有する約３〜約10個の環原子からなる単環式または多環式の非芳香族飽和環系を意味する。「アザヘテロシクリル」は１個または２個以上の環原子が窒素であるヘテロシクリルを意味する。好ましいヘテロシクリルは１または２個の環原子が独立して酸素、窒素または硫黄から選択される約５〜約６個の環原子からなる。ヘテロシクリルの前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」は環系が少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。ヘテロシクリルは場合により１個または２個以上の同一または異なるヘテロシクリル基置換基で置換され、その「ヘテロシクリル基置換基」にはオキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アミノ、カルバモイルまたはスルファモイルがある。好ましいヘテロシクリル基置換基はアミノ、アミジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルキルおよびカルボキシアルキルである。代表的なヘテロシクリルにはピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジチアニル、1,3,5−トリチアニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、キヌクリジニルなどがある。ヘテロシクリルのチオまたは窒素部分はまた、場合によりその相当するＳ−オキシド、S,S−ジオキシドまたはＮ−オキシドに酸化することができる。
【００２２】
「ヘテロシクレニル」は少なくとも１個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有する上記で定義されたようなヘテロシクリルを意味する。ヘテロシクレニルの前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」は環系が少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。ヘテロシクレニルは場合により上記で定義されたような１個または２個以上のヘテロシクリル基置換基により置換される。代表的なヘテロシクレニルには2H−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、2H−ピラニル、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがある。好ましいヘテロシクリル基置換基はアミノ、アミジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルキルおよびカルボキシアルキルである。ヘテロシクリルのチオまたは窒素部分はまた、場合によりその相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化することができる。
【００２３】
「アリール」は６〜10員の単環式または多環式芳香族炭化水素環系を意味する。アリールは場合により１個または２個以上の同一または異なるアリール基置換基により置換され、その「アリール基置換基」には水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、アミノ、アルキルアミノ、カルバミルおよびスルファミルがある。好ましいアリール基は場合により置換されるフェニルまたは場合により置換されるナフチルである。好ましいアリール基置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。
【００２４】
「ヘテロアリール」は環系の原子の１個または２個以上が炭素以外の原子である約５〜約10員の単環式または多環式芳香族環系を意味する。好ましいヘテロアリールは酸素、窒素および硫黄から選択される１〜約４個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールの前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」は環系が少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。ヘテロアリールは場合により１個または２個以上の上記で定義されたようなアリール基置換基により置換される。代表的なヘテロアリール基にはピロリル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエノピリジル、ピロロピリジル、フラノピリジル、フラザニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、イミダゾ［1,2-a］ピリジル、フタラジニル、イミダゾ［2,1-b］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イミダゾリル、イソキノリニル、シンノリニル、トリアジニル、ベンゾトリアジニルなどがある。好ましいヘテロアリール基置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。ヘテロアリールが窒素原子を含有する場合、その窒素原子をＮ−オキシドに酸化することができる。
【００２５】
「縮合アリールシクロアルキル」は上記で定義されたようなアリールおよびシクロアルキルの縮合環を意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルはそのアリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５〜約６個の炭素原子からなるものである。代表的な縮合フェニルシクロアルキル基には1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、インダニルなどがある。縮合アリールシクロアルキルは場合によりアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、アミノ、アルキルアミノ、カルバミルおよびスルファミルから選択される１個または２個以上の縮合アリールシクロアルキル基置換基により置換される。シクロアルキル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい縮合フェニルシクロアルキル基置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。
【００２６】
「縮合アリールシクロアルケニル」は上記で定義されたようなアリールおよびシクロアルケニルの縮合環を意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニルはそのアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが約５〜約６個の炭素原子からなるものである。縮合アリールシクロアルケニルは場合により１個または２個以上の上記で定義されたような縮合アリールシクロアルキル基置換基により置換される。代表的な縮合フェニルシクロアルケニルには1,2−ジヒドロナフチレニル、インデニルなどがある。シクロアルキル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。
【００２７】
「縮合アリールヘテロシクリル」は上記で定義されたようなアリールおよびヘテロシクリルの縮合環を意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクリルはそのアリールがフェニルであり、ヘテロシクリルが約５〜約６個の環原子からなり、１または２個の環原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択されるものである。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」はヘテロシクリルが少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。代表的な好ましい縮合フェニルヘテロシクリル環系にはインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1H−2,3−ジヒドロイソインドリル、2,3−ジヒドロベンズ［ｆ］イソインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ［ｇ］イソキノリニルなどがある。縮合フェニルヘテロシクリルは場合により１個または２個以上の上記で定義されたような縮合フェニルシクロアルキル基置換基により置換される。ヘテロシクリル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子はまた、場合によりその相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化することができる。
【００２８】
「縮合アリールヘテロシクレニル」は上記で定義さたようなアリールおよびヘテロシクレニルの縮合環を意味する。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」はヘテロシクレニルが少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクレニルはそのアリールがフェニルであり、ヘテロシクレニルが約５〜約６個の環原子からなり、１または２個の環原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択されるものである。代表的な好ましい縮合アリールヘテロシクロアルケニル環系には3H−インドリニル、1H−２−オキソキノリル、2H−１−オキソイソキノリルなどがある。縮合アリールヘテロシクレニルは場合により１個または２個以上の上記で定義されたような縮合アリールシクロアルキル基置換基により置換される。ヘテロシクレニル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は場合によりその相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化される。
【００２９】
「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は上記で定義されたようなヘテロアリールおよびシクロアルキルの縮合環を意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」はヘテロアリールが少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルはそのヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、１または２個の環原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択され、シクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。代表的な好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルには5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾキサゾリル、1H−４−オキサ−1,5−ジアザナフタレン−２−オニル、1,3−ジヒドロイミジゾール−[4,5]−ピリジン−２−オニルなどがある。縮合ヘテロアリールシクロアルキルは場合により１個または２個以上の上記で定義されたような縮合フェニルシクロアルキル基置換基により置換される。シクロアルキル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は場合によりＮ−オキシドに酸化される。
【００３０】
「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」はシクロアルケニル環と縮合した５−または６−員のヘテロアリールを意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」はシクロアルケニルが少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルはそのヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、１または２個の環原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択され、シクロアルケニルが約５〜約６個の環原子からなるものである。代表的な好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルには5,6−ジヒドロイソキノリル、5,6−ジヒドロキノキサリニル、5,6−ジヒドロキナゾリニル、4,5−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル、4,5−ジヒドロベンゾキサゾリルなどがある。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは場合により１個または２個以上の上記で定義されたような縮合フェニルシクロアルキル基置換基により置換される。シクロアルケニル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は場合によりＮ−オキシドに酸化される。
【００３１】
「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は上記で定義されたようなヘテロアリールおよびヘテロシクリルの縮合環を意味する。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」はヘテロアリールまたはヘテロシクリルが少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクリルはヘテロアリールの１または２個の環原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択され、そしてヘテロシクリル部分が約５〜約６個の環原子からなり、そのうち１または２個の環原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択される環系である。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクリルには2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4-b]キノリン−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[ｂ][1,7]ナフチリジン−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[ｂ][1,6]ナフチリジン−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4-b]インドール−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[4,3-b]インドール−２−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4-b]インドール−２−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール−２−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,3-b]インドール−３−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−２−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ[2,7]ナフチリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジル、3,4−ジヒドロ−2H−１−オキサ−4,6−ジアザナフタレニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5-c]ピリジル、6,7−ジヒドロ−5,8−ジアザナフタレニルなどがある。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは場合により１個または２個以上の上記で定義されたような縮合アリールシクロアルキル基置換基により置換される。ヘテロシクリル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。ヘテロアリール部分の窒素原子は場合によりＮ−オキシドに酸化される。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は場合によりその相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化される。
【００３２】
「縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は上記で定義されたようなヘテロアリールおよびヘテロシクレニルの縮合環を意味する。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」はヘテロアリールまたはヘテロシクレニルが少なくとも1個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクロアルケニルはそのヘテロアリール部分が約５〜約６個の環原子からなり、そのうち１または２個の環原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択され、そしてヘテロシクレニル部分が約５〜約６個の環原子からなり、そのうち１または２個の環原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択される環系である。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルには7,8−ジヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ[2,7]ナフチリジニル、6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5-c]ピリジルなどがある。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは場合により１個または２個以上の上記で定義されたような縮合アリールシクロアルキル基置換基により置換される。ヘテロシクレニル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。ヘテロアリール部分の窒素原子は場合によりＮ−オキシドに酸化される。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は場合によりその相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化される。
【００３３】
「アラルキル」はアリールおよびアルキルが上記で定義された通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル部分を含有する。代表的なアラルキル基にはベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメチルがある。
「ヘテロアラルキル」はヘテロアリールおよびアルキルが上記で定義された通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル部分を含有する。代表的なヘテロアラルキル基にはチエニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチルおよびピラジニルメチルがある。
【００３４】
「アラルケニル」はアリールおよびアルケニルが上記で定義された通りであるアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいアラルケニルは低級アルケニル部分を含有する。代表的なアラルケニル基は２−フェネテニルである。
「ヘテロアラルケニル」はヘテロアリールおよびアルケニルが上記で定義された通りであるヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは低級アルケニル部分を含有する。代表的なヘテロアラルケニル基にはチエニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダゾリルエテニルおよびピラジニルエテニルがある。
【００３５】
「ヒドロキシアルキル」はアルキルが上記で定義された通りであるHO−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。代表的なヒドロキシアルキル基にはヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルがある。
「アシル」はアルキルが上記で定義された通りであるH-CO-またはアルキル-CO-基を意味する。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。代表的なアシル基にはホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルがある。
【００３６】
「アロイル」はアリールが上記で定義された通りであるアリール-CO-基を意味する。代表的なアロイル基にはベンゾイルや１−および２−ナフトイルがある。
「アリールジアゾ」はアリールが上記で定義された通りであるアリール-N=N-基を意味する。代表的なアリールジアゾ基にはフェニルジアゾおよびナフチルジアゾがある。
「ヘテロアロイル」はヘテロアリールが上記で定義された通りであるヘテロアリール-CO-基を意味する。代表的なヘテロアロイル基にはチオフェノイルおよびピリジノイルがある。
【００３７】
「ヘテロアリールジアゾ」はヘテロアリールが上記で定義された通りであるヘテロアリール-N=N-基を意味する。代表的なヘテロアリールジアゾ基にはピリジルジアゾおよびチエニルジアゾがある。
「アルコキシ」はアルキルが上記で定義された通りであるアルキル-O-基を意味する。代表的なアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシがある。
「アリールオキシ」はアリールが上記で定義された通りであるアリール-O-基を意味する。代表的なアリールオキシ基にはフェノキシおよびナフトキシがある。
【００３８】
「アラルキルオキシ」はアリールが上記で定義された通りであるアラルキル-O-基を意味する。代表的なアラルキルオキシ基にはベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシがある。
「アルキルチオ」はアルキルが上記で定義された通りであるアルキル-S-基を意味する。代表的なアルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、ｉ−ピロピルチオおよびヘプチルチオがある。
「アリールチオ」はアリール基が上記で定義された通りであるアリール-S-基を意味する。代表的なアリールチオ基にはフェニルチオおよびナフチルチオがある。
【００３９】
「アラルキルチオ」はアラルキルが上記で定義された通りであるアラルキル-S-基を意味する。代表的なアラルキルチオ基はベンジルチオである。
「アミノ」は式Y1Y2N-（式中、Y1およびY2は上記で定義された通りである）の基を意味する。好ましいアミノ基はアミノ（H2N-）、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノまたはフェネチルアミノである。
「アミノアルキル」はY1、Y2およびアルキレンが上記で定義された通りであるY1Y2N-アルキレン−基を意味する。
【００４０】
「アルコキシカルボニル」はアルキルが上記で定義された通りであるアルキル-O-CO-基を意味する。代表的なアルコキシカルボニル基にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルがある。
「アルコキシカルボニルアルキル」はアルキルおよびアルキレンが上記で定義された通りであるアルキル-O-CO-アルキレン−基を意味する。
「アリールオキシカルボニル」はアリールが上記で定義された通りであるアリール-O-CO-基を意味する。代表的なアリールオキシカルボニル基にはフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルがある。
【００４１】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキルが上記で定義された通りであるアラルキル-O-CO-基を意味する。代表的なアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
「カルバミル」は式Y1Y2NCO-（式中、Y1およびY2は上記で定義された通りである）の基を意味する。代表的なカルバミル基はカルバミル（H2NCO-）およびジメチルアミノカルバミル（Me2NCO-）である。
「スルファミル」は式Y1Y2NSO2-（式中、Y1およびY2は上記で定義された通りである）の基を意味する。代表的なスルファミル基はアミノスルファモイル（H2NSO2-）およびジメチルアミノスルファモイル（Me2NSO2-）である。
【００４２】
「アシルアミノ」はアシルが上記で定義された通りであるアシル-NH-基を意味する。
「アロイルアミノ」はアロイルが上記で定義された通りであるアロイル-NH-基を意味する。
「アルキルスルホニル」はアルキルが上記で定義された通りであるアルキル-SO2-基を意味する。好ましいアルキルスルホニル基はアルキル基が低級アルキルであるものである。
【００４３】
「アルキルスルフィニル」はアルキルが上記で定義された通りであるアルキル-SO-基を意味する。好ましいアルキルスルフィニル基はアルキル基が低級アルキルであるものである。
「アリールスルホニル」はアリールが上記で定義された通りであるアリール-SO2-基を意味する。
「アリールスルフィニル」はアリールが上記で定義された通りであるアリール-SO-基を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００４４】
「窒素保護基」は合成中の望ましくない反応からアミノ基を保護し、選択的に除去することができる基で当該技術分野で知られている容易に除去可能な基を意味する。合成中の望ましくない反応に対する保護基としてのＮ−保護基の使用は当該技術分野でよく知られており、またこのような保護基もたくさん知られている。例えば、T.H. GreeneおよびP.G.M. Wutsの「有機合成の保護基」、第２版、John Wiley & Sons (1991年）を参照。これは参照により本明細書に組み入れられる。好ましいＮ−保護基は例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイルなどのアシル；および例えばメトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（BOC）、1,1−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、ｐ−ニトロフェニルスルフィニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（AllOC）などのアシルオキシである。
「オキソ」はカルボニル（＞C=O）基を意味する。
【００４５】
「本発明の化合物」および同等の表現は上記で定義されたような一般式（Ｉ）の化合物を意味し、可能ならばそのプロドラッグ、製薬上許容しうる塩および溶媒和物、例えば水和物を包含する。式（Ｉ）の化合物の活性はそれぞれ使用する化合物および試験に応じて変わることは理解されよう。本明細書で使用される「本発明の化合物」は本明細書に記載の試験管内酵素試験においてＸａ因子に対して3.9μMで10％以上の試験管内活性を示す式（Ｉ）の化合物をすべて包含する。同様に、中間体に関しても、それらは特許請求の有無に関わらず、可能ならばそれらの塩および溶媒和物を包含する。明らかにするため、可能な場合はその例を示すこともあるが、それは単なる代表例であり、他の例を排除するものではない。
【００４６】
「プロドラッグ」はそれ自体生物学的に活性であるが、例えば代謝反応、加溶媒分解または他の生理学的手段により生物学的に活性な化学物質に変換することができ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などをひき起こすことなく患者に投与するのに適した、それらの意図する使用において有効な形態、例えばケタール、エステルおよび両性イオン形態の式Ｉの化合物を意味する。プロドラッグは生体内で例えば血液中での加水分解により上記式の親化合物に変換される。詳しい論文はT. HiguchiおよびV. Stellaの「新しいデリバリーシステムとしてのプロドラッグ）、A.C.S.シンポジウムシリーズの第14巻、並びにEdward B. Roche編の「ドラッグ設計における生物可逆性担体」、アメリカ薬剤師会およびパーガモンプレス（1987年）に記載されており、これらは共に参照により本明細書に組み入れられる。
【００４７】
「溶媒和物」は本発明の化合物と１個または２個以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。この物理的結合には様々な程度のイオン結合および共有結合、例えば水素結合がある。特定の場合において、溶媒和物は例えば１個または２個以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子中に組み込まれると単離可能である。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物にはエタノラート、メタノラートなどがある。「水和物」は溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
【００４８】
本発明の化合物が塩基性部分で置換される場合、酸付加塩を生成することができる。酸付加塩を製造するのに使用できる酸は好ましくは遊離塩基と結合して製薬上許容しうる塩、すなわちそのアニオンが塩の投与量において患者にとって非毒性であり、遊離塩基に内在する有益な作用がそのアニオンに帰する副作用により損なわれない塩を生成するものである。前記塩基化合物の製薬上許容しうる塩が好ましいが、たとえ特定の塩を中間体生成物としてだけ所望する場合でも、例えば塩を精製や確認のためにだけ生成する場合、またはイオン交換法により製薬上許容しうる塩を製造するための中間体として使用する場合でも、酸付加塩はすべて遊離塩基形態の供給源として有用である。本発明の範囲内の製薬上許容しうる塩は次の酸；塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸のような鉱酸；並びに酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸などのような有機酸から誘導されるものである。相当する酸付加塩はそれぞれハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、メシル酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩である。
【００４９】
本発明の化合物の酸付加塩は既知方法の適用または適合により遊離塩基を適当な酸と反応させることによって製造される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は適当な酸を含有する水溶液、水性アルコール溶液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離することにより、あるいは遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させることにより製造され、後者の場合、その塩は直接分離されるか、または溶液を濃縮して得られる。
本発明の化合物の酸付加塩は既知方法の適用または適合により塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物はアルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液で処理することによりそれらの酸付加塩から再生することができる。
【００５０】
本発明の化合物が酸性部分で置換される場合、塩基付加塩を生成することができる。塩基付加塩を製造するのに使用できる塩基は好ましくは遊離酸と結合して製薬上許容しうる塩、すなわちそのカチオンが塩の投与量において動物にとって非毒性であり、遊離酸に内在する有益な作用がそのカチオンに帰する副作用により損なわれない塩を生成するものである。本発明の範囲内の製薬上許容しうる塩、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩は次の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどから誘導されるものである。
【００５１】
本発明の化合物の金属塩は水性または有機溶媒中で選択金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩または同様の反応性化合物を遊離酸形態の化合物と接触させることにより得られる。使用される水性溶媒は水、あるいは水と有機溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノールのようなアルコール；アセトンのようなケトン；テトラヒドロフランのような脂肪族エーテル；または酢酸エチルのようなエステルの混合物である。このような反応は一般に周囲温度で行われるが、所望により加熱して行うこともできる。
【００５２】
本発明の化合物のアミン塩は水性または有機溶媒中でアミンを遊離酸形態の化合物と接触させることにより得られる。適当な水性溶媒には水および水とメタノールまたはエタノールのようなアルコール；テトラヒドロフランのようなエーテル；アセトニトリルのようなニトリル；またはアセトンのようなケトンの混合物がある。アミノ酸塩もまた同様にして製造することができる。
【００５３】
本発明の化合物の塩基付加塩は既知方法の適用または適合により塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は酸、例えば塩酸で処理することによりそれらの塩基付加塩から再生することができる。
本発明の化合物の塩はそれら自体活性化合物として有用であるが、例えば当業者によく知られている方法により塩と親化合物、副生成物および／または出発物質の間の溶解度差を利用して本化合物を精製する場合にも有用である。
【００５４】
本発明の化合物は化合物中に１個または２個以上の不斉またはキラル中心が存在するため立体異性を示す。本発明は様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。所望のエナンチオマーは当該技術分野でよく知られている方法に従って商業的に入手できるキラルな出発物質からキラルな合成により得られる。また、既知方法を使用してエナンチオマー混合物を分割することにより得られる。
本発明の化合物はまた、幾何異性を示す。幾何異性体にはアルケニルまたはアルケニレニル部分を有する本発明の化合物のシスおよびトランス形がある。本発明は個々の幾何異性体、立体異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００５５】
好ましい態様
本発明の範囲内に包含される化合物には
４−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
４−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
４−［４−（５−クロロ−チエノ［3,2-b］ピリジン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
４−［４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
４−［２−オキソ−４−（チエノ［2,3-c］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
【００５６】
４−［４−（７−クロロ−チエノ［2,3-c］ピリジン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
４−［４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
４−［４−（４−クロロ−チエノ［3,2-c］ピリジン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
４−［２−オキソ−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
４−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
【００５７】
４−アミノ−３−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
３−［２−オキソ−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
３−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
３−［４−（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
３−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
【００５８】
３−［４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
３−｛４−［５−(５−ニトロ−ピリジン−２−スルホニル)−チオフェン−２−スルホニル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝ベンズアミジン、
３−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、
３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホニル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、
３−［２−オキソ−４−（４−フェニルアゾ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
【００５９】
３−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
４−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
４−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−２−オキソピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、
３−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−２−オキソピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、
３−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
【００６０】
１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−（5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−スルホニル）ピペラジン−２−オン、
６−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イルメチル］−1H−キノリン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−チエノ［2,3-c］ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（２−アミノ−キノキサリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−チエノ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
【００６１】
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−チエノ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（２−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−ヒドロキシ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
７−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−2H−イソキノリン−１−オン、
【００６２】
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（７−アミノ−チエノ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（２−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−キノリン−６−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
７−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−1H−キノリン−２−オン、
【００６３】
１−（２−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−チエノ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−イソキノリン−６−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（２−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
【００６４】
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（デカヒドロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（デカヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−チエノ［3,2-c］ピリジン−３−イルメチル）−４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
【００６５】
（＋／−）−［１−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−３−オキソ−４−チエノ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−イル］−酢酸、
（＋／−）−［１−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−３−オキソ−４−チエノ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−イル］−酢酸、
１−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチルピペラジン−２−オン、
１−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチルピペラジン−２−オン、
（３Ｓ）−１−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−メトキシメチルピペラジン−２−オン、
【００６６】
（３Ｓ）−１−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−エチル−１−（４−ヒドロキシ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（２−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−(４−メトキシベンジル)ピペラジン−２−オン、
１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
【００６７】
１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−（５−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−（5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（3,5−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−［1,2,4］オキサジアゾール−５−イルメチル］ピペラジン−２−オン、
３−［４−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−７−フルオロ−1H−キノリン−２−オン、
【００６８】
１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
３−（４−ビフェニル−３−イルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミジン、
４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
1,4−ビス−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００６９】
１−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−[３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−チエノ［2,3-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００７０】
４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
４−(４−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンズアミジン、
１−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【００７１】
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−１−［４−（６−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
【００７２】
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−スルホン酸３−クロロ−ベンジルアミド、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
【００７３】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（チエノ［3,2-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−スルホン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−スルホン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
【００７４】
４−（３−アミノ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
【００７５】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
（＋／−）−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］−酢酸、
１−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
【００７６】
１−（４−アミノ−チエノ［2,3-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−ヒドロキシ−キナゾリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−ヒドロキシ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００７７】
１−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（５−オキシ−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン、
【００７８】
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−メチル−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン、
４−（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロチエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
２−［３−オキソ−４−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル、
【００７９】
４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
４−［２−（４−クロロフェニル）エテンスルホニル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
｛２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル｝酢酸、
４−（５−ピリジン−４−イルチオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
｛２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル｝酢酸エチルエステル、
【００８０】
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−（２−メトキシエチル）−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロチエノ［3,2-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−［1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピペラジン−２−オン、
｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［2,3-c］ピリジン−１−イル｝酢酸メチルエステル、
２−［３−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−スルホニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル、
４−（５−アミノメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピペラジン−２−オン、
【００８１】
２−｛２−［４−(６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル｝アセトアミド、
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（1H−ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００８２】
１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−（チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−（チエノ［3,2-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エタンスルホニル］−１−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−エテンスルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［２−（５−クロロ−４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００８３】
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−フロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−フロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロチエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピロロ［2,3-c］ピリジン−１−イル｝酢酸メチルエステル、
【００８４】
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-b］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）ピペラジン−２−オン、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５−（±）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
（±）−１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（±）−１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
【００８５】
（±）−１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸、
（±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
（−）−１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（＋）−１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル−６−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００８６】
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
（±）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（±）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸、
（±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸、
【００８７】
（±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
（±）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
（±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸アミド、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００８８】
４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホニル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００８９】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
３−［４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イルメチル］−７−クロロ−1H−キノリン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−インドール−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
【００９０】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−（Ｅ）−エニル］−ピペラジン−２−オンジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−メチル−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オンジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−４−オキシ−ピペラジン−２−オン、
【００９１】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ビフェニル−２−イル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００９２】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−１−メチル−1H−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
【００９３】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−インドール−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−(5,7−ジクロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００９４】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ｐ−トリル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ｍ−トリル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、
【００９５】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ビフェニル−４−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（4,5−ジブロモ−チオフェン−２−イル）アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ビフェニル−３−イル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−(2,5−ジクロロ−チオフェン−３−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、
【００９６】
1,4−ビス−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ピロロ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ニトロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００９７】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−メチル−チオフェン−２−イル)−ペンタ−2,4−ジエニル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
【００９８】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
４−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アセトアミド、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−２−オン、
【００９９】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−(２−メチレン−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−116−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ニトロ−フェニル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド、
【０１００】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、
２−［４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−３−（４−クロロフェニル）−アクリル酸、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−１−ヒドロキシ−イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１０１】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−イソキノリン−３−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1,7−ジクロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（２−アミノ−７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１０２】
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−4H−ベンゾ［1,4］チアジン−３−オン、
【０１０３】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（2,7−ジクロロ−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
２−［［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−アクリル酸エチルエステル、
２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
【０１０４】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−７−フルオロ−1H−キノリン−２−オン、
３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−1H−キノキサリン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−１−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１０５】
２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−3H−キナゾリン−４−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−チオフェン−２−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−5,7−ジクロロ−1H−キノリン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（6,7−ジクロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１０６】
３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−５−クロロ−1H−キノリン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−［2,3′］ビチオフェニル−5′−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１０７】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（３−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−（６−クロロ−３−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−1H−キノリン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１０８】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−メチル−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−（5′−クロロ−3,3′−ジメチル−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（3,5−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−［1,2,4］オキサジアゾール−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１０９】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−3′−メチル−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−ブロモ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１１０】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（2,3−ジヒドロ−ベンゾ［1,4］ジオキシン−６−イル）−オキサゾール−２−イルメチル]−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5,6−ジクロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（4,5−ジクロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−（６−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
【０１１１】
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−（４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−３−メチル−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−チエノ［3,2-b］ピリジン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、
【０１１２】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（４−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
【０１１３】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（１−メチル−５−トリフルオロ−メチル−1H−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（3,4−ジメチル−チエノ［2,3-b］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−イルメチル］ピペラジン−２−オン、
【０１１４】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−チエノ［3,2-b］ピリジン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、
【０１１５】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、
【０１１６】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］ピペラジン−２−オン、
【０１１７】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−インドール−６−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
【０１１８】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
【０１１９】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−アミド、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、
【０１２０】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
Ｎ−［２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［１−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ビニル］−ベンズアミド、
Ｎ−［１−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ビニル］−アセトアミド、
【０１２１】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、
２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル］−６−クロロ−4H−ベンゾ［1,4］チアジン−３−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、
【０１２２】
４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）アミド、
４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アミド、
【０１２３】
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（3,4−ジクロロ−フェニル）−アミド、
【０１２４】
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルエステル、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルメチルエステル、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルエステル、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−インドール−６−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１２５】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エニル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１２６】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１２７】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１２８】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−インドール−６−カルボニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−カルボニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１２９】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−カルボニル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エノイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１３０】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
【０１３１】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
【０１３２】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−アクリロイル）−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−２−オン、
２−（２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−(Ｓ)−２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）アセトアミド、
【０１３３】
（２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（2,3−ジクロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−２−オン、
（２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸エチル、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（3,5−ジクロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−２−オン、
【０１３４】
（２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステル、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−インドール−６−カルボニル）−（3S）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−カルボニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
【０１３５】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−1H−ピロール−２−カルボニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フェニルスルファニル）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
【０１３６】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エノイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
【０１３７】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−４−［３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピオニル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
【０１３８】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
【０１３９】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−インドール−６−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１４０】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−３−（Ｒ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１４１】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（４−アミノ−フェニル）−アクリロイル］−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１４２】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−3H−イミダゾール−４−イル−アクリロイル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
（１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１４３】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１４４】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１４５】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−フルオロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピオニル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１４６】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−４−［(４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ)−アセチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フェニルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−[(３−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１４７】
（２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−(Ｓ)−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルスルファニル）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
２−（２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１４８】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（2,3−ジクロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（3,5−ジクロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
（２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−(Ｓ)−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル−酢酸メチルエステル、
（２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−(Ｓ)−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（２−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１４９】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,3−ジクロロ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,4−ジクロロ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１５０】
（１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｒ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１５１】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−[(４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−エトキシメチル−４−［（３−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（２−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１５２】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
【０１５３】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−４−［（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル）−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１５４】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル）］−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル）−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−イソプロピル−ピペラジン−２−オン、
【０１５５】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル］−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１５６】
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１５７】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
（１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１５８】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１５９】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（3,5−ジクロロ−フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（2,5−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ−フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１６０】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１６１】
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１６２】
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロチオフェン−２−イル)−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２（Ｓ）−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）アミド、
【０１６３】
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（Ｓ）−２−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(３−ブロモ−フェニル)−アミド、
【０１６４】
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（2S）−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（Ｓ）−２−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
【０１６５】
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（2,4−ジクロロ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（2S）−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド、
【０１６６】
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(４−ブロモ−フェニル)−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−５−（R,S）−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
【０１６７】
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−アミド、
（3S,5RS）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１６８】
（3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5R）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、
【０１６９】
（3S,5S）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、
（3S,5S）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１７０】
（3S,5S）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（S,R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸エチルアミド、
【０１７１】
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−アリル］−３−メチルピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
（3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１７２】
（3S,5S）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5S）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１７３】
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１７４】
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−キノリン−７−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−エチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−エチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メチル−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１７５】
（Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−メチル−４−オキシ−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−（Ｓ）−３−エチル−１−（４−ヒドロキシアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１７６】
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−エチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１７７】
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−エチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−エチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−（Ｓ）−３−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−メトキシエチル）−ピペラジン−２−オントリフルオロアセテート、
【０１７８】
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ−アセチル］−３−（Ｓ）−(１−（Ｒ）−メトキシエチル)−ピペラジン−２−オントリフルオロアセテート、
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノシンノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
【０１７９】
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−［２−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−４−（チエノ［2,3-b]ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−４−（チエノ［3,2-b]ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
【０１８０】
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−［２−（メチルピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−エテンスルホニル）−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−(３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピペラジン−２−オン、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル）−１−（２−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１８１】
１−［２−(２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
１−［２−(２−アミノ−５−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−［２−（2,3,5,6−テトラクロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
１−［２−（２−アミノ−3,5,6−トリクロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
【０１８２】
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−（ピリダジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
１−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
１−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
１−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−アリル］−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
１−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−アリル］−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
【０１８３】
１−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
１−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−（２−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イルエチル）−ピペラジン−２−オン、
４−プロパ−２−イニル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
1,4−ビス−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１８４】
４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１８５】
４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−（±）−カルボン酸メチルエステル、
１−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−（±）−カルボン酸メチルエステル、
１−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
【０１８６】
１−［１−（3,5−ジクロロ−フェニル）−2,5−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−（1H−ピロロ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（３−フェニル−プロパ−２−イニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−イニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１８７】
４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−３−(Ｓ)−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［１−（3,5−ジクロロ−フェニル）−2,5−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１８８】
（Ｓ）−２−メトキシメチル−３−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸(４−クロロ−フェニル)−アミド、
（Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１８９】
４−［１−（3,5−ジクロロ−フェニル）−2,5−ジメチル−1H−ピロール−３−カルボニル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−カルボニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（４−ピリジン−３−イル−ベンゾイル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１９０】
４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセチル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（3,4−ジクロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−１−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１９１】
４−［（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸、
【０１９２】
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸エチルアミド、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸ベンジルアミド、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
【０１９３】
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルカルバモイルメチル−アミド、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
【０１９４】
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸アミド、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸エチルアミド、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸、
【０１９５】
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸アミド、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸エチルアミド、
【０１９６】
（＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸エチルアミド、
【０１９７】
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸、
４−プロパ−２−イニル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
1,4−ビス−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
２−アミノ−４−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、
４−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
【０１９８】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン、
４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−（2,4−ジアミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペリジン−２−オン、
１−（４−アミノ−２−メチル−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン、
（3S,5R）−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
（3S,5S）−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
【０１９９】
４−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンズアミジン、
（3R,5S）−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（3H−イミダゾール−４−イル）−エチル］アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド、
【０２００】
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド、
Ｎ−（１−カルバイミドイル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
５−（２−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−イミダゾール−１−カルボン酸エチルエステル、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
【０２０１】
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（9H−プリン−６−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アセトアミド、
【０２０２】
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（３−メチル−3H−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−(２−イミダゾール−１−イル−エチル)−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−1H−ピロール−２−イル）−エチル］−アセトアミド、
【０２０３】
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−［1,3,5］トリアジン−２−イル）−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−エチル］−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチル］−アセトアミド、
【０２０４】
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−エチル）−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−グアニジノ−プロピル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メルカプト−1H−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
【０２０５】
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［３−（3H−イミダゾール−４−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、
４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、
【０２０６】
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−ピペリジン−４−イル−ブチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、
【０２０７】
4′−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ビフェニル−２−カルボニトリル、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、
１−ベンジル−４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、
４−［（４−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、
【０２０８】
４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−１−［４−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−［４−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−１−［４−（６−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、
【０２０９】
１−ビフェニル−４−イルメチル−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−１−［４−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−(Ｓ)−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、
１−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）］−ピペラジン−２−オン、
【０２１０】
１−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（Ｓ）−メチル−3,6−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（Ｒ）−メチル−3,6−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
３−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−2,5−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジンおよび
４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−2,5−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン
があるが、これらに限定されない。
【０２１１】
好ましい化合物はCy2が少なくとも１個の窒素原子を含有し、そしてCy2が場合により置換されるアリール、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換される縮合フェニルシクロアルキルまたは場合により置換される縮合フェニルシクロアルケニルである場合、前記窒素原子は塩基性窒素原子である式Ｉを有する。
他の好ましい化合物はＺが存在しないか、またはＯ、S(O)pおよびNR5から選択される式Ｉを有する。
他の好ましい化合物はＺが-NR5C(O)-または-C(O)NR5-である式Ｉを有する。
【０２１２】
Ｚが-NR5C(O)-または-C(O)NR5-である好ましい化合物は
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド、
Ｎ−（１−カルバイミドイル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
５−（２−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−イミダゾール−１−カルボン酸エチルエステル、
【０２１３】
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（9H−プリン−６−イル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アセトアミド、
【０２１４】
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（３−メチル−3H−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アセトアミド、
【０２１５】
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−(２−イミダゾール−１−イル−エチル)−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−1H−ピロール−２−イル）−エチル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−［1,3,5］トリアジン−２−イル）−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、
【０２１６】
Ｎ−［２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−エチル］−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−エチル）−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−グアニジノ−プロピル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
【０２１７】
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メルカプト−1H−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド、
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アセトアミド、または
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メチルスルファニル−1H−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、
から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、薬学的に許容しうるプロドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物である。
【０２１８】
他の好ましい化合物はｍが１であり、そしてｎが１である式Ｉを有する。
他の好ましい化合物はＡがＮである式Ｉを有する。
他の好ましい化合物はR3およびR3aが一緒になってＯであり;そしてR1、R1a、R2、R2a、R4およびR4aが水素である式Ｉを有する。
他の好ましい化合物はR3およびR3aが一緒になってＯであり；R1、R1a、R2、R2aおよびR4が水素であり；そしてR4aが場合により置換されるアルキルである式Ｉを有する。
【０２１９】
他の好ましい化合物はR3およびR3aが一緒になってＯであり；R1、R1a、R2およびR4が水素であり；そしてR2aおよびR4aが場合により置換されるアルキルである式Ｉを有する。
他の好ましい化合物はR3およびR3aが一緒になってＯであり；R1、R2、R2aおよびR4が水素であり；そしてR1aおよびR4aが場合により置換されるアルキルである式Ｉを有する。
他の好ましい化合物はR3およびR3aが一緒になってＯであり；R1、R2、R2a、R4およびR4aが水素であり；そしてR1aがカルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2NCOまたは場合により置換されるアルキルである式Ｉを有する。
【０２２０】
他の好ましい化合物はR3およびR3aが一緒になってＯであり；R1、R1a、R2、R4およびR4aが水素であり；そしてR2aがカルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2NCOまたは場合により置換されるアルキルである式Ｉを有する。
他の好ましい化合物はL1が-S(O)p-、-C(X)Y-または-L3-Q-L4-Q′-L5-である式Ｉを有する。
他の好ましい化合物はCy1が場合により置換されるアリールまたは場合により置換されるヘテロアリールである式Ｉを有する。
【０２２１】
より好ましい化合物はL2が１〜３個の炭素原子のアルキレンである式Ｉを有する。
他のより好ましい化合物はL2が-CH2-である式Ｉを有する。
他のより好ましい化合物はL2が式
【化１１】
Figure 0004676613
（式中、ＺはNR5であり；ｑは２であり；ｒは０であり；R5は水素または場合により置換されるアルキルであり；そしてR7およびR8は水素である）の基である式Ｉを有する。
【０２２２】
他のより好ましい化合物はR5が水素である式Ｉを有する。
他のより好ましい化合物はCy2が場合により置換されるアリールまたは場合により置換されるヘテロアリールである式Ｉを有する。
他のより好ましい化合物はL1が-S(O)2-である式Ｉを有する。
他のより好ましい化合物はL1が-C(X)Y-であり；ＸがＯであり；そしてＹがNHである式Ｉを有する。
他のより好ましい化合物はL1がL3-Q-L4-Q′-L5-であり；Ｑが-S(O)2-または-C(O)-であり；そしてL4が場合により置換されるアルケニレンである式Ｉを有する。
【０２２３】
他のより好ましい化合物はL1がL3-Q-L4-Q′-L5-であり；そしてL4が場合により置換されるアルキレンである式Ｉを有する。
他のより好ましい化合物はL1がL3-Q-L4-Q′-L5-であり；Ｑが-C(O)-であり；Q′がＯであり；そしてL4が場合により置換されるアルキレンである式Ｉを有する。
他のより好ましい化合物はL1がL3-Q-L4-Q′-L5-であり；L3が場合により置換されるアルキレンであり；そしてL4が場合により置換されるアルケニレンである式Ｉを有する。
【０２２４】
他のより好ましい化合物はCy1が場合により置換されるフェニル、場合により置換されるチエニル、場合により置換されるベンゾチエニル、場合により置換されるイソキノリニル、場合により置換されるインドリル、場合により置換されるチエノピリジル、場合により置換されるフラニル、場合により置換されるピリジル、または場合により置換されるベンズイミダゾリルである式Ｉを有する。
他のより好ましい化合物はCy2が場合により置換されるフェニル、場合により置換されるピリジル、場合により置換されるイミダゾリル、場合により置換されるキノリニル、場合により置換されるイソキノリニル、場合により置換されるキナゾリニル、場合により置換されるシンノリニル、場合により置換されるアザインドリル、または場合により置換されるチエノピリジルである式Ｉを有する。
【０２２５】
さらにより好ましい化合物は
４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−３−(Ｓ)−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０２２６】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−インドール−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−４−オキシ−ピペラジン−２−オン、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
【０２２７】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０２２８】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−４−オキシ−ピペラジン−２−オン、
１−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０２２９】
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（（Ｓ）−１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−７−クロロ−1H−キノリン−２−オン、
【０２３０】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ブチル−４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−インドール−６−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
【０２３１】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０２３２】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−［４−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０２３３】
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
【０２３４】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
【０２３５】
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−エチル−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、
４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、
【０２３６】
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−２−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アミド、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０２３７】
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
【０２３８】
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−（２−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル]−ピペラジン−２−オン、
４−（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−メチル−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸、
【０２３９】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０２４０】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル、
【０２４１】
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
【０２４２】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸アミド、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０２４３】
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アミド、
４−［４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
【０２４４】
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸アミド、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０２４５】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−シンノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸エチルアミド、
【０２４６】
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｓ）−カルボン酸エチルエステル、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
【０２４７】
（3S,5S）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
（3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
【０２４８】
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
【０２４９】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸アミド、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−5 3−クロロ−１−アザ−インデン−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸エチルアミド、
【０２５０】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸、
４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
【０２５１】
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
または製薬上許容し得るその塩、製薬上許容し得るそのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その水和物もしくはその溶媒和物。
【０２５２】
さらにより好ましい化合物は下記から選択される：
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０２５３】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オンおよび
４−「３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、
から選択される化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、製薬上許容しうるプロドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物である。
【０２５４】
好ましい本発明の中間体はCy2が少なくとも１個の窒素原子を含有し、そしてCy2が場合により置換されるアリール、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換される縮合フェニルシクロアルキルまたは場合により置換される縮合フェニルシクロアルケニルである場合、前記窒素原子は塩基性窒素原子である式IIを有する。
他の好ましい本発明の中間体はＺが存在しない式IIを有する。
他の好ましい本発明の中間体はR1、R1a、R2、R2a、R4およびR4aが水素である式IIを有する。
【０２５５】
本発明によるより好ましい中間体は下記から選択される：
（2S,6RS）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（3S,5RS）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5R）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5S）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5R）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
【０２５６】
（2S,6R）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（3S,5S）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5R）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
４−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミジン、
１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
【０２５７】
１−（１−アミノイソキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
２−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−（５−（±）−メトキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−（２−（±）−メトキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−チエノ［2,3-d］ピリミジン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
【０２５８】
４−［３−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−ブチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−エチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−プロピル−ピペラジン−２−オン、
【０２５９】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−ベンジル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（１−メトキシエチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
【０２６０】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−イソプロピル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−イソブチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（２−メトキシエチル）１−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
（3S,5RS）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−クロロシンノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０２６１】
１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン、
１−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピペラジン−２−オン、
１−［２−｛（メチル）−（ピリジン−４−イル）−アミノ｝−エチル］−ピペラジン−２−オントリフルオロアセテート、
１−［２−（３−メチルピリジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
１−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
４−［３−(４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロペニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
【０２６２】
４−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−アリル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
４−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（２−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イルエチル）−ピペラジン−２−オン、
（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび
（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸。
【０２６３】
本発明の化合物の製造
ＡがＮであり、そしてR1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、L1、L2、Cy1、Cy2、ｍおよびｎが上記で定義された通りである本発明の化合物への一般ルートをスキーム１に示す。
【化１２】
Figure 0004676613
【０２６４】
スキーム１に示されるように、式IIの化合物を適当な溶媒中で塩化スルホニル、ハロゲン化アルキル、酸またはその活性誘導体、例えば酸無水物または酸塩化物、イソシアネート、クロロホルメートまたは活性スルファミルエステルと結合させると、それぞれL1-Cy1部分がスルホンアミド、アルキルアミン、アミド、尿素、カルバメートまたはスルファミル尿素である式Ｉの化合物を生成する。スルホンアミド生成は約０℃〜約100℃においてジメチルアミノピリジン（DMAP）のような活性化剤の存在下または不在下、ジクロロメタン、THFまたはアセトニトリルのような不活性溶媒中でトリアルキルアミンのような塩基を使用して行われる。アルキルアミン生成は約０℃〜約100℃においてDMFまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中でK2CO3またはトリアルキルアミンのような適当な塩基を使用して行うことができる。アミド、尿素、カルバメートおよびスルファミル尿素生成は酸およびEDCまたはTBTUのようなカップリング試薬、あるいは様々な反応性酸誘導体と共にトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基添加剤を使用して行うことができる。
【０２６５】
R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、L2、Cy2、ｍおよびｎが上記で定義された通りである式IIの化合物の製造をスキーム２に示す。
【化１３】
Figure 0004676613
【０２６６】
スキーム２に示されるように、式IIの化合物は式１の化合物から窒素保護基Ｐを除去することにより製造される。好ましくは、Ｐはアルキル、アラルキルまたはアリールカルバメート部分であり、メタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中で強酸または強塩基を使用して、あるいは接触水素添加により除去される。
【０２６７】
R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、L1、L2、Cy1、Cy2、ｍ、ｎおよびＰが上記で定義された通りである式１の化合物の製造をスキーム３に示す。
【化１４】
Figure 0004676613
【０２６８】
スキーム３に示されるように、式１の化合物は式２の化合物をNaH、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたはリチウムジイソプロピルアミンのような強塩基の存在下、THF、 Et2OまたはDMFのような不活性有機溶媒中で適当なCy2-L2−LG基（ここで、LGはクロロ、 ブロモ、ヨード、あるいは場合により置換される低級アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシのような脱離基である）と結合させることにより得られる。好ましくは、Ｐはアルキル、アラルキルまたはアリールカネバメート基である。
【０２６９】
式７および10の中間体化合物の製造をスキーム４に示す。
【化１５】
Figure 0004676613
【０２７０】
スキーム４に示されるように、式３の化合物を還流下、ピリジンまたはエタノールのような極性溶媒中で適当なマロン酸およびピペリジンまたはピリジンのような塩基と反応させると、ＲがＨである式４の化合物が得られる。別法として、式３の化合物をTHFのような不活性溶媒中で適当なWittigまたはHorner-Emmons試薬と反応させてＲが低級アルキルである式４の化合物を得ることができる。Ｒが低級アルキルである場合、そのエステルを適当な強酸またはアルカリ塩基により相当するカルボン酸（ＲはＨである）に加水分解する。相当する酸を標準法により塩化チオニルのような酸塩化物に変換して、あるいはアセトンまたはTHFのような極性溶媒中で混合酸無水物に変換して活性アシル化合物を生成する。次に、活性アシル化合物を約−10℃〜約25℃においてNaN3水溶液で処理して相当するアシルアジドを得る。アシルアジド化合物をベンゼンまたはトルエンのような不活性溶媒中でゆっくりと約60℃〜約110℃に加熱し、真空下で濃縮し、そして1,2−ジクロロベンゼンまたはフェニルエーテルのような高沸点の不活性溶媒中で沃素またはトリブチルアミンのような触媒と一緒に約180℃〜約240℃に加熱して式５の化合物を得る。別法として、アシルアジド化合物を沃素またはトリブチルアミンのような触媒と一緒に約190℃〜約240℃でフェニルエーテルのような高沸点の不活性溶媒に直接加えて式５の化合物を得ることができる。
【０２７１】
Syn., 739 (1975年)（これは参照により本明細書に組み入れられる）に記載のようにして製造される式８の化合物、または上記の式５の化合物をPOCl3またはPOCl3／PCl5のような標準法を使用して塩素化し、そして四塩化炭素のような不活性溶媒中でＮ−ハロスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルのような標準条件を使用してハロゲン化してそれぞれ相当するクロロ−ハロメチル化合物６および９を得ることができる。
【０２７２】
アミノキナゾリン、キナゾリノンまたはアミノ−チエノピリミジン中間体の製造をスキーム５に示す。
【化１６】
Figure 0004676613
【０２７３】
スキーム５に示されるように、アミノおよびカルボン酸が隣接するアミノヘテロアリールカルボン酸またはアミノアリールカルボン酸11を加熱しながらホルムアミジンで処理して相当するキナゾリノンまたはチエノピリミジノン12を生成する。キナゾリノンまたはチエノピリミジノン12をP(O)Cl3のような塩素化試薬と一緒に加熱してクロロミナゾリンまたはクロロチエノピリミジンに変換する。ラジカル臭素化条件を使用してクロロキナゾリンまたはクロロチエノピリミジンをベンジル炭素で臭素化する。別法として、CBr4／PPh3またはPBr3条件を使用してヒドロキシ−メチレン基を含有するクロロキナゾリンまたはクロロチエノピリミジンを相当する臭化物に変換する。次に臭化物13をTHF、 DMF、エーテルまたはDMEのような不活性溶媒中でNaH、 LiH(SiMe3)3、NaN(SiMe3)3、LDA、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシドまたは適当な塩基を使用して生成した式２の化合物の環窒素のアニオンと反応させる。これにより、Cy2がクロロ−キナゾリンまたはクロロ−チエノピリミジンである式14の化合物が得られる。触媒量の酸源が存在するエタノール中でNH3を使用してクロロ基をアミノ基に変換する。別法として、溶媒中で第一または第二アミンを使用してクロロ基を置換アミノ基に変換する。別法として、加熱しながら水中で酢酸を使用して、または水酸化物源を使用してクロロ基をヒドロキシ基に変換する。別法として、塩基の存在下で加熱しながらアルコール性溶媒を使用してクロロ基をアルコキシ基に変換する。
【０２７４】
別法によるキナゾリンおよびチエノキナゾリンの合成をスキーム６に示す。
【化１７】
Figure 0004676613
【０２７５】
スキーム６に示されるように、アミノ−アリールニトリルまたはアミノヘテロアリールニトリル17をイミン生成条件下、アルデヒドまたはケトンで処理する。NBSを使用するラジカル臭素化により相当するアリールまたはヘテロアリールイミンを臭素化する。次に、臭化物をTHF、 DMF、 エーテルまたはDMEのような不活性溶媒中でNaH、 LiN(SiMe3)3、NaN(SiMe3)3、LDA、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシドまたは適当な塩基を使用して生成した式２の化合物の環窒素のアニオンと反応させる。これにより、Cy2がイミノ−アリールニトリルまたはイミノヘテロアリールニトリルである式20の化合物が得られる。HClのような酸を使用してイミンを脱保護して相当するアニリンを得る。トリアジンまたはホルムアミジンを使用してアニリン−アリールニトリルまたはアニリン−ヘテロアリールニトリルをアミノ−キナゾリンまたはチエノピリミジンに変換する。ホルムアミドを使用してキナゾリノンまたはチエノピリミジノン21を生成する。
【０２７６】
シンノリン（Ｘ＝Ｎ）およびキノリン（Ｘ＝CH）中間体の製造をスキーム７に示す。
【化１８】
Figure 0004676613
【０２７７】
スキーム７に示されるように、４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリンまたはシンノリンにより例示されるハロゲン化アザアレンを180〜220℃において密封した反応容器中、H2SO4（70〜95％）で約16〜48時間処理する。溶液を冷却し、水に注ぎ、塩基でpH約３〜４に中和する。生成物を水性塩基に溶解し、酸性にして沈殿させて７−カルボキシ−４−クロロキノリンまたはシンノリンを得る。この物質を標準法によりアルキルエステル（例えばメチルまたはエチルエステル）に変換する。７−アルキルオキシカルボニル−４−クロロキノリンまたはシンノリンを無水の非プロトン性溶媒（THFまたはエーテル)に溶解する。溶液を冷却（−60〜−95℃）し、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で処理する。溶液を約15〜30分間加温（約−40〜−50℃）し、酢酸エチルのような溶媒で急冷する。常法により後処理して７−ヒドロキシメチル−４−クロロキノリンまたはシンノリン生成物を得る。この物質を45〜50％HBrで処理し、約100〜140℃で約45〜90分間加熱する。冷却し、常法により後処理して７−ブロモメチル−４−クロロキノリンまたはシンノリンを得る。
【０２７８】
ピロロピリジン誘導体の製造をスキーム８に示す。
【化１９】
Figure 0004676613
【０２７９】
スキーム８に示されるように、ピロロピリジン誘導体は適当に保護されたオキソピペラジンを水素化ナトリウムのような塩基の存在下、臭化プロパルギルでアルキル化することにより製造される。得られるアルキンを密封した容器においてアセトニトリルのような適当な溶媒中、またはDMF中、場合によりヒドロキシ、アルコキシカルボニルアミノまたはスルフヒドリルで置換されるハロピリジン；Pd(PPh3)2Cl2、沃化銅およびトリエチルアミンのような触媒と一緒に２〜20時間加熱（100〜120℃）する。ピリジンがヒドロキシル部分で置換されている場合、フロピリジンは直接単離される。ピリジンがアルコキシカルボニルアミノ部分で置換されている場合、さらに約60℃においてDMF中、DBUで処理するとピロロピリジンが得られる。次に、ギ酸中のPdブラックのような転移水素化条件を使用してカルバメートを脱保護して所望のオキソピペラジンフロピリジンまたはピロロピリジン−１−カルボン酸アルキルエステル誘導体を得る。オキソピペラジンピロロピリジンを生成するためには、L1-Cy1基と反応させた後、例えばTFA、HClを使用するBoc除去のような脱保護工程をさらに必要とする。
【０２８０】
式40の化合物の製造をスキーム９に示す。
【化２０】
Figure 0004676613
【０２８１】
スキーム９に示されるように、式40の化合物は適当に保護されたモノ−またはジ−置換アミノ酸から製造される。これにEDC、 TBTUまたはBOPのよう活性化試薬を使用して標準的なペプチドカップリング法によりアセタール誘導体として保護されたアミノ−アセトアルデヒドを加える。得られるジペプチジル部分を酸性条件（TsOH）のようなアセタールを除去する条件に付す。得られる環状物質を水素化条件下で還元して式40の化合物を生成する。別法として、この還元は水素化物源として働く試薬を使用して行うことができる。
【０２８２】
式46aおよび46bの化合物の製造をスキーム10に示す。
【化２１】
Figure 0004676613
【０２８３】
スキーム10に示されるように、保護されたアミノ酸を上記のように標準的なペプチドカップリング法によりβ−アミノアルコールと結合させる。次に、例えばSwern酸化条件を使用してアルコールをケトンに酸化する。保護基を除去し、得られる化合物を水素化条件下で還元して２−ピペリジノンを得る。遊離アミンを再び保護し、ジアステレオマーをクロマトグラフィー法または再結晶により分離する。
【０２８４】
式46の化合物のキラル合成をスキーム11に示す。
【化２２】
Figure 0004676613
【０２８５】
スキーム11に示されるように、無水トリフルオロ酢酸および塩基を使用してアミノ酸をそのトリフルオロアセテート誘導体として保護する。2,4−ジメトキシベンズアルデヒドのようなベンズアルデヒド誘導体を使用してアミノアルコールを還元的アミノ化条件下で誘導する。得られる第二アミンを標準的なペプチドカップリング法によりトリフルオロアセテートとして保護されたアミノ酸と結合させる。次に、Mitsinobu反応条件を使用して閉環を行う。トリフルオロアセテート基を塩基性条件下で除去し、そして過硫酸カリウムおよびリン酸ナトリウムの水溶液を使用し、加熱して環のアミドを脱保護する。スキーム２Ｃに示されるように、ピペラジン−２−オンの可能なエナンチオマーはすべて相当するアミノアルコールおよびアミノ酸から製造することができる。
【０２８６】
R1、R2、R2a、R4およびR4aが水素であり、そしてR1aがカルボメトキシ、メトキシメチルまたは保護ヒドロキシメチル基である式58の化合物の製造をスキーム12に示す。
【化２３】
Figure 0004676613
【０２８７】
スキーム12に示されるように、式55の化合物をトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下、臭化プロパルギルでアルキル化して式56の化合物を得る。DCCのような標準試薬を使用してブロモ酢酸と結合させて式57の化合物を得、それをTHFのような溶媒中でNaHのような非求核性強塩基を使用して環化して所望の式58の化合物を生成することができる。
【０２８８】
式59の化合物の製造をスキーム13に示す。
【化２４】
Figure 0004676613
【０２８９】
スキーム13に示されるように、標準条件下で例えばベンジルクロロホルメートまたはアリルクロロホルメートを使用してメチル６−オキソピペラジン−２−カルボキシレート（Aebischer, B.のHelv. Chim. Acta, 72, 1043〜1051 (1989年)）を保護して化合物59を得る。THFまたはDMFのような極性溶媒中でNaHのような強塩基を使用して化合物59を臭化プロパルギルでアルキル化すると、式58の化合物が得られる。
【０２９０】
R1、R2、R4、R4a、L1およびCy1が上記で定義された通りであり、そしてR1aまたはR2aが独立してカルボキシ、 アセトアミドまたはヒドロキシメチルである式61の化合物の製造をスキーム14に示す。
【化２５】
Figure 0004676613
【０２９１】
スキーム14に示されるように、式61の化合物はNaOHまたはLiOHのような塩基を使用してエステルを加水分解して酸を生成し、その酸をTBTUまたはEDCのような標準カップリング試薬で第一アミン、第二アミンまたはアンモニアと結合させ、そしてNaBH4のような還元剤を使用してエステルを還元してヒドロキシメチルを生成することにより製造される。
【０２９２】
R1およびR1aが一緒になって、またR3およびR3aが一緒になって酸素である式66のジケトピペラジン化合物の製造をスキーム15に示す。
【化２６】
Figure 0004676613
【０２９３】
スキーム15に示されるように、Cy2基を含有するアルデヒドを還元的アミノ化条件下でアミノ酸エステルと縮合させる。得られる第二アミンをＮ−保護アミノ酸と結合させる。得られるジペプチドを脱保護するが、それは一般に環化をもたらし、Cy2ジケトピペラジンを与える。別法として、環化が起こらないジケトピペラジン生成はEDC、 TBTUまたBOPのようなペプチドカップリング試薬を使用して行うことができる。
【０２９４】
スルホニル塩化物中間体の製造をスキーム16に示す。
【化２７】
Figure 0004676613
【０２９５】
スキーム16に示されるように、Cy1置換スルホニル塩化物は適当なアリールおよびヘテロアリール化合物を−78℃においてn-BuLiのような強塩基で処理し、SO2ガスを加え、そしてリチウムヘテロアリールスルホネートをNCSまたSO2Cl2のような塩素化剤で処理することにより；あるいは例えばエチルメタンスルホネートおよびエチルクロロホスホネートを使用して適当なアリールおよびヘテロアリールアルデヒドを同族化することにより製造される。
【０２９６】
式Cy1-CO2Hの中間体化合物の製造をスキーム17に示す。
【化２８】
Figure 0004676613
【０２９７】
スキーム17に示されるように、上記で定義されたような必要なCy1酸はCH2Cl2またはH2O／EtOHのような適当な溶媒中で例えばMnO2、PDCまたはAgNO3を使用して相当するアルコールまたはアルデヒドを酸化することにより得られる。Cy1置換アリールおよびヘテロアリール基はEt2OまたはTHFのような適当な溶媒中でn-BuLiのような適当な非求核性塩基を使用する脱プロトン反応により、DMF、 CO2またはアルキルクロロホルメートのような適当なカルボニル求電子試薬で急冷して官能化することができる。別法として、例えばNaOHまたはLiOHを使用して相当するエステルを加水分解することにより酸を生成することもできる。例えば、アクリル酸エステルの場合、上記で定義されたようなCy1−(アルケニレン)−基はCH2Cl2またはTHFのような適当な溶媒中で慣用のWittig型またはHorner-Emmons型試薬を使用してCy1アルデヒドを同族化することにより生成する。
【０２９８】
Cy1アルキルおよぴアルケニルハロゲン化物の製造をスキーム18に示す。
【化２９】
Figure 0004676613
【０２９９】
スキーム18に示されるように、上記で定義されたようなCy1アルキルおよびアルケニルハロゲン化物は標準溶媒条件下でNBS、 CBr4たまはPBr3を使用して相当するアルコールをハロゲン化することにより製造することができる。アルコールは適当な溶媒中でNaBH4またはDIBALを使用して相当するアルデヒドまたはエステルを還元することにより生成する。
【０３００】
Cy1イソシアネート中間体の製造をスキーム19に示す。
【化３０】
Figure 0004676613
【０３０１】
スキーム19に示されるように、Cy1イソシアネートはCH2Cl2のような適当な溶媒中でホスゲンまたはトリホスゲンをトリエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩基添加剤と共に使用するクロロカルボニル化法により相当する第一または第二アミンから得られる。別法として、イソシアネートはトルエン、ｐ−ジオキサンまたはDMFのような適当な溶媒中における相当するCy1カルボニルアジドのCurtius転位により製造することができる。カルボニルアジドは相当するカルボン酸からDPPA試薬を使用して、あるいはトリエチルアミンのような適当な塩基添加剤の存在下、DMFまたはアセトンのような適当な溶媒中でアルキルクロロホルメート試薬を使用して混合酸無水物を経て進行させることにより誘導される。
【０３０２】
Cy1クロロホルメート中間体の製造をスキーム20に示す。
【化３１】
Figure 0004676613
【０３０３】
スキーム20に示されるように、Cy1クロロホルメートはCH2Cl2のような適当な溶媒中でホスゲン、トリホスゲンまたは1,1′−カルボニルジイミダゾールを使用するクロロカルボニル化法により相当するアルコールから得られる。活性スルファミルエステルは適当な溶媒中で硫酸カテコールを使用して相当するアミンから製造される。
【０３０４】
本発明のアセトアミド化合物の製造をスキーム21に示す。
【化３２】
Figure 0004676613
【０３０５】
スキーム21に示されるように、ピペラジン−２−オン96のアルキル化はNaHのような強塩基およびハロ酢酸のｔ−ブチルエステルを使用して行われ、アセテート97が得られる。Pdが触媒する水素化によりアセテート97のCBZ基を除去してアミン98を得、それを上記スキーム１に記載のようにして化合物99に変換する。ｔ−ブチルエステル99の加水分解は例えばTFA／CH2Cl2を使用して行われる。得られる酸100を典型的なアミド結合生成条件下で場合により保護されるアミンHNCy2と結合させてアセトアミド101を得る。
【０３０６】
Cy1がベンズイミダゾール−２−イルである本発明の化合物の製造をスキーム22に示す。
【化３３】
Figure 0004676613
【０３０７】
ピペリジン−２−オン102を上記のようにアルキル化してエステル103を得、それを加水分解すると酸104が得られ、また還元するとアルデヒド105が得られる。酸104およびアミンを結合させてアミド106を得、それを無水酢酸で環化して化合物108を得る。アルデヒド105のWittig−カップリングは化合物107を生成する。
【０３０８】
本発明の化合物の製造を詳しく説明する次の実施例により本発明を例示するが、本発明はこれらに限定されない。出発物質および中間体は既知方法、例えば本明細書に記載の方法または明らかにそれらと同等の方法の適用または適合により製造される。
【０３０９】
【実施例】
実施例１
６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド
Ａ. １−クロロ−３−(2,2−ジメトキシエチルスルファニル)ベンゼン
０℃でTHF(200ml)中における３−クロロチオフェノール(2.4ｇ、16.6ミリモル)の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(2.8ｇ、16.6ミリモル)を加えた。溶液に水素化ナトリウム(60％鉱油分散液、0.70ｇ、17.4ミリモル)を加えた。反応混合物を16時間攪拌し、飽和NH4Cl(水溶液)を加えて急冷した。溶液をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物(3.7ｇ、15.9ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.07(s, 3H), 3.02(s, 3H)。
【０３１０】
Ｂ. ４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェンおよび６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン
ポリリン酸(８ｇ)およびクロロベンゼン(50ml)を含有する溶液を加熱還流した。クロロベンゼン(５ml)中における１−クロロ−３−(2,2−ジメトキシエチルスルファニル)ベンゼン(2.7ｇ、11.6ミリモル)を含有する溶液を還流しているポリリン酸溶液に滴加した。６時間後、溶液を周囲温度まで冷却した。溶液をCH2Cl2で希釈し、水および飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(2.4ｇ、9.0ミリモル)を１：１の異性体混合物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.88(m, 1H), 7.75(m, 2H), 7.42(m, 2H)。MS(EI)：m／z 168, 170(M+), Clパターン。
【０３１１】
Ｃ. ４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリドおよび６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド
−78℃で400mlのTHF中における４−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェンおよび６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン(11.8ｇ、88.1ミリモル)の溶液に、n-BuLi(55mlの1.6Ｍヘキサン溶液、88.1ミリモル)を加えた。15分後、溶液をカニューレにより100mlのTHF中におけるSO2(200ｇ)の予め冷却(−78℃)した溶液に加えた。添加後、溶液を周囲温度まで加温した。0.5時間後、溶液を濃縮した。残留物をヘキサン(400ml)中で懸濁し、０℃に冷却した。溶液にSO2Cl2(12.5ｇ、92.5ミリモル)を加えた。15分間攪拌した後、溶液を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液を飽和NH4Cl(水溶液)、H2Oおよび飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。有機層をMｇSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をCH2Cl2に溶解し、シリカゲルプラグを通してろ過した。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物およびに４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリドを白色の固体として得た。
４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド：1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.32(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.53(m, 1H)。
６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド：1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.11(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.50(m, 1H)。
【０３１２】
実施例２
5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−スルホニルクロリド
Ａ. ５−クロロ−[2,2′]ビチオフェン
表題化合物をBull. Chem. Soc. Japan, 1126(1979年)に記載の手順に従って２−クロロ−チオフェンから製造した。粗生成物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.24(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 6.83(d, 1H)。MS(EI) [M+]＝200, 202, Clパターン。
【０３１３】
Ｂ. 5′−クロロ−[2,2’]ビチオフェニル−５−スルホニルクロリド
６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェンの代わりに５−クロロ−[2,2′]ビチオフェンを使用して表題化合物を実施例１のパートＣに記載のようにして製造した。粗生成物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.76(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.92(d, 1H)。MS(EI)：m/z 298, 300，(M+), Clパターン。
【０３１４】
実施例３
２−(５−クロロ-チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロリド
Ａ. ２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホン酸エチルエステル
ｎ−ブチルリチウム(53.1ml、2.5Ｍヘキサン溶液)を−78℃でTHF(300ml)中におけるエチルメタンスルホネート(12.9ml、0.12モル)の溶液に滴加した。反応混合物を15分間攪拌し、次にエチルクロロホスホネート(9.9ml、0.07モル)を滴加した。溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に50℃で１時間加熱した。反応混合物を−78℃に冷却し、１時間攪拌し、５−クロロチオフェンカルボキシアルデヒド(7.1ml、0.07モル)を滴加した。反応混合物を一晩室温までゆっくりと加温した。水(30ml)を混合物に加え、15分間攪拌し、そして真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2中に取り、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を５％EtOAc／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題生成物(11.3ｇ、0.04モル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.51(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.20(q, 2H), 1.40(t, 3H)。
【０３１５】
Ｂ. ２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロリド
沃化テトラブチルアンモニウム(16.3ｇ、44.2ミリモル)を室温でアセトン(100ml)中における２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホン酸エチルエステル(11.3ｇ、40.2ミリモル)の溶液に加えた。混合物を加熱還流し、一晩攪拌し、次に室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2中に取り、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して油状物(18.74ｇ、40.2ミリモル)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。塩化スルフリル(7.1ml、88.5ミリモル)を０℃でCH2Cl2中におけるトリフェニルホスフィン(21.0ｇ、86.42ミリモル)の溶液に加えた。氷浴を除去し、上記反応の生成物(18.74ｇ、40.2ミリモル)を加えた。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、生成物を10％EtOAc／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(6.4ｇ、26.3ミリモル)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.91(d, 1H)。
【０３１６】
実施例４
３−クロロベンジルスルファミルカテコール
３mlのDMF中における３−クロロベンジルアミン(0.14ｇ、1.0ミリモル)の溶液にEt3N(0.10ｇ、1.5ミリモル)を加えた。溶液を０℃まで冷却した。硫酸カテコール(0.172ｇ、1.0ミリモル)を加えた。溶液を周囲温度まで加温した。2.5時間後、30mlのEtOAcを加えた。溶液を５％HCl、H2Oおよび飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(0.30ｇ、0.97ミリモル)を得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.94(s, 1H), 8.82(m, 1H), 7.41(m, 4H), 7.19(d, 1H), 7.10(m, 1H), 6.95(d, 1H), 6.79(m, 1H), 4.32(AB, 2H)。
【０３１７】
実施例５
２−ブロモメチル−６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン
Ａ. ６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボキシアルデヒド
−78℃でTHF(60ml)中における６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン(1.0ｇ、5.93ミリモル)の溶液に、THF中におけるn-BuLiの1.6Ｍ溶液(3.9ml、6.23ミリモル)を加えた。10分後、0.5mlのDMFを加えた。溶液を0.5時間攪拌し、周囲温度まで加温した。その溶液を飽和NH4Cl溶液に注いだ。溶液をエーテルで希釈し、層を分離した。有機層をH2Oおよび飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。表題化合物を白色の固体として得た。MS(EI): m/z 196 (M+)。
【０３１８】
Ｂ. ６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル)メタノール
０℃でTHF中における６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボキシアルデヒドの溶液に、NaBH4を加えた。１時間後、溶液を飽和NH4Clおよびエーテルで希釈した。有機層をH2Oおよび飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.82(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.40(m, 2H), 4.91(AB, 2H)。
【０３１９】
Ｃ. ２−ブロモメチル−６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン
THF(10ml)中における６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル)−メタノール(0.2ｇ、1.01ミリモル)の溶液にトリフェニルホスフィン(0.34ｇ、1.31ミリモル)、次にCBr4(0.42ｇ、1.26ミリモル)を加えた。３時間後、溶液を濃縮した。生成物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を白色の固体(0.25ｇ、0.53ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.82(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.40(m, 2H), 4.76(s, 2H)。
【０３２０】
実施例６
５−ブロモメチル−5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル
Ａ. (5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−イル)−メタノール
０℃で30mlのTHF中における５−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル(3.00ｇ、14.9ミリモル)の溶液に、n−BuLi(9.8mlの1.6Ｍヘキサン溶液、15.7ミリモル)を滴加した。DMF(2.30ml、30ミリモル)を滴加し、得られた溶液を１時間加熱還流した。溶液をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。有機層をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製アルデヒドを40mlの無水MeOHに溶解し、ホウ水素化ナトリウム(0.85ｇ、22.5ミリモル)を少しずつ加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、次に水で急冷した。混合物をEt2Oで希釈し、層を分離した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(2.23ｇ、9.66ミリモル)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.95(d, 1H), 6.90(m, 2H), 6.86(d, 1H), 4.82(s, 2H), 1.88(bs, 1H)。
【０３２１】
Ｂ. ５−ブロモメチル−5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル
65mlのCH2Cl2中における(5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−イル)−メタノール(2.23ｇ、9.66ミリモル)の溶液にブロモトリメチルシラン(3.82ml、29.0ミリモル)を加えた。４時間後、溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を温ヘキサン中で攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、表題化合物(1.67ｇ、5.69ミリモル)を緑色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.00(d, 1H), 6.94(m, 2H), 6.85(d, 2H), 4.71(s, 2H)。
【０３２２】
実施例７
７−ブロモメチル−４−クロロキナゾリン
Ａ. ７−メチル−3H−キナゾリン−４−オン
ホルムアミド(60ml)中における２−アミノ−４−メチル安息香酸(31.6ｇ、206ミリモル)の溶液を130℃で１時間、次に175℃で３時間加熱した。溶液を500mlの氷水に注いだ。得られた固体をろ過により集め、そして減圧下で乾燥した。表題化合物(26.2ｇ、170ミリモル)を白色の固体として得た。MS(EI): m/z 159 (M+)。
【０３２３】
Ｂ. ４−クロロ−７−メチル−キナゾリン
トルエン(350ml)中における７−メチル−3H−キナゾリン−４−オン(10.6ｇ、69ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(17.5ｇ、173ミリモル)、次にオキシ塩化リン(12.3ｇ、80ミリモル)を加えた。得られた溶液を80℃に加熱した。４時間後、溶液を周囲温度まで冷却した。反応混合物を500mlの水に注いだ。層を分離し、有機層をH2O、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物をEtOAcから再結晶して精製した。表題化合物を白色の固体(10ｇ、56ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.02(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.55(d, 1H), 2.62(s, 3H)。
【０３２４】
Ｃ. ７−ブロモメチル−４−クロロキナゾリン
四塩化炭素(140ml)中における４−クロロ−７−メチルキナゾリン(7.0ｇ、39ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(8.0ｇ、45ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0.8ｇ、3.3ミリモル)を加えた。溶液を８時間還流した。その後、溶液をろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をエーテルと一緒に攪拌して表題化合物をオフホワイト色の固体(5.1ｇ、20ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.10(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, 1H), 4.68(s, 2H)。MS(EI)：m/z 237(M+)。
【０３２５】
実施例８
３−ブロモメチル−７−クロロ−1H−キノリン−２−オン
Ａ. Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−メチル−３−フェニルアクリルアミド
０℃でCH2Cl2(25ml)中における３−クロロアニリン(0.98ml、9.3ミリモル)の溶液にピリジン(0.78ml、9.5ミリモル)を加えた。得られた溶液に、CH2Cl2(８ml)中におけるα−メチル桂皮酸塩化物(1.6ｇ、9.3ミリモル)の溶液を滴加した。３時間後、溶液を濃縮した。粗生成物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を固体(2.5ｇ、9.2ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.95(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.46(m, 1H), 7.33(m, 6H), 7.22(m, 1H), 7.03(m, 1H), 2.13(s, 3H)。
【０３２６】
Ｂ. ７−クロロ−３−メチル−1H−キノリン−２−オン
クロロベンゼン(50ml)中におけるＮ−(３−クロロフェニル)−２−メチル−３−フェニルアクリルアミド(2.5ｇ、9.2ミリモル)の溶液にAlCl3(6.2ｇ、46ミリモル)を加えた。溶液を120℃に加熱した。４時間後、溶液を氷に注いだ。溶液をろ過した。有機層を1N HCl、H2Oおよび飽和NaClで洗浄した。粗生成物を２％ MeOH／CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色の固体(1.5ｇ、7.74ミリモル)として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 11.82(bs, 1H), 7.73(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.21(m, 2H), 2.08(s, 3H)。
【０３２７】
Ｃ. ３−ブロモメチル−７−クロロ−1H−キノリン−２−オン
７−メチル−４−クロロキナゾリンの代わりに７−クロロ−３−メチル−1H−キノリン−２−オンを使用して表題化合物を実施例７のパートＣに記載のようにして製造した。表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 12.00(bs, 1H), 8.17(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.29(m, 2H), 4.58(s, 2H)。
【０３２８】
実施例９
６−ブロモメチル−２−クロロ−キノリン
Ａ. ６−メチル−1H−キノリン−２−オン
表題化合物を「合成」、739(1975年)に記載の手順に従ってｐ−トルイジンおよび塩化シンナモイルから製造した。得られた粗生成物をEt2O／ヘキサン中で摩砕し、ろ過して表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 11.60(bs, 1H), 7.82(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.45(d, 1H), 2.30(s, 3H)。
【０３２９】
Ｂ. ２−クロロ−６−メチルキノリン
オキシ塩化リン(160ml)中の６−メチル−1H−イソキノリン−２−オン(14.6ｇ、91.7ミリモル)を60℃で17時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮してベージュ色の残留物を得た。残留物を氷水で希釈し、ゆっくりと10N NaOHを加えてpHを約８に調整した。水溶液を中和する間に粗生成物が沈殿し、その固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。固体をMeOHから再結晶して表題化合物(12.0ｇ、67.5ミリモル)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.33(d, 1H), 2.53(s, 3H)。
【０３３０】
Ｃ. ６−ブロモメチル−２−クロロ−キノリン
Ｎ−ブロモスクシンイミド(12.9ｇ、72.5ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0.33ｇ、1.30ミリモル)を四塩化炭素(300ml)中における２−クロロ−６−メチル−キノリン(12.0ｇ、67.5ミリモル)の溶液に加えた。混合物を６時間加熱還流した。その後、得られた混合物を室温まで冷却し、ろ過し、CH2Cl2で洗浄し、真空下で濃縮した。粗製残留物を50％EtOAc／ヘキサンから再結晶して表題化合物(8.80ｇ、34.3ミリモル)をベージュ色の結晶性固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.08(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 4.65(s, 2H)。MS(EI)：m/z 256, 258(M+), Clパターン。
【０３３１】
実施例１０
３−ブロモメチル−1,7−ジクロロ−2H−イソキノリン
Ａ. ３−(４−クロロフェニル)−２−メチル−アクリロイルアジド
０℃で500mlのアセトン中における３−(４−クロロフェニル)−２−メチル−アクリル酸(11.2ｇ、57ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(9.6ml、68ミリモル)、次にエチルクロロホルメート(6.2ml、63ミリモル)を加えた。溶液を周囲温度まで加温した。２時間後、35mlのH2O中のアジ化ナトリウム(5.6ｇ、86ミリモル)を加えた。添加後、溶液を２時間攪拌した。溶液をH2O(100ml)で希釈した。得られた固体をろ過により集めて表題化合物を白色の固体(11.1ｇ、50ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.67(s, 1H), 3.38(m, 4H), 2.10(s, 3H)。
【０３３２】
Ｂ. ７−クロロ−３−メチル−2H−イソキノリン−１−オン
３−(４−クロロフェニル)−２−メチル−アクリロイルアジド(11.0ｇ、50ミリモル)を80mlのジフェニルエーテルに溶解した。溶液を210℃で170mlのジフェニルエーテル中におけるトリブチルアミン(11.8ml、50ミリモル)の溶液に滴加した。４時間後、溶液を50℃に冷却し、1.5lのヘキサンで希釈した。得られた固体をろ過により集め、表題化合物を白色の固体(7.2ｇ、37ミリモル)として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 11.4(bs, 1H), 8.02(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.55(d, 1H), 6.34(s, 1H), 2.18(s, 3H)。
【０３３３】
Ｃ. 1,7−ジクロロ−３−メチル−イソキノリン
100mlのオキシ塩化リン中における７−クロロ−３−メチル−2H−イソキノリン−１−オン(7.1ｇ、36.7ミリモル)の溶液を100℃に加熱した。５時間後、溶液を濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2に溶解した。溶液をH2Oで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を３％EtOAc／ヘキサン〜５％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色の固体(6.0ｇ、28ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.23(s, 1H), 7.68(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.40(s, 1H), 2.64(s, 3H)。
【０３３４】
Ｄ. ３−ブロモメチル−1,7−ジクロロ−2H−イソキノリン
４−クロロ−７−メチルキナゾリンの代わりに1,7−ジクロロ−３−メチル−イソキノリンを使用して表題化合物を実施例７のパートＣに記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.29(s, 1H), 7.82(m, 1H), 7.76(m, 2H), 4.68(s, 2H)。
【０３３５】
実施例１１
３−ブロモメチル−７−クロロイソキノリン
Ａ. ７−クロロ−３−メチル−イソキノリン
75℃で5.5mlの酢酸：H2O (９：１)中における実施例10、パートＣからの1,7−ジクロロ−３−メチル−イソキノリン(0.50ｇ、2.36ミリモル)の溶液に、亜鉛(0.23ｇ、3.54ミリモル)を加えた。75分後、溶液を周囲温度まで冷却した。溶液を４：１のEtOAc：CH2Cl2溶液で希釈した。溶液に100mlの1N NaOH溶液を加えた。水溶液を４：１のEtOAc：CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を５％EtOAc／ヘキサン〜15％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色の固体(0.36ｇ、1.97ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.09(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.44(s, 1H), 2.68(s, 3H)。MS(EI)：m/z 177, 179(M+), Clパターン。
【０３３６】
Ｂ. ３−ブロモメチル−７−クロロイソキノリン
４−クロロ−７−メチルキナゾリンの代わりに７−クロロ−３−メチル−イソキノリンを使用して表題化合物を実施例７のパートＣに記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.18(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.75(m, 2H), 7.67(m, 1H), 4.71(s, 2H)。
【０３３７】
実施例１２
２−ブロモメチル−６−クロロナフタレン
Ａ. ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−オン
−20℃で50mlのCH2Cl2中における(４−クロロフェニル)−アセチルクロライド(17.3ｇ、92ミリモル)の溶液に、200mlのCH2Cl2中におけるAlCl3(24.4ｇ、184ミリモル)の溶液を加えた。20分後、エチレン(気体)を溶液中で30分間泡立たせた。溶液を−10℃で15分間攪拌した。反応混合物を300ｇの氷に注いだ。層を分離した。有機層をH2O、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をペンタン(２×20ml)で摩砕した。次に、その固体を乾燥して表題化合物を固体(15.2ｇ、84.2ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.28(m, 2H), 7.06(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.04(m, 2H), 2.56(m, 2H)。
【０３３８】
Ｂ. ６−クロロ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−オール
−45℃でTiCl4(95ml、トルエン中１Ｍ)の溶液に、CH3MgBr(4.2ml、THF中３Ｍ)の溶液を加えた。溶液を20分間攪拌した。その後、80mlのCH2Cl2中の６−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−オン(11.3ｇ、63ミリモル)を15分間滴加した。反応混合物を−45℃でさらに15分間攪拌した。溶液を０℃まで加温した。２時間後、溶液をH2OおよびCH2Cl2で希釈した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。表題化合物を油状物(11.3ｇ、57.5ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.10(m, 2H), 6.97(m, 1H), 3.02(m, 2H), 2.80(s, 3H), 1.85(m, 2H), 1.80(m, 2H)。
【０３３９】
Ｃ. ２−クロロ−６−メチルナフタレン
80mlのTFA中における６−クロロ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−オール(11.3ｇ、57.5ミリモル)およびPh3COH(16.5ｇ、63ミリモル)の溶液を2.5日間攪拌した。その後、溶液を濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2に溶解した。有機層をH2O、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色の固体(4.05ｇ、22.9ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.78(s, 1H), 7.69(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.50(m, 2H), 2.49(s, 3H)。
【０３４０】
Ｄ. ２−ブロモメチル−６−クロロナフタレン
４−クロロ−７−メチルキナゾリンの代わりに２−クロロ−６−メチルナフタレンを使用して表題化合物を実施例７のパートＣに記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.82(m, 2H), 7.78(s, 1H), 7.76(m, 2H), 7.52(d, 1H), 7.42(d, 1H), 4.62(s, 2H)。
【０３４１】
実施例１３
２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル
Ａ. ２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−メチル−ベンゾニトリル
1000mlのジクロロエタン中における２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル(20ｇ、151ミリモル)の溶液にベンゾフェノンイミン(30ｇ、166ミリモル)を加えた。溶液を48時間還流した。その後、溶液を周囲温度まで冷却した。溶液を飽和NaHCO3、水および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。生成物をｔ−ブチルエーテルから再結晶してさらに精製した。表題化合物(25.5ｇ、118ミリモル)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.88(m, 2H), 7.42(m, 3H), 7.32(m, 7H), 6.79(d, 1H), 6.58(s, 1H), 2.23(s, 3H)。
【０３４２】
Ｂ. ２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル
500mlのCCl4中における２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−メチル−ベンゾニトリル(11.2ｇ、37.8ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(7.06ｇ、39.7ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0.92ｇ、3.8ミリモル)を加えた。溶液を16時間加熱還流した。その後、溶液をろ過し、有機溶液を真空下で濃縮した。残留物を20％ｔ−ブチルエーテル／ヘキサン〜25％ｔ−ブチルエーテル／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を所望の一臭化物、二臭化物および未反応の出発物質からなる混合物を含有する油状物として得た。混合物をプロトンNMRにより分析した結果、その純度は60〜75％であった。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.82(m, 2H), 7.42(m, 9H), 6.92(d, 1H), 6.81(s, 1H), 4.29(s, 2H)。
【０３４３】
実施例１４
７−ブロモメチル−４−クロロキノリン
Ａ. ７−メチルオキシカルボニル−４−クロロキノリン
100mlの80％H2SO4中の４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリン(5.0ｇ、21.6ミリモル)を密封した試験管中で200℃に24時間加熱した。溶液を冷却し、水に注ぎ、水酸化ナトリウムで中和してpH約３〜４にした。沈殿した固体を集め、水で洗浄し、２Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した。水溶液を酢酸エチルで洗浄し、酸性にしてpH約３〜４にした。沈殿物を集め、水で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥して７−カルボキシ−４−クロロキノリンを固体(5.1ｇ、24.6ミリモル)として得た。この物質の一部(2.0ｇ、9.6ミリモル)を無水THF(200ml)、DMF(２ml)、および塩化メチレン中の２Ｍ塩化オキサリル(14.5ml、29ミリモル)で処理した。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌し、メタノール(10ml)で処理した。30分間攪拌した後、溶液を濃縮し、残留物を塩化メチレンに取った。溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して表題化合物を固体(2.1ｇ、9.5ミリモル)として得た。MS m/z：M+＝221; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.6(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.45(s, 1H), 3.95(s, 3H)。
【０３４４】
Ｂ. ７−ヒドロキシメチル−４−クロロキノリン
７−メチルオキシカルボニル−４−クロロキノリン(2.1ｇ、9.5ミリモル)を無水THF(25ml)および無水エーテル(200ml)に溶解した。溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却し、THF中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム(11.0ml、11ミリモル)で処理した。溶液を20分間加温(約−45℃)した。溶液をエーテル(100ml)で希釈し、水(36ml)、15％NaOH(36ml)および水(36ml)で連続して処理した。混合物をろ過し、蒸発させて表題化合物を残留物(2.0ｇ、9.7ミリモル)として得、それを真空下で乾燥し、さらに精製することなく使用した。MS m/z：M+＝193; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.65(D, 1H), 8.15(d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.45(d, 1H), 4.8(s, 2H)。
【０３４５】
Ｃ. ７−ブロモメチル−４−クロロキノリン
７−ヒドロキシメチル−４−クロロキノリン(0.2ｇ、0.97ミリモル)を48％HBrで処理し、120℃に１時間加熱した。得られた溶液を氷で冷却し、水で希釈し、pH紙が塩基性になるまで酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムで処理した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して７−ブロモメチル−４−クロロキノリン(0.23ｇ、0.9ミリモル)を得た。MS m/z：M+＝255; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.75(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.1(s, 1H), 7.7(d, 1H), 7.5(d, 1H), 4.7(s, 2H)。
【０３４６】
実施例１５
７−ブロモメチル−４−クロロシンノリン
Ａ. ４−メチル−２−ニトロフェニルエタノン
４−フルオロ−３−ニトロトルエン(7.5ｇ、48.4ミリモル)を酢酸エチル(100ml)およびDBU(21ml、145ミリモル)中におけるニトロエタン(15.2ml、200ミリモル)の溶液で処理し、周囲温度で一晩攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、メタノールで希釈し、30％H2O2(25ml)および10％重炭酸ナトリウム(25ml)で処理し、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、５％HClで酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、クロマトグラフィー(35％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して表題化合物(7.2ｇ、40.2ミリモル)を得た。MS m/z：M+＝279; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.8(s,1H), 7.48(d, 1H), 7.32(d, 1H), 2.5(s, 3H), 2.4(s, 3H)。
【０３４７】
Ｂ. ２−アミノ−４−メチルフェニルエタノン
メタノール(100ml)中における４−メチル−２−ニトロフェニルエタノン(5.0ｇ、28ミリモル)の溶液をギ酸アンモニウム(9.6ｇ、140ミリモル)および５％パラジウム／炭素(1.5ｇ)で処理した。混合物を60℃で６時間、次に周囲温度で16時間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。濃縮物を重炭酸ナトリウムで処理し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製表題化合物(4.5ｇ、30.2ミリモル)を得、それをさらに精製することなく使用した。MS m/z：M+＝149; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.05(d, 1H), 7.4(d, 1H), 7.25(s, 1H), 2.8(s, 3H), 2.45(s, 3H)。
【０３４８】
Ｃ. ７−メチル−１−Ｈ−シンノリン−４−オン
濃HCl(100ml)中における２−アミノ−４−メチルフェニルエタノン(5.0ｇ、33.6ミリモル)の溶液を水(〜10ml)中における硝酸ナトリウム(5.7ｇ、82.6ミリモル)の溶液で少しずつ処理した。得られた溶液を60℃で２時間攪拌し、周囲温度まで冷却し、飽和酢酸ナトリウム溶液(〜200ml)で希釈した。溶液がpH紙で塩基性となるまで、酢酸ナトリウム固体を少しずつ加えた。攪拌して白色の固体として沈殿した表題化合物を集め、風乾した(2.3ｇ、14.3ミリモル)。MS m/z：[M+H]+＝161; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.1(d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.3(d, 1H), 2.55(s, 3H)。
【０３４９】
Ｄ. ４−クロロ−７−メチルシンノリン
７−メチル−１−Ｈ−シンノリン−４−オン(1.3ｇ、8.1ミリモル)を約80mlのクロロベンゼンで処理し、加熱して固体を溶解した。得られた溶液を冷却し、ピリジン(0.16ml、２ミリモル)およびPOCl3 (1.13ml、12.2ミリモル)で処理した。溶液を１時間加熱還流し、濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー(20％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して表題化合物を淡褐色の固体(〜1ｇ、5.6ミリモル)として得た。MS m/z (M+＝178); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.3(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.7(d, 1H), 2.68(s, 3H)。
【０３５０】
Ｅ. ７−ブロモメチル−４−クロロシンノリン
四塩化炭素(30ml)中における４−クロロ−７−メチルシンノリン(0.6ｇ、3.37ミリモル)の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド(0.64ｇ、3.4ミリモル)および触媒量の70％過酸化ベンゾイル(0.22ｇ、0.63ミリモル)で処理した。溶液を80℃で一晩加熱し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(20％酢酸エチル／塩化メチル)により処理して表題化合物(0.3ｇ、1.2ミリモル)および少量の未反応の出発物質(0.1ｇ、0.56ミリモル)を得た。MS m/z：[M+H]+＝257; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.35(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.2(d, 1H), 8.85(d, 1H), 4.75(s, 2H)。
【０３５１】
実施例１６
６−ブロモメチル−３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホニル)−1H−インドール
Ａ. 1H−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
33mlのTHF／MeOH(２：１)中における６−インドールカルボン酸(0.91ｇ、5.67ミリモル)の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(5.0mlの2.0Ｍヘキサン溶液、10.0ミリモル)を加えた。混合物を３時間攪拌し、真空下で濃縮して表題化合物(0.87ｇ、4.97ミリモル)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.70(bs, 1H), 8.20(s, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.45(m, 1H), 6.60(m, 1H), 3.95(s, 3H)。
【０３５２】
Ｂ. ３−クロロ−1H−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
30mlのCH2Cl2中における1H−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(5.86ｇ、33.5ミリモル)の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(0.58、4.33ミリモル)を1.5時間にわたって少しずつ加えた。混合物を２時間攪拌し、水で希釈した。層を分離し、有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物(5.74ｇ、27.3ミリモル)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.46(bs, 1H), 8.19(s, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.36(d, 1H), 3.97(s, 3H)。
【０３５３】
Ｃ. ３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホニル)−1H−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
−78℃で40mlのTHF中における３−クロロ−1H−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(3.00ｇ、17.1ミリモル)の溶液に、LDA(8.55mlの2.0Ｍヘキサン溶液、17.1ミリモル)を滴加した。溶液を−78℃で30分間攪拌し、15mlのTHF中のｐ−トルエンスルホニルクロライド(3.43ｇ、18.0ミリモル)を滴加し、得られた溶液を−78℃で３時間攪拌した。混合物を０℃まで加温し、飽和NaHCO3溶液で急冷し、H2OおよびEt2Oで希釈した。層を分離した。有機層を飽和NaHCO3溶液、H2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物を10％EtOAc／ヘキサン〜30％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.64ｇ、10.0ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.01(dd, 1H), 7.80(d, 2H), 7.70(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.38(m, 2H), 4.00(s, 3H), 2.49(s, 3H)。
【０３５４】
Ｄ. [３−クロロ−１−(トルエン−１−スルホニル)−1H−インドール−６−イル]−メタノール
−78℃で50mlのトルエン中における３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホニル)−1H−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(3.10ｇ、8.53ミリモル)の溶液に、DIBAL(13.8mlの1.5Ｍトルエン溶液、20.8ミリモル)を滴加した。混合物を−78℃で２時間攪拌し、次に室温まで加温し、２時間攪拌した。MeOHを加えて反応混合物を急冷し、飽和酒石酸二ナトリウム溶液で洗浄した。水層をEt2Oで抽出した。合わせた有機物を飽和酒石酸二ナトリウム溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(2.88ｇ)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.79(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.25(d, 2H), 4.84(s, 2H), 2.37(s, 3H), 1.88(bs, 1H)。
【０３５５】
Ｅ. ６−ブロモメチル−３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホニル)−1H−インドール
０℃で13mlのEt2O中における[３−クロロ−１−(トルエン−１−スルホニル)−1H−インドール−６−イル]−メタノール(0.45ｇ、1.34ミリモル)の溶液に、三臭化リン(0.04ml、0.40ミリモル)を加えた。混合物を０℃で15分間、次に室温で２時間攪拌した。水／氷を加えて混合物を急冷し、Et2Oで希釈した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(0.47ｇ、1.18ミリモル)を油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.09(s, 1H), 7.79(d, 2H), 7.59(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.27(m, 2H), 4.66(s, 2H), 2.39(s, 3H)。
【０３５６】
実施例１７
２−(３−ブロモ−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ−チオフェン
Ａ. ３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸メチルエステル
100mlの乾燥CH2Cl2中における５−クロロ−２−チオフェン−カルボキシアルデヒド(5.10ｇ、34.8ミリモル)の溶液に、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(11.8ｇ、35.3ミリモル)を加えた。得られた褐色−緑色の混合物を室温で19時間攪拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、真空下で濃縮し、ヘキサンで摩砕した。白色の沈殿物(酸化トリフェニルホスフィン)をろ去し、ろ液を濃縮した。粗製残留物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(6.20ｇ、30.6ミリモル)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.65(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.10(d, 1H), 3.80(s, 3H)。
【０３５７】
Ｂ. ３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロパ−２−(Ｅ)−エン−１−オール
０℃で80mlのCH2Cl2中における３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸メチルエステル(5.00ｇ、24.7ミリモル)の溶液に、DIBAL(36.2mlの1.5Ｍトルエン溶液、54.3ミリモル)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を０℃で15分間攪拌し、次に６mlのMeOHを加えて急冷した。混合物を室温まで加温し、水／氷で希釈し、15分間攪拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、CH2Cl2で洗浄した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を15％EtOAc／ヘキサン〜25％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(4.18ｇ、23.9ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.77(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.10(m, 1H), 4.30(d, 2H), 1.79(bs, 1H)。
【０３５８】
Ｃ. ２−(３−ブロモ−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ−チオフェン
０℃で140mlのEt2O中における３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロパ−２−(Ｅ)−エン−1−オール(4.18ｇ、23.9ミリモル)の溶液に、10mlのEt2O中の三臭化リン(1.34ml、14.3ミリモル)を加えた。混合物を０℃で45分間、次に室温で1.5時間攪拌した。水／氷を加えて混合物を急冷し、Et2Oで希釈した。層を分離し、有機層を中性になるまで水で３回、そして飽和NaCl溶液で１回洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(5.46ｇ、23.0ミリモル)を油状物として得た。粗製物質を冷凍庫で保存して固化した。これはさらに精製することなく次の工程で使用することができる。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.80(m, 2H), 6.65(d, 1H), 6.10(m, 1H), 4.10(d, 2H)。
【０３５９】
実施例１８
３−(４−ブロモ−フラン−２−イル)−(Ｅ)−プロペナール
30mlの乾燥CH2Cl2中における４−ブロモ−２−フルフルアルデヒド(0.5ｇ、2.86ミリモル)の溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(0.87ｇ、2.86ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。粗製混合物を真空下で濃縮し、その残留物をCH2Cl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.15ｇ、0.75ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.62(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.18(d, 1H), 6.81(s, 1H), 6.60(m, 1H)。
【０３６０】
実施例１９
酢酸３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−(Ｅ)−アリルエステル
０℃で８mlのCH2Cl2中における３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−プロパ−２−(Ｅ)−エン−１−オール(0.39ｇ、2.36ミリモル；６−メトキシ−ピリジン−３−カルボアルデヒドからPREPARATION MBに記載のようにして製造した(J. Orｇ. Chem., 72(1990年))の溶液に、トリエチルアミン(0.66ml、4.72ミリモル)、DMAP(0.05ｇ、0.40ミリモル)およびAc2O(0.33ml、3.54ミリモル)を加えた。混合物を０℃で45分間、次に室温で16時間攪拌した。混合物をEt2Oで希釈し、そして1N HCl、水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を10％EtOAc／ヘキサン〜20％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.25ｇ、1.21ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.12(d, 1H), 7.68(dd, 1H), 6.72(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.18(dt, 1H), 4.73(d, 2H), 3.95(s, 3H), 2.10(s, 3H)。
【０３６１】
実施例２０
２−(３−ブロモ−プロパ−１−イニル)−５−クロロ−チオフェン
Ａ. ３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−イン−１−オール
窒素(気体)を８mlのピペリジン中における５−ブロモ−２−クロロ−チオフェン(1.00ｇ、5.06ミリモル)の溶液中で泡立たせた。５分後、プロパルギルアルコール(0.32ml、5.56ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(0.06ｇ)およびCuI(触媒量)を溶液に加えた。混合物を密封したガラス容器中で80℃に１時間加熱した。その後、混合物を冷却し、EtOAc／Et2Oで希釈した。有機層を3N HCl、水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物を10％EtOAc／ヘキサン〜20％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.8ｇ、0.46ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 6.99(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.49(s, 2H), 1.90(bs, 1H)。EI MS, [M]+＝172, 174(Clパターン)。
【０３６２】
Ｂ. ２−(３−ブロモ−プロパ−１−イニル)−５−クロロ−チオフェン
３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロパ−２−(Ｅ)−エン−1−オールの代わりに３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロパ−２−イン−１−オールを使用して表題化合物を実施例17のパートＣに記載のようにして製造した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.04(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.98(d,2H)。
【０３６３】
実施例２１
２−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ａ．５−クロロ−２−メチル−インドール−１−カルボン酸t−ブチルエステル
無水THF(100ml)中における５−クロロ−２−メチルインドール(4.0ｇ、24.1ミリモル)およびDMAP(295mg、2.42ミリモル)の溶液を０℃に冷却した。次に、無水THF(100ml)中における(Boc)2O(5.27ｇ、24.1ミリモル)の溶液を20分間にわたって加えた。反応混合物を０℃で２時間、次に周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(２％EtOAc／ヘキサン〜５％EtOAc／ヘキサン)により精製して5.2ｇ(81％)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.67(s, 9H), 2.57(s, 3H), 6.24(t, J=0.9Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 7.38(d, J=2.1Hz, 1H), 8.01(d, J=8.8Hz, 1H)ppm, MS(EI)：m/z 265(M+)。
【０３６４】
Ｂ. ２−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
CCl4(100ml)中における５−クロロ−２−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(3.0ｇ、11.3ミリモル)、NBS(1.33ｇ、11.3ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0.4ｇ、1.13ミリモル)の溶液を80℃で３時間加熱した。追加のNBS(0.65ｇ、5.65ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0.2ｇ、0.56ミリモル)を加え、反応混合物をさらに３時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮して褐色の油状物を得、それをヘキサンで摩砕して残留するスクシンイミドを除去し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物(4.5ｇ、＞100％)をさらに精製することなく次の反応で直接使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.72(s, 9H), 4.88(s, 2H), 6.63(s, 1H), 7.27(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 7.46(d, J=2.0Hz, 1H), 8.09(d, J=9.0Hz, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 343(M+)。
【０３６５】
実施例２２
３−ブロモメチル−５−ヨード−２−メトキシ−ピリジン
Ａ. ５−ヨード−３−メチル−２−メトキシ−ピリジン
DMSO(15ml)中における２−ブロモ−５−ヨード−３−メチル-ピリジン(4.80ｇ、16.0ミリモル)の溶液に、０℃でメタノール性NaOMe(3.33Ｍ、5.3ml、17.7ミリモル)を加えた。溶液を周囲温度まで加温し、次に70℃で１時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル(300ml)および水(200ml)で希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル、19：１)により精製して2.86ｇ(71％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.12(s, 3H), 3.90(s, 3H), 7.60(d, J=2.1Hz, 1H), 8.14(d, J=2.1Hz, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 249(M+)。
【０３６６】
Ｂ. ３−ブロモメチル−５−ヨード−２−メトキシ−ピリジン
CCl4(20ml)中における５−ヨード−３−メチル−２−メトキシ−ピリジン(1.00ｇ、4.00ミリモル)およびNBS(0.78ｇ、4.40ミリモル)の溶液を加熱還流した。AIBNを１時間毎に５mg(0.03ミリモル)ずつ加えた。３時間後、反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAc(150ml)に溶解し、水性Na2S2O3(100ml)、水(100ml)、ブラインで連続して洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル、19：１)により精製して0.72ｇ(55％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.97(s, 3H), 4.38(s, 2H), 7.83(d, J=2.2Hz, 1H), 8.27(d, J=2.2Hz, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 327(M+)。
【０３６７】
実施例２３
５−ブロモメチル−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
Ａ. ６−メトキシ−５−メチル−ニコチン酸メチルエステル
１：１のDMF／MeOH(100ml)中における５−ヨード−３−メチル−２−メトキシ−ピリジン(10.0ｇ、40.0ミリモル)、Et3N(8.0ｇ、80.0ミリモル)および(Ph3P)4PdCl2(2.80ｇ、4.00ミリモル)の溶液を０℃に冷却した。反応混合物をCOバルーン下で密封し、冷却した溶液中で一酸化炭素を約５分間泡立たせた。反応混合物を周囲温度まで加温し、16時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水(300ml)およびEtOAc(300ml)に分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル、19：１)により精製して4.10ｇ(57％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.20(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.00(s, 2H), 7.96(d, J=2.2Hz, 1H), 8.65(d, J=2.2Hz, 1H)ppm; MS(ISPループ)：m/z 182(M+H)。
【０３６８】
Ｂ. ５−ブロモメチル−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
CCl4(100ml)中における６−メトキシ−５−メチル−ニコチン酸メチルエステル(4.00ｇ、22.1ミリモル)、NBS(5.11ｇ、28.7ミリモル)およびAIBN(0.90ｇ、5.5ミリモル)の溶液を加熱還流した。５時間後、反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAc(500ml)に溶解し、水性Na2S2O3(300ml)、水(100ml)、ブラインで連続して洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル、９：１)により精製して3.10ｇ(54％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.90(s, 3H), 4.07(s, 3H), 4.46(s, 2H), 8.19(d, J=2.2Hz, 1H), 8.79(d, J=2.2Hz, 1H)ppm； MS(EI)：m/z 259(M+)。
【０３６９】
実施例２４
５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸
Ａ. ２−ヒドロキシ−チオフェン
チオフェン(42ｇ、500ミリモル)をエーテル(250ml)に溶解した。緩やかな還流を維持する速度でn-BuLi(200mlの2.5Ｎヘキサン溶液、500ミリモル)を溶液に加えた。添加後、溶液を0.5時間攪拌した。次に、溶液を−78℃まで冷却し、ホウ酸トリエチル(102ｇ、700ml)を滴加した。溶液を３時間攪拌した。冷浴を取り除き、素早く攪拌しながら130mlの30％H2O2を滴加した。添加後、溶液をさらに20分間還流した。次に、溶液を０℃まで冷却し、6N HClでpH＝３まで酸性にした。得られた溶液をエーテルで抽出した。有機溶液を10％硫酸第二鉄アンモニウム、水および飽和NaClで洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。表題化合物(32ｇ、320ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.60(m, 1H), 6.35(m, 1H), 4.12(d, 2H)。
【０３７０】
Ｂ. エチル２−チエニルオキシアセテート
CHCl3(500ml)中における２−ヒドロキシ−チオフェン(32ｇ、320ミリモル)の溶液に、エチルブロモアセテート(53.4ｇ、320ミリモル)を加えた。得られた溶液に、水(500ml)中におけるn-Bu4N HSO4(25ｇ、74ミリモル)およびNaOH(15.8ｇ、394ミリモル)の溶液を加えた。添加後、攪拌機を使用して溶液を激しく攪拌した。反応混合物を12時間攪拌した。その後、層を分離した。水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機層を水および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を30％CH2Cl2：ヘキサン〜60％CH2Cl2：ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物(11.5ｇ、62ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.68(dd, 1H), 6.60(d, 1H), 6.22(d, 1H), 4.62(s, 2H), 4.30(q, 2H), 1.31(t, 3H)。
【０３７１】
Ｃ. エチル５−クロロ−２−チエニルオキシアセテート
酢酸(15ml)中におけるエチル２−チエニルオキシアセテート(1.1ｇ、5.9ミリモル)の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(0.78ｇ、5.9ミリモル)を加えた。溶液を1.5時間攪拌した。その後、溶液を濃縮した。得られた油状物をエーテルに溶解し、1N NaOH、水および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。表題化合物(1.26ｇ、5.7ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.52(d, 1H), 6.06(d, 1H), 4.60(s, 2H), 4.24(q, 2H), 1.31(t, 3H)。
【０３７２】
Ｄ. ５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸
９mlのCH3OH：THF：水(１：１：１)混合物中におけるエチル５−クロロ−２−チエニルオキシアセテート(0.39ｇ、1.77ミリモル)の溶液にLiOH(0.38ｇ、9.0ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、溶液をその1／3容量まで濃縮した。得られた溶液を1N HClでpH＝３まで酸性にした。水溶液をCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。表題化合物(0.32ｇ、1.66ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.50(d, 1H), 6.07(d, 1H), 4.66(s, 2H)。
【０３７３】
実施例２５
３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸
０℃で15mlのTHF／MeOH／H2O(１：１：１)中における３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸メチルエステル(0.60ｇ、2.96ミリモル)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.62ｇ、14.7ミリモル)を加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を水(２×)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(0.54ｇ、2.86ミリモル)を白色の固体として得た。粗製物質はさらに精製することなく次の工程で使用することができる。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.65(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.10(d, 1H)。
【０３７４】
実施例２６
３−(４−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸
Ａ. ４−クロロ−２−チオフェン−カルボキシアルデヒド
０℃で100mlのCHCl3中における２−チオフェン−カルボキシアルデヒド(6.33ｇ、56.4ミリモル)の溶液に、三塩化アルミニウム(16.8ｇ、126ミリモル)を数分で少しずつ加えた。分離容器において塩素ガス(4.00ｇ)を０℃で100mlのCCl4中で約２分間泡立たせ、０℃で前記混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で45分間攪拌し、室温まで加温し、一晩攪拌した。16時間後、反応混合物を０℃で6N HClにゆっくりと注ぎ、室温で２時間攪拌した。層を分離した。水層をCHCl3で抽出した。合わせた有機層をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を10％EtOAc／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(6.70ｇ、45.9ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.87(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.63(s, 1H)。
【０３７５】
Ｂ. ３−(４−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸メチルエステル
表題化合物を実施例１のパートＡに記載のようにして４−クロロ−２−チオフェン−カルボキシアルデヒドから製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.25(d, 1H), 3.82(s, 3H)。
Ｃ. ３−(４−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸
表題化合物を実施例１のパートＢに記載のようにして３−(４−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸メチルエステルから製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.77(d, 1H), 7.19(d, 2H), 6.25(d, 1H)。
【０３７６】
実施例２７
(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−酢酸
Ａ. [２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−１−ジメチルアミノビニル]ホスホン酸ジエチルエステル
10mlのTHF中における水素化ナトリウム(0.25ｇ、6.25ミリモル、60％鉱油分散液)の懸濁液に、10mlのTHF中におけるテトラエチルジメチルアミノメチレンジホスホネート(2.03ｇ、6.14ミリモル；Psaume, MonturyのCosmetic Comm., 12, 415(1982年)に記載の手順に従って製造した)の溶液をゆっくりと加えた。１時間攪拌した後、10mlのTHF中における５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド(0.90ｇ、6.14ミリモル)の溶液を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応混合物をEt2Oおよび水に分配した。有機層を1N HCl、水および飽和NaClで連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を40％EtOAc／ヘキサン〜50％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(1.52ｇ、4.69ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.20(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.82(d, 1H), 4.15(m, 4H), 2.62(s, 6H), 1.60(t, 6H)。
【０３７７】
Ｂ. (５−クロロ−チオフェン−２−イル)−酢酸
[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−１−ジメチルアミノビニル]ホスホン酸ジエチルエステル(1.52ｇ、4.69ミリモル)および30mlの6N HClの混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、氷水を加え、混合物をEt2Oおよび水に分配した。有機層を水(２×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(0.62ｇ、3.51ミリモル)を褐色の固体として得た。粗製物質はさらに精製することなく次の工程で使用することができる。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.30(bs, 1H), 7.79(d, 1H), 6.71(d, 1H), 3.81(s, 2H)。
【０３７８】
実施例２８
３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピオン酸
Ａ. ３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピオンアルデヒド
５mlのHMPA中におけるPd(OAc)2(0.12ｇ、0.53ミリモル)、NaHCO3(0.52ｇ、6.19ミリモル)およびNaI(0.28ｇ、1.87ミリモル)の混合物に、５−ブロモ−２−クロロ−チオフェン(1.00ｇ、5.06ミリモル)およびアリルアルコール(1.03ml、15.2ミリモル)を加えた。混合物を90℃まで加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Et2Oで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製残留物を10％Et2O／ヘキサン〜20％Et2O／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物(0.18ｇ、1.03ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.81(s, 1H), 6.71(d, 1H), 6.58(d, 1H), 3.07(t, 2H), 2.81(t, 2H)。
【０３７９】
Ｂ. ３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピオン酸
１mlのH2O中の硝酸銀(117mg、0.69ミリモル)を０℃で1.36mlの1N NaOHに加え、５分間攪拌した。褐色の懸濁液に３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピオンアルデヒド(60mg、0.34ミリモル)を加え、得られた混合物を２時間にわたって室温まで加温した。沈殿物をろ過し、温水(２×)で洗浄した。合わせた水層を6N HClで酸性にし、EtOAc(２×)で抽出した。合わせた有機層を水(２×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物(50mg、0.26ミリモル)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.72(d, 1H), 6.60(d, 1H), 3.07(t, 2H), 2.71(t, 2H)。
【０３８０】
実施例２９
３−フルオロフェノキシ−酢酸
Ａ. ３−フルオロフェノキシ−酢酸エチルエステル
０℃で20mlのDMF中における３−フルオロフェノール(1.2ｇ、11.8ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.47ｇ、10.7ミリモル)を加えた。10分間攪拌した後、エチルブロモアセテート(1.2ｇ、10.7ミリモル)を滴加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、16時間攪拌した。反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加えた。得られた混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離した。有機層をH2Oおよび飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物(２ｇ、10ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.22(m, 1H), 6.65(m, 3H), 4.61(s, 2H), 4.27(q, 2H), 1.24(t, 3H)。
【０３８１】
Ｂ. ３−フルオロフェノキシ−酢酸
24mlのMeOH：H2O：THF(１：１：１)の溶液中におけるエチル３−フルオロフェノキシ−アセテート(２ｇ、10ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.25ｇ、54ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮してその1／3の容量にした。残留溶液を1N HCl(水溶液)でpH＝３まで酸性にした。水溶液をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物(1.65ｇ、9.7ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.8(bs, 1H), 7.28(m, 1H), 6.69(m, 3H), 4.70(s, 2H)。
【０３８２】
実施例３０
２−クロロピリジン−３−イルアミノ−酢酸
20mlのMeOH中における３−アミノ−２−クロロピリジン(1.0ｇ、7.8ミリモル)の溶液に、グリオキシル酸(0.86mlの50重量％水溶液、7.8ミリモル)を加えた。10分間攪拌した後、NaCNBH3(1.54ｇ、23ミリモル)を加えた。反応混合物を16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をH2Oに溶解した。溶液を1N HCl(水溶液)でpH＝３まで酸性にした。溶液をEtOAc／CH2Cl2(２：１)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた生成物を白色の固体(0.95ｇ、5.1ミリモル)として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 12.7(bs, 1H), 7.62(m, 1H), 7.44(m, 1H), 6.90(m, 1H), 5.8(bs, 1H), 3.95(AB, 2H), 4.70(s, 2H)。
【０３８３】
実施例３１
５−クロロチオフェン−２−イル−スルファニル酢酸
Ａ. チオフェン−２−イル−スルファニル酢酸エチルエステル
40mlのCH3CN中におけるチオフェン−２−チオール(1.49ｇ、116ミリモル)の溶液にエチルブロモアセテート(2.14ｇ、167ミリモル)、次にK2CO3(3.54ｇ、138ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、溶液をろ過した。溶媒を蒸発させて生成物を油状物(2.4ｇ、118ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.37(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.94(m, 1H), 4.15(q, 2H), 3.48(s, 2H), 1.20(t, 3H)。MS(EI)：m/z 202(M+)。
【０３８４】
Ｂ. ５−クロロチオフェン−２−イルスルファニル酢酸
25mlのCH2Cl2中におけるチオフェン−２−イル−スルファニル酢酸エチル(0.52ｇ、2.6ミリモル)の溶液にＮ−クロロスクシンイミド(0.35ｇ、2.6ミリモル)を加えた。溶液を10分間攪拌した。その後、１滴のTFAを加えた。溶液を16時間攪拌した。次に、反応混合物を25mlのCH2Cl2で希釈した。得られた溶液を1N NaOHおよび飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。油状物として得られた生成物を測定した結果、所望の生成物を45％含有していることがわかった。次に、油状物を60mlのTHF：MeOH：H2O(１：１：１)に溶解した。溶液に水酸化リチウム一水和物(1.26ｇ、30ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、溶液を1N HClでpH＝３まで酸性にした。水溶液をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄した。溶液をEtOAc／CH2Cl2(２：１)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を20％MeOH：Et2Oで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を白色の固体(0.4ｇ、1.9ミリモル)として得た。MS (EI): m/z 208, 210 (M+), Clパターン。
【０３８５】
実施例３２
5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−カルボン酸
Ａ. 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−カルボアルデヒド
−78℃で12mlのTHF中における５−クロロ−[2,2′]ビチオフェン(1.06ｇ、5.28ミリモル)の溶液に、n-BuLi(4.4mlの1.6Ｍヘキサン溶液、6.99ミリモル)を加えた。15分後、DMF(0.97ml、14ミリモル)を加え、得られた溶液を０℃まで加温した。15分後、溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で急冷した。有機溶液をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を10％Et2O／ヘキサン〜20％Et2O／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.89ｇ、3.89ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.87(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.91(d, 1H)。
【０３８６】
Ｂ. 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−カルボン酸
5′-クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−カルボアルデヒドを使用して表題化合物を実施例28のパートＢに記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.89(d, 1H)。EI MS, [M]+＝243, 245 (Clパターン)。
【０３８７】
実施例３３
７−クロロ−イソキノリン−３−カルボン酸
Ａ. ７−クロロ−イソキノリン−３−カルボアルデヒド
20mlの80％H2SO4を７−クロロ−3,3−ジブロモメチルイソキノリン(0.69ｇ、2.06ミリモル)に加え、150℃で16時間加熱した。次に、溶液を周囲温度まで冷却し、40mlのH2Oで希釈した。得られた溶液を1N NaOHでpH＝11まで塩基性にした。水溶液をCH2Cl2で抽出した。有機溶液をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物を油状物(0.25ｇ、1.3ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.0(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.78(d, 1H)。MS(EI)：m/z 191, 193(M+), Clパターン。
【０３８８】
Ｂ. ７−クロロ−イソキノリン−３−カルボン酸
０℃で4.5mlの1N NaOH溶液に３mlのH2O中におけるAgNO3(0.31g、1.8ミリモル)の溶液、次に３mlのEtOH中における７−クロロ−イソキノリン−３−カルボアルデヒド(0.25ｇ、1.3ミリモル)の溶液を加えた。溶液を０℃で10分間、次に室温で３時間攪拌した。溶液を1N HClでpH＝３まで酸性にした。得られた溶液をCHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物を白色の固体(0.2ｇ、0.96ミリモル)として得た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.18(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.18(m, 1H), 7.80(m, 2H), 6.94(m, 1H), 4.15(q, 2H), 3.48(s, 2H), 1.20(t, 3H)。 MS(EI)：m/z 208, 210(M+), Clパターン。
【０３８９】
実施例３４
２−アセチルアミノ−３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アクリル酸
Ａ. ４−(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン)−２−メチル−4H−オキサゾール−５−オン
Ac2O(５ml)中における５−クロロチオフェン−２−カルボキシアルデヒド(1.00ｇ、6.82ミリモル)、Ｎ−アセチルグリシン(0.96ｇ、8.18ミリモル)およびNaOAc(0.67ｇ、8.18ミリモル)の混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、希NaOH水溶液(0.5Ｍ、100ml)およびCH2Cl2(100ml)で希釈した。層を分離し、有機層を水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して1.5ｇ(100％)の表題化合物を無色の油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.39(s, 3H), 6.94(d, J=4.0Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.26(d, J=4.0Hz, 1H)ppm。
【０３９０】
Ｂ. ２−アセチルアミノ−３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アクリル酸
MeOH(18ml)中における４−(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン)−２−メチル−4H−オキサゾール−５−オン(1.5ｇ、6.82ミリモル)の溶液に、周囲温度で1.0M NaOH(12.0ml、12ミリモル)を加えた。３時間後、反応混合物を水(100ml)およびCH2Cl2(100ml)で希釈し、層を分離した。塩基性の水層をCH2Cl2で洗浄し、1.0M HCl(20ml)を使用して酸性にして粗製固体を得、それをブフナーロートで集めた。真空下で乾燥して1.2ｇ(75％)の表題化合物を淡褐色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.00(s, 3H), 7.14(d, J=4.01Hz, 1H), 7.38(d, J=4.01Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 9.28(s, 1H), 12.73(br s, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 245(M+)。
【０３９１】
実施例３５
２−アセチルアミノ−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
DMF(20ml)中における２−アセチルアミノ−３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アクリル酸(1.00ｇ、4.08ミリモル)およびK2CO3(1.70ｇ、12.1ミリモル)の溶液に、周囲温度でMeI(0.87ｇ、6.12ミリモル)を加えた。２時間後、反応混合物を水(100ml)およびEtOAc(100ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(50ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して0.92ｇ(83％)のメチルエステルを得、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.19(s, 3H), 3.77(s, 3H), 6.86(d, J=4.02Hz, 1H), 6.99(m, 1H), 7.05(d, J=4.02Hz, 1H), 7.64(s, 1H)ppm。
【０３９２】
小さなParr(登録商標)容器にMeOH(50ml)中の粗製エステル(0.85ｇ、3.13ミリモル)および(Ph3P)3RhCl(0.10ｇ、0.10ミリモル)を入れた。容器を50 PSIのH2圧で加圧し、周囲温度で７時間攪拌した。次に、反応混合物をろ過し、濃縮して所望の化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。MS (EI): m/z 261 (M+)。
上記で製造した飽和エステルを水／THF／MeOH(１：１：１)の溶液(15ml)に溶解した。LiOH一水和物(0.14ｇ、3.23ミリモル)を加え、不均質混合物を16時間攪拌した。反応混合物を水(100ml)およびEtOAc(100ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(50ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して0.62ｇ(81％)の表題化合物を無色の油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 3H), 3.30(m, 2H), 4.81(m, 1H), 6.45(br d, J=6.45Hz, 1H), 6.58(d, J=3.68Hz, 1H), 6.71(d, J=3.68Hz, 1H), 9.79(br s, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 247(M+)。
【０３９３】
実施例３６
３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−アクリル酸
Ａ. Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド
トリエチルアミン(17.7ml、75ミリモル)を２−アミノ−５−ブロモピリジン(5.0ｇ、29ミリモル)および酢酸(7.1ml、75ミリモル)の混合物に加えた。溶液を48時間加熱還流した。その後、溶液を濃縮した。残留物を水に溶解し、pHを1N NaOHで10に調整した。固体をろ過により集めた。粗生成物を沸騰した水から再結晶して表題化合物(2.6ｇ、12.0ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.62(1H, bs), 8.42(s, 1H), 8.01(m, 2H), 2.05(s, 3H)。
【０３９４】
Ｂ. ３−(６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル)−アクリル酸
キシレン(10ml)中におけるＮ−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド(1.26ｇ、5.86ミリモル)およびトリ−ｎ−ブチルアミンの混合物に、Pd(OAc)2(1.4mg、0.006ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(15.4mg、0.06ミリモル)を加えた。次に、アクリル酸(0.48ml、7.03ミリモル)を５分間にわたって滴加した。混合物を５時間加熱還流した。溶液を周囲温度まで冷却した。混合物を水で希釈し、pHを1N HClで４に調整した。溶液をEtOAc／CH2Cl2(２：１)で抽出した。得られた懸濁液をろ過して表題化合物(0.80ｇ、3.88ミリモル)を白色の固体として得た。MS (イオンスプレー) 207, (M+H)。
【０３９５】
Ｃ. ３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−アクリル酸
エタノール(10ml)中の３−(６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル)−アクリル酸(0.80ｇ、3.88ミリモル)に1N NaOH(20ml)を加えた。溶液を加熱還流した。16時間後、溶液をその1／3容量まで濃縮した。水溶液を水で希釈し、6N HClでpH＝２まで酸性にした。溶液を濃縮乾固した。残留物をメタノールに溶解した。溶液をろ過した。有機溶液を濃縮した。粗生成物を５％CH3CN／H2O(0.1％ TFA)〜30％CH3CN／H2O(0.1％ TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製して生成物を白色の固体(0.54ｇ、1.93ミリモル)として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.34(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.06(d, 1H), 6.47(d, 1H)。 MS（イオンスプレー）165, (M+H)。
【０３９６】
実施例３７
４−クロロ−ベンジルイソシアネート
０℃で10mlの乾燥CH2Cl2中におけるトリホスゲン(0.54ｇ、1.85ミリモル)の溶液に、４−クロロ−ベンジルアミン(0.61ml、5.00ミリモル)を滴加した。白色の沈殿物が生成した。５mlのCH2Cl2中のEt3N(1.39ml、10.0ミリモル)をすぐに加え、得られた混合物を０℃で５分間、次に室温で３時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、EtOAcで摩砕した。白色の沈殿物(トリエチルアミン塩酸塩)をろ去し、ろ液を濃縮した。表題化合物(6.20ｇ、30.6ミリモル)を黄色の残留物として単離し、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.35(d, 2H), 7.25(d, 2H), 4.50(s, 2H)。
【０３９７】
実施例３８
５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルアジド
130mlのアセトン中における５−クロロ−２−チオフェン−カルボン酸(5.00ｇ、30.7ミリモル)の溶液に、Et3N(4.29ml、30.7ミリモル)を加えた。混合物を０℃まで冷却し、エチルクロロホルメート(3.23ml、33.8ミリモル)を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、アジ化ナトリウム(3.40ｇ、52.3ミリモル)を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、300mlの氷水に注ぎ、水層をCH2Cl2(２×)で抽出した。合わせた有機物を水(２×)およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物を10％EtOAc／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.00ｇ、16.0ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.67(d, 1H), 6.99(d, 1H)。
【０３９８】
実施例３９
４−ニトロ−2,3,5,6−テトラクロロピリジン
ペンタクロロピリジン(80ｇ、320ミリモル)をジオキサン(１Ｌ)に溶解したベンジルアミン(104ml、96ミリモル)で処理し、16時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、沈殿した白色の固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮して褐色の残留物を得、それをヘキサン中の４％酢酸エチル(３×250ml)で摩砕して４−ベンジルアミノ−2,3,5,6−テトラクロロピリジンをオフホワイト色の固体(40ｇ、124ミリモル)として得た。この物質をクロロホルム(400ml)に溶解し、氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸(500ml)および30％過酸化水素(100ml)で処理した。反応混合物を一晩室温まで加温し、追加のトリフルオロ酢酸(500ml)および30％過酸化水素(100ml)で処理した。24時間攪拌した後、反応混合物を水(１Ｌ)で処理した。下層の有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を濃縮して固体残留物を得、それを酢酸エチル／ヘキサン(30ml)に再び溶解した。懸濁したオレンジ色の固体を除去し、ろ液をシリカフラッシュカラムで処理した。カラムをヘキサンで溶離し、表題化合物を白色の固体(15.6ｇ、60ミリモル)として集めた。EI MS m/z 260, 262, 264 [M+]。
【０３９９】
実施例４０
４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン
４−(ベンジルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(2.2ｇ、9.4ミリモル)およびBoc無水物(2.5ｇ、11.3ミリモル)をメタノール(100ml)に溶解し、５％ Pd／Cで処理し、水素ガス(30 PSI)下で16時間振とうした。反応容器の内容物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−２−オキソピペラジン(1.9ｇ、9.4ミリモル)を得、それをさらに精製することなく使用した。EI MS m/z 200, M+; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.17(br, 1H), 4.20(s, 2H), 3.55(t, 2H), 3.38(m, 2H), 1.48(s, 9H)。
【０４００】
実施例４１
２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ａ. Ｎ−Cbz−Ｏ−メチルセリン−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール
500mlのCH2Cl2中におけるＮ−Cbz−Ｏ−メチルセリン(10.8ｇ、41.8ミリモル)の溶液にEt3N(12.7ｇ、125ミリモル)を加えた。溶液を０℃まで冷却し、TBTU(13.5ｇ、42ミリモル)およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(4.83ｇ、46ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。溶液を500mlのエーテルで希釈した。得られた溶液を水、1N KHSO4および飽和NaClで洗浄した。表題化合物(13.7ｇ、41.8ミリモル)を白色の泡状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.40(m, 5H), 6.55(bs, 1H), 5.66(bs, 1H), 5.32(m, 1H), 5.13(s, 2H), 4.32(m, 2H), 3.79(dd, 1H), 3.44(m, 2H), 3.40(m, 9H)。
【０４０１】
Ｂ. Ｎ−Cbz−２−オキソ−３−(Ｓ)−メトキシメチル−(4,5−ジヒドロ)ピペラジン
300mlのトルエン中におけるＮ−Cbz−Ｏ−メチルセリン−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(13.7ｇ、41.8ミリモル)の溶液に、TsOH.H2O(0.80ｇ、4.2ミリモル)を加えた。溶液を60℃に加熱した。５時間後、溶液をエーテルで希釈した。得られた有機溶液を水、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を10％EtOAc：CH2Cl2〜20％EtOAc：CH2Cl2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物(10.7ｇ、38ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.36(m, 5H), 6.45および6.30(d, 1H 回転異性体), 5.61および5.50(d, 1H 回転異性体), 5.20(s, 2H), 4.92および4.83(bs, 1H 回転異性体), 3.63(m, 3H), 3.32および3.20(s, 1H 回転異性体)。
【０４０２】
Ｃ. ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
50mlのメタノール中におけるＮ−Cbz−２−オキソ−３−(Ｓ)−メトキシメチル−(4,5−ジヒドロ)ピペリジン(10.7ｇ、38ミリモル)の溶液に、Pt／C(１ｇ、10重量％)を加えた。反応容器中の大気を水素で置換した。24時間後、溶液をろ過し、ろ液をメタノールで洗浄した。集めた有機溶液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を２％MeOH：CH2Cl2〜５％MeOH：CH2Cl2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物(6.0ｇ、22ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.35(m, 5H), 6.42(bs, 1H), 5.20(AB, 2H), 4.58(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.50(m, 4H), 3.27(s, 3H)。
【０４０３】
実施例４２
２−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−ノルロイシンを使用して表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 5H), 5.13(AB, 2H), 4.60(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.23(m, 2H), 1.90(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.29(m, 4H), 0.89(m, 3H)。MS（イオンスプレー）m/z 291, (M+H)。
【０４０４】
実施例４３
２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Cbz-O−メチル−セリンの代わりにCbz−２−アミノ−酪酸を使用して表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.37(m, 5H), 6.55(bs, 1H), 5.10(AB, 2H), 4.57(m, 1H), 4.24(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.81(m, 1H), 0.96(m, 3H)。
【０４０５】
実施例４４
２−プロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−ノルバリンを使用して表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 5H), 7.00(bs, 1H), 5.12(AB, 2H), 4.58(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.19(m, 2H), 1.88(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.37(m, 2H), 0.91(m, 3H)。MS（イオンスプレー）m/z 277, (M+H)。
【０４０６】
実施例４５
２−エトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−Ｏ−エチル−セリンを使用して表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 5H), 6.96(bs, 1H), 5.17(AB, 2H), 4.58(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.66(m, 2H), 3.44(m, 3H), 3.27(s, 1H), 1.06(m, 3H)。MS（イオンスプレー）m/z 293, (M+H)。
【０４０７】
実施例４６
２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−アラニンを使用して表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.34(m, 5H), 7.02(bs, 1H), 5.17(AB, 2H), 4.65(m, 1H), 4.17(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.23(m, 2H), 1.41(d, 3H)。MS(EI) m/z 248, (M+)。
【０４０８】
実施例４７
２−ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−フェニルアラニンを使用して表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.22(m, 10H), 7.00(bs, 1H), 5.10(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.27(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.55(m, 2H)> MS(EI) m/z 324 (M+)。
【０４０９】
実施例４８
２−(１−メトキシエチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−Ｏ−メチル−トレオニンを使用して表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.52(bs, 1H), 7.22(m, 5H), 5.12(AB, 2H), 4.33(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.60(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.10(m, 1H), 2.82(m, 1H), 1.10(d, 3H)。 MS（イオンスプレー）m/z 293, (M+H)。
【０４１０】
実施例４９
2,2−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−２−アミノ-イソ酪酸を使用して表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.36(m, 5H), 6.52(bs, 1H), 5.12(s, 2H), 3.72(m, 2H), 3.33(m, 2H), 1.68(s, 3H), 1.64(s, 3H)。 MS(EI) m/z 262, (M+)。
【０４１１】
実施例５０
２−イソプロピル−３−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−バリンを使用して表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.36(m, 5H), 5.88(bs, 1H), 5.10((s, 2H), 4.35(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.31(m, 1H), 1.00(d, 3H), 0.94(d, 2H)。
【０４１２】
実施例５１
２−イソブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−ロイシンを使用して表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.35(m, 5H), 6.50(m, 1H), 5.15(s, ＠H), 4.18(m, 1H), 3.42(m, 2H), 3.21(m, 2H), 1.50(m, 3H), 0.90(m, 6H)。
【０４１３】
実施例５２
２−(２−メトキシエチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−Ｏ−メチル−ホモ−セリンを使用して表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 5H), 6.85(bs, 1H), 5.14(s, 2H), 4.75(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.21(m, 3H), 2.12(m, 4H)。
【０４１４】
実施例５３
２−メトキシメチル−５−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールの代わりに２−アミノ−プロピオンアルデヒドジメチルアセタールを使用して表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.42(m, 5H), 6.96(bs, 1H), 5.12(AB, 2H), 4.52(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.22(s, 3H), 3.10(m, 1H), 0.95(m, 3H)。
【０４１５】
実施例５４
３−(Ｒ)−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ａ. ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピオン酸
THF(50ml)中のｔ−ブチルジメチルクロロシラン(32.3ｇ、0.214モル)をカニューレにより室温でTHF(360ml)中におけるBOCセリン(20.0ｇ、0.098モル)およびイミダゾール(15.3ｇ、0.224モル)の溶液に滴加した。得られたスラリーを2.5時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をMeOH(180ml)に溶解し、5N NaOH(58ml)を室温でゆっくりと加えた。混合物を３時間攪拌し、水(180ml)で希釈し、その後水層をエーテル(180ml×２)で洗浄した。水層を2N HClでpH４〜５まで酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物(12.67ｇ、0.040モル)をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.35(bs, 1H), 4.30(bs, 1H), 4.13(dd, 1H), 3.80(dd, 1H), 1.45(s, 9H), 0.98(s, 9H), 0.10(s, 6H)。EI MS [M+H]+＝320。
【０４１６】
Ｂ. [２−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
N,N−ジメチルアミノピリジン(2.60ｇ、21.3ミリモル)およびBOP試薬(18.15ｇ、41.0ミリモル)を室温でTHF(260ml)中における２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピオン酸(12.37ｇ、38.7ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(8.1ml、46.4ミリモル)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.53ｇ、46.4ミリモル)の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌し、濃縮乾固した。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを10〜30％EtOAc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(11.86ｇ、30.37ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.35(bd, 1H), 4.71(bs，1H), 3.78-3.85(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.20(s, 3H), 1.42(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.05(s, 6H)。
【０４１７】
Ｃ. [１−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Et2O(100ml)中における[２−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(11.86ｇ、30.37ミリモル)の溶液を−５℃〜０℃でエーテル(35.5ml)中におけるLAHの1.0Ｍ溶液に滴加した。得られた混合物を2.5時間攪拌し、KHSO4水溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を30分間攪拌し、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを30％EtOAc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(6.04ｇ、19.9ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.65(s, 2H), 5.30(bs, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(4.90(m, 2H), 1.48(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.05(s, 6H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝304。
【０４１８】
Ｄ. [２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピルアミノ]−酢酸メチルエステル
シアノホウ水素化ナトリウム(2.63ｇ、41.9ミリモル)をMeOH(500ml)中における[１−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(6.04ｇ、19.9ミリモル)およびグリシンメチルエステル塩酸塩(2.75ｇ、32.9ミリモル)の溶液に加えた。混合物を室温で２日間攪拌し、濃縮乾固した。粗生成物を１〜５％MeOH／CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.06ｇ、8.12ミリモル)を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.00(bs, 1H), 3.75(s, 3H), 3.60-3.70(m, 4H), 3.40(d, 1H), 2.80(dd, 1H), 2.68(dd, 1H), 1.40(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.05(s, 6H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝377。
【０４１９】
Ｅ. (ベンジルオキシカルボニル−[２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−アミノ)−酢酸メチルエステル
ベンジルクロロホルメート(1.4ml、9.81ミリモル)を室温でCH2Cl2中におけるN,N−ジメチルアミノピリジン(1.09ｇ、8.93ミリモル)および[２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピルアミノ]−酢酸メチルエステル(3.06ｇ、8.12ミリモル)の溶液に滴加した。得られた混合物を一晩攪拌し、濃縮乾固した。粗生成物を１％MeOH／CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.52ｇ、6.89ミリモル)を無色の油状物として得た。イオンスプレーMS, [M+H]+＝511。
【０４２０】
Ｆ. ３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(ベンジルオキシカルボニル−[２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−アミノ)−酢酸メチルエステル(3.52ｇ、6.89ミリモル)を室温において50％TFA／CH2Cl2(40ml)中で40分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を１％MeOH／CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(1.1ｇ、2.9ミリモル)を無色の油状物として得た。イオンスプレーMS, [M+H]+＝379。
【０４２１】
実施例５５
５−オキソ−ピペラジン−1,3−(ＲまたはＳ)−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−メチルエステル
N,N−ジメチルアミノピリジン(0.43ｇ、3.5ミリモル)およびベンジルクロロホルメート(0.55ｇ、3.8ミリモル)を室温でCH2Cl2中におけるメチル６−オキソピペラジン−２−カルボキシレート(0.50ｇ、3.2ミリモル)(Aebischer, B.のHelv. Chim. Acta, 72, 1043-1051(1989年))の溶液に加えた。１時間後、反応混合物をEtOAcに注ぎ、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して固体(0.90ｇ、3.1ミリモル)を得、それをさらに精製することなく次の反応で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.40(bs, 5H), 6.32(bs, 1H), 5.15(s, 2H), 4.00-4.30(m, 3H), 4.23(s, 3H), 3.70-3.80(m, 2H)。MS(EI) m/z 292(M+)。
【０４２２】
実施例５６
（Ｓ）−５−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸１−アリルエステル３−メチルエステル
０℃で無水ジクロロメタン(30ml)中におけるAebischerの方法により製造したメチル(Ｓ)−６−オキソピペラジン−２−カルボキシレート(1.32ｇ、8.35ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(1.26ｇ、12.5ミリモル)、次にアリルクロロホルメート(1.20ｇ、10.0ミリモル)を加えた。１時間後、反応混合物をCH2Cl2／水の１：１混合物(200ml)に注ぎ、1N HClを使用して酸性にし、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2〜１％MeOH／CH2Cl2)により処理して1.22ｇ(60％)の化合物(実施例35)を粘稠な油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.43(bs, 1H), 5.90(m, 1H), 5.26(m, 2H), 4.61(m, 2H), 4.05-4.26(m, 3H), 3.80(s, 3H), 3.72(m, 2H)。MS(ISPループ)：m/z 243(M+H)。
【０４２３】
実施例５７
(2S,6R)−４−(2,6−ジメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
および
実施例５８
(2S,6S)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ａ. (2RS,1S)−[１−(２−ヒドロキシ−プロピルカルバミル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニン(10.0ｇ、52.8ミリモル)を150mlのTHFに溶解した。トリエチルアミン(11.0ml、79.2ミリモル)を加え、溶液を０℃まで冷却した。トルエン(１Ｍ)中のイソプロピルクロロホルメート(52.8ml、52.8ミリモル)をゆっくりと加え、次に(2RS)１−アミノ−２−プロパノール(6.1ml、79.2ミリモル)を加えた。一晩攪拌した後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムおよび１Ｎ塩酸で洗浄した。有機溶媒を濃縮して(2RS,1S)−[１−(２−ヒドロキシ−プロピルカルバミル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(9.92ｇ、収率76％)を透明な油状物として得た。
【０４２４】
Ｂ. (1S)−[１−(２−オキソ−プロピルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド(7.16ml、100.8ミリモル)を−78℃で126mlの塩化メチレン中における塩化オキサリル(4.41ml、50.4ミリモル)の溶液に加えた。混合物を15分間攪拌し、100mlのCH2Cl2中における(2RS,1S)−[１−(２−ヒドロキシ−プロピルカルバミル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(9.92ｇ、40.32ミリモル)の溶液を滴加した。−78℃で15分間攪拌した後、反応混合物をトリエチルアミン(28ml、381ミリモル)で急冷し、温度を室温まで上昇させた。揮発性溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラム(SiO2、60％EtOAc／ヘキサン)により精製した。(1S)−[１−(２−オキソ−プロピルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル生成物(5.93ｇ、60％)を白色の固体として単離した。MS C11H20N2O4 MS m/z: 245。
【０４２５】
Ｃ．(3S,5RS)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
(1S)−[１−(２−オキソ−プロピルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(5.93ｇ、24.3ミリモル)を塩化メチレン(100ml)中の30％トリフルオロ酢酸溶液中で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を50mlのMeOHに溶解し、パールボトルに移した。炭素上のパラジウム(10％、1.0ｇ)を加え、混合物を加圧下で24時間水素化した。触媒をろ去し、MeOHを真空下で除去して(3S,5RS)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンを得、それをさらに精製することなくベンジルカルバメートで直接保護した。
【０４２６】
Ｄ．(2S,6RS)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
100mlの塩化メチレン中における(3S,5RS)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(24.3ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(8.45ml、60.75ミリモル)およびＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(12.1ｇ、48.6ミリモル)を加えた。一晩攪拌した後、CH2Cl2を除去し、粗製混合物をクロマトグラフィー(50％EtOAc／ヘキサン)により処理した。(2S,6RS)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(3.3ｇ、３工程にわたる収率52％)を白色の粉末として単離した。MS C14H18N2O3 MS m/z: 263。
【０４２７】
Ｅ. (2S,6R)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび(2S,6S)− 2,6-ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２種の単独エナンチオマー[(2S,6R)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび(2S,6S)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル]を(2S,6RS)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルからカラムクロマトグラフィーにより分離することができ、それは下記のようなその誘導体と組み合せて、またはそれとは別に直接使用することもできる。
【０４２８】
実施例５９
(2S,6R)−４−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ａ. (2S,2S)−Ｎ−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−プロピル)−２−(2,2,2,−トリフルオロアセチルアミノ)−プロピオンアミド
120mlの塩化メチレン中における(2S)−２−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−プロピオン酸(15.3ｇ、53.4ミリモル)のスラリーに、トリエチルアミン(5.6ml、40.0ミリモル)を加えた。不均質な混合物を０℃まで冷却し、イソプロピルクロロホルメート(27ml、27.0ミリモル)をゆっくりと加えた。室温で20分間攪拌した後、５mlの塩化メチレン中における(2S)−１−(2,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−プロパン−２−オール(6.0ｇ、26.7ミリモル、相当するアルデヒドおよびアミノアルコールの還元的アミノ化から得た)の溶液を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。酢酸エチル(500ml)を加え、有機溶液を１Ｎ塩酸(50ml)および１Ｎ水酸化ナトリウム(50ml)で洗浄した。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(25％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して(2S,2S)−Ｎ−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ-プロピル)−２−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−プロピオンアミド(6.29ｇ、収率60％)を透明な油状物として得た。MS C17H23F3N2O5 MS m/z: 393。
【０４２９】
Ｂ. (3S,5R)−１−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−２−オン
(2S,2S)−Ｎ−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−２−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−プロピオンアミド(3.64ｇ、9.29ミリモル)を25mlのテトラヒドロフランに溶解した。トリフェニルホスフェート(3.65ｇ、14.0ミリモル)を加え、得られた混合物を０℃まで冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート(2.2ml、14ミリモル)をゆっくりと加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、25％酢酸エチル／ヘキサン)により精製した。所望の生成物である(3S,5R)−１−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−２−オン(1.5ｇ、収率43％)を透明な油状物として単離した。
【０４３０】
Ｃ. (3S,5R)−１−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
(3S,5R)−１−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−２−オン(575mg、1.54ミリモル)を30mlのメタノールおよび３mlのH2Oに溶解した。炭酸カリウム(883mg、6.4ミリモル)を溶液に加え、反応混合物を1.5時間還流し、濃縮した。酢酸エチル(３×50ml)を使用して水層を抽出した。酢酸エチルを除去して粗製アミン(387mg、収率91％)を透明な油状物として得た。C15H22N2O3 MS m/z: 279。
【０４３１】
Ｄ. (2S,6R)−４−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トリエチルアミン(0.4ml、2.8ミリモル)およびＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−スクシンイミド(1.04ｇ、4.2ミリモル)を15mlの塩化メチレン中における上記粗製アミン(387mg、1.4ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を一晩攪拌した。濃縮後の残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(30％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して(2S,6R)−４−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(450mg、収率78％)を透明な油状物として得た。
【０４３２】
Ｅ. (2S,6R)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(2S,6R)−４−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.13ｇ、2.74ミリモル)を20mlのアセトニトリルに溶解した。12mlのH2O中における過硫酸カリウム(2.2ｇ、8.23ミリモル)およびリン酸ナトリウム(2.3ｇ、16.5ミリモル)の水溶液を加え、得られた混合物を95〜100℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後、酢酸エチル(200ml)を使用して水層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後の残留物をクロマトグラフィー(SiO2、60％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して(2S,6R)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(480mg、収率67％)を黄色の油状物として得た。
【０４３３】
実施例６０
(2S,6RS)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(2S,6RS)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(380mg、1.45ミリモル)を10mlのTHFおよび１mlのDMFに溶解した。水素化ナトリウム(60％、72mg、3.14ミリモル)を０℃で加え、室温で30分間攪拌し、７−ブロモメチル−４−クロロ−キノリン(257mg、1.0ミリモル)を加えた。反応混合物を４時間攪拌した。酢酸エチルを混合物に加え、反応混合物を３mlのH2Oで急冷した。２つの層を分離し、酢酸エチル(２×30ml)を使用して抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後の残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(60％EtOAc／ヘキサン)により処理して(2S,6RS)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(417mg、収率95％)を得た。C22H20ClN3O3 MS m/z: 438, 440。
【０４３４】
実施例６１
(3S,5RS)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
および
実施例６２
(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
および
実施例６３
(3S,5S)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
(2S,6RS)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(417mg、1.0ミリモル)を７mlのアセトニトリルに取り、ヨードトリメチル−シラン(0.43ml、3.0ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、メタノール(１ml)で急冷した。濃縮後の残留物を２Ｎ塩酸(３ml)に取り、エーテル(２×30ml)で抽出した。水層を濃縮乾固し、残留物をイソプロパノールおよびエーテルから再結晶して(3S,5RS)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル-ピペラジン−２−オンの混合物(１：４比)を黄色の固体(290mg)として得た。２種のエピマーをフラッシュカラム(SiO2、１％トリエチルアミン／３％メタノール／塩化メチレン)により分離した。C16H18ClN3O MS m/z: 304, 306。少量の異性体は(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンであり、主要な異性体は(3S,5S)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンである。別法として、(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンおよび(3S,5S)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンはそれぞれ純粋な(2S,6S)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび(2S,6RS)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから下記の合成法に従って製造することができる。
【０４３５】
別法による(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンの合成
Ａ. (2S,6R)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(2S,6R)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(750mg、2.86ミリモル)を20mlのTHFおよび２mlのDMFに溶解した。水素化ナトリウム(60％、142.6mg、6.20ミリモル)を０℃で加え、反応混合物を室温で30分間攪拌し、その後７−ブロモメチル−４−クロロ−キノリン(952mg、3.72ミリモル)を加えた。４時間の攪拌後、反応は完了した。酢酸エチル(200ml)を混合物に加え、反応混合物を３mlのH2Oで急冷した。２つの層を分離し、酢酸エチル(２×30ml)を使用して抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後の残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(60％EtOAc／ヘキサン)により処理して(2S,6R)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.04ｇ、83％)を得た。
【０４３６】
Ｂ. (3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル-ピペラジン−２−オン
酢酸(10ml)中における臭化水素の33％溶液を(2S,6R)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.04ｇ、2.38ミリモル)に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、激しく攪拌して生成物を溶液から沈殿させた。酢酸エチルをデカントして除去し、沈殿物をシリカゲルカラム(１％トリエチルアミン／３％メタノール／塩化メチレン)により精製して582mg(収率81％)の(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンを白色の固体として得た。
【０４３７】
実施例６４
(3S,5S)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンおよび
実施例６５
(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
上記で得られた粗製(3S,5RS)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(69mg、0.20ミリモル)を１mlのDMFに溶解した。炭酸カリウム(76mg、0.60ミリモル)を加え、次に２−(３−ブロモプロペニル)−５−クロロ−チオフェン(56mg、0.24ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。炭酸カリウムをろ去し、粗製物質を精製した。この段階で２種のエピマーを分取用薄層クロマトグラフィー(80％EtOAc／ヘキサン)により分離して主要なエピマー(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(25mg、収率26％)および少量のエピマー(3S,5S)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(７mg、収率7.5％)を得た。
【０４３８】
実施例６６
４−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ベンズアミジン
Ａ. ４−(４−シアノベンジル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
０℃で135mlのTHFおよび15mlのDMF中における３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(3.0ｇ、12.8ミリモル)および４−ブロモメチルトリルニトリル(2.76ｇ、14.1ミリモル)の溶液に、NaH(0.49ｇ、12.8ミリモル)の60％鉱油分散液を加えた。５時間後、溶液を飽和NH4ClおよびEtOAcで希釈した。有機層をH2Oおよび飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を20％EtOAc／CH2Cl2で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色の固体(4.01ｇ、11.4ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.62(d, 2H), 7.39(m, 7H), 5.14(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.73(m, 2H), 3.30(m, 2H)。
【０４３９】
Ｂ. ４−(４−カルバミイミドイルベンジル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
30mlのピリジンおよび３mlのEt3N中における４−(４−シアノベンジル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.4ｇ、6.87ミリモル)の溶液をH2Sで満たした。得られた混合物を密封し、16時間攪拌した。その後、溶液を濃縮した。残留物を30mlのアセトンに溶解し、沃化メチル(19.4ｇ、137ミリモル)を加えた。溶液を２時間還流した。その後、溶液を濃縮した。残留物をMeOH(40ml)に溶解し、NH4OAc(5.0ｇ、65モル)を加えた。溶液を３時間還流した。その後、溶液を濃縮した。粗生成物をCH3CN〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。集めた適当なフラクションを凍結乾燥して生成物を白色の泡状物として得た。MS (FAB) m/z 367, (M+H)。
【０４４０】
Ｃ. ４−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ベンズアミジン
40mlのMeOHおよび４mlのAcOH中における４−(４−カルバミイミドイルベンジル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.0ｇ、5.0ミリモル)の溶液に10％Pd／C(0.4ｇ)を加えた。反応容器中の大気を水素により置換した。４時間後,溶液をセライトパッドを通してろ過した。有機層を濃縮した。得られた粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜40％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。表題化合物を白色の泡状物として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.3(bs, 4H), 9.1(bs, 2H), 7.83(d, 2H), 7.42(d, 2H), 4.78(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.32(m, 2H)。
【０４４１】
実施例６７
１−(２−アミノキノリン−６−イルメチル)ピペラジン−２−オン
Ａ. ４−(２−クロロ−キノリン−６−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
０℃で80mlのTHF：DMFの３：１混合物中における３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(4.65ｇ、19.8ミリモル)および６−ブロモメチル−２−クロロキノリン(5.40ｇ、21.0ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.81ｇ、20.2ミリモル、60％鉱油分散液)を加えた。得られた混合物を０℃で１時間、次に室温で18時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷し、EtOAcで希釈した。有機層を1N HCl、水、飽和NaHCO3および飽和NaClで連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をEt2O／ヘキサン／EtOAcで摩砕し、ろ過して表題化合物(6.96ｇ、17.0ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.08(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.69(s, 2H), 7.63(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 7.35(s, 5H), 5.15(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.70(m, 2H), 3.32(bs, 2H)。
【０４４２】
Ｂ. ４−(２−フェノキシキノリン−６−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
フェノール(15.1ｇ、160ミリモル)および４−(２−クロロ−キノリン−６−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(6.60ｇ、16.1ミリモル)の混合物を70℃で一緒に溶かして均質な混合物を得た。水酸化カリウム(3.15ｇ、56.1ミリモル)を加え、得られた混合物を120℃で一晩加熱した。24時間後、褐色／黒色の残留物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈し、1N NaOH(100ml)と一緒に30分間攪拌した。２つの層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合一した有機層を1N NaOH、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製表題化合物(6.92ｇ、14.8ミリモル)をベージュ色の泡状物として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.07(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.42(m, 2H), 7.34(m, 6H), 7.25(m, 2), 7.09(d, 1H), 5.14(s, 2), 4.75(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.66(m, 2H), 3.30(bs, 2H)。
【０４４３】
Ｃ. ４−(２−アミノキノリン−６−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
酢酸アンモニウム(18.7ｇ、242ミリモル)および４−(２−フェノキシキノリン−６−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(6.92ｇ、14.8ミリモル)の混合物を150℃で一晩加熱した。21時間後、さらに３ｇの酢酸アンモニウムを加え、加熱を続けた。５時間後、混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈し、1N NaOH(100ml)と一緒に30分間攪拌した。２つの層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を1N NaOH、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。表題化合物(5.50ｇ、14.1ミリモル)の粗製混合物をベージュ色の泡状物として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
主要な成分(４−(２−アミノキノリン−６−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル)：1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.86(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.35(s, 5H), 6.74(d, 1H), 5.14(s, 2H), 4.79(bs, 2H), 4.71(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.30(s, 2H)。
少量の成分(３−オキソ−４−(２−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−６−イルメチル)ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル)：1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.75(d, 1H), 7.48(m, 2H), 7.37(m, 6H), 6.70(d, 1H), 5.14(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.30(s, 2H)。
【０４４４】
Ｄ. １−(２−アミノキノリン−６−イルメチル)ピペラジン−２−オン
100mlのMeOH／HOAc(10：１)中における４−(２−アミノキノリン−６−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−オキソ−４−(２−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−６−イルメチル)ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(5.50ｇ、14.1ミリモル)の溶液に、触媒量の10％パラジウム／活性炭を加えた。不均質な混合物をH2バルーン下、室温で18時間水素化した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、MeOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。生成物の粗製混合物を２％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜20％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを真空下で濃縮して １−(２−アミノキノリン−６−イルメチル)ピペラジン−２−オン ジトリフルオロアセテート(2.64ｇ、5.45ミリモル)を白色の固体形態で主要な生成物として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.78(bs, 2H), 8.31(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.08(d, 1H), 4.70(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.46(bs, 4H)。 MS m/z 256, [M+]。
元素分析値(0.25モルのH2Oを含む)：
計算値：C 44.25％ H 3.82％ N 11.47％
実測値：C 44.23％ H 3.76％ N 11.23％
少量の副生成物である６−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−1H-キノリン−２−オン(0.62ｇ、1.28ミリモル)もまたRP-HPLC分離により白色の固体として単離した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 11.76(bs, 1H), 9.30(bs, 2H), 7.85(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.60(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.38(bs, 4H)。 MS m/z 257, [M+]。
元素分析値(0.5モルのH2Oを含む)：
計算値：C 43.72％ H 3.68％ N 8.50％
実測値：C 43.70％ H 3.62％ N 8.61％
【０４４５】
実施例６８
１−(１−アミノイソキノリン−６−イルメチル)ピペラジン−２−オン
ブロモメチル−２−クロロキノリンの代わりに６−ブロモメチル−１−クロロイソキノリンを使用して表題化合物を実施例67に記載のようにして製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.18(bs, 2H), 8.53(d, 1H), 7.81(s, 1H), 7.63(m, 2H), 7.14(d, 1H), 4.77(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.50(m, 4H)。
【０４４６】
実施例６９
２−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ａ. ３−ヨードピリジン−４−イルアミン
水(77ml)中における沃化カリウム(19.48ｇ、117.4ミリモル)および沃素(18.37ｇ、72.3ミリモル)の溶液を添加ロートで水(35ml)中における４−アミノピリジン(9.21ｇ、97.8ミリモル)および炭酸ナトリウム(6.12ｇ、57.7ミリモル)の還流溶液に滴加した。添加終了後、混合物を還流下で２時間攪拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(３×)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題生成物(8.37ｇ、38.0ミリモル)および微量のジヨード化合物を黄色／オレンジ色の固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.10(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.60(bs, 2H)。
【０４４７】
Ｂ. (３−ヨードピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(20.7ｇ、94.8ミリモル)をTHF(86ml)中における３−ヨードピリジン−４−イルアミン(19.0ｇ、86.4ミリモル)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を１％EtOAc／CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題生成物および少量のBOC−保護ジヨード化合物を得た。混合物をエーテル／ヘキサンで摩砕して望ましくない化合物を除去し、溶液中に表題生成物が残留した。固体をろ去し、ろ液を濃縮して表題生成物(18.95ｇ、59.2ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.75(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.1(d, 1H), 7.0(bs, 1H), 1.55(s, 9H)。
【０４４８】
Ｃ. ３−オキソ−４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム(0.82ｇ、23.0ミリモル、60％鉱油分散液)を０℃でTHF／DMF(75ml、3／1 v／v)中における４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−オン(5.13ｇ、21.9ミリモル)の溶液に加えた。混合物を５分間攪拌し、臭化プロパルギル(3.7ml、41.5ミリモル)を滴加した。得られた溶液を１時間攪拌し、その後室温にして２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈し、水(４×)およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残留物を５％ MeOH／CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物(5.96ｇ、21.9ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.3(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.25(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.75(m, 2H), 3.47(m, 2H), 2.22(s, 1H)。
【０４４９】
Ｄ. ２−(４−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Pd(PPh3)2Cl2(0.29ｇ、0.41ミリモル)、CuI(0.05ｇ、0.25ミリモル)およびトリエチルアミン(4.6ml、32.9ミリモル)を室温でDMF(30ml)中における３−オキソ−４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.24ｇ、8.23ミリモル)および(３−ヨードピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(2.63ｇ、8.23ミリモル)の溶液に加えた。混合物を100℃に加熱し、1.5時間攪拌した。反応混合物を50℃まで冷却し、DBU(2.5ml、16.5ミリモル)を加えた。30分後、溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた固体を２％MeOH／CH2Cl2〜５％MeOH／CH2Cl2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物(2.93ｇ、6.31ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.75(s, 1H), 8.4(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.35(m, 5H), 638(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.00(s, 2H), 4.29(s, 2H), 3.85(m, 2H), 3.52(m, 2H), 1.7(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝465。
【０４５０】
Ｅ. ２−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
パラジウムブラック(1.1ｇ、10.3ミリモル)をHCO2H／MeOH(45ml、4.4％溶液)中における２−(４−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(1.7ｇ、3.7ミリモル)の溶液に加えた。40分後、触媒をセライトを通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮してメタノールを除去し、得られた溶液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。得られた固体を５％MeOH／CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物(0.8ｇ、2.5ミリモル)を淡黄色の発泡固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.78(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.9(d, 1H), 6.48(s, 1H), 4.98(s, 2H), 3.7(s, 2H), 3.5(t, 2H), 3.40(t, 2H), 1.91(bs, 1H), 1.70(s, 9H)。
【０４５１】
実施例７０
２−(５−(±)−メトキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ａ. ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(プロパ−２−イニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル
臭化プロパルギル(1.6ml、14.4ミリモル)をTHF(46ml)中における３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(4.0ｇ、13.9ミリモル)およびトリエチルアミン(4.1ml、29.4ミリモル)の溶液に加えた。得られた混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌し、その後室温まで冷却し、真空下で濃縮した。粗製残留物を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物質(4.0ｇ)をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.25-7.30(m, 5H), 5.75(bs, 1H), 5.20(s, 2H), 4.45(bs, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.31(s, 2H), 3,08(dd, 1H), 2.98(dd, 1H), 2.20(t, 1H)。EI MS, [M+H]+＝291。
【０４５２】
Ｂ. ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(ブロモアセチル−プロパ−２−イニル−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル
DCC(2.27ｇ、11.0ミリモル)およびブロモ酢酸(1.48ｇ、10.7ミリモル)を室温でCH2Cl2中における２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(プロパ−２−イニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(3.10ｇ、10.7ミリモル)の溶液に加えた。混合物を一晩攪拌し、エーテルで希釈した。沈殿した白色固体をろ過し、ろ液を濃縮して黄色の油状物を得た。粗生成物を40％EtOAc／ヘキサン〜50％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題生成物(2.1ｇ、5.12ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.30(m, 5H), 5.70(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.63(m, 1H), 4.15(d, 2H), 4.00(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.70(dd, 1H), 2.27(bs, 1H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝411, 413, Brパターン。
【０４５３】
Ｃ. ５−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル
水素化ナトリウム(0.20mg、4.9ミリモル)を０℃でTHF(50ml)中における２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(ブロモアセチル−プロパ−２−イニル−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(2.0ｇ、4.8ミリモル)の溶液に加えた。溶液を40分間攪拌し、飽和NH4Cl溶液で急冷した。反応混合物を真空下で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を50％EtOAc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題生成物(1.4ｇ、4.1ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.30(m, 5H), 5.20(s, 2H), 5.10(m, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.25(d, 2H), 4.08(m, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.78(dd, 1H), 3.78(s, 3H), 2.25(t, 1H)。
Ｄ. ２−(５−(±)−メトキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.75(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.90(d, 1H), 6.42(s, 1H), 5.00(AB, 2H), 3.85-3.93(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.70-3.81(m, 3H), 1.65(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝389。
【０４５４】
実施例７１
２−(２−(±)−メトキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.81(s, 1H), 8.43(d, 1H), 7.90(d, 1H), 6.48(s, 1H), 5.63(d, 1H), 4.40(d, 1H), 4.20(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.70(d, 1H), 3.52(d, 1H), 3.33(dd, 1H), 2.92(s, 1H), 1.55(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝389。
【０４５５】
実施例７２
１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン
Ａ. ４−(４−クロロキナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
０℃で150mlのTHFおよび15mlのDMF中における３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(3.93ｇ、19.6ミリモル)および実施例７の７−ブロモメチル−４−クロロキナゾリン(5.0ｇ、19.6ミリモル)の溶液に、NaH(0.79ｇ、19.6ミリモル)の60％鉱油分散液を加えた。溶液を０℃で0.5時間攪拌し、周囲温度まで加温した。４時間後、溶液を飽和NH4Cl溶液に注いだ。層を分離し、有機層をH2Oおよび飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。表題化合物を白色の固体(5.1ｇ、13.4ミリモル)として得た。MS (FAB) m/z 377, 379, (M+H), 塩素パターン。
【０４５６】
Ｂ. ４−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
120mlのエタノール中における４−(４−クロロキナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(1.84ｇ、4.9ミリモル)の溶液をNH3気体で満たした。得られた溶液に酢酸(0.03ml)を加えた。溶液を加熱還流した。16時間後、溶液を濃縮した。得られた固体をCH2Cl2に溶解し、無機塩をろ去した。有機溶液を濃縮した。得られた固体をEtOAcで摩砕した。表題化合物を白色の固体(1.59ｇ、4.5ミリモル)として得た。MS (FAB) m/z 356, (M+H)。
【０４５７】
Ｃ. １−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン
０℃でEtOAc(200ml)中における４−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(1.92ｇ、5.4ミリモル)の溶液をHCl気体で満たした。溶液を０℃で４時間攪拌した。その後、溶液を濃縮した。表題化合物を白色の固体(1.79ｇ、5.4ミリモル)として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.9(bs, 3H), 9.7(bs, 2H), 8.8(s, 1H), 8.46(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.4(m, 4H)。
【０４５８】
実施例７３
１−(４−アミノ−チエノ[2,3-d]ピリミジン−６−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
Ａ. １−(４−アミノ−チエノ[2,3-d]ピリミジン−６−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
７−ブロモメチル−４−クロロキナゾリンの代わりに６−ブロモメチル−４−クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンを使用して表題化合物を実施例72のパートＡに記載のようにして製造した。実施例72のパートＢに記載のようにして処理して表題化合物を得た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.22(s, 1H), 7.35(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.60(m, 2H), 3.40(m, 2H), 1.45(s, 9H)。MS(イオンスプレー), 364, (M+H)。
Ｂ. １−(４−アミノ−チエノ[2,3-d]ピリミジン−６−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
実施例72のパートＣに記載のようにして１−(４−アミノ−チエノ[2,3-d]ピリミジン−６−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを処理して表題化合物を得た。MS (EI), 2634, (M+)。
【０４５９】
実施例７４
４−[３−(２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ａ. ４−[３−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル)−プロピル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、そして７−ブロモメチル−４−クロロキナゾリンの代わりに４−(３−ブロモプロピル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を実施例72のパートＡに記載のようにして製造した。表題化合物を白色の泡状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.38(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.18(m, 4H), 3.73(m, 2H), 3.33(m, 4H), 2.66(m, 2H), 1.58(m, 6H), 1.42(s, 9H), 1.38(m, 3H)。
Ｂ. ４−[３−(２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−[３−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル)−プロピル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを実施例67のパートＤに記載のようにして処理して表題化合物を油状物として得た。
【０４６０】
実施例７５
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
Ａ. ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
200mlのTHF：DMF(10：１)中における実施例41の２−オキソ−３−(Ｓ)−メトキシメチルピペリジン(5.36ｇ、19.3ミリモル)の溶液に、実施例13のようにして製造した２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル(12.6ｇ、60％純度、19.3ミリモル)を加えた。溶液を０℃まで冷却した。溶液にNaH(0.77ｇの鉱油60％分散液、19.3ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、1N HClをpH＝１になるまで加えた。溶液を１時間攪拌した。その後、溶液をEtOAcで希釈した。有機層を水および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を20％EtOAc／CH2Cl2〜40％EtOAc／CH2Cl2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物(6.8ｇ、16.7ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.34(m, 5H), 6.61(m, 2H), 5.13(AB, 2H), 4.76(m, 1H), 4.40(AB, 2H), 4.08(m, 5H), 3.74(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.10(m, 1H)。
【０４６１】
Ｂ. ４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
100mlのエタノール中における２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(6.8ｇ、16.7ミリモル)の溶液に、トリアジン(2.2ｇ、26.4ミリモル)および酢酸(1.6ｇ、26.4ミリモル)を加えた。溶液を加熱還流した。36時間後、溶液を濃縮した。得られた粗生成物を２％MeOH／CH2Cl2〜５％MeOH／CH2Cl2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物(5.8ｇ、13.3ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.55(s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.35(m, 5H), 6.46(bs, 2H), 5.16(AB, 2H), 5.06(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.59(m, 1H), 4.09(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.12(m, 1H)。MS（イオンスプレー）m/z 436, (M+H)。
【０４６２】
Ｃ. １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
50mlの酢酸中における２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(5.8ｇ、13.3ミリモル)の溶液に、AcOH中の30％HBr溶液(20ml)を滴加した。溶液を１時間攪拌した。その後、溶液を濃縮した。得られた粗生成物をCH2Cl2：MeOH：NH4OH (20：５：１)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物(2.0ｇ、6.6ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.60(s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.48(d, 1H), 5.60(bs, 2H), 4.72(AB, 2H), 3.87(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.19(m, 2H), 3.02(m, 1H)。MS(イオンスプレー) m/z 302, (M+H)。
【０４６３】
実施例７６
１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−ブチル−ピペラジン−２−オン
２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに実施例42の２−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.35(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.41(d, 1H), 4.74(s, 2H), 3.43(m, 2H), 3.28(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.95(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.39(m, 4H), 0.93(m, 3H)。 MS(イオンスプレー) m/z 314, (M+H)。
【０４６４】
実施例７７
１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−エチル−ピペラジン−２−オン
２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに実施例43の２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.11(m, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.40(m, 2H), 3.29(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.20(m, 3H)。MS(イオンスプレー) m/z 286, (M+H)。
【０４６５】
実施例７８
１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−プロピル−ピペラジン−２−オン
２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに実施例44の２−プロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.13(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.47(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.97(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.50(m, 2H), 0.97(m, 3H)。 MS(イオンスプレー) m/z 300, (M+H)。
【０４６６】
実施例７９
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン
２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに実施例45の２−エトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.34(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.40(d, 1H), 4.79(AB, 2H), 3.90(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.52(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.00(m, 1H), 1.92(m, 3H)。 MS(イオンスプレー) m/z 316, (M+H)。
【０４６７】
実施例８０
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メチル−ピペラジン−２−オン
２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに実施例46の２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.44(d, 1H), 4.79(AB, 2H), 3.58(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.00(m, 1H), 1.41(d, 3H)。MS(イオンスプレー) m/z 272, (M+H)。
【０４６８】
実施例８１
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−ベンジル−ピペラジン−２−オン
２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに実施例47の２−ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.35(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.27(m, 5H), 4.74(AB, 2H), 3.76(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.30(m, 3H), 3.08(m, 1H), 2.96(m, 1H)。 MS(イオンスプレー) m/z 348, (M+H)。
【０４６９】
実施例８２
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−(１−メトキシエチル)−ピペラジン−２−オン
２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに実施例48の２−(１−メトキシエチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造した。本化合物を二臭化水素酸塩として単離した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.88(s, 1H), 7.71(d, 1H), 4.94(AB, 2H), 4.30(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.68(m, 3H), 3.36(s, 3H), 1.42(d, 3H)。MS(イオンスプレー) m/z 316, (M+H)。
【０４７０】
実施例８３
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オン
２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに実施例49の2,2−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.34(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.72((bs, 2H), 7.41(s, 1H), 7.26(d, 1H), 4.60(s, 2H), 3.33(m, 2H), 2.98(m, 2H), 1.27(s, 6H)。
【０４７１】
実施例８４
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−イソプロピル−ピペラジン−２−オン
２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに実施例50の２−イソプロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.32(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.66((bs, 2H), 7.42(s, 1H), 7.27(d, 1H), 4.60(AB, 2H), 3.23(m, 2H), 3,05(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.34(m, 1H), 0.92(s, 3H), 0.80(s, 3H)。
【０４７２】
実施例８５
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−イソブチル−ピペラジン−２−オン
２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに実施例51の２−イソブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.65(s, 1H), 7.70(m, 2H), 7.48(m, 1H), 5.61(m, 2H), 4.82(m, 1H), 4.65(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.37(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.98(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.59(m, 2H), 0.95(m, 6H)。
【０４７３】
実施例８６
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−(２−メトキシエチル)−１−ピペラジン−２−オン
２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに実施例52の２−(２−メトキシエチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.32(s, 1H), 8.13(d, 1H), 7.70((bs, 2H), 7.42(s, 1H), 7.28(m, 1H), 4.60(m, 2H), 3.32(m, 8H), 3.11(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.72(m, 1H)。
【０４７４】
実施例８７
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン
２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに実施例53の２−メトキシメチル−５−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.72(s, 1H), 8.32(d, 1H), 7.78(m, 2H), 5.11(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.42(m, 1H), 4.13(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.74(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.43(s, 3H), 1.34(d, 3H)。
【０４７５】
実施例８８
(3S,5RS)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
Ａ. (2S,6RS)−４−[３−(ベンズヒドリル−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
20mlのテトラヒドロフランおよび２mlのDMF中における(2S,6RS)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.98ｇ、7.56ミリモル)の溶液に、０℃で水素化ナトリウム(60％、289mg、12.6ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、実施例13の２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル(4.24mg、11.34ミリモル)を加えた。室温で一晩攪拌した後、テトラヒドロフランを除去した。残留物を酢酸エチルに取った。過剰の水素化ナトリウムを５mlの水で急冷し、常法により後処理した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(50％EtOAc／ヘキサン)により処理して(2S,6RS)−４−[３−(ベンズヒドリル−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.6ｇ、65％)を得た。C35H32N4O3 MS m/z: 557。
【０４７６】
Ｂ. (2S,6RS)−４−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(2S,6RS)−４−[３−(ベンズヒドリル−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.6ｇ、5.21ミリモル)を100mlの酢酸エチルに溶解し、０℃まで冷却した。塩酸(0.5ml、6.0ミリモル)の12Ｎ溶液を滴加した。脱保護は30分で完了した。反応混合物を10％重炭酸ナトリウムで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラム(SiO2、60％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して生成物(2S,6RS)−４−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.03ｇ、99％)を得た。
【０４７７】
Ｃ. (2S,6RS)−４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
氷酢酸(0.9ml、15.54ミリモル)および1,3,5−トリアジン(840mg、10.36ミリモル)をエタノール中における(2S,6RS)−４−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.03ｇ、5.18ミリモル)の溶液に加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。エタノールを酢酸エチルに取り替え、飽和重炭酸ナトリウム(５ml)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラム(SiO2、20％メタノール／塩化メチレン)により精製して生成物(2S,6RS)−４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.85ｇ、85％)を黄色の固体として得た。C23H25N5O3 MS m/z: 420。
【０４７８】
Ｄ. (3S,5RS)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
炭素上のパラジウム(10％、700mg)を20mlのメタノールおよび２mlの酢酸中における(2S,6RS)−４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.62ｇ、3.87ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下で８時間攪拌した。パラジウムをろ去し、揮発性溶媒を回転蒸発器で除去した。粗生成物(1.7ｇ、95％)を白色の固体として単離した。２種のエピマーをシリカゲル上で分離(１％トリエチルアミン／15％メタノール／塩化メチレン)した。少ない方のエピマーを(3S,5R)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンと指定し、主要なエピマーを(3S,5S)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンと指定した。
【０４７９】
実施例８９
１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
４−(ベンジルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(1.1ｇ、4.6ミリモル)をTHF(50ml)に溶解し、氷浴で冷却し、沃化テトラブチルアンモニウム(0.18ｇ、ミリモル)および60％水素化ナトリウム(0.24ｇ、6.0ミリモル)で処理した。反応混合物を０℃で30分間攪拌し、次にTHF(50ml)中における実施例14の７−ブロモメチル−４−クロロキノリン(1.2ｇ、4.6ミリモル)の溶液で滴加処理した。得られた溶液を０℃で２時間攪拌し、次に塩化アンモニウム溶液で急冷し、濃縮した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した; 有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(４％メタノール／塩化メチレン)により処理して４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン固体(1.2ｇ、2.9ミリモル)を得た。この物質の一部(0.75ｇ、1.8ミリモル)をアセトニトリル(20ml)に溶解し、室温で３時間ヨードトリメチルシラン(0.78ml、5.4ミリモル)で処理した。反応混合物をメタノールで急冷し、濃縮乾固した。メタノール添加および濃縮を４回繰り返した。最終の残留物を2M HCl水溶液に取った; 溶液をエーテルで洗浄し、濃縮した。残留物をイソプロパノールおよびエーテルから再結晶して表題化合物(0.63ｇ、2.3ミリモル)を得た。MS m/z: M+＝275; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.1(d, 1H), 8.5(d, 1H), 8.2-8.3(m, 2H), 8.0(d, 1H), 5.2(s, 2H), 4.1(s, 2H), 3.7-3.8(m, 2H), 3.6-3.7(m, 2H)。
【０４８０】
実施例９０
１−(４−クロロシンノリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
実施例40の４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(0.6ｇ、3.0ミリモル)をTHF(80ml)に溶解し、氷浴で冷却し、沃化テトラブチルアンモニウム(0.23ｇ、0.62ミリモル)および60％水素化ナトリウム(0.12ｇ、3.0ミリモル)で処理した。反応混合物を℃で40分間攪拌し、THF(20ml)中における実施例15の７−ブロモメチル−４−クロロシンノリン(10.7ｇ、2.7ミリモル)の溶液で滴加処理した。得られた溶液を２時間にわたって周囲温度まで加温した。溶液を蒸発させて乾固し、残留物を酢酸エチルおよび10％重炭酸ナトリウム水溶液に取った。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)により処理して表題化合物(0.6ｇ、1.6ミリモル)を得た。この物質の一部(0.21ｇ、1.26ミリモル)をTHF(〜４ml)に溶解し、室温において酢酸エチル(50ml)中の飽和HCl溶液で２時間処理した。溶液をろ過し、濃縮して残留物(0.14ｇ、0.4ミリモル)を得た。MS m/z: M+＝275; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.15(d, 1H), 8.5(d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.0(d, 1H), 5.0(s, 2H), 4.1(s, 2H), 3.7-3.8(m, 2H), 3.6-3.7(m, 2H)。
【０４８１】
実施例９１
１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−３−(Ｓ)−メチルピペラジン−２−オン
実施例46の４−(ベンジルオキシカルボニル)−３−(Ｓ)−メチルピペラジン−２−オン(1.0ｇ、4.0ミリモル)をTHF(60ml)に溶解し、氷浴で冷却し、沃化テトラブチルアンモニウム(0.10ｇ、0.27ミリモル)および60％水素化ナトリウム(0.18ｇ、4.4ミリモル)で処理した。反応混合物を０℃で30分間攪拌し、THF(５ml)中における実施例14の７−ブロモメチル−４−クロロキノリン(1.12ｇ、4.4ミリモル)の溶液で滴加処理した。得られた溶液を約１時間にわたって室温まで加温し、次に重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(５％メタノール／塩化メチレン)により処理して４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−３−(Ｓ)−メチル−ピペラジン−２−オン(1.32ｇ、3.1ミリモル)固体を得た。この物質の一部(0.10ｇ、0.23ミリモル)をアセトニトリル(６ml)に溶解し、室温で２時間ヨードトリメチル−シラン(0.1ml、0.75ミリモル)で処理した。反応混合物をメタノールで急冷し、濃縮乾固した。メタノール添加および濃縮を６回繰り返した。最終の残留物を2M HCl水溶液に取った; 溶液をエーテルで洗浄し、濃縮して表題化合物を得た。MS m/z: M+＝289; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.2(d, 1H), 8.6(d, 1H), 8.2-8.3(m, 2H), 8.0(d, 1H), 5.1(q, 1H), 4.3-4.4(m, 1H), 3.8-4.0(m, 2H), 3.6-3.8(m, 3H), 1.75(d, 3H)。
【０４８２】
実施例９２
１−[２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン
Ａ. ４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)１−(２−アミノエチル)−ピペラジン−２−オン
実施例40の４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(8.0ｇ、40ミリモル)をTHF(160ml)に溶解し、氷浴で冷却し、60％水素化ナトリウム(1.9ｇ、48ミリモル)で処理した。反応混合物を40分間攪拌し、次に沃化テトラ−ブチルアンモニウム(0.35ｇ、0.95ミリモル)およびブロモアセトニトリル(3.4ml、48ミリモル)で処理した。２時間後、反応混合物を水で急冷し、濃縮して小容量にし、塩化メチレン(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)１−シアノメチル−ピペラジン−２−オン(5.2ｇ、21.7ミリモル)を得た。この物質をエタノール(140ml)に溶解し、50 PSIの水素気体下、酸化白金(0.83ｇ)で24時間処理した。触媒をろ過により除去し、溶液を濃縮して４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)１−(２−アミノエチル)−ピペラジン−２−オン(5.2ｇ、21.6ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.08(s, 2H), 3.62(m, 2H), 3.44(t, 2H), 3.38(t, 2H), 2.89(t, 2H)。
【０４８３】
Ｂ. ４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−[２−(2,3,5,6−テトラクロロピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン
４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−(２−アミノエチル)−ピペラジン−２−オン(4.0ｇ、16ミリモル)を塩化メチレン(150ml)に溶解し、４−ニトロ−2,3,5,6−テトラクロロ−ピリジン(4.8ｇ、18ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(4.0ml,36ミリモル)で処理した。反応混合物を５時間攪拌し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して表題化合物(4.8ｇ、10.5ミリモル)を得た。Fab MS m/z: 457, 469, 461, [M+1]+; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.00(t, 1H), 4.10(s, 2H), 3.97(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.38(m, 2H)。
【０４８４】
Ｃ. １−[２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン
４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−[２−(2,3,5,6−テトラクロロピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン(3.5ｇ、7.6ミリモル)をメタノール(20ml)およびメタノール中の0.5Ｍナトリウムメトキシド(150ml、75ミリモル)に溶解した。溶液をPd／C(0.5ｇ)で処理し、50 PSIの水素気体下で16時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンで抽出し、それをろ過した。ろ液を濃縮し、シリカフラッシュカラムに入れた。カラムを５％MeOH／CH2Cl2、次にNH4OH／MeOH／CH2Cl2(１：５：95)およびNH4OH／MeOH／CH2Cl2(１：10：70)で溶離して４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−[２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オンを白色の泡状物(1.5ｇ、4.7ミリモル)として得た。この物質(1.5ｇ、4.7ミリモル)を周囲温度において塩化メチレン中の20％トリフルオロ酢酸(110ml)で２時間処理した。溶液を濃縮し、残留物を塩基性溶液が得られるまで飽和重炭酸塩溶液および水酸化アンモニウムで処理した。溶液をシリカカラムに入れ、NH4OH／MeOH／CH2Cl2(１：10：60)で溶離して１−[２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オンを所望の生成物および無機塩の混合物(25重量％と推定)として単離した。EI MS m/z: 220, M+; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.07(d, 2H), 6.96(d, 2H), 3.77(s, 2H), 3.65(m, 6H), 3.44(t, 2H)。
【０４８５】
実施例９３
１−[２−{(メチル)−(ピリジン−４−イル)−アミノ}−エチル]−ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩
実施例92、パートＢの４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−[２−(2,3,5,6−テトラクロロピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン(0.19ｇ、0.41ミリモル)をDMF(３ml)に溶解し、60％NaH(20mg、0.5ミリモル)で処理した。10分後、沃化メチル(0.025ml、0.40ミリモル)を加え、黄色の溶液を室温で一晩攪拌した。溶液をEtOAcで希釈し、H2O(６×)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮して残留物(0.19ｇ、0.40ミリモル)を得た。残留物をメタノール(２ml)に溶解し、MeOH中の0.5M NaOMe(８ml、4.0ミリモル)で処理した。溶液をPd／Cで処理し、60 PSIの水素気体下で一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、CH2Cl2で数回抽出した; 溶媒を真空下で除去して４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−[２−{(メチル)−(ピリジン−４−イル)−アミノ}−エチル]−ピペラジン−２−オンを非晶質の残留物(0.16ｇ)として得た。EI MS m/z: 335, [M+1]+; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.21(d, 2H), 6.56(d, 2H), 3.99(s, 2H), 3.60(t, 2H), 3.53(t, 2H), 3.47(t, 2H), 3.28(t, 2H), 2.98(s, 3H), 1.46(s, 9H)。上記生成物を室温において20％TFA／CH2Cl2(10ml)で１時間処理して濃縮した後、表題化合物を残留物として得、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.14(d, 2H), 7.30((br, 1H), 7.00((br, 1H), 3.88-3.67(m, 8H), 3.53(t, 2H), 2.26(s, 3H)。
【０４８６】
実施例９４
１−[２−(３−メチルピリジン−４−イル−アミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン
Ａ. ４−[２−(３−メチルピリジン−４−イルイミノ)−エチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−(ベンジルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(4.7ｇ、20ミリモル)をTHF(50ml)に溶解し、０℃において1.5M LDA(20ml、30ミリモル)で処理した。反応混合物を濃縮酸化エチレン(３ml、40ミリモル)で処理し、室温で一晩攪拌した。混合物を2N HClで中和し、濃縮し、EtOAcで抽出した。EtOAc層をH2Oで洗浄し、濃縮して粗製残留物を得た。それをEt2Oでさらに抽出し、エーテル層を濃縮して油状物(1.5ｇ)を得た。上記油状物をCH2Cl2(25ml)に溶解し、−60℃でCH2Cl2(25ml)中における２Ｍ塩化オキサリル(7.5ml、15ミリモル)およびDMSO(2.3ml、29.7ミリモル)の溶液に加えた。15分後、Et3N(2.1ml、15ミリモル)を加えた。混合物を−50℃で10分間攪拌し、次に室温まで10分間加温した。反応混合物を0.5N HClで急冷し、CH2Cl2で抽出した。CH2Cl2層を0.5N HCl、ブライン(２×)、H2Oで洗浄し、濃縮して残留物を得た。残留物をクロマトグラフィー(２％MeOH／CH2Cl2)により精製して４−アミノ−３−メチルピリジンを油状物(0.5ｇ、1.6ミリモル)として得た。トルエン(100ml)中における油状物(0.2ｇ、２ミリモル)および(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸(15mg)の溶液をディーン・スターク装置で一晩還流した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(２〜４％MeOH／CH2Cl2)により精製して表題イミンを白色の泡状物(0.20ｇ、0.54ミリモル)として得た。イオンスプレー MS m/z: 367, [M+1]+; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.20(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.35(s, 5H), 6.60(d, 1H), 6.18(dd, 1H), 5.15(s, 2H), 4.97(d, 1H), 4.30(s, 2H), 3.78(t, 2H), 3.50(bm, 2H), 2.15(s, 3H)。
【０４８７】
Ｂ. １−[２−(３−メチルピリジン−４−イル−アミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン
４−[２−(３−メチルピリジン−４−イルイミノ)−エチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(0.20ｇ、0.54ミリモル)を無水エタノール(20ml)に溶解し、50 PSIで10％Pd／Cを使用して一晩水素化した。ろ過後、ろ液を濃縮した。残留物を５％HCO2H／CH2Cl2(10ml)中のPdブラックで10分間処理した。ろ過し、濃縮して粗製残留物を得、それをNH4OH／MeOH／CH2Cl2 (１：５：95)を使用するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を透明なシロップ(0.078ｇ、0.33ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.17(d, 1H), 8.03(s, 1H), 7.35(s, 5H), 6.36(d, 1H), 5.30(b, 1H), 3.74(t, 2H), 3.53(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.08(t, 2H), 2.02(s, 3H)。
【０４８８】
実施例９５
１−[２−(ピリダジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン
実施例92のパートＡからの１−(２−アミノエチル)−４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(1.0ｇ、4.1ミリモル)を3,4,5−トリクロロピリダジン(0.81ｇ、4.1ミリモル)、トリエチルアミン(0.57ml、4.1ミリモル)、THF(25ml)で処理し、密封した試験管中で３時間120℃に加熱した。冷却し、溶液を酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウム(25ml)、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(５％メタノール／塩化メチレン)により処理して異性体の混合物(0.8ｇ、20ミリモル)を得た。混合物をメタノール中の0.5Ｍナトリウムメトキシド(200ml)に溶解し、10％Pd／C(0.5ｇ)で処理し、50 PSIの水素下で20時間攪拌した。反応混合物をろ過した; ろ液を濃縮して残留物を得、それをクロマトグラフィー(NH4OH／H2O／MeOH／EtOAc、１：１：２：90)により処理して粗製４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−[２−(ピリダジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２オンを得た。この物質を少量のTHFに溶解し、酢酸エチル中の飽和HCl溶液(50ml)で処理した。溶液を２時間周囲温度で攪拌し、ジエチルエーテル(50ml)で希釈した。沈殿した表題化合物を集め、自然乾燥した(0.5ｇ、1.7ミリモル)。MS m/z: 367, [M+1]+; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.8(d, 1H), 8.5(s, 1H), 7.4(d, 1H), 4.1(s, 2H), 3.5-3.8(m, 8H)。
【０４８９】
実施例９６
４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロペニル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−アリル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ａ. １−アリル−４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン
実施例40の４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(1.0ｇ、5.0ミリモル)を実施例92のパートＡに記載の手順に従ってTHF(20ml)中の臭化アリル(0.48ml、5.5ミリモル)でアルキル化した。クロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘキサン)により処理した後、表題化合物(0.92ｇ、3.8ミリモル)を無色の液体として得た。EI MS m/z 240(M+); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.80-5.68(m, 1H), 5.23-5.15(m, 2H), 4.09(s, 2H), 4.03(d, 2H), 3.63(t, 2H), 3.30(t, 2H), 1.45(s, 9H)。
【０４９０】
Ｂ. ４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロペニル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−アリル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１−アリル−４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(0.49ｇ、2.0ミリモル)を密封した試験管において(３−ヨード−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(0.64ｇ、2.0ミリモル)、Pd(OAc)2(14mg、0.06ミリモル)、Ｐ(ｏ−トル)3(37mg、0.12ミリモル)およびEt3N(0.56ミリモル)で処理した。混合物を100℃で一晩攪拌し、次にCH2Cl2で希釈し、H2O(２×)で洗浄した。CH2Cl2層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(５％MeOH／CH2Cl2)により処理して２種の異性体の混合物(0.40ｇ、0.92ミリモル)を得た。混合物をさらにクロマトグラフィー(EtOAc)により処理してその構成する異性体に分離し、４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロペニル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(90mg、0.21ミリモル、高い方のRf値)および４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−アリル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.24ｇ、0.56ミリモル、低い方のRf値)を得た。前者の異性体：MS m/z 433 (M+1): 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.38(d, 1H), 8.28(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.48(d, 1H), 6.67(s, 1H), 5.10(m, 1H), 4.15(s, 2H), 3.70(t, 2H), 3.46(t, 2H), 3.39(d, 2H), 1.48(s, 9H), 1.45(s, 9H)。 後者の異性体: MS m/z 433 (M+1): 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.39(s, 1H), 8.37(d, 1H), 7.98(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.52(d, 1H), 6.07(m, 1H), 4.23(d, 2H), 4.12(s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.40(t, 2H), 1.52(s, 9H), 1.45(s, 9H)。
【０４９１】
実施例９７
４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロピル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
実施例96のパートＢからの２種の異性体の混合物(0.11ｇ、0.25ミリモル)をMeOH(７ml)に溶解し、10％Pd／Cで処理し、水素バルーン下で４時間攪拌した。ろ過し、濃縮して白色の泡状物(80mg、0.18ミリモル)を得た。EI MS m/z 434 (M+); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.33(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.05(d, 1H), 4.08(s, 2H), 3.64(t, 2H), 3.50(t, 2H), 3.35(t, 2H), 2.58(t, 2H), 1.90(m, 2H), 1.57(s, 9H), 1.48(s, 9H)。
【０４９２】
実施例９８
４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(２−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−イルエチル)−ピペラジン−２−オン
塩化メチレン(６ml)中の実施例94のパートＡに記載のようにして製造した４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(２−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−２−オン(0.26ｇ、0.94ミリモル)を０℃において0.5時間トリフェニルホスフィン(0.60ｇ、2.3ミリモル)、イミダゾール(0.16ｇ、2.3ミリモル)および沃素(0.47ｇ、1.9ミリモル)で処理した。反応混合物を水および塩化メチレンに分配した; 有機層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(15％EtOAc／塩化メチレン)により処理して４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(２−ヨードエチル)−ピペラジン−２−オン(0.24ｇ、0.62ミリモル)を得た。ピロロ[3,2-c]ピリジン(0.073ｇ、0.62ミリモル)をDMF(３ml)に溶解し、60％水素化ナトリウム(0.03ｇ、0.74ミリモル)および前記工程からのすべての４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(２−ヨードエチル)−ピペラジン−２−オンで処理した; 反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を水および塩化メチレンに分配した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(２〜５％MeOH／塩化メチレン)に付して表題化合物(0.028ｇ、0.074ミリモル)を得た。イオンスプレー MS m/z: 379, [M+1]+。
【０４９３】
実施例９９
(±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ａ. (±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
CH2Cl2(１ml)中における(±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(55mg、0.12ミリモル)の溶液を０℃まで冷却した。DIPEA(24mg、0.18ミリモル)を加え、次に実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライド(32mg、0.12ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度まで加温した。16時間後、反応混合物をシリカゲルに直接吸収させ、クロマトグラフィー(CH2Cl2〜２％MeOH／CH2Cl2)により処理して60mg(73％)の表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.77(dd, J=12.3, 3.4Hz, 1H), 3.50-3.72(m, 3H), 3.79(s, 3H), 4.15(dd, J=12.3, 14Hz, 1H), 4.24(d, J=16.9Hz, 1H), 5.41(d, J=15.3Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 6.76(dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H), 7.11-7.86(m, 15H)ppm; MS(ISP ループ): m/z 683 (M+H)。
【０４９４】
Ｂ. (±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
濃HCl(12Ｍ、１滴)を０℃でMeOH(５ml)中における(±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(60mg、0.08ミリモル)の混合物に加えた。THF(２ml)、次に２滴目の12M HClを加え、反応混合物を周囲温度まで加温した。反応混合物をCH2Cl2／水性NaHCO3の１：１混合物に注いで急冷し、層を分離した。水層をCH2Cl2で洗浄し、次に合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2〜４％MeOH／CH2Cl2)により処理して42mg(93％)の表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.98(dd, J=12.5, 3.5Hz, 1H), 3.60(d, J=16.8Hz, 1H), 3.69(d, J=15.3Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.98(m, 1H), 4.21-4.31(m, 2H), 4.44(br s, 2H), 5.36(d, J=15.3Hz, 1H), 6.47(dd, J=8.0, 1.4Hz1H), 6.54(s, 1H), 7.26(d, J=8.0Hz, 1H), 7.45(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H), 7.80-7.86(m, 3H)ppm; MS(ISPループ): m/z 519 (M+H)。
【０４９５】
実施例１００
(±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸
水(５滴)をTHF／MeOHの１：１混合物(２ml)中における実施例99の(±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(30mg、0.05ミリモル)の溶液に加えた。次に、周囲温度でLiOH一水和物(７mg、1.66ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を水で希釈し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA; 緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して10mg(34％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.18(dd, J=12.1, 3.5Hz, 1H), 3.61(d, J=16.0Hz, 1H), 3.77(d, J=16.0Hz, 1H), 3.95(d, J=16.0Hz, 1H), 4.06(d, J=12.1Hz, 1H), 4.14(m, 1H), 6.40(d, J=8.0Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.6, 1.9Hz, 1H), 8.06(d, J=8.6Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.33(s, 1H)ppm; MS(ISPループ) m/z 505 (M+H)。
【０４９６】
実施例１０１
４−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]ベンズアミジン
CH2Cl2(５ml)中における実施例66の４−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ベンズアミジンビストリフルオロ酢酸塩(0.38ｇ、0.83ミリモル)の溶液に、Et3N(0.35ml、2.6ミリモル)および実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライド(0.23ｇ、0.85ミリモル)を加えた。６時間後、溶液を濃縮した。生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜70％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。集めた適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合物を白色の固体(0.37ｇ、0.65ミリモル)として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.33((bs, 2H), 8.96(bs, 2H), 8.30(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.70(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.28(m, 2H), 4.55(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.22(m, 2H)。
実施例101の方法を使用して実施例77の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−エチル−ピペラジン−２−オンおよび適当な塩化スルホニルから次の化合物を製造した。
【０４９７】
【表１】
Figure 0004676613
【０４９８】
【表２】
Figure 0004676613
【０４９９】
実施例１２２
４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]ベンズアミジン
塩化水素気体を15mlのメタノール中における４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル(100mg、0.264ミリモル) (実施例66、パートＡの４−(４−シアノベンジル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを脱保護し、次に６−クロロ−２−クロロメチルベンズイミダゾールでアルキル化して製造した)の氷冷溶液中で泡立たせた。溶液は３Åのモレキュラーシーブを含有した。反応混合物を−30℃で保存した。メタノールを回転蒸発器で除去した。新しいメタノール(20ml)を加え、次にアンモニア気体を流した。得られた混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温でろ過した。母液を濃縮し、得られた残留物を逆相HPLC(０〜50％ACN／H2O)により精製した。生成物を白色の固体として単離した。融点91〜95℃。MS C20H21ClN6O m/z: 397, 399。
元素分析値(C20H21ClN6O・3C2HF3O2として):
計算値：C 42.26％ H 3.27％ N 11.37％
実測値：C 42.20％ H 3.44％ N 11.36％
【０５００】
実施例１２３
４−{４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリロイル]−２−オキソピペラジン−１−イルメチル}ベンズアミジン
1.5mlのDMF中における実施例66の４−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ベンズアミジンビストリフルオロ酢酸塩(75mg、0.16ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.14ml、0.80ミリモル)を加えた。室温で10分間攪拌した後、実施例25の３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸(32mg、0.17ミリモル)、次に２−(1H−ベンゾトリアゾール−１−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(55mg、0.17ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、溶液を濃縮した。粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜70％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(77mg、0.15ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.27((bs, 2H), 9.10(bs, 2H), 7.77(d, 2H), 7.65(d, 1H), 7.49(dd, 2H), 7.39(m, 1H), 7.15(d, 1H), 6.89(d, 1H), 4.65(s, 2H), 4.45, 4.21(m, 2H, 回転異性体), 3.80(m, 2H), 3.35(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝403, 405(Clパターン)。
【０５０１】
実施例１２４
３−{４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリロイル]−２−オキソピペラジン−１−イルメチル}ベンズアミジン
実施例123に記載のようにして３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸(実施例25)および３−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ベンズアミジンビストリフルオロ酢酸塩(実施例66に記載のようにして３−ブロモメチルトルイルニトリルから製造した)を使用して表題化合物を製造した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.32(bs, 2H), 9.16(bs, 2H), 7.65(m, 5H), 7.39(m, 1H), 7.15(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.64(s, 2H), 4.44, 4.21(m, 2H, 回転異性体), 3.93, 3.79(m, 2H, 回転異性体), 3.36(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝403, 405(Clパターン)。
【０５０２】
実施例１２５
３−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンズアミジン
白色の固体(13.0mg、13％)。C20H21ClN6O MS m/z: 397, 399。
元素分析値(C20H21ClN6O・3C2HF3O2として)：
計算値：C 42.26％ H 3.27％ N 11.37％
実測値：C 43.70％ H 3.71％ N 11.95％
【０５０３】
実施例１２６
１−(２−アミノキノリン−６−イルメチル)−４−(5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−スルホニル)ピペラジン−２−オン
実施例101に記載のようにして実施例67の１−(２−アミノキノリン−６−イルメチル)ピペラジン−２−オンおよび実施例２の5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−スルホニルクロライドを使用して表題化合物を製造した。粗生成物をCH2Cl2で摩砕し、ろ過して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 7.82(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.42(m, 3H), 7.36(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.20(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.43(bs, 2H), 4.53(s, 2H), 3.78(s, 2H), 3.31(m, 4H)。MS(イオンスプレー) m/z 519, 521, (M+H), Clパターン。
【０５０４】
実施例１２７
６−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イルメチル]−1H−キノリン−２−オン
実施例101に記載のようにして実施例67、パートＤの少ない方の生成物６−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)−1H−キノリン−２−オンおよび実施例１の６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライドを使用して表題化合物を製造した。粗生成物をCH2Cl2で摩砕し、ろ過して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 11.72(bs, 1H), 8.33(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.45(s, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.18(d, 1H), 6.46(d, 1H), 4.52(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.43(m, 2H), 3.31(m, 2H)。MS(イオンスプレー) m/z 488, 490, (M+H), Clパターン。
実施例67、68および73に記載のようにして製造した出発物質および適当なカルボン酸を使用して次の化合物を実施例123の方法に従って製造した。
【０５０５】
【表３】
Figure 0004676613
【０５０６】
【表４】
Figure 0004676613
【０５０７】
【表５】
Figure 0004676613
【０５０８】
【表６】
Figure 0004676613
次の化合物は実施例67に記載されたように製造された出発物質と適当なアリール−メチルブロミドまたはアリル−メチルブロミドとからK2CO3−仲介アルキル化反応を用いて製造した。
【０５０９】
【表７】
Figure 0004676613
次の化合物は実施例66、67、68および73に記載されたように製造された出発物質と適当なアリール−メチルブロミドまたはアリル−メチルブロミドとからK2CO3−仲介アルキル化反応を用いて製造した。
【０５１０】
【表８】
Figure 0004676613
【０５１１】
【表９】
Figure 0004676613
【０５１２】
実施例１８５
１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)ピペラジン−２−オン
４−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)−ベンズアミジンの代わりに実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン二塩酸塩を使用して表題化合物を実施例101に記載のようにして製造した。生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜70％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。集めた適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。MS(イオンスプレー) m/z 488, 490, (M+H)。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.65(s, 2H), 8.80(s, 1H), 8.30(m, 2H), 8.20(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.60(m, 3H), 4.70(s, 2H), 3.85(s, 2H), 3.59-3.20(m, 4H)。
【０５１３】
実施例１８６
４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−スルホン酸３−クロロ−ベンジルアミド
９mlのDMF中における実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン二塩酸塩(0.10ｇ、0.30ミリモル)の溶液に、実施例４の３−クロロベンジルスルファミルカテコール(0.09ｇ、0.30ミリモル)、Et3N(0.08ｇ、0.75ミリモル)およびDMAP(0.001ｇ、0.12ミリモル)を加えた。溶液を60℃まで加熱した。16時間後、溶液を濃縮した。粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して表題化合物(0.077ｇ、0.17ミリモル)をTFA塩として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.82(bs, 2H), 8.98(s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.32(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.35(m, 4H), 4.69(AB, 2H), 4.11(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.38(m, 2H), 3.27(m, 2H)。MS(イオンスプレー) m/z 461, 463, (M+H), Clパターン。
実施例101の方法を使用して実施例72の化合物および適当な塩化スルホニルから次の化合物を製造した。
【０５１４】
【表１０】
Figure 0004676613
次の化合物は実施例75〜88に記載されたようにして得られた出発物質と適当なスルホニルクロリドとから実施例101の方法を用いて製造した。
【０５１５】
【表１１】
Figure 0004676613
次の化合物は実施例72および73に記載されたようにして得られた出発物質と実施例101の方法に従った適当なスルホニルクロリドまたは実施例123の方法に従った適当なカルボン酸とから製造した。
【０５１６】
【表１２】
Figure 0004676613
【０５１７】
実施例２１３
４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン
Ａ. ２−{４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−２−オキソピペラジン−１−イルメチル}ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
CH3CN(７ml)中における実施例69の２−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.71ｇ、2.1ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(0.60ml、4.3ミリモル)、次に実施例３の２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロライド(0.57ｇ、2.1ミリモル)を加えた。混合物を一晩攪拌し、濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物(1.2ｇ、2.1ミリモル)を薄黄色の固体として得た。粗製物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.80(s, 1H), 8.42(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.14(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.41(s, 1H), 6.36(d, 1H), 5.00(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.61(m, 4H), 1.71(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝537, 539, Clパターン。
【０５１８】
Ｂ. ４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン
トリフルオロ酢酸(2.2ml、28.6ミリモル)を０℃でCH2Cl2(25ml)中における２−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イルメチル]ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(1.32ｇ、2.4ミリモル)のスラリーに滴加した。1.5時間後、氷浴を取り外し、溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物を遊離塩基として得た。粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して表題化合物(1.29ｇ、2.2ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 14.90(bs, 1H), 12.81(s, 2H), 9.12(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.12(d, 1H), 6.95(s, 1H), 4.80(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.48。イオンスプレー MS, [M+H]+＝437, 439, Clパターン。
【０５１９】
実施例２１４
４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン
Ａ. ２−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イルメチル]ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.7(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.9-7.8(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.25(d, 1H), 6.31(s, 1H), 4.95(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.65(m, 2H), 3.55(m, 2H), 1.68(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝561, 563, Clパターン。
【０５２０】
Ｂ. ４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩
1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 14.68(bs, 1H), 12.6(s, 1H), 9.1(s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.56(m, 2H), 6.83(s, 1H), 4.1(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.38(m, 4H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝461, 463, Clパターン。
【０５２１】
実施例２１５
４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−(５−オキソ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン
４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン(0.06ｇ、0.13ミリモル)を無水塩化メチレン(20ml)に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸(0.03ｇ、ミリモル)で処理し、室温で４時間攪拌した。溶液を塩化メチレンで希釈し、NaHCO3で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(５〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製し、TFA塩に変換して表題化合物(0.015ｇ、0.032ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.14(bs, 1H), 8.95(d, 1H), 7.8-7.87(m, 3H), 7.57(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 6.87(s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.49(s, 3H)。EI MS, [M+]＝474, 476, Clパターン。
【０５２２】
実施例２１６
４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−(１−メチル−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン
実施例214の４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン(0.59ｇ、1.28ミリモル)を無水DMF(30ml)に溶解し、氷浴で冷却し、60％水素化ナトリウム(0.061ｇ、1.53ミリモル)で処理し、室温で30分間攪拌した。溶液を沃化メチル(83ml、1.33ミリモル)で処理し、室温まで４時間加温した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈し、分離した。有機層をブライン(３×)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(５〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して表題化合物(0.31ｇ、0.65ミリモル)を得た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.55(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 7.82(m, 3H), 7.49(dd, 1H), 7.43(d, 1H), 6.55(s, 1H), 4.75(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.52(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.49(s, 3H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝477。
実施例69に記載のようにして得た出発物質および適当な塩化スルホニルから次の化合物を実施例101の方法に従って製造した。
【０５２３】
【表１３】
Figure 0004676613
【０５２４】
【表１４】
Figure 0004676613
【０５２５】
【表１５】
Figure 0004676613
【０５２６】
実施例２４７
１−(４−アミノ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)ピペラジン−２−オン
Ａ. (２−クロロ−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
NaHMDS(61.7ml、THF中1.0Ｍ溶液)を室温でTHF(28ml)中における２−クロロ−ピリジン−イルアミン(4.0ｇ、30.9ミリモル)およびBOC無水物(6.74ｇ、30.9ミリモル)の溶液に素早く加えた。反応混合物を氷水浴(０℃)で１時間冷却し、次に室温で３時間攪拌した。ゼラチン状混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NH4Cl溶液で希釈した。有機層を0.1N HCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を１％MeOH／CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題生成物(5.57ｇ、24.4ミリモル)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.18(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 1.60(s, 9H)。EI MS [M]+＝228。
【０５２７】
Ｂ. (２−クロロ−３−ヨード−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ｔ−ブチルリチウム(36.3ml、ペンタン中1.7Ｍ)をAr下、−78℃でTHF(46ml)中における(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(6.00ｇ、26.2ミリモル)の溶液に滴加した。黄色／オレンジ色の混合物を−78℃で２時間攪拌し、−40℃まで１時間加温し、次に−78℃まで冷却してTHF(49ml)中のI2(15.65ｇ、61.7ミリモル)を滴加した。反応混合物を−78℃で1.5時間、次に−10℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷し、CH2Cl2で希釈し、そして飽和NH4Cl、飽和チオ硫酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を１〜２％MeOH／CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題生成物(7.96ｇ、22.5ミリモル)を明黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.14(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.32(bs, 1H), 1.60(s, 9H)。EI MS [M]+＝354, 356, Clパターン。
【０５２８】
Ｃ. ４−(４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トリフルオロ酢酸(10ml)をCH2Cl2(10ml)中における２−(４−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−４−クロロ−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(5.66ｇ、11.3ミリモル、上記と同様にして製造した)の溶液に加えた。溶液を一晩攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を１〜５％MeOH／CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題生成物(3.81ｇ、9.56ミリモル)を黄色の泡状固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.43(bs, 1H), 8.08(d, 1H), 7.38(s, 5H), 7.18(d, 1H), 6.51(s, 1H), 5.15(s, 2H), 4.58(s, 2H), 4.20(s, 2H), 3.71(m, 2H), 3.50(m, 2H)。イオンスプレー [M+H]+＝399, 401, Clパターン。
【０５２９】
Ｄ. ４−(１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
NaOH粉末(0.96ｇ、23.9ミリモル)、次にn-Bu4NHSO4(0.32ｇ、0.96ミリモル)およびベンゼンスルホニルクロライド(1.8ml、14.1ミリモル)を室温でCH2Cl2(32ml)中における４−(４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(3.81ｇ、9.56ミリモル)の溶液に加えた。得られたスラリーを3.5時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を１〜５％MeOH／CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題生成物(5.06ｇ、9.38ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.23(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.84(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.51(m, 2H), 7.38(s, 5H), 6.50(s, 1H), 5.18(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.29(s, 2H), 4.29(s, 2H), 3.80(m, 2H), 3.51(m, 2H)。イオンスプレー[M+H]+＝539, 541, Clパターン。
【０５３０】
Ｅ. １−(１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
TMSI(2.7ml、19.0ミリモル)を０℃でCH3CN(134ml)中における４−(１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(5.06ｇ、9.38ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、５時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をMeOHで希釈し、濃縮乾固した(これを２回繰り返した)。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を１〜５％MeOH／CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題生成物(0.70ｇ、1.74ミリモル)および未反応の出発物質(3.58ｇ、6.64ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.20(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.51(m, 2H), 6.50(s, 1H), 5.01(s, 2H), 3.45(m, 2H), 3.18(m, 2H)。イオンスプレー [M+H]+＝405, 407, Clパターン。
【０５３１】
Ｆ. １−(４−アミノ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)ピペラジン−２−オン
無水酢酸アンモニウム(0.56ｇ、7.2ミリモル)、フェノール(0.45ｇ、4.8ミリモル)および１−(１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン(0.31ｇ、0.48ミリモル、上記のようにして製造した)を100℃に3.5日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して表題化合物(1.29ｇ、2.2ミリモル)を白色の固体(22.4mg、0.038ミリモル)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.40(bs, 1H), 12.00(bs, 1H), 8.31(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.02(bs, 2H), 7.57(dd, 1H), 7.48(m, 1H), 6.89(d, 1H), 6.81(s, 1H), 4.60(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.40(m, 4H)。LR-FAB MS, [M+H]+＝476, 478。
【０５３２】
実施例２４８
４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−５−(±)−ヒドロキシメチル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
Ａ. ２−{４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−２−(±)−ヒドロキシメチル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ホウ水素化ナトリウム(0.005ｇ、0.13ミリモル)を室温でMeOH(３ml)中における２−{４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−２−(±)−メトキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.04ｇ、0.07ミリモル)(実施例214のパートＡに記載の手順に従って実施例71の２−(２−(±)−メトキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび実施例３の２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロライドから製造した)の溶液に加えた。反応混合物を６時間攪拌し、水で急冷し、真空下で濃縮した。粗生成物(0.04ｇ)をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０５３３】
Ｂ. ４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−５−(±)−ヒドロキシメチル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
トリフルオロ酢酸(1.8ml)を室温でCH2Cl2(4.2ml)中における２−{４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−２−(±)−ヒドロキシメチル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.04ｇ)の溶液に加えた。反応混合物を４時間攪拌し、真空下で濃縮した。表題化合物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.10(s, 1H), 8.46(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.01(d, 1H), 6.94(s, 1H), 5.12(bs, 1H), 4.80(AB, 2H), 3.98(d, 2H), 3.90(m, 1H), 3.40-3.50(m, 4H)。APCI MS, [M+H]+＝467, 469。
実施例69、70および71の方法を使用して得た出発物質および適当な塩化スルホニルから次の化合物を実施例101の方法に従って製造した。
【０５３４】
【表１６】
Figure 0004676613
次のエナンチオマー的に純粋な化合物をCHIRACEL OD prepカラムにおけるキラル分割により得た。
【０５３５】
【表１７】
Figure 0004676613
【０５３６】
実施例２５５
４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−６−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
Ａ. ６−(Ｒ)−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
トリフルオロ酢酸(0.25ml)を室温でCH2Cl2(0.5ml)中における２−{２−(Ｒ)−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.025ｇ、0.037ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を２時間攪拌し、濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物(0.019ｇ、0.033ミリモル)をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０５３７】
Ｂ. ４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−６−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
氷酢酸(３ml、0.046ミリモル)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(92ml、0.092ミリモル)をTHF(0.5ml)中における６−(Ｒ)−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン(0.019ｇ、0.033ミリモル)の溶液に加えた。得られた溶液を４時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して表題化合物(0.009ｇ、0.016ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 14.50(bs, 1H), 12.60(bs, 1H), 9.18(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.90(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.63(d, 2H), 3.70-3.90(AB, 2H), 3.75(m, 1H), 3.21(m, 2H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝467, 469, Clパターン。
実施例69、70および71に記載のようにして得た出発物質および適当な塩化スルホニルから次の化合物を実施例101の方法に従って製造した。
【０５３８】
【表１８】
Figure 0004676613
【０５３９】
【表１９】
Figure 0004676613
【０５４０】
実施例２６８
１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン
DMF(20ml)中における実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン二塩酸塩(1.84ｇ、5.73ミリモル)の溶液に、実施例５の２−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン(1.5ｇ、5.73ミリモル)およびK2CO3(4.0ｇ、28.7ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、溶液を水で希釈した。溶液をトリフルオロ酢酸で酸性にした。生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜50％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。集めた適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.78(bs, 3H), 8.82(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.32(m, 2H), 4.71(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.28(m, 4H), 2.80(m, 2H)。
【０５４１】
実施例２６９
１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン
２mlのDMF中における実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン(50mg、0.15ミリモル)、６−クロロ−２−クロロメチルベンズイミダゾール(30.5mg、0.15ミリモル)および炭酸カリウム(83mg、0.6ミリモル)の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を逆相HPLC(CH3CN／H2O／TFA)により精製して１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)ピペラジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩(25mg)を固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.69(s, 1H), 8.33(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.75-7.69(m, 3H), 7.57-7.54(m, 1H), 4.86(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.31(m, 4H), 2.99(m, 2H)。MS m/z 422 (M+H)。
【０５４２】
実施例２７０
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
２mlのDMF中における実施例72の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン(76mg、0.23ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(127mg、0.92ミリモル)、次に６−クロロ−２−クロロメチル−ベンゾチアゾール(B.L. MylariのSynthesis Comm., 16, 2921(1989年)に記載の手順に従って製造した)(50mg、0.23ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。未溶解の炭酸カリウムをろ過により除去し、母液を逆相HPLC(10〜100％CH3CN／H2O)により精製した。所望の生成物を白色の固体として得た。融点123〜126℃。C21H19ClN6OS MS m/z: 439, 441。
元素分析値(C21H19ClN6OS・2C2HF3O2として):
計算値：C 45.02％ H 3.17％ N 12.60％
実測値：C 44.15％ H 3.19％ N 11.79％
【０５４３】
実施例２７１
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
所望の生成物(10.0mg、７％)を白色の固体として単離した。C21H19ClN6O2 MS m/z: 423, 425。
【０５４４】
実施例２７２
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
所望の生成物(19.0mg、22％)を白色の固体として得た。C21H19ClN6OS MS m/z: 438, 440。
元素分析値(C21H19ClN6OS・2C2HF3O2として):
計算値：C 45.02％ H 3.17％ N 12.60％
実測値：C 43.35％ H 3.26％ N 12.65％
【０５４５】
実施例２７３
３−[４−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−イルメチル]−７−クロロ−1H−キノリン−２−オン
２−ブロモメチル−６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェンの代わりに実施例８の３−ブロモメチル−７−クロロ−1H−キノリン−２−オンを使用して表題化合物を実施例268に記載のようにして製造した。生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜50％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。集めた適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 12.18(bs, 1H), 9.75(m, 1H), 8.86(s, 1H), 8.40(m, 1H), 8.11(d, 1H), 8.10(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.69(m, 2H), 7.37(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.47(m, 4H), 3.30(m, 2H)。MS(イオンスプレー) m/z 449, (M+H)。
【０５４６】
実施例２７４
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(３−クロロ−1H−インドール−６−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
Ａ. １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホニル)−1H−インドール−６−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
２−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェンの代わりに実施例16の６−ブロモメチル−３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホニル)−1H−インドールを使用して表題化合物を実施例268に記載のようにして製造した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜80％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して白色の固体を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.75(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.64(m, 2H), 7.60(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.19(m, 2H), 6.99(d, 2H), 5.09(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.40(m, 4H), 2.49(s, 3H)。
【０５４７】
Ｂ. １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(３−クロロ−1H−インドール−６−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
２mlのMeOH中における１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホニル)−1H−インドール−６−イルメチル)−ピペラジン−２−オン二トリフルオロ酢酸塩(31mg、0.04ミリモル)の溶液に、0.3mlの1N NaOH溶液を加えた。溶液を100℃で３時間加熱した。その後、溶液を水／アセトニトリルで希釈し、トリフルオロ酢酸で中和した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(21mg、0.03ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.71(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.63(m, 3H), 7.53(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.20(d, 1H), 4.78(s, 2H), 4.30-3.10(m, 8H)。ESI MS, [M+H]+＝421, 423 (Clパターン)。
【０５４８】
実施例２７５
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン
３mlのDMF中における実施例72の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン二塩酸塩(100mg、0.31ミリモル)の溶液に、実施例17に記載のようにして製造した２−(３−ブロモ−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ−チオフェン(73mg、0.31ミリモル)およびK2CO3(0.21ｇ、1.54ミリモル)を加えた。溶液を室温で16時間攪拌した。その後、溶液を水／アセトニトリルで希釈し、トリフルオロ酢酸で中和した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(80mg、0.12ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.76(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.10(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.05(dt, 1H), 4.80(s, 2H), 3.77(m, 4H), 3.50(m, 2H), 3.37(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝414, 416 (Clパターン)。元素分析値（C20H20ClN5OS2.0TFA1.1H2O)C, H, N。
【０５４９】
実施例２７６
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−ブタ−２−(Ｅ)−エニル]−ピペラジン−２−オン二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.70(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.10(m, 2H), 5.88(t, 1H), 4.79(s, 2H), 3.75(m, 4H), 3.49(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.09(s, 3H)。EI MS, [M+H]+＝427, 429 (Clパターン)。
【０５５０】
実施例２７７
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−２−メチル−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.80(bs, 2H), 8.85(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.70(bs, 1H), 4.80(s, 2H), 4.30(s, 2H), 3.45(m, 4H), 3.10(m, 2H), 1.99(s, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝428, 430 (Clパターン)。
【０５５１】
実施例２７８
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(４−ブロモ−フラン−２−イル)−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン
３mlのアセトニトリル中における実施例72の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン(50mg、0.20ミリモル)の溶液に実施例18に記載のようにして製造した３−(４−ブロモ−フラン−２−イル)−(Ｅ)−プロペナール(43mg、0.22ミリモル)、２滴のHOAcおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(62mg、0.29ミリモル)を加えた。溶液を室温で16時間攪拌した。その後、溶液を水／アセトニトリルで希釈した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜80％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(48mg、0.07ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.75(bs, 2H), 8.85(s, 1H), 8.60(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.62(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.65(d, 1H), 6.19(dt, 1H), 4.80(s, 2H), 3.70(m, 4H), 3.50(m, 2H), 3.28(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝441, 443 (Brパターン)。
【０５５２】
実施例２７９
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン
窒素(気体)を２mlのCH3CN中における実施例72の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン(100mg、0.39ミリモル)の溶液中で泡立たせた。５分後、２mlのCH3CN中の実施例19に記載のようにして製造した酢酸３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−(Ｅ)−アリルエステル(75mg、0.36ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(触媒量)、トリフェニルホスフィン(触媒量)、２mlのH2Oおよび0.5mlのトリエチルアミンを溶液に加えた。混合物を80℃で１時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(44mg、0.07ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.86(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.25(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.63(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.32(dt, 1H), 4.78(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.93(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.53(m, 4H)。ESI MS, [M+H]+＝405。
【０５５３】
実施例２８０
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アリル]−４−オキシ−ピペラジン−２−オン
25mlのCH2Cl2中における実施例275に記載のようにして製造した１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン二トリフルオロ酢酸塩(0.60ｇ、0.94ミリモル)の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(0.30ｇ、0.96ミリモル、純度55％)を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(0.5mg、0.76ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.68(bs, 2H), 8.79(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.17(dt, 1H), 4.84(s, 2H), 4.53(m, 2H), 4.50(AB, 2H), 4.04(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.60(m, 1H)。ESI MS, [M+H]+＝430, 432 (Clパターン)。元素分析値(C20H20ClN5O2S2.0TFA1.4H2O) C, H, N。
【０５５４】
実施例２８１
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロパ−２−イニル]−ピペラジン−２−オン
２−(３−ブロモ−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ−チオフェンの代わりに２−(３−ブロモ−プロパ−１−イニル)−５−クロロ−チオフェン(実施例20に記載のようにして製造した)を使用して表題化合物を実施例275に記載のようにして製造した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜70％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.77(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.13(d, 1H), 4.74(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.32(m, 4H), 2.85(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝412, 414 (Clパターン)。
【０５５５】
実施例２８２
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピル]−ピペラジン−２−オン
３−(４−ブロモ−フラン−２−イル)−(Ｅ)−プロペナールの代わりに３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピオンアルデヒド(実施例28、パートＡ)を使用して表題化合物を実施例278に記載のようにして製造した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％ TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.77(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.77(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.88(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.80(t, 2H), 1.96(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝416, 418 (Clパターン)。
【０５５６】
実施例２８３
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−プロパ−２−イニル-ピペラジン−２−オン
Ａ. １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−２−オン
臭化プロパルギル(0.29ｇ、1.95ミリモル)を周囲温度でDMSO(10ml)中における実施例72の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン(0.5ｇ、1.95ミリモル)およびK2CO3(0.40ｇ、2.93ミリモル)の溶液に加えた。15分後、反応混合物を水性NaHCO3(100ml)およびCH2Cl2(100ml)に分配し、層を分離した。次に、水層をNaClで飽和させ、CHCl3(50ml)で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して390mg(68％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.68(m, 1H), 3.13-3.37(m, 6H), 4.07(app q, J=5.2Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 7.28(dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.72(br s, 2H), 8.14(d, J=8.4Hz, 1H), 8.34(s, 1H)ppm; MS(ISP ループ): m/z 296 (M+H)。
【０５５７】
実施例２８４
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(３−ビフェニル−２−イル−プロパ−２−イニル)−ピペラジン−２−オン
無水DMF(２ml)中における実施例283の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−２−オン(50mg、0.17ミリモル)、２−ブロモビフェニル(44mg、0.19ミリモル)、Et3N(69mg、0.68ミリモル)、(Ph3P)4PdCl2(６mg、0.008ミリモル)およびCuI(１mg、0.005ミリモル)の溶液を80℃で１時間加温した。反応混合物を50℃まで冷却し、溶媒を窒素下で16時間かけて除去した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して無色のゴム状物を得、それをエチルアルコールで摩砕して４mg(５％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.03(s, 2H), 3.14(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.50(s, 2H), 7.21-7.55(m, 11H), 7.76(br s, 2H), 8.18(d, J=8.6Hz, 1H), 8.36(s, 1H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 448 (M+H)。
【０５５８】
実施例２８５
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
Ａ. (３−{３−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イル]−プロパ−１−イニル}−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
無水DMF(５ml)中における実施例283の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−２−オン(100mg、0.34ミリモル)、実施例69のパートＢの(３−ヨード−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(108mg、0.34ミリモル)、Et3N(140mg、1.36ミリモル)、(Ph3P)4PdCl2(12mg、0.017ミリモル)およびCuI(２mg、0.01ミリモル)の溶液を周囲温度で攪拌した。５時間後、反応混合物をEtOAc(50ml)および水(50ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(25ml)で２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して59mg(36％)のSC34を無色の油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 9H), 2.84(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.44(s, 2H), 3.71(s, 2H), 4.75(s, 2H), 6.19(br s, 2H), 7.24(d, J=5.5Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.79(d, J=8.4Hz, 1H), 8.05(d, J=5.5Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.58(s, 1H)ppm; MS(ISPループ): m/z 488 (M+H)。
【０５５９】
Ｂ. ２−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン(37mg、0.24ミリモル)を無水CH3CN(５ml)中における(３−{３−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イル]−プロパ−１−イニル}−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(59mg、0.12ミリモル)の懸濁液に加え、混合物を50℃まで加温した。ジメチルホルムアミド(１ml)を加えて溶解し、均質な溶液を50℃で５時間保持した。反応混合物をEtOAc(50ml)および水(50ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(25ml)で２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して50mgの生成物を粗製固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.64(s, 9H), 2.78(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.37(s, 2H), 3.95(s, 2H), 4.74(s, 2H), 6.24(br s, 2H), 6.63(s, 1H), 7.40(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.81(d, J=5.8Hz, 1H), 7.83(d, J=8.5Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 8.39(d, J=5.8Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.77(s, 1H),ppm。
【０５６０】
Ｃ. １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
CH2Cl2(５ml)中における２−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(50mg、0.12ミリモル)の溶液に、周囲温度でTFA(１ml)を加えた。16時間後、反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜45％Ｂ]により精製して34mg(73％、２工程)の表題化合物を白色の凍結乾燥固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.77(s, 3H), 3.23(s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.89(s, 2H), 4.00(br s, 3H), 4.71(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.60(m, 2H), 7.84(d, J=6.5Hz, 1H), 8.36(m, 2H), 8.81(s, 1H), 9.18(s, 1H), 9.73(br s, 2H), 12.87(s, 1H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 388 (M+H)。
次の化合物を上記の手順に従って実施例72の化合物から製造した。
【０５６１】
【表２０】
Figure 0004676613
【０５６２】
【表２１】
Figure 0004676613
【０５６３】
【表２２】
Figure 0004676613
【０５６４】
【表２３】
Figure 0004676613
【０５６５】
【表２４】
Figure 0004676613
【０５６６】
【表２５】
Figure 0004676613
【０５６７】
【表２６】
Figure 0004676613
【０５６８】
【表２７】
Figure 0004676613
【０５６９】
【表２８】
Figure 0004676613
【０５７０】
【表２９】
Figure 0004676613
【０５７１】
【表３０】
Figure 0004676613
【０５７２】
【表３１】
Figure 0004676613
【０５７３】
実施例４１０
１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリロイル]ピペラジン−２−オン
４−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ベンズアミジン二トリフルオロ酢酸塩の代わりに実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン二塩酸塩を使用して表題化合物を実施例123に記載のようにして製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.77(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.40(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.58(d, 2H), 7.15(d, 2H), 4.80(s, 2H), 4.33, 4.15(m, 2H, 回転異性体), 3.70(m, 2H), 3.49(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝456, 458 (Brパターン)。
上記の方法を使用して次の化合物を実施例72の化合物から製造した。
【０５７４】
【表３２】
Figure 0004676613
【０５７５】
【表３３】
Figure 0004676613
【０５７６】
【表３４】
Figure 0004676613
【０５７７】
実施例４３６
４−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
１mlのDMF中における実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン(25mg、0.097ミリモル)の溶液に、４−クロロ−ベンジルイソシアネート(22mg、0.13ミリモル、実施例37に記載のようにして製造した)を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶液を濃縮した。粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜80％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(36mg、0.067ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.76(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.34(d, 2H), 7.31(m, 1H), 7.26(d, 2H), 4.75(s, 2H), 4.22(d, 2H), 4.08(s, 2H), 3.60(m, 2H), 3.35(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝425, 427 (Clパターン)。
【０５７８】
実施例４３７
４−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)アミド
６mlの乾燥CH2Cl2中における実施例27に記載のようにして製造した(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−酢酸(0.18ｇ、1.04ミリモル)の溶液に、Et3N(0.15ml、1.04ミリモル)およびジフェニルホスホリルアジド(0.24ml、1.04ミリモル)を加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌し、50℃で２時間加熱した。溶液に実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン(0.10ｇ、0.41ミリモル)およびEt3N(0.15ml、1.04ミリモル)を加え、混合物を50℃で２時間加熱し、室温で16時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(10mg、0.02ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.69(bs, 2H), 8.80(s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.41(t, 1H), 6.90(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.77(d, 2H), 4.30(d, 2H), 4.10(s, 2H), 3.61(m, 2H), 3.38(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝431, 433 (Clパターン)。
【０５７９】
実施例４３８
４−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロ−チオフェン−２−イル)アミド
３mlの乾燥トルエン中における５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルアジド(55mg、0.29ミリモル、実施例38に記載のようにして製造した)および実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン(50mg、0.20ミリモル)の混合物を105℃で１時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(35mg、0.02ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.04(s, 1H), 9.71(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.38(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.61(s, 1H), 6.77(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.76(s, 2H), 4.21(s, 2H), 3.73(m, 2H), 3.40(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝417, 419 (Clパターン)。
上記の方法を使用して次の化合物を実施例72の化合物から製造した。
【０５８０】
【表３５】
Figure 0004676613
【０５８１】
実施例４４６
４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルエステル
６mlのCH2Cl2中における５−クロロ−２−チオフェン−メタノール(0.10ｇ、0.67ミリモル、５−クロロ−２−チオフェン−カルボキシアルデヒドのNaBH4還元により製造した)の溶液に、1,1′-カルボニルジイミダゾール(0.11ｇ、0.67ミリモル)を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。次に、１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン(0.17ｇ、0.67ミリモル、実施例72)および触媒量のDMAPを溶液に加え、得られた混合物を35℃で18時間加熱した。混合物を水／MeOHに溶解し、粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。適当なフラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。ESI MS, [M+H]+＝432, 434 (Clパターン)。
上記の方法を使用して次の化合物を実施例72の化合物から製造した。
【０５８２】
【表３６】
Figure 0004676613
【０５８３】
実施例４４９
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル)−３−(Ｓ)−メチル−ピペラジン−２−オン
２mlのDMF中における実施例80の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メチル−ピペラジン−２−オン(0.06ｇ、0.2ミリモル)の溶液に、実施例11の３−ブロモメチル−７−クロロイソキノリン(0.052ｇ、0.20ミリモル)およびK2CO3(0.08ｇ、0.06ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物を５％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜50％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して表題化合物の三トリフルオロ酢酸塩(0.06ｇ、0.08ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.79(bs, 2H), 9.40(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(m, 2H), 4.80(AB, 2H), 4.72(AB, 2H), 4.28(m, 1H), 3.54(m, 4H), 1.96(d, 3H)。MS(イオンスプレー) 447, 449, (Clパターン)。
元素分析値(C28H25ClF6N6O6・3CF3CO2H・0.28H2Oとして):
計算値：C 45.38％ H 3.35％ N 10.58％
実測値：C 45.38％ H 3.35％ N 10.63％
【０５８４】
実施例４５０
４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(３−クロロ−1H−インドール−６−イルメチル)−３−(Ｓ)−メチル−ピペラジン−２−オン
実施例80の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メチル-ピペラジン−２−オンを使用して表題化合物を実施例274に記載のようにして製造した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.79(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.61(m, 3H), 7.57(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.10(d, 1H), 4.75(AB, 2H), 4.57(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.50(m, 3H), 1.65(d, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝435, 437 (Clパターン)。元素分析値(C23H23ClN6O 2.15TFA 0.25H2O) C, H, N。
上記の方法を使用して次の化合物を実施例80の化合物から製造した。
【０５８５】
【表３７】
Figure 0004676613
【０５８６】
【表３８】
Figure 0004676613
【０５８７】
実施例４６５
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−［３−(４−クロロ−チオフェン−２−イル)−アクリロイル]−３−(Ｓ)−メチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を実施例123に記載のように、実施例80の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メチル−ピペラジン−２−オン、および実施例26の３−(４−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸を用いて製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.74(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.62(m, 5H), 7.05(d, 1H), 4.92(m, 1H), 4.80(m, 2H), 4.73(m, 1H), 4.50(m, 1H), 3.40(m, 2H), 1.42(m, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝442, 444 (Clパターン)。 次の化合物は実施例80の化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０５８８】
【表３９】
Figure 0004676613
【０５８９】
【表４０】
Figure 0004676613
【０５９０】
実施例４７８
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−［３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピル]−３−(Ｓ)−エチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を実施例278に記載のように、実施例77の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−エチル−ピペラジン−２−オン、および実施例28の３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピオンアルデヒドを用いて製造した。1H NMR (d6-DMSO＋TFA１滴, 300MHz) δ 9.80(bs, 2H), 8.79(s, 1H), 8.32(d, 1H), 7.58(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.72(AB, 2H), 4.00(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.48(m, 2H), 3.23(m, 3H), 2.72(m, 2H), 1.96(m, 4H), 0.98(m, 3H)。MS(イオンスプレー), m/z, (M+H)＝444, 446 (Clパターン)。
次の化合物は実施例77の化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０５９１】
【表４１】
Figure 0004676613
【０５９２】
実施例４８６
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−［３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アクリロイル]−３−(Ｓ)−エチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を実施例123に記載のように、実施例77の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−エチル−ピペラジン−２−オン、および実施例25の３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸を用いて製造した。1H NMR (d6-DMSO＋TFA１滴, 300MHz) δ 9.78(bs, 2H), 8.79(s, 1H), 8.37(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.11(d, 1H), 6.98(d, 1H), 4.88(m, 2H), 4.60(m, 1H), 4.31(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.30(m, 2H), 1.96(m, 2H), 0.88(m, 3H)。MS(イオンスプレー), m/z, (M+H)＝456, 458 (Clパターン)。
元素分析値(C22H22ClN5O2S・1.5C2HF3O2として):
計算値：C 47.89％ H 3.78％ N 11.17％
実測値：C 47.34％ H 4.00％ N 11.12％
次の化合物は実施例77の化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０５９３】
【表４２】
Figure 0004676613
【０５９４】
【表４３】
Figure 0004676613
【０５９５】
【表４４】
Figure 0004676613
【０５９６】
実施例５１３
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−プロピル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を実施例123に記載のように、実施例78の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−プロピル−ピペラジン−２−オン、および実施例24の５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸を用いて製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.78(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.51(s, 1H), 6.69(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.91(AB, 2H), 4.72(m, 2H), 3.84(m, 1H), 3.52(m, 2H), 3.23(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.24(m, 2H), 0.82(m, 3H)。MS(イオンスプレー), m/z, 474, 476, (M+H)(Clパターン)。
元素分析値(C22H22ClN5O2S・C2HF3O2・1.15H2Oとして):
計算値：C 47.31％ H 4.52％ N 11.50％
実測値：C 47.39％ H 4.140％ N 11.19％
【０５９７】
実施例５１４
４−［３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−アクリロイル]−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−(Ｓ)−プロピル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を実施例123に記載のように、実施例78の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−プロピル−ピペラジン−２−オン、および実施例36の３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−アクリル酸を用いて製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.73(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.36(m, 2H), 8.22(m, 3H), 7.62(d, 1H), 7.52(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.91(d, 1H), 5.00(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.60(m, 2H), 4.34(m, 1H), 3.30(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.24(m, 2H), 0.90(m, 3H)。MS(イオンスプレー), m/z, 446, 448 (M+H), (Clパターン)。
次の化合物は実施例78の化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０５９８】
【表４５】
Figure 0004676613
【０５９９】
実施例５２４
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−［３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−３−(Ｓ)−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を実施例278に記載のように、実施例75の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、および実施例17の２−(３−ブロモ−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ−チオフェンを用いて製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.74(bs, 2H), 8.80(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.69(m, 2H), 7.02(dd, 1H), 6.84(d, 1H), 6.02(m, 1H), 4.76(AB, 2H), 3.86(m, 4H), 3.30(s, 3H), 3.23(m, 2H), 3.02(m, 2H)。MS(イオンスプレー), m/z, 458, 460, (M+H)(Clパターン)。
元素分析値(C22H24ClN5O2S・2C2HF3O2・1.45H2Oとして):
計算値：C 43.85％ H 4.09％ N 9.83％
実測値：C 43.92％ H 3.610％ N 9.63％
次の化合物は実施例75の化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０６００】
【表４６】
Figure 0004676613
【０６０１】
実施例５３２
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
９mlのDMF中における実施例75の４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(0.69ｇ、2.29ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.89ｇ、6.87ミリモル)、TBTU(0.76ｇ、2.36ミリモル)および実施例24の５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸(0.40ｇ、2.08ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、溶液を濃縮した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜80％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して生成物を白色の固体(1.0ｇ、1.57ミリモル)として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.70(bs, 2H), 8.78(s, 1H), 8.29(m, 1H), 7.55(m, 2H), 6.72(m, 1H), 6.22(m, 1H), 4.80(m, 4H), 3.78(m, 4H), 3.59(m, 3H), 3.31および3.2(s, 3H 回転異性体)。MS(イオンスプレー) M+H＝4.76。
元素分析値(C21H22ClN5O4S・1.4CF3CO2Hとして):
計算値：C 45.03％ H 3.68％ N 11.04％
実測値：C 44.98％ H 3.71％ N 11.02％
【０６０２】
実施例５３３
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル)−３−(Ｓ)−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
1.5mlのDMF中における実施例75の４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(20mg、0.066ミリモル)の溶液に、TBTU(923.4mg、0.073ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(0.013ml、0.073ミリモル)および６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸(Eur. J. med. Chem., 28, 71(1993年)の文献に従って製造した) (14.3mg、0.073ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。粗製混合物を逆相HPLC(10〜70％ACN／H2O)により直接精製した。生成物(30.1mg、55％)を白色の粉末として単離した。C23H22ClN7O3 MS m/z: 480, 481。
元素分析値(C23H22ClN7O3・2C2HF3O2として):
計算値：C 45.81％ H 3.42％ N 13.85％
実測値：C 45.19％ H 3.59％ N 13.76％
上記の方法を使用して次の化合物を実施例75の化合物から製造した。
【０６０３】
【表４７】
Figure 0004676613
【０６０４】
【表４８】
Figure 0004676613
【０６０５】
【表４９】
Figure 0004676613
【０６０６】
【表５０】
Figure 0004676613
【０６０７】
【表５１】
Figure 0004676613
【０６０８】
【表５２】
Figure 0004676613
【０６０９】
実施例５８２
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を実施例123に記載のように、実施例79の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン、および実施例29に記載された手順と同様に製造された（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ)−酢酸を用いて製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.73(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.37(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.61(m, 2H), 7.40(m, 2H), 4.98(m, 2H), 4.65(m, 2H), 4.50(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.59(m, 2H), 3.31(m, 2H), 1.07(m, 3H)。MS(イオンスプレー), m/z, 485, 487 (M+H), (Clパターン)。
次の化合物は実施例79の化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０６１０】
【表５３】
Figure 0004676613
次の化合物は実施例81〜85の化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０６１１】
【表５４】
Figure 0004676613
【０６１２】
【表５５】
Figure 0004676613
【０６１３】
【表５６】
Figure 0004676613
【０６１４】
実施例６０９
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル)−３−(Ｓ)−メトキシメチル−６−(Ｓ)−メチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を実施例268に記載のように、実施例87の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、および実施例12の２−ブロモメチル−６−クロロナフタレンを用いて製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.59(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.70-7.12(m, 3H), 7.68-7.67(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.39(d, 1H), 4.78(d, 2H), 3.98(d, 2H), 3.44(s, 3H), 3.38(t, 1H), 3.64(m, 2H), 1.26(d, 3H)。MS(ISP) 490, 492, (M+H), Clパターン。
次の物質は実施例87に記載されたように得られた出発物質から上記の方法を用いて製造した。
【０６１５】
【表５７】
Figure 0004676613
【０６１６】
実施例６１７
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−３（Ｓ)−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を実施例123に記載のように、実施例87の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、および実施例24の５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸を用いて製造した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.68(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.62(m, 2H), 6.54(d, 1H), 6.18(m, 1H), 7.39(d, 1H), 4.94(m, 4H), 4.15(m, 2H), 3.76(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.10(m, 2H), 1.28(d, 3H)。
次の化合物は実施例75〜87に記載されたように得られた化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０６１７】
【表５８】
Figure 0004676613
【０６１８】
【表５９】
Figure 0004676613
【０６１９】
実施例６３６
４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−２−(Ｓ)−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル)−アミド
表題化合物を実施例436に記載のように、実施例75の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、および４−クロロフェニルイソシアネートを用いて製造した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.77(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.49(d, 2H), 7.28(d, 2H), 4.88(m, 1H), 4.80(AB, 2H), 4.19(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.74-3.42(m, 4H), 3.28(s, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝455, 457 (Clパターン)。分析（C22H23ClN6O3 TFA 1.5H2O）C，H，N。
【０６２０】
実施例６３７
４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−２−(Ｓ)−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アミド
表題化合物を実施例438に記載のように、１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例80）、および５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルアジド（実施例38）を用いて製造した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.01(s, 1H), 9.73(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.58(s, 1H), 6.79(d, 1H), 6.44(d, 1H), 4.85(d, 1H), 4.71(m, 1H), 4.69(d, 1H), 4.17(d, 1H), 3.50(m, 3H), 1.45(d, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝431, 433 (Clパターン)。分析（C19H19ClN6O2S TFA 1.9H2O）C，H，N。
【０６２１】
実施例６３８
４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−(2S)−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロチオフェン−２−イル)−アミド
表題化合物を実施例439に記載のように、１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン（実施例75）、および５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルアジド（実施例38）を用いて製造した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.00(s, 1H), 9.73(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.60(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.86(d, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(d, 1H), 4.18(d, 1H), 3.96(dd, 1H), 3.60(m, 4H), 3.30(s, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝461, 463 (Clパターン)。分析(C20H21ClN6O3S TFA 1.1H2O) C，H，N。
次の化合物は上記の方法を用いて製造した。
【０６２２】
【表６０】
Figure 0004676613
【０６２３】
【表６１】
Figure 0004676613
【０６２４】
【表６２】
Figure 0004676613
【０６２５】
実施例６６３
(3S,5RS)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
実施例88の(3S,5RS)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(260mg、0.56ミリモル)を５mlのDMFに溶解した。炭酸カリウム(193.4mg、1.4ミリモル)を加え、次に実施例５の２−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン(218mg、0.84ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。粗製混合物を逆相HPLC(10〜70％ACN／H2O)により精製して生成物(27mg、６％)を透明な蝋状物として得た。融点130〜131℃。C24H24ClN5OS MS m/z: 466, 468。
【０６２６】
実施例６６４
(3S,5S)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
および
実施例６６５
(3S,5R)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
(3S,5RS)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(60mg、0.13ミリモル)を１mlのDMFに溶解した。炭酸カリウム(53mg、0.39ミリモル)を加え、次に３−ブロモアリル−５−クロロ−チオフェン(75mg、0.32ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。２種のエピマーを43％の収率で逆相HPLC(10〜70％ACN)により分離した。主要なエピマーを(3S,5S)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩(30.8mg)と指定し、黄色の固体として単離した。融点69〜72℃。C22H24ClN5OS MS m/z: 442, 444。
少ない方のエピマーを(3S,5R)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩(13.1mg)と指定した。融点67〜70℃。C22H24ClN5OS MS m/z: 442, 444。1H NMR (CD3OD) δ: 8.67(s, 1H), 8.31(d, 1H, J=8.56Hz), 7.83(s, 1H), 7.74(d, 2H, J=8.56Hz), 7.14(d, 1H, J=15.6Hz), 6.92(d, 1H, J=3.74Hz), 6.10-6.03(m, 1H), 5.0-4.74(m, 2H), 4.25-3.63(m, 6H), 1.78(d, 3H, J=7.03Hz), 1.50(d, 3H, J=6.47Hz)。
【０６２７】
実施例６６６
(3S,5R)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
実施例88、パートＤの少ない方のエピマー(3S,5R)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(43mg、0.123ミリモル)を塩化メチレンに取り、これにトリエチルアミン(0.034ml、0.25ミリモル)、次に実施例３の２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロライド(40mg、0.16ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、粗製物質を分取用薄層クロマトグラフィー(15％メタノール／CH2Cl2)により精製した。生成物(1.4mg、2.3％)を黄色の蝋状物として単離した。C21H22ClN5O3S2 MS m/z: 492, 494。1H NMR (CD3OD) δ 8.36(s, 1H), 8.03(d, 1H, J=7.5Hz), 7.61(s, 1H), 7.49-7.44(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=3.83Hz), 6.98(d, 1H, J=3.75Hz), 6.76(d, 1H, J=15.1Hz), 4.86-4.71(m, 2H), 4.45-4.39(m, 1H), 4.13-4.09(m, 1H), 3.64-3.7(m, 2H), 1.63(d, 3H, J=7.09Hz), 1.33(d, 3H, J=6.80Hz)。
【０６２８】
実施例６６７
(3S,5S)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
生成物(７mg、9.4％)を黄色の固体として単離した。融点218〜221℃。C21H22ClN5O3S2 MS m/z: 492, 494。1H NMR (CD3OD) δ 8.37(s, 1H), 8.10(d, 1H, J=8.57Hz), 7.61-7.45(m, 3H), 7.24(d, 1H, J=3.94Hz), 6.98(d, 1H, J=3.85Hz), 6.71(d, 1H, J=15.1Hz), 4.76(s, 2H), 4.32(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.36(m, 2H), 1.62(d, 3H, J=7.06Hz), 1.20(d, 3H, J=6.63Hz)。
【０６２９】
実施例６６８
(3S,5S)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
所望の生成物(5.4mg、8.5％)を黄色の固体として単離した。融点224〜226℃。C23H22ClN5O3S2 MS m/z: 516, 518。
【０６３０】
実施例６６９
(3S,5S)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アクリロイル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン
２mlのDMF中における実施例88、パートＤの主要なエピマー(3S,5S)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(42mg、0.147ミリモル)の溶液に、TBTU(52mg、0.162ミリモル)、トリエチルアミン(0.02ml、0.162ミリモル)および実施例25の３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アクリル酸(28mg、0.15ミリモル)を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を逆相HPLC(10〜70％ACN／H2O)により直接精製した。生成物(35.5mg、36％)を黄色の固体として単離した。融点116〜120℃。C22H22ClN5O2S MS m/z: 456, 458。
元素分析値(C22H22ClN5O2S・C2HF3O2として):
計算値：C 50.57％ H 4.07％ N 12.29％
実測値：C 46.48％ H 3.64％ N 11.04％
【０６３１】
実施例６７０
(3S,5R)−４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(４−ブロモ−フェニル)−アミド
４−ブロモ−フェニルイソシアネート(20.8mg、0.105ミリモル)を１mlのDMF中における実施例88、パートＤの少ない方のエピマー(3S,5R)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(30mg、0.105ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。生成物(21.4mg、33％)を逆相HPLC(10〜70％ACN／H2O)により白色の固体として単離した。本化合物の融点は142〜144℃である。C22H23BrN6O2 MS m/z: 483, 485。
元素分析値(C22H23BrN6O2・2C2HF3O2として):
計算値：C 43.90％ H 3.54％ N 11.81％
実測値：C 44.52％ H 3.86％ N 12.44％
【０６３２】
実施例６７１
(3S,5S)−４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(４−ブロモ−フェニル)−アミド
所望の生成物(35mg、47％)を白色の固体として単離した。融点142〜144℃。C22H23BrN6O2 MS m/z: 483, 485。
元素分析値(C22H23BrN6O2・2C2HF3O2として):
計算値：C 43.90％ H 3.54％ N 11.81％
実測値：C 44.73％ H 3.59％ N 12.38％
【０６３３】
実施例６７２
(3S,5S)−４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(４−クロロ−フェニル)−アミド
生成物(24.7mg、50％)を白色の固体として単離した。融点123〜125℃。C22H23ClN6O2 MS m/z: 439, 441。
元素分析値(C22H23ClN6O2・2C2HF3O2として):
計算値：C 46.82％ H 3.78％ N 12.60％
実測値：C 47.69％ H 4.33％ N 13.32％
【０６３４】
実施例６７３
１−(４−アミノキノリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン
Ａ. １−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン
実施例89の１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−３−(Ｓ)−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩(0.49ｇ、1.4ミリモル)を０℃においてアセトニトリル(20ml)、トリエチルアミン(1.2ml、8.4ミリモル)、およびアセトニトリル(10ml)中における実施例１の６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライド(0.41ｇ、1.54ミリモル)の溶液で処理した。２時間後、溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物(0.45ｇ、0.95ミリモル)を得た。MS m/z: 5.06, [M+H]+; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.8(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.9(d, 2H), 7.85(s, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 6.8(s, 1H), 4.8(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.4-3.45(m, 4H)。
【０６３５】
Ｂ. １−(４−アジドキノリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン
１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン(0.52ｇ、1.03ミリモル)をDMF(15ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(0.52ｇ、8.0ミリモル)、塩化テトラブチルアンモニウム(0.1ｇ、0.36ミリモル)で処理し、65℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して表題化合物(0.5ｇ、1.04ミリモル)を得た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.0(d, 1H), 8.2(d, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(d, 2H), 7.8(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.5(d, 1H), 6.9(s, 1H), 4.85(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.5-3.7(m, 4H)。
【０６３６】
Ｃ. １−(４−アミノキノリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン
100mlの酢酸／メタノール(〜１：10)中における１−(４−アジドキノリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン(0.50ｇ、1.04ミリモル)の懸濁液を10％Pd／C(0.15ｇ)で処理し、水素下で1.5時間攪拌した。得られた溶液をセライトを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLC(30％の0.1％水性TFA／アセトニトリル〜100％アセトニトリルのグラジエント溶離)により精製し、凍結乾燥して表題化合物(0.39ｇ、0.86ミリモル)を得た。MS (ISP) m/z 487, 489, (M+H), Clパターン。
上記の方法を使用して次の化合物を実施例89または91の化合物から製造した。
【０６３７】
【表６３】
Figure 0004676613
【０６３８】
実施例６８３
(Ｓ)−１−(４−アミノキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロチオフェン−２−イル)−アリル]−３−メチルピペラジン−２−オン
Ａ. (Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロチオフェン−２−イル)−アリル]−３−メチルピペラジン−２−オン
実施例91の(Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−３−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩(0.25ｇ、1.0ミリモル)を実施例17の２−(３−ブロモ−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ−チオフェン(0.35ｇ、1.2ミリモル)および炭酸カリウム(0.5ｇ、3ミリモル)で処理した。得られた懸濁液を10分間超音波処理し、次に周囲温度で16時間激しく攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(２×150ml)で抽出した。有機層を水(４×200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(３％メタノール／塩化メチレン)により処理して表題化合物(0.31ｇ、0.73ミリモル)を得た。
【０６３９】
Ｂ. (Ｓ)−１−(４−アミノキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロチオフェン−２−イル)−アリル]−３−メチルピペラジン−２−オン
(Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロチオフェン−２−イル)−アリル]−３−メチルピペラジン−２−オン(0.35ｇ、0.82ミリモル)をフェノール(２ｇ)および酢酸アンモニウム(0.7ｇ、9.1ミリモル)で処理し、密封した容器中で120℃に１時間加熱した。冷却し、溶液を2N NaOHおよび酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、新しい2N NaOH(３×100ml)および水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色の固体(0.15ｇ、0.35ミリモル)として得た。MS (ISP) m/z 427, 429, (M+H), Clパターン。
上記の方法を使用して次の化合物を実施例61〜64、89または91に記載のようにして製造した出発物質から製造した。
【０６４０】
【表６４】
Figure 0004676613
【０６４１】
【表６５】
Figure 0004676613
【０６４２】
実施例７０３
(Ｓ)−１−(４−アミノキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(４−ブロモチオフェン−２−イル)アクリロイル]−３−メチルピペラジン−２−オン
Ａ. (Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(４−ブロモチオフェン−２−イル)アクリロイル]−３−メチルピペラジン−２−オン
実施例91の(Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−３−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩(0.35ｇ、1.4ミリモル)をDMF(20ml)、４−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒドを使用して実施例26に従って製造した３−(４−ブロモチオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸(0.32ｇ、1.4ミリモル)、トリエチルアミン(0.21ml、1.4ミリモル)および２−(1H−ベンゾトリアゾール−１−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.45ｇ、1.4ミリモル)で処理し、50℃に５分間加熱した。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(５％メタノール／塩化メチレン)により処理して粗製表題化合物(0.5ｇ、0.9ミリモル)を得た。MS m/z: [M+H]+＝504。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.9(d, 1H), 8.2-8.3(m, 2H), 8.0(s, 1H), 7.7-7.8(m, 1H), 7.4(s, 1H), 7.3-7.4(m, 1H), 6.7-6.8(m, 1H), 6.6(d, 1H), 5.1-5.2(m, 1H), 4.6-4.7(m, 2H), 3.4-3.6(m, 2H), 3.0-3.3(m, 2H), 1.5(d, 3H)。
【０６４３】
Ｂ. (Ｓ)−１−(４−アミノキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(４−ブロモチオフェン−２−イル)アクリロイル]−３−メチルピペラジン−２−オン
(Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(４−ブロモチオフェン−２−イル)アクリロイル]−３−メチルピペラジン−２−オン(0.50ｇ、0.9ミリモル)をフェノール(〜２ｇ)および酢酸アンモニウム(0.5ｇ、6.4ミリモル)で処理し、密封した容器中で120℃に１時間加熱した。冷却し、溶液を2N NaOHおよび酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、新しい2N NaOH(３×100ml)および水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLC(10％の0.1％水性TFA／アセトニトリル〜100％アセトニトリルのグラジエント溶離)により精製して表題化合物(0.22ｇ、0.56ミリモル)を得た。MS m/z: [M+H]+＝485, 487, Clパターン。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.2-8.4(m, 2H), 7.7-7.8(m, 2H), 7.6(d, 1H), 7.5(s, 1H), 7.3(s, 1H), 6.9-7.0(m, 1H), 6.7(d, 1H), 5.0-5.1(m, 1H), 4.9(q, 2H), 4.3-4.4(m, 1H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.3-3.4(m, 2H), 1.5(d, 3H)。
上記の方法を使用して次の化合物を実施例75〜87に記載のようにして製造した出発物質から製造した。
【０６４４】
【表６６】
Figure 0004676613
【０６４５】
【表６７】
Figure 0004676613
【０６４６】
実施例７１８
１−(４−アミノシンノリン−７−イルメチル)−４−[２−(５−クロロチオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン
Ａ. １−(４−クロロシンノリン−７−イルメチル)−４−[２−(５−クロロチオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン
実施例90の１−(４−クロロシンノリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン塩酸塩(0.14ｇ、0.4ミリモル)を０℃においてアセトニトリル(20ml)、トリエチルアミン(２ml、14ミリモル)および実施例３の２−(５−クロロチオフェン−２−イル)エテン−スルホニルクロライド(0.097ｇ、0.4ミリモル)で処理した。溶液を周囲温度まで1.5時間加温し、酢酸エチルで希釈した。溶液を10％重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して表題化合物(0.17ｇ、0.35ミリモル)を得た。MS m/z: [M+H]+＝483; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.4(s, 1H), 8.4(s, 1H), 8.3(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.1(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.35(d, 1H), 4.9(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.4-3.5(m, 4H)。
【０６４７】
Ｂ. １−(４−アミノシンノリン−７−イルメチル)−４−[２−(５−クロロチオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン
１−(４−クロロシンノリン−７−イルメチル)−４−[２−(５−クロロチオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン(0.06ｇ、0.12ミリモル)をフェノール(0.20ｇ)および酢酸アンモニウム(0.2ｇ、2.6ミリモル)で処理し、120℃に45分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、1N NaOH(３×100ml)および水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLC(20％水性TFA(0.1％)／アセトニトリル〜100％アセトニトリル)により精製した。所望の生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して表題化合物(0.02ｇ、0.043ミリモル)を得た。MS m/z: [M+H]+＝464; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.6(s, 1H), 8.4(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.1(d, 1H), 6.8(d, 1H), 4.9(s, 2H), 4.05(s, 2H), 3.6(m, 4H)。
【０６４８】
実施例７１９
４−(６−クロロ−チエノ[2,3-b]ピリジン−２−スルホニル)−１−[２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン
実施例90の１−[２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン(0.20ミリモル)をMeCN(５ml)に溶解し、４−メチルモルホリン(0.055ml、0.50ミリモル)で処理した。MeCN(２ml)中の６−クロロ−チエノ[2,3-b]ピリジン−２−スルホニルクロライド(54mg、0.20ミリモル)を滴加した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、次にHPLC精製に付して表題化合物を白色の固体(0.021ｇ、0.037ミリモル)として得た。MS m/z 452, 454 (M+1); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.37(d, 1H), 8.30(b, 1H), 8.12(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.57(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.88(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.60-3.48(m, 8H)。
【０６４９】
実施例７２０
４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−[２−(メチル−ピリジン−４−イル−アミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン
実施例93の粗製１−[２−{(メチル)−(ピリジン−４−イル)−アミノ}−エチル]−ピペラジン−２−オンの一部(〜50％)を実施例719に記載の手順と同様にして実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライド(54mg、0.20ミリモル)と反応させた。HPLC精製後に得られた残留物を溶離剤としてNH4OH／MeOH／CH2Cl2(１：４：95)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題化合物(30mg、0.064ミリモル)を白色の固体として得た。MS m/z 465, 457 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.15(d, 2H), 7.88(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.9(s, 1H), 7.47(d, 1H), 6.47(d, 2H), 3.80(s, 2H), 3.50(m, 4H), 3.43(d, 2H), 3.30(d, 2H), 2.98(s, 3H)。
【０６５０】
実施例７２１
４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−１−[２−(３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン
実施例94の１−[２−(３−メチルピリジン−４−イル−アミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン(38mg、0.16ミリモル)を実施例719に記載の手順と同様にして実施例３の２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロライド(40mg、0.16ミリモル)と反応させた。逆相HPLC精製により表題化合物(29mg、0.052ミリモル)を白色の固体として得た。MS m/z 441, 443 (M+H); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.08(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.78(d, 1H), 3.87(s, 2H), 3.70-3.50(m, 8H), 2.15(s, 3H)。
上記の方法を使用して実施例92〜97に記載のようにして得た出発物質から次の化合物を製造した。
【０６５１】
【表６８】
Figure 0004676613
【０６５２】
【表６９】
Figure 0004676613
【０６５３】
実施例７３６
４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−[２−(ピリダジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン
実施例95の１−[２−(ピリダジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン塩酸塩(0.5ｇ、1.7ミリモル)を実施例719に記載の手順と本質的に同様にして実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライド(0.40ｇ、1.5ミリモル)と反応させた。逆相HPLC精製により表題化合物(0.34ｇ、0.75ミリモル)を白色の固体として得た。MS m/z (M+H＝452); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.6(d, 1H), 8.4(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.5(d, 1H), 7.2(d, 1H), 3.8(s 2H), 3.4-3.7(m, 8H)。
【０６５４】
実施例７３７
１−[３−(４−アミノ−ピリジン−３−イル)−プロペニル]−４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン
実施例96のパートＢからの４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロペニル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(45mg、0.10ミリモル)を20％TFA／CH2Cl2に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮して残留物を得た。残留物をMeCN(2.5ml)に溶解し、４−メチルモルホリン(0.027ml、0.25ミリモル)で処理した。次に、MeCN(１ml)中の実施例３の２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロライド(24mg、0.10ミリモル)を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に逆相HPLC精製に付して表題化合物を白色の固体(0.040ｇ、0.037ミリモル)として得た。MS m/z 439, 441 (M+H); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.20(br, 1H), 8.10(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.82(d, 1H), 5.27(m, 1H), 3.88(s, 2H), 3.60-3.50(m, 4H), 3.30(d, 2H)。
上記の方法を使用して実施例92〜97に記載のようにして得た出発物質から次の化合物を得た。
【０６５５】
【表７０】
Figure 0004676613
【０６５６】
実施例７４３
４−[２−(５−クロロチオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−１−(２−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−イルエチル)−ピペラジン−２−オン
実施例98の４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(２−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−イルエチル)−ピペラジン−２−オン(0.028ｇ、0.074ミリモル)を４％HCO2H／MeOH(５ml)および触媒量のPdブラックで５分間処理した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニトリル(３ml)、過剰のＮ−メチルモルホリン(0.04ml)および実施例３の２−(５−クロロチオフェン−２−イル)エテン−スルホニルクロライド(0.018ｇ、0.074ミリモル)で処理し、常法により処理した(実施例719)。さらにクロマトグラフィー(NH4OH／MeOH／CH2Cl2：１／４／95)により精製して表題化合物を得た。MS m/z 451, 453 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.93(bs, 1H), 8.24(bs, 1H), 7.4(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.14(m, 2H), 6.94(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.18(d, 1H), 4.43(t, 2H), 3.67(t, 2H), 2.88(t, 2H), 2.66(t, 2H)。
【０６５７】
実施例７４４
４−プロパ−２−イニル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
Ａ. ２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
CH3CN(250ml)中における実施例69の２−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(4.3ｇ、13.0ミリモル)の溶液を０℃まで冷却した。炭酸カリウム(1.98ｇ、14.3ミリモル)、次に臭化プロパルギル(1.55ｇ、13.0ミリモル)を反応混合物に加えた。混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、出発物質の完全な消費をTLCにより確認するまで(約８時間)保持した。混合物を濃縮乾固し、次に水性NaHCO3(200ml)およびCH2Cl2(200ml)に分配し、層を分離した。水層をCH2Cl2(100ml)で２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜５％MeOH／CH2Cl2)により精製して3.38ｇ(70％)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.69(s, 9H), 2.34(t, J=2.4Hz, 1H), 2.89(m, 2H), 3.42(s, 2H), 3.45(d, J=2.4Hz, 2H), 3.52(m, 2H), 4.95(d, J=1.4Hz, 2H), 6.42(br s, 1H), 7.88(dd, J=5.8, 0.8Hz, 1H), 8.41(d, J=5.8Hz, 1H), 8.78(d,J=0.8Hz, 1H)ppm; MS(EI): m/z 368 (M+)。
【０６５８】
Ｂ. ４−プロパ−２−イニル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
CH2Cl2(100ml)中における２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(1.3ｇ、3.53ミリモル)の溶液に、０℃でTFA(20ml)を加えた。６時間後、反応混合物を濃縮乾固し、次に水性NaHCO3(500ml)およびCH2Cl2(200ml)に分配し、層を分離した。水相をCH2Cl2(100ml)で４回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して616mg(65％)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.27(app t, J=2.4Hz, 1H), 2.76(m, 2H), 3.33(s, 2H), 3.83(d, J=2.4Hz, 2H), 3.45(m, 2H), 4.57(s, 2H), 6.47(s, 1H), 7.23(d, J=5.7Hz, 1H), 8.28(d, J=5.7Hz, 1H), 8.85(d, J=0.9Hz, 1H), 9.34(br s, 1H)ppm; MS(EI): m/z 268 (M+)。
【０６５９】
実施例７４５
1,4−ビス−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
Ａ. ２−{４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロパ−２−イニル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
無水DMF(５ml)中における実施例743の２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(100mg、0.27ミリモル)、実施例69のパートＢの(３−ヨード−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(87mg、0.27ミリモル)、Et3N(110mg、1.08ミリモル)、(Ph3P)4PdCl2(10mg、0.013ミリモル)およびCuI(1mg、0.008ミリモル)の溶液を周囲温度で攪拌した。５時間後、反応混合物をEtOAc(50ml)および水(50ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(25ml)で２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して77mg(51％)のSC41を無色の油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3, 〜２：１の回転異性体混合物)主要な回転異性体：δ 1.53(s, 9H), 1.69(s, 9H), 2.98(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.56(m, 2H), 3.78(s, 2H), 4.98(s, 2H), 6.43(s, 1H), 7.89(m, 1H), 8.09(m, 2H), 8.34(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.75(m, 1H)ppm; MS(ISP ループ): m/z 561 (M+H)。
【０６６０】
Ｂ. ２−[４−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン(42mg、0.27ミリモル)を無水CH3CN(10ml)中における２−{４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロパ−２−イニル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(SC41、77mg、0.14ミリモル)の懸濁液に加え、混合物を50℃まで加温した。４時間後、反応混合物を濃縮乾固し、残留物をCH2Cl2(50ml)および水(50ml)に分配し、層を分離した。水層をCH2Cl2(25ml)で２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して85mgの表題化合物を粗製固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.68(s, 9H), 1.70(s, 9H), 2.91(m, 2H), 3.41(s, 2H), 3.49(m, 2H), 4.26(s, 2H), 4.95(d, J=1.1Hz, 2H), 6.39(d, J=0.7Hz, 1H), 6.68(d, J=0.7Hz, 1H), 7.86(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.76(br s, 1H), 8.82(br s, 1H)ppm; MS(EI): m/z 561(M+H)。
【０６６１】
Ｃ. 1,4−ビス−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
CH2Cl2(5ml)中における２−[４−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(85mg、0.14ミリモル)の溶液に、０℃でTFA(１ml)を加え、溶液をゆっくりと周囲温度まで加温した。16時間後、反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜45％Ｂ]により精製して35mg(36％、２工程)のSC43を淡黄色の凍結乾燥固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.80(m, 2H), 3.25(s, 2H), 3.37(m, 2H), 3.93(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.85(d, J=6.6Hz, 1H), 7.89(d, J=6.6Hz, 1H), 8.37(d, J=6.7Hz, 1H), 8.38(d, J=6.7Hz, 1H), 9.17(s, 1H), 9.19(s, 1H), 12.80(s, 1H), 12.96(s, 1H), 14.91(br s, 2H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 361 (M+H)。C23H25ClN4OS MS m/z: 441, 443。
上記の方法を使用して実施例69〜71に記載のようにして得た出発物質から次の化合物を製造した。
【０６６２】
【表７１】
Figure 0004676613
【０６６３】
【表７２】
Figure 0004676613
次の化合物は３−(Ｓ)−メトキシメチル−１−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オンから上記の手順を用いて製造した。
【０６６４】
【表７３】
Figure 0004676613
【０６６５】
実施例７６８
４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン
Ａ. ２−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−２−オキソピペラジン−１−イルメチル]−(ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸および実施例69の２−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を実施例123に記載のようにして製造した。混合物を一晩攪拌し、次に濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物を固体として得た。粗製物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６６６】
Ｂ. ４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン
トリフルオロ酢酸(0.5ml)を０℃で６mlのCH2Cl2中における２−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−２−オキソピペラジン−１−イルメチル]−(ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.14ｇ、0.27ミリモル)の溶液に滴加した。１時間後、氷浴を取り除き、溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗製残留物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(0.07ｇ、0.13ミリモル)を白色の固体として得た。ESI MS, [M+H]+＝425, 427 (Clパターン)。
上記の方法を使用して実施例69に記載のようにして得た出発物質から次の化合物を製造した。
【０６６７】
【表７４】
Figure 0004676613
【０６６８】
【表７５】
Figure 0004676613
【０６６９】
実施例７８４
(±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ａ. (±)−４−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−５−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸１−アリルエステル３−メチルエステル
０℃で無水DMF(５ml)中における実施例56の(Ｓ)−５−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸１−アリルエステル３−メチルエステル(0.43ｇ、1.77ミリモル)および実施例13の２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル(0.66ｇ、1.77ミリモル)の溶液に、60％NaH(78mg、1.95ミリモル)を加えた。30分後、反応混合物を周囲温度まで加温し、６時間保持した。反応混合物を注意しながら水で急冷し、次に水およびジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、有機相を水、ブラインで２回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(２：１のヘキサン／酢酸エチル〜１：１のヘキサン／酢酸エチル)により処理して0.37ｇ(39％)の表題化合物をガラス状固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3,01-3.22(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.86-3.92(m, 1H), 4.42-4.58(m, 4H), 5.25(m, 2H), 5.93(m, 1H), 6.57(br s, 1H), 6.85(d, J=8.2Hz, 1H), 7.17-7.51(m, 9H), 7.76(m, 2H)ppm; MS(イオンスプレー) m/z 537 (M+H)。
【０６７０】
Ｂ. (±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(237mg、0.2ミリモル)をCH2Cl2(30ml)中における(±)−４−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−５−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸１−アリルエステル３−メチルエステル(1.10ｇ、2.05ミリモル)およびモルホリン(894mg、10.2ミリモル)の溶液に加えた。〜５分後、反応混合物をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により処理して900mg(97％)の表題化合物を粘稠な黄色の油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.83(br s, 1H), 2.95(dd, J=13.5, 4.3Hz, 1H), 3.27(br d, J=13.5Hz, 1H), 3.46-3.72(m, 4H), 3.73(s, 3H), 5.40(d, J=15.3Hz, 1H), 6.57(br s, 1H), 6.83(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.17-7.50(m, 9H), 7.75-7.77(m, 2H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 453 (M+H)。
【０６７１】
Ｃ. (±)−２−{４−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
０℃で無水CH3CN(５ml)中における(±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(630mg、1.39ミリモル)およびK2CO3(380mg、2.78ミリモル)の混合物に、CH3CN(４ml)中における実施例21の２−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(720mg、2.09ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度まで加温し、次に16時間保持した。反応混合物をジエチルエーテル／水で希釈し、層を分離した。有機相を水、ブラインで２回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をシリカ上のクロマトグラフィー(CH2Cl2〜２％MeOH／CH2Cl2)により処理して550mg(55％)の表題化合物を得、それをさらに特性決定することなく次の反応で直接使用した。
【０６７２】
Ｄ. (±)−２−[４−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
部分的に精製した(±)−２−{４−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(550mg、0.76ミリモル)を試薬級のMeOH(20ml)中で懸濁した。不均質な混合物に12M HCl(５滴)を加え、反応混合物を均質になるまで(〜30分)周囲温度で保持した。反応混合物をジエチルエーテルおよび過剰のNaHCO3を含有する水(500ml)に分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2〜２％MeOH／CH2Cl2)により処理して400mg(94％)の表題化合物を得、それを次の反応で直接使用した。MS (ISPループ): 532(M+H)。
【０６７３】
Ｅ. (±)−２−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
無水EtOH(10ml)中における(±)−２−[４−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(100mg、0.18ミリモル)、1,3,5−トリアジン(146mg、1.81ミリモル)および氷酢酸(99mg、1.81ミリモル)の溶液を還流下で16時間保持した。追加の1,3,5−トリアジン(146mg、1.81ミリモル)および氷酢酸(99mg、1.81ミリモル)を加え、反応混合物を還流下でさらに16時間保持した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を水／CH3CNで希釈し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA; 緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント: 30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して26mg(20％)の表題化合物を白色の固体として得、それをさらに特性決定することなく次の反応で直接使用した。
【０６７４】
Ｆ. (±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
CH2Cl2(4ml)中における(±)−２−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(26mg、0.03ミリモル)の溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸(１ml)を加えた。４時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、水／CH3CNに溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント: 30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して10mg(47％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.62(m, 1H), 3.05-3.51(m, 4H), 3.59(s, 3H), 3.81(d, J=14.0Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 4.69(ABq, ΔAB=310Hz, JAB=16.4Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 7.02(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.31(d, J=8.6Hz, 1H), 7.49(d, J=20.Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.61(d, J=8.7Hz, 1H), 8.30(d, J=8.6Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.77(s, 1H), 9.69(br s, 2H), 11.17(s, 1H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 479 (M+H)。
【０６７５】
実施例７８５
(±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸
Ａ. (±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−(５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸
LiOH一水和物(380mg、9.06ミリモル)を周囲温度で１：１：１のTHF／MeOH／水(30ml)中における実施例784のパートＥの(±)−２−[４−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(1.0ｇ、1.81ミリモル)の溶液に加えた。16時間後、HOAc(0.5ml)を加え、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をCH3CN／水に溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して378mg(48％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.03(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.51(ABq, ΔAB=69.2Hz, JAB=16.4Hz, 2H), 3.78(d, J=15.9Hz, 1H), 4.05-4.09(m, 2H), 5.04(s, J=15.9Hz, 1H), 6.41(m, 2H), 6.58(s, 1H), 7.04(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(d, J=8.6Hz, 1H), 7.51(d, J=2.0Hz, 1H)ppm; MS(ISP ループ): m/z 438 (M+H)。
【０６７６】
Ｂ. (±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸
無水EtOH(20ml)中における(±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−(５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸(200mg、0.30ミリモル)、1,3,5−トリアジン(244mg、3.00ミリモル)および氷酢酸(180mg、3.00ミリモル)の溶液を還流下で16時間保持した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固体をブフナー漏斗で集め、EtOH、次にジエチルエーテルで洗浄した。真空下でオーブン乾燥して13mg(76％)の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.63(m, 1H), 3.06(d, J=16.4Hz, 1H), 3.24-3.42(m, 4H), 3.68(ABq, ΔAB=34.5Hz, JAB=14.1Hz, 2H), 3.96(m, 1H), 4.63(ABq, ΔAB=400Hz, JAB=15.84Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 6.99(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.29(d, J=8.5Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.69(br s, 2H), 8.10(d, J=8.5Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 11.20(s, 1H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 465 (M+H)。
【０６７７】
実施例７８６
(±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド
無水DMF(１ml)中における実施例785の(±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸(25mg、0.03ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(36mg、0.36ミリモル)の溶液に、周囲温度でメチルアミン塩酸塩(10mg、0.14ミリモル)、次にHATU(40mg、0.10ミリモル)を加えた。３時間後、溶媒を高真空下で除去し、残留物をCH3CN／水に溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFＡ；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して22mg(88％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.57(d, J=4.4Hz, 3H), 2.70(m, 1H), 3.0(m, 1H), 3.66(d, J=14.2Hz, 1H), 3.77(d, J=14.2Hz, 1H), 3.85(m, 1H), 4.03(d, J=16.3Hz, 1H), 5.18(d, J=16.3Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 7.02(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1H), 7.49(d, J=2.0Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.58(d, J=8.6Hz, 1H), 7.97(m, 1H), 8.31(d, J=8.6Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 9.72(br s, 2H), 11.18(s, 1H)ppm; MS(ISP ループ): m/z 478 (M+H)。
【０６７８】
【表７６】
Figure 0004676613
次の化合物は上記の手順を用いて製造した。
【０６７９】
【表７７】
Figure 0004676613
【０６８０】
実施例７９９
(±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
無水EtOH(１ml)中における実施例99の(±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(42mg、0.08ミリモル)、1,3,5−トリアジン(40mg、0.48ミリモル)および氷酢酸(30mg、0.48ミリモル)の溶液を還流下で16時間保持した。反応混合物を濃縮し、水／CH3CNに溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して17mg(32％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.47(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.71(s, J=16.1Hz, 1H), 4.00(d, J=16.5Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.72(ABq, ΔAB=248Hz, JAB=16.5Hz, 2H), 7.57(m, 2H), 8.05(d, J=8.6Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.23(d, J=8.5Hz, 1H), 8.35(d, J=1.9Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.72(s, 1H), 9.57(br s, 2H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 546 (M+H)。
【０６８１】
実施例８００
(±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸
水(１ml)をTHF／MeOHの１：１混合物(２ml)中における実施例799の(±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(20mg、0.03ミリモル)の溶液に加えた。次に、周囲温度でLiOH一水和物(15mg、0.35ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を水で希釈し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して12mg(63％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.69(d, J=16.0Hz, 1H), 3.97(d, J=16.0Hz, 1H), 4.08(d, J=11.7Hz, 1H), 4.18(d, J=16.2Hz, 1H), 4.31(d, J=2.7Hz, 1H), 5.20(d, J=16.2Hz, 1H), 7.47(d, J=8.7Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.58(dd, J=8.6, 1.9Hz, 1H), 8.06(d, J=8.7Hz, 1H), 8.16(d, J=8.6Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.34(dd, J=1.9Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.77(br s, 1H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 532 (M+H)。
【０６８２】
実施例８０１
(±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸アミド
無水DMF(１ml)中における実施例800の(±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸(45mg、0.08ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン(18mg、0.18ミリモル)およびHATU(35mg、0.09ミリモル)の混合物に、NH3(MeOH中７Ｎ、２滴、約0.5ミリモル)を加えた。不均質な混合物を周囲温度で16時間攪拌し、次に濃縮乾固した。残留物を水に溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント: 30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して25mg(46％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.63(d, J=16.0Hz, 1H), 4.01(m, 4H), 5.17(d, J=16.6Hz, 1H), 7.58(m, 3H), 8.08(d, J=8.6Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.26(d, J=8.6Hz, 1H), 8.34(d, J=1.9Hz, 1H), 8.74(s, 1H), 9.63(br s, 2H)ppm; MS(ISPループ): m/z 531 (M+H)。
上記の手順に従って次の化合物を製造した。
【０６８３】
【表７８】
Figure 0004676613
【０６８４】
実施例８０８
(±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ａ. (±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
無水DMF(10ml)中における実施例784のパートＢの(±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(1.17ｇ、2.6ミリモル)、実施例24の５−クロロチオフェン−２−イルオキシ酢酸(0.5ｇ、2.6ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(0.58ｇ、5.72ミリモル)の溶液に、HATU(1.09ｇ、2.86ミリモル)を周囲温度で加えた。1.5時間後、反応混合物をCH2Cl2(100ml)および水性NaHCO3(100ml)で希釈し、層を分離した。水層をCH2Cl2(100ml)で４回洗浄し、合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製アミドをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／EtOAc、４：１〜１：２)により精製して1.5ｇの表題化合物を得、それを次の反応で直接使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3, 〜２：１の回転異性体混合物)主要な回転異性体：δ 3.55(d, J=15.2Hz, 1H), 3.60(m, 1H), 3.69(m, 5H), 4.37(d, J=17.7Hz, 1H), 4.62(m, 2H), 4.79(d, J=13.3Hz, 1H), 5.35(d, J=15.2Hz, 1H), 6.05(d, J=3.9Hz, 1H), 6.52(m, 2H), 6.84(d, J=8.1Hz, 1H), 7.18-7.49(m, 11H), 7.76(m, 1H)ppm; MS(ISPループ)：m/z 627 (M+H)。
【０６８５】
Ｂ. (±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
濃HCl(12Ｍ、0.5ml)を０℃で４：１のMeOH／THF(25ml)中における(±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン-アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(1.5ｇ、2.39ミリモル)の溶液に加えた。1.5時間後、反応混合物を濃縮乾固し、次にEtOAc／水性NaHCO3の１：１混合物(200ml)に分配し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘキサン／EtOAc、４：１〜１：２)により処理して934mg(84％、２工程)の表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3, 〜２：１の回転異性体混合物）選択ピーク：δ 3.16(app.dd, J-14.0, 3.8Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.96(app.(dd, J=3.8, 2.0Hz, 1H), 4.17(d, J=17.7Hz, 1H), 4.45(br s, 2H), 4.62(m, 2H), 4.87(d, J=14.1Hz, 1H), 5.21(d, J=15.1Hz, 1H), 6.07(m, 1H), 6.51(d, J=3.8Hz, 1H), 6.57(d, J=7.9Hz, 1H), 6.62(br s, 1H), 7.35(d, J=7.9Hz, 1H)ppm; MS(ISPループ): m/z 463 (M+H)。
【０６８６】
Ｃ. (±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
無水EtOH(５ml)中における(±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(110mg、0.25ミリモル)、1,3,5−トリアジン(207mg、2.55ミリモル)および氷酢酸(157mg、2.55ミリモル)の溶液を還流下で16時間保持した。反応混合物を濃縮乾固し、次に逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA; グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して50mg(32％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.34-3.89(m, 2H), 3.60(s, 3H), 4.14-4.54(m, 3H), 4.64(br d, J=14.4Hz, 1H), 4.78-5.11(m, 3H), 6.19(d, J=4.1Hz, 1H), 6.73(d, J=4.1Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.65(d, J=9.0Hz, 1H), 8.34(d, J=9.0Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 9.71(br s, 2H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 490 (M+H)。
【０６８７】
実施例８０９
(±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド
水(１ml)をTHF／MeOHの１：１混合物(２ml)中における実施例808の(±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(20mg、0.03ミリモル)の溶液に加えた。次に、周囲温度でLiOH一水和物(３mg、0.07ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を水で希釈し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製し、凍結乾燥して25mg(＞100％)の会合した酸を白色の固体として得、それを次の反応で直接使用した。無水DMF(１ml)中における(＋／−)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸(12mg、0.02ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン(19mg、0.19ミリモル)およびHATU(22mg、0.05ミリモル)の混合物に、MeNH2塩酸塩(５mg、0.19ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次に濃縮乾固した。残留物を水に溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA; 緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して７mg(58％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO)回転異性体混合物：δ 2.51(m, 3H), 4.07-4.5(m, 6H), 4.87(m, 2H), 5.10(m, 1H), 6.18(m, 1H), 6.74(m, 1H), 7.62(m, 2H), 8.06(br s, 1H), 8.32(br d, J=8.8Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 9.61(br s, 2H)ppm; MS(ISPループ): 489 (M+H)。
上記の手順に従って次の化合物を製造した。
【０６８８】
【表７９】
Figure 0004676613
【０６８９】
実施例８１１
(＋／−)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸
水(0.5ml)をTHF／MeOHの１：１混合物(１ml)中における実施例808のパートＢの(±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(35mg、0.08ミリモル)の溶液に加えた。次に、周囲温度でLiOH一水和物(４mg、0.10ミリモル)を加えた。16時間後、追加のLiOH一水和物(４mg、0.10ミリモル)を加え、反応混合物をさらに２時間攪拌し、次に水で希釈し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント: 30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製し、凍結乾燥して40mg(95％)の会合した酸を白色の固体として得、それを次の反応で直接使用した。MS (ISPループ): m／z 449 (M+H)。
【０６９０】
無水EtOH(６ml)中における(＋／−)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸(20mg、0.03ミリモル)、1,3,5−トリアジン(28mg、0.34ミリモル)および氷酢酸(20mg、0.34ミリモル)の溶液を還流下で16時間保持した。反応混合物を濃縮乾固し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液B：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して15mg(75％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.75-4.38(m, 5H), 4.67(d, J=14.8Hz, 1H), 4.79(d, J=15.3Hz, 1H), 4.95(m, 1H), 5.09(br d, J=16.0Hz, 1H), 6.18(m, 1H), 6.71(m, 1H), 7.64(m, 2H), 8.31(d, J=8.5Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 9.64(br s, 2H)ppm; MS(ISPループ): m/z 476 (M+H)。
【０６９１】
実施例８１２
４−プロパ−２−イニル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
Ａ. ２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
CH3CN(250ml)中における実施例69の２−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(4.3ｇ、13.0ミリモル)の溶液を０℃まで冷却した。炭酸カリウム(1.98ｇ、14.3ミリモル)、次に臭化プロパルギル(1.55ｇ、13.0ミリモル)を反応混合物に加えた。混合物をゆっくりと周囲温度まで加温し、出発物質の完全な消費をTLCにより確認するまで(約８時間)保持した。混合物を濃縮乾固し、水性NaHCO3(200ml)およびCH2Cl2(200ml)に分配し、層を分離した。水層をCH2Cl2(100ml)で２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜５％MeOH／CH2Cl2)により精製して3.38ｇ(70％)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.69(s, 9H), 2.34(t, J=2.4Hz, 1H), 2.89(m, 2H), 3.42(s, 2H), 3.45(d, J=2.4Hz, 2H), 3.52(m, 2H), 4.95(d, J=1.4Hz, 2H), 6.42(br s, 1H), 7.88(dd, J=5.8, 0.8Hz, 1H), 8.41(d, J=5.8Hz, 1H), 8.78(d, J=0.8Hz, 1H)ppm; MS(EI): m/z 368 (M+)。
【０６９２】
Ｂ. ４−プロパ−２−イニル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
CH2Cl2(100ml)中における２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(1.3ｇ、3.53ミリモル)の溶液に、０℃でTFA(20ml)を加えた。６時間後、反応混合物を濃縮乾固し、次に水性NaHCO3(500ml)およびCH2Cl2(200ml)に分配し、層を分離した。水層をCH2Cl2(100ml)で４回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して616mg(65％)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.27(app t, J=2.4Hz, 1H), 2.76(m, 2H), 3.33(s, 2H), 3.83(d, J=2.4Hz, 2H), 3.45(m, 2H), 4.57(s, 2H), 6.47(s, 1H), 7.23(d, J=5.7Hz, 1H), 8.28(d, J=5.7Hz, 1H), 8.85(d, J=0.9Hz, 1H), 9.34(br s, 1H)ppm; MS(EI): m/z 268 (M+)。
【０６９３】
実施例８１３
1,4−ビス−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
Ａ. ２−{４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロパ−２−イニル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
無水DMF(５ml)中における実施例812の２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(100mg、0.27ミリモル)、実施例69のパートＢの(３−ヨード−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(87mg、0.27ミリモル)、Et3N(110mg、1.08ミリモル)、(Ph3P)4PdCl2(10mg、0.013ミリモル)およびCuI(１mg、0.008ミリモル)の溶液を周囲温度で攪拌した。５時間後、反応混合物をEtOAc(50ml)および水(50ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(25ml)で２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％ MeOH／CH2Cl2)により精製して77mg(51％)のSC41を無色の油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3, 〜２：１の回転異性体混合物)主要な回転異性体：δ 1.53(s, 9H), 1.69(s, 9H), 2.98(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.56(m, 2H), 3.78(s, 2H), 4.98(s, 2H), 6.43(s, 1H), 7.89(m, 1H), 8.09(m, 2H), 8.34(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.75(m, 1H)ppm; MS(ISPループ): m/z 561 (M+H)。
【０６９４】
Ｂ. ２−[４−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン(42mg、0.27ミリモル)を無水CH3CN(10ml)中における２−{４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロパ−２−イニル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（SC41、77mg、0.14ミリモル）の懸濁液に加え、混合物を50℃まで加温した。４時間後、反応混合物を濃縮乾固し、残留物をCH2Cl2(50ml)および水(50ml)に分配し、層を分離した。水層をCH2Cl2(25ml)で２回抽出し、合わせたた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して85mgのSC42を粗製固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.68(s, 9H), 1.70(s, 9H), 2.91(m, 2H), 3.41(s, 2H), 3.49(m, 2H), 4.26(s, 2H), 4.95(d, J=1.1Hz, 2H), 6.39(d, J=0.7Hz, 1H), 6.68(d, J=0.7Hz, 1H), 7.86(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.76(br s, 1H), 8.82(br s, 1H)ppm; MS(EI): m/z 561 (M+H)。
【０６９５】
Ｃ. 1,4−ビス−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
CH2Cl2(５ml)中における２−[４−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(85mg、0.14ミリモル)の溶液に０℃でTFA(１ml)を加え、溶液をゆっくりと周囲温度まで加温した。16時間後、反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜45％Ｂ]により精製して35mg(36％、２工程)のSC43を淡黄色の凍結乾燥固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.80(m, 2H), 3.25(s, 2H), 3.37(m, 2H), 3.93(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.85(d, J=6.6Hz, 1H), 7.89(d, J=6.6Hz, 1H), 8.37(d, J=6.7Hz, 1H), 8.38(d, J=6.7Hz, 1H), 9.17(s, 1H), 9,19(s, 1H), 12.80(s, 1H), 12.96(s, 1H), 14.91(br s, 2H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 361 (M+H)。C22H25ClN4OS MS m/z: 441, 443。
【０６９６】
実施例８１４
２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル
Ａ. {１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２−オキソ−ピペリジン−４−イル}−酢酸エチルエステル
水素化ナトリウム(140mg、3.51ミリモル)を10mlのTHF中における(２−オキソ−ピペリジン−４−イル)−酢酸エチルエステル(500mg、2.70ミリモル)の冷却溶液に加えた。45分間攪拌した後、実施例13の２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル(1.43ｇ、3.82ミリモル)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。THFを除去し、残留物を250mlの酢酸エチルに取った。過剰の水素化ナトリウムを５mlの水で急冷し、常法により後処理した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(50％EtOAc／ヘキサン)により処理して{１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２−オキソ−ピペリジン−４−イル}−酢酸エチルエステル(732mg、57％)を明黄色の固体として得た。C30H29N3O3 MS m/z: 480, 482。
元素分析値(C30H29N3O3として):
計算値：C 75.13％ H 6.09％ N 8.76％
実測値：C 73.01％ H 6.02％ N 8.46％
【０６９７】
Ｂ. {１−[３−(ベンズヒドリリデン-アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２−オキソ−ピペリジン−４−イル}−酢酸
５mlのTHF中における{１−[３−(ベンズヒドリリデン-アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２−オキソ−ピペリジン−４−イル}−酢酸エチルエステル(732mg、1.53ミリモル)の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム(1.53ml、1.53ミリモル)を加えた。４時間攪拌した後、THFを除去し、EtOAc(500ml)を加えた。反応混合物をpH６まで酸性にし、常法により後処理した。所望のカルボン酸(571mg、収率83％)を白色の固体として単離した。
【０６９８】
Ｃ. Ｎ−(２−アミノ−５−クロロ−フェニル)−２−{１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２−オキソ−ピペリジン−４−イル}−アセトアミド
THF(５ml)および塩化メチレン(３ml)中における{１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２−オキソ−ピペリジン−４−イル}−酢酸(190mg、0.422ミリモル)のスラリーに、トリエチルアミン(0.09ml、0.633ミリモル)を加えた。溶液を０℃まで冷却し、トルエン中の１Ｍイソプロピルクロロホルメート(0.422ml、0.422ミリモル)を加えた。均質な混合物を室温まで加温し、４−クロロ−1,2−フェニレン−ジアミン(150mg、1.06ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性溶媒を除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー(SiO2、５％MeOH／EtOAc)により処理してＮ−(２−アミノ−５−クロロ−フェニル)−２−{１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２−オキソ−ピペリジン−４−イル}−アセトアミド(200mg、収率82％)を得た。C34H30ClN5O2 MS m/z: 576, 578。
【０６９９】
Ｄ. ２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル
アセトアミド(200mg、0.35ミリモル)を２mlの酢酸に溶解し、３時間還流した。酢酸を除去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。溶媒を濃縮して２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル(200mg、収率100％)を得、それをさらに精製することなく使用した。C34H28ClN5O5 MS m/z:+ 558, 560。
【０７００】
Ｅ. ２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル塩酸塩
上記ベンゾニトリル(220mg、0.36ミリモル)を５mlのメタノールに溶解した。塩酸を氷冷メタノール溶液中で泡立たせ、３滴の水を加えた。室温で１時間攪拌した後、MeOHを除去した。得られた白色の固体をEtOAcで摩砕した。高真空下で乾燥した後、２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル塩酸塩(145.6mg、収率87％)を白色の固体として得た。C21H20ClN5O MS m/z: 394, 396。
【０７０１】
実施例８１５
４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンズアミジン
塩酸を10mlのメタノール中における４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル(127mg、0.336ミリモル)の氷冷溶液中で泡立たせた。溶液はさらに３Åのモレキュラーシーブを含有した。反応混合物を−30℃で48時間保存した。メタノールを回転蒸発器で濃縮した。新しいメタノール(15ml)を加え、次にアンモニア気体を流した。反応混合物を2.5時間加熱還流した。反応混合物を室温でろ過した。メタノールを母液から除去した。得られた残留物を逆相HPLC(０〜50％ACN／H2O)により精製した。生成物を白色の固体として単離した。融点105〜110℃。C21H22ClN5O MS m/z: 396, 398。
元素分析値(C21H22ClN5O・2C2HF3O2として):
計算値：C 48.13％ H 3.88％ N 11.22％
実測値：C 45.05％ H 3.52％ N 9.89％
【０７０２】
実施例８１６
１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−ピペリジン−２−オン
２mlのエタノール中における実施例814のパートＥの２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル塩酸塩(143mg、0.308ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(0.05ml、0.366ミリモル)、氷酢酸(0.02ml、0.366ミリモル)およびトリアジン(15mg、0.183ミリモル)を加えた。得られた混合物を一晩還流した。揮発性溶媒を回転蒸発器で除去し、残留物を逆相HPLC(０〜50％アセトニトリル／H2O)により精製した。所望の生成物(110mg、収率55％)を白色の粉末として単離した。融点128〜132℃。C22H21ClN6O MS m/z: 421, 423。
元素分析値(C22H21ClN6Oとして):
計算値：C 48.12％ H 3.57％ N 12.95％
実測値：C 45.79％ H 3.68％ N 11.94％
1H NMR (CD3OD) δ 8.67(s, 1H), 8.31(d, 1H, J=4.0Hz), 7.83-7.55(m, 5H), 4.93-4.73(m, 2H), 3.48-3.42(m, 2H), 3.31-3.21(m, 2H), 2.71-2.58(m, 2H), 2.43-2.33(m, 1H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.82-1.69(m, 1H)。
【０７０３】
実施例８１７
４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−１−(2,4−ジアミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−ピペリジン−２−オン
実施例814、パートＥの２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル塩酸塩(70mg、0.15ミリモル)、ピリジン(1.0ml)および新しく調製したクロロホルムアミド塩酸塩(150mg、1.33ミリモル)を密封した試験管に入れ、200℃まで加熱した。得られた混合物を24時間加熱した。粗製反応混合物を逆相HPLC(０〜50％ACN／H2O)により直接精製した。生成物(53mg、収率45％)をやや黄褐色の固体として単離した。C22H22ClN7O MS m/z: 436, 438。
元素分析値(C22H22ClN7Oとして):
計算値：C 43.23％ H 3.24％ N 12.60％
実測値：C 43.16％ H 3.44％ N 13.40％
【０７０４】
実施例８１８
１−(４−アミノ−２−メチル−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−ピペリジン−２−オン
塩化水素ガスを1.5mlのジオキサン中における実施例814のパートＥの２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル塩酸塩(57mg、0.123ミリモル)およびアセトニトリル(0.03ml、0.93ミリモル)の氷冷混合物中で断続的に６時間泡立たせた。ジオキサンを除去し、残留物を逆相HPLC(０〜40％ACN／H2O)により精製した。所望の生成物(9.5mg、収率12％)を透明な蝋状物として単離した。C23H23ClN6O MS m/z: 435, 437。
上記の方法を使用して次の化合物を製造した。
【０７０５】
【表８０】
Figure 0004676613
【０７０６】
実施例８２３
２−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]−Ｎ−[２−(3H−イミダゾール−４−イル)−エチル]アセトアミド
Ａ. ４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
０℃で20mlのDMF中における３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(4.68ｇ、20ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(60％、880mg、22ミリモル)を加えた。懸濁液を周囲温度で１時間攪拌し、ｔ−ブチルブロモアセテート(4.68ｇ、24ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。酢酸エチル(200ml)で希釈した後、混合物をブライン(３×50ml)で洗浄した。有機層を濃縮して得られた粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(30％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して5.57ｇ(80％)の４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色の固体として得た。
【０７０７】
Ｂ. (２−オキソ−ピペラジン−１−イル)酢酸ｔ−ブチルエステル
４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.0ｇ、5.75ミリモル)を20mlのメタノールおよび２mlの酢酸に溶解した。炭素上のパラジウム(５％、100mg)を加え、反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。混合物をろ過し、濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を1N NaOHでpH７まで中和した。有機層を濃縮して(２−オキソ−ピペラジン−１−イル)酢酸ｔ−ブチルエステル(1.22ｇ)を得た。
【０７０８】
Ｃ. [４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]酢酸ｔ−ブチルエステル
10mlの塩化メチレン中における(２−オキソ−ピペラジン−１−イル)酢酸ｔ−ブチルエステル(1.22ｇ、5.7ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(1.2ml、8.55ミリモル)および６−クロロベンゾチオフェンスルホニルクロライド(1.52ｇ、5.7ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して2.3ｇ(92％)の[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]酢酸ｔ−ブチルエステルを得た。
【０７０９】
Ｄ. [４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]酢酸
[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]酢酸ｔ−ブチルエステル(500mg、1.13ミリモル)を１mlのトリフルオロ酢酸および３mlのCH2Cl2に溶解した。溶媒をトルエンとの共沸蒸留により除去した。[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]酢酸(438mg)を白色の固体として単離した。
【０７１０】
Ｅ. ２−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]−Ｎ−[２−(3H−イミダゾール−４−イル)−エチル]アセトアミド
２mlのテトラヒドロフラン中における[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]酢酸(47mg、0.12ミリモル)のスラリーに、Et3N(0.025ml、0.18ミリモル)を加えた。混合物を０℃まで冷却し、トルエン中におけるイソプロピルクロロホルメートの１Ｍ溶液(0.12ml、0.12ミリモル)を加えた。混合物を15分間攪拌し、ヒスタミン(13.3mg、0.12ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。逆相HPLC(AcCN／H2O／TFA)により処理して２−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]−Ｎ−[２−(3H−イミダゾール−４−イル)−エチル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩(17mg、25％)を固体として得た。融点77〜82℃; MS m/z 482 (M+H)。
実施例823の方法を使用して適当な出発物質から次の化合物を製造した。
【０７１１】
【表８１】
Figure 0004676613
【０７１２】
【表８２】
Figure 0004676613
【０７１３】
【表８３】
Figure 0004676613
【０７１４】
【表８４】
Figure 0004676613
【０７１５】
実施例８５３
４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−[３−(3H−イミダゾール−４−イル)−プロピル]−ピペラジン−２−オン
Ａ. ３−オキソ−４−[３−(３−トリチル−3H−イミダゾール−４−イル)−アリル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(702mg、3.0ミリモル)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム(60％、148mg、3.7ミリモル)を加え、次に５−(３−クロロ−プロペニル)−１−トリチル−1H−イミダゾール(473mg、1.2ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。殆んどのジメチルホルムアミドを高真空下で除去した。反応混合物を酢酸エチル(250ml)で希釈し、水で急冷した。２つの層を分離し、酢酸エチル(２×100ml)を使用して抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後の残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(50％EtOAc／ヘキサン)により処理して３−オキソ−４−[３−(３−トリチル−3H−イミダゾール−４−イル)−アリル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(360mg)を所望の生成物として得た。
【０７１６】
Ｂ. ４−[３−(３−ｔ−ブトキシカルボニル−3H−イミダゾール−４−イル)−アリル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−オキソ−４−[３−(３−トリチル−3H−イミダゾール−４−イル)−アリル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(360mg、0.62ミリモル)をトリフルオロ酢酸および塩化メチレンの30％溶液(10ml)中で激しく攪拌した。３時間攪拌した後、トリチル基を除去した。揮発性溶媒を真空下で除去し、粗生成物を塩化メチレン(10ml)に取った。ピリジン(0.5ml)およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(176mg、0.81ミリモル)を溶液に加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応混合物を凝縮し、フラッシュカラム(SiO2、20％EtOAc／ヘキサン)により精製して４−[３−(３−ｔ−ブトキシカルボニル−3H−イミダゾール−４−イル)−アリル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(100mg)を得た。
【０７１７】
Ｃ. ５−{３−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−イミダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
炭素上のパラジウム(10％、15mg)を５mlのメタノール中における４−[３−(３−ｔ−ブトキシカルボニル−3H−イミダゾール−４−イル)−アリル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(50mg、0.114ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。パラジウムをろ去し、揮発性溶媒を回転蒸発器で除去した。粗生成物(50mg、0.114ミリモル)を塩化メチレン(５ml)に再び溶解した。トリエチルアミン(0.06ml、0.43ミリモル)、６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライド(39mg、0.15ミリモル)を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。粗生成物を直接、フラッシュカラム(SiO2、30％EtOAc／ヘキサン)により精製して５−{３−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−イミダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(30mg)を得た。
【０７１８】
Ｄ. ４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−[３−(3H−イミダゾール−４−イル)−プロピル]−ピペラジン−２−オン
５−{３−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−イミダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(30mg、0.055ミリモル)をトリフルオロ酢酸および塩化メチレンの30％溶液(２ml)中で激しく攪拌した。３時間攪拌した後、反応を完了した。揮発性溶媒を回転蒸発器で除去し、ゴム状固体をエーテルで数回摩砕して４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−[３−(3H−イミダゾール−４−イル)−プロピル]−ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩(30mg)を黄色の固体として得た。C18H19ClN4O3S2 (m/z)+; 439, 441。
元素分析値(C18H19ClN4O3S2・C2HF3O2として):
計算値：C 43.44％ H 3.65％ N 10.13％
実測値：C 42.03％ H 3.55％ N 8.26％
上記の方法を使用して次の化合物を製造した。
【０７１９】
【表８５】
Figure 0004676613
【０７２０】
実施例８６０
４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−メトキシメチル−１−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ピペラジン−２−オン
Ａ. ３−メトキシメチル−４−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−ブロモメチルトリニトリルの代わりに５−(４−ブロモメチル−フェニル)−２−メトキシ−ピリジンを、そして３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに２−メトキシメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して実施例66、パートＡの方法により表題化合物を製造した。MS (ISP) m/z 476, (M+H)。
【０７２１】
４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−メトキシメチル−１−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ピペラジン−２−オン
実施例75のパートＣに記載のようにして３−メトキシメチル−４−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを脱保護することにより表題化合物を製造した。次に、粗製アミンを実施例123に記載のようにして実施例25の３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸と結合させた。MS (ISP) m/z 516, 518, (M+H), Clパターン。
実施例860の方法に従って次の化合物を製造した。
【０７２２】
【表８６】
Figure 0004676613
【０７２３】
【表８７】
Figure 0004676613
【０７２４】
実施例８７４
１−(３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
Ａ. ２−アミノ−４−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゾニトリル
CH3OH(45ml)およびCH2Cl2(10ml)中における４−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩(4.0ｇ、10.0ミリモル)の溶液に、10％Pd／炭素(0.6ｇ)を加えた。混合物をH2雰囲気下で２時間攪拌し、次にセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をCH3OH／CH2Cl2中の10％7M NH3で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(1.62ｇ、7.0ミリモル)を得た。1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 7.34(d, 1H), 6.64(s, 1H), 6.46(d, 1H), 6.04(bs, 2H), 4.40(s, 2H), 3.28(s, 2H), 3.14(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.77(bs, 1H)。MS(イオンスプレー): m/z 231 (M+H)+。
【０７２５】
Ｂ. ２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル
DMF(２ml)中における２−アミノ−４−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゾニトリル(0.345ｇ、1.5ミリモル)の冷却溶液(０℃)に、微細粉末の無水K2CO3(0.311ｇ、2.25ミリモル)を加え、20分間攪拌した。この混合物にDMF(３ml)中における２−ブロモメチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン(0.392ｇ、1.5ミリモル)の溶液を加え、冷浴を取り除き、２時間攪拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物を55％EtOAc／５％CH3OH／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.477ｇ、1.16ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 8.06(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.37(m, 3H), 6.64(s, 1H), 6.44(d, 1H), 6.09(bs, 2H), 4.42(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.21(m, 4H), 2.72(m, 2H)。MS(イオンスプレー): m/z 411, 413 (M+H)+, Clパターン。
【０７２６】
Ｃ. １−(３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン
濃HCl(2.1ml)中における２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル(0.365ｇ、0.89ミリモル)の冷却溶液(０℃)に、H2O(0.2ml)中における硝酸ナトリウム(0.068ｇ、0.98ミリモル)の溶液を滴加した。反応混合物を濃HCl(0.62ml)およびH2O(３ml)中における塩化スズ(II)二水和物(1.61ｇ、7.12ミリモル)の冷却溶液(０℃)に加えた。沈殿物を真空ろ過により集め、高真空下で乾燥した。粗製固体をCH3OH／CH2Cl2中の10％7M NH3で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.144ｇ、0.34ミリモル)を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 11.35(bs, 1H), 8.05(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.78(d, 1H), 5.75(s, 1H), 5.40(br, 1H), 4.58(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.20(m, 4H), 2.70(bt, 2H)。MS(イオンスプレー): m/z 426 (M+H)+。
元素分析値(C21H20N5OSCl;(H2O)0.25として):
計算値：C 58.6％ H 4.8％ N 16.3％
実測値：C 58.6％ H 4.7％ N 15.9％
融点＝246〜248℃。
【０７２７】
実施例８７５
１−(３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)]−ピペラジン−２−オン
Ａ. ２−アミノ−４−{４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾニトリル
２−(３−ブロモ−プロペニル)−５−クロロ−チオフェンを使用して実施例874のパートＢに記載の手順と本質的に同様にして表題化合物を得た。MS (EI): m/z 386, 388 (M+), Clパターン。
【０７２８】
Ｂ. １−(３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)]−ピペラジン−２−オン
実施例874のパートＣに記載の手順と本質的に同様にして表題化合物を得た。1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 11.32(bs, 1H), 7.62(d, 1H), 7.06(s, 1H), 7.02(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.96(m, 1H), 5.32(bs, 2H), 4.57(s, 2H), 3.19(bt, 2H), 3.12(m, 4H), 2.64(bt, 2H)。MS(EI): m/z 401, 403 (M+), Clパターン。
元素分析値(C19H20ClN5OSとして):
計算値：C 56.8％ H 5.0％ N 17.4％
実測値：C 56.6％ H 4.8％ N 17.2％
融点＝167〜169℃。
【０７２９】
実施例８７６
１−(３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン
Ａ. ２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル
実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライドを使用することを除けば、実施例874のパートＢに記載の手順と本質的に同様にして表題化合物を得た。MS (イオンスプレー): m/z 461, 463 (M+H)+, Clパターン。
【０７３０】
Ｂ. １−(３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン
実施例874のパートＣに記載の手順と本質的に同様にして表題化合物を得た。1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 11.29(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.70(d, 1H), 5.30(bs, 2H), 4.56(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.40(m, 2H), 3.30(m, 2H)。MS(イオンスプレー): m/z 476, 478 (M+H)+, Clパターン。
元素分析値(C20H18ClN5O3S2として):
計算値：C 50.5％ H 3.8％ N 14.7％
実測値：C 50.3％ H 3.6％ N 14.5％
融点＝274〜276℃。
上記の方法に従って次の化合物を製造した。
【０７３１】
【表８８】
Figure 0004676613
【０７３２】
Ｘａ因子の阻害
本明細書で開示した化合物はＸａ因子の活性を制御する、血液凝固カスケードの終わりから2番目の酵素を阻害することにより血液凝固を阻害する。遊離型Ｘａ因子およびプロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因子、Ｖａ因子、カルシウムおよびリン脂質）中のＸａ因子の活性は共に式Ｉの化合物により阻害される。Ｘａ因子活性の阻害は阻害剤および酵素の直接的な複合体形成により達成されるため、血漿中の補因子アンチトロンビンIIIは関与しない。Ｘａ因子活性の効果的な阻害は本化合物を経口投与、連続静脈注入、濃縮塊静脈内投与または他の非経口経路により投与することにより達成され、プロトロンビンからのトロンビンの生成を誘導するＸａ因子の活性を妨げる所望の効果をもたらす。
【０７３３】
静脈および動脈の脈管系の様々な血栓症の治療および予防においては抗凝固療法が適用される。動脈系において、異常な血栓形成は主に冠状動脈、大脳動脈および末梢動脈の脈管系と関係がある。これらの血管の血栓症性閉塞と関係がある疾患には主として急性心筋梗塞(ＡＭＩ)、不安定狭心症、血栓塞栓症；血栓崩壊療法、経皮経管的冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)、一時的な虚血性発作、卒中、間欠性跛行および冠状動脈バイパス移植術(ＣＡＢＧ)または末梢動脈のバイパス移植術と関係がある急性血管閉鎖が含まれる。長期にわたる抗凝固療法はＰＴＣＡおよびＣＡＢＧ後によく起こる血管の内腔が狭くなる症状(再発狭窄症)を予防するのに、さらに長期の血液透析患者の血管の開通性を維持するのに有効である。静脈の脈管系に関して、病的な血栓形成は腹部、膝および股関節部の手術後に下肢の静脈でよく起こる(深静脈血栓症、ＤＶＴ)。ＤＶＴはさらに患者を肺の血栓塞栓症にかかりやすくする。全身性の播種性血管内凝固障害(ＤＩＣ)は一般に敗血症性ショック、特定のウイルス性感染症およびガンの患者の両方の血管系で起こる。この症状は血液凝固因子の迅速な消費を特徴とし、それらの血漿阻害剤は幾つかの器官の微小脈管系で生命を脅かすトロンビンの生成をもたらす。上記で述べた適応症には抗凝固療法の使用が可能な臨床症状の幾つかが含まれるが、すべてというわけではない。この分野の熟練者は短時間のまたは長期にわたる予防的抗凝固療法を必要とする状況をよく理解している。
【０７３４】
プロトロンビンの活性化はＸａ因子の生物活性の１つにすぎないことを蓄積された実験事実も示している。ＥＰＲ−１（Ｘａ因子を認識するエフェクター細胞プロテアーゼ受容体−１）はＸａ因子による血管壁相互作用の幾つかに関与すると考えられている。それはヒト臍静脈内皮細胞、ラット平滑筋細胞および血小板において発現することが証明されている(CR McKenzieらのArterioscler. Thromb.Vasc. Biol., 16, 1285-91(1996年)；F BonoらのJ. Cell Physiol., 172, 36-43(1997年); AC NicholsonらのJ. Biol. Chem., 271, 28407-13(1996年); J.M. HerbertらのJ. Clin. Invest., 101, 993-1000(1998年)）。このプロテアーゼ-受容体相互作用はプロトロンビナーゼが触媒するトロンビン生成だけでなく、細胞増殖、ＰＤＧＦ放出およびＤＮＡ合成のような種々の細胞機能もまた媒介することができる。Ｘａ因子の分裂促進効果はＸａ因子の酵素活性に依存することが報告されている(F BonoらのJ. Cell Physiol., 172, 36-43(1997年); J.M. HerbertらのJ. Clin. Invest., 101, 993-1000(1998年)）。例えばＴＡＰはヒトおよびラットの培養した血管平滑筋細胞の有糸分裂発生を阻害した（F BonoらのJ. Cell Physiol., 172, 36-43(1997年)）。ウサギ頚動脈の自然乾燥損傷モデルの研究では、ＥＰＲ−１発現の増加が血管損傷後に認められる。特定のＸａ因子阻害剤DX-9065aで処置した動物の新血管内膜増殖は少なかった。血液凝固過程におけるＸａ因子の重要な役割である調節作用はその分裂促進効果と共に、Ｘａ因子が血管壁内腔の表面上におけるトロンビンの生成に関与し、再発狭窄症または血管形成をもたらすアテローム性血栓症過程および血管細胞の異常な増殖に寄与することを示唆している。
【０７３５】
これらの化合物は単独で、あるいは他の診断剤、抗凝血剤、抗血小板剤または繊維素溶解剤と組合せて使用することができる。例えば、Ｘａ因子活性の阻害剤を標準ヘパリン、低分子量ヘパリン、直接トロンビン阻害剤(すなわちヒルジン)、アスピリン、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよび／または組織プラスミノーゲン活性化因子と共に投与して抗血栓症または血栓崩壊の効力または効能を高めることができる。本明細書で開示した化合物はヒトを含む霊長類のような種々の動物において血栓症の合併症を治療するために投与することができる。Ｘａ因子の阻害は血栓症の症状を有する個体の抗凝固療法において有用なだけでなく、保存した全血の凝固防止および他の試験または保存用生物試料の凝固防止のような血液凝固の阻害が必要な時はいつでも有用である。したがって、Ｘａ因子活性の阻害剤はＸａ因子を含有する、または含有する疑いのある、血液凝固の阻害を所望する媒質に加える、またはそれと接触させることができる。
【０７３６】
抗凝固療法で使用される他に、Ｘａ因子阻害剤はトロンビンの生成が生理学的役割を果たすと考えられている他の疾患の治療または予防において有用である。例えば、トロンビンは細胞表面のトロンビン受容体の特異的分裂および活性化、分裂促進効果、細胞増殖、例えば再発狭窄症または血管形成をもたらす血管細胞の異常な増殖のような種々の細胞機能、ＰＤＧＦおよびＤＮＡシンテーゼの放出を通して多種多様の細胞を調節することができるため関節炎、ガン、アテローム性動脈硬化症およびアルツハイマー病のような慢性の変性疾患の罹患率および死亡率に寄与することが提唱されている。Ｘａ因子の阻害はトロンビン生成を有効にブロックし、それにより種々の細胞に対するトロンビンの生理学的作用を中和する。
【０７３７】
本発明の別の特徴によれば、治療的に有効な量の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含有する組成物を患者に投与することからなる、例えば上記の症状のようなＸａ因子活性阻害剤投与により改善することができる病的状態にかかっている、またはかかりやすいヒトまたは動物の患者を治療する方法が提供される。「有効な量」はＸａ因子の活性を阻害し、所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【０７３８】
本発明はまた、少なくとも１種の式Ｉの化合物を製薬上許容しうる担体またはコーティングと一緒に含有する医薬製剤を包含する。
実際上、本発明の化合物は一般に非経口で、静脈内に、皮下に、筋肉内に、結腸内に、鼻内に、腹腔内に、経腸で、または経口で投与することができる。
【０７３９】
本発明の生成物は最も好適な経路による投与を可能にする形態で提供され、また本発明は人間医学または獣医学において使用するのに適した少なくとも１種の本発明の生成物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は慣用の方法に従って１種以上の製薬上許容しうる補助剤または賦形剤を使用して製造することができる。補助剤はとりわけ希釈剤、無菌の水性媒質および種々の非毒性有機溶媒からなる。本組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、水性液剤または懸濁剤、注射剤、エリキシル剤またはシロップ剤の形態で提供され、製薬上許容しうる製剤を得るために甘味剤、芳香剤、着色剤または安定剤からなる群より選択される1種以上の物質を含有することができる。
【０７４０】
ビヒクルの選択およびビヒクル中の活性物質の含有量は一般に生成物の溶解度および化学的特性、特定の投与態様、並びに製薬実務規定に従って決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤、並びにスターチ、アルギン酸および特定のケイ酸塩複合体のような崩壊剤をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤と組合せて使用して錠剤を製造することができる。カプセル剤を製造する場合、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールを使用するのが有利である。水性懸濁剤が使用される場合、それらは乳化剤または懸濁を容易にする物質を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、クロロホルムまたはその混合物のような希釈剤もまた使用することができる。
【０７４１】
非経口投与の場合、植物油、例えば胡麻油、落花生油またはオリーブ油、あるいは水およびプロピレングリコールのような水性有機溶液、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル中における本発明の生成物の乳濁液、懸濁液または溶液、並びにその製薬上許容しうる塩の滅菌水溶液が使用される。本発明の生成物の塩の溶液は特に筋肉内または皮下注射による投与において有用である。純粋な蒸留水中における塩の溶液からなる水溶液もまた静脈内投与において使用することができるが、それらはpHが適当に調整され、緩衝剤で処理され、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張にされ、そして加熱、照射またはミクロろ過により滅菌される。
【０７４２】
本発明の化合物を含有する好適な組成物は慣用の方法により製造することができる。例えば、本発明の化合物を適当な担体中に溶解または懸濁して噴霧剤、またはエアゾル剤用懸濁剤もしくは液剤として使用することができ、あるいは適当な固体担体上に吸収または吸着させて乾燥粉末吸入剤として使用することができる。
【０７４３】
経腸投与用固形組成物には既知方法に従って製造される、少なくとも１種の式Ｉの化合物を含有する座剤がある。
実際上、本発明の医薬組成物中における活性成分の投与量は活性化合物の量を特定の患者、組成物および投与態様に関して所望の治療効果を達成するのに有効な量とするために変化させることができる。選択される投与量は特定の化合物の活性、投与経路、治療する症状の程度、並びに治療する患者の症状および病歴に依存する。しかしながら、当該技術の範囲内で、所望の治療効果を達成するのに必要な化合物の投与量より少ない量から始めて所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加する。成人では、その投与量は一般に、吸入による場合は１日あたり約0.01〜約100、好ましくは約0.01〜約10mg／kg体重であり、経口投与による場合は１日あたり約0.01〜約100、好ましくは0.1〜70、より好ましくは0.5〜10mg／kg体重であり、そして静脈内投与による場合は１日あたり約0.01〜約50、好ましくは0.01〜10mg／kg体重である。それぞれの場合において、その投与量は治療する患者に特有の要因、例えば年齢、体重、全身の健康状態、および薬剤の効力に影響を与える他の特徴に従って決定される。
【０７４４】
本発明の生成物は所望の治療効果を得るために必要に応じて頻繁に投与することができる。患者によっては、高めまたは低めの投与量にすぐ反応して、ずっと少ない持続投与で十分な場合がある。それぞれ個々の患者の生理的要件に応じて１日あたり１〜４回の投薬で長期治療が必要な患者もいる。一般に、活性生成物は１日あたり１〜４回経口投与される。他の患者の場合、１日あたり１または２回以下の投薬を処方する必要があることは言うまでもない。
【０７４５】
本発明の範囲内の化合物は文献記載の試験において顕著な薬理活性を示し、その試験結果はヒトおよび他の哺乳動物の薬理活性と相関すると考えられる。次の薬理試験の結果は本発明の化合物の典型的な特性である。
【０７４６】
酵素試験：
Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、組織−プラスミノーゲン活性化因子(ｔ−ＰＡ)、ウロキナーゼ-プラスミノーゲン活性化因子(ｕ−ＰＡ)、プラスミンおよび活性化プロテインＣの阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は精製した酵素を使用して酵素活性の50％低下をもたらす阻害剤の濃度(IC50)を測定することにより評価される。
【０７４７】
酵素試験はすべて96−ウェルのマイクロタイタープレートにおいて室温で１nMの最終酵素濃度を使用して行なわれる。Ｘａ因子およびトロンビンの濃度は活性部位滴定により測定され、他のすべての酵素の濃度は製造業者により提供されたタンパク質濃度に基づいている。本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、それぞれ緩衝剤で希釈し、そして1.25％の最大最終ＤＭＳＯ濃度で試験する。化合物の希釈液を緩衝剤および酵素を含有するウェルに加え、予め５〜30分間平衡させる。基質を加えて酵素反応を開始し、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解により発現した色をＶmaxマイクロプレート読み取り装置（モレキュラーデバイス(Molecular Devices)）で連続して５分間モニターする。これらの条件下、10％未満の基質をすべての試験で使用する。測定した初期速度を使用して対照速度の50％低下をもたらす阻害剤の量（IC50）を計算する。次に、競合的な阻害反応を想定するCheng-Prusoff式（IC50＝Ki[１＋[S]／Km]）に従って見掛のKi値を求める。
【０７４８】
さらに試験管内試験を使用して正常ヒト血漿における本発明の化合物の効力を評価することができる。活性化部分トロンボプラスチン時間は系中でのＸａ因子生成、それのプロトロンビナーゼ複合体への組込み、その後のトロンビンおよびフィブリンの生成からなり、最後に試験の終点として血餅が形成する、血漿に基づく血餅形成試験である。この試験は一般に使用されている抗凝血剤ヘパリンおよび臨床上の評価を受けている直接作用する抗トロンビン剤の生体外での効果をモニターするために、現在臨床的に使用されている。したがって、この試験管内での試験における活性は生体内の抗凝血剤活性の代用マーカーとみなされる。
【０７４９】
ヒト血漿に基づく血餅形成試験：
活性化部分トロンボプラスチン血餅形成時間をＭＬＡエレクトラ（Electra）800測定器において２回測定する。100ml量のクエン酸添加正常ヒト合同血漿（ジョージ キング バイオメディカル(George King Biomedical)）をトリス／NaCl緩衝液(pH 7.5)中の本発明の化合物(100ml)を含有するキュベットに加え、測定器に配置する。３分間の加温期間の後、測定器は自動的に100mlの活性化セファロプラスチン試薬(アクチン、デイド(Actin、Dade)）、次に100mlの0.035Ｍ CaCl2を加えて血餅形成反応を開始する。血餅形成を分光光度計で測定し、秒で表わす。本発明の化合物の効力を本化合物が存在しないヒト血漿で測定した対照血餅形成時間を２倍にするのに必要な濃度として定量する。
【０７５０】
本発明の化合物はまた、急性血管血栓症の２つの確立した動物実験モデルにおいて生体内での抗血栓症効果を評価することができる。ウサギ頚静脈血栓症モデルおよびラット頚動脈血栓症モデルを使用して、それぞれヒト静脈血栓症および動脈血栓症の異なる動物病態モデルにおけるこれらの化合物の抗血栓症活性を証明する。
【０７５１】
実験的血漿-プロテイン結合試験：
本化合物をＤＭＳＯに溶解して10mMのストック溶液を調製する。0.05Ｍのトリス、0.15ＭのNaCl、0.1％のPEG-8000を含有するpH 7.5の緩衝液中における本化合物の連続希釈液を作る。ヒトＦＸａおよび基質スペクトロザイム（Spectrozyme)ＦＸａをそれぞれ3.45mg／mlおよび2.3mg／mlのヒトアルブミンおよびフィブリノーゲンを含有する上記緩衝液中で調製する。ＦＸａ試験は96−ウェルのマイクロタイタープレートにおいて室温でそれぞれ１nMおよび200μMの最終酵素濃度および基質濃度を使用して行なわれる。化合物の希釈液を緩衝液およびＦＸａを含有するウェルに加え、30分間プレインキュベートする。基質スペクトロザイムＦＸａを加えて酵素反応を開始し、それぞれの色素産生基質からのｐ−ニトロアニリドの放出により発現した色をサーモマックスマイクロタイタープレート読み取り装置（モレキュラーデバイス(Sunnyvale, CA)）において405nmで連続して５分間モニターする。最終反応混合物において、アルブミンおよびフィブリノーゲンの濃度はそれぞれ３mg／mlおよび２mg／mlである。実験条件下、10％未満の基質がすべての試験で消費される。測定した初期速度を使用して対照速度の50%を減少させるのに必要な阻害剤の量を求め、阻害剤のIC50とする。次に、反応機構が競合的阻害であると想定して、Cheng-Prusoff式 Ki＝IC50／(１＋[S]／Km）に従って見掛のKi値を計算する。
【０７５２】
生体内での実験用ウサギ静脈血栓症モデル：
これは文献で有効性が確認され、ヘパリンなどの幾つかの抗凝血剤に対して感受性であることが証明されている、フィブリンを多く含む静脈血栓症のよく特徴づけられたモデルである（実験的静脈血栓症における再結合切断組織因子経路阻害剤（TFPI 1-161）の抗血栓症効果−低分子量ヘパリンとの比較；J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen および U. Hednerの「血栓症および止血」, 71, 214-219(1994年)）。このモデルを使用する目的は頚静脈の損傷および部分うっ血部位で生じる生体内の静脈血栓（血餅）形成を予防する化合物の能力を評価することである。
【０７５３】
35mg／kgのケタミンおよび５mg／kgのキシラジンを１ml／kg(筋肉内)の容量で使用して体重が1.5〜２kgの雄および雌のニュージーランド産シロウサギに麻酔をかける。右頚静脈に麻酔剤(17／2.5mg／kg／時のケタミン/キシラジン；約0.5ml／時の流量)の注入および試験物質の投与のためのカニューレを挿入する。右頚動脈に動脈の血圧を記録し、血液試料を採取するためのカニューレを挿入する。体温をゲイマーＴ−ポンプ（GAYMAR T-PUMP）で39℃に維持する。左の外頚静脈を単離し、すべての側枝を露出した２〜３cmの血管に沿ってしばる。総頚静脈の分岐点のちょうど上にある内頚静脈にカニューレを挿入し、カニューレの先端を総頚静脈に最も近い所に出す。１cmの静脈セグメントを傷のない血管クランプで単離し、18Ｇ針を使用してクランプに最も遠い所の静脈の周囲を結紮糸でしばって相対的な狭窄を形成する。これにより、損傷部位に血流が低下し、部分的にうっ血した領域が生じる。内頚静脈のカニューレを通して、単離したセグメントを塩水で２〜３回緩やかに洗浄する。その後、単離したセグメントを0.5mlの0.5％ポリオキシエチレンエーテル(Ｗ−１)で５分間満たす。Ｗ−１はセグメントの内皮細胞の内張りを破壊し、それにより血餅形成を開始する凝血塊形成表面を与える洗浄剤である。５分後、Ｗ−１をセグメントから除去し、そしてセグメントを再び塩水で２〜３回緩やかに洗浄する。次に、血管クランプを取り外し、血管のこの部分の血流を復帰させる。血餅の形成および成長を30分間行ない、その後静脈を狭窄の結紮糸の真下で切断し、血流を検査する（血流がない場合は完全閉塞と記録される）。単離した静脈セグメントの全体を結紮し、形成した血餅を取り出し、その重さを計る（湿量）。最終の血餅量における試験物質の効果を第１終点として使用する。抗凝血の最終薬力学的尺度とするために、実験動物をさらに30分間そのままにする。Ｗ−１による血管損傷の15分前に薬物投与を開始し、血餅の形成および成熟期間を通じて継続する。止血パラメーターを評価するために、３つの血液試料（各３ml）を採取する：１つめはＷ−１の投与前であり、２つめは血管クランプ除去の30分後であり、そして３つめは実験終了時である。抗血栓症効果はビヒクルで処置した対照動物と比較した、本発明の化合物で処置した標本における最終血餅量の減少として表される。
【０７５４】
生体内での実験用ラット動脈血栓症モデル：
血小板を多く含む動脈血栓症に対するＸａ因子阻害剤の抗血栓症効果はよく特徴づけられた、FeCl2が誘発するラット頚動脈血栓症モデルを使用して評価することができる(ラットの動脈および静脈血栓症モデルにおけるアスピリンと比較したトロンボキサン受容体アンタゴニストの優れた活性：W. A. Schumacher, C. L. Heran, T. E. Steinbacher, S. YoussefおよびM. L. Ogletreeの「心臓血管薬理学ジャーナル」, 22, 526〜533(1993年)、塩化鉄が誘発するラット動脈血栓症モデル：K. D. Kurtz, B. W. MainおよびG. E. Sanduskyの「血栓症リサーチ」, 60, 269〜280(1990年)、ラット動脈血栓症モデルにおけるトロンビン阻害効果：R. J. Broersma, L. W. KutcherおよびE. F. Hemingerの「血栓症リサーチ」, 64, 405〜412(1991年))。このモデルはヘパリンおよび直接作用するトロンビン阻害剤を含む種々の薬剤の潜在的な抗血栓症性を評価するために幅広く使用される。
【０７５５】
ナトリウムペントバルビタール(50mg／kg;腹腔内)を使用して体重が375〜450ｇのスプレーグ・ドーリー（Sprague Dawley）ラットに麻酔をかける。許容される程度の麻酔を生じさせた後、頚部の腹面の毛をそり、無菌手術の準備をする。心電図電極を接続し、実験全体にわたって第II誘導をモニターする。右大腿静脈および動脈にそれぞれ本発明の化合物を投与するための、および血液試料を採取し、血圧をモニターするためのPE-50チューブのカニューレを挿入する。頚部の腹面を正中切開する。気管を露出させ、PE-240チューブを挿入して気道の通過を確保する。右頚動脈を単離し、計測を容易にするために二ケ所で4-0絹糸で血管の周囲を縫合する。血流量を測定するために電磁フロープローブ（内腔0.95〜1.0mm）を血管の周囲に配置する。周囲の筋肉床からそれを単離するためにプローブと離れた血管の下に４×４mmのパラフィルム片を配置する。基線血流量を測定した後、予め35％FeCl2で満たした２×５mmのろ紙片をプローブの下流側の血管上部に10分間配置し、取り除く。FeCl2は動脈の下側にあるセグメント中に拡散し、非内皮化をひき起こして急性の血栓形成をもたらすと考えられる。FeCl2に浸漬したろ紙を適用した後、血圧、頚動脈の血流量および心拍数を60分の観測期間の間モニターする。血管の閉塞(血流量がゼロに達した場合と定義される)後、または開通性が維持されている場合はろ紙適用の60分後、動脈を損傷領域の近位および遠位で結紮し、血管を切除する。血栓を取り出し、すぐに重さを計り、試験の第1終点として記録する。
【０７５６】
外科的に器具を取り付けた後、対照血液試料(B1)を採取する。すべての血液試料を動脈カテーテルから集め、血餅形成を防ぐためにクエン酸ナトリウムと混合する。すべての血液試料を集めた後、カテーテルを0.5mlの0.9％生理食塩水で洗い流す。FeCl2適用の５分前に本発明の化合物を静脈内的に(i.v.)投与して試験を開始する。FeCl2適用および頚動脈の血流量がゼロに達した時点の間の時間を閉塞までの時間(TTO)として記録する。60分以内で閉塞しなかった血管の場合、そのTTO値を60分とする。FeCl2適用の５分後、第２血液試料を採取する(B2)。FeCl2暴露の10分後、ろ紙を血管から取り除き、残りの実験について動物をモニターする。血流量がゼロに達したら、第３血液試料を採取(B3)し、血餅を取り出し、その重さを計る。血液試料の採取と同時に、前肢の指においてテンプレートの出血時間を測定する。活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)およびプロトロンビン時間(PT)からなる血液凝固プロフィールをすべての血液試料について作成する。本発明の化合物を経口的に投与する場合もある。標準法を使用してラットを手で拘束し、18ゲージの曲線状投与針(容量５ml／kg)を使用して本化合物を胃内ガバージュにより投与する。胃内投与の15分後、前記のようにして動物に麻酔をかけて器具を取り付ける。次に、上記のプロトコールに従って実験を行なう。
【０７５７】
実験用イヌの静脈内および胃内投与実験：
雌雄のビーグル犬(９〜13kg)を使用して静脈内および胃内投与後の本発明の化合物の薬理学的効果を評価する。これらの実験のための血液試料は撓側皮静脈の静脈穿刺により得られる。採取した血液の最初の0.5mlを捨てた後、対照試料の4.5mlの血液を0.5mlのクエン酸三ナトリウムを含有する冷却したプラスチック製シリンジに採取する。薬物を投与した後、試料を直接0.1mlのクエン酸三ナトリウムを含有する冷却したプラスチック製シリンジに採取することにより、0.9mlの血液をそれぞれの時点(血液の最初の0.5mlを捨てた後)で得る。
【０７５８】
静脈内実験の場合、本化合物は血液試料を採取したものと反対側の前肢の撓側皮静脈に投与される。本化合物を生理食塩水(0.5ml／kg体重)に溶解し、濃縮塊として静脈内に投与する。投与後の血液試料を投与後の特定の時点で採取する。 胃内実験の場合、本化合物(0.5％メチルセルロースおよび１％ポリソルベート−80中，１ml／kgの投与容量)は胃内供給管により投与される。投与前の対照血液試料を上記のようにして採取し、投与後の試料を投与後の特定の時点で採取する。
【０７５９】
血液凝固時間：血小板の少ない血漿を使用して活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)およびプロトロンビン時間(PT)を定量する。これらは微小試料血液凝固分析器(MCA210, バイオデータ社(Bio Data Corp.)Horsham, PA）およびDade(登録商標)試薬(トロンボプラスチン−Ｃ プラスおよびActin(登録商標)FS 活性化PTT試薬，バクスターダイアグノスティックス社(Baxter Diagnostics, Inc.), Deerfield, IL）を使用して測定される。
【０７６０】
生体外でのＸａ因子阻害：アメリカン ダイアグノスティカ(American Diagnostica)(Greenwich, CT)により供給される試薬(ウシのＸａ因子およびスペクトロザイムＸａ)を使用する色素産生法によりＸａ因子阻害活性を試験する。SPECTRAmaxマイクロタイタープレート分光光度計およびソフトマックス プロ ソフトウェア（モレキュラーデバイス(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)）を使用して光学濃度(Vmax, 405nm)の変化率を測定する。Ｘａ活性の阻害は次式に従って決定される：Ｘａ活性の阻害率＝１−（阻害剤で処置した試料のVmax／薬物投与前の対照試料のVmax）×１００
【０７６１】
当業者ならば、本発明の目的を達成し、上記のおよび本発明に固有の効果および利点を得るために本発明を適当に変更できることは容易に理解できよう。本明細書で開示した化合物、組成物および方法は本発明の好ましい態様の典型として示され、すなわち単なる例示であり、本発明の範囲を制限するものではない。

Claims (2)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004676613
    ［式中、
    G1は-CH2-Cy2であり、
    G2は-S(O)2-Cy1であり
    但しR1およびR1aまたはR4およびR4aが一緒になってＯを形成し、
    Cy1は、アザインドリル、ヘンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、フラノピリジル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ビリジル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、1,8-ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロロピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、
    ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、C1-C20アルキル、C6-C10アリール、ヒドロキシ、C1-C20アシル、C6-C10アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C20アルコキシカルボニル、C1-C20アシルアミノ、C1-C20アルキルチオ、C1-C20アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、アザインドリル、ヘンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、フラノピリジル、フラザニル、フリル、イミダゾ
    リル、イミダゾ[1,2-a]ビリジル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、1,8-ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロロピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群より独立して選択される１個または２個以上の置換基により置換されており、
    Cy2は、アザインドリル、ヘンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、フラノピリジル、イミダゾ[1,2-a]ビリジル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、1,8-ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロロピリジル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニルおよびチエノピリジルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、
    ここで前記ヘテロアリールは、非置換であるか、C1-C20アルキル、C6-C10アリール、ヒドロキシ、C1-C20アシル、C6-C10アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-C20アルコキシカルボニル、C1-C20アシルアミノ、C1-C20アルキルチオ、C1-C20アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、アザインドリル、ヘンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、フラノピリジル、イミダゾ[1,2-a]ビリジル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、1,8-ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロロピリジル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニルおよびチエノピリジルからなる群より独立して選択される１個または２個以上の置換基により置換されており、
    ＡはＮであり；
    R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4およびR4aは独立して水素、カルボキシ、C1-C20アルコキシカルボニルまたはC1-C20アルキルであり、ここで前記アルキルは、非置換であるか、ハロ、C3-C10シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-C20アルコキシ、アミノ、カルバモイル、C1-C20アシルアミノ、C6-C10アロイルアミノ、カルボキシ、C1-C20アルコキシカルボニル、C6-C10アリール−C1-C20アルキルオキシカルボニルおよびヘテロアリール−C1-C20アルキルオキシカルボニルからなる群より独立して選択される１個または２個以上の置換基により置換されていてもよく、さらに前記ヘテロアリール−C1-C20アルキルオキシカルボニルのヘテロアリール基は、Cy1またはCy2として定義されたヘテロアリールであるか、あるいはR2およびR2a、またはR3およびR3aは一緒になってＯを形成し；
    ｍおよびｎは１である］
    の化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、その水和物またはその溶媒和物。
  2. １−（２−アミノ−キノキサリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
    ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（チエノ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
    ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（チエノ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
    １−（２−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
    ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
    １−（７−アミノ−チエノ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
    ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（キノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
    １−（２−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
    １−（４−アミノ−チエノ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
    ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（イソキノリン）−６−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
    １−（２−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
    １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
    １−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
    １−（４−アミノ−チエノ［3,2-c］ピリジン−３−イルメチル）−４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
    １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
    １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
    １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
    １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
    （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
    ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（５−オキシ−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン、
    ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−メチル−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン、
    ４−（６−クロロチエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
    ４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
    ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
    ２−｛２−［４−(６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル｝アセトアミド、
    ４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
    ４−（1H−ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
    ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
    ４−（６−クロロチエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
    （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
    １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、および
    １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
    から選択される請求項１に記載の化合物、または製薬上許容し得るその塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
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