PT1598339E - Derivados de 1-(4-amino-ciclo-hexil)-1,3-di-hidro-2hbenzimidazole- 2-ona e compostos relacionados como análogos de nociceptina e ligandos de orl1 para o tratamento da dor - Google Patents

Derivados de 1-(4-amino-ciclo-hexil)-1,3-di-hidro-2hbenzimidazole- 2-ona e compostos relacionados como análogos de nociceptina e ligandos de orl1 para o tratamento da dor Download PDF

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John Whitehead
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Description

ΕΡ 1 598 339/ΡΤ DESCRIÇÃO "Derivados de 1-(4-amino-ciclo-hexil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole-2-ona e compostos relacionados como análogos de nociceptina e ligandos de 0RL1 para o tratamento da dor"
Este pedido reivindica a prioridade dos Pedidos de Patente US Provisórios N.os de Série 60/284 666; 60/284 667; 60/284 668; 60/284 669 todos apresentados em 18 de Abril de 2001.
Antecedentes do invento A dor crónica é um contribuinte importante para a incapacidade e é a causa de uma quantidade incalculável de sofrimento. O tratamento bem sucedido de dor crónica e grave é um objectivo principal do médico sendo os analgésicos opióides os fármacos preferidos.
Até recentemente, existia evidência de três classes principais de receptores de opióides no sistema nervoso central (SNC), com cada classe possuindo receptores de subtipo. Estas classes de receptor foram designadas como μ, δ e κ. Como os opiáceos têm uma afinidade elevada por estes receptores, embora não sejam endógenos do corpo, a investigação prosseguiu de modo a identificar e isolar os ligandos endógenos destes receptores. Estes ligandos foram identificados como encefalinas, endorfinas e dinorfinas. A experimentação recente tem conduzido à identificação de um ADNc codificando um receptor tipo receptor de opióide (ORL1) com um elevado grau de homologia com as classes de receptor conhecidas. Este receptor recentemente identificado foi classificado como um receptor de opióide com base apenas em fundamentos estruturais, uma vez que o receptor não exibiu homologia farmacológica. Foi inicialmente demonstrado que ligandos não selectivos possuindo uma elevada afinidade por receptores μ, δ e κ tinham baixa afinidade pelo ORL1. Esta característica, conjuntamente com o facto de não ter sido ainda identificado um ligando endógeno, conduziu ao termo "receptor órfão".
Investigação subsequente conduziu ao isolamento e estrutura do ligando endógeno do receptor ORL1. Este ligando 2 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ é um péptido de dezassete aminoácidos similar estruturalmente a membros da família de péptidos opióides. A identificação do receptor 0RL1 constitui uma oportunidade na identificação de fármacos para novos compostos que possam ser administrados para gestão da dor ou de outras síndromes moduladas por este receptor.
Em WO 01/05770 A em nome de Fujisawa Pharmaceutical Co., LTD descrevem-se derivados de benzimidazolona e sua utilização como inibidores de fosfodiesterase (PDE). Composições farmacêuticas compreendendo os referidos derivados podem inter alia ser utilizadas para o tratamento ou prevenção de doenças mediadas por cGMP-PDE.
Em EP 0990653 em nome de Banyu Pharmaceutical Co., LTD revelam-se derivados de 2-oxoimidazole que podem ser utilizados no campo médico uma vez que inibem a nociceptina de se ligar ao receptor de nociceptina ORL1 e podem assim ser úteis inter alia como analgésicos.
Em WO 00/06545 A em nome de Schering Corporation descreve-se também compostos como ligandos de elevada afinidade pelo receptor de nociceptina ORL1. Os referidos inibidores do receptor de nociceptina podem ser utilizados na fabricação de medicamentos para o tratamento de dor, ansiedade, tosse, asma, depressão e abuso de álcool.
Em WO 99/36421 A em nome de Pfizer Pharmaceuticals Inc. revelam-se compostos de 4-(2-ceto-l-benzimidazolinil)-piperidina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e suas utilizações médicas. Os compostos têm actividade como agonistas de receptor ORL1, e como tal são úteis como analgésicos, anti-inflamatórios, diuréticos, anestésicos, neuroprotectores, anti-hipertensores, agentes ansiolíticos, ou como agentes para controlo do apetite ou regulação da audição.
Em WO 99/32481 A em nome de Alcon Laboratories, Inc. revela-se um grupo de compostos possuindo actividade muscarínica. Os referidos compostos podem ser utilizados na fabricação de um medicamento para tratamento de glaucoma, miopia, psicose e várias outras condições envolvendo 3 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ receptores muscarínicos.
Em WO 99/09984 A em nome de Merck & Co., Inc. descrevem-se compostos de pirrolidina e piperidina que são úteis como moduladores de actividade de receptor de quimiocina. Em particular, estes compostos são úteis como moduladores dos receptores de quimiocina CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3 e/ou CXCR-4.
Em JP 10 330377 A em nome de Kyowa Hakko Kogyo Co., LTD revelam-se compostos possuindo actividade muscarinica. Estes compostos têm actividade farmacológica útil.
Em US 5661169 em nome de Sanofi descrevem-se derivados de 1-benzil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona e seus sais possíveis bem como um processo para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos. Os referidos compostos têm uma afinidade pelos receptores de vasopressina e/ou oxitocina.
Em WO 97/23216 A em nome de Warner-Lambert Company E Cocensys, Inc. revelam-se análogos de piperidina 4-substituídos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e métodos de utilização de análogos de piperidina 4-substituídos. Os referidos análogos são antagonistas selectivos de subtipos de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Podem ser utilizados na fabricação de medicamentos para o tratamento de ínter alia de acidente vascular cerebral, ansiedade, dor crónica, tolerância ou privação de opióides. O pedido WO 96/25934 A em nome de Merck & Co., Inc. refere-se a antagonistas de receptores adrenérgicos alfa la. Descreve-se a sua síntese e utilização, tal como na fabricação de um medicamento para o tratamento de hiperplasia prostática benigna. Compostos de acordo com o invento são selectivos na sua capacidade para relaxar tecido do músculo liso enriquecido no receptor do subtipo alfa la sem ao mesmo tempo induzir hipotensão.
Em WO 95/28397 A em nome de Merck & Co., Inc revelam-se antagonistas de receptores adrenérgicos alfa 1C. Descreve-se a sua síntese e utilização, tal como na fabricação de um medicamento para o tratamento de hipertrofia prostática 4
ΕΡ 1 598 339/PT benigna. Compostos de acordo com o invento são selectivos na sua capacidade para relaxar tecido do músculo liso enriquecido no receptor do subtipo alfa 1C sem ao mesmo tempo induzir hipotensão ortostática.
Em US 4410528 em nome de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. revelam-se certos derivados de piperidina. Composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto dos referidos derivados de piperidina que têm actividade hipotensora. A publicação por Obase et al., JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 20, n.° 3, 1983, pp. 565-573 descreve a sintese de (l-substituido-piperidin-4-il)-lH-benzimidazoles e (l-substituído-piperidin-4-il)-3, 4-di-hidroquinazolinas como possíveis agentes anti-hipertensores.
Em US 5760054 em nome de Merck & Co., Inc revelam-se antagonistas de receptor adrenérgico alfa 1C. Adicionalmente, é revelada a sua síntese e utilização como antagonistas selectivos e.g. para o tratamento de hipertrofia prostática benigna.
Em WO 96/05166 A em nome de Yamanouchi Pharmaceutical Co., LTD, revelam-se derivados de amina substituídos possuindo actividade agonista em receptores de 5-HT4. Os referidos compostos podem ser utilizados na fabricação de medicamentos para tratamento ou prevenção de doenças associadas com a insuficiência de uma actividade agonista como acima mencionado, tal como uma perturbação do sistema nervoso central ou uma perturbação da motilidade do tracto digestivo. A publicação por Nerenberg et al., BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 8, 1998, pp. 2467-2472 descreve a concepção e síntese de sacarinas N-alquiladas como antagonistas selectivos de receptor adrenérgico alfa-ΙΑ. As referidas sacarinas representam uma classe de antagonistas selectivos de receptor adrenérgico alfa-la do subtipo que demonstram efeitos potentes na função da próstata in vivo e que estão desprovidos de efeitos secundários na pressão sanguínea. 5
ΕΡ 1 598 339/PT A publicação por Bianchi et al., EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS - CHIMICA THERAPEUTICA, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, vol. 16, n.° 4, 1981, pp. 321-326 descreve a preparação de uma série de 3-aril-benzimidazolin-2-onas e -tionas. Os referidos compostos foram testados quanto à actividade anti-secretora e antiúlcera em ratos de piloro ligado, e são discutidas na publicação relações estrutura-actividade correspondentes. A publicação por Guiliano et al., APPLIED SPECTROSCOPY, vol. 35, número 5, 1981, pp. 486-488 descreve estudos espectroscópicos de -20x0-2,3-di-hidrobenzimidazole e alguns derivados N-mono-substituidos ou N,Ν'-di-substituídos. Assim, foram correlacionados dados espectroscópicos de infravermelho, Raman e ultravioletas para os referidos derivados. São fornecidas as atribuições das principais bandas de infravermelhos e Raman e absorções de ultravioletas. A publicação por Ogata et al., CHEM. PHARM. BULL., 18(5), 1970, pp. 964-969 revela reacções fotoquímicas orgânicas, em particular a fotólise de l-benzil-2-etilbenzimidazole-3-óxido.
Em WO 96/13262 A em nome de Merck & Co., Inc descrevem-se 1,3-di-hidro-l-(1-[piperidin-4-il]piperidin-4-il)-2H-benzimidazol-2-onas e 1,3-di-hidro-l-(1-[4-amino-l-ciclo-hexil)-2H-bezimidazol-2-onas e seus derivados, sua preparação, métodos de utilização e composições farmacêuticas. Os referidos compostos são dotados de actividade antimuscarínica e são úteis na fabricação de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de miopia.
Em WO 00/08013 A em nome de Pfizer Pharmaceuticals Inc. revelam-se compostos de 2-substituído-l-piperidil-benzimidazole, que possuem actividade agonista de receptor ORL1 e são úteis como analgésicos ou outros em sujeitos mamíferos.
Em WO 98/44922 A em nome de Merck & Co., Inc revelam-se agonistas de somatostatina. Os compostos são potentes com elevada selectividade pelo receptor do subtipo 2 e podem ser úteis no tratamento de diabetes, cancro, acromegalia, restenose, depressão, síndrome do intestino irritável, dor e retinopatia diabética. 6 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Em ΕΡ 0636614 A em nome de Sanofi descrevem-se derivados de 1-benzenossulfonil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona e sua preparação. Os referidos derivados podem ser utilizados como antagonistas de receptor de vasopressina e oxitocina em composições farmacêuticas.
Em WO 01/39775 A em nome de Euro-Celtique, S.A., revelam-se compostos de benzimidazole exercendo afinidade por receptor de nociceptina. Os referidos compostos têm afinidade pelo receptor ORL1 e podem ser utilizados na fabricação de medicamentos para o tratamento de dor crónica e aguda.
Em WO 01/68604 A em nome de Sepracor, Inc., descrevem-se derivados de piperidina 3-substituidos. Os derivados compreendem uma funcionalidade de ureia. Adicionalmente, os derivados podem ser utilizados como ligandos para vários receptores celulares, incluindo receptores de opióides, outros receptores acoplados a proteína G e canais de iões. Os derivados podem ser utilizados na fabricação de um medicamento para o tratamento de dor. O pedido EP 1142587 A em nome de Meiji Seika Kaisha, Ltd., é intitulado "remédios para dor". Descreve um agente de controlo da dor, que contém, como ingrediente activo, um composto possuindo tanto actividade agonista de receptor de opióide μ como actividade antagonista de receptor de dopamina D2. Um composto possuindo as referidas duas actividades exerce um efeito analgésico potente do tipo morfina e não causa qualquer dependência psicológica, e regula os efeitos secundários. A publicação por Seikou et al., JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, vol. 4, 2001, pp. 429-436 descreve a síntese de um regioisómero de kealii-quinona, um alcaloide de benzimidazole marinho. Adicionalmente, a citotoxicidade de compostos revelados na publicação contra células de cancro humano 39 é avaliada mostrando que os referidos compostos têm uma fraca actividade mas um mecanismo de acção único.
Objectos e sumário do invento
Deste modo, é um objecto de certas concretizações do presente invento proporcionar novos compostos que exibem 7
ΕΡ 1 598 339/PT afinidade pelo receptor ORL1. É um objecto de certas concretizações do presente invento proporcionar certos compostos que exibem afinidade pelo receptor ORLl e um ou mais dos receptores μ, δ ou κ. É um objecto de certas concretizações do presente invento proporcionar novos compostos para tratamento de um paciente padecendo de dor crónica ou aguda por administração de um composto possuindo afinidade pelo receptor ORLl. É um objecto de certas concretizações do presente invento proporcionar novos compostos que possuem actividade agonista nos receptores μ, δ e κ que é superior à de compostos actualmente disponíveis e.g. morfina. É um objecto de certas concretizações do presente invento descrever a utilização de novos compostos de acordo com o invento na fabricação de um medicamento para tratamento de dor crónica e aguda por administração de compostos que possuem actividade agonista nos receptores μ, δ e κ que é superior à de compostos actualmente disponíveis. É um objecto de certas concretizações do presente invento descrever a utilização de novos compostos de acordo com o invento na fabricação de um medicamento para tratamento de dor crónica e aguda por administração de compostos não opióides que possuem agonista actividade nos receptores μ, δ e κ e que produzem menos efeitos secundários do que compostos actualmente disponíveis. É um objecto de certas concretizações do presente invento proporcionar compostos úteis como analgésicos, anti-inflamatórios, diuréticos, anestésicos e agentes neuroprotectores, anti-hipertensores, ansiolíticos; agentes para controlo do apetite; reguladores de audição; antitússicos, antiasmáticos, moduladores de actividade locomotora, moduladores de aprendizagem e memória, reguladores de libertação de hormonas e neurotransmissores, moduladores da função renal, antidepressivos, agentes para tratar perdas de memória devidas a doença de Alzheimer ou outras demências, antiepilépticos, anticonvulsivos, agentes para tratar a abstinência de álcool e de drogas de adição, agentes para controlar o balanço de água, agentes para 8 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ controlar a excreção de sódio e agentes para controlar perturbações de pressão arterial e métodos para administração dos referidos compostos.
Os compostos do presente invento são úteis para modulação de uma resposta farmacodinâmica a partir de um ou mais receptores de opióides (ORL-1, μ, δ e κ) centralmente e/ou perifericamente. A resposta pode ser atribuída ao composto a estimular (agonista) ou a inibir (antagonista) os referidos um ou mais receptores. Certos compostos podem estimular um receptor (e.g., um agonista de μ) e inibir um receptor diferente (e.g., um antagonista de ORL-1).
Outros objectos e vantagens do presente invento tornar-se-ão evidentes a partir da sua descrição detalhada seguinte. 0 presente invento em certas concretizações compreende compostos com a fórmula geral (III) :
Z
Ri (ΙΠ) onde R é hidrogénio, Ci-i0alquilo, C3-i2cicloalquilo, C3-i2CÍcloalquilCi-4alquil-, Ci-ioalcoxi, C3-i2Cicloalcoxi-, Ci-ioalquilo substituído com 1-3 halogéneos, C3-i2CÍcloalquilo substituído com 1-3 halogéneos, C3-i2CÍcloalquilCi-4alquil-substituído com 1-3 halogéneos, Ci-ioalcoxi substituído com 1-3 halogéneos, C3-i2Cicloalcoxi- substituído com 1-3 halogéneos, -COOVi, -C1-4COOV1, -CH2OH, -S02N(Vi)2, hidroxiCi-ioalquil-, hidroxiC3_ioCÍcloalquil-, cianoCi-ioalquil-, cianoC3-ioCÍcloalquil-, -C0N(Vi)2, NíhSChCi^alquil-, NH2SOCi-4alquil-, sulfonilaminoCi-ioalquil-, diaminoalquil-, 9 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ -sulfonilCi-4alquilo, um anel heterocíclico de 6 membros, um anel heteroaromático de 6 membros, um (anel heterocíclico de 6 membros) Ci-4alquil-, um (anel heteroaromático de 6 membros) Ci_4alquil-, um anel aromático de 6 membros, um anel heterocíclico de 5 membros opcionalmente substituído com um oxo ou tio, um anel heteroaromático de 5 membros, um (anel heterocíclico de 5 membros)C4-4alquil- opcionalmente substituído com um oxo ou tio, um (anel heteroaromático de 5 membros) Ci-4alquil-, -Ci-5 (=0) Wi, -Ci-5 (=NH) Wi, -C1-5NHC (=0) Wi, -C1-5NHS (=0) 2W1, -C1-5NHS (=0) Wi, onde Wi é hidrogénio, Ci-ioalquilo, C3-i2CÍcloalquilo, Ci-i0alcoxi, C3-i2CÍcloalcoxi, -CH2OH, amino, Ci-4alquilamino-, diCi-4alquilamino-, ou um anel heteroaromático de 5 membros opcionalmente substituído com 1-3 alquilos inferiores; onde cada V4 é seleccionado independentemente entre H, Ci_6alquilo, C3-6cicloalquilo, benzilo e fenilo; n é um inteiro de 0 a 3; D é um cicloalquilo 5-8 membros, um grupo heterocíclico de 5-8 membros ou um grupo aromático ou heteroaromático de 6 membros; Z é um sistema cicloalquilamino da fórmula (IV):
onde A, B e Q são independentemente hidrogénio, Ci-ioalquilo, C3-i2CÍcloalquilo, Ci-ioalcoxi, C3-i2cicloalcoxi, -CH20H, -NHS02, hidroxiCi-ioalquil-, aminocarbonil-, Ci-4alquilaminocarbonil-, diCi-4alquilaminocarbonil-, acilamino-, acilaminoalquil-, amida, sulfonilaminoCi-ioalquil-, ou A-B podem em conjunto formar uma ponte C2-6, ou B-Q podem em conjunto formar uma ponte C3-7, ou A-Q podem em conjunto formar uma ponte C1-5;
Ri é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, Ci-ioalquilo, C7-iocicloalquilo, C2-ioalcenilo, amino, Ci-ioalquilamino-, C3-i2cicloalquilamino-, -COOVi, -C1-4COOV1, ciano, cianoCi-ioalquil-, cianoc3-iocicloalquil-, NH2S02-, NH2S02Ci-4alquil-, NH2SOCi-4alquil-, aminocarbonil-,
Ci-4alquilaminocarbonil-, diCi-4alquilaminocarbonil-, benzilo, 10 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ C3-i2CÍcloalcenil-, um anel arilo ou heteroarilo monocíclico, bicíclico ou tricíclico, um sistema de anel heterobicíclico, e um sistema de anel espiro da fórmula (V):
onde Xi e X2 são independentemente seleccionados entre os grupos consistindo de NH, O, S e CH2; e onde os referidos alquilo, cicloalquilo, alcenilo, Ci-ioalquilamino-, C3-i2cicloalquilamino- ou benzilo de Ri estão opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, hidroxi, Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi, nitro, trif luorometil-, ciano, -COOVi, -C1-4COOV1, cianoCi-ioalquil-, -Ci_5 (=0) Wi, -C1-5NHS (=0) 2Wi, -C1-5NHS (=0) Wi, um (anel heteroaromático de 5 membros) C0-4alquil-, fenilo, benzilo, benziloxi, os referidos fenilo, benzilo e benziloxi estando opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci-ioalquil-, Ci-ioalcoxi- e ciano; e onde os referidos C3-i2cicloalquilo, C3-2cicloalcenilo, anel arilo ou heteroarilo monocíclico, bicíclico ou tricíclico, anel heteromonocíclico, sistema de anel heterobicíclico, ou sistema de anel espiro da fórmula (V) estão opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi, nitro, trif luorometil-, fenilo, benzilo, feniloxi e benziloxi, onde os referidos fenilo, benzilo, feniloxi ou benziloxi estão opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi e ciano; R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio e C3-i2cicloalquil-, o referido cicloalquilo opcionalmente substituído com um grupo oxo, amino, alquilamino ou dialquilamino; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos. O presente invento e certas concretizações compreende compostos com a fórmula (IIIA): 11 ΕΡ 1 598 339/ΡΙ
onde η é um inteiro de 0 a 3; Z é um sistema cicloalquilamino da fórmula (VI): H- (VI) onde os átomos de carbono e/ou de azoto estão não substituídos ou substituídos com um grupo alquilo inferior, halogéneo, hidroxi, fenilo, benzilo ou alcoxi; R é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi e C3-i2cicloalquilo;
Ri é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, Ci-ioalquilo, C7-ioCÍcloalquilo, C2-ioalcenilo, amino,
Ci-ioalquilamino, C3-i2Cicloalquilamino, benzilo, C3-i2cicloalcenilo, um anel arilo ou heteroarilo monocíclico, bicíclico ou tricíclico, um sistema de anel heterobicíclico, e um sistema de anel espiro da fórmula(V):
(V) onde Xi e X2 são independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de NH, 0, S e CH2; 12
ΕΡ 1 598 339/PT onde o referido arilo monocíclico é preferivelmente fenilo; onde o referido arilo biciclico é preferivelmente naftilo; onde os referidos alquilo, cicloalquilo, alcenilo, Ci-ioalquilamino, C3-i2CÍcloalquilamino ou benzilo estão opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi, nitro, trif luorometilo, ciano, fenilo, benzilo, benziloxi, os referidos fenilo, benzilo e benziloxi estando opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci_i0alquilo, Ci_i0alcoxi e ciano; onde os referidos C3-i2CÍcloalquilo, C3-i2CÍcloalcenilo, anel arilo ou heteroarilo monocíclico, biciclico ou tricíclico, anel heteromonocíclico, sistema de anel heterobicíclico, e sistema de anel espiro da fórmula (V) estão opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi, nitro, trifluorometilo, fenilo, benzilo, feniloxi e benziloxi, onde os referidos fenilo, benzilo, feniloxi e benziloxi estão opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi e ciano; R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio e C3-i2CÍcloalquilo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em certas concretizações preferidas da fórmula (III), D é fenilo ou um grupo heteroaromático de 6 membros contendo 1-3 átomos de azoto.
Em certas concretizações preferidas da fórmula (III) ou (IIIA), 0 alquilo Ri é metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo.
Em certas concretizações preferidas da fórmula (III) ou (IIIA), o cicloalquilo Ri é ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo ou norbornilo.
Noutras concretizações preferidas da fórmula (III) ou (IIIA), o sistema de anel biciclico Ri é naftilo. Noutras concretizações preferidas da fórmula (III) ou (IIIA), o sistema de anel biciclico é tetra-hidronaftilo ou deca-hidronaftilo e o sistema de anel tricíclico Ri é dibenzociclo-heptilo. Noutras concretizações preferidas Ri é 13 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ fenilo ou benzilo.
Noutras concretizações preferidas da fórmula (III) ou (IIIA) , o anel aromático biciclico Ri é um anel de 10 membros, preferivelmente quinolina ou naftilo.
Noutras concretizações preferidas da fórmula (III) ou (IIIA), o anel aromático biciclico Ri é um anel de 9 membros, preferivelmente indenilo.
Em certas concretizações da fórmula (III) ou (IIIA), Z é um sistema cicloalquilamino da fórmula (VI):
(VI) onde o átomo de azoto está opcionalmente substituído com um Ci-3alquilo, fenilo ou benzilo.
Noutras concretizações preferidas da fórmula (III) ou (IIIA), n é 0.
Em certas concretizações da fórmula (III) ou (IIIA), Xi e X2 são ambos O.
Em certas concretizações da fórmula (III), R é -CH2C(=0)NH2, -C(NH)NH2, piridilmetilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, furanilmetilo, -C(=0)CH3, -CH2CH2NHC (=0) CH3, -S02CH3, CH2CH2NHS02CH3, furanilcarbonil-, metilpirrolilcarbonil-, diazolecarbonil-, azolemetil-, trifluoroetil-, hidroxietil-, cianometil-, oxo-, oxazolemetil- ou diazolemetil-.
Em certas concretizações da fórmula (III), R é -CH2COOV1, tetrazolilmetil-, cianometil-, NH2S02metil-, NH2SOmetil-, aminocarbonilmetil-, Ci_4alquilaminocarbonil-metil- ou diCi-4alquilaminocarbonilmetil-.
Como aqui utilizado, o termo "alquilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático saturado linear ou ramificado 14 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ possuindo um radical simples e 1-10 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo incluem metilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e pentilo. Um alquilo ramificado significa que um ou mais grupos alquilo, tais como metilo, etilo ou propilo, substituem um ou ambos os hidrogénios num grupo -CH2- de uma cadeia alquilo linear. O termo "alquilo inferior" significa um alquilo de 1-3 átomos de carbono. O termo "alcoxi" significa um "alquilo" como definido acima ligado a um radical oxigénio. O termo "cicloalquilo" significa um sistema de anel de hidrocarboneto mono- ou multiciclico não aromático possuindo um radical simples e 3-12 átomos de carbono. Exemplos de anéis cicloalquilo monociclicos incluem ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Exemplos de anéis cicloalquilo multiciclicos incluem adamantilo e norbornilo. O termo "alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático linear ou ramificado contendo uma ligação dupla carbono-carbono possuindo um radical simples e 2-10 átomos de carbono.
Um alcenilo "ramificado" significa que um ou mais grupos alquilo tais como metilo, etilo ou propilo substituem um ou ambos os hidrogénios numa cadeia alcenilo linear -CH2- ou -CH=. Exemplos de grupos alcenilo incluem etenilo, 1- e 2-propenilo, 1-, 2- e 3-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, 2-propenilo, heptenilo, octenilo e decenilo. O termo "cicloalcenilo" significa um sistema de anel de hidrocarboneto monociclico ou multiciclico não aromático contendo uma ligação dupla carbono-carbono possuindo um radical simples e 3 a 12 átomos de carbono. Exemplos de anéis cicloalcenilo monociclicos incluem ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo ou ciclo-heptenilo. Um exemplo de um anel cicloalcenilo multiciclico é norbornenilo. O termo "arilo" significa um sistema de anel aromático carbociclico contendo um, dois ou três anéis que podem estar ligados em conjunto de um modo pendente ou fundido, e contendo um contendo um radical simples. Exemplos de grupos arilo incluem fenilo, naftilo e acenaftilo. 15 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ Ο termo "heterocíclico" significa compostos cíclicos possuindo um ou mais heteroátomos (outros átomos que não carbono) no anel, e possuindo um radical simples. 0 anel pode estar saturado, parcialmente saturado ou insaturado, e os heteroátomos podem ser seleccionados entre o grupo consistindo de azoto, enxofre e oxigénio. Exemplos de radicais heterocíclicos saturados incluem grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 membros saturados contendo 1 a 4 átomos de azoto, tais como pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo; grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 membros saturados contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, tais como morfolinilo; grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 membros saturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, tais como tiazolidinilo. Exemplos de radicais heterocíclicos parcialmente saturados incluem di-hidrotiofeno, di-hidropirano e di-hidrofurano. Outros grupos heterocíclicos podem ser anéis de 7 a 10 carbonos substituídos por heteroátomos tais como oxocanilo e tiocanilo. Quando o heteroátomo é enxofre, o enxofre pode ser um dióxido de enxofre tal como tiocanildióxido. O termo "heteroarilo" significa radicais heterocíclicos insaturados, onde "heterocíclico" é como anteriormente descrito. Exemplos de grupos heteroarilo incluem grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 membros insaturados contendo 1 a 4 átomos de azoto, tais como pirrolilo, piridilo, pirimidilo e pirazinilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo até 5 átomos de azoto, tais como indolilo, quinolilo e isoquinolilo; grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 membros insaturados contendo um átomo de oxigénio, tais como furilo; grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 membros insaturados contendo um átomo de enxofre, tais como tienilo; grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 membros insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, tais como oxazolilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, tais como benzoxazolilo; grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 membros insaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, tais como tiazolilo; e heterocíclicos grupos condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, tais como benzotiazolilo. O termo "heteroarilo" inclui também radicais heterocíclicos insaturados, onde "heterocíclico" é como anteriormente 16 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ descrito, nos quais o grupo heterociclico está fundido com um grupo arilo, no qual arilo é como anteriormente descrito. Exemplos de radicais fundidos incluem benzofurano, benzodioxole e benzotiofeno.
Como aqui utilizado, o termo "heterocicloCi-4alquilo", "heteroaromáticoCi-4alquilo" e similares referem-se à estrutura de anel ligada a um radical Ci-4alquilo.
Todas as estruturas de anel cíclico aqui reveladas podem estar ligadas em qualquer ponto onde esta conexão seja possível, como reconhecido por um perito na especialidade.
Como aqui utilizado, o termo "paciente" inclui um humano ou um animal tal como um animal de companhia ou um animal de criação.
Como aqui utilizado, o termo "halogéneo" inclui flúor, bromo, cloro, iodo ou alabamida. 0 invento aqui revelado pretende abranger todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de metal tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de césio e outros; de metais alcalino-terrosos tais como sal de cálcio, sal de magnésio e outros; sais de amina orgânica tais como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclo-hexilamina, sal de N,Ν'-dibenziletilenodiamina e outros; sais de ácidos inorgânicos tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato e outros; sais de ácidos orgânicos tais como formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, tartarato e outros; sulfonatos tais como metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, e outros; sais de aminoácidos tais como arginato, asparginato, glutamato e outros. 0 invento aqui revelado pretende também abranger os compostos revelados enquanto marcados isotopicamente por possuírem um ou mais átomos substituídos por um átomo possuindo uma massa atómica ou um número de massa diferente. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos revelados incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 17 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 15Ν, 180, 170,31Ρ, 32P,35S, 18F e 36C1, respectivamente. Alguns dos compostos aqui revelados podem conter um ou mais centros assimétricos e assim podem dar origem a enantiómeros, diastereómeros e outras formas estereoisoméricas. 0 presente invento pretende também abranger todas estas formas possíveis bem como suas formas racémicas e resolvidas e suas misturas. Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefinicas ou outros centros de assimetria geométrica e, a não que especificado de outro modo, pretendem-se incluir ambos os isómeros geométricos E e Z. Pretende-se que todos os tautómeros estejam também abrangidos pelo presente invento.
Como aqui utilizado, o termo "estereoisómeros" é um termo geral para todos os isómeros de moléculas individuais que diferem apenas na orientação dos seus átomos no espaço. Inclui enantiómeros e isómeros de compostos com mais do que um centro quiral que não são imagens no espelho um do outro (diastereómeros). 0 termo "centro quiral" refere-se a um átomo de carbono ao qual estão ligados quatro grupos diferentes. 0 termo "enantiómero" ou "enantiomérico" refere-se a uma molécula que não é sobreponivel sobre a sua imagem no espelho e por isso opticamente activa onde o enantiómero roda o plane de luz polarizada numa direcção e a sua imagem no espelho roda o plano de luz polarizada na direcção oposta. 0 termo "racémico" refere-se a uma mistura de partes iguais de enantiómeros e que é opticamente inactiva. 0 termo "resolução" refere-se à separação ou concentração ou depleção de uma das duas formas enantioméricas de uma molécula. 0 termo "modular", como aqui utilizado em relação ao receptor ORL-1, significa a mediação de uma resposta farmacodinâmica (e.g., analgesia) num sujeito (i) inibindo ou activando o receptor, ou (ii) afectando directamente ou indirectamente a regulação normal da actividade de receptor. Compostos que modulam a actividade de receptor incluem agonistas, antagonistas, agonistas/antagonistas mistos e compostos que directamente ou indirectamente afectam a regulação da actividade de receptor. 18 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Certos compostos preferidos da fórmula (III) e (IIIA) incluem: 1-[4-(benzilamino)-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(naft-2-il-metil)etilamino]-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4- (norbornan-2-ilamino)-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[[4-(1-metiletil)-ciclo-hexil]amino]-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(deca-hidro-2-naftil)amino]-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-(etilamino)-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1- [4- (benzilamino)-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol- 2- ona; 1-[4-[(indan-2-il)benzilamino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(ciclooctilmetil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(naft-2-il)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(p-benziloxibenzil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(ciclooctilmetil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(deca-hidro-2-naftil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l, 3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4(benzilamino)-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-(dibenzilamino)-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[ (p-fenilbenzil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l, 3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1- [4- [ (1,2,3,4-tetra-hidronaftil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(4-propil-ciclo-hexil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil- 1.3- di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(5-metil-hex-2-il)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(deca-hidro-2-naftil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil- 1.3- di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-(ciclooctilamino)-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 19
ΕΡ 1 598 339/PT 1-[4-[(indan-2-il)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l, 3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(4-fenil-ciclo-hexil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(5-metil-hex-2-il)amino]-ciclo-hexil]-7-carbamoil-l, 3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos. 0 presente invento proporciona também a utilização de qualquer dos compostos revelados na preparação de um medicamento para tratamento da dor e doutros estados de doença modulados por um receptor de opióide, e.g., o receptor ORL-1.
Descrição detalhada do invento
Os compostos do presente invento podem ser administrados a qualquer um requerendo modulação dos receptores de opióides e 0RL1. A administração pode ser oralmente, topicamente, por supositório, inalação ou parentericamente. 0 presente invento abrange também todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriores. Um perito na especialidade reconhecerá que se podem preparar sais de adição de ácido dos compostos presentemente reivindicados por reacção dos compostos com o ácido apropriado através de uma variedade de métodos conhecidos.
Podem-se utilizar várias formas de dosagem oral, incluindo formas sólidas tais como comprimidos, cápsulas de gelatina ("gelcaps"), cápsulas, comprimidos revestidos ("caplets"), grânulos, pastilhas e pós a granel, e formas liquidas tais como emulsões, soluções e suspensões. Os compostos do presente invento podem ser administrados sozinhos ou podem ser combinados com vários transportadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis e conhecidos dos peritos na especialidade, incluindo mas não limitados a diluentes, agentes de suspensão, solubilizantes, ligantes, desintegrantes, conservantes, agentes corantes, lubrificantes e outros.
Quando os compostos do presente invento são incorporados em comprimidos orais, estes comprimidos podem ser triturados de comprimido prensados, com revestimento entérico, revestidos a açúcar, revestidos a película, de compressão 20 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ múltipla ou de múltiplas camadas. As formas de dosagem oral líquidas incluem soluções, emulsões e suspensões aquosas e não aquosas, e soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes, contendo solventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensão, diluentes, edulcorantes, agentes corantes e agentes aromatizantes adequados. Quando os compostos do presente invento são para ser injectados parentericamente, estes podem estar, e.g., na forma de uma solução isotónica estéril. Alternativamente, quando os compostos do presente invento são para ser inalados, estes podem ser formulados num aerossol seco ou podem ser formulados numa solução aquosa ou parcialmente aquosa.
Adicionalmente, quando os compostos do presente invento são incorporados em formas de dosagem orais, é contemplado que estas formas de dosagem possam proporcionar uma libertação imediata do composto no tracto gastrointestinal ou, alternativamente, que possam proporcionar uma libertação controlada e/ou retardara através do tracto gastrointestinal. É bem conhecida dos peritos na especialidade uma vasta variedade de formulações de libertação controlada e/ou retardada, e estas são contempladas para utilização em associação com as formulações do presente invento. A libertação controlada e/ou retardada pode ser proporcionada, e.g., por um revestimento sobre a forma de dosagem oral ou incorporando os compostos do invento numa matriz de libertação controlada e/ou retardada.
Exemplos específicos de transportadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser utilizados para formular formas de dosagem oral, são descritos no "Handbook of Pharmaceutical Excipients", American Farmaceutical Association (1986). Técnicas e composições para fabricação de formas de dosagem oral sólidas são descritas em "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets" (Lieberman, Lachman e Schwartz, editores) 2.a edição, publicado por Mareei Dekker, Inc. Técnicas e composições para fabricação de comprimidos (prensados e moldados), cápsulas (de gelatina mole e dura) e pílulas são também descritas em "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Arthur Osol, editor), 1553B1593 (1980). Técnicas e composições para fabricação de formas de dosagem oral líquidas são descritas em "Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems", (Lieberman, Rieger e Banker, editores) 21
ΕΡ 1 598 339/PT publicado por Mareei Dekker, Inc.
Quando os compostos do presente invento são incorporados para administração parentérica por injecção (e.g., perfusão continua ou injecção bólus), a formulação para administração parentérica pode estar na forma de suspensões, soluções, emulsões em veiculos oleosos ou aquosos, e estas formulações podem compreender adicionalmente aditivos farmaceuticamente necessários tais como agentes estabilizantes, agentes de suspensão, agentes dispersantes e outros. Os compostos do invento podem também estar na forma de um pó para reconstituição como formulação injectável.
Em certas concretizações, os compostos do presente invento podem ser utilizados em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. Agentes terapêuticos incluem, mas não estão limitados a, agonistas opióides μ; analgésicos não opióides; agentes anti-inflamatórios não esteróides; inibidores da Cox-II; antieméticos; bloqueadores β-adrenérgicos; anticonvulsivos; antidepressivos; bloqueadores do canal de Ca2+; agentes anticancro e suas misturas.
Em certas concretizações, os compostos do presente invento podem ser formulados numa forma de dosagem farmacêutica em combinação com um agonista opióide μ. Agonistas opióides μ, que podem ser incluídos nas formulações do presente invento, incluem mas não estão limitados a alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezoeina, diampromida, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazoeina, etoeptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazoeina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazoeina, fenadoxona, fenomorfan, fenazoeina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas 22 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ misturas.
Em certas concretizações preferidas, o agonista de opióide μ é seleccionado entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas.
Noutras concretizações do invento, o medicamento compreende uma mistura de um inibidor da Cox-II e de um inibidor de 5-lipoxigenase para o tratamento de dor e/ou inflamação. Inibidores da Cox-II e inibidores de 5-lipoxigenase adequados, bem como suas combinações, são descritos na Patente US N.° 6136839, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Inibidores da Cox-II incluem, mas não estão limitados a, rofecoxib (Vioxx), celecoxib (Celebrex), DUP-697, flosulida, meloxicam, 6-MNA, L-745337, nabumetona, nimesulida, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulida, D-1367, SC-5766, PD-164387, etoricoxib, valdecoxib e parecoxib ou sais farmaceuticamente aceitáveis, seus enantiómeros ou tautómeros.
Os compostos do presente invento podem também ser combinados em formas de dosagem com analgésicos não opióides, e.g., agentes anti-inflamatórios não esteróides, incluindo aspirina, ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozin, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido bucloxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam ou isoxicam, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas. Outros analgésicos não opióides adequados que podem ser incluídos nas formas de dosagem do presente invento incluem as classes químicas, não limitantes, seguintes de fármacos anti-inflamatórios não esteróides, antipiréticos, analgésios: derivados de ácido salicílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, tri-salicilato de colina e magnésio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfassalazina e 23 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ olsalazina; derivados de para-aminofenol incluindo acetaminofeno; ácidos índole e indeno acéticos, incluindo indometacina, sulindac e etodolac; ácidos heteroarilacéticos, incluindo tolmetina, diclofenac e cetorolac; ácidos antranílicos (fenamatos), incluindo ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicans (piroxicam, tenoxicam) e pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxifentartazona); e alcanonas, incluindo nabumetona. Para uma descrição mais detalhada dos ΑΙΝΕ que podem ser incluídos nos medicamentos utilizados no presente invento, ver Paul A. Insel, "Analgesic-Antipiretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout" em Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617-57 (Perry B. Molinhoff e Raymond W. Ruddon, Eds., Nona Edição, 1996), e Glen R. Hanson Analgesic, "Antipiretic and Anti-Inflammatory Drugs em Remington: The Science and Practice of Pharmacy" Vol. II, 1196-1221 (A.R. Gennaro, Ed. 19.a Ed. 1995) .
Em certas concretizações, os compostos do presente invento podem ser formulados numa forma de dosagem farmacêutica em combinação com agentes antienxaqueca. Agentes antienxaqueca incluem, mas não estão limitados a, alpiropride, di-hidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocominina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, lisuride, lomerizina, metisergide, oxetorona, pizotilina, e suas misturas. 0 outro agente terapêutico pode também ser um adjuvante para reduzir quaisquer efeitos secundários potenciais tais como, por exemplo, um agente antiemético. Agentes antieméticos adequados incluem, mas não estão limitados a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetil-leucina, monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipendilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetra-hidrocanabinóis, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron, e suas misturas.
Em certas concretizações, os compostos do presente invento podem ser formulados numa forma de dosagem 24 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ farmacêutica em combinação com bloqueadores β-adrenérgicos. Bloqueadores β-adrenérgicos adequados incluem, mas não estão limitados a, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufinalol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol e xibenolol.
Em certas concretizações, os compostos do presente invento podem ser formulados numa forma de dosagem farmacêutica em combinação com anticonvulsivos. Anticonvulsivos adequados incluem, mas não estão limitados a, acetilfeneturida, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutirico, atrolactamida, beclamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazole, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, etossuximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxi-triptofano, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoina, 3-metil-5-fenil-hidantoína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoina, fetenilato sódico, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, solanum, brometo de estrôncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrin e zonisamida.
Em certas concretizações, os compostos do presente invento podem ser formulados numa forma de dosagem farmacêutica em combinação com antidepressivos. Antidepressivos adequados incluem, mas não estão limitados a, binedalina, caroxazona, citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, cloridrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, 25 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ isocarboxazida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprofilina, metralindole, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinoxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibezepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluaciano, imipramina, imipramina-N-óxido, iprindole, lofepramina, melitraceno, metapramina, riortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benactizina, bupropiona, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindole, cloreto de rubídio, sulpirida, tandospirona, tozelinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina e zimeldina.
Em certas concretizações, os compostos do presente invento podem ser formulados numa forma de dosagem farmacêutica em combinação com bloqueadores do canal de Ca2+. Bloqueadores do canal de Ca2+ adequados incluem, mas não estão limitados a, bepridilo, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamilo, mibefradilo, prenilamina, semotiadilo, terodilina, verapamilo, amlodipina, aranidipina, bamidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona, e per-hexilina.
Em certas concretizações, os compostos do presente invento podem ser formulados numa forma de dosagem farmacêutica em combinação com agentes anticancro. Agentes anticancro adequados incluem, mas não estão limitados a, acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazole; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozole; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimero, 26 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflomitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozole; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódico; etanidazole; etoposido; fosfato de etoposido; etoprina; cloridrato de fadrozole; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluindo interleucina II recombinante ou rIL2) , interferão alfa-2a; interferão alfa-2b; interferão alfa-al ; interferão alfa-n3; interferão beta-la; interferão gama-Ib; iproplatina; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozole; acetato de leuprolide; cloridrato de liarozole; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomaleina; mitomicina; mitosper, mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazole; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimero sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sódico; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozole; mostarda de uracilo; uredepa; vapreótido; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; 27 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorrelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozole; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zorubicina. Outros fármacos anticancro incluem, mas não estão limitados a: 20-epi-l,25-di-hidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozole; andrografolide; inibidores de angiogénese; antagonista D; antagonista G; dorsalização; antiestrogénio; antarelix; proteína morfogenética 1 anti- carcinoma prostático; oligonucleótidos anti-moduladores do gene de ácido apurínico; ara-CDP-asulacrine; atamestano; antiandrogénio, antineoplaston; sentido; glicinato afidicolina; apoptose; reguladores de apoptose; DL-PTBA; arginina-desaminase; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoil-estaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF, bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina-sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados camptotecina; IL-2 canaripox; capecitabina; carboxamida-amino-triazole; carboxiamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem, carzelesina; inibidores de caseína-quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina-sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazole; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfanude; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; di-hidro-5-azacitidina; di-hidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflormitina; elemeno; emitefur, epirrubicina; epristerida; análogo estramustina; agonistas de estrogénio; antagonistas de estrogénio; etanidazole; fosfato de etoposido; exemestano; fadrozole; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; 28 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ cloridrato de fluorodaunorrubicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfamo; heregulina; hexametileno-bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxiteno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridoneas; imiquimod; péptidos imunostimulantes; inibidor de receptor de factor de crescimento do tipo insulina; agonistas de interferão; interferões; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazole; iso-homo-halicondrina B; itasetron; jasplaquinolido; kahalalide F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozole; factor de inibição de leucemia, interferão alfa de leucócito; leuprolida+estrogénio+progesterona; leuprorelina; levamisole; liarozole; análogo de poliamina linear; péptido de dissacárido lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina lutécio; lisofilina; péptidos liticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase de matrix; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor MIF, mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de cadeia dupla com erros de emparelhamento; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina; factor de crescimento de fibroblasto-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforilo-lipido A+parede celular de micobactéria sk; mopidamol; inibidor do gene de resistência a múltiplos fármacos, terapia múltipla baseada em supressor de tumor 1; agente anticancro de mostarda; micaperóxido B; extracto de parede celular de micobactéria; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-benzilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; indutor de citoquina oral, ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato sódico de pentosano; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; 29 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de activador de plasminogénio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfimero sódico; porfiromicina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores proteasoma; imunomodulador baseado em proteína A, inibidor de proteína-quinase C; inibidores de proteína-quinase C, microalgal; inibidores de proteína-tirosina-fosfatase; inibidores de purina-nucleósido-fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno-hemoglobina piridoxilada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de farnesil-proteína-transferase ras; inibidores ras; inibidor ras-GAP, reteliptina desmetilada; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohitukine; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado de senescência; oligonucleótidos em sentido; inibidores transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação de antigénio de cadeia simples; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de células estaminais, inibidores de divisão de células estaminais; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimulante da tiróide; estanho-etil-etiopurpurina; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células estaminais totipotentes; inibidores de tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inibidores de tirosina-quinase; tirfostinas; inibidores UBC; ubenimex; factor inibidor de crescimento derivado de sino urogenital; antagonistas de receptor de uroquinase; vapreótido; variolina B; sistema de vector, terapia génica de eritrócito; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e zinostatina estimalamero. 30 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Os compostos do presente invento e o outro agente terapêutico podem actuar aditivamente ou, mais preferivelmente, sinergicamente. Numa concretização preferida, uma composição compreendendo compostos do presente invento é administrada concorrentemente com a administração de outro agente terapêutico, que pode ser parte da mesma composição ou pode estar numa composição diferente daquela que compreende os compostos do presente invento. Noutra concretização, uma composição compreendendo os compostos do presente invento é administrada antes ou subsequentemente à administração de outro agente terapêutico .
Os compostos do presente invento, quando administrados, e.g., através das vias oral, parentérica ou tópica a mamíferos, podem estar numa dosagem na gama de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 3000 mg/kg de peso corporal do paciente por dia, preferivelmente cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal por dia administrados de uma só vez ou como uma dose dividida. No entanto, ocorrerão necessariamente variações dependendo do peso e da condição física (e.g., função hepática e renal) do sujeito que está a ser tratado, da doença a ser tratada, da gravidade dos sintomas, da via de administração, da frequência do intervalo de dosagem, da presença de quaisquer efeitos secundários nocivos, e do composto particular utilizado, entre outros aspectos.
Os compostos do presente invento têm preferivelmente uma afinidade de ligação Ki pelo receptor ORL-1 humano de cerca de 500 nM ou menos; 100 nM ou menos; 50 nM ou menos; 20 nM ou menos ou 5 nM ou menos. A afinidade de ligação Ki pode ser medida por um perito na especialidade por um ensaio utilizando membranas a partir de células HEK-293 recombinantes exprimindo o receptor tipo receptor de opióide humano (ORL-1) como a seguir descrito.
Exemplo de referência 1
Sintese de grupos de cabeça benzoxazolona
Os grupos de cabeça do presente invento foram sintetizados de acordo com o procedimento seguinte: 31 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Procedimento: A uma mistura de 1 (1,09 g, 10 mmol), 2 (1,99 g, 10 mmol) e ácido acético (0,60 g, 10 mmol) em 50 mL de dicloroetano, adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,97 g, 14 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura através de Celite e adicionou-se NaOH 1 N (50 mL) para extinguir a reacção. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (2^30 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre K2CO3, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para dar 3 em bruto como um sólido castanho (2,75 g, rendimento: 94%).
Rm^R (CDCI3) : d 1,20-1, 60, (m, 11H) , 2,00 (dd, 2H) , 2,9 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 6,60-6,85 (m, 4H). A uma solução arrefecida em gelo de 3 em bruto (12,0 g, 40 mmol) e DIEA (20,8 mL, 120 mmol) em 200 mL de THF, adicionou-se uma solução de trifosgénio (4,32 g, 14,4 mmol) em 200 mL de THF. Após a adição estar completa, removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeram-se os sólidos por filtração e evaporou-se o filtrado sob vácuo. Dissolveu-se o óleo castanho residual em EtOAc e lavou-se com K2CO3 aquoso saturado. Secou-se a fase orgânica sobre K2C03, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para dar um óleo vermelho que foi filtrado através de uma coluna de sílica gel por eluição com uma mistura de 5% de Et3N, 25% de EtOAc e 70% de hexano. 32 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Combinaram-se as fracções seleccionadas e evaporou-se o solvente sob vácuo para dar um sólido branco que foi cristalizado a partir de EtOAc para dar 4 puro (10,0 g, 78% de rendimento). βΜΝ-^ (CDC13) : d 1,50 (s, 9H) , 1,85 (d, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H), 4,20-4,45 (m, 3H), 7,00-7,25 (m, 4H).
Agitou-se uma solução de 4 (4,0 g, 17,2 mmol) em 30% de TFA/clorometano (25 mL) à temperatura ambiente durante 3 h. Evaporou-se o solvente sob vácuo e adicionou-se K2CO3 aquoso saturado ao residuo oleoso. Extraiu-se a mistura resultante com diclorometano (3><50 mL) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre K2C03, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para dar o produto em bruto. A cromatografia em sílica gel por eluição com uma mistura de 10% de Et3N, 60% de EtOAc e 30% de hexano deu 5 como um sólido amarelo (1,82 g, 66% de rendimento). MS: m/z 450 RMN-1!! (CDCI3) : d 1,75-2,10 (m, 3H) , 2,30 (d, 2H) , 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 7,00-7,25 (m, 4H).
Exemplo de referência 2 Ligação de grupos de cauda
Os grupos de cauda foram ligados aos grupos de cabeça de acordo com os procedimentos seguintes:
R-Br, EUN
N 1 R
DMF
NaCN3BH, HOAc
Peneiros mol., MeOH
Procedimento geral para alquilação: A uma solução da amina (1 eq) e trietilamina (1 eq) em dimetilformamida, adicionou-se 1 eq de brometo ou cloreto de 33 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ alquilo numa porção. Agitou-se a mistura e aqueceu-se a 80°C de um dia para o outro. A TLC mostrou que a reacção ficou completa. Extinguiu-se a reacção pela adição de água seguida por NaOH 1 N até pH 10. Extraiu-se a mistura 2x com Et20. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre carbonato de potássio e evaporou-se o solvente, seguindo-se cromatografia para dar o produto puro.
Procedimento geral para aminação redutiva: A uma mistura de cetona ou aldeído (1 eq), amina (1 eq) e ácido acético (1 eq) em metanol, adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (1,4 eq) numa porção. Agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. A TLC mostrou que a reacção ficou completa. Extinguiu-se a reacção pela adição de água seguida por NaOH 1 N até pH 10. Extraiu-se a mistura 2x com Et20. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre carbonato de potássio e evaporou-se o solvente, seguindo-se cromatografia para dar o produto puro.
Os compostos de referência seguintes foram preparados ligando os grupos de cauda utilizando os procedimentos gerais descritos: 3-[1- (naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 3-[1-(naft-l-il-metil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 3-[1-(p-fenilbenzil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 3-[1-(p-benziloxibenzil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 3-[1-(p-cianobenzil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona MS: m/z 334,4 (M+l) 3-[1-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 3-[1-[4,4-bis- (4-fluorofenil)butil]-4-piperidinil]-2H- benzoxazol-2-ona MS: m/z 463,6 (M+l). 3- [1- (2-feniletil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 3-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona LC: 100% MS: m/z 343,6 (M+l). RMN-1H (CDC13) : d 1,25 (m, 2H) , 1,40-1,7 (m,17H), 2,10 (m; 34 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 4Η), 3,10 (m, 2Η), 4,20 (m, 1Η), 7,10-7,20 (4H). RMN-13C (CDC13) : d 26, 02, 26, 87, 27,55, 29,27, 31,23, 35, 31, 53,39, 53,70, 66,28, 110,45, 110,51, 122,45, 123,96, 130,45, 143,08, 154,51. 3- [1- (1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-4-piperidinil]-2H- benzoxazol-2-ona LC: 100% MS: 349,6 (M+l) ΚΜΝ-^ (CDCls) : d 1,70 (m, 1H) , 2,00 (largo, 2H) , 2,10 (largo, 1H) , 2,40 (m, 4H) , 2,90 (m, 5H) , 3,10 (m, 2H) , 4,20 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H). 3-[1-(5-metil-hex-2-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona LC: 100% MS: 317,4 (M+l) RMN-1]! (CDC13) : d 0,90 (d, 6H) , 1,00 (d, 3H),1,20 (m, 3H) , 1,50-1,60 (m. 4H) , 1,80 (m, 2H) , 2,20-2, 60 (m, 5H) , 2,90 (largo, 2H) , 4,2 (m, 1H) , 6, 90-7, 30 (m, 4H) . 3-[1-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepten-5-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona LC: 96,4% RMN-1H (CDCI3) : d 1,80 (dd, 2H) , 2,00 (dt, 2H) , 2,30 (dq, 2H) , 2,80-2,95 (m, 4H) , 4,01 (s, 1H) , 4,05-4,22 (m, 3H) , 7,05-7,25 (m, 12H). 3-[14-propil-ciclo-hexil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona MS: m/z 343,0 3-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil)-2H-benzoxazol-2-ona LC: 97% MS: m/z 313,41 (M+l) RMN-1H (CDCI3) : d 0,90 (m, 1H) , 1,30-2,50 (m, 17H) , 3,20 (m, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 6, 90-7,30 (m, 4H) . 3-[1- (deca-hidro-2-naftil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona MS: m/z 355,4 3-[1-(3,3-dimetil-l,5-dioxaspiro[5,5]undeca-9-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona MS: m/z 401,3 35
ΕΡ 1 598 339/PT 3-[1-[4-(1-metiletil)-ciclo-hexil]-4-piperidinil]-2H- benzoxazol-2-ona MS: m/z 343,0 3-[1-(1,3-di-hidroinden-2-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona LC: 100% MS: m/z 335,4 (M+l) RMN-1H (CDC13) : d 1,90 (m, 1H) , 2,40 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 6H), 4,20 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H) . 3- [1- (ciclooctil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona LC: 100% MS: m/z 329,2 (M+l) RMN-1!! (CDCI3) : d 1,40-2,00 (m, 16H) , 2,40-2, 65 (m, 4H) , 2,80 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 4H) .
Exemplo de referência 3 A afinidade de nociceptina no receptor ORL1 para compostos preferidos foi obtida utilizando o ensaio seguinte:
Prepararam-se membranas a partir de células HEK-293 recombinantes exprimindo o receptor tipo receptor de opióide humano (ORL-1) (Receptor Biology) por lise das células em tampão hipotónico arrefecido em gelo (MgCl2 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/caixa de 10 cm) seguida por homogeneização com um triturador de tecidos/almofariz de teflon. Recolheram-se as membranas por centrifugação a 30000xg durante 15 min a 4°C e ressuspenderam-se os sedimentos em tampão hipotónico até uma concentração final de 1-3 mg/ml. As concentrações de proteína foram determinadas utilizando o reagente de ensaio de proteína BioRad com albumina de soro bovino como padrão. Alíquotas das membranas de receptor ORL-1 foram armazenadas a -80°C.
Conduziram-se ensaios de ligação de SGTPgS funcional como se segue. Preparou-se uma solução de membrana ORL-1 adicionando sequencialmente concentrações finais de 0,066 mg/ml de proteína de membrana ORL-1, 10 mg/ml de saponina, GDP 3 mM e [35S]GTPgS 0,20 nM a tampão de ligação (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) em gelo. Transferiu-se a solução de membrana preparada (190 μΐ/poço) para placas de 36 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ polipropileno de 96 poços pouco profundos contendo 10 μΐ de soluções de reserva 20x concentradas de agonista preparadas em DMSO. Incubaram-se as placas durante 30 min à temperatura ambiente com agitação. Terminaram-se as reacções por filtração rápida para placas de filtro Unifilter GF/B de 96 poços (Packard) utilizando um dispositivo de colheita de tecidos de 96 poços (Brandel) e seguiram-se três lavagens de filtração com 200 μΐ de tampão de ligação arrefecido em gelo (NaH2P04 10 mM, Na2HP04 10 mM, pH 7,4). Secaram-se subsequentemente as placas de filtro a 50°C durante 2-3 horas. Adicionaram-se 50 μΐ/poço de cocktail de cintilação (BetaScint; Wallac) e contaram-se as placas num Packard Top-Count durante 1 min/poço.
Analisaram-se os resultados utilizando as funções de ajustamento de curvas no GraphPad PRISM™, v. 3.0 e os resultados são apresentados na Tabela 1 seguinte: TABELA 1 Afinidade de nociceptina Composto de referência Ki calc. (nM) 3-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 3030 3-[1-(naft-l-il-metil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 370 3-[1-(p-fenilbenzil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona >10000 3-[1-(p-benziloxibenzil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 2173 3-[1-(p-cianobenzil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona > 10000 3-[1- (3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 726 3— [1— [4,4—bis — (4-fluorofenil)butil]-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 3070 3- [1- (2-feniletil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 7087 3- [1- (ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 64 3- [1- (1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 93 3-[1-(5-metil-hex-2-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 60 3-(1-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepten-5-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona >10000 3-(1-(3,3-dimetil-l,5-dioxaespiro[5.5]undeca-9-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona >10000 3-(1-(1,3-di-hidroinden-2-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 512 3-[1- (ciclooctil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona 16 37
ΕΡ 1 598 339/PT
Exemplo de referência 4 Síntese de grupos de cabeça de índole substituído
ácido
BOC B Isómeros E/Z
H 9 Isómeros E/Z
Procedimento: A uma mistura de 2 (23,3 g, 0,25 mol) , 1 (47,3 g, 0,25 mol) , ácido acético (15 g, 0,25 mol) e peneiros moleculares (15 g) em 500 mL de dicloroetano, adicionou-se triacetoxi-boro-hidreto de sódio (74,2 g, 0,35 mol) numa porção e agitou-se a mistura de um dia para o outro. Removeram-se por filtração os peneiros moleculares e juntou-se NaOH 1 N (500 mL) para extinguir a reacção. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (2*300 mL) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre K2C03, filtrou-se e evaporou-se o solvente sob vácuo para dar 3 em bruto como um sólido castanho que foi usado directamente no passo seguinte. 38 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Composto 3 RMN-1 2!! (CDC13) : d 1,50 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 2,20 (t largo, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 6,60 (d, 2H) , 6,70 (t, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 5H) A uma solução arrefecida em gelo de 3 em bruto (0,25 mol, 100% de rendimento assumido) e DIEA (48,4 g, 0,38 mol) em 500 mL de diclorometano, adicionou-se gota a gota cloreto de cloroacetilo (42,4 g, 0,375 mol). Após a adição estar completa, removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro. Removeu-se o solvente sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com K2CO3 aquoso saturado, secou-se sobre K2CO3, filtrou-se e removeu-se o solvente sob vácuo para dar uma goma castanha que foi filtrada através de uma coluna de sílica gel por eluição com uma mistura de 10% de Et3N, 40% de EtOAc e 50% de hexano. Combinaram-se as fracções seleccionadas e evaporou-se o solvente sob vácuo para dar um sólido castanho que foi adicionalmente cristalizado a partir de EtOAc para dar 42,2 g de 4 (49,2%, 2 passos).
Composto 4 1 RMN-2!! (DMSO) : d 1,22 (m, 2H) , 1,70 (largo, 2H) , 2,00 (t, 2H) , 2,80 (largo, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 4,40 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 7H), 7,45 (m, 3H)
Mexeu-se uma mistura de 4 (42,2 g, 0,12 mol) e AICI3 (49,2 g, 0,369 mol) num balão por agitação rápida. Aqueceu-se depois a mistura num banho de óleo a 130°C. Em alguns minutos, os sólidos fundiram e tornaram-se um líquido escuro com libertação concomitante de gás. Após aquecimento durante 2 h, arrefeceu-se um pouco a mistura reaccional e enquanto ainda fluida verteu-se para dentro de um copo contendo 500 mL de água-gelo. Alcalinizou-se a solução e extraiu-se com diclorometano. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e evaporou-se o solvente sob vácuo para dar um óleo escuro que foi filtrado através de uma coluna de sílica gel por eluição com uma mistura de 10% de EtsN, 40% de EtOAc e 50% de hexano. Combinaram-se as fracções seleccionadas e evaporou-se o solvente sob vácuo para dar 5 como um óleo vermelho que solidificou num sólido claro (22,0 g. 58,5%). 39
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Composto 5 (CDC13) : d 1,70 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 9H) A uma solução de 5 (16,0 g, 0,052 mol) em 35 mL de metanol, adicionou-se Pd(OH)2 (4,0 g). A suspensão resultante foi hidrogenada a 50 psi durante 12 h à temperatura ambiente. Filtrou-se a solução através de um leito de Celite e lavou-se 0 leito com metanol (2x20 mL) . A evaporação do solvente sob vácuo deu 6 como um sólido claro (11,2 g, 100%).
Composto 6 LC: 100% MS: m/z 217 (M+l). RMN-1!! (CDCI3) : d 1,75 (m, 3H) , 2,35 (m 2H) , 2,75 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 7,00-7,30 (m, 4H) A uma solução de 6 (8,0 g, 37,0 mmol) em 50 mL de diclorometano, adicionou-se EtsN (4,07 g, 40,7 mmol) e BOC anidrido (8,87 g, 40,7 mmol). Após agitação durante 3 h adicionou-se K2CO3 aquoso saturado e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (2x50 mL) . Secou-se a fase orgânica combinada sobre K2C03, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para dar um óleo castanho que foi filtrado através de uma coluna de sílica gel por eluição com uma mistura de 10% de Et3N, 40% de EtOAc e 50% de hexano. Combinaram-se as fracções seleccionadas e evaporou-se o solvente sob vácuo para dar 7 como um sólido esbranquiçado (8,50 g, 73%).
Composto 7 mN-1^ (CDCI3) : d 1,50 (m, 9H), 1,70 (m 2H), 2,20-2,50 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,50 (s, 2H) , 4,20-4,50 (m, 3H), 6,90-7,60 (m, 5H) A uma mistura de 7 (6,0 g, 19,0 mmol) e acetato de sódio (2,58 g, 19,0 mmol) in 150 mL de metanol adicionou-se acetaldeído (1,67 g, 38,0 mmol). Levou-se a mistura ao refluxo durante 2 h. Evaporou-se o solvente sob vácuo para dar um óleo escuro que foi filtrado através de uma coluna de sílica gel por eluição com uma mistura de 10% de Et3N, 40% de EtOAc e 50% de hexano. Combinaram-se as fracções seleccionadaa e evaporou-se o solvente sob vácuo para dar 8 como um óleo vermelho (5,90 g, 91%). 40 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Composto 8 LC: 2 isómeros numa proporção de 2:1. ΚΜΝ-1!! (CDCI3) : (mistura de 2 isómeros) d 1,50 (m, 9H) , 1,70 (m 2H), 2,20-2,50 (m, 6H) , 2,60-3, 00 (m,2H), 4,20-4,50 (m. 3H), 6,90-7,60 (m, 5H)
Agitou-se uma solução de 8 (5,90 g, 17,2 mmol) em 30% de TFA/diclorometano (100 mL) à temperatura ambiente durante 3 h. Evaporou-se o solvente sob vácuo e adicionou-se K2CO3 aquoso saturado ao resíduo oleoso. Extraiu-se a mistura resultante com diclorometano (3><150 mL) . Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre K2CO3, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo para dar o produto em bruto. A cromatografia em sílica gel por eluição com uma mistura de 10% de Et3N, 50% de EtOAc e 40% de hexano deu 9 (isómeros E/Z) como uma espuma amarela (3,60 g, 82%).
Composto 9 LC: 2 isómeros numa proporção de 2:1. MS: m/z 243,1 (M+l). RMN-1]! (CDCI3) : (mistura de 2 isómeros) d 0,85 (m, 1H) , 1,50-2,00 (m, 4H), 2,20-2,50 (m, 5H). 2,60 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 6,90-7,60 (m, 5H)
Exemplo de referência 5
A uma mistura de 5 (5,50 g, 18 mmol) e acetato de sódio (2,45 g,18 mmol) em 150 mL de metanol, juntou-se acetaldeído (1,58 g, 36 mmol). Levou-se a mistura ao refluxo durante 2 h. Evaporou-se 0 solvente sob vácuo para dar um óleo escuro que foi filtrado através de uma coluna de sílica gel por eluição com uma mistura de 10% de Et3N, 40% de EtOAc e 50% de hexano. Combinaram-se as fracções seleccionadas e evaporou-se o solvente sob vácuo para dar 10 como um óleo vermelho (5,90 g, 98%) . 41 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Composto 10 LG: 2 isómeros numa proporção de 2:1. MS: m/z 333,2 (M+l). ΚΜΝ-1!! (CDCls) : d 1,70 (m, 2H), 2,17 (m 2H), 2,30 (d, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 9H), 7,6 (d, 1H) A uma solução de 10 (5,90 g, 17,7 mmol) em 30 mL de metanol juntou-se Pd(OH)2 (3,0 g). Hidrogenou-se a suspensão resultante a 50 psi durante 12 h à temperatura ambiente. Filtrou-se a solução através de um leito de Celite e lavou-se o leito com metanol (2^20 mL) . A evaporação do solvente sob vácuo deu um sólido claro, purificado por cromatografia em sílica gel por eluição com uma mistura de 10% de metanol e 90% de EtOAc para dar 11 como um sólido esbranquiçado (2,02 g, 50%).
Composto 11 LC: 97% MS: m/z 245,2 (M+l) ΚΜΝ-^ (CDC13) : d 0,85 (t, 3H) , 1,26 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3:4 (m, 1H) , 4,4 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H)
Exemplo de referência 6
Procedimentos O composto 16 foi preparado de um modo similar à preparação de 6. 42 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Composto 13 LC: 89,4% MS: m/z 281,2 (M+l) ΡΜΝ-1!! (mistura de trans e cis) (CDC13) : d 0,95 (m, 3H) , 1,50-2,75 (m, 5H) , 2,80-3,20 (m, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 3,60 (menor)+3,70 (maior) (dois s, 2H), 6, 55-6, 80 (m, 2H), 7,05-7,45 (m, 8H)
Composto 14 MS: m/z 357,2 (M+l) ϊΙΜΝ-1!! (mistura de trans e cis) (CDC13) : d 1,10 (m, 3H) , 1,40-4,20 (m, 11H), 4,40 (m, 1H), 7,05-7,50 (m, 10H)
Composto 15 LC: 90,0% MS: m/z 321,2 (M+l) ΪΙΜΝ-1!! (CDC13 ) : d 1,20 (d, 3H), 1, 75 (m, 1H), 2,10 (dt, 1H) , 2,25 (largo, 1H), 2,30 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 4H) , 4,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,37 (m, 4H)
Composto 16 LC: 92,5% MS: m/z 231,2 (M+l) RMN- ^ (cdci3; ) : d 1, 20 (d, 3H), 1, 75 (m, 1H), 2 ,10 (dt, 1H) , 2,25 (largo, 1H), 2, ,30 (dd, 1H), 2 ,75 (dd , 1H), 3, 05 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H), 3, 50 (m, 2H) , 4,10 (m, 1H) . 6,99 (m, 2H) , 7,23 (m, 3H), 7,37 (m, 4H)
Exemplo de referência 7
Procedimento: O composto 18 foi preparado de um modo similar à preparação de 11. 43 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Composto 17 MS: m/z 347,3 (M+l)
Composto 18 LC: 82,6% MS: m/z 259,3 (M+l) RMN- ΧΗ (CDCls) : d 0,80 (t, 3H), 1,20 (d, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 2,3, 0 (m, 1H), 2,65 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H) , 3,15- -3,25 (m, 1H) , 3,32 (m, 1H), 3,45 (m, 1H) , 3, 65 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,25 (m,2H)
Exemplo de referência 8
Ligação de grupos de cauda
Os grupos de cauda foram ligados aos grupos de cabeça de acordo com os procedimentos seguintes:
O
X
Ri Ra
Procedimento geral para alquilação: A uma solução da amina (1 eq) e trietilamina (1 eq) em dimetilformamida, adicionou-se 1 eq brometo ou cloreto de alquilo numa porção. Agitou-se a mistura e aqueceu-se a 80°C de um dia para o outro. A TLC mostrou que a reacção ficou completa. Extinguiu-se a reacção pela adição de água seguida por NaOH 1 N até pH 10. Extraiu-se a mistura 2x com Et20. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre carbonato de potássio e evaporou-se o solvente, seguindo-se cromatografia para dar o produto puro. 44 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Procedimento geral para aminação redutiva: A uma mistura de cetona ou aldeído (1 eq) , amina (1 eq) ; e ácido acético (1 eq) em metanol, adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (1,4 eq) numa porção. Agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. A TLC mostrou que a reacção ficou completa. Extinguiu-se a reacção pela adição de água seguida por NaOH 1 N até pH 10. Extraiu-se a mistura 2x com Et20. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre carbonato de potássio e evaporou-se o solvente, seguindo-se cromatografia para dar o produto puro.
Os compostos de referência seguintes foram preparados ligando os grupos de cauda utilizando o procedimento geral descrito: 1- [1-(naft-l-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole- 2- ona MS: m/z 357,2 (M+l). 1- [1- (naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole- 2- ona MS: m/z 357,3 (M+l) . 1-[1-(p-fenilbenzil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona MS: m/z 383,2 (M+l). 1-[1-(3,3-bis(fenil)propil)-4-pipendinil]-1,3-di-hidro-2H- indole-2-ona LC: 98,7% MS: m/z 411,2 (M+l) ΚΜΝ-^ (CDCls) : d 1,65 (d largo, 2H) , 2,05 (t largo, 2H) , 2,30 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 3,02 (d largo, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 4,01 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,15-7,35 (m, 13H). 1- [1-p-cianobenzil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona MS: m/z 332,2 (M+l) 1-[1- (p-benziloxibenzil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H- indole-2-ona MS: m/z 413,3 (M+l) 45 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 1-[1- (1,3,4-tetra-hidronaft-2-il)-4-piperidin]-1,3-di-hidro- 2H-indole-2-ona LC: 100% MS: m/z 347,5 (M+l). RMN-1 2H (CDC13) : d 1,70 (m, 3H) , 2,10 (m, 1H) , 2,40 (m, 4H) , 2,90-3, 00 (m, 5H) , 3,10 (m, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 7,00-7,30 (m, 8H). 1-[1-(5-metil-hex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H- indole-2-ona LC: 100% MS: m/z 315,4 (M+l), RMN-1H (CDCI3) : d 0,90 (m, 6H) . 1,00 (m, 3H) , 1,20 (m, 3H) , 1,5-1,8 (m, 2H), 2,2-2,6 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H). 1- [1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole- 2- ona LC: 97% MS: m/z 311,41 (M+l). RMN-^ (CDCI3) : d 0,90 (m, 1H) , 1,30-2,00 (m, 7H) , 2,10-2,30 (m, 5H) , 3,20 (m, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 6, 90-7,30 (m, 4H) . 1-[1-(1,3-di-hidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H- indole-2-ona LC: 100% MS: m/z 332,4 (M+l). RMN-1H (CDCI3) : d 1,80 (m, 2H) , 2,40 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 3,10-3,40 (m, 5H) , 3,60 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H). 1 [1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole- 2 ona LC: 97% MS: m/z 341,50 (M+l). RMN-1H (CDCI3) : d 1,25 (m, 3H) , 1-4-1,7 (m, 14H) , 2,10 (m, 4H) , 2,50 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 7,10-7,20 (m, 4H). RMN-13C (CDCI3) : d 23, 07, 26, 04, 26,89, 27,56, 28,63, 31,27, 32,00, 35,30, 36,33, 46,63, 50,65, 54,06, 66,47, 110,90, 122,17, 124,90, 125,26, 127,94, 144,25, 175,31. 46 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 3-etil-l- [1-(1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona MS: m/z 375,3 (M+l). 3-etil-l- [1- (4-propilciclo-hexil)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-indole-2-ona MS: m/z 369,2 (M+l). 3-etil-l-[1-(5-metil-hex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro- 2H-indole-2-ona LC: 100% MS: m/z 342,4 (M+l). RMN-1H (CDC13) : d 0,80 (t, 3H) , 0,90 (m, 6H) , 1,00 (m, 3H) , 1,20 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,2-2,6 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H). 3-etil-l- [1- (norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H- indole-2-ona LC: 100% MS: m/z 339,41 (M+l). RMN-1]! (CDCI3) : d 0,80 (m, 3H) , 0,90 (m, 1H) , 1,30-1, 45 (m, 5H) , 1,50-2, 05 (m, 8H) , 2,10 (m, 1H) , 2,20 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H) , 3,40 (m, 1H) , 4,3 (m, 1H) , 6, 90-7,30 (m, 4H) . 3-etil-l- [1-(deca-hidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-indole-2-ona MS: m/z 381,3 (M+l). 3-etil-l- [1-[4- (1-metiletil)-ciclo-hexil]-4-piperidinil]-1,3- di-hidro-2H-indole-2-ona MS: m/z 369,3 (M+l) ϊΙΜΝ-1!! (CDCls) : d 0,88 (t, 3H) , 0,92 (d, 6H) , 1,17 (m, 1H) , 1.40 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 9H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,32-2,55 (m, 3H) , 3,15 (largo, 2H) , 3,43 (t,lH), 4,35 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,28 (m, 2H). 3-etil-l- [1- (1,3-di-hidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-indole-2-ona MS: m/z 361,2 (M+l). 3-etil-l- [1- (ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H- indole-2-ona LC: 97% 47 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ MS: m/z 369,50 (M+l). RMN-1!! (CDC13) : d 0,80 (t, 3H) , 1,25 (m, 3H) , 1-4-1,7 (m, 14H), 2,10 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H) . 3-etilideno-l-[1-(benzil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H- indole-2-ona MS: m/z 333,2 (M+l) RMN-1H (CDCI3) : d 1,70 (m, 2H) , 2,15 (dt, 2H) , 2,28 (d, 3H) , 2,47 (m, 2H) , 3,05 (largo, 2H) , 3,57 (s, 2H) , 4,34 (m, 1H) , 7,02 (t, 1H), 7,08-7,40 (m, 8H), 7,58 (d, 1H). 3-etilideno-l-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-indole-2-ona MS: m/z 405,2 3-etilideno-l-[1-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-indole-2-ona LC: >97% (2 isómeros combinados). MS: m/z 437,5 (M+l). RMN-^ (CDCI3) : d 1,70-1,80 (m, 3H) , 2,10 (m, 2H) , 2,20-2,40 (m, 8H), 3,10 (m, 2H), 4,10 (Μ, 1H) , 4,3 (m, 1H) , 7,00-7,30 (m, 15H) . 3-etilideno-l-[1-(p-cianobenzil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona LC: >97% (2 isómeros combinados). MS: m/z 358,5 (M+l) . RMN-1H (CDCI3) : d 1,80 (m, 4H) , 2,10-2,60 (m, H) , 3,10 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,60 (m, 8H). 3-etilideno-l-[1-(p-benziloxibenzil)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-indole-2-ona MS: m/z 405,2. 3-etilideno-l-[1-(1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil) -4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona LC: >97% (2 isómeros combinados). MS: m/z 373,5 (M+l). RMN-1H (CDCI3) : d 1,70-3,10 (m, 18H) , 4,3 (m, 1H) , 7,00-7,30 (m, 9H) . 48 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 3-etilideno-l-[1-(4-propilciclo-hexil)-4-piperidinil]-1, 3-di- hidro-2H-indole-2-ona LC: >97% (2 isómeros combinados). MS: m/z 367,5 (M+l). RMN-1H (CDC13) : d 0,90 (m, 1H) , 1,30-2,00 (m, 7H) , 2,10-2,30 (m, 5H) , 3,20 (m, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 6,90-7,30 (m, 5H) . 3-etilideno-l-[1-(5-metil-hex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-indole-2-ona LC: >97% (2 isómeros combinados). MS: m/z 341,4 (M+l). RMN-1H (CDCI3) : d 0,90-2,6 (m, 24H) , 2,90 (m, 2H) , 4,2 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H). 3-etilideno-l-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-indole-2-ona LC: >97% (2 isómeros combinados). MS: m/z 337,41 (M+l). RMN-1H (CDCI3) : d 0,90 (m, 1H) , 1,30-2,50 (m, 17H) , 3,10 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 6, 90-7,30 (m, 5H) . 3-etilideno-l-[1-(1,3-di-hidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3- di-hidro-2H-indole-2-ona LC: >97% (2 isómeros combinados). MS: m/z 359,4 (M+l). RMN-1H (CDCI3) : d 1,80-3,10 (m, 17H) , 4,20 (m, 1H) , 7,10-7,30 (m, 9H) . 3-etilideno-l-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-indole-2-ona LC: >97% (2 isómeros combinados). MS: m/z 367,50 (M+l). RMN-^ (CDCI3) : d 1,25 (m, 3H) , 1,4-1,7 (m, 21H) , 2,10-2,50 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 6, 90-7, 60 (m, 5H) . 1 [ 1- (3,3-bis(fenil)propil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-indole-2-ona LC: 100% MS: m/z 425,3 (M+l) RMN-1H (CDCI3) : d 1,20 (d, 3H) , 1,69 (d largo, 1H), 1,95 (dt, 1H) , 2,13-2,30 (m, 5H) , 2,72 (d largo, 1H) , 2,98 (d largo, 1H) , 3,15 (dq, 1H) , 3,50 (s, 2H) , 4,03 (dt, 1H) , 4,12 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H) . 49 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 1-[1-(benzil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H- indole-2-ona LC: 100% MS: m/z 321,2 (M+l) RMN-1H (CDC13) : d 1,20 (d, 3H) , 1,70 (m, 1H) , 2,10 (dt, 1H) , 2,23 (m, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (dq, 1H), 3,51 (m, 4H) , 4,10 (dt, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 3H) , 7,38 (m, 4H) . 1-[1-(4-propil-ciclo-hexil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-indole-2-ona LC: 96,2% MS: m/z 355,2 (M+l) RMI^H (CDCls) : d 0,85 (m, 3H) , 1,15 (m, 3H) , 1,22-1,85 (m, 13H) , 2,05-2, 90 (m, 6H) , 2,95-3,20 (m, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 4,05 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,22 (m, 2H). 1-[1-(5-metil-hex-2-il)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-indole-2-ona LC: 100% MS: m/z 329,2 (M+l) ΚΜΝ-^ (CDC13) : d 0,85 (m, 9H) , 1,15 (m, 3H) , 1,20-1,75 (m, 6H) , 2,25 (m, 1H), 2,45-2,75 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,25 (m, 2H). 1-[1-(deca-hidro-2-naftil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-indole-2-ona LC: 95,3% MS: m/z 367,2 (M+l) RMN-1!! (CDCI3) : d 1,11 (d, 3H) , 1,16-1,85 (m, 16H) , 2,20 (m, 1H) , 2,35 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H) . 2,75 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,20 (m, 2H). 1-[1-(4-(1-metiletil)-ciclo-hexil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona LC: 96,1% MS: m/z 355,2 (M+l) RMN-^ (CDCI3) : d 0,80 (m, 6H) , 1,15 (m, 3H) , 1,22-1, 48 (m, 3H), 1,50-1,90 (m, 6H), 2,15-2,90 (m, 4H), 2,95-3,25 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,22 (m, 2H). 1-[1-(ciclooctilmetil)3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro- 2H-indole-2-ona LC: 100% 50 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ MS: m/z 355,2 (M+l) RMN-1!! (CDC13) : d 1,12 (d, 3H) , 1,15-1,75 (m, 16H) , 1,92-2,10 (m, 3H), 2,20 (m, 2H) , 2,73 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,12 (dq, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (dt, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,20 (m, 2H). 3-etil-l-[1-(3,3-bis(fenil)propil)-3-(metil)-4-piperidinil]- 1.3- di-hidro-2H-indole-2-ona LC: 96,3% MS: m/z 453,3 (M+l) RM!!-1!! (CDC13) : d (dois t, 3H) , 1,18 (d, 3H) , 1,70 (m, 1H) , 1, 90-2,05 (m, 3H) , 2,12-2,30 (m, 5H) , 7,73 (m, 1H) , 2,97 (d largo, 1H) , 3,10-3,30 (m, 1H) , 3,38 (t, 1H) , 3, 90-4,05 (m, 1H), 4,12 (q, 1H), 6, 90-7, 00 (dois d, 1H) , 7,02 (t, 1H) , 7,12-7,32 (m, 12H). 3-etil-l-[1-(4-propilciclo-hexil)-3-(metil)-4-piperidinil]- 1.3- di-hidro-2H-indole-2-ona LC: 93,2% MS: m/z 383,3 (M+l) RMN-1!! (CDCI3) : d 0,75-0, 95 (m, 6H) , 1,05-1,20 (m, 5H) , 1,20-1,35 (m, 4H), 1,35-1,75 (m, 6H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H) , 2,15-2,45 (m, 3H) , 2,55 (d, 0,5H), 2,75 (d, 0,5H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,38 (t, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 6,90-7,05 (2H), 7,20-7,25 (m, 2H). 3-etil-l-[1-(5-metil-hex-2-il)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona; LC: 92,3% MS: m/z 357,4 (M+l) RMN-1!! (CDCI3) : d 0,75-0,95 (m, 10H) , 1,10 (d, 3H) , 1,15-1,40 (m, 3H), 1,40-1,75 (m, 4H), 1,97-2,10 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,43-2,75 (m, 4H), 2,80-2,95 (m, 1H), 3, 00-3, 25 (m, 1H) , 3,40 (t, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 2H). 3-etil-l- [1-[4- (1-metiletil)ciclo-hexil]-3-metil-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona LC: 94,7% MS: m/z 383,4 (M+l) RMN-1]! (CDCI3) : d 0,75-1,05 (m, 8H) , 1,10-1,50 (m, 7H) , 1,50-1,90 (m, 7H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,15-2,43 (m, 3H) , 2,55 (d, 0,5H), 2,75 (d, 0,5H), 2, 90-3,25 (m, 3H), 3,40 (t, 1H) , 3,90-4,10 (m, 1H), 6,90-7,01 (m, 2H), 7,25 (m, 2H). 51 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 3-etil-l-[1-(deca-hidro-2-naftil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona LC: 94,3% MS: m/z 395,3 (M+l) ΒΜΝ^Η (CDC13) : d 1,75-1, 90 (dois t, 3H) , 1,10 (d, 3H) , 1,15-1,90 (m, 15H) , 2,00 (m, 2H), 2,20 (s largo, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H) , 2,75 (m, 1H), 2,90-3,20 (m, 2H) , 3,40 (s largo, 1H), 3,90-4,15 (m, 1H) , 6, 90-7, 05 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) .
Exemplo de referência 9 A afinidade de nociceptina no receptor ORL1 para compostos preferidos foi obtida utilizando o ensaio seguinte:
Prepararam-se membranas a partir de células HEK-293 recombinantes exprimindo o receptor tipo receptor de opióide humano (ORL-1) (Receptor Biology) por lise das células em tampão hipotónico arrefecido em gelo (MgCl2 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/caixa de 10 cm) seguida por homogeneização com um triturador de tecidos/almofariz de teflon. Recolheram-se as membranas por centrificação a 30000><g durante 15 min a 4°C e ressuspenderam-se os sedimentos em tampão hipotónico até uma concentração final de 1-3 mg/ml. As concentrações de proteina foram determinadas utilizando o reagente de ensaio de proteina BioRad com albumina de soro bovino como padrão. Aliquotas das membranas de receptor ORL-1 foram armazenadas a -80 °C.
Conduziram-se ensaios de ligação de SGTPgS funcional como se segue. Preparou-se uma solução de membrana ORL-1 adicionando sequencialmente concentrações finais de 0,066 mg/ml de proteina de membrana ORL-1, 10 mg/ml de saponina, GDP 3 mM e [35S]GTPgS 0,20 nM a tampão de ligação (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) em gelo. Transferiu-se a solução de membrana preparada (190 μΐ/poço) para placas de polipropileno de 96 poços pouco profundos contendo 10 μΐ de soluções de reserva 20x concentradas de agonista preparadas em DMSO. Incubaram-se as placas durante 30 min à temperatura ambiente com agitação. Terminaram-se as reacções por filtração rápida para placas de filtro Unifilter GF/B de 96 52 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ poços (Packard) utilizando um dispositivo de colheita de tecidos de 96 poços (Brandel) e seguiram-se três lavagens de filtração com 200 μΐ de tampão de ligação arrefecido em gelo (NaH2P04 10 mM, Na2HP04 10 mM, pH 7,4). Secaram-se subsequentemente as placas de filtro a 50°C durante 2-3 horas. Adicionaram-se 50 μΐ/poço de cocktail de cintilação (BetaScint; Wallac) e contaram-se as placas num Packard Top-Count durante 1 min/poço.
Analisaram-se os resultados utilizando as funções de ajustamento de curvas no GraphPad PRISM™, v. 3.0 e os resultados são apresentados na Tabela 2 seguinte: TABELA 2 Afinidade de nociceptina Composto de referência Ki calc. (nM) 3-etilideno-l-[1-(5-metil-hex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 11,1 3-etilideno-l-[1-(4-propilciclo-hexil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 19 3-etilideno-l-[1-(1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-4-piperidinil]—1,3— di-hidro-2H-indole-2-ona 16,7 3-etilideno-l-[1-(1,3-di-hidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 20,7 3-etilideno-l-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 630 3-etilideno-l-[1-(p-benziloxibenzil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 516 3-etilideno-l-[1-(benzil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 1854 3-etilideno-l-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-í, 3-di-hidro-2H-indole-2-ona 22,3 3-etilideno-l-[1-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 100, 7 3-etilideno-l-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 922 3-etilideno-l-[1-(p-cianobenzil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 7652 3-etil-l-[1-(5-metil-hex-2-il)]-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 4 3—etil—1—[1—[4—(1-metiletil)-ciclo-hexil]-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona .86 53 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 3-etil-l-[1- (4-propilciclo-hexil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 40 3-etil-l-[l- (1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 124 3-etil-l-[1-(deca-hidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-rndole-2-ona 3, 6 3-etil-l-[1-(1,3-di-hidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 43 3-etil-l-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 9 3-etil-l-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 82,7 1-[1-(naft-1-rlmetrl)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 92 1-[1-(naft-2-rl-metrl)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 107 1-[1-(p-fenilbenzil)-4-piperidinil]-1,3-dihydm-2H-indole-2-ona 1362 1-[1-(3,3-bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 12,5 1-[1-(p-cianobenzil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 1267 1-[1-(p-benziloxibenzil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 32 1-[1-(1,2,3,4-tetra-hidronaft-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-rndole-2-ona 28,7 1-[1-(5-metil-hex-2-il)4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 7,4 1-[1-(norbornan-2-rl)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 215 1- [1-(1,3-di-hidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole- 2- ona 18,7 1-[1- (ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 54,3 1-[1-(benzil)-3-metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona > 10000 1-[1-(4-propil-ciclo-hexil)-3-metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 2435 1-[1-(5-metil-hex-2-il)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-rndole-2-ona 4335 1-[1-(deca-hidro-2-naftil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona 366 1-[1-(4-(1-metrletrl)-ciclo-hexil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dr-hidro-2H-indole-2-ona 167 1-[1-(ciclooctilmetil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-rndole-2-ona 189 54 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Exemplo 10 Síntese de certos grupos de cabeça ESQUEMA 1
ζ 10
NH + HN. »
Na(OAc)3BH ácido acético, DCE
H2/Pd(OH)2 MeOH
H2/Pd(OH)2 MeOH
H <£ * A v_/ ^?γΝΗ2 Na(OAc)âBH cd| Οφ-° Λ ácido acético, DCE Çj <ί_Ρ (Po 4 S 6 r 6 Na(OAc)3BH a* Λ Q-^o ò acetaldeído, DCE u V ãrç* NHj 1 2 11 1
Procedimento: A uma mistura de 4 (21,6 g, 0,2 mole), 5 (15,6 g, 0,1 mole), ácido acético (6 g, 0,1 mole) em 500 ml de dicloroetano, adicionaram-se 29,7 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,14 mol, 1,4 eq) numa porção. Desenvolve-se gás entre 30 min e 1 h. Agitou-se a mistura de um dia para o outro. A TLC mostrou que a reacção ficou completa. Adicionou-se NaOH 1 N (500 ml) para extinguir a reacção. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com EtOAC (300 mlx2). Secaram-se os extractos orgânicos sobre carbonato de potássio e evaporou-se o solvente para dar um óleo vermelho que foi filtrado em coluna (5% de Et3N, 25% de EtOAc e 70% de hexano) para dar 14 g de produto 6 como um sólido branco (54%). 55 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Composto 6 MS: m/z 249,3 (M+l). ΚΜΝ-^ (CDCls) : d 1, 50-1, 90 (m, 6H) , 2,05 (m, 2H) , 3,30 (m, 4H) , 3,95 (s, 4H) , 6, 60-6, 80 (m, 4H) . A uma solução de 13,5 g de 6 (54,4 mmol) em 50 ml de acetonitrilo, adicionaram-se 11,02 g de carbonildi-imidazole numa porção. Agitou-se a mistura de um dia para o outro. Precipitou um sólido da solução que foi filtrado e lavado por H2O e TBME para dar 7,5 g de produto. Evaporou-se o filtrado e dissolveu-se o material em bruto em EtOAc, lavou-se com água e solução saturada de carbonato de potássio. Secou-se a fase orgânica sobre carbonato de potássio. Evaporou-se o solvente para dar um segundo lote de sólido cor-de-rosa que foi filtrado em coluna (10% de Et3N, 40% de EtOAc e 50% de hexano) para dar outros 4,5 g de produto 7 (81%, combinado).
Composto 7 MS: m/z 274,7 (M+l). ΚΜΝ-^ (CDC13) : d 1,50-1, 90 (m, 7H) , 2,50 (m, 2H) , 4,00 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,25 (m, 1H).
Agitou-se uma mistura de 7 (7,5 g, 27,4 mmole) e 8,26 g de PPTS em 50 ml de acetona e H2O (10:1) ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e evaporou-se a acetona. A adição de água à mistura iniciou a cristalização para dar 3 g de produto 8 (47,4%).
Composto 8 MS: m/z 231 (M+l). RMN-1H (CDC13) : d 2,20 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 4,50 (m, 1H) , 7,10 (m, 4H), 9,5 (largo, 1H). A uma mistura de 8 (7,75 g, 33,65 mmole), benzilamina (3,61 g, 33,65 mmole), ácido acético (2,0 g, 33,65 mmole) em 150 ml de dicloroetano, adicionaram-se 10,3 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio (47,1 mmol, 1,4 eq) numa porção. Desenvolve-se gás entre 30 min e 1 h. Agitou-se a mistura de um dia para 0 outro. A TLC mostrou que a reacção ficou completa. Adicionou-se NaOH 1 N (500 ml) para extinguir a reacção. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (300 mlx2). Secaram-se os extractos orgânicos sobre carbonato de potássio e evaporou-se o solvente para dar um sólido castanho, que foi filtrado em 56 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ coluna (5% de Εό3Ν, 25% de EtOAc e 70% de hexano até 10% de Et3N, 40% de EtOAc e 50% de hexano) para dar 4,7 g de produto 10 como um sólido branco (53,4%) e 3,01 g de produto 9 como um sólido branco (34,2%).
Composto 9 MS: m/z 322 (M+l). RMN-1]! (CDC12) : d 1,40 (m, 2H), 1,80-2,35 (m, 6H), 2,70 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,10-7,50 (m, 9H), 9,6 (largo, 1H).
Composto 10 MS: m/z 322 (M+l). (m, 2H), 3,10 (m, 9H) , 9,6 RMN-1H (CDC13) : d 1,60 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 7,10-7,50 (largo, 1H).
Adicionaram-se 2 g de Pd (OH) 2 a uma solução de 30 ml de metanol contendo 4,7 g de composto 10. A suspensão resultante foi hidrogenada a 50 psi durante 12 h à temperatura ambiente. A TLC mostrou que a reacção ficou completa de um dia para o outro. Filtrou-se a solução através de um leito de Celite para remover o catalisador. Lavou-se duas vezes a celite com metanol (20 ml). Combinaram-se os extractos orgânicos e removeu-se o solvente para dar um sólido claro que foi purificado por cromatografia (10% de MeOH, 90% de EtOAc) para dar um produto esbranquiçado 11 (1,79 g, 50,7%).
Composto 11 MS: m/z 232 (M+l). ΚΜΝ^Η (CDC13) : d 1, 50-1, 85 (m, 8H) , 2,60 (m, 2H) , 4,30 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,30 (m, 1H). A uma mistura de 11 (1,7 g, 7,4 mmole), acetaldeído (0,33 g, 7,4 mmole) em 50 ml of dicloroetano, adicionaram-se 2,2 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,36 mmol, 1,4 eq) numa porção. Desenvolve-se gás entre 30 min e 1 h. Agitou-se a mistura de um dia para o outro. A TLC mostrou que a reacção ficou completa. Adicionou-se NaOH 1 N (500 ml) para extinguir a reacção. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (300 ml><2) . Secaram-se os extractos orgânicos sobre carbonato de potássio e evaporou-se o solvente para dar um óleo castanho que foi cromatografado (10% de Et3N, 40% de EtOAc e 50% de hexano) para dar 1,5 g de produto 2 como um óleo pegajoso que recristalizou a partir de TBME para dar um sólido branco (78%). 57 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Composto 2 MS: m/z 259,7 (M+l). RMN-1!! (CDC13) : d 1,15 (t, 3H) , 1,50-1, 95 (m, 6H) , 2,40-2,75 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,35 (m, 1H).
Adicionaram-se 1,5 g de Pd(OH)2 a uma solução de 30 ml de metanol contendo 3,01 g de composto 9. A suspensão resultante foi hidrogenada a 50 psi durante 12 h à temperatura ambiente. A TLC mostrou a reacção completa de um dia para o outro. Filtrou-se a solução através de um leito de Celite para remover o catalisador. Lavou-se duas vezes a celite com metanol (20 ml) . Combinaram-se os extractos orgânicos e removeu-se o solvente para dar um sólido claro, purificado por cromatografia (10% de MeOH, 96% de EtOAc) para dar um produto esbranquiçado 1 (1,68 g, 77,4%).
Composto 1 MS: m/z 232 (M+l). βΜΝ-^ (CDC13) : d 1,50 (m, 2H) , 1, 90-2,35 (m, 6H) , 3,00 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H) . ESQUEMA 2
13
IS r 00=° Ed OcV° ^ PP7S Λ) DMF oxo \_/ Sc acetona/H20 t^_P refluxo 7 12
Procedimento:
Lavaram-se cerca de 2,5 g de NaH duas vezes com THF, suspenderam-se em 100 ml de DMF, e depois juntaram-se 8,15 1 1
NafOAcfeBH
I ácido acético, DCE 58 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ g de 7 (38 mmole) à mistura. Liberta-se gás e, após 5 minutos juntaram-se 7,13 g de iodeto de etilo (45,7 mmole). Agitou-se a mistura de um dia para o outro. A LC/MS mostrou que o material de partida foi completamente consumido. Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se H20 à mistura. 0 produto começou a precipitar a partir da solução. Recolheram-se os cristais por filtração para dar 9,7 g de 12 (84,7%).
Composto 12 MS: m/z 303,3 (M+l). ΚΜΝ-^ (CDCls) : d 1,30 (t, 3H) , 1,70-1, 90 (m, 6H) , 2,50 (m, 2H), 3,85-4,00 (m, 6H), 4,50 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,25 (m, 1H).
Levou-se ao refluxo uma mistura de 12 (9,7 g, 32,2 mmole) e 9,72 g de PPTS em 50 ml de acetona e H20 (10:1) de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e evaporou-se a acetona. A adição de água à mistura iniciou a cristalização para dar 6,85 g de produto 13 (82,3%).
Composto 13 MS: m/z 259 (M+l). RMN-1]! (CDC13) : d 1,35 (t, 3H) , 2,20 (m, 2H) , 2,60 (m, 6H) , 3.95 (q, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,10 (m, 4H). A uma mistura de 13 (6,85 g, 26,5 mmole), benzilamina (2,84 g, 26,5 mmole), ácido acético (1,59 g, 26,5 mmole) em 150 ml de dicloroetano, adicionaram-se 7,86 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio (37,1 mmol, 1,4 eq) numa porção. Desenvolve-se gás entre 30 min e 1 h. Agitou-se a mistura de um dia para o outro. A TLC mostrou que a reacção ficou completa. Adicionou-se NaOH 1 N (500 ml) para extinguir a reacção. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (300 ml><2) . Secaram-se os extractos orgânicos sobre carbonato de potássio e evaporou-se o solvente para dar um sólido castanho, que foi filtrado em coluna (5% de Et3N, 25% de EtOAc e 70% de hexano até 10% de Et3N, 40% de EtOAc e 50% de hexano) para dar 1,52 g de produto 14 como um sólido branco e 1,08 g de produto 15 como um sólido branco.
Composto 14 MS: m/2 350 (M+l). RMN-1]! (CDC13) : d 1,35 (t, 3H) , 1,50 (m, 2H) , 1,65 (m, 4H) , 1.95 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,95 (ddd, 2H), 4,45 (m, 1H) , 7,00-7,50 (m, 9H). 59 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Composto 15 MS: m/z 350 (M+l). RMN-1!! (CDC13) : d 1,35 (m, 5H) , 1,90 (m, 2H) , 2,10-2,35 (m, 4H), 2,70 (m, 1H) , 3,83 (s, 2H) , 3,95 (ddd, 2H) , 4,40 (m, 1H), 7,00-7,50 (m, 9H).
Juntaram-se 0,3 g de Pd(OH)2 a uma solução de 20 ml de metanol contendo 0,5 g de composto 14. A suspensão resultante foi hidrogenada a 50 psi durante 12 h à temperatura ambiente. A TLC mostrou que a reacção ficou completa de um dia para o outro. Filtrou-se a solução através de um leito de Celite para remover o catalisador. Lavou-se duas vezes a celite com metanol (20 ml). Combinaram-se os extractos orgânicos e removeu-se o solvente para dar um sólido claro que foi purificado por cromatografia (10% de MeOH, 90% de EtOAc) para dar um produto esbranquiçado 3 (300 mg, 50%).
Compostos 3 MS: m/z 232 (M+l). RMN-1!! (CDCI3) : d 1,35 (t, 3H) , 1, 50-1, 85 (m, 8H) , 2,60 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,95 (ddd, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,10 (m, 3H) , 7,30 (m, 1H) .
Exemplo 11
Ligação de grupos de cauda
Os grupos de cauda foram ligados aos grupos de cabeça de acordo com o procedimento seguinte:
Procedimento geral para alquilação: A uma solução da amina (1 eq) e trietilamina (1 eq) em dimetilformamida, adicionou-se 1 eq de brometo ou cloreto de 60 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ alquilo numa porção. Agitou-se a mistura e aqueceu-se a 80°C de um dia para o outro. A TLC mostrou que a reacção ficou completa. Extinguiu-se a reacção pela adição de água seguida por NaOH 1 N até pH 10. Extraiu-se a mistura 2x com Et20. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre carbonato de potássio e evaporou-se o solvente, seguindo-se cromatografia para dar o produto puro.
Procedimento geral para aminação redutiva: A uma mistura de cetona ou aldeido (1 eq), amina (1 eq), e ácido acético (1 eq) em metanol, adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (1,4 eq) numa porção. Agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. A TLC mostrou que a reacção ficou completa. Extinguiu-se a reacção pela adição de água seguida por NaOH 1 N até pH 10. Extraiu-se a mistura 2x com Et20. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre carbonato de potássio e evaporou-se o solvente, seguindo-se cromatografia para dar o produto puro.
Os compostos seguintes foram preparados ligando os grupos de cauda utilizando os procedimentos gerais descritos: 1-[4-(benzilamino)-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona 1-[4-(benzilamino)-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona 1-[4-[(naft-2-il-metil)etilamino]-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H benzimidazol-2-ona MS: m/z 400,2 (M+l) 1-[4-(norbornan-2-ilamino)-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona MS: m/z 326,3 (M+l) 1-[4-[[4-(1-metiletil)-ciclo-hexil]amino]-ciclo-hexil]-1,3- di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona MS: m/z 356,4 (M+l) 1-[4-[(deca-hidro-2-naftil)amino]-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro- 2H-benzimidazol-2-ona MS: m/z 368,2 (M+l) 61 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 1-[4-(etilamino)-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona 1- [4- (benzilamino)-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol- 2- ona 1- [4-(benzilamino)-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol- 2- ona 1-[4-[(indan-2-il)benzilamino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona MS: m/z 466,3 (M+l) RMN-1!! (CDC13) : d 1,30 (t, 3H) , 1,50-1,75 (m, 2H) , 1,90 (largo, 2H) , 2,02 (largo, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 2,80 (m, 1H) , 2,99 (m, 4H) , 3,75 (s, 2H) , 3,90 (m, 3H) , 4,25 (m, 1H) , 6,95 — 7,45 (m, 13H). 1-[4-[(ciclooctilmetil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona LC: 99% MS: m/z 384,5 ΚΜΝ-^ (CDC13) : d 1,40-1, 90 (m, 24H) , 2,30 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H) , 2,90 (m, 1H) , 3,90 (ddd, 2H) , 4,20 (m, 1H) , 7,10 (m, 3H) , 7,30 (m, 1H) . 1-[4-[(naft-2-il)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l, 3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona LC: 97% MS: m/z 399 ΚΜΝ-^ (CDC13) : d 1,50 (t, 3H) , 1,80 (m, 5H) , 2,0 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 3,10 (m, 1H) , 3,90 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 4,40 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,90 (m, 4H). 1-[4-[(p-benziloxibenzil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona LC: 97% MS: m/z 455 EMN-^ (CDC13) : d 1,40 (t, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 1,90 (m, 3H) , 2,60 (m, 4H) , 3,10 (m, 1H) , 3,80 (s, 2H) , 4,0 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,10 (m, 6H), 7,50 (m, 6H), 7,90 (m, 1H). 1-[4-[(ciclooctilmetil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona LC: 99% MS: m/z 369 62 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ RMN-1!! (CDC13) : d 1,40 (t, 3H) , 1,70 (m, 5H) , 1,90 (m, 12H) , 2,10 (m,3H), 2,40 (m, 2H) , 2,50 (d, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 3,90 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,30 (m, 3H). 1-[4-[(deca-hidro-2-naftil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l, 3-di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona LC:99% MS: m/z 395 RMN-1H (CDCI3) : d 1,40 (t, 3H) , 1,70 (m, 3H) , 1,80 (m, 3H) , 1,90 (m, 12H), 2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 3H), 2,50 (q, 2H), 3,10 (m, 1H) , 3,90 (m, 2H) , 4,20 (m, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 7,0 (m, 1H) , 7,30 (m, 3H) . 1-[4-[ (p-fenilbenzil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona LC: 100% MS: m/z 440,8 (M+l) RMN-1H (MeOH-d4) : d 1,75 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 4H), 3, 35-3, 52 (m, 2H) , 4,35 (s, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,59 (t, 2H), 7,60-7,72 (m, 6H), 7,78 (d, 2H). 1- [4- [ (1,2,3,4-tetra-hidronaftil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona LC: 93,9% MS: m/z 405,7 (M+l) RMN-1H (MeOH-d4) : d 1,70 (m, 2H) , 1,85 (m, 1H) , 2,02 (m, 2H) , 239 (largo, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,00 (largo, 2H), 3,35 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H) , 3,72 (largo, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 7,15 (largo, 4H) , 7,40 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) . 1-[4-[(4-propil-ciclo-hexil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona LC: 100% MS: m/z 399,6 (M+l) RMN-1H (MeOH-d4) : d 0,95 (t, 3H) , 1,10 (m, 1H), 1,20-1, 60 (m, 6H) , 1,70 (largo, 5H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,10 (m, 1H) , 2,30 (largo, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 3,25 (m, 1H) , 3,50 (m, 1H) , 4,40 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H). 1-[4-[(5-metil-hex-2-il)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3- di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona LC: 100% MS: m/z 373,5 (M+l) RMN-1H (MeOH-d4) : d 0,95 (d, 6H) , 1,25-1,40 (m, 5H) , 1,50- 63 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 1,75 (m, 4Η) , 1,85 (m, 1Η) , 1,95 (largo, 2Η) , 2,30 (m, 2Η) , 2,40-2,55 (m, 2Η), 3, 35-3, 55 (m, 2Η) , 4,38 (m, 1Η), 7,40 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H), 7,70 (d, 1H) . 1-[4-[(deca-hidro-2-naftil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona LC: 100% MS: m/z 411,7 (M+l) RMN-1H (MeOH-d4) : d 0,90-2,10 (m, 18H), 2,10-2,50 (m, 5H), 2,82 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (d, 1H). 1-[4-(ciclooctilamino)-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; LC: 95,4% MS: m/z 385,7 (M+l). RMN-1!! (MeOH-d4) : d 1,50-2,10 (m, 13H) , 2,30 (m, 2H) , 2,40- 2,52 (m, 3H) , 2,80-2,95 (m, 3H) , 3,45 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,70 (d, 1H). 1-[4-[(indan-2-il)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l, 3-di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona LC: 100% MS: m/z 391,6 (M+l) RMN-1H (MeOH-d4) : d 1,70 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 2,40-2, 60 (m, 4H) , 3,10-3,20 (m, 2H) , 3,50 (m, 3H) , 4,30-4,45 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 2H) , 7,42 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) . 1-[4-(benzilamino)-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona LC: 100% MS: m/z 399,5 (M+l) RMN-^ (MeOH-d4) : d 1, 40-1,85 (m, 15H) , 2,00 (m, 4H) , 2,25- 2.50 (m, 4H), 2,93 (d, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 7,36 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H) . 1-[4-[(4-fenil-ciclo-hexil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona LC: 100% MS: m/z 433,7 (M+l) RMN-1H (MeOH-d4) : d 1,65 (m, 2H) , 1,85-2,20 (m, 8H) , 2,25- 2.50 (m, 5H) , 3,90 (m, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 3,58 (m, 1H) , 4,30 (m, 1H), 7,15-7,40 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H). 64 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 1-[4-(dibenzilamino)-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro- 2H-benzimidazol-2-ona LC: 100% MS: m/z 455,6 (M+l) RMN-1!! (MeOH-d4) : d 2,00-2,25 (m, 4H) , 2,40 (m, 4H) , 3,52 (m, 2H), 4,25-4,65 (m, 4H) , 7,30 (d, 1H) , 7,45-7,58 (m, 10H) , 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H) . 1-[4-[(5-metil-hex-2-il)amino]-ciclo-hexil]-7-carbamoil-l,3- di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona LC: 99,1% MS: m/z 373,3 (M+l) RMN-1!! (MeOH-d4) : d 0,95 (d, 6H), 1,30 (d, 3H), 1,45-1, 68 (m, 5H) , 1,75 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,18-2,32 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,20-3, 40 (m, 2H), 4,30 (m, 1H) , 7,05-7,20 (m, 3H) .
Outros compostos dentro do âmbito da fórmula (III) ou (IIIA) do presente invento podem ser sintetizados por técnicas análogas.
Exemplo 12 A afinidade de nociceptina no receptor ORL1 para compostos preferidos foi obtida utilizando o ensaio seguinte:
Prepararam-se membranas a partir de células HEK-293 recombinantes exprimindo o receptor tipo receptor de opióide humano (ORL-1) (Receptor Biology) por lise das células em tampão hipotónico arrefecido em gelo (MgCl2 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/caixa de 10 cm) seguida por homogeneização com um triturador de tecidos/almofariz de teflon. Recolheram-se as membranas por centrificação a 30000xg durante 15 min a 4°C e ressuspenderam-se os sedimentos em tampão hipotónico até uma concentração final de 1-3 mg/ml. As concentrações de proteína foram determinadas utilizando o reagente de ensaio de proteína BioRad com albumina de soro bovino como padrão. Alíquotas das membranas de receptor ORL-1 foram armazenadas a -80°C.
Conduziram-se ensaios de ligação de SGTPgS funcional como se segue. Preparou-se uma solução de membrana ORL-1 adicionando sequencialmente concentrações finais de 0,066 mg/ml de proteína de membrana ORL-1, 10 mg/ml de saponina, GDP 3 mM e [35S]GTPgS 0,20 nM a tampão de ligação (NaCl 100 65 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) em gelo. Transferiu-se a solução de membrana preparada (190 μΐ/poço) para placas de polipropileno de 96 poços pouco profundos contendo 10 μΐ de soluções de reserva 20x concentradas de agonista preparadas em DMSO. Incubaram-se as placas durante 30 min à temperatura ambiente com agitação. Terminaram-se as reacções por filtração rápida para placas de filtro Unifilter GF/B de 96 poços (Packard) utilizando um dispositivo de colheita de tecidos de 96 poços (Brandel) e seguiram-se três lavagens de filtração com 200 μΐ de tampão de ligação arrefecido em gelo (NaH2PC>4 10 mM, Na2HP04 10 mM, pH 7,4). Secaram-se subsequentemente as placas de filtro a 50°C durante 2-3 horas. Adicionaram-se 50 μΐ/poço de cocktail de cintilação (BetaScint; Wallac) e contaram-se as placas num Packard Top-Count durante 1 min/poço.
Analisaram-se os resultados utilizando as funções de ajustamento de curvas no GraphPad PRISM™, v. 3.0 e os resultados são apresentados na Tabela 3 seguinte: TABELA 3 Afinidade de nociceptina Composto K± calc. (nM) 3-etil-l-(p-fenilbenzil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona * 509 3-etil-l-(5-metil-hex-2-il)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona * 23 3-etil-l-(4-propilciclo-hexil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona * 68 3-etil-l-(deca-hidro-2-naftil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona * 1,6 3-etil-l-(naft-2-il-metil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona * 198 1-(p-benziloxibenzil)-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona * 438 l-benzil-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona * 296 1-[4-(benzilamino)-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona trans: 112 cis: >10000 3-etil-l-(naftilmetil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona * 39 3-etil-l-[5-(3-fluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona * 148 1-[4-[(naft-2-il-metil)etilamino]-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona 3598 1-[4-(norbornan-2-ilamino)-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 1-[4-[[4-(1-metiletil)-ciclo-hexil]amino]-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 1-[4-[(deca-hidro-2-naftil)amino]-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 1-[4- (etilamino)-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona 9179 1-[4-(benzilamino)-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona trans: 273 cis: >10000 66 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 1-[4-[(indan-2-il)benzilamino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 1-[4-[(ciclooctilmetil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona 115 1-[4-[(naft-2-il)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona 961 1-[4-[(p-benziloxibenzil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona 2935 1-[4-[(ciclooctilmetil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona 286 1—[4 —[(deca-hidro-2-naftil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona 288 1-[4-(benzilamino)-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 1-[4-(dibenzilamino)-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 1-[4-[(p-fenilbenzil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 1-[4-[(1,2,3,4-tetra-hidronaftil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 1-[4-[(4-propil-ciclo-hexil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 1-[4-[(5-metil-hex-2-il)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 1-[4-[(deca-hidro-2-naftil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 1-[4-(ciclooctilamino)-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 1-[4-[(indan-2-il)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 1-[4-[(4-fenil-ciclo-hexil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 1-[4-[(5-metil-hex-2-il)amino]-ciclo-hexil]-7-carbamoil-l,3-di- hidro-2H-benzimidazol-2-ona >10000 * Compostos de referência
Exemplo de referência 13 Síntese de grupos de cabeça de benzimidazole substituído H r r 03=% 1.NaH.THF.0e.»50eC OCn^n KCI (aq.), EtOAc ακ, ò 2. EtBr ' 0 Q Joo èoc H 1 2 3
Procedimento:
Lavou-se uma dispersão de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (0,67 g, 16,7 mmol) com pentano e depois suspendeu-se 67 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ em 80 mL de THF seco sob N2. Adicionou-se Composto 1 (Patente Europeia 0029707) (3,80 g, 11,1 mmol), agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 min e depois aqueceu-se até 50°C. Adicionou-se brometo de etilo (1,06 mL, 13,3 mmol) e agitou-se a mistura resultante a 50°C durante 18 h. A TLC (Si02, CH2Cl2:MeOH 96:4) mostrou que a reacção estava aprox. 40% completa. Adicionaram-se mais hidreto de sódio (0,67 g) e brometo de etilo (1,06 mL) . Após aquecimento a 50°C durante 24 h adicionais, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e extinguiu-se com água. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (lx) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa de bicarbonato de sódio (lx), secou-se sobre MgS04 e evaporou-se o solvente para dar o produto em bruto como um sólido amarelo. A trituração com dietiléter deu 2 puro como um sólido branco (3,38 g, 82%). ΚΜΝ-^ (CDC13) : d 1,45-1,55 (m, 12H) , 1,82 (s largo, 2H) , 2,30 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 4,30 (s largo, 2H), 4,41 (q, 2H), 4,82 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H). A uma solução de 2 (3,60 g, 9,74 mmol) em 100 mL de acetato de etilo adicionaram-se 25 mL de uma mistura 1:1 de acetato de etilo e HC1 concentrado. Agitou-se a mistura vigorosamente à temperatura ambiente durante 2 h e evaporou-se até à secura. Neutralizou-se o resíduo com 50 mL de amónia metanólica 1:10 e evaporou-se de novo até à secura. Suspendeu-se o resíduo em 100 mL de uma mistura 1:1 de MeOH e CH2C12, filtrou-se e evaporou-se 0 filtrado até à secura para deixar um sólido esbranquiçado. A cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com CH2C12 :MeOH:NH3 (300:10:1) deu 3 puro como um sólido cristalino branco (1,98 g, 76%) . ΚΜΝ-^ (CDCls) : d 1,45 (t, 3H) , 1,82 (s largo, 2H) , 2,33 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 4,40 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 1H).
Exemplo de referência 14
Ligação de grupos de cauda
Os grupos de cauda foram ligados aos grupos de cabeça de acordo com os procedimentos seguintes:
68 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ R»Br, EtaN DMF
R
Π I
Procedimento geral para alquilação: A uma solução da amina (1 eq) e trietilamina (1 eq) em dimetilformamida, adicionou-se 1 eq de brometo ou cloreto de alquilo numa porção. Agitou-se a mistura e aqueceu-se a 80°C de um dia para o outro. A TLC mostrou que a reacção ficou completa. Extinguiu-se a reacção pela adição de água seguida por NaOH 1 N até pH 10. Extraiu-se a mistura 2x com Et20. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre carbonato de potássio e evaporou-se o solvente, seguindo-se cromatografia para dar o produto puro.
Procedimento geral para aminação redutiva: A uma mistura de cetona ou aldeído (1 eq), amina (1 eq), e ácido acético (1 eq) em metanol, adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (1,4 eq) numa porção. Agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. A TLC mostrou que a reacção ficou completa. Extinguiu-se a reacção pela adição de água seguida por NaOH 1 N até pH 10. Extraiu-se a mistura 2x com Et20. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre carbonato de potássio e evaporou-se o solvente, seguindo-se cromatografia para dar o produto puro.
Os compostos de referência seguintes foram preparados ligando os grupos de cauda utilizando os procedimentos gerais descritos: 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(p-fenilbenzil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole RMN-1H (CDC13) : d 1,50 (t, 3H) , 1,88 (m, 2H) , 2,28 (m, 2H) , 69 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 2,62 (m, 2Η), 3,12 (m, 2Η), 3,65 (s, 2Η), 4,48 (q, 2Η), 4,80 (m, 1Η), 7,15-7,70 (m, 13H). 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(p-benziloxibenzil)-4-piperidinil] 1.3- di-hidro-2H-benzimidazole LC: 96,5% MS: m/z 466,5 (M+l) RMN-1!! (CDC13) : d 1,55 (t, 3H) , 1,82 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2.50 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 4,48 (q, 2H) , 4,78 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,15-7,65 (m, 11H). 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]- 1.3- di-hidro-2H-benzimidazole LC: 93,9% MS: m/z RMN-1H (CDC13) : d 1,55 (t, 3H) , 1,80 (m, 2H) , 2,30 (t, 2H) , 2,52 (m, 2H), 3,18 (d largo, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,50 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,20-7,90 (m, 11H). 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(4-propilciclo-hexil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole MS: m/z 394,4 (M+l) RMN-1]! (CDC13) : d 0, 90-2,28 (m, 21H) , 3,10 (m, 4H) , 3,62 (m, 2H) , 4,42 (q, 2H) , 5,15 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,30 (m, 1H) . 7.50 (t, 1H), 7,80 (largo, 1H). 2-cianoimino-3-etil-l-[1-[4(2-propil)-ciclo-hexil]-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole LC: 100% MS; m/z 394,5 (M+l) RMN-1H (CDC13) : d 0,90 (d, 3H) , 0,98 (d, 3H) , 1,15-2,35 (m, 14H) , 3,10 (m, 5H) , 3,70 (m, 2H) , 3,92 (s largo, 1H) , 4,40 (q, 2H), 5,20 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,52 (t, 1H), 7,80 (m, 1H). 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(deca-hidro-2-naftil) -4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole LC: 93,9% MS: m/z 406,6 (M+l) RMN-1H (CDC13) : d 1,25-2,35 (m, 24H) , 1,15 (m, 4H) , 3,60 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,20-7,80 (m, 4H) . 70 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-benzimidazole LC: 100% MS: m/z 380,3 (M+l) RMN-1!! (CDC13) : d 1,50-1,80 (m, 13H) , 1,90 (m, 2H) , 2,10 (m, 4H) , 3,05 (m, 3H) , 3,30 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,90 (m, 1H) , 4,42 (q, 2H) , 5,15 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , (m, 1H), 7,78 (m, 1H). 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepten-5-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole LC: 94,5% MS: m/z 462,2 (M+l) ΚΜΝ-^ (CDCls) : d 1,40 (t, 3H) , 1,70 (s largo, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 2,28 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,95 (s, 1H), 4,02 (m, 2H) , 4,32 (q, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,00-7,32 (m, 12H). 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(3,3-bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole MS: m/z 464,2 (M+l) ΚΜΝ-^ (CDCls): d 1,40 (t, 3H) , 1,73 (s largo, 2H) , 2,09 (m, 2H), 2,18-2,45 (m, 6H), 2,98 (largo, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,63 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 13H), 7,40 (d, 1H). 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(1,2,3,4-tetra-hidronaftil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole LC: 94,0% MS: m/z 400,2 (M+l) ΚΜΝ-^ (CDC13) : d 1,30-1,70 (m, 6H) , 1,85 (m 2H) , 2,05 (m, 1H) , 2,45 (m, 3H), 2,85 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 4:71 (m, 1H), 7,00-7,60 (m, 8H). 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(5-metil-hex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole LC: 94,9% MS: m/z 368,3 (M+l) ΚΜΝ-^ (CDCls): d 0,85 (d, 6H) , 0,95 (d, 3H) , 1,12-1,65 (m, 8H), 1,80 (m, 2H), 2,27-2,60 (m, 5H), 2,85 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 7,08-7,30 (m, 3H), 7,45 (m, 1H). 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3- di-hidro-2H-benzimidazole LC: 99,2% MS: m/z 364,7 (M+l) 71 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ RMN-1!! (CDC13) : d 1,10-2,10 (m, 13H) , 2,35 (m, 1H) , 2,50-2,70 (m, 3H), 2,70-2,90 (m, 3H) , 3,50 (m, 2H), 4,50 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (m, 1H). 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(1,3-di-hidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole LC: 92,1% MS: m/z 386,2 (M+l) RMN-1!! (CDCI3) : d 1,42 (t, 3H) , 1,82 (m, 2H) , 2,21 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,02-3,19 (m, 4H) , 3,23 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,08-7,30 (m, 7H), 7,45 (d, 1H). 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]- 1.3- di-hidro-2H-benzimidazole LC: 100%. MS: m/z 394,7 (M+l) RMN-^ (MeOH) : d 1,35-2,00 (m, 20H) , 2,60-2,85 (m, 6H) , 3,40 (m, 2H) , 2,52 (q, 2H) , 4,90 (m, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,48 (m, 1H), 7,70 (m, 1H). 2-cianoimino-3-(2-hidroxi)etil-1-[1-(ciclooctil) -4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole LC: 100% MS: m/z 396,3 (M+l) RMN-^ (DMSO) . 7,52 (dt, 1H) , 7,45 (dt, 1H) , 7,21 (m, 2H) , 4,97 (t, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 4,38 (t, 2H) , 3,76 (q, 2H) , 2,88 (m, 2H), 2,61 (t largo, 1H), 2,33 (m, 4H), 1,76-1, 37 (m, 16H) . 2-cianoimino-3-metoxicarbonilmetil-l-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole LC:98,3% MS: m/z 424,2 (M+l) 1) RMN-^ (DMSO): 7,56 (dd, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 5,26 (s, 2H) , 4,56 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,34 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H), 2,62 (t largo, 1H), 2,32 (m, 4H), 1,80-1,35 (m, 16H). 2-cianoimino-3-cianometil-l-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]- 1.3- di-hidro-2H-benzimidazole LC: 100% MS: m/z 391,2 (M+l) RMN-^ (DMSO): 7,60 (m, 2H) , 7,31 (m, 2H) , 5,48 (s, 2H) , 4,77 (m, 1H), 3,33 (d, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,62 (t largo, 1H), 2,33 (m, 4H), 1,86-1,37 (m, 16H). 72
ΕΡ 1 598 339/PT 2-cianoimino-3-butil-l-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-benzimidazole LC: 95,4% MS: m/z 352,2 (M+l) ΚΜΝ-αΗ (DMSO): 7,58 (dd, 1H) , 7,49 (dd, 1H) , 7,24 (m, 2H), 6,55 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,34 (t, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,80-1,30 (m, 18H) , 0,90 (t, 3H) . 2-cianoimino-3-(2-metanossulfonamido)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole LC: 100% MS: m/z 473,2 (M+l) ΚΜΝ^Η (DMSO): 7,53 (dd, 1H) , 7,44 (dd, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 4,60 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,60 (t largo, 1H), 2,31 (m, 4H), 1,76-1,37 (m, 15H) . 2-cianoimino-3-acetomido-l-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]- 1.3- di-hidro-2H-benzimidazole LC: 100% MS: m/z 409,2 (M+l) ΚΜΝ-^ (DMSO): 7,75 (s, 1H) , 7,52 (dd, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,30 (dd, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,33 (d, 2H) , 2,88 (m, 2H) , 2,62 (t largo, 1H) , 2,30 (m, 4H) , 1,80-1,37 (m, 15H). 2-cianoimino-3-carboximetil-l-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]- 1.3- di-hidro-2H-benzimidazole LC: 97,5% MS: m/z 409,9 (M+l) ΡΜΝ-1!! (DMSO): 7,45 (dd, 1H) , 7,14 (m, 3H) , 4,57 (s, 2H) , 4,50 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,61 (t largo, 1H), 2,33 (m, 4H), 1,75-1,37 (m, 15H). 2-cianoimino-3-(2-dimetilamino)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole LC: 100% MS: m/z 423,3 (M+l) ΡΜΝ-1!! (DMSO): 7, 60-6, 96 (m, 4H) , 6,54 (2H, a), 4,65 (m, 1H) , 4,40 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 2,63 (m, 3H) , 2,56-2,37 (m, 4H), 1,85-1,35 (m, 15H) . 2-cianoimino-l-[1-(ciclooctil)-3-hidroximetil-4-piperidinil]- 1.3- di-hidro-2H-benzimidazole 73
ΕΡ 1 598 339/PT 2-cianoimino-l-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-7-azabenzimidazole 2-cianoimino-l-[1-(ciclooctil)-2, 6-etano-4-ona-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole
Exemplo de referência 15 A afinidade de nociceptina no receptor ORLl para compostos preferidos foi obtida utilizando o ensaio seguinte:
Prepararam-se membranas a partir de células HEK-293 recombinantes exprimindo o receptor tipo receptor de opióide humano (ORL-1) (Receptor Biology) por lise das células em tampão hipotónico arrefecido em gelo (MgCl2 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/caixa de 10 cm) seguida por homogeneização com um triturador de tecidos/almofariz de teflon. Recolheram-se as membranas por centrificação a 30000xg durante 15 min a 4°C e ressuspenderam-se os sedimentos em tampão hipotónico até uma concentração final de 1-3 mg/ml. As concentrações de proteína foram determinadas utilizando o reagente de ensaio de proteína BioRad com albumina de soro bovino como padrão. Alíquotas das membranas de receptor ORL-1 foram armazenadas a -80°C.
Conduziram-se ensaios de ligação de SGTPgS funcional como se segue. Preparou-se uma solução de membrana ORL-1 adicionando sequencialmente concentrações finais de 0,066 mg/ml de proteína de membrana ORL-1, 10 mg/ml de saponina, GDP 3 mM e [35S]GTPgS 0,20 nM a tampão de ligação (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) em gelo. Transferiu-se a solução de membrana preparada (190 μΐ/poço) para placas de polipropileno de 96 poços pouco profundos contendo 10 μΐ de soluções de reserva 20x concentradas de agonista preparadas em DMSO. Incubaram-se as placas durante 30 min à temperatura ambiente com agitação. Terminaram-se as reacções por filtração rápida para placas de filtro Unifilter GF/B de 96 poços (Packard) utilizando um dispositivo de colheita de tecidos de 96 poços (Brandel) e seguiram-se três lavagens de filtração com 200 μΐ de tampão de ligação arrefecido em gelo (10 mM NaH2P04, 10 mM Na2HP04, pH 7,4). Secaram-se as placas de filtro a 50°C durante 2-3 horas. Adicionaram-se 50 μΐ/poço de cocktail de cintilação (BetaScint; Wallac) e contaram-se as placas num Packard Top-Count durante 1 min/poço.
Analisaram-se os resultados utilizando as funções de ajustamento de curvas no GraphPad PRISM™, v. 3.0 e os resultados são apresentados na Tabela 4 seguinte: 74 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ TABELA 4 Afinidade de nociceptina Composto de referência Η- o s ^ -— 1— o 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(p-fenilbenzil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 555 8 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(p-benziloxibenzil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 1660 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 882 2-cianoimino-3-etil-l[1-(4-propilciclo-hexil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 241 2-cianoimino-3-etil-l-[1-[4-(2-propil)-ciclo-hexil]-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 6, 9 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(deca-hidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 6, 6 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 5,57 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(10,ll-di-hidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepten-5-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole >10000 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(3,3-bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 80 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(1,2,3,4-tetra-hidronaftil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 157 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(5-metil-hex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole; 76 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(norbornan-2-il-4-piperidinil]-1,3-di-hidro- 2H-benzimidazole; 323 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(1,3-di-hidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3- di-hidro-2H-benzimidazole; e 89 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-di- hidro-2H-benzimidazole 7,1 2-cianoimino-3-(2-hidroxi)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 6,4 2-cianoimino-3-metoxicarbonilmetil-l-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 3,3 2-cianoimino-3-cianometil-l-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 0,97 2-cianoimino-3-butil-l-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 1,36 2-cianoimino-3-(2-metanossulfonamido)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 78 2-cianoimino-3-acetomido-l-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 11 2-cianoimino-3-carboximetil-l-[l-(ciclooctil)-4-piperidinil]-l,3-di-hidro-2H-benzimidazole 201 2-cianoimino-3-(2-dimetilamino)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 18 2-cianoimino-l-[1-(ciclooctil)-3-hidroximetil-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 473 2-cianoimino-l-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-7-azabenzimidazole 3743 2-cianoinmino-l-[1-(ciclooctil)-2,6-etano-4-ona-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole 19 75 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
Exemplo 16 A afinidade no receptor μ para compostos foi obtida utilizando o ensaio seguinte:
Preparou-se uma solução de membrana de receptor de opióide μ adicionando sequencialmente concentrações finais de 0,075 pg/μΐ da proteína de membrana desejada, 10 pg/ml de saponina, GDP 3 pM e [35S]GTPyS 0,20 nM a tampão de ligação (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) em gelo. Transferiu-se a solução de membrana preparada (190 μΐ/poço) para placas de polipropileno de 96 poços pouco profundos contendo 10 μΐ de soluções de reserva 20x concentradas de agonista preparadas em DMSO. Incubaram-se as placas durante 30 min à temperatura ambiente com agitação. Terminaram-se as reacções por filtração rápida para placas de filtro Unifilter GF/B de 96 poços (Packard) utilizando um dispositivo de colheita de tecidos de 96 poços(Brandel) e seguiram-se três lavagens de filtração com 200 μΐ de tampão de ligação arrefecido em gelo (NaH2P04 10 mM, Na2HP04 10 mM, pH 7,4). Secaram-se as placas de filtro a 50°C durante 2-3 horas. Adicionaram-se 50 μΐ/poço de cocktail de cintilação (BetaScint; Wallac) e contaram-se as placas num Packard Top-Count durante 1 min/poço.
Analisaram-se os resultados utilizando as funções de ajustamento de curvas no GraphPad PRISM™, v. 3.0 e os resultados para vários compostos são apresentados na Tabela 5 seguinte: 76 ΕΡ 1 598 339/ΡΤ
TABELA 5 Afinidade de receptor μ Composto Kx calc. (nM) 3-[1-(naft-l-il-metil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona * 340 3-[1-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona * 726 3-[1-(1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona * 343 3-[1-(4-propil-ciclo-hexil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona * 145 3-etilideno-l-[l-(l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dr-hidro-2H-indole-2-ona * 23,3 3-etilideno-l-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona * 137 3-etilideno-l-[1-(p-benziloxibenzil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-indole-2-ona * 1150 3-etilideno-l-[1-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-rndole-2-ona * 24 1-[4-[(naft-2-il)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona 2,1 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(4-propilciclo-hexil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole* 46 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(1,2,3,4-tetra-hidronaftil)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole * 458 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(5-metil-hex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole * 15 2-cianoimino-3-etil-l-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazole * 1653 * COMPOSTOS DE REFERÊNCIA
Lisboa, 2009-08-27

Claims (19)

  1. ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 1/7 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (III) :
    Z Ri (III) onde R é hidrogénio, Ci-ioalquilo, C3-i2CÍcloalquilo, C3-i2CÍcloalquilCi-4alquil-, Ci-ioalcoxilo, C3-i2CÍcloalcoxi-, Ci-ioalquilo substituído com 1-3 halogéneos, C3-i2CÍcloalquilo substituído com 1-3 halogéneos, C3-i2CÍcloalquilCi-4alquil-substituído com 1-3 halogéneos, Ci-ioalcoxi substituído com 1-3 halogéneos, C3-i2cicloalcoxi- substituído com 1-3 halogéneos, -COOVi, -C1-4COOV1, -CH2OH, -S02N(Vi)2, hidroxiCi-ioalquil-, hidroxiC3-ioCÍcloalquil-, cianoCi-ioalquil-, cianoC3-iocicloalquil-, -CON(Vi)2, NH2S02Ci-4alquil-, NH2SOCi-4alquil-, sulfonilaminoCi-ioalquil-, diaminoalquil-, -sulfonilCi-4alquilo, um anel heterocíclico de 6 membros, um anel heteroaromático de 6 membros, um (anel heterocíclico de 6 membros) Ci-4alquil-, um (anel heteroaromático de 6 membros) Ci-4alquil-, um anel aromático de 6 membros, um anel heterocíclico de 5 membros opcionalmente substituído com um oxo ou tio, um anel heteroaromático de 5 membros, um (anel heterocíclico de 5 membros)Ci_4alquil- opcionalmente substituído com um oxo ou tio, um (anel heteroaromático de 5 membros) Ci_4alquil-, -Ci-5(=0)Wi, -C1-5 (=NH) Wi, -C1-5NHC (=0) Wi, -C1-5NHS (=0) 2Wi, -C1-5NHS (=0) Wi, onde W4 é hidrogénio, Ci-ioalquilo, C3-i2cicloalquilo, Ci_i0alcoxi, C3-i2cicloalcoxi, -CH20H, amino, Ci-4alquilamino-, diCi-4alquilamino-, ou um anel heteroaromático de 5 membros opcionalmente substituído com 1-3 alquilos inferiores; onde cada Vi é seleccionado independentemente entre H, Ci-6alquilo, C3-6CÍcloalquilo, benzilo e fenilo; n é um inteiro de 0 a 3; D é um cicloalquilo 5-8 membros, um grupo heterocíclico de ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 2/7 5-8 membros ou um grupo aromático ou heteroaromático de 6 membros; Z é um sistema cicloalquilamino da fórmula (IV):
    onde A, B e Q são independentemente hidrogénio, Ci-ioalquilo, C3-i2CÍcloalquilo, Ci-ioalcoxi, C3-i2CÍcloalcoxi, -CH2OH, -NHSO2, hidroxiCi-ioalquil-, aminocarbonil-, Ci-4alquilaminocarbonil-, diCi-4alquilaminocarbonil-, acilamino-, acilaminoalquil-, amida, sulfonilaminoCi-ioalquil-, ou A-B podem em conjunto formar uma ponte C2-6r ou B-Q podem em conjunto formar uma ponte C3-7, ou A-Q podem em conjunto formar uma ponte Ci-5; Ri é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, Ci-ioalquilo, C7-ioCÍcloalquilo, C2-ioalcenilo, amino, Ci-ioalquilamino-, C3-i2cicloalquilamino-, -COOVi, -C1-4COOV1, ciano, cianoCi-ioalquil-, cianoC3-ioCÍcloalquil-, NH2S02-, NH2S02Ci-4alquil-, NH2SOCi-4alquil-, aminocarbonil-, Ci-4alquilaminocarbonil-, diCi_4alquilaminocarbonil-, benzilo, C3-i2cicloalcenil-, um anel arilo ou heteroarilo monociclico, bicíclico ou tricíclico, um sistema de anel heterobicíclico, e um sistema de anel espiro da fórmula (V):
    onde Xi e X2 são independentemente seleccionados entre o grupo consistindo de NH, 0, S e CH2; e onde os referidos alquilo, C7-i2cicloalquilo, alcenilo, Ci-ioalquilamino-, C3-i2cicloalquilamino- ou benzilo de Ri estão opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 3/7 grupo consistindo de halogéneo, hidroxi, Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi, nitro, trif luorometil-, ciano, -COOVi, -C1-4COOV1, cianoCi-ioalquil-, -Ci-5(=0)Wi, -C1-5NHS (=0) 2Wi, -C1-5NHS (=0) Wi, um (anel heteroaromático de 5 membros)Co-4alquil-, fenilo, benzilo, benziloxi, estando os referidos fenilo, benzilo e benziloxi opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci-ioalquil-, Ci-ioalcoxi- e ciano; e onde os referidos C7-i2Cicloalquilo, C3-i2Cicloalcenilo, anel arilo ou heteroarilo monocíclico, bicíclico ou tricíclico, sistema de anel heterobicíclico, ou sistema de anel espiro da fórmula (V) estão opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi, nitro, trif luorometil-, fenilo, benzilo, feniloxi e benziloxi, onde os referidos fenilo, benzilo, feniloxi ou benziloxi estão opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi e ciano; R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio e C3-i2CÍcloalquil-, o referido cicloalquilo opcionalmente substituído com um grupo oxo, amino, alquilamino ou dialquilamino; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde D é fenilo ou um grupo heteroaromático de 6 membros contendo 1-3 átomos de azoto.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R é seleccionado entre o grupo que consiste de -CH2C=ONH2, -C(NH)NH2, piridilmetilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, furanilmetilo, -C=0CH3, -CH2CH2NHC=OCH3, -S02CH3, CH2CH2NHS02CH3, furanilcarbonil-, metilpirrolilcarbonil-, diazolecarbonil-, azolemetil-, trifluoroetil-, hidroxietil-, cianometil-, oxo-oxazolemetil- e diazolemetil-.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R é seleccionado entre o grupo que consiste de CH2C00Vi, tetrazolilmetil-, cianometil-, NH2S02metil-, NH2SOmetil-, aminocarbonilmetil-, Ci-4alquilaminocarbonilmetil- e diCi-4alquilaminocarbonilmetil -. ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 4/7
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (IIIA):
    Z R1 (IIIA) onde n é um inteiro de 0 a 3; Z é um sistema cicloalquilamino da fórmula (VI):
    onde os átomos de carbono e/ou de azoto estão não substituídos ou substituídos com um grupo alquilo inferior, halogéneo, hidroxi, fenilo, benzilo ou alcoxi; R é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi e C3_i2CÍcloalquilo; Ri é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, Ci-ioalquilo, C7-ioCÍcloalquilo, C2-ioalcenilo, amino, Ci-ioalquilamino, C3-i2CÍcloalquilamino, benzilo, C3-i2cicloalcenilo, um anel arilo ou heteroarilo monocíclico, bicíclico ou tricíclico, um sistema de anel heterobicíclico, e um sistema de anel espiro da fórmula(V): ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 5/7
    onde Χι e Χ2 são independentemente seleccionados entre 0 grupo consistindo de NH, 0, S e CH2; onde os referidos alquilo, C7-i2CÍcloalquilo, alcenilo, Ci-ioalquilamino, C3-i2CÍcloalquilamino ou benzilo estão opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi, nitro, trif luorometilo, ciano, fenilo, benzilo, benziloxi, estando os referidos fenilo, benzilo e benziloxi opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci-ioalquilo, Ci-i0alcoxi e ciano; onde os referidos C7-i2CÍcloalquilo, C3-i2CÍcloalcenilo, anel arilo ou heteroarilo monocíclico, bicíclico ou tricíclico, sistema de anel heterobicíclico, e sistema de anel espiro da fórmula (V) estão opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi, nitro, trifluorometilo, fenilo, benzilo, feniloxi e benziloxi, onde os referidos fenilo, benzilo, feniloxi e benziloxi estão opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de halogéneo, Ci-ioalquilo, Ci-i0alcoxi e ciano; R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio e C3-i2CÍcloalquilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, onde Ri é alquilo seleccionado entre o grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo e hexilo.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 5, onde Ri é cicloalquilo seleccionado entre o grupo que consiste de ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo e norbornilo. ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 6/7
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 5, onde Ri é tetra-hidronaftilo, deca-hidronaftilo ou dibenzociclo-heptilo.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 5, onde Ri é fenilo ou benzilo.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 5, onde Ri é um anel aromático biciclico.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, onde o referido anel aromático biciclico é indenilo, quinolina ou naftilo.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 5, onde n é 0.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 5, onde Xi e X2 são ambos 0.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 5, onde Z é um sistema cicloalquilamino da fórmula (VI).
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1 e revindicação 5, seleccionado entre o grupo que consiste de 1-[4-(benzilamino)-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(naft-2-il-metil)etilamino]-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-(norbornan-2-ilamino)-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[[4-(1-metiletil)-ciclo-hexil]amino]-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(deca-hidro-2-naftil)amino]-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-(etilamino)-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1- [4-(benzilamino)-ciclo-hexil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol- 2- ona; 1-[4-[(indan-2-il)benzilamino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(ciclooctilmetil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(naft-2-il)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; ΕΡ 1 598 339/ΡΤ 7/7 1-[4-[(p-benziloxibenzil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(deca-hidro-2-naftil)amino]-ciclo-hexil]-3-etil-l, 3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-(benzilamino)-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l, 3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-(dibenzilamino)-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(p-fenilbenzil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(1,2,3,4-tetra-hidronaftil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(4-propil-ciclo-hexil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil- 1.3- di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(5-metil-hex-2-il)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(deca-hidro-2-naftil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil- 1.3- di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-(ciclooctilamino)-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(indan-2-il)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil-l,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(4-fenil-ciclo-hexil)amino]-ciclo-hexil]-5-carbamoil- 1.3- di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; 1-[4-[(5-metil-hex-2-il)amino]-ciclo-hexil]-7-carbamoil-l,3- di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  16. 16. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Utilização de um composto analgésico de acordo com a reivindicação 1 para a fabricação de um medicamento para tratamento da dor.
  18. 18. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a fabricação de um medicamento para modulação de uma resposta farmacológica a partir do receptor 0RL1.
  19. 19. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a fabricação de um medicamento para modulação de uma resposta farmacológica a partir de um receptor de opióide. Lisboa, 2009-08-27
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