ES2322158T3 - Derivados 1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona y compuestos afines como analogos de la nociceptina y ligandos del orl-1 para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Derivados 1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona y compuestos afines como analogos de la nociceptina y ligandos del orl-1 para el tratamiento del dolor. Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (IIA):**(Ver fórmula)** donde la línea de puntos representa a un enlace doble opcional; Z es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de un enlace, -CH2-, -NH-, -CH2O-, -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -CH(CH3)-, -CH= y -HC=CH-, donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son insustituidos o sustituidos con un grupo alqui-lo inferior, halógeno, hidroxi o alcoxi; R y Q son iguales o distintos y R es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, C1 - 10 alquilo, C1 - 10 alquenilo, C1 - 10 alquilideno, C3 - 12 cicloalquilo, C1 - 10 alcoxi y oxo; y Q es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, C1 - 10 alquilo, C1 - 10 alquenilo, C1 - 10 alquilideno, C3 - 12 cicloalquilo, C1 - 10 alcoxi y oxo; n es un entero que va de 0 a 3; R1 es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, C1 - 10 alquilo, C3 - 20 cicloalquilo, C2 - 10 alquenilo, amino, C1 - 10 alquilamino, C3 - 12 cicloalquilamino, bencilo, C3 - 12 cicloalquenilo, un anillo arílico o heteroarílico monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo heteromonocíclico, un sistema de anillos bicíclico y un sistema de anillos espiro de fórmula (V): **(Ver fórmula)**

Description

Derivados de 1-(4-piperidinil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y compuestos afines como análogos de la nociceptina y ligandos del ORL-1 para el tratamiento del dolor.
Esta solicitud reivindica la prioridad de las Solicitudes Provisionales Estadounidenses que tienen los Núms. de Depósito 60/284.666, 60/284.667, 60/284.668 y 60/284.669 y fueron todas ellas presentadas el 18 de abril de 2001.
Antecedentes de la invención
El dolor crónico contribuye de manera importante a la discapacitación y es la causa de una inconmensurable cantidad de sufrimiento. El exitoso tratamiento del dolor severo y crónico es una meta primaria del médico, siendo los analgésicos opioides fármacos preferidos.
Hasta hace poco se tenía evidencia de tres clases principales de receptores de opioides en el sistema nervioso central (CNS), teniendo cada clase receptores que constituyen subtipos. Estas clases de receptores fueron designadas como \mu, \delta y \kappa. Puesto que los opiáceos tenían una alta afinidad para estos receptores sin ser endógenos del cuerpo, se siguió investigando a fin de identificar y aislar los ligandos endógenos para estos receptores. Estos ligandos fueron identificados como encefalinas, endorfinas y dinorfinas.
La reciente experimentación ha conducido a la identificación de un cDNA que codifica un receptor tipo opioide (ORL 1) con un alto grado de homología con las clases de receptores conocidas. Este receptor recientemente descubierto fue clasificado como un receptor de opioides solamente sobre la base de razones estructurales, puesto que el receptor no presentaba homología farmacológica. Se demostró inicialmente que ligandos no selectivos que tienen una alta afinidad para los receptores \mu, \delta y \kappa tenían baja afinidad para el ORL 1. Esta característica, junto con el hecho de que aún no había sido descubierto un ligando endógeno, condujo a la adopción de la expresión "receptor huérfano".
La posterior investigación condujo al aislamiento y a la determinación de la estructura del ligando endógeno del receptor ORL 1. Este ligando es un péptido de diecisiete aminoácidos que es estructuralmente similar a miembros de la familia de los péptidos opioides.
El descubrimiento del receptor ORL 1 ofrece una oportunidad dentro del ámbito del descubrimiento de fármacos para la obtención de nuevos compuestos que puedan ser administrados para la gestión del dolor u otros síndromes modulados por este receptor.
La WO 99/32481 A a nombre de la Alcon Laboratories, Inc. da a conocer un grupo de compuestos que tienen actividad muscarínica. Dichos compuestos pueden ser usados en la fabricación de un medicamento para tratar el glaucoma, la miopía, la psicosis y otros varios estados en los que están implicados los receptores muscarínicos.
La US 5 789 402 a nombre de la Eli Lilly Company da a conocer compuestos que tienen efectos en los sistemas relacionados con la serotonina. Tales compuestos de hetero-oxi-alcanaminas son eficaces productos farmacéuticos para el tratamiento de estados relacionados con o afectados por la reabsorción de serotonina y por el receptor de serotonina 1.
La WO 95/02405 A a nombre de la Merck & Co., Inc. da a conocer compuestos piperidinílicos de benzoxazinona y benzopirimidinona. Dichos compuestos son útiles como antagonistas de los receptores de oxitocina y vasopre-
sina.
La US 3 325 499 a nombre de la Ireland Poos da a conocer ciertos compuestos de oxindol sustituido [(1-(1-hidrocarbil-4-piperidil)-2-indolinonas].
La publicación de Klein et al., ARCHIV DER PHARMAZIE, VCH VERLAGSGESELLSCHAFT MBH, WEINHEIM, DE, vol. 307, Nº 5, 1974, páginas 360-366, describe la síntesis de 1-(piperidinil-4)-indolinonas-(2) y -3,4-dihidrocarboestirilos a fin de obtener análogos estructurales de analgésicos conocidos.
El resumen de dicho artículo está también enumerado en la base de datos Database CA [en línea] de Chemical Abstracts, Columbus, Ohio, EE.UU. [Base de Datos de STN (Nº de accesión 1974:477786)].
La publicación de Lobbezoo y Soudijn, J.MED.CHEM., vol. 24, 1981, páginas 777-782, se ocupa de la interacción con los receptores de opiáceos de compuestos derivados del fentanilo o estructuralmente emparentados con el mismo. Dicha publicación da a conocer varios compuestos estructuralmente emparentados con el fentanilo, y los autores determinan las afinidades de dichos compuestos para con el receptor de opiáceos.
Otro artículo de Kelin et al., ARCH. PHARMAZ., vol. 308, Nº. 75, 1976, páginas 910-916, da a conocer la síntesis y las actividades farmacológicas de análogos cíclicos del fentanilo. La ciclización del grupo acilo con C-2 del anillo aromático produce un cambio de estructura estereoquímica que redunda en una pérdida de actividad analgésica.
La WO 00/6157S A a nombre de la EISAI CO., LTD. da a conocer un proceso para la producción de derivados de indol e intermedios de los mismos. Dichos derivados son útiles como fármacos.
La EP 0 976 732 a nombre de la EISAI CO., LTD. da a conocer derivados de amina cíclica 1,4-sustituida. Tales compuestos presentan actividad antagonista para la serotonina y son clínicamente útiles como medicamentos para tratar y p. ej. para mejorar y prevenir la parálisis espástica.
La WO 99/09984 A a nombre de la Merck & Co., Inc. da a conocer ciertos compuestos de pirrolidina y piperidina. Estos compuestos pueden ser útiles como moduladores de la actividad de los receptores de quemoquina.
La WO 96/13265 A a nombre de la Merck & Co., Inc. da a conocer piperidinas 4-heterociclo-sustituidas. Tales compuestos promueven la liberación de hormona del crecimiento en los humanos y los animales, cuya propiedad puede ser usada para promover p. ej. el crecimiento de animales para la alimentación o para tratar estados caracterizados por una deficiencia en la secreción de hormona del crecimiento.
La EP 0 355 663 a nombre de la BASF AG da a conocer bislactamas 2,6-polialquilpiperidin-sustituidas y su uso para la estabilización de material orgánico.
La US 5 760 054 a nombre de la Merck & Co., Inc. da a conocer antagonistas de los receptores alfa-1C-adrenérgicos. Además se da a conocer su síntesis y su uso como antagonistas selectivos p. ej. para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna.
La WO 01/60796 A a nombre de la Meiji Seika Kaisha, LTD. da a conocer derivados de fenoxialquilamina que son útiles como agonistas de los receptores de opioides \delta.
La WO 01/70689 A a nombre de la Meiji Seika Kaisha, LTD. da a conocer derivados de difenilalquilamina que son útiles como agonistas de los receptores de opioides \delta.
La WO 02/14315 A a nombre de la Ortho McNeil Pharmaceutical, Inc. da a conocer pirazoles sustituidos, métodos para fabricarlos, composiciones que los contienen, y métodos para usarlos para el tratamiento de p. ej. enfermedades autoinmunes mediadas por la catepsina S.
La WO 02/20011 A a nombre de la Ortho McNeil Pharmaceutical, Inc. también da a conocer pirazoles sustituidos. Dichos pirazoles se usan en un método que ahí se describe para tratar un estado alérgico que incluye a un estado alérgico atópico.
La publicación de Forbes, TETRAHEDRON LETTERS, vol. 42, 2001, páginas 6943-6945, describe la breve y eficaz síntesis de indol-2-onas N-sustituyentes (oxindoles). Dicha estrategia de síntesis constituye una ruta general para la obtención de indol-2-onas N-sustituidas.
Objetos y breve exposición de la invención
Es en consecuencia un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención el de aportar nuevos compuestos que presenten afinidad para el receptor ORL 1.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención el de aportar nuevos compuestos que presenten afinidad para el receptor ORL 1 y uno o varios de los receptores \mu, \delta o \kappa.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención el de aportar nuevos compuestos para tratar a un paciente que padezca de dolor crónico o agudo administrando un compuesto que tenga afinidad para el receptor ORL 1.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención el de aportar nuevos compuestos que en los receptores \mu, \delta o \kappa tengan una actividad agonista que sea mayor que la de los compuestos que están actualmente disponibles, como p. ej. la morfina.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención el de describir el uso de nuevos compuestos según la invención en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor crónico y agudo a base de administrar compuestos que en los receptores \mu, \delta y \kappa tengan una actividad agonista que sea mayor que la de los compuestos actualmente disponibles.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención el de describir el uso de nuevos compuestos según la invención en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor crónico y agudo a base de administrar compuestos no opioides que tengan actividad agonista en los receptores \mu, \delta y \kappa y produzcan menos efectos secundarios que los compuestos actualmente disponibles.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención el de aportar compuestos que sean útiles como analgésicos, antiinflamatorios, diuréticos, anestésicos y agentes neuroprotectores, antihipertensivos, antiansiolíticos; agentes para el control del apetito; reguladores del oído; antitusivos, antiasmáticos, moduladores de la actividad locomotora, moduladores del aprendizaje y de la memoria, reguladores de la liberación de neurotransmisores y hormonas, moduladores de la función renal, antidepresivos, agentes para tratar la pérdida de memoria debida a la enfermedad de Alzheimer o a otras demencias, antiepilépticos, anticonvulsivantes, agentes para tratar la abstinencia de la adicción al alcohol y a las drogas, agentes para controlar el balance hídrico, agentes para controlar la excreción de sodio y agentes para controlar los trastornos de la presión sanguínea arterial, y métodos para administrar dichos
compuestos.
Los compuestos de la presente invención son útiles para modular central y/o periféricamente una respuesta farmacodinámica de uno o varios receptores de opioides (ORL-1, \mu, \delta y \kappa). La respuesta puede ser atribuida al compuesto que estimula (agonista) o inhibe (antagonista) al receptor o a los receptores que son uno o varios. Ciertos compuestos pueden estimular a un receptor (como p. ej. un agonista \mu) e inhibir a un distinto receptor (como p. ej. un antagonista de ORL-1).
Otros objetos y ventajas de la presente invención quedarán de manifiesto a la luz de la siguiente descripción detallada de la misma.
La presente invención en ciertas realizaciones comprende compuestos que tienen la fórmula (IIA):
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1 
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donde
la línea de puntos representa a un enlace doble opcional;
Z es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de un enlace, -CH_{2}-, -NH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}NH-, -CH_{2}N(CH_{3})-, -NHCH_{2}-, -CH_{2}CONH-, -NHCH_{2}CO-, -CH_{2}CO-, -COCH_{2}-, -CH_{2}COCH_{2}-, -CH(CH_{3})-,
-CH= y -HC=CH-, donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son insustituidos o sustituidos con un grupo alquilo inferior, halógeno, hidroxi o alcoxi;
R y Q son iguales o distintos y R es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alquenilo, C_{1-10} alquilideno, C_{3-12} cicloalquilo, C_{1-10} alcoxi y oxo;
y Q es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alquenilo, C_{1-10} alquilideno, C_{3-12} cicloalquilo, C_{1-10} alcoxi y oxo;
n es un entero que va de 0 a 3;
R_{1} es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, C_{1-10} alquilo, C_{3-12} cicloalquilo, C_{2-10} alquenilo, amino, C_{1-10} alquilamino, C_{3-12} cicloalquilamino, bencilo, C_{3-12} cicloalquenilo, un anillo arílico o heteroarílico monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo heteromonocíclico, un sistema de anillos bicíclico y un sistema de anillos espiro de fórmula (V):
2
donde X_{1} y X_{2} son independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de NH, O, S y CH_{2};
donde dicho arilo monocíclico es preferiblemente fenilo;
donde dicho arilo bicíclico es preferiblemente naftilo;
donde dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, C_{1-10} alquilamino, C_{3-12} cicloalquilamino o bencilo es opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alcoxi, nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo, bencilo y benciloxi, siendo dicho fenilo, bencilo y benciloxi opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alcoxi y ciano;
donde dicho C_{3-12} cicloalquilo, C_{3-12} cicloalquenilo, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo heteroarílico, anillo heteromoncíclico, sistema de anillos heterobicíclico y sistema de anillos espiro de fórmula (V) son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alcoxi, nitro, trifluorometilo, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, donde dichos fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alcoxi y ciano;
R_{2} es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, C_{1-10} alquilo, C_{3-12} cicloalquilo y halógeno, siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
pero no a un compuesto de la fórmula siguiente
3
donde X es CHR^{41} y R^{41} es C_{1-5} alquilo y donde Ar es un anillo de arilo monocíclico opcionalmente sustituido con halógeno, C_{1-5} alcoxi, C_{1-15} alquilo y ciano, y donde R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, C_{1-5} alquilo y C_{1-5} alcoxi o halógeno; y como alternativa R^{7} y R^{8} pueden tomarse juntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromáti-
co;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas realizaciones preferidas, Q de la fórmula (IIA) es hidrógeno o metilo.
En ciertas realizaciones preferidas, R de la fórmula (IIA) es metilo, etilo o etilideno.
En ciertas realizaciones preferidas de la fórmula (IIA), el alquilo R_{1} es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo.
En ciertas realizaciones preferidas de la fórmula (IIA), el cicloalquilo R_{r} es ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo o norbornilo.
En otras realizaciones preferidas de la fórmula (IIA), el sistema de anillos bicíclico R_{1} es naftilo. En otras realizaciones preferidas de la fórmula (IIA), el sistema de anillos bicíclico R_{1} es tetrahidronaftilo o decahidronaftilo y el sistema de anillos tricíclico R_{1} es dibenzocicloheptilo. En otras realizaciones preferidas, R_{1} es fenilo o benci-
lo.
En otras realizaciones preferidas de la fórmula (IIA), el anillo aromático bicíclico R_{1} es un anillo de 10 miembros, y preferiblemente quinolina o naftilo.
En otras realizaciones preferidas de la fórmula (IIA), el anillo aromático bicíclico R_{1} es un anillo de 9 miembros, y preferiblemente indenilo.
En ciertas realizaciones de la fórmula (IIA), Z es un enlace, metilo o etilo.
En ciertas realizaciones de la fórmula (IIA), el grupo Z es sustituido máximamente para no tener sustitución con hidrógeno alguna en el grupo Z de base. Por ejemplo, si el grupo Z de base es -CH_{2}-, la sustitución con dos grupos metilo retiraría los hidrógenos del grupo Z de base -CH_{2}-.
En otras realizaciones preferidas de la fórmula (IIA), n es 0.
En ciertas realizaciones de la fórmula (IIA), X_{1} y X_{2} son ambos O.
En otras realizaciones preferidas, la línea de puntos es un enlace doble.
En ciertas realizaciones de la fórmula (IV), al menos uno de los miembros del grupo que consta de ZR_{1} o R es
-CH_{2}COOV_{1}, tetrazolilmetil-, cianometil-, NH_{2}SO_{2}metil-, NH_{2}SOmetil-, aminocarbonilmetil-, C_{1-4}alquilaminonil-
metil- o diC_{1-4}alquilaminocarbonilmetil-.
En ciertas realizaciones de la fórmula (IV), ZR_{1} es 3,3 difenilpropilo opcionalmente sustituido en el carbono 3 del propilo con -COOV_{1}, tetrazolilC_{0-4}alquil-, ciano-, aminocarbonil-, C_{1-4}alquilaminocarbonil- o diC_{1-4}alquilaminocar-
bonil-.
En realizaciones alternativas de la fórmula (IIA), ZR_{1} puede ser lo siguiente
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4 
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donde
Y_{1} es R_{3}-(C_{1}-C_{12})alquilo, R_{4}-arilo, R_{5}-heteroarilo, R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloaquilo, R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo, -CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, CN o -C(O)NR_{8}R_{9}; Y_{2} es hidrógeno o Y_{1}; Y_{3} es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})alquilo; o Y_{1}, Y_{2} e Y_{3}, junto con el carbono al cual están unidos, forman una de las estructuras siguientes:
5 
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6 
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donde r es 0 a 3; c y d son independientemente 1 o 2; s es 1 a 5; y el anillo E es un anillo de R_{4}-fenilo o R_{5}-heteroarilo condensado;
R_{10} es de 1 a 3 sustituyentes que son independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -NR_{8}R_{9} y -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
R_{11} es de 1 a 3 sustituyentes que son independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de R_{10}, -CF_{3}, -OCF_{3}, NO_{2} y halo, o los sustituyentes R_{11} sobre átomos de carbono cíclico adyacentes pueden formar juntamente un anillo metilenodioxi o etilenodioxi;
R_{8} y R_{9} son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, arilo y aril(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, R_{4}-arilo, R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, R_{5}-heteroarilo, R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y -S(O)_{0-2}
R_{12};
R_{6} es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{4}-arilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y -SR_{12};
R_{4} es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, halo, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{13}-arilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN, -CF_{3}, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -OCF_{3},
-NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N(R_{14})_{2}, -SO_{2}R_{8}, -SOR_{8}, -SR_{8}, -NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8},
-COR_{8}, -COCF_{3}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8}, -COOR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOOC(CH_{3})_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOCF_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHSO_{2}-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCONH-(C_{1}-C_{6})-alquilo y
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7 
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donde f es 0 a 6; o los sustituyentes R_{4} sobre los átomos de carbono cíclico adyacentes pueden juntamente formar un anillo metilenodioxi o etilenodioxi;
R_{5} es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, halo, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{13}-arilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN, -CF_{3}, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -OCF_{3},
-NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N (R_{14})_{2}, NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8} y -COOR_{8};
R_{7} es H, (C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -NR_{8}R_{9} o -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
R_{12} es H, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{4}-arilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-SR_{8} o aril(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{13} es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alcoxi y halo;
R_{14} es seleccionado independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo y R_{13}-C_{6}H_{4}-CH_{2}-.
En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tiene un único radical y 1-10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen a los miembros del grupo que consta de metilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo y pentilo. un alquilo ramificado significa que uno o varios grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo sustituye(n) a uno o a ambos hidrógenos en un grupo -CH_{2}- de una cadena de alquilo lineal. La expresión "alquilo inferior" significa un alquilo de 1-3 átomos de carbono.
El vocablo "alcoxi" significa un "alquilo" como se ha definido anteriormente conectado a un radical de oxígeno.
El vocablo "cicloalquilo" significa un sistema de anillos de hidrocarburo mono- o multicíclico no aromático que tiene un único radical y 3-12 átomos de carbono. Los ejemplos de anillos de cicloalquilo monocíclico incluyen a los miembros del grupo que consta de ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de anillos de cicloalquilo multicíclico incluyen a los miembros del grupo que consta de adamantilo y norbornilo.
El vocablo "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado que contiene un enlace doble de carbono-carbono que tiene un único radical y 2-10 átomos de carbono.
Un alquenilo "ramificado" significa que uno o varios grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo sustituye(n)
a uno o ambos hidrógenos en un grupo -CH_{2}- o -CH= de una cadena de alquenilo lineal. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen a los miembros del grupo que consta de etenilo, 1- y 2-propenilo, 1-, 2- y 3-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, 2-propenilo, heptenilo, octenilo y decenilo.
El vocablo "cicloalquenilo" significa un sistema de anillos de hidrocarburo monocíclico o multicíclico no aromático que contiene un enlace doble de carbono-carbono y tiene un único radical y 3 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de anillos de cicloalquenilo monocíclico incluyen a los miembros del grupo que consta de ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. Es un ejemplo de anillo de cicloalquenilo multicíclico el
norbornenilo.
El vocablo "arilo" significa un sistema de anillos aromáticos carbocíclicos que contiene uno, dos o tres anillos que pueden estar unidos entre sí de manera pendiente o condensados, y que contiene un único radical. Los ejemplos de grupos arilo incluyen a los miembros del grupo que consta de fenilo, naftilo y acenaftilo.
El vocablo "heterocíclicos" significa compuestos cíclicos que tienen uno o varios heteroátomos (átomos distintos de los de carbono) en el anillo, y que tienen un único radical. El anillo puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado, y los heteroátomos pueden ser seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen a grupos hetero-monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino y piperacinilo; a grupos hetero-monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como morfolinilo; y a grupos hetero-monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como tiazolidinilo. Los ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados incluyen a los miembros del grupo que consta de dihidrotiofeno, dihidropirano y dihidrofurano. Otros grupos heterocíclicos pueden ser anillos de 7 a 10 carbonos sustituidos con heteroátomos, tales como oxocanilo y tiocanilo. Cuando el heteroátomo es azufre, el azufre puede ser un dióxido de azufre tal como dióxido de tiocanilo.
El vocablo "heteroarilo" significa radicales heterocíclicos insaturados, siendo "heterocíclicos" como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen a grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como pirrolilo, piridilo, pirimidilo y piracinilo; a grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, tales como indolilo, quinolilo e isoquinolilo; a grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, tales como furilo; a grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, tales como tienilo; a grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como oxazolilo; a grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como benzoxazolilo; a grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como tiazolilo; y a grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como benzotiazolilo. El vocablo "heteroarilo" también incluye a radicales heterocíclicos insaturados, siendo "heterocíclicos" como se ha descrito anteriormente, en los cuales el grupo heterocíclico está condensado con un grupo arilo, siendo "arilo" como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de radicales condensados incluyen a los miembros del grupo que consta de benzofurano, benzdioxol y
benzotiofeno.
En el sentido en el que son aquí utilizadas, las expresiones "C_{1-4} alquilo heterocíclico", "C_{1-4} alquilo heteroaromático" y expresiones similares se refieren a la estructura de anillos unida a un radical alquilo de C_{1-4}.
Todas las estructuras de anillos cíclicos que aquí se describen pueden ser unidas en cualquier punto en el que tal conexión sea posible, como es sabido para un experto en la materia.
En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "paciente" incluye a un humano o un animal tal como un animal de compañía o un animal de ganadería.
En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "halógeno" incluye a los miembros del grupo que consta de fluoruro, bromuro, cloruro, yoduro o astaturo.
La invención que aquí se da a conocer pretende incluir todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se dan a conocer. Aunque sin quedar limitadas a las mismas, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen a los miembros del grupo que consta de sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y sales similares; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y sales similares; sales de aminas orgánicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilenodiamina y sales similares; sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y sales similares; sales de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, tartrato y sales similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y sales similares; y sales de aminoácidos tales como arginato, asparginato, glutamato y sales similares.
La invención que aquí se da a conocer también pretende incluir a los compuestos que se dan a conocer y están etiquetados isotópicamente por tener o uno o varios átomos sustituidos por un átomo que tiene un distinto número de masa o masa atómica. Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados a los compuestos que se dan a conocer incluyen a isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{13}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Algunos de los compuestos que aquí se dan a conocer pueden contener uno o varios centros asimétricos y pueden así dar lugar a enantiómeros, diastómeros y otras formas estereoisoméricas. La presente invención también pretende incluir a todas las formas posibles de este tipo, así como a sus formas racémicas y resueltas, y a mezclas de las mismas. Cuando los compuestos que aquí se describen contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique otra cosa, se pretende incluir a los isómeros geométricos de configuración tanto E como Z. Se pretende asimismo que queden incluidos en la presente invención todos los tautómeros.
En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "estereoisómeros" es un vocablo general para todos los isómeros de moléculas individuales que se diferencian tan sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. Dicho vocablo incluye a los enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares unos de otros (diastómeros).
La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual están unidos cuatro grupos distintos.
El vocablo "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no es superponible sobre su imagen especular y que es por consiguiente ópticamente activa, donde el enantiómero gira el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen especular gira el plano de luz polarizada en la dirección contraria.
El vocablo "racémica" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y que es ópticamente inactiva.
El vocablo "resolución" se refiere a la separación o concentración o agotamiento de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.
En el sentido en el que se le utiliza en la presente con respecto al receptor ORL-1, el vocablo "modular" significa la mediación de una respuesta farmacodinámica (como p. ej. la analgesia) en un sujeto a base de (I) inhibir o activar al receptor, o (II) afectar directa o indirectamente a la regulación normal de la actividad del receptor. Los compuestos que modulan la actividad del receptor incluyen a los miembros del grupo que consta de agonistas, antagonistas, agonistas/antagonistas mixtos y compuestos que afectan directa o indirectamente a la regulación de la actividad del receptor.
Ciertos compuestos preferidos de fórmula (IIA) incluyen a los siguientes:
3-etilideno-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(bencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(p-cianobencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(3,3-bis(fenil)propil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-[4-(1-metiletil)ciclohexil]-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos.
La presente invención también aporta el uso de cualquiera de los compuestos descritos en la preparación de un medicamento para tratar el dolor y otros estados de enfermedad modulados por un receptor de opioides, como p. ej. el receptor ORL-1.
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a cualquiera que requiera una modulación de los receptores de opioides y ORL 1. La administración puede efectuarse por vía oral, tópicamente, mediante supositorio, mediante inhalación o parenteralmente.
La presente invención también incluye a todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriormente indicados. Un experto en la materia será consciente de que pueden prepararse sales de adición ácida de los compuestos que aquí se reivindican mediante reacción de los compuestos con el ácido apropiado por los de una variedad de métodos conocidos.
Pueden usarse diversas formas de dosificación oral entre las que se incluyen formas sólidas tales como tabletas, cápsulas de gel, cápsulas, capletas, gránulos, losanges y polvos a granel, y formas líquidas tales como emulsiones, soluciones y suspensiones. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en solitario o bien pueden ser combinados con varios soportes y excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos para los expertos en la materia, entre los que se incluyen, aunque sin carácter limitativo, diluyentes, agentes de suspensión, solubilizantes, aglutinantes, desintegrantes, conservantes, agentes colorantes y la reconstitución en forma de formulación
inyectable.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con al menos otro agente terapéutico. Aunque sin quedar limitados a éstos, los agentes terapéuticos incluyen a los miembros del grupo que consta de agonistas de opioides \mu; analgésicos no opioides; agentes antiinflamatorios no esteroides; inhibidores de la Cox-II; antieméticos; bloqueadores \beta-adrenérgicos; anticonvulsivantes; antidepresivos; bloqueadores de los canales del Ca2+; agentes anticáncer y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, con los compuestos de la presente invención puede hacerse una forma de dosificación farmacéutica en combinación con un agonista de opioides \mu. Aunque sin quedar limitados a éstos, los agonistas de opioides \mu que pueden ser incluidos en las formulaciones de la presente invención incluyen a los miembros del grupo que consta de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones preferidas, el agonista de opioides \mu es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En otra realización de la invención, el medicamento comprende una mezcla de un inhibidor de la Cox-II y un inhibidor de 5-lipoxigenasa para el tratamiento del dolor y/o de la inflamación. Adecuados inhibidores de la Cox-II e inhibidores de 5-lipoxigenasa, así como combinaciones de los mismos, están descritos en la Patente U.S. Nº 6.136.839, que queda incorporada en su totalidad a la presente por referencia. Aunque sin quedar limitados a éstos, los inhibidores de la Cox-II incluyen a los miembros del grupo que consta de rofecoxib (Vioxx), celecoxib (Celebrex), DUP-697, flosulida, meloxicam, 6-MNA, L-745337, nabumetona, nimesulida, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulida, D-1367, SC-5766, PD-164387, etoricoxib, valdecoxib y parecoxib o enantiómeros o tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden también ser combinados en formas de dosificación con analgésicos no opioides, como p. ej. agentes antiinflamatorios no esteroides entre los que se incluyen los miembros del grupo que consta de aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprocina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, cidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxacam, sudoxicam o isoxicam, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Otros adecuados analgésicos no opioides que pueden ser incluidos en las formas de dosificación de la presente invención incluyen a las siguientes clases químicas no limitativas de fármacos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides: derivados del ácido salicílico, incluyendo a los miembros del grupo que consta de aspirina, salicilato sódico, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalacina y olsalacina; derivados de para-aminofenol, incluyendo al acetaminofeno; ácidos indolacéticos e indenoacéticos, incluyendo a los miembros del grupo que consta de indometacina, sulindaco y etodolaco; ácidos heteroarilacéticos, incluyendo a los miembros del grupo que consta de tolmetina, diclofenaco y cetorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo al ácido mefenámico y al ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo a los miembros del grupo que consta de oxicams (piroxicam, tenoxicam) y pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo a la nabumetona. Para una descripción más detallada de los NSAIDs (NSAIDs = fármacos antiinflamatorios no esteroides) que pueden ser incluidos en los medicamentos que se emplean en la presente invención, véanse Paul A. Insel Analgesic-Antipuretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617-57 (redactores jefes Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon, Novena Edición, 1996), y Glen R. Hanson Analgesic, Antipyretic and Inti-Inflammatory Drugs en Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol. II, 1196-1221 (redactor jefe A. R. Gennaro, 19ª Ed.
1995).
En ciertas realizaciones, con los compuestos de la presente invención puede hacerse una forma de dosificación farmacéutica en combinación con agentes antimigraña. Aunque sin quedar limitados a éstos, los agentes antimigraña incluyen a los miembros del grupo que consta alpiroprida, dihidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonacina, lisurida, lomericina, metisergida oxetorona, pizotilina y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico puede también ser un adyuvante para reducir cualesquiera potenciales efectos secundarios, tal como por ejemplo un agente antiemético. Aunque sin quedar limitados a éstos, los adecuados agentes antieméticos incluyen a los miembros del grupo que consta de metoclopromida, domperidona, proclorperacina, prometacina, clorpromacina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxicina, acetilleucina, monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclicina, cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclicina, metalatal, metopimacina, nabilona, oxiperndil, pipamacina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabioles, tietilperacina, tioproperacina, tropisetron y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, con los compuestos de la presente invención puede hacerse una forma de dosificación farmacéutica en combinación con bloqueadores \beta-adrenérgicos. Aunque sin quedar limitados a éstos, los adecuados bloqueadores \beta-adrenérgicos incluyen a los miembros del grupo que consta de acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumotol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, butidrina clorhidrato, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol y xibenolol.
En ciertas realizaciones, con los compuestos de la presente invención puede hacerse una forma de dosificación farmacéutica en combinación con anticonvulsivantes. Aunque sin quedar limitados a éstos, los anticonvulsivantes adecuados incluyen a los miembros del grupo que consta de acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro cálcico, carbamcepina, cinromida, clometiazol, clonacepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptófano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato magnésico, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenilhidrantoína, narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato sódico, bromuro potásico, pregabalina, primidona, progabida, bromuro sódico, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiame, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina y zonisamida.
En ciertas realizaciones, con los compuestos de la presente invención puede hacerse una forma de dosificación farmacéutica en combinación con antidepresivos. Aunque sin quedar limitados a éstos, los antidepresivos adecuados incluyen a los miembros del grupo que consta de bineladina, caroxazona, citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, indeloxacina clorhidrato, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiacesim, trazodona, benmoxina, iproclocida, iproniacida, isocarboxacida, nialamida, octamoxina, fenelcina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtacepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinoxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, diotepina, doxepina, fluacizina, imipramina, imipramina N-óxido, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benacticina, bupropiona, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxantona, tranilcipromina, L-triptófano, venlafaxina, viloxacina y
cimeldina.
En ciertas realizaciones, con los compuestos de la presente invención puede hacerse una forma de dosificación farmacéutica en combinación con bloqueadores de los canales del Ca2+. Aunque sin quedar limitados a éstos, los adecuados bloqueadores de los canales del Ca2+ incluyen a los miembros del grupo que consta de bepridil, clentiacem, diltiacem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinaricina, flunaricina, lidoflacina, lomericina, benciclano, etafenona, fantofarona y perhexilina.
En ciertas realizaciones, con los compuestos de la presente invención puede hacerse una forma de dosificación farmacéutica en combinación con agentes anticáncer. Aunque sin quedar limitados a éstos, los adecuados agentes anticáncer incluyen a los miembros del grupo que consta de acivicina; aclarubicina; acodazol clorhidrato; acronina; adocelesina; aldesleuquina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; acetepa; azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida; bisantreno clorhidrato; bisnafida dimesilato; bicelesina; bleomicina sulfato; brequinar sódico; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; carubicina clorhidrato; carcelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbacina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diacicuona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleuquina II (incluyendo la interleuquina II recombinante o rlL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-I a; interferón gamma-I b; iproplatino; clorhidrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbacina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtraceno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; varozol; ceniplatino; cinostatino y clorhidrato de zorubicina. Aunque sin quedar limitados a éstos, otros fármacos anticáncer incluyen a los miembros del grupo que consta de: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecifenol; adocelesina; aldesleuquina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética 1 antidorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastona; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de los genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaciridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamina-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carcelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diacicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flecelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxiteno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de los receptores del factor de crecimiento 1 tipo insulina; agonistas de interferón; interferones; interleuquinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; cahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia, interferón alfa de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílicos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterilina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de doble hebra con emparejamiento incorrecto; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A+estreptoquinasa de pared celular de miobacteria; mopidamol; inhibidor de los genes de multirresistencia a fármacos; terapia basada en multisupresor tumoral 1; agente anticáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; oracina; inductor de citoquina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; paceliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosán sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida, alcohol perilílico; fenacinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de los activadores del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en proteína A, inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores de proteína quinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senesceno; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de fijación de antígenos de cadena única; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico, solverol; proteína de fijación de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células troncales; inhibidores de la división de las células troncales; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de los péptidos intestinales vasoactivos superactivo; suradista; suramin; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifen metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista de receptores de timopoyetina; timotrinan; hormona estimuladora de la tiroides; etiopurpurina de etilo de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentin; toremifeno; factor de células troncales totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital, antagonistas de receptores de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema vector, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb y zinostatina
estimalámero.
Los compuestos de la presente invención y el otro agente terapéutico pueden actuar aditivamente o bien, con mayor preferencia, sinérgicamente. En una realización preferida, una composición que comprende un compuesto de la presente invención es administrada en concurrencia con la administración de otro agente terapéutico que puede ser parte de la misma composición o bien puede estar en una composición distinta de la que comprende el compuesto de la presente invención. En otra realización, una composición que comprende los compuestos de la presente invención es administrada antes de la administración de otro agente terapéutico o después de la misma.
Cuando son administrados p. ej. por las rutas oral, parenteral o tópica a mamíferos, los compuestos de la presente invención pueden estar en una dosificación situada dentro de la gama de dosificaciones que va desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal del paciente por día, y preferiblemente desde poco más o menos 0,01 mg/kg hasta poco más o menos 1000 mg/kg de peso corporal por día, siendo dicha dosificación administrada en forma de dosis única o bien en forma de dosis dividida. Sin embargo, se darán necesariamente variaciones en dependencia del peso y del estado físico (como p. ej. la función hepática y renal) del sujeto que se trate, de la afección que se trate, de la severidad de los síntomas, de la ruta de administración, de la frecuencia del intervalo de dosificación, de la presencia de cualesquiera efectos secundarios deletéreos y del compuesto específico que se utilice, entre otras cosas.
Los compuestos de la presente invención preferiblemente tienen una afinidad de fijación K_{1} para el receptor ORL-1 humano de aproximadamente 500 nM o menos, 100 nM o menos, 50 nM o menos, 20 nM o menos o 5 nM o menos. La afinidad de fijación K_{1} puede ser medida por un experto en la materia mediante un ensayo en el que se utilizan membranas de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor tipo opioide (ORL-1) humano como se describe a continuación.
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Ejemplo de referencia 1
Síntesis de los grupos de cabeza de benzoxazolona
Los grupos de cabeza de la presente invención fueron sintetizados según el procedimiento siguiente:
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8 
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Procedimiento
A una mezcla de 1 (1,09 g, 10 mmoles), 2 (1,99 g, 10 mmoles) y ácido acético (0,60 g, 10 mmoles) en 50 ml de dicloroetano le fue añadido triacetoxiborohidruro de sodio (2,97 g, 14 mmoles). La mezcla se tuvo en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue filtrada a través de Celite, y fue añadido NaOH 1N (50 ml) para extinguir la reacción. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con K_{2}CO_{3}, filtradas y evaporadas en vacío para así obtener 3 crudo en forma de un sólido de color pardo (2,75 g, rendimiento: 94%).
^{1}H NMR (^{1}H NMR = resonancia magnética nuclear de ^{1}H) (CDCl_{3}) (CDCl_{3} = cloroformo deuterado): d 1,20-1,60 (m, 11H), 2,00 (dd, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 6,60-6,85 (m, 4H).
A una solución enfriada con hielo de 3 crudo (12,0 g, 40 mmoles) y DIEA (DIEA = diisopropiletilamina) (20,8 ml, 120 mmoles) en 200 ml de THF (THF = tetrahidrofurano) le fue añadida una solución de trifosgeno (4,32 g, 14,4 mmoles) en 200 ml de THF. Una vez consumada la adición, fue retirado el baño de hielo y la mezcla se tuvo en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos fueron separados por filtración y el filtrado fue evaporado en vacío. El aceite pardo residual fue disuelto en EtOAc (EtOAc = acetato de etilo) y lavado con K_{2}CO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica fue secada con K_{2}CO_{3}, filtrada y evaporada en vacío para así obtener un aceite rojo que fue filtrado a través de una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de un 5% de Et_{3}N, un 25% de EtOAc y un 70% de hexano. Las fracciones seleccionadas fueron combinadas y el disolvente fue evaporado en vacío para así obtener un sólido pardo que fue cristalizado desde EtOAc para así obtener 4 puro (10,0 g, rendimiento 78%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (s, 9H), 1,85 (d, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,85 (m, 2H); 4,20-4,45 (m, 3H), 7,00-7,25 (m, 4H).
Una solución de 4 (4,0 g, 17,2 mmoles) en TFA (TFA = ácido trifluoroacético) al 30% en diclorometano (25 ml) se tuvo en agitación a temperatura ambiente por espacio de 3 h. El disolvente fue evaporado en vacío, y se añadió al residuo oleoso K_{2}CO_{3} acuoso saturado. La mezcla resultante fue sometida a extracción con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados con K_{2}CO_{3}, filtrados y evaporados en vacío para así obtener el producto crudo. Mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de un 10% de Et_{3}N, un 60% de EtOAc y un 30% de hexano se obtuvo 5 en forma de un sólido amarillo (1,82 g, rendimiento 66%).
MS (MS = espectrometría de masas): m/z 450.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,75-2,10 (m, 3H), 2,30 (d, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 7,00-7,25 (m, 4H).
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Ejemplo de referencia 2
Unión de los grupos de cola
Los grupos de cola fueron unidos a los grupos de cabeza según los procedimientos siguientes:
9
Procedimiento general para la alquilación
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina (1 eq) en dimetilformamida le fue añadido 1 eq de bromuro o cloruro de alquilo en una porción. La mezcla se tuvo en agitación y calentamiento a 80ºC durante la noche. La TLC (TLC = cromatografía en capa fina) indicó que la reacción se había consumado. La reacción fue extinguida mediante la adición de agua seguida por NaOH 1N hasta pH 10. La mezcla fue sometida a extracción 2 veces con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados con carbonato potásico y el disolvente fue evaporado, efectuándose a continuación cromatografía para obtener el producto puro.
Procedimiento general para la aminación reductiva
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq), amina (1 eq) y ácido acético (1 eq) en metanol le fue añadido cianoborohidruro sódico (1,4 eq) en una porción. La mezcla se tuvo en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción se había consumado. La reacción fue extinguida mediante la adición de agua seguida por NaOH 1N hasta pH 10. La mezcla fue sometida a extracción 2 veces con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados con carbonato potásico y el disolvente fue evaporado, a continuación de lo cual se efectuó cromatografía para obtener el producto puro.
Se prepararon los siguientes compuestos de referencia a base de unir los grupos de cola usando los procedimientos generales descritos:
3-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
3-[1-(naft-1-il-metil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
3-[1-(p-fenilbencil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
3-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
3-[1-(p-cianobencil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
MS: m/z 334,4 (M+1)
3-[1-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
3-[1-[4,4-bis-(4-fluorofenil)butil]-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
MS: m/z 463,6 (M+1)
3-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
3-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
LC (LC = cromatografía de líquidos): 100%
MS: m/z 343,6 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,25 (m, 2H), 1,40-1,7 (m, 17H), 2.10 (m, 4H), 3,10 (m, 2h), 4,20 (m, 1H), 7,10-7,20 (4H).
13C-NMR (13C-NMR = Resonancia Magnética Nuclear de 13C), (CDCl3): d 26,02, 26,87, 27,55, 29,27, 31,23,
{}\hskip0,4cm 35,31, 53,39, 53,70, 66,28, 110,45, 110,51, 122,45, 123,96, 130,45, 143,08, 154,51.
3-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
LC: 100%
MS: 349,6 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70 (m, 1H), 2,00 (b, 2H), 2,10 (b, 1H); 2,40 (m, 4H), 2,90 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 4,20 (m,
{}\hskip0,4cm 1H), 7,10-7,30 (m, 8H).
3-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
LC: 100%
MS: 317,4 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (d, 6H), 1,00 (d, 3H), 1,20 (m, 3H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 2,20-2,60 (m, 5H),
{}\hskip0,4cm 2,90 (b, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H).
3.[1-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
LC: 96,4%
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,80 (dd, 2H), 2,00 (dt, 2H), 2,30 (dq, 2H); 2,80-2,95 (m, 4H), 4,01 (s, 1H), 4,05-4,22 (m,
{}\hskip0,4cm 3H), 7,05-7,25 (m, 12H).
3-[1-(4-propil-ciclohexil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
MS: m/z 343,0
3-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
LC: 97%
MS: m/z 313,41 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 1H), 1,30-2,50 (m, 17H), 3,20 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H).
3-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
MS: m/z 355,4
3-[1-(3,3-dimetil-1,5-dioxaspiro[5.5]undeca-9-il])-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
MS: m/z 401,3
3-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
MS: m/z 343,0
3-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 335,4 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,90 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,50 (m, 2H); 2,90 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 6H), 4,20 (m, 1H),
{}\hskip0,4cm 7,10-7,30 (m, 8H).
3-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 329,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,40-2,00 (m, 16H), 2,40-2,65 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 7,10-7,40
{}\hskip0,4cm (m, 4H).
Ejemplo de referencia 3
La afinidad de nociceptina en el receptor ORL 1 para los compuestos preferidos fue obtenida usando el ensayo siguiente:
Fueron preparadas membranas de células HEK-293 recombinantes que expresaban el receptor tipo opioide (ORL-1) humano (Receptor-Biology) lisando células en tampón hipotónico helado (MgCl_{2} 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/placa de 10 cm) y efectuando a continuación homogeneización con un triturador de tejido/mano de mortero de teflón. Las membranas fueron recolectadas por centrifugación a 30.000 x g por espacio de 15 min. a 4ºC, y los pellets fueron puestos de nuevo en suspensión en tampón hipotónico hasta una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína fueron determinadas usando el reactivo del ensayo de determinación de proteínas BioRad con albúmina de suero bovino como patrón. Fueron almacenadas a -80ºC partes alícuotas de las membranas con receptor ORL-1.
Fueron llevados a cabo ensayos de fijación de SGTPgS funcional como se indica a continuación. Se preparó solución de membrana con ORL-1 añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,066 mg/ml de proteína de membrana de ORL-1, 10 mg/ml de saponina, GDP 3 mM y [^{35}S]GTPgS 0,20 nM a tampón de fijación (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) sobre hielo. La solución de membrana preparada (190 ml/pocillo) fue transferida a placas de polipropileno de 96 pocillos de poca profundidad que contenían 10 ml de soluciones concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se tuvieron en incubación por espacio de 30 min. a temperatura ambiente con sacudimiento. Se puso fin a las reacciones mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel) y efectuando a continuación tres lavados de filtración con 200 ml de tampón de fijación helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración fueron posteriormente secadas a 50ºC por espacio de 2-3 horas. Fueron añadidos cincuenta ml/pocillo de cóctel de escintilación (BetaScint; Wallac) y las placas fueron contadas en un Packard Top-Count por espacio de 1 min./pocillo.
Los datos fueron analizados usando las funciones de ajuste de curva en GraphPad PRISM\hat{O}, v. 3.0, y los resultados están indicados en la siguiente tabla 1:
10 
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Ejemplo 4
Síntesis de los grupos indol de cabeza sustituidos
11
Procedimiento
A una mezcla de 2 (23,3 g, 0,25 moles), 1 (47,3 g, 0,25 moles), ácido acético (15 g, 025 moles) y tamices moleculares (15 g) en 500 ml de dicloroetano le fue añadido triacetoxiborohidruro sódico (74,2 g, 0,35 moles) en una porción, y la mezcla se tuvo en agitación durante la noche. Los tamices moleculares fueron separados por filtración y fue añadido NaOH 1N (500 ml) para extinguir la reacción. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados con K_{2}CO_{3} y filtrados, y el disolvente fue evaporado bajo vacío para así obtener 3 crudo en forma de un sólido pardo que fue usado directamente en el paso siguiente.
Compuesto 3
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,20 (bt, 2H); 2,85 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,70 (t, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 5H).
A una solución enfriada con hielo de 3 crudo (0,25 moles, supuesto un rendimiento del 100%) y DIEA (48,4 g, 0,38 moles) en 500 ml de diclorometano le fue añadido gota a gota cloruro de cloroacetilo (42,4 g, 0,375 moles). Tras haber sido consumada la adición, se retiró el baño de hielo y se tuvo la mezcla de reacción en agitación durante la noche. El disolvente fue retirado en vacío y el residuo fue disuelto en diclorometano. La fase orgánica fue lavada con K_{2}CO_{3} acuoso saturado, secada con K_{2}CO_{3} y filtrada, y el disolvente fue retirado en vacío para así obtener una goma parda que fue filtrada a través de una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de un 10% de Et_{3}N, un 40% de EtOAc y un 50% de hexano. Las fracciones seleccionadas fueron combinadas y el disolvente fue evaporado en vacío para así obtener un sólido pardo que fue adicionalmente cristalizado desde EtOAc para así obtener 42,2 g de 4 (49,2%, 2 pasos).
Compuesto 4
^{1}H NMR (DMSO): d 1,22 (m, 2H), 1,70 (b, 2H), 2,00 (t, 2H), 2,80 (b, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 7H), 7,45 (m, 3H).
Una mezcla de 4 (42,2 g, 0,12 moles) y AlCl_{3} (49,2 g, 0,369 moles) fue mezclada en un matraz mediante agitación rápida. La mezcla fue luego calentada en un baño de aceite a 130ºC. En unos pocos minutos los sólidos se fundieron y quedaron convertidos en un líquido oscuro con concomitante desprendimiento de gas. Tras haber estado efectuando calentamiento por espacio de 1 h, se procedió a enfriar algo la mezcla de reacción, y mientras ésta era aún móvil la misma fue vertida al interior de un vaso picudo que contenía 500 ml de agua helada. La solución fue basificada y sometida a extracción con diclorometano. La capa orgánica fue secada con Na_{2}SO_{4} y filtrada, y el disolvente fue evaporado en vacío para así obtener un aceite de color oscuro que fue filtrado a través de una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de un 10% de Et_{3}N, un 40% de EtOAc y un 50% de hexano. Las fracciones seleccionadas fueron combinadas, y el disolvente fue evaporado en vacío para así obtener 5 en forma de un aceite rojo que se solidificó quedando convertido en un sólido de color pálido (22,0 g, 58,5%).
Compuesto 5
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,50 (m, 2H); 3,05 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 9H).
A una solución de 5 (16,0 g, 0,052 moles) en 35 ml de metanol le fue añadido Pd(OH)_{2} (4,0 g). La suspensión resultante fue hidrogenada a 50 psi (psi = libras/pulgada^{2}) por espacio de 12 h a temperatura ambiente. La solución fue filtrada a través de un taco de Celite y el taco fue lavado con metanol (2 x 20 ml). Mediante la evaporación del disolvente en vacío se obtuvo 6 en forma de un sólido de color pálido (11,2 g, 100%).
Compuesto 6
LC: 100%
MS: m/z 217 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,75 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 7,00-7,30 (m, 4H).
A una solución de 6 (8,0 g, 37,0 mmoles) en 50 ml de diclorometano le fueron añadidos Et_{3}N (4,07 g, 40, 7 mmoles) y anhídrido de butoxicarbonilo (BOC) (8,87 g, 40,7 mmoles). Tras haber efectuado agitación por espacio de 3 h, fue añadido K_{2}CO_{3} acuoso saturado y fueron separadas las capas. La fase acuosa fue sometida a extracción con diclorometano (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada fue secada con K_{2}CO_{3}, filtrada y evaporada en vacío para así obtener un aceite pardo que fue filtrado a través de una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de un 10% de Et_{3}N, un 40% de EtOAc y un 50% de hexano. Las fracciones seleccionadas fueron combinadas y el disolvente fue evaporado en vacío para así obtener 7 en forma de un sólido blancuzco (8,50 g, 73%).
Compuesto 7
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (m, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,20-2,50 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,20-4,50 (m, 3H), 6,90-7,60 (m, 5H).
A una mezcla de 7 (6,0 g, 19,0 mmoles) y acetato sódico (2,58 g, 19,0 mmoles) en 150 ml de metanol le fue añadido acetaldehído (1,67 g, 38,0 mmoles). La mezcla se tuvo en reflujo por espacio de 2 h. El disolvente fue evaporado en vacío para así obtener un aceite oscuro que fue filtrado a través de una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de un 10% de Et_{3}N, un 40% de EtOAc y un 50% de hexano. Las fracciones seleccionadas fueron combinadas y el disolvente fue evaporado en vacío para así obtener 8 en forma de un aceite rojo (5,90 g, 91%).
Compuesto 8
LC: 2 isómeros en una proporción de 2:1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): (mezcla de 2 isómeros) d 1,50 (m, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,20-2,50 (m, 6H), 2,60-3,00 (m, 2H), 4,20-4,50 (m, 3H), 6,90-7,60 (m, 5H).
A una solución de 8 (5,90 g, 17,2 mmoles) en TFA al 30% en diclorometano (100 ml) se la tuvo en agitación a temperatura ambiente por espacio de 3 h. El disolvente fue evaporado en vacío, y se añadió al residuo oleoso K_{2}CO_{3} acuoso saturado. La mezcla resultante fue sometida a extracción con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados con K_{2}CO_{3}, filtrados y evaporados en vacío para así obtener el producto crudo. Mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de un 10% de Et_{3}N, un 50% de EtOAc y un 40% de hexano se obtuvo 9 (isómeros de configuración E/Z) en forma de una espuma amarilla (3,60 g, 82%).
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Compuesto 9
LC: 2 isómeros en una proporción de 2:1
MS: m/z 243,1 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): (mezcla de 2 isómeros) d 0,85 (m, 1H), 1,50-2,00 (m, 4H), 2,20-2,50 (m, 5H), 2,60 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 6,90-7,60 (m, 5H).
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Ejemplo 5
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12 
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A una mezcla de 5 (55,0 g, 18 mmoles) y acetato sódico (2,45 g, 18 mmoles) en 150 ml de metanol le fue añadido acetaldehído (1,58 g, 36 mmoles). La mezcla se tuvo en reflujo por espacio de 2 h. El disolvente fue evaporado en vacío para así obtener un aceite oscuro que fue filtrado a través de una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de un 10% de Et_{3}N, un 40% de EtOAc y un 50% de hexano. Las fracciones seleccionadas fueron combinadas y el disolvente fue evaporado en vacío para así obtener 10 en forma de un aceite rojo (5,90 g, 98%).
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Compuesto 10
LC: 2 isómeros en una proporción de 2:1.
MS: m/z 333,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,30 (d, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 9H), 7,6 (d, 1H).
A una solución de 10 (5,90 g, 17,7 mmoles) en 30 ml de metanol le fue añadido Pd(OH)_{2} (3,0 g). La suspensión resultante fue hidrogenada a 50 psi por espacio de 12 h a temperatura ambiente. La solución fue filtrada a través de un taco de Celite y el taco fue lavado con metanol (2 x 20 ml). Mediante la evaporación del disolvente en vacío se obtuvo un sólido de color pálido que fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de un 10% de metanol y un 90% de EtOAc para así obtener 11 en forma de un sólido blancuzco (2,02 g, 50%).
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Compuesto 11
LC: 97%
MS: m/z 245,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (t, 3H), 1,26 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H).
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Ejemplo de referencia 6
13
Procedimiento
Se preparó el compuesto 16 de manera similar a la preparación de 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 13
LC: 89,4%
MS: m/z 281,2 (M+1)
^{1}H NMR (mezcla de trans y cis) (CDCl_{3}): d 0,95 (m, 3H), 1,50-2,75 (m, 5H), 2,80-3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,60 (menor)+3,70 (mayor) (dos s, 2H), 6,55-6,80 (m, 2H), 7,05-7,45 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 14
MS m/z 357,2 (M+1)
^{1}H NMR (mezcla de trans y cis) (CDCl_{3}): d 1,10 (m, 3H), 1,40-4,20 (m, 11H), 4,40 (m, 1H), 7,05-7,50 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 15
LC: 90,0%
MS m/z 321,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,20 (d, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,10 (dt, 1H), 2,25 (b, 1H), 2,30 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 4,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,37 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 16
LC: 92,5%
MS m/z 231,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d d 1,20 (d, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,10 (dt, 1H), 2,25 (b, 1H), 2,30 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,37 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
14
Procedimiento
Se preparó el compuesto 18 de manera similar a la preparación de 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 17
MS: M/Z 347,3 (m+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 18
LC: 82,6%
MS m/z 259,3 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (t, 3H), 1,20 (d, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,25 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Unión de los grupos de cola
Los grupos de cola fueron unidos a los grupos de cabeza según los procedimientos siguientes:
15 
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
Procedimiento general para la alquilación
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina (1 eq) en dimetilformamida le fue añadido 1 eq de bromuro o cloruro de alquilo en una porción. La mezcla se tuvo en agitación y calentamiento a 80ºC durante la noche. La TLC indicó que la reacción se había consumado. La reacción fue extinguida mediante la adición de agua seguida por NaOH 1N hasta pH 10. La mezcla fue sometida a extracción 2 veces con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados con carbonato potásico y el disolvente fue evaporado, a continuación de lo cual se efectuó cromatografía para obtener el producto puro.
Procedimiento general para la aminación reductiva
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq), amina (1 eq) y ácido acético (1 eq) en metanol le fue añadido cianoborohidruro sódico (1,4 eq) en una porción. La mezcla se tuvo en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción se había consumado. La reacción fue extinguida mediante la adición de agua seguida por NaOH 1N hasta pH 10. La mezcla fue sometida a extracción 2 veces con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados con carbonato potásico y el disolvente fue evaporado, siendo a continuación efectuada cromatografía para obtener el producto puro.
Se prepararon los compuestos siguientes uniendo los grupos de cola usando los procedimientos generales descritos:
1-[1-(naft-1-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona *
MS: m/z 357,2 (M+1).
1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona *
MS: m/z 357,3 (M+1).
1-[1-(p-fenilbencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona *
MS: m/z 383,2 (M+1).
1-[1-(3,3-bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona *
LC: 98,7%
MS: m/z 411,2 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,65 (bd, 2H), 2,05 (bt, 2H), 2,30 (m, 4H); 2,45 (m, 2H), 3,02 (bd, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,01 (1,
{}\hskip0,4cm 1H), 4,30 (m; 1H), 7,00 (t, 1H), 7,15-7,35 (m, 13H).
1-[1-(p-cianobencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona *
MS: m/z 332,2 (M+1).
3-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro -2H-indol-2-ona *
MS: m/z 413,3 (M+1).
1-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro -2H-indol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 347,5 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,90-3.00 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,3
{}\hskip0,4cm (m, 1H), 7,00-7,30 (m, 8H).
1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro -2H-indol-2-ona *
LC: 100%
MS: m/z 315,4 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 6H), 1,00 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,2-2,6 (m, 5H), 2,90 (m, 2H),
{}\hskip0,4cm 3,60 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H).
1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona *
LC: 97%
\global\parskip1.000000\baselineskip
MS: m/z 311,41 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 1H), 1,30-2,00 (m, 7H), 2,10-2,30 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,3 (m, 1H),
{}\hskip0,4cm 6,90-7,30 (m, 4H).
1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona *
LC: 100%
MS: m/z 332,4 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,80 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,50 (m, 2H); 2,90 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 5H), 3,60 (s, 2H), 4,20
{}\hskip0,4cm (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H).
1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro -2H-indol-2-ona *
LC: 97%
MS: m/z 341,50 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,25 (m, 3H), 1,4-1,7 (m, 14H), 2.10 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,3
{}\hskip0,4cm (m, 1H), 7,10-7,20 (4H).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): d 23,07, 26,04, 26,89, 27,56, 28,63, 31,27, 32,00, 35,30, 36,33, 46,63, 50,65, 54,06, 66,47,
{}\hskip0,4cm 110,90, 122,17, 124,90, 125,26, 127,94, 144,25, 175,31.
3-etil-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 375,3 (M+1)
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 369,2 (M+1)
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 342,4 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (t, 3H), 0,90 (d, 6H), 1,00 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,2-2,6 (m, 5H), 2,90
{}\hskip0,4cm (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H).
3-etil-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 339,41 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (m, 3H), 0,90 (m, 1H), 1,30-1,45 (m, 5H), 1,50-2,05 (m, 8H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (m,
{}\hskip0,4cm 2H), 2,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H).
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 381,3 (M+1)
3-etil-1-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 369,3 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,88 (t, 3H), 0,92 (d, 6H), 1,17 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 9H), 2,05 (m, 2H), 2,25
{}\hskip0,4cm (m, 2H),2,32-2,55 (m, 3H), 3,15 (b, 2H), 3,43 (t, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,28 (m, 2H).
3-etil-1[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 361,2 (M+1)
3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 97%
MS: m/z 369,50 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (t, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,4-1,7 (m, 14H), 2,10 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,40
{}\hskip0,4cm (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H).
3-etilideno-1-[1-(bencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 333,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70 (m, 2H), 2,1 (dt, 2H), 2,28 (d, 3H), 2,47 (m, 2H), 3.05 (b, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,34 (m,
{}\hskip0,4cm 1H), 7,02 (t, 1H), 7,08-7,40 (d, 1H).
3-etilideno-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 405,2
3-etilideno-1-[1-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados)
MS: m/z 437,5 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70-1,80 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 8H), 3,10 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,3 (m, 1H),
{}\hskip0,4cm 7,00-7,30 (m, 15H).
3-etilideno-1-[1-(p-cianobencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados)
MS: m/z 358,5 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,80 (m, 4H), 2,10-2,60 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,60 (m, 8H).
3-etilideno-1-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 405,2.
3-etilideno-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados)
MS: m/z 373,5 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70 - 3,10 (m, 18H), 4,3 (m, 1H), 7,00-7,30 (m, 9H).
3-etilideno-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados)
MS: m/z 367,5 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 1H), 1,30-2,00 (m, 7H), 2,10-2,30 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,3 (m, 1H),
{}\hskip0,4cm 6,90-7,30 (m, 5H).
3-etilideno-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados)
MS: m/z 341,4 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90-2,6 (m, 24H), 2,90 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 3H).
3-etilideno-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados)
MS: m/z 337,41 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 1H), 1,30-2,50 (m, 17H), 3,10 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H).
3-etilideno-1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados)
MS: m/z 359,4 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,80 - 3,10 (m, 17H), 4,20 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 9H).
3-etilideno-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados)
MS: m/z 367,50 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,25 (m, 3H), 1,4-1,7 (m, 21H), 2,10-2,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,60 (m,
{}\hskip0,4cm 5H).
1-[1-(3,3-bis(fenil)propil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona *
LC: 100%
MS: m/z 425,3 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,20 (d, 3H), 1,69 (bd, 1H), 1,95 (dt, 1H), 2,13-2,30 (m, 5H), 2,72 (bd, 1H); 2,98 (bd, 1H),
{}\hskip0,4cm 3,15 5 (dq, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,03 (dt, 1H), 4,12 (t, 11-1), 6,94 (d,1 1H), 7,00 (t, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H).
1-[1-(bencil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro -2H-indol-2-ona *
LC: 100%
MS: m/z 321,2 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,20 (d, 3H), 1,70 (m, 1H), 2,10 (dt, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,05 (m,
{}\hskip0,4cm 1H), 3,20 (dq, 1H), 3,51 (m, 4H), 4,10 (dt, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,38 (m, 4H).
1-[1-(4-propilciclohexil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona *
LC: 96,2%
MS: m/z 355,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (m, 3H), 1,15 (m, 3H), 1,22-1,85 (m, 13H), 2,05-2,90 (m, 6H), 2,95-3,20 (m, 2H), 3,50
{}\hskip0,4cm (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,22 (m, 2H).
1-[1-(5-metilhex-2-il)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro -2H-indol-2-ona *
LC: 100%
MS: m/z 329,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (m, 9H), 1,1 (m, 3H), 1,20-1,75 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,45-2,75 (m, 4H), 2,88 (m, 1H),
{}\hskip0,4cm 3,10 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,25 (m, 2H).
1-[1-(decahidro-2-naftil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona *
LC: 95,3%
MS: m/z 367,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,11 (d, 3H), 1,16-1,85 (m, 16H), 2,20 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,75 (m, 1H),
{}\hskip0,4cm 3,02 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,20 ( (m, 2H).
1-[1-(4-(1-metiletil)ciclohexil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona *
LC: 96,1%
MS: m/z 355,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (m, 6H), 1,15 (m, 3H), 1,22-1,48 (m, 3H), 1,50-1,90 (m, 6H), 2,15-2,90 (m, 4H), 2,95-
{}\hskip0,4cm 3,25 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,22 (m, 2H).
1-[1-(ciclooctilmetil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona *
LC: 100%
MS: m/z 355,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,12 (d, 3H), 1,15-1,75 (m, 16H), 1,92-2,10 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,00 (m,
{}\hskip0,4cm 1H), 3,12 (dq, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (dt, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,20 (m, 2H).
3-etil-1-[1-(3,3-bis(fenil)propil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 96,3%
MS: m/z 453,3 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d (dos t, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,70 (m, 1H); 1,90-2,05 (m, 3H), 2,12-2,30 (m, 5H), 7,73 (m, 1H),
{}\hskip0,4cm 2,97 (bd, 1H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,38 (t, 1H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,12 (q, 1H), 6,90-7,00 (dos d, 1H), 7,02 (t, 1H),
{}\hskip0,4cm 7,12-7,32 (m, 12H).
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 93,2%
MS: m/z 383,3 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,75-0,95 (m, 6H), 1,05-1,20 (m, 5H), 1,20-1,35 (m, 4H), 1,35-1,75 (m, 6H), 1,75-1,90 (m,
{}\hskip0,4cm 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15-2,45 (m, 3H), 2,55 (d, 0,5H), 2,75 (d, 0,5H), 2.95-3,15 (m, 2H), 3,38 (t, 1H), 3,90-4,10
{}\hskip0,4cm (m, 1H), 6,90-7,05 (2H), 7,20-7,25 (m, 2H).
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
LC: 92,3%
MS: m/z 357,4 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,75-0,95 (m, 10H), 1,10 (d, 3H), 1,15-1,40 (m, 3H), 1,40-1,75 (m, 4H), 1,97-2,10 (m, 2H),
{}\hskip0,4cm 2,20 (m, 1H), 2,43- 2,75 (m, 4H); 2,80-2,95 (m, 1H), 3,00-3,25 (m, 1H), 3,40 (t, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 6,90-7,05
{}\hskip0,4cm (m, 2H), 7,25 (m, 2H).
3-etil-1-[1-[4-(1-metiletil)ciclohexil]-3-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 94,7%
MS: m/z 383,4 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,75-1,05 (m, 8H), 1,10-1,50 (m, 7H), 1,50-1,90 (m, 7H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,15-2,43 (m,
{}\hskip0,4cm 3H), 2,55 (d, 0,5H); 2,75 (d, 0,5H), 2,90-3,25 (m, 3H), 3,40 (t, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 6,90-7,01 (m, 2H), 7,25 (m,
{}\hskip0,4cm 2H).
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 94,3%
MS: m/z 395,3 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,75-1,90 (dos t, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,15-1,90 (m, 15H), 2,00 (m, 2H), 2,20 (bs, 1H), 2,40 (m,
{}\hskip0,4cm 2H), 2,45-1,60 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,90-3,20 (m, 2H), 3,40 (bs, 1H), 3,90-4,15 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,25
{}\hskip0,4cm (m, 2H).
* Compuestos de referencia
Pueden sintetizarse mediante técnicas análogas otros compuestos que quedan dentro del alcance de la fórmula (II) o (IIA) de la presente invención.
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Ejemplo 9
La afinidad de nociceptina en el receptor ORL-1 para los compuestos preferidos fue obtenida usando el ensayo siguiente:
Fueron preparadas membranas de células HEK-293 recombinantes que expresaban el receptor tipo opioide (ORL-1) humano (Receptor-Biology) lisando células en tampón hipotónico helado (MgCl_{2} 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/placa de 10 cm) y efectuando a continuación homogeneización con un triturador de tejido/mano de mortero de teflón. Las membranas fueron recolectadas por centrifugación a 30.000 x g por espacio de 15 min. a 4ºC, y los pellets fueron puestos de nuevo en suspensión en tampón hipotónico hasta una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína fueron determinadas usando el reactivo del ensayo de determinación de proteínas BioRad con albúmina de suero bovino como patrón. Fueron almacenadas a -80ºC partes alícuotas de las membranas con receptor ORL-1.
Fueron llevados a cabo ensayos de fijación de SGTPgS funcional como se indica a continuación. Se preparó solución de membrana con ORL-1 añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,066 mg/ml de proteína de membrana de ORL-1, 10 mg/ml de saponina, GDP 3 mM y [^{35}S]GTPgS 0,20 nM a tampón de fijación (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) sobre hielo. La solución de membrana preparada (190 ml/pocillo) fue transferida a placas de polipropileno de 96 pocillos de poca profundidad que contenían 10 ml de soluciones concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se tuvieron en incubación por espacio de 30 min. a temperatura ambiente con sacudimiento. Se puso fin a las reacciones mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel) y efectuando a continuación tres lavados de filtración con 200 ml de tampón de fijación helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración fueron posteriormente secadas a 50ºC por espacio de 2-3 horas. Fueron añadidos cincuenta ml/pocillo de cóctel de escintilación (BetaScint; Wallac) y las placas fueron contadas en un Packard Top-Count por espacio de 1 min./pocillo.
Los datos fueron analizados usando las funciones de ajuste de curva en GraphPad PRISM\hat{O}, v. 3.0, y los resultados están indicados en la siguiente tabla 2:
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(Tabla pasa a página siguiente)
16
17
Ejemplo de referencia 10
Síntesis de ciertos grupos de cabeza
Esquema 1
18
Procedimiento
A una mezcla de 4 (21,6 g, 0,2 moles), 5 (15,6 g, 0,1 moles) y ácido acético (6 g, 0,1 moles) en 500 ml de dicloroetano (DCE) le fueron añadidos en una porción 29,7 g de triacetoxiborohidruro sódico (0,14 moles, 1,4 eq). Se desprende gas por espacio de un periodo de tiempo de entre 30 min. y 1 h. Se tuvo la mezcla en agitación durante la noche. La TLC indicó que la reacción se había consumado. Fue añadido NaOH 1N (500 ml) para extinguir la reacción. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue sometida a extracción mediante EtOAc (300 ml x 2). Las sustancias orgánicas combinadas fueron secadas con carbonato potásico y el disolvente fue evaporado para así obtener un aceite rojo que fue filtrado en columna (5% de Et_{3}N, 25% de EtOAc y 70% de hexano) para así obtener 14 g de producto 6 en forma de un sólido blanco (54%).
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Compuesto 6
MS: m/z 249,3 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 - 1,90 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,95 (s, 4H), 6,60 - 6,80 (m, 4H).
A una solución de 13,5 g de 6 (54,5 mmoles) en 50 ml de acetonitrilo le fueron añadidos en una porción 11,02 g de carbonildiimidazol. La mezcla se tuvo en agitación durante la noche. Precipitó separándose de la solución un sólido que fue filtrado y lavado mediante H_{2}O y TBUG (TBUG = terbutilglicina) para así obtener 7,5 g de producto. El filtrado fue evaporado y el material crudo fue disuelto en EtOAc y lavado con agua y solución saturada de carbonato potásico. Las sustancias orgánicas fueron secadas con carbonato potásico. El disolvente fue evaporado para así obtener una segunda partida de sólido de color rosa que fue filtrado en columna (10% de Et_{3}N, 40% de EtOAc y 50% de hexano) para así obtener otros 4,5 g de producto 7 (81%, combinado).
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Compuesto 7
MS: m/z 274,7 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50-1,90 (m, 7H), 2,50 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,25 (m, 1H).
Se tuvo en agitación y reflujo durante la noche una mezcla de 7 (7,5 g, 27,4 mmoles) y 8,26 g de PPTS (PPTS = p-toluenosulfonato de piridinio) en 50 ml de acetona y H_{2}O (10:1). La mezcla fue enfriada hasta la temperatura ambiente, y se evaporó la acetona. Mediante la adición de agua a la mezcla se inició la cristalización para así obtener 3 g de producto 8 (47,4%).
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Compuesto 8
MS: m/z 231 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 2,20 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 7,10 (m, 4H), 9,5 (br, 1H).
A una mezcla de 8 (7,75 g, 33,65 mmoles), bencilamina (3,61 g, 33,65 mmoles) y ácido acético (2,0 g, 33,65 mmoles) en 150 ml de dicloroetano le fueron añadidos en una porción 10,3 g de triacetoxiborohidruro sódico (47,1 mmoles, 1,4 eq). Se desprende gas por espacio de un periodo de tiempo de entre 30 min. y 1 h. La mezcla se tuvo en agitación durante la noche. La TLC indicó que se había consumado la reacción. Fue añadido NaOH 1N (500 ml) para extinguir la reacción. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc (300 ml x 2). Las sustancias orgánicas combinadas fueron secadas con carbonato potásico y el disolvente fue evaporado para así obtener un sólido pardo que fue filtrado en columna (de 5% de Et_{3}N, 25% de EtOAc y 70% de hexano a 10% de Et_{3}N, 40% de EtOAc y 50% de hexano) para así obtener 4,7 g de producto 10 en forma de un sólido blanco (53,4%) y 3,01 g de producto 9 en forma de un sólido blanco (34,2%).
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Compuesto 9
MS: m/z 322 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,40 (m, 2H), 1,80-2,35 (m, 61-1), 2,70 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,10-7,50 (m, 9H), 9,6 (br, 1H).
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Compuesto 10
MS: m/z 322 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,60 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 7,10-7,50 (m, 9H), 9,6 (br, 1H).
2 g de Pd(OH)_{2} fueron añadidos a una solución de 30 ml de metanol que contenía 4,7 g de compuesto 10. La suspensión resultante fue hidrogenada a 50 psi por espacio de 12 h a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción se había consumado durante la noche. La solución fue filtrada a través de un taco de celite para retirar el catalizador. El celite fue lavado con metanol dos veces (20 ml). Las sustancias orgánicas fueron combinadas y el disolvente fue retirado para así obtener un sólido de color pálido que fue purificado mediante cromatografía (10% de MeOH, 90% de EtOAc) para así obtener un producto 11 blancuzco (1,79 g, 50,7%).
\newpage
Compuesto 11
MS: m/z 232 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50-1,85 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,30 (m, 1H).
A una mezcla de 11 (1,7 g, 7,4 mmoles) y acetaldehído (0,33 g, 7,4 mmoles) en 50 ml de dicloroetano le fueron añadidos en una porción 2,2 g de triacetoxiborohidruro sódico (10,36 mmoles, 1,4 eq). Se desprende gas por espacio de un periodo de tiempo de entre 30 min. y 1 h. La mezcla se tuvo en agitación durante la noche. La TLC indicó que la reacción se había consumado. Fue añadido NaOH 1N (500 ml) para extinguir la reacción. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc (300 ml x 2). Las sustancias orgánicas combinadas fueron secadas con carbonato potásico y el disolvente fue evaporado para así obtener un aceite pardo que fue cromatografiado (10% de Et_{3}N, 40% de EtOAc y 50% de hexano) para así obtener 1,5 g de producto 2 en forma de un aceite pegajoso que fue recristalizado desde TBME (TBME = terbutilmetiléter) para así obtener un sólido blanco (78%).
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Compuesto 2
MS: m/z 259,7 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,15 (t, 3H), 1,50-1,95 (m, 6H), 2,40-2,75 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,35 (m, 1H).
1,5 g de Pd(OH)_{2} fueron añadidos a una solución de 30 ml de metanol que contenía 3,01 g de compuesto 9. La suspensión resultante fue hidrogenada a 50 psi por espacio de 12 h a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción se había consumado durante la noche. La solución fue filtrada a través de un taco de celite para retirar el catalizador. El celite fue lavado con metanol dos veces (20 ml). Las sustancias orgánicas fueron combinadas y el disolvente fue retirado para así obtener un sólido de color pálido que fue purificado mediante cromatografía (10% de MeOH, 90% de EtOAc) para así obtener un producto 1 blancuzco (1,68 g, 77,4%).
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Compuesto 1
MS: m/z 232 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (m, 2H), 1,90-2,35 (m, 6H), 3,00 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H).
Esquema 2
19 
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Procedimiento
Aproximadamente 2,5 g de NaH fueron lavados mediante THF dos veces y fueron puestos suspensión en 100 ml de DMF (DMF = dimetilformamida), y lego fueron añadidos a la mezcla 8,15 g de 7 (38 mmoles). Se desprende gas, y tras haber transcurrido 5 minutos fueron añadidos 7,13 g de yoduro de etilo (45,7 moles). La mezcla se tuvo en agitación durante la noche. La LC/MS (LC/MS = cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas) indicó que el material de partida había sido completamente consumido. La mezcla de reacción fue enfriada y se añadió H_{2}O a la mezcla. El producto empezó a precipitar separándose de la solución. Los cristales fueron recogidos mediante filtración para así obtener 9,7 g de 12 (84,7%).
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Compuesto 12
MS: m/z 303,3 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,30 (t, 3H), 1,70-1,90 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 3,85-4,00 (m, 6H), 4,50 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,25 (m, 1H).
Se tuvo en reflujo durante la noche una mezcla de 12 (9,7 g, 32,2 mmoles) y 9,72 g de EPPTS en 50 ml de acetona y H_{2}O (10:1). La mezcla fue enfriada hasta la temperatura ambiente y se evaporó la acetona. Mediante adición de agua a la mezcla se inició la cristalización para así obtener 6,85 g de producto 13 (82,3%).
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Compuesto 13
MS: m/z 259 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,35 (t, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,60 (m, 6H), 3,95 (q, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,10 (m, 4H).
A una mezcla de 13 (6,85 g, 26,5 mmoles), bencilamina (2,84 g, 26,5 mmoles) y ácido acético (1,59 g, 26,5 mmoles) en 150 ml de dicloroetano le fueron añadidos en una porción 7,86 g de triacetoxiborohidruro sódico (37,1 mmoles, 1,4 eq). Se desprende gas por espacio de un periodo de tiempo de entre 30 min. y 1 h. La mezcla se tuvo en agitación durante la noche. La TLC indicó que la reacción se había consumado. Fue añadido NaOH 1N (500 ml) para extinguir la reacción. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc (300 ml x 2). Las sustancias orgánicas combinadas fueron secadas con carbonato potásico y el disolvente fue evaporado para así obtener un sólido pardo que fue filtrado en columna (de 5% de Et_{3}N, 25% de EtOAc y 70% de hexano a 10% de Et_{3}N, 40% de EtOAc y 50% de hexano) para así obtener 1,52 g de producto 14 en forma de un sólido blanco y 1,08 g de producto 15 en forma de un sólido blanco.
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Compuesto 14
MS: m/z 350 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,35 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,95 (ddd, 2H), 4,45 (m, 1H), 7,00-7,50 (m, 9H).
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Compuesto 15
MS: m/z 350 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,35 (m, 5H), 1,90 (m, 2H), 2,10-2,35 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,95 (ddd, 2H), 4,40 (m, 1H), 7,00-7,50 (m, 9H).
0,3 g de Pd(OH)_{2} fueron añadidos a una solución de 20 ml de metanol que contenía 0,5 g de compuesto 14. La suspensión resultante fue hidrogenada a 50 psi por espacio de 12 h a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción se había consumado durante la noche. La solución fue filtrada a través de un taco de celite para retirar el catalizador. El celite fue lavado con metanol dos veces (20 ml). Las sustancias orgánicas fueron combinadas y el disolvente fue retirado para así obtener un sólido de color pálido que fue purificado mediante cromatografía (10% de MeOH, 90% de EtOAc) para así obtener un producto 3 blancuzco (300 mg, 50%).
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Compuesto 3
MS: m/z 232 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,35 (t, 3H), 1,50-1,85 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,95 (ddd 2H), 4,30 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,30 (m, 1H).
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Ejemplo de referencia 11
Unión de los grupos de cola
Los grupos de cola fueron unidos a los grupos de cabeza según los procedimientos siguientes:
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Procedimiento general para la alquilación
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina (1 eq) en dimetilformamida le fue añadido en una porción 1 eq de bromuro o cloruro de alquilo. La mezcla se tuvo en agitación con calentamiento a 80ºC durante la noche. La TLC indicó que la reacción se había consumado. La reacción fue extinguida mediante la adición de agua seguida por NaOH 1N hasta pH 10. La mezcla fue sometida a extracción 2 veces con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados con carbonato potásico y el disolvente fue evaporado, siendo a continuación efectuada cromatografía para así obtener el producto puro.
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Procedimiento general para la aminación reductiva
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq), amina (1 eq) y ácido acético (1 eq) en metanol le fue añadido en una porción cianoborohidruro sódico (1,4 eq). La mezcla se tuvo en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción se había consumado. La reacción fue extinguida mediante la adición de agua seguida por NaOH 1N hasta pH 10. La mezcla fue sometida a extracción 2 veces con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados con carbonato potásico y el disolvente fue evaporado, a continuación de lo cual se efectuó cromatografía para así obtener el producto puro.
Se prepararon los siguientes compuestos de referencia uniendo los grupos de cola usando los procedimientos generales descritos:
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
1-[4-[(naft-2-il-metil)etilamino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 400,2 (M+1)
1-[4-(norbornan-2-ilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 326,3 (M+1)
1-[4-[[4-(1-metiletil)-ciclohexil]amino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 356,4 (M+1)
1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 368,2 (M+1)
1-[4-(etilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
1-[4-[(indan-2-il)bencilamino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 466,3 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,30 (t, 3H), 1,50-1,75 (m, 2H), 1,90 (b, 2H), 2,02 (b, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,99
{}\hskip0,4cm (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,90 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 6,95-7,45 (m, 13H).
1-[4-[(ciclooctilmetil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 99%
MS: m/z 384, 5
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,40-1,90 (m, 24H), 2,30 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,90 (ddd, 2H), 4,20 (m, 1H),
{}\hskip0,4cm 7,10 (m, 3H), 7,30 (m, 1H).
1-[4-[(naft-2-il)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 97%
MS: m/z 399:
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (t, 3H), 1,80 (m, 5H), 2,0 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,0 (m,
{}\hskip0,4cm 2H), 4,40 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,90 (m, 4H).
1-[4-[(p-bencilolxibencil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 97%
MS: m/z 455
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,40 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 2,60 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 4,0 (m,
{}\hskip0,4cm 2H), 4,50 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,10 (m, 6H), 7,50 (m, 6H), 7,90 (m, 1H).
1-[4-[(ciclooclilmetil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
TLC: 99%
MS: m/z 369
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,40 (t, 3H), 1,70 (m, 5H), 1,90 (m, 12H), 2,10 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 3,30 (m,
{}\hskip0,4cm 1H), 3,90 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,30 (m, 3H).
1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 99%
MS: m/z 395
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,40 (t, 3H), 1,70 (m, 3H), 1,80 (m, 3H), 1,90 (m, 12H), 2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 3H), 2,50 (q,
{}\hskip0,4cm 2H), 3,10 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,30 (m, 3H).
1-[4-[(p-fenilbencil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 440,8 (M+1)
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): d 1,75 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 4H), 3,35-3,52 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,40 (m,
{}\hskip0,4cm 2H), 7,59 (t, 2H), 7,60-7,72 (m, 6H), 7,78 (d, 2H).
1-[4-[(1,2,3,4-tetrahidronaftil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 93,9%
MS: m/z 405,7 (M+1)
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): d 1,70 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,39 (b, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,00
{}\hskip0,4cm (b, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (b, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,15 (b, 4H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d,
{}\hskip0,4cm 1H).
1-[4-[(4-propil-ciclohexil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
TLC: 100%
MS: m/z 399,6 (M+1)
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): d 0,95 (t, 3H), 1,10 (m, 1H), 1,20-1,60 (m, 6H), 1,70 (b, 5H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,10 (m,
{}\hskip0,4cm 1H), 2,30 (b, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
1-[4-[(5-metilhex-2-il)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 373,5 (M+1)
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): d 0,95 (d, 6H), 1,25-1,40 (m, 5H), 1,50-1,75 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 1,95 (b, 2H), 2,30 (m,
{}\hskip0,4cm 2H), 2,40-2,55 (m, 2H), 3,35-3,55 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (d, 1H).
1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 411,7 (M+1)
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): d 0,90-2,10 (m, 18H), 2,10-2,50 (m, 5H), 2,82 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 7,42 (d,
{}\hskip0,4cm 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (d, 1H).
1-[4-(ciclooctilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
LC: 95,4%
MS: m/z 385, 7 (M+1)
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): d 1,50-2,10 (m, 13H), 2,30 (m, 2H), 2,40-2,52 (m, 3H), 2,80-2,95 (m, 3H), 3,45 (m, 2H),
{}\hskip0,4cm 3,70 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,70 (d, 1H).
1-[4-[(indan-2-il))amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 391,6 (M+1)
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): d 1,70 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 4,30-
{}\hskip0,4cm 4,45 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,72 (d, 1H).
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 399,5 (M+1)
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): d 1,40-1,85 (m, 15H), 2,00 (m, 4H), 2,25-2,50 (m, 4H), 2,93 (d, 2H), 3,30 (m, 1H), 4,30 (m,
{}\hskip0,4cm 1H), 7,36 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
1-[4-[(4-fenil-ciclohexil))amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 433,7 (M+1)
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): d 1,65 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 8H), 2,25-2,50 (m, 5H), 3,90 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,58 (m,
{}\hskip0,4cm 1H), 4,30 (m, 1H), 7,15-7,40 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
1-[4-(dibencilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 455,6 (M+1)
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): d 2.00-2,25 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 4,25-4,65 (m, 4H), 7,30 (d, 1H), 7,45-7,58
{}\hskip0,4cm (m, 10H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
1-[4-[(5-metilhex-2-il))amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 99,1%
MS: m/z 373,3 (M+1)
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): d 0,95 (d, 6H), 1,30 (d, 3H), 1,45-1,68 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,18-2,32 (m,
{}\hskip0,4cm 3H), 2,60 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H).
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Ejemplo de referencia 12
La afinidad de nociceptina en el receptor ORL-1 para los compuestos preferidos fue obtenida usando el ensayo siguiente:
Fueron preparadas membranas de células HEK-293 recombinantes que expresaban el receptor tipo opioide (ORL-1) humano (Receptor-Biology) lisando células en tampón hipotónico helado (MgCl_{2} 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/placa de 10 cm) y efectuando a continuación homogeneización con un triturador de tejido/mano de mortero de teflón. Las membranas fueron recolectadas por centrifugación a 30.000 x g por espacio de 15 min. a 4ºC, y los pellets fueron puestos de nuevo en suspensión en tampón hipotónico hasta una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína fueron determinadas usando el reactivo del ensayo de determinación de proteínas BioRad con albúmina de suero bovino como patrón. Fueron almacenadas a -80ºC partes alícuotas de las membranas con receptor ORL-1.
Fueron llevados a cabo ensayos de fijación de SGTPgS funcional como se indica a continuación. Se preparó solución de membrana con ORL-1 añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,066 mg/ml de proteína de membrana de ORL-1, 10 mg/ml de saponina, GDP 3 mM y [^{35}S]GTPgS 0,20 nM a tampón de fijación (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) sobre hielo. La solución de membrana preparada (190 ml/pocillo) fue transferida a placas de polipropileno de 96 pocillos de poca profundidad que contenían 10 ml de soluciones concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se tuvieron en incubación por espacio de 30 min. a temperatura ambiente con sacudimiento. Se puso fin a las reacciones mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GFB de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel) y efectuando a continuación tres lavados de filtración con 200 ml de tampón de fijación helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración fueron posteriormente secadas a 50ºC por espacio de 2-3 horas. Fueron añadidos cincuenta ml/pocillo de cóctel de escintilación (BetaScint; Wallac) y las placas fueron contadas en un Packard Top-Count por espacio de 1 min./pocillo.
Los datos fueron analizados usando las funciones de ajuste de curva en GraphPad PRISM\hat{O}, v. 3.0, y los resultados están indicados en la siguiente tabla 3:
21
22 
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Ejemplo de referencia 13
Síntesis de los grupos bencimidalzol de cabeza sustituidos 
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23 
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Procedimiento
Una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (0,67 g, 16,7 mmoles) fue lavada con pentano seco y fue luego puesta en suspensión en 80 ml de THF seco bajo N_{2}. Se añadió compuesto 1 (patente europea 0029707) (3,80 g, 11,1 mmoles), y la mezcla se tuvo en agitación a temperatura ambiente por espacio de 15 min. y fue luego calentada hasta 50ºC. Se añadió bromuro de etilo (1,06 ml, 13,3 mmoles) y la mezcla resultante se tuvo en agitación a 50ºC por espacio de 18 h. La TLC (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:MeOH 96:4) indicó que la reacción se había consumado en un 40% aproximadamente. Fueron añadidos adicional hidruro sódico (0,67 g) y bromuro de etilo (1,06 ml). Tras haber efectuado calentamiento a 50ºC por espacio de otras 24 h, la mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y sometida a enfriamiento rápido con agua. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue sometida a extracción con acetato de etilo (1 vez). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución acuosa de bicarbonato sódico (1 vez) y secados con MgSO_{4} y el disolvente fue evaporado para así obtener el producto crudo en forma de un sólido amarillo. Mediante trituración con éter dietílico se obtuvo 2 puro en forma de un sólido blanco (3,38 g, 82%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,45-1,55 (m, 12H), 1,82 (bs, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,87 (m, 2H); 4,30 (bs, 2H), 4,41 (q, 2H), 4,82 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H).
A una solución de 2 (3,60 g, 9,74 mmoles) en 100 ml de acetato de etilo le fueron añadidos 25 ml de una mezcla 1:1 de acetato de etilo y HCl concentrado. La mezcla fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente por espacio de 2 h y evaporada hasta la sequedad. El residuo fue neutralizado con 50 ml de amoníaco metanólico 10:1 y evaporado de nuevo hasta la sequedad. El residuo fue puesto nuevamente en suspensión en 100 ml de una mezcla 1:1 de MeOH y CH_{2}Cl_{2} y filtrado y el filtrado fue evaporado hasta la sequedad dejando un sólido blancuzco. Mediante cromatografía rápida (cromatografía "flash") en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} (300:10:1) fue obtenido 3 puro en forma de un sólido cristalino blanco (1,98 g, 76%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,45 (t, 3H), 1,82 (bs, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 1H).
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Ejemplo de referencia 14
Unión de los grupos de cola
Los grupos de cola fueron unidos a los grupos de cabeza según los procedimientos siguientes:
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Procedimiento general para la alquilación
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina (1 eq) en dimetilformamida le fue añadido en una porción 1 eq de bromuro o cloruro de alquilo. La mezcla se tuvo en agitación con calentamiento a 80ºC durante la noche. La TLC indicó que la reacción se había consumado. La reacción fue extinguida mediante la adición de agua seguida por NaOH 1N hasta pH 10. La mezcla fue sometida a extracción 2 veces con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados con carbonato potásico y el disolvente fue evaporado, efectuándose a continuación cromatografía para obtener el producto puro.
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Procedimiento general para la aminación reductiva
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq), amina (1 eq) y ácido acético (1 eq) en metanol le fue añadido en una porción cianoborohidruro sódico (1,4 eq). La mezcla se tuvo en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción se había consumado. La reacción fue extinguida mediante la adición de agua seguida por NaOH 1N hasta pH 10. La mezcla fue sometida a extracción 2 veces con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados con carbonato potásico y el disolvente fue evaporado, a continuación de lo cual se efectuó cromatografía para obtener el producto puro.
Se prepararon los siguientes compuestos de referencia uniendo los grupos de cola usando los procedimientos generales descritos:
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(p-fenilbencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (t,
{}\hskip0,4cm 3H), 1,88 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,48 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,15-7,70
{}\hskip0,4cm (m, 1H).
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 96,5%
MS: m/z 466,5 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,55 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,48 (q,
{}\hskip0,4cm 2H), 4,78 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,15-7,65 (m, 11H).
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 93,9%
MS: m/z
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,55 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,18 (bd, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,50 (q,
{}\hskip0,4cm 2H), 4,80 (m, 1H), 7,20-7,90 (m, 11H).
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
MS: m/z 394,4 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90-2,28 (m, 21H), 3,10 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 4,42 (q, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,20 (d, 1H),
{}\hskip0,4cm 7,30 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,80 (b, 1H).
2-cianoimino-3-etil-1-[1-[4-(2-propil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 394,5 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,15-2,35 (m, 14H), 3,10 (m, 5H), 3,70 (m, 2H), 3,92 (bs, 1H),
{}\hskip0,4cm 4,40 (q, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,80 (m, 1H).
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 93,9%
MS: m/z 406,6 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,25-2,35 (m, 24H), 1,15 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,20-7,80 (m,
{}\hskip0,4cm 4H).
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 380,3 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50-1,80 (m, 13H), 1,90 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 3,05 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (m, 2H),
{}\hskip0,4cm 3,90 (m, 1H), 4,42 (q, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), (m, 1H), 7,78 (m, 1H).
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benci-
{}\hskip0,4cm midazol
LC: 94,5%
MS: m/z 462,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,40 (t, 3H), 1,70 (bs, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,95 (s, 1H), 4,02 (m,
{}\hskip0,4cm 2H), 4,32 (q, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,00-7,32 (m, 12H).
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(3,3-bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
MS: m/z 462,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,40 (t, 3H), 1,73 (bs, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,18-2,45 (m, 6H), 2,98 (b, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,35
{}\hskip0,4cm (q, 2H), 4,63 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 13H), 7,40 (d, 1H).
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 94,0%
MS: m/z 400,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,30-1,70 (m, 6H), 1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,45 (m, 3H), 2,85 (m, 4H), 3,10 (m, 2H),
{}\hskip0,4cm 4,35 (q, 2H), 4,71 (m, 1H), 7,00-7,60 (m, 8H).
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 94,9%
MS: m/z 368,3 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (d, 6H), 0,95 (d, 3H), 1,12-1,65 (m, 8H), 1,80 (m, 2H), 2.27-2,60 (m, 5H), 2,85 (m, 2H),
{}\hskip0,4cm 4,38 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 7,08-7,30 (m, 3H), 7,45 (m, 1H).
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 99,2%
MS: m/z 364,7 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,10-2,10 (m, 13H), 2,35 (m, 1H), 2,50-2,70 (m, 3H), 2,70-2,90 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,50
{}\hskip0,4cm (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (m, 1H).
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 92,1%
MS: m/z 386,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,42 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,02-3,19 (m, 4H), 3,23
{}\hskip0,4cm (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,08-7,30 (m, 7H), 7,45 (d, 1H).
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 394,7 (M+1)
^{1}H NMR (MeOH): d 1,35-2,00 (m, 20H), 2,60-2,85 (m, 6H), 3,40 (m, 2H), 2,52 (q, 2H), 4,90 (m, 1H), 7,35 (m,
{}\hskip0,4cm 2H), 7,48 (m, 1H), 7,70 (m, 1H).
2-cianoimino-3-(2-hidroxi)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 396,3 (M+1)
^{1}H NMR (DMSO): 7,52 (dt, 1H), 7,45 (dt, 1H), 7,21 (m, 2H), 4,97 (t, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,76 (q, 2H),
{}\hskip0,4cm 2,88 (m, 2H); 2,61 (bt, 1H), 2,33 (m, 4H), 1,76-1,37 (m, 16H).
2-cianoimino-3-metoxicarbonilmetil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 98,3%
MS: m/z 424,2 (M+1)
^{1}H NMR (DMSO): 7,56 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,34 (m,
{}\hskip0,4cm 2H), 2,78 (m, 2H), 2,62 (bt, 1H), 2,32 (m, 4H), 1,80-1,35 (m, 16H).
2-cianoimino-3-cianometil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 391,2 (M+1)
^{1}H NMR (DMSO): 7,60 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 3,33 (d, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,62 (bt,
{}\hskip0,4cm 1H), 2,33 (m, 4H), 1,86-1,37 (m, 16H).
2-cianoimino-3-butil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 95,4%
MS: m/z 352,2 (M+1)
^{1}H NMR (DMSO): 7,58 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,55 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,34 (t, 2H), 2,97 (m,
{}\hskip0,4cm 2H), 2,80 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,80-1,30 (m, 18H), 0,90 (t, 3H).
2-cianoimino-3-(2-metanosulfonamido)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 473,2 (M+1)
^{1}H NMR (DMSO): 7,53 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,87 (m,
{}\hskip0,4cm 2H), 2,82 (s, 3H), 2,60 (bt, 1H), 2,31 (m, 4H), 1,76-1,37 (m, 15H).
2-cianoimino-3-acetomido-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 409,2 (M+1)
^{1}H NMR (DMSO): 7,75 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,55 (m,
{}\hskip0,4cm 1H), 3,33 (d, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,62 (bt, 1H), 2,30 (m, 4H), 1,80-1,37 (m, 15H).
2-cianoimino-3-carboximetil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 97,5%
MS: m/z 409,9 (M+1)
^{1}H NMR (DMSO): 7,45 (dd, 1H), 7,14 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,61 (bt, 1H), 2,33 (m,
{}\hskip0,4cm 4H), 1,75-1,37 (m, 15H).
2-cianoimino-3-(2-dimetilamino)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 423,3 (M+1)
^{1}H NMR (DMSO): 7,60-6,96 (m, 4H), 6,54 (2H, s), 4,65 (m, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,90 (m,
{}\hskip0,4cm 1H), 2,63 (m, 3H), 2,56-2,37 (m, 4H), 1,85-1,35 (m, 15H).
2-cianoimino-1-[1-(ciclooctil)-3-hidroximetil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
2-cianoimino-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-7-azabencimidazol;
2-cianoimino-1-[1-(ciclooctil)-2,6-etano-4-ona-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
\newpage
Ejemplo de referencia 15
La afinidad de nociceptina en el receptor ORL-1 para los compuestos preferidos fue obtenida usando el ensayo siguiente:
Fueron preparadas membranas de células HEK-293 recombinantes que expresaban el receptor tipo opioide (ORL-1) humano (Receptor-Biology) lisando células en tampón hipotónico helado (MgCl_{2} 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/placa de 10 cm) y efectuando a continuación homogeneización con un triturador de tejido/mano de mortero de teflón. Las membranas fueron recolectadas por centrifugación a 30.000 x g por espacio de 15 min. a 4ºC, y los pellets fueron puestos de nuevo en suspensión en tampón hipotónico hasta una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína fueron determinadas usando el reactivo del ensayo de determinación de proteínas BioRad con albúmina de suero bovino como patrón. Fueron almacenadas a -80ºC partes alícuotas de las membranas con receptor ORL-1.
Fueron llevados a cabo ensayos de fijación de SGTPgS funcional como se indica a continuación. Se preparó solución de membrana con ORL-1 añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,066 mg/ml de proteína de membrana de ORL-1, 10 mg/ml de saponina, GDP 3 mM y [^{35}S]GTPgS 0,20 nM a tampón de fijación (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) sobre hielo. La solución de membrana preparada (190 ml/pocillo) fue transferida a placas de polipropileno de 96 pocillos de poca profundidad que contenían 10 ml de soluciones concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se tuvieron en incubación por espacio de 30 min. a temperatura ambiente con sacudimiento. Se puso fin a las reacciones mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel) y efectuando a continuación tres lavados de filtración con 200 ml de tampón de fijación helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración fueron posteriormente secadas a 50ºC por espacio de 2-3 horas. Fueron añadidos cincuenta ml/pocillo de cóctel de escintilación (BetaScint; Wallac) y las placas fueron contadas en un Packard Top-Count por espacio de 1 min./pocillo.
Los datos fueron analizados usando las funciones de ajuste de curva en GraphPad PRISM\hat{O}, v. 3.0, y los resultados están indicados en la siguiente tabla 4:
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(Tabla pasa a página siguiente)
25
26 
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Ejemplo 16
La afinidad en el receptor \mu para los compuestos fue obtenida según el ensayo siguiente: Fue preparada solución de membrana receptora de opioides mu añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,075 \mug/\mul de la deseada proteína de membrana, 10 \mug/l de saponina, GDP 3 \muM y [^{35}S]GTP\gammaS 0,20 nM a tampón de fijación (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) sobre hielo. La solución de membrana preparada (190 \mul/pocillo) fue transferida a placas de polipropileno de 96 pocillos de poca profundidad que contenían 10 \mul de soluciones concentradas 20x de agonista preparadas en DMSO (DMSO = sulfato de dimetilo). Las placas se tuvieron en incubación por espacio de 30 min. a temperatura ambiente con sacudimiento. Se puso fin a las reacciones mediante filtración rápida en placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel), efectuándose a continuación tres lavados de filtración con 200 \mul de tampón de fijación helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración fueron posteriormente secadas a 50ºC por espacio de 2-3 horas. Fueron añadidos cincuenta \mul/pocillo de cóctel de escintilación (MicroScint20, Packard) y las placas fueron contadas en un Packard Top-Count por espacio de 1 min./pocillo.
Los datos fueron analizados usando las funciones de ajuste de curva en GraphPad PRISM^{MF}, v. 3.0 (MF = marca de fábrica), y en la siguiente tabla 5 se indican los resultados para varios compuestos:
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(Tabla pasa a página siguiente)
27 
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias que cita el solicitante se aporta solamente en calidad de información para el lector y no forma parte del documento de patente europea. A pesar de que se ha procedido con gran esmero al compilar las referencias, no puede excluirse la posibilidad de que se hayan producido errores u omisiones, y la OEP se exime de toda responsabilidad a este respecto. Documentos de patente citados en la descripción
\bullet US 284666 P [0001]
WO 9909984 A [0017]
\bullet US 60284667 P [0001]
WO 9613265 A [0018]
\bullet US 60284668 P [0001]
EP 0355663 A [0019]
\bullet US 60284669 P [0001]
US 5760054 A [0020]
\bullet WO 9932481 A [0007]
WO 0160796 A [0021]
\bullet US 5789402 A [0008]
WO 0170689 A [0022]
\bullet WO 9502405 A [0009]
WO 0214315 A [0023]
\bullet US 3325499 A [0010]
WO 0220011 A [0024]
\bullet WO 006157SA A [0015]
US 6136839 A [0080]
\bullet EP 0976732 A [0016]
EP 0029707 A [0169]
Literatura no de patentes que se cita en la descripción
\bulletKLEIN et al. ARCHIV DER PHARMAZIE, VCH VERLAGSGESELLSCHAFT MBH, 1974, vol. 307, 360-366 [0011]
\bulletSTN Database, 1974: 477786 [0012]
\bulletLOBBEZOO; SOUDIJN. J.MED.CHEM., 1981, vol. 24, 777-782 [0013]
\bulletKLEIN et al. ARCH. PHARMZ., 1976, vol. 398 (75), 910-916 [0014]
\bulletFORBES. TETRAHEDRON LETTERS, 2001, vol. 42, 6943-6945 [0025]
\bulletGOUT. Goodman & Gilmans's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1996, 617-57 [0081]
\bulletGLEN R. HANSON. Analgesic, Anti-pyretic and Anit-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, 1995, vol. II, 1196-1221 [0081]

Claims (23)

1. Compuesto de fórmula (IIA):
28
donde
la línea de puntos representa a un enlace doble opcional;
Z es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de un enlace, -CH_{2}-, -NH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}NH-, -CH_{2}N(CH_{3})-, -NHCH_{2}-, -CH_{2}CONH-, -NHCH_{2}CO-, -CH_{2}CO-, -COCH_{2}-, -CH_{2}COCH_{2}-, -CH(CH_{3})-,
-CH= y -HC=CH-, donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son insustituidos o sustituidos con un grupo alquilo inferior, halógeno, hidroxi o alcoxi;
R y Q son iguales o distintos y R es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alquenilo, C_{1-10} alquilideno, C_{3-12} cicloalquilo, C_{1-10} alcoxi y oxo; y Q es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alquenilo, C_{1-10} alquilideno, C_{3-12} cicloalquilo, C_{1-10} alcoxi y oxo;
n es un entero que va de 0 a 3;
R_{1} es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, C_{1-10} alquilo, C_{3-20} cicloalquilo, C_{2-10} alquenilo, amino, C_{1-10} alquilamino, C_{3-12} cicloalquilamino, bencilo, C_{3-12} cicloalquenilo, un anillo arílico o heteroarílico monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo heteromonocíclico, un sistema de anillos bicíclico y un sistema de anillos espiro de fórmula (V):
29
donde X_{1} y X_{2} son independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de NH, O, S y CH_{2};
donde dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, C_{1-10} alquilamino, C_{3-12} cicloalquilamino o bencilo es opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alcoxi, nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo, bencilo y benciloxi, siendo dicho fenilo, bencilo y benciloxi opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alcoxi y ciano;
donde dicho C_{3-12} cicloalquilo, C_{3-12} cicloalquenilo, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo heteroarílico, anillo heteromoncíclico, sistema de anillos heterobicíclico y sistema de anillos espiro de fórmula (V) son opcionalmente sustituidos 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alcoxi, nitro, trifluorometilo, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, donde dichos fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alcoxi y ciano;
R_{2} es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, C_{1-10} alquilo, C_{3-12} cicloalquilo y halógeno, siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
pero no un compuesto de la fórmula siguiente
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30 
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donde X es CHR^{41} y R^{41} es C_{1-5} alquilo y donde Ar es un anillo de arilo monocíclico opcionalmente sustituido con halógeno, C_{1-5} alcoxi, C_{1-15} alquilo y ciano, y donde R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, C_{1-5} alquilo y C_{1-5} alcoxi o halógeno; y como alternativa R^{7} y R^{8} pueden tomarse juntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto de la reivindicación 1, donde Q es hidrógeno o metilo.
3. Compuesto de la reivindicación 1, donde R es metilo, etilo o etilideno.
4. Compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es alquilo seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
5. Compuesto de la reivindicación 1, donde R es cicloalquilo seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y norbornilo.
6. Compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es tetrahidronaftilo, decahidronaftilo o dibenzocicloheptilo.
7. Compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es fenilo o bencilo
8. Compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es un anillo aromático bicíclico.
9. Compuesto de la reivindicación 8, donde dicho anillo aromático bicíclico es indenilo, quinolina o naftilo.
10. Compuesto de la reivindicación 1, donde Z es un enlace, metilo o etilo.
11. Compuesto de la reivindicación 1, donde n es 0.
12. Compuesto de la reivindicación 1, donde X_{1} y X_{2} son ambos O.
13. Compuesto de la reivindicación 1, donde la línea de puntos es un enlace doble.
14. Compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de:
3-etilideno-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(bencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etilideno-1-[1-(p-cianobencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(3,3-bis(fenil)propil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-[4-(1-metiletil)ciclohexil]-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
16. Uso de un compuesto analgésico según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor.
17. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular una respuesta farmacológica del receptor ORL-1.
18. Compuesto de fórmula (IIA):
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donde
la línea de puntos representa un enlace doble opcional;
E y Q son iguales o distintos y R es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alquenilo, C_{1-10} alquilideno, C_{3-12} cicloalquilo, C_{1-10} alcoxi y oxo, y Q es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alquenilo, C_{1-10} alquilideno, C_{3-12} cicloalquilo, C_{1-10} alcoxi y oxo;
n es un entero de 0 a 3;
R_{2} es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, C_{1-10} alquilo, C_{3-12} cicloalquilo y halógeno, siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
ZR_{1} es lo siguiente
32
donde
Y_{1} es R_{3}-(C_{1}-C_{12})alquilo, R_{4}-arilo, R_{5}-heteroarilo, R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloaquilo, R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo, -CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, CN o -C(O)NR_{8}R_{9}; Y_{2} es hidrógeno o Y_{1}; Y_{3} es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})alquilo; o Y_{1}, Y_{2} e Y_{3}, junto con el carbono al cual están unidos, forman una de las estructuras siguientes:
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33 
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donde r es 0 a 3; c y d son independientemente 1 o 2; s es 1 a 5; y el anillo E es un anillo de R_{4}-fenilo o R_{5}-heteroarilo condensado;
R_{10} es de 1 a 3 sustituyentes que son independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -NR_{8}R_{9} y -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
R_{11} es de 1 a 3 sustituyentes que son independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de R_{10}, -CF_{3}, -OCF_{3}, NO_{2} y halo, o los sustituyentes R_{11} sobre átomos de carbono cíclico adyacentes pueden formar juntamente un anillo metilenodioxi o etilenodioxi;
R_{8} y R_{9} son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, arilo y aril(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, R_{4}-arilo, R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, R_{5}-heteroarilo, R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y -S(O)_{0-2}R_{12};
R_{6} es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{4}-arilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y -SR_{12};
R_{4} es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, halo, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{13}-arilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN, -CF_{3}, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -OCF_{3},
-NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N(R_{14})_{2}, -SO_{2}R_{8}, -SOR_{8}, -SR_{8}, -NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8},
-COR_{8}, -COCF_{3}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8}, -COOR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOOC(CH_{3})_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOCF_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHSO_{2}-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCONH-(C_{1}-C_{6})-alquilo y
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34 
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donde f es 0 a 6; o los sustituyentes R_{4} sobre los átomos de carbono cíclico adyacentes pueden juntamente formar un anillo metilenodioxi o etilenodioxi;
R_{5} es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, halo, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{13}-arilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN, -CF_{3}, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -OCF_{3},
-NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N (R_{14})_{2}, NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8} y -COOR_{8};
R_{7} es H, (C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -NR_{8}R_{9} o -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
R_{12} es H, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{4}-arilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-SR_{8} o aril(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{13} es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alcoxi y halo;
R_{14} es seleccionado independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo y R_{13}-C_{6}H_{4}-CH_{2}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 18 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Uso de un compuesto analgésico según la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor.
21. Uso de un compuesto según la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento para modular una respuesta farmacológica del receptor ORL-1.
22. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular una respuesta farmacológica de un receptor de opioides.
23. Uso de un compuesto según la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento para modular una respuesta farmacológica de un receptor de opioides.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6615189B1 (en) * 1998-06-22 2003-09-02 Bank One, Delaware, National Association Debit purchasing of stored value card for use by and/or delivery to others
EP1598339B1 (en) * 2001-04-18 2009-06-24 Euro-Celtique S.A. 1-(4-amino-cyclohexyl)-1,3-dihydro-2h-benzimidazole-2-one derivatives and related compounds as nociceptin analogs and orl1 ligands for the treatment of pain
DE10252665A1 (de) * 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
WO2004064835A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Neurosearch A/S Use of ion channel modulating agents for treating pain
JP5229853B2 (ja) 2003-02-28 2013-07-03 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌その他の疾患の治療に有用な新規な二環尿素誘導体
WO2005060947A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Sri International Agonist and antagonist ligands of the nociceptin receptor
WO2005075459A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Euro-Celtique S.A. Synthesis of cyanoimino-benzoimidazoles
JPWO2006080519A1 (ja) * 2005-01-31 2008-06-19 協和醗酵工業株式会社 ジアミン誘導体
KR101020333B1 (ko) * 2005-09-30 2011-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｃｈ 수용체 길항제로서의 인단 유도체
JP2009523816A (ja) * 2006-01-19 2009-06-25 アボット・ラボラトリーズ ２−イミノ−ベンズイミダゾール類
WO2007085357A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-02 Euro-Celtique S.A. Cyclourea compounds as calcium channel blockers
TW200813018A (en) 2006-06-09 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
US20080287479A1 (en) * 2006-12-20 2008-11-20 Pfizer Inc Inhibitors of serine palmitoyltransferase
EP2280008B1 (en) * 2007-01-16 2013-05-29 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-substituted piperidines as orl-1 ligands
CN101622241B (zh) * 2007-03-01 2013-05-22 田边三菱制药株式会社 苯并咪唑化合物及其医药用途
RU2488585C2 (ru) 2007-08-31 2013-07-27 Пэдью Фарма Л.П. Замещенные пиперидиновые соединения хиноксалинового типа и их применение
CA2698980A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
US8119661B2 (en) 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
US8697722B2 (en) 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
DK2324013T6 (en) 2008-07-21 2014-12-15 Purdue Pharma Lp Substituted bridged piperidine compounds of quinoxalintype and uses thereof
GB0817982D0 (en) * 2008-10-01 2008-11-05 Glaxo Group Ltd Compounds
US9062042B2 (en) 2010-01-11 2015-06-23 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators
BR112014010197A2 (pt) 2011-10-28 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um distúrbio
TW201348231A (zh) * 2012-02-29 2013-12-01 Amgen Inc 雜雙環化合物
US10118927B2 (en) 2012-12-27 2018-11-06 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidin-4-amino-type compounds and uses thereof
WO2014102588A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Indole and indoline-type piperidine compounds and uses thereof
WO2014102594A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
US9951038B2 (en) 2012-12-27 2018-04-24 Purdue Pharma L.P. Quinazolin-4(3H)-one-type piperidine compounds and uses thereof
US9884844B2 (en) 2012-12-31 2018-02-06 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
US10112924B2 (en) * 2015-12-02 2018-10-30 Astraea Therapeutics, Inc. Piperdinyl nociceptin receptor compounds
JP2019522032A (ja) 2016-07-29 2019-08-08 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 前立腺癌の治療方法

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US171360A (en) * 1875-12-21 Improvement in mortising-machines
US49212A (en) * 1865-08-08 Improvement in submerged force-pumps
US3161645A (en) 1962-12-18 1964-12-15 Res Lab Dr C Janssen N V 1-(1-aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinones and related compounds
US3318900A (en) 1964-05-06 1967-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzimidazolinyl piperidine
US3325499A (en) * 1964-11-02 1967-06-13 Mcneilab Inc 1-(1-hydrocarbyl-4-piperdyl)-2-indolinone
US3325490A (en) * 1965-02-23 1967-06-13 Rexall Drug Chemical Substituted 1-hydroxydibenzopyrans
DE2609645A1 (de) * 1976-03-09 1977-09-15 Boehringer Sohn Ingelheim Aminoalkylheterocyclen
DE3066434D1 (en) * 1979-11-21 1984-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Kk Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4329353A (en) 1980-10-22 1982-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4410528A (en) * 1980-05-16 1983-10-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Hypotensive piperidine derivatives
JPS58180481A (ja) 1982-04-15 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS60120872A (ja) 1983-12-01 1985-06-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤
DE3827641A1 (de) * 1988-08-16 1990-03-08 Basf Ag 2,6-polyalkylpiperidinsubstituierte bislactame und deren verwendung zum stabilisieren von organischem material, insbesondere von kunststoffen und damit stabilisiertes material
DE4332168A1 (de) * 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1995002405A1 (en) * 1993-07-16 1995-01-26 Merck & Co., Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
FR2708608B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9325074D0 (en) 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
EP0755392A4 (en) * 1994-04-14 1997-05-02 Merck & Co Inc ALPHA1C ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
FR2722190B1 (fr) * 1994-07-05 1996-10-04 Sanofi Sa Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
WO1996005166A1 (fr) * 1994-08-11 1996-02-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'amine substitue et composition medicamenteuse le contenant
US5767118A (en) * 1994-10-26 1998-06-16 Merck & Co., Inc. 4-Heterocyclic peperidines promote release of growth hormone
US5574044A (en) * 1994-10-27 1996-11-12 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
JP2002515008A (ja) * 1994-10-27 2002-05-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ムスカリン・アンタゴニスト
US5789402A (en) * 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
GB9603457D0 (es) * 1996-02-19 1996-04-17 Merck & Co Inc
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
EP0833622B8 (en) 1995-06-12 2005-10-12 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
DE69621469T2 (de) 1995-09-13 2002-12-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phenylpiperidin-derivate
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
CA2250250A1 (en) * 1996-03-30 1997-10-09 Boehringer Mannheim Gmbh Novel oxazolidine derivatives, process for their production and medicaments containing them
US5891889A (en) * 1996-04-03 1999-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249601A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-23 Thorsten E. Fisher Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU2388697A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Neurosearch A/S 1-(4-piperidyl)-benzimidazoles having neurotrophic activity
JP3483893B2 (ja) * 1996-09-10 2004-01-06 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 修飾アミノ酸、これらの化合物を含む薬物及びそれらの調製方法
US5977134A (en) 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0991406A4 (en) 1997-01-23 2000-12-13 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US6117973A (en) * 1997-02-24 2000-09-12 Georgia Tech Research Corp. PNA monomers with electron donor or acceptor
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
US6063796A (en) * 1997-04-04 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
JP4366532B2 (ja) 1997-05-30 2009-11-18 萬有製薬株式会社 ２−オキソイミダゾール誘導体
JPH10330377A (ja) * 1997-06-02 1998-12-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
WO1999009984A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
SI0921125T1 (en) 1997-12-05 2002-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3,8-Triazaspiro(4,5)decan-4-on derivatives
US6166209A (en) 1997-12-11 2000-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
WO1999032481A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
PT1049689E (pt) 1998-01-19 2002-09-30 Pfizer Compostos de 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina como agonistas do receptor orl1
IL137517A0 (en) 1998-01-27 2001-07-24 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors
WO1999048492A1 (fr) 1998-03-26 1999-09-30 Japan Tobacco Inc. Derives d'amide et antagonistes de nociceptine
WO1999059997A1 (en) 1998-05-18 1999-11-25 Novo Nordisk A/S Novel 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
MA26659A1 (fr) * 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
US6573218B1 (en) 1998-09-09 2003-06-03 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Fused-benzene derivatives useful as herbicides
CA2355886C (en) 1998-12-23 2006-10-31 Schering Corporation Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
US6204265B1 (en) * 1998-12-23 2001-03-20 Schering Corporation Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
WO2000038720A1 (fr) * 1998-12-24 2000-07-06 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Remedes contre la douleur
JP4011819B2 (ja) * 1999-04-12 2007-11-21 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 インドール誘導体の製造法およびその中間体
AU5567000A (en) 1999-06-24 2001-01-09 Toray Industries, Inc. Alpha1b-adrenergic receptor antagonists
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
TR200200161T2 (tr) * 1999-07-21 2002-05-21 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Benzimidazol türevleri ve onların fosfodiesteraz olarak kullanımı.
DE60022226D1 (de) * 1999-12-06 2005-09-29 Euro Celtique Sa Benzimidazolverbindungen die nociceptinrezeptoraffinität haben
SE9904652D0 (sv) 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
DE60023100T2 (de) 2000-01-05 2006-07-06 Pfizer Inc. Benzimidazol-Verbindungen zur Verwendung als ORL1-Rezeptor-Antagonisten
WO2001060796A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Meiji Seika Kaisha, Ltd. PHENOXYALKYLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS OPIOID δ RECEPTOR AGONISTS
WO2001068604A2 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Sepracor, Inc. 3-substituted piperidines comprising urea functionality, and methods of use thereof
WO2001070689A1 (fr) * 2000-03-24 2001-09-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES DE LA DIPHENYLALKYLAMINE UTILES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR DE L'OPIOIDE $g(d)
EP1285909B1 (en) 2000-05-29 2008-08-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the production of nitrogen compounds
EP1167969A2 (en) 2000-06-14 2002-01-02 Pfizer Inc. Method and system for predicting pharmacokinetic properties
WO2002014315A2 (en) * 2000-08-14 2002-02-21 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
CA2421493A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies using substituted pyrazoles
US20040267010A1 (en) * 2001-02-02 2004-12-30 Forbes Ian Thomson Sulfonamide compounds, their preparation and use
AR035230A1 (es) * 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
EP1598339B1 (en) * 2001-04-18 2009-06-24 Euro-Celtique S.A. 1-(4-amino-cyclohexyl)-1,3-dihydro-2h-benzimidazole-2-one derivatives and related compounds as nociceptin analogs and orl1 ligands for the treatment of pain
CN1243735C (zh) 2001-04-19 2006-03-01 卫材株式会社 2－亚氨基吡咯烷衍生物
BR0213464A (pt) 2001-10-22 2004-11-09 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano como antagonistas receptores de opióide
CA2465328C (en) 2001-11-01 2011-06-14 Michael Francis Gross Piperidines

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