ES2329252T3 - Derivados de 1-(4-amino-ciclohexil)-1,3-dihidro-2h-benzimidazol-2-ona y compuestos relacionados como analogos de la nociceptina y ligandos de orli para el tratamiento del dolor. - Google Patents

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Abstract

Compuesto de la fórmula (III): **(Ver fórmula)** en la que R es hidrógeno, alquiloC1-10, cicloalquiloC3-12, cicloalquiloC3-12 alquiloC1-4-, alcoxiloC1-10, cicloalcoxiC3- 12-, alquiloC1-10 sustituido con entre 1 y 3 halógenos, cicloalquiloC3-12 sustituido con entre 1 y 3 halógenos, cicloalquiloC3-12 alquiloC1-4 sustituido con entre 1 y 3 halógeno, alcoxiC1-10 sustituido con entre 1 y 3 halógenos, cicloalcoxiC3-12 sustituido con entre 1 y 3 halógenos, -COOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, hidroxi-alquiloC1- 10-, hidroxi-cicloalquiloC3-10-, ciano-alquiloC1-10, ciano-cicloalquiloC3-10, -CON(V1)2, NH2SO2C1-4alquilo-, NH2SOC1-4alquilo-, sulfonilamino-alquiloC1-10-, diaminoalquilo-, -sulfonil-alquiloC1-4, un anillo heterocíclico de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros, un alquiloC1-4- heterocíclico de 6 miembros, un alquiloC1-4- heteroaromático de 6 miembros, un anillo aromático de 6 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un alquiloC1-4- heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un alquiloC1-4- heteroaromático de 5 miembros, -C1-5(=O)W1, -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)W1, -C1-5NHS(=O)2W1, -C1-5NHS(=O)W1, en los que W1 es hidrógeno, alquiloC1-10, cicloalquiloC3-12, alcoxiC1-10, cicloalcoxiC3-12, -CH2OH, amino, alquilaminoC1-4-, di-alquilaminoC1-4-, o un anilo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 alquilos inferiores; en los que cada V1 se selecciona de forma independiente de entre H, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-6, bencilo y fenilo; n es un entero de entre 0 y 3; D es un cicloalquilo de entre 5 y 8 miembros, un heterociclo de entre 5 y 8 miembros o un grupo aromático o heteroaromático de 6 miembros; Z es un sistema cicloalquilamino de la fórmula (IV): **(Ver fórmula)** en la que A, B y Q son de forma independiente hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-12, -CH2OH, -NHSO2, hidroxi-alquiloC1-10-, aminocarbonilo-, alquilaminocarboniloC1-4-, dialquilaminocarboniloC1- 4-, acilamino-, acilaminoalquilo-, amida, sulfonilamino-alquiloC1-10-, ó A-B pueden formar conjuntamente un puente C2-6, ó B-Q pueden formar conjuntamente un puente C3-7, ó A-Q pueden formar conjuntamente un puente C1-5; R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquiloC7-10, alqueniloC2-10, amino, alquilaminoC1-10-, cicloalquilaminoC3-12-, -COOV1, -C1-4COOV1, ciano, ciano-alquiloC1-10-, cianocicloalquiloC3- 10-, NH2SO2-, NH2SO2C1-4alquilo-, NH2SOC1-4alquilo-, aminocarbonilo-, alquilaminocarboniloC1-4-, di-alquilaminocarboniloC1-4-, bencilo, cicloalqueniloC3-12-, un anillo arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un sistema de anillo hetero-bicíclico, y un sistema de anillo espiro de la fórmula (V): **(Ver fórmula)** en la que X1 y X2 se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en NH, O, S y CH2; y en la que dicho alquilo, cicloalquiloC7-12, alquenilo, alquilaminoC1-10-, cicloalquilaminoC3-12-, o bencilo de R1 se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, nitro, trifluorometilo-, ciano, -COOV1, -C1-4COOV1, ciano-alquiloC1-10, -C1-5(=O)W1, -C1-5NHS(=O2) W1, -C1-5NHS(=O)W1, un alquiloC0-4- heteroaromático de 5 miembros, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dicho fenilo, bencilo, y benciloxi con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquiloC1-10-, alcoxiC1-10- y ciano; y en la que dicho cicloalquilo C7-12, cicloalquenilo C3-2, anillo arilo, heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, sistema de anillo hetero-bicíclico, o sistema de anillo espiro de la fórmula (V) se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, nitro, trifluorometilo-, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, en los que dicho fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, y ciano; R2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y cicloalquilo C3-12, sustituyéndose opcionalmente dicho cicloalquilo con un grupo oxo, amino, alquilamino o dialquilamino; o una sal de los mismos o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de 1-(4-amino-ciclohexil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y compuestos relacionados como análogos de la nociceptina y ligandos de ORL1 para el tratamiento del dolor.
La presente solicitud reivindica prioridad con respecto a las solicitudes provisionales U.S. n.º de serie 60/284.666; 60/284.667; 60/284.668; 60/284.669 presentadas todas ellas el 18 de abril de 2001.
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Antecedentes de la invención
El dolor crónico contribuye de forma importante a la discapacidad y es la causa de una cantidad incalculable de sufrimiento. El tratamiento satisfactorio del dolor severo y crónico es un objetivo principal de los médicos, siendo los analgésicos opioides unos de los fármacos preferidos.
Hasta hace poco, había evidencias de tres clases principales de receptores opioides en el sistema nervioso central (CNS), presentando cada clase subtipos de receptor. Estas clases de receptores se designaron como \mu, \delta y \kappa. Como los opiáceos presentaban una alta afinidad a estos receptores aunque sin ser endógenos para el cuerpo, posteriormente se realizaron investigaciones para identificar y aislar los ligandos endógenos para estos receptores. Estos ligandos se identificaron como encefalinas, endorfinas y dinorfinas.
Experimentos recientes han conducido a la identificación de un ADNc que codifica un receptor (ORL1) del tipo receptor opioide con un alto grado de homología con las clases conocidas de receptores. Este receptor recién descubierto se clasificó como receptor opioide basándose únicamente en motivos estructurales, ya que el receptor no presentaba homología farmacológica. Inicialmente se demostró que ligandos no selectivos que presentaban una alta afinidad para receptores \mu, \delta y \kappa tenían una baja afinidad para el ORL1. Esta característica, junto con el hecho de que todavía no se había descubierto un ligando endógeno, derivó en la expresión "receptor huérfano".
Investigaciones subsiguientes condujeron al aislamiento y la estructura del ligando endógeno del receptor ORL1. Este ligando es un péptido de diecisiete aminoácidos similar estructuralmente a miembros de la familia peptídica de los opioides.
El descubrimiento del receptor ORL1 presenta una oportunidad en el descubrimiento de los fármacos para compuestos novedosos que se pueden administrar para el tratamiento del dolor u otros síndromes modulados por este receptor.
El documento WO 01/05770 A, a nombre de Fujisawa Pharmaceutical Co., LTD, describe derivados de bencimidazolona y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE). Las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados se pueden usar, entre otras cosas, para el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por la PDE de cGMP.
El documento EP 0 990 653, a nombre de Banyu Pharmaceutical Co., LTD, da a conocer derivados de 2-oxoimidazol que se pueden usar en el campo de la medicina ya que inhiben la unión de la nociceptina al receptor ORL1 de la nociceptina y por lo tanto pueden resultar útiles, entre otras cosas, como analgésico.
El documento WO 00/06545 A, a nombre de Schering Corporation, describe también compuestos como ligandos de alta afinidad para el receptor ORL1 de la nociceptina. Dichos inhibidores del receptor de la nociceptina se pueden usar en la elaboración de medicamentos para el tratamiento del dolor, la ansiedad, la tos, el asma, la depresión y el abuso del alcohol.
El documento WO 99/36421 A, a nombre de Pfizer Pharmaceuticals Inc., da a conocer compuestos de 4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina o sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que los contienen, y sus usos médicos. Los compuestos presentan actividad como agonistas del receptor ORL1 y como tales son útiles como analgésicos, antiinflamatorios, diuréticos, anestésicos, neuroprotectores, antihipertensivos, agentes ansiolíticos, o como agentes para el control del apetito o la regulación de la audición.
El documento WO 99/32481 A a nombre de Alcon Laboratories, Inc. da a conocer un grupo de compuestos que tienen actividad muscarínica. Dichos compuestos se pueden usar en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glaucoma, miopía, psicosis y otras diversas condiciones que implican receptores muscarínicos.
El documento WO 99/09984 A, a nombre de Merck & Co., Inc., describe compuestos de pirrolidina y piperidina que son útiles como moduladores de la actividad de los receptores de la quimiocina. En particular, estos compuestos son útiles como moduladores de los receptores de la quimiocina CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3, y/ó CXCR-4.
El documento JP 10 330377 A a nombre de Kyowa Hakko Kogyo Co., LTD da a conocer compuestos que tienen actividad muscarínica. Dichos compuestos presentan una actividad farmacológica útil.
El documento US 5 661 169, a nombre de Sanofi, describe derivados de 1-bencil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y posibles sales de los mismos así como un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. Dichos compuestos presentan una afinidad para los receptores de la vasopresina y/o la oxitocina.
El documento WO 97/23216 A, a nombre de Warner-Lambert Company y Cocensys, Inc., da a conocer análogos de la piperidina 4-sustituidos, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y métodos de uso de análogos de piperidina 4-sustituidos. Dichos análogos son antagonistas selectivos de subtipos del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Se pueden usar en la elaboración de medicamentos para el tratamiento de, entre otros, ictus, ansiedad, dolor crónico, tolerancia a opioides o síndrome de abstinencia.
El documento WO 96/25934 A a nombre de Merck & Co., Inc. se refiere a antagonistas de receptores adrenérgicos alfa 1a. Describe su síntesis y uso, por ejemplo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. Compuestos según la invención son selectivos en su capacidad de relajar tejido muscular liso enriquecido en el subtipo de receptor alfa 1a sin al mismo tiempo inducir hipotensión.
El documento WO 95/28397 A, a nombre de Merck & Co., Inc da a conocer antagonistas de receptores adrenérgicos alfa 1C. Describe su síntesis y uso, tal como en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna. Compuestos según la invención son selectivos en su capacidad de relajar el tejido muscular liso enriquecido en el subtipo de receptor alfa I C sin, al mismo tiempo, inducir hipotensión ortostática.
El documento US 4 410 528, a nombre de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., da a conocer ciertos derivados de la piperidina. Composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de dichos derivados de piperidina presentan actividad hipotensora.
La publicación de Obase et al., JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 20., n.º 3, 1983, páginas 565 a 573, describe la síntesis de (piperidin-4-il 1-sustituido)-1H-bencimidazoles y (piperidin-4-il 1-sustituido)-3,4-dihidroquinazolinas como posibles agentes antihipertensivos.
El documento US 5 760 054 a nombre de Merck & Co., Inc da a conocer antagonistas de receptores adrenérgicos alfa 1C. Además, se da a conocer su síntesis y uso como antagonistas selectivos, por ejemplo, para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna.
El documento WO 96/05166 A, a nombre de Yamanouchi Pharmaceutical Co., LTD, da a conocer derivados amina sustituidos que tienen actividad agonista sobre receptores 5-HT_{4}. Dichos compuestos se pueden usar en la elaboración de medicamentos para tratar o prevenir enfermedades acompañadas con la insuficiencia de una actividad agonista según se ha mencionado anteriormente, tales como un trastorno del sistema nervioso central o un trastorno del movimiento del tracto digestivo.
La publicación de Nerenberg et al., BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 8, 1998, páginas 2.467 a 2.472, describe el diseño y síntesis de sacarinas N-alquiladas como antagonistas de receptores adrenérgicos alfa-1A selectivos. Dichas sacarinas representan una clase de antagonistas de receptores adrenérgicos alfa-1a selectivos del subtipo que demuestran efectos poderosos sobre la función de la próstata in vivo y que están desprovistos de efectos secundarios sobre la presión sanguínea.
La publicación de Bianchi et al., EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS-CHIMICA THERAPEUTICA, EDITIONS, SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARÍS, FR, vol. 16, n.º 4, 1981, páginas 321 a 326, describe la preparación de una serie de 3-aril-bencimidaolin-2-onas y -tionas. Dichos compuestos se han probado en relación con su actividad antisecretora y antiulcerosa en ratas con el píloro ligado, y en la publicación se describen relaciones estructura-actividad correspondientes.
La publicación de Guiliano et al., APPLIED SPECTROSCOPY, vol. 35, número 5, 1981, páginas 486 a 488, describe estudios espectroscópicos de 2OxO-2,3-dihidrobencimidazol y algunos derivados N-monosustituidos ó N,N'-disustituidos. De este modo, se han establecido correlaciones de datos espectroscópicos infrarrojos, Raman y ultravioleta para dichos derivados. Se proporcionan atribuciones de las bandas principales de infrarrojos y Raman y absorciones ultravioleta.
La publicación de Ogata et al., CHEM. PHARM. BULL., 18(5), 1970, páginas 964 a 969, da a conocer reacciones fotoquímicas orgánicas, en particular la fotólisis de 3-óxido de 1-bencil-2-etilbencimidazol.
El documento WO 96/13262 A, a nombre de Merck & Co., Inc., describe 1,3-dihidro-1-(1-[piperidin-4-il]piperidin-4-il)-2H-bencimidazol-2-onas y 1,3-dihidro-1-(1-[4-amino-1-ciclohexil)-2H-bencimidazol-2)-onas y derivados de las mismas, su preparación, métodos de uso y composiciones farmacéuticas. Dichos compuestos están dotados de actividad antimuscarínica y son útiles en la elaboración de un medicamento para tratar y/o prevenir la miopía.
El documento WO 00/08013 A, a nombre de Pfizer Pharmaceutical Inc., da a conocer compuestos de 2-sustituido-1-piperidil bencimidazol, los cuales presentan actividad agonista para el receptor ORL1 y son útiles como analgésicos o similares en individuos mamíferos.
El documento WO 98/44922 A a nombre de Merck & Co., Inc da a conocer agonistas de la somatostatina. Los compuestos son poderosos con una alta selectividad hacia el subtipo 2 del receptor y pueden ser útiles en el tratamiento de diabetes, cáncer, acromegalia, reestenosis, depresión, síndrome del intestino irritable, dolor y retinopatía diabética.
El documento EP 0 636 614 A, a nombre de Sanofi, describe derivados de 1-bencenosulfonil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y su preparación. Dichos derivados se pueden usar como antagonistas de los receptores de la vasopresina y la oxitocina en composiciones farmacéuticas.
El documento WO 01/39775 A, a nombre de Euro-Celtique S.A., da a conocer compuestos de bencimidazol que ejercen una afinidad para receptores de la nociceptina. Dichos compuestos presentan afinidad para el receptor ORL1 y se pueden usar en la elaboración de medicamentos para el tratamiento del dolor crónico y agudo.
El documento WO 01/68604 A, a nombre de Sepracor, Inc., describe derivados de piperidina 3-sustituida. Los derivados comprenden una funcionalidad urea. Además, los derivados se pueden usar como ligandos para varios receptores celulares, incluyendo receptores opioides, otros receptores acoplados a la proteína G y canales iónicos. Los derivados se pueden usar en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor.
El documento EP 1 142 587 A, a nombre De Meiji Seika Kaisha, LTD., tiene como título "remedios para el dolor". Describe un agente de control del dolor, que contiene, como ingrediente activo, un compuesto que presenta tanto una actividad agonista para el receptor opioide \mu como una actividad antagonista para el receptor D2 de dopamina. Un compuesto que presenta dichas dos actividades ejerce un efecto analgésico potente de tipo morfina y no provoca dependencia sicológica, y regula efectos secundarios.
La publicación de Seikou et al., JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, vol. 4, 2001, páginas 429 a 436, describe la síntesis de un regio-isómero de quealiiquinona (kealiiquinone), un alcaloide de bencimidazol marino. Además, se evalúa la citotoxicidad de compuestos dados a conocer en la publicación contra 39 célulcas cancerosas humanas mostrando que dichos compuestos presentan una actividad débil aunque un mecanismo exclusivo de acción.
Objetivos y resumen de la invención
Por consiguiente, un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos que presenten afinidad para el receptor ORL1.
Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos que presenten afinidad para el receptor ORL1 y uno o más de los receptores \mu, \delta ó \kappa.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar compuestos nuevos para tratar un paciente que padezca dolor crónico o agudo mediante la administración de un compuesto que presente afinidad para el receptor ORL1.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar compuestos nuevos que presenten actividad agonista en los receptores \mu, \delta y \kappa que sea mayor que los compuestos disponibles en la actualidad, por ejemplo, morfina.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención describir el uso de compuestos nuevos según la invención en la elaboración de un medicamento para tratar el dolor crónico y agudo mediante la administración de compuestos que presenten actividad agonista en los receptores \mu, \delta y \kappa la cual sea mayor que los compuestos disponibles actualmente.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención describir el uso de compuestos nuevos según la invención en la elaboración de un medicamento para tratar el dolor crónico y agudo mediante la administración de compuestos no opioides que presenten actividad agonista en los receptores \mu, \delta y \kappa y que produzcan menos efectos secundarios que los compuestos disponibles actualmente.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar compuestos útiles como analgésicos, antiinflamatorios, diuréticos, anestésicos y agentes neuroprotectores, antihipertensivos, antiansiolíticos; agentes para el control del apetito; reguladores del oído; antitusivos, antiasmáticos, moduladores de la actividad locomotora, moduladores del aprendizaje y la memoria, reguladores de la liberación de neurotransmisores y hormonas, moduladores de la función renal, antidepresivos, agentes para tratar la pérdida de memoria debida a la enfermedad de Alzheimer u otras demencias, antiepilépticos, anticonvulsivantes, agentes para tratar la abstinencia del alcohol y drogas adictivas, agentes para controlar el equilibrio hídrico, agentes para controlar la excreción de sodio y agentes para controlar trastornos de la presión sanguínea arterial, y métodos para administrar dichos compuestos.
Los compuestos de la presente invención son útiles para modular una respuesta farmacodinámica de uno o más receptores opioides (ORL-1, \mu, \delta y \kappa) de forma central y/o periférica. La respuesta se puede atribuir al compuesto que estimula (agonista) o inhibe (antagonista) el receptor o receptores. Ciertos compuestos pueden estimular un receptor (por ejemplo, un agonista del \mu) e inhibir un receptor diferente (por ejemplo, un antagonista del ORL-1).
Se pondrán de manifiesto otros objetivos y ventajas de la presente invención a partir de la siguiente descripción detallada de la misma.
La presente invención en ciertas realizaciones comprende compuestos que tienen la fórmula general (III):
1
en la que R es hidrógeno, alquiloC_{1-10}, cicloalquiloC_{3-12}, cicloalquiloC_{3-12} alquiloC_{1-4}, alcoxiC_{1-10}, cicloalcoxiC_{3-12}, alquiloC_{1-10} sustituido con entre 1 y 3 halógenos, cicloalquiloC_{3-12} sustituido con entre 1 y 3 halógenos, cicloalquiloC_{3-12} alquiloC_{1-4} sustituido con entre 1 y 3 halógeno, alcoxiC_{1-10} sustituido con entre 1 y 3 halógenos, cicloalcoxiC_{3-12} sustituido con entre 1 y 3 halógenos, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, -CH_{2}OH, -SO_{2}N(V_{1})_{2}, hidroxi-alquiloC_{1-10}, hidroxi-cicloalquiloC_{3-10}-cianoalquiloC_{1-10}, ciano-cicloalquiloC_{3-10}, -CON(V_{1})_{2}, NH_{2}SO_{2}C_{1-4}alquilo, NH_{2}SOC_{1-4}alquilo, sulfonilamino-alquiloC_{1-10}, diaminoalquilo, -sulfonil-alquiloC_{1-4}, un anillo heterocíclico de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros, un alquiloC_{1-4}heterocíclico de 6 miembros, un alquiloC_{1-4} heteroaromático de 6 miembros, un anillo aromático de 6 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un alquiloC_{1-4} heterocíclico de 5 miembros, opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un alquiloC_{1-4} heteroaromático de 5 miembros, -C_{1-5}(=O)W_{1}, -C_{1-5}(=NH)W_{1}, -C_{1-5}NHC(=O)W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)_{2}W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)W_{1}, en los que W_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquiloC_{3-12}, alcoxi C_{1-10}, cicloalcoxi C_{3-12}, -CH_{2}OH, amino, alquilaminoC_{1-4}, di-alquilaminoC_{1-4}, o un anilo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 alquilos inferiores;
en los que cada V_{1} se selecciona de forma independiente de entre H, alquiloC_{1-6}, cicloalquiloC_{3-6}, bencilo y fenilo;
n es un entero de entre 0 y 3;
D es un cicloalquilo de entre 5 y 8 miembros, un heterociclo de entre 5 y 8 miembros o un grupo aromático o heteroaromático de 6 miembros;
Z es un sistema cicloalquilamino de la fórmula (IV):
2
en la que A, B y Q son de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-12}, alcoxi C_{1-10}, cicloalcoxi C_{3-12}, -CH_{2}OH, -NHSO_{2}, hidroxi-alquiloC_{1-10}-, aminocarbonilo-, alquiominocarboniloC_{1-4}-, di-alquilaminocarboniloC_{1-4}-, acilamino-, acilaminoalquilo-, amida, sulfonilamino-alquiloC_{1-10}-, ó A-B pueden formar conjuntamente un puente C_{2-6}, ó B-Q pueden formar conjuntamente un puente C_{3-7}, ó A-Q pueden formar conjuntamente un puente C_{1-5};
R_{1} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquiloC_{7-10}, alqueniloC_{2-10}, amino, alquilaminoC_{1-10}-, cicloalquilaminoC_{3-12}-, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, ciano, ciano-alquiloC_{1-10}-, ciano-cicloalquiloC_{3-10}-, NH_{2}SO_{2}, NH_{2}SO_{2}C_{1-4}alquilo-, NH_{2}SOC_{1-4}alquilo-, aminocarbonilo-, alquilaminocarboniloC_{1-4}-, di-alquilaminocarboniloC_{1-4}-, bencilo, cicloalqueniloC_{3-12}-, un anillo arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un sistema de anillo hetero-bicíclico, y un sistema de anillo espiro de la fórmula (V):
3
en la que X_{1} y X_{2} se seleccionan de forma independiente de entre los grupos consistentes en NH, O, S y CH_{2}; y en la que dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquilaminoC_{1-10}, cicloalquilamino C_{3-12}, o bencilo de R_{1} se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, alquil C_{1-10} alcoxi C_{1-10}, nitro, trifluorometilo, ciano, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, ciano-alquiloC_{1-10}, -C_{1-5}(=O)W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O_{2})W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)W_{1}, un alquilo C_{0-4} heteroaromático de 5 miembros, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dicho fenilo, bencilo, y benciloxi con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} y ciano; y en la que dicho cicloalquilo C_{3-12}, cicloalquenilo C_{3-2}, anillo arilo, heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo hetero-monocíclico, sistema de anillo hetero-bicíclico, o sistema de anillo espiro de la fórmula (V) se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, nitro, trifluorometilo, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, en los que dicho fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, y ciano;
R_{2} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y cicloalquilo C_{3-12}, sustituyéndose opcionalmente dicho ciclolaquilo con un grupo oxo, amino, alquilamino o dialquilamino;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención en ciertas realizaciones comprende compuestos que tienen la fórmula (IIIA):
4
en la que
n es un entero de 0 a 3;
Z es un sistema cicloalquilamino de la fórmula (VI):
5
en la que los átomos de carbono y/o nitrógeno son no sustituidos o están sustituidos con un grupo alquilo inferior, halógeno, hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi;
R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} y cicloalcoxi C_{3-12};
R_{1} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{7-10}, alquenilo C_{2-10}, amino, alquilamino C_{1-10}, cicloalquilamino C_{3-12}, bencilo, cicloalquenilo C_{3-12}, un anillo arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un sistema de anillo heterobicíclico, y un sistema de anillo espiro de la fórmula (V):
6
en la que X_{1} y X_{2} se seleccionan de forma independiente de grupo consistente en NH, O, S y CH_{2};
en la que dicho arilo monocíclico es preferentemente fenilo;
en la que dicho arilo bicíclico es preferentemente naftilo;
en la que dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquilamino C_{1-10}, cicloalquilamino C_{3-12}, o bencilo se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dicho fenilo, bencilo y benciloxi con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} y ciano;
en la que dichos cicloalquilo C_{3-12}, cicloalquenilo C_{3-12}, anillo arilo, heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo heteromonocíclico, sistema de anillo heterobicíclico, y sistema de anillo espiro de la fórmula (V) se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, nitro, trifluorometilo, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, en los que dichos fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} y ciano;
R_{2} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y cicloalquilo C_{3-12}
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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En ciertas realizaciones preferidas de la formula (III), D es fenilo o un grupo heteroaromático de 6 miembros que contiene entre 1 y 3 átomos de nitrógeno.
En ciertas realizaciones preferidas de fórmula (III) ó (IIIA), el alquilo de R_{1} es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexilo.
En ciertas realizaciones preferidas de fórmula (III) ó (IIIA), el cicloalquilo de R_{1} es cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, o norbornilo.
En otras realizaciones preferidas de fórmula (III) ó (IIIA), el sistema de anillo bicíclico de R_{1} es naftilo. En otras realizaciones preferidas de fórmula (III) ó (IIIA), el sistema de anillo bicíclico de R_{1} es tetrahidronaftilo, o decahidronaftilo, y el sistema de anillo tricíclico de R_{1} es dibenzocicloheptilo. En otras realizaciones preferidas, R_{1} es fenilo o bencilo.
En otras realizaciones preferidas de fórmula (III) ó (IIIA), el anillo aromático bicíclico de R_{1} es un anillo de 10 miembros, preferentemente quinolina o naftilo.
En otras realizaciones preferidas de fórmula (III) ó (IIIA), el anillo aromático bicíclico de R_{1} es un anillo de 9 miembros, preferentemente indenilo.
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En ciertas realizaciones de fórmula (III) o (IIIA), Z es un sistema cicloalquilamino de la fórmula (VI):
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7
en la que el átomo de nitrógeno se sustituye opcionalmente con un alquilo C_{1-3}, fenilo o bencilo.
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En otras realizaciones preferidas de fórmula (III) o (IIIA), n es 0.
En ciertas realizaciones de fórmula (III) o (IIIA), X_{1} y X_{2} son ambas O.
En ciertas realizaciones de fórmula (III), R es -CH_{2}C(=O)NH_{2}, -C(NH)NH_{2}, piridilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, furanilmetilo, -C(=O)CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}NHC(=O)CH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, furanilcarbonil-,
metilpirrolilcarbonil-, diazolcarbonil-, azolmetil-, trifluoroetil-, hidroxietil-, cianometil-, oxo-oxazolmetil-, o diazolmetil-.
En ciertas realizaciones de fórmula (III), R es -CH_{2}COOV_{1}, tetrazolilmetil-, cianometil-, NH_{2}SO_{2}metil-, NH_{2}SOmetil-, aminocarbonilmetil-, C_{1-4}alquilaminocarbonilmetil-, o diC_{1-4}alquilaminocarbonilmetil-.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tiene un único radical y entre 1 y 10 átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y pentilo. Un alquilo ramificado significa que uno o más grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo, sustituyen a uno o ambos hidrógenos en un grupo -CH_{2}- de una cadena alquílica lineal. La expresión "alquilo inferior" significa un alquilo de entre 1 y 3 átomos de carbono.
El término "alcoxi" significa un "alquilo" tal como se ha definido anteriormente conectado a un radical oxígeno.
El término "cicloalquilo" significa un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático mono- o multicíclico que tiene un único radical y entre 3 y 12 átomos de carbono. Entre los anillos ilustrativos de cicloalquilo monocíclicos se incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Entre los anillos de cicloalquilo multicíclicos ilustrativos se incluyen adamantilo y norbornilo.
El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado que contiene un enlace doble carbono-carbono que tiene un único radical y entre 2 y 10 átomos de carbono.
Un alquenilo "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo sustituyen a uno o ambos hidrógenos en una cadena alquenílica lineal -CH_{2}- ó -CH=. Entre los grupos alquenilo ilustrativos se incluyen etenilo, 1- y 2-propenilo, 1-, 2- y 3-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, 2-propenilo, heptenilo, octenilo y decenilo.
El término "cicloalquenilo" significa un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático monocíclico o multicíclico que contiene un enlace doble carbono-carbono que tiene un único radical y entre 3 y 12 átomos de carbono. Entre los anillos de cicloalquenilo monocíclicos ilustrativos se incluyen ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. Un anillo de cicloalquenilo multicíclico ilustrativo es norbornenilo.
El término "arilo" significa un sistema de anillo aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos que pueden estar unidos entre sí de una manera colgante o fusionados, y que contienen un único radical. Entre los grupos arilo ilustrativos se incluyen fenilo, naftilo y acenaftilo.
El término "heterocíclico" significa compuestos cíclicos que tienen uno o más heteroátomos (átomos que no sean carbono) en el anillo, y que tienen un único radical. El anillo puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado, y los heteroátomos se pueden seleccionar del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno. Entre los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados se incluyen grupos hetero-monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen entre 1 y 4 átomos de nitrógeno, tales como pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperacinilo; grupos hetero-monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen entre 1 y 2 átomos de oxígeno y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno, tales como morfolinilo; grupos hetero-monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen entre 1 y 2 átomos de azufre y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno, tales como tiazolidinilo. Entre los ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados se incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, y dihidrofurano. Otros grupos heterocíclicos pueden ser anillos de 7 a 10 carbonos sustituidos con heteroátomos tales como oxocanilo y tiocanilo. Cuando el heteroátomo es azufre, el azufre puede ser un dióxido de azufre tal como tiocanildióxido.
El término "heteroarilo" significa radicales heterocíclicos insaturados, en los que "heterocíclico" es tal como se ha descrito anteriormente. Entre los grupos heteroarilo ilustrativos se incluyen grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen entre 1 y 4 átomos de nitrógeno, tales como pirrolilo, piridilo, pirimidilo, y piracinilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen entre 1 y 5 átomos de nitrógeno, tales como indolilo, quinolilo e isoquinolilo; grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, tales como furilo; grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, tales como tienilo; grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen entre 1 y 2 átomos de oxígeno y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno, tales como oxazolilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen entre 1 y 2 átomos de oxígeno y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno, tales como benzoxazolilo; grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen entre 1 y 2 átomos de azufre y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno, tales como tiazolilo; y un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene entre 1 y 2 átomos de azufre y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno, tal como benzotiazolilo. El término "heteroarilo" incluye también radicales heterocíclicos insaturados, en los que "heterocíclicos" es tal como se ha descrito anteriormente, en los que el grupo heterocíclico se fusiona con un grupo arilo, en el cual arilo es tal como se ha descrito anteriormente. Entre los radicales fusionados ilustrativos se incluyen benzofurano, benzodioxol y benzotiofeno.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alquiloC_{1-4}heterocíclico", "alquiloC_{1-4}heteroaromático" y similares se refieren a la estructura de anillo unida a un radical alquilo C_{1-4}.
La totalidad de las estructuras de anillos cíclicos dadas a conocer en el presente documento se pueden fijar por cualquier punto en el que dicha conexión sea posible, tal como reconocerán los expertos en la materia.
Tal como se usa en el presente documento, el término "paciente" incluye un humano o un animal tal como un animal de compañía o ganado.
Tal como se usa en el presente documento, el término "halógeno" incluye fluoruro, bromuro, cloruro, yoduro o astaturo.
La invención dada a conocer en el presente documento pretende abarcar todas las sales farmacéuticamente aceptables de la misma de los compuestos dados a conocer. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalino térreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aminas orgánicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina y similares; sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y similares; sales de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, y similares; sales de aminoácidos tales como arginato, asparaginato, glutamato y similares.
La invención dada a conocer en el presente documento también pretende abarcar los compuestos dados a conocer que sean marcados isotópicamente al conseguir que uno o más átomos sean sustituidos por un átomo que tenga una masa atómica o número másico diferentes. Entre los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos dados a conocer se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Algunos de los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar origen a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas. La presente invención también pretende abarcar todas estas formas posibles así como sus formas racémicas y resueltas y mezclas de las mismas. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique lo contrario, se pretende incluir isómeros geométricos tanto E como Z. La presente invención también pretende abarcar todos los tautómeros.
Tal como se usa en el presente documento, el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no sean imágenes especulares mutuas (diastereómeros).
La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están fijados cuatro grupos diferentes.
El término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no es superponible sobre su imagen especular y por lo tanto ópticamente activa en donde el enantiómero hace girar el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen especular hace girar el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.
El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y que es ópticamente inactiva.
El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o depleción de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.
El término "modular" tal como se usa en el presente documento con respecto al receptor ORL-1 significa la mediación de una respuesta farmacodinámica (por ejemplo, analgesia) en un sujeto a partir de (i) la inhibición o activación del receptor, o (ii) la influencia directa o indirecta sobre la regulación normal de la actividad del receptor. Entre los compuestos que modulan la actividad de los receptores se incluyen agonistas, antagonistas, agonistas/antagonistas mixtos, y compuestos que influyen de forma directa o indirecta en la regulación de la actividad de los receptores.
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Ciertos compuestos preferidos de fórmula (III) y (IIIA) incluyen:
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(naft-2-il-metil)etilamino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-(norbornan-2-ilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[[4-(1-metiletil)-ciclohexil]amino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-(etilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(indan-2-il)bencilamino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(ciclooctilmetil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(naft-2-il)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(p-benciloxibencil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(ciclooctilmetil)aminol-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4(bencilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-(dibencilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(p-fenilbencil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(1,2,3,4-tetrahidronaftil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(4-propil-ciclohexil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(5-metilhex-2-il)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-(ciclooctilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(indan-2-il)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(4-fenil-ciclohexil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(5-metilhex-2-il)amino]-ciclohexil]-7-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; y
sales de los mismos y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
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La presente invención también proporciona el uso de cualquiera de los compuestos dados a conocer, en la preparación de un medicamento para tratar el dolor y otros estados de dolencias modulados por un receptor opioide, por ejemplo, el receptor ORL-1.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a cualquiera que requiera una modulación de los receptores opioides y ORL1. La administración puede ser oral, tópica, por supositorio, inhalación, o parenteral.
La presente invención también abarca todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. Los expertos en la materia reconocerán que se pueden preparar sales de adición de ácidos de los compuestos aquí reivindicados mediante reacción de los compuestos con el ácido apropiado a través de una variedad de métodos conocidos.
Se pueden usar varias formas de dosificación oral, incluyendo formas sólidas tales como comprimidos, gelcaps, cápsulas, caplets, gránulos, pastillas para chupar y polvos a granel, y formas líquidas tales como emulsiones, soluciones y suspensiones. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma individual o se pueden combinar con varios vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos para los expertos en la materia, incluyendo, entre otros, diluyentes, agentes de suspensión, solubilizantes, aglutinantes, desintegrantes, conservantes, agentes colorantes, lubricantes y similares.
Cuando los compuestos de la presente invención se incorporan en comprimidos orales, dichos comprimidos pueden ser obtenidos por técnicas de compresión, triturados de comprimidos, con recubrimiento entérico, con recubrimiento de azúcar, con recubrimiento pelicular, multicompresión o multicapa. Las formas líquidas de dosificación oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas y no acuosas, y soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, que contengan disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes colorantes, y agentes aromatizantes adecuados. Cuando los compuestos de la presente invención se van a inyectar parenteralmente, los mismos se pueden presentar, por ejemplo, en forma de una solución estéril isotónica. Alternativamente, cuando los compuestos de la presente invención vayan a ser inhalados, los mismos se pueden formular en un aerosol seco o se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa.
Adicionalmente, cuando los compuestos de la presente invención se incorporan en formas de dosificación oral, se contempla que dichas formas de dosificación puedan proporcionar una liberación inmediata del compuesto en el tracto gastrointestinal, o alternativamente puedan proporcionar una liberación controlada y/o sostenida a través del tracto gastrointestinal. Los expertos en la materia conocen bien una amplia variedad de formulaciones de liberación controlada y/o sostenida, y se contempla el uso de las mismas en relación con las formulaciones de la presente invención. La liberación controlada y/o sostenida se puede proporcionar mediante, por ejemplo, un recubrimiento sobre la forma de dosificación oral o incorporando el(los) compuesto(s) de la invención en una matriz de liberación controlada y/o sostenida.
En el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), se describen ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas de dosificación oral. En Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, editores) 2ª Edición, publicado por Marcel Dekker, Inc., se describen técnicas y composiciones para realizar formas sólidas de dosificación oral. En Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553B1593 (1980) también se describen técnicas y composiciones para realizar comprimidos (por técnicas de compresión y de moldeo), cápsulas (gelatina dura y blanda) y píldoras. En Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger y Banker, editores) publicado por Marcel Dekker, Inc., se describen técnicas y composiciones para realizar formas de dosificación oral líquidas.
Cuando los compuestos de la presente invención se incorporan para administración parenteral por inyección (por ejemplo, infusión continua o inyección en bolo), la formulación para administración parenteral se puede presentar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y dichas formulaciones pueden comprender además aditivos farmacéuticamente necesarios tales como agentes estabilizantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, y similares. Los compuestos de la invención también se pueden presentar en forma de un polvo para su reconstitución como una formulación inyectable.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con por lo menos otro agente terapéutico. Entre los agentes terapéuticos se incluyen, entre otros, agonistas opioides \mu; analgésicos no opioides; agentes antiinflamatorios no esteroideos; inhibidores de Cox-II; antieméticos; bloqueadores \beta-adrenérgicos; anticonvulsivantes; antidepresivos; bloqueadores de los canales del Ca2+; agentes anticancerígenos y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con un agonista opioide \mu. Los agonistas opioides \mu, que se pueden incluir en las formulaciones de la presente invención incluyen entre otros alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, fentanilo de etonitaceno, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina; fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones preferidas, el agonista opioide \mu se selecciona de entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.
En otras realizaciones de la invención, el medicamento comprende una mezcla de un inhibidor de Cox-II, y un inhibidor de 5-lipoxigenasa para el tratamiento del dolor y/o la inflamación. En la patente US n.º 6.136.839, que se incorpora a la presente en su totalidad a título de referencia, se describen inhibidores de Cox-II e inhibidores de 5-lipoxigenasa adecuados, así como Combinaciones de los mismos. Entre los inhibidores de Cox-II se incluyen, entre otros, rofecoxib (Vioxx), celecoxib (Celebrex), DUP-697, flosulida, meloxicam, 6-MNA, L-745337, nabumetona, nimesulida, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulida, D-1367, SC-5766, PD-164387, etoricoxib, valdecoxib y parecoxib o sales, enantiómeros o tautómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar en formas de dosificación con analgésicos no opioides, por ejemplo, agentes antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos. Otros analgésicos no opioides adecuados que se pueden incluir en las formas de dosificación de la presente invención incluyen las siguientes clases químicas, no limitativas, de fármacos analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideos: derivados del ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados del para-aminofenol incluyendo acetaminofeno; ácidos indol e indeno acéticos, incluyendo indometacina, sulindaco, y etodolaco; ácidos heteroaril acéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco, y ketorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona. Para obtener una descripción más detallada de los NSAID que se pueden incluir en los medicamentos utilizados en la presente invención, véanse Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, de Paul A. Insel, en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617-57 (Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon eds., Novena edición, 1996), y Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs, de Glen R. Hanson, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II, 1196 a 1221 (A. R. Gennaro, Ed. 19ª Ed. 1995).
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con agentes antimigrañosos. Entre los agentes antimigrañosos se incluyen, entre otros, alpiroprida, dihidroergotamina, dolasetrón, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, cornezuelo, ergotamina, acetato de flumedroxona, dimetotiazina, lisurida, lomerizina, oxetorona de metisergida, pizotilina, y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico también puede ser un adyuvante para reducir todos los efectos secundarios posibles tal como, por ejemplo, un agente antiemético. Entre los agentes antieméticos adecuados se incluyen, entre otros, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxicina, monoetanolamina de acetileucina, alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclicina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinoles, tietilperacina, tioproperacina, tropisetrón, y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con bloqueadores \beta-adrenérgicos. Entre los bloqueadores \beta-adrenérgicos adecuados se incluyen, entre otros, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufinalol, bunitrolol, bupranolol, clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con anticonvulsivantes. Entre los anticonvulsivantes adecuados se incluyen, entre otros, acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonacepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarbo, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbiturico, fenitoína, fetenilato sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina, y zonisamida.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con antidepresivos. Entre los antidepresivos adecuados se incluyen, entre otros, binedalina, caroxazona, citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxacina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiacesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxacida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprofilina, metralindol, mianserina, mirtacepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibecepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacicina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propicepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benacticina, bupropión, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxacina, y cimeldina.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con bloqueadores de los canales del Ca2+. Entre los bloqueadores adecuados de los canales del Ca2+ se incluyen, entre otros, bepridil, clentiacem, diltiacem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinaricina, flunaricina, lidoflacina, lomericina, benciclano, etafenona, fantofarona, y perhexilina.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con agentes anticancerígenos. Entre los agentes anticancerígenos adecuados se incluyen, entre otros, acivicina; aclarubicina, clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimero, carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sodio; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo interleucina recombinante II ó rIL2); interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-Ia; interferón gamma-Ib; iproplatino; clorhidrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomaleína; mitomicina; mitosper, mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; peplomicina sulfato; perfosfamida; pipobromano; piposulfano, clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sodio; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; uramustina; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorubicina. Otros fármacos anticancerígenos incluyen, entre otros: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adocelesina; aldesleucina; antagonistas de la ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarélix; proteína-1 morfogenética anti-dorsal; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de los genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; deaminasa de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de la baccatina III; balanol; batimastat; BCR/ABL antagonistas; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados del beta lactam; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor del bFGF, bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de la camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago, carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos del clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de la combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de la criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dihidrotaxol; dioxamicina; espiromustina de difenil; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur, epirubicina; epristerida; análogo de la estramustina; agonistas de los estrógenos; antagonistas de los estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores del glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxiteno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de los receptores del factor de crecimiento de tipo insulina, agonistas de los interferones; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplaquinolida; kahalalido F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia, interferón alfa leucocitario; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; disacárido péptido lipófilo; compuestos lipofílicos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; mannostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor del MIF, mifepristona; miltefosina; milimostim; ARN de doble cadena con errores de emparejamiento; mitoguazona; mitolactol; análogos de la mitomicina; mitonafida; mitotoxina de saporina-factor de crecimiento fibroblástico; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A+sk de pared celular miobacteriana; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos, terapia basada en el supresor de múltiples tumores 1; agente anticancerígeno a base de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; oracina; inductor de citoquinas oral, ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos del paclitaxel; derivados del paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosán polisulfato sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejos de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de la proteasoma; modulador inmunológico basado en la proteína A, inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína quinasa C, en microalgas; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas de la raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la proteína farnesil transferasa en los ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP, reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rhizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión para antígenos, de cadena única; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión para la somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidores de células madre, inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de la estromelisina; sulfinosina; antagonistas superactivos de los péptidos intestinales vasoactivos; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; taliniustina; yodometilato (methiodide) de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de la trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante del tiroides; etiopurpurina de etilo de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de las células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de la UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital, antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreótida; variolina B; terapia con genes eritrocitarios, sistema de vectores; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; cilascorbo; y zinostatina estimalámero.
Los compuestos de la presente invención y el otro agente terapéutico pueden actuar de forma aditiva o, más preferentemente, de forma sinérgica, en una realización preferida, una composición que comprende un compuesto de la presente invención se administra de forma simultánea con la administración de otro agente terapéutico, el cual puede ser parte de la misma composición o en una composición diferente con respecto a la que comprende los compuestos de la presente invención. En otra realización, una composición que comprende los compuestos de la presente invención se administra antes o después de la administración de otro agente terapéutico.
Los compuestos de la presente invención, cuando se administran, por ejemplo, a través de las vías oral, parenteral o tópica a mamíferos, se pueden encontrar en una dosificación en el intervalo de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 3.000 mg/kg de peso corporal del paciente por día, preferentemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal por día administrados de forma única o como una dosis dividida. No obstante, necesariamente se producirán variaciones dependiendo entre otros aspectos del peso y la condición física (por ejemplo, función hepática y renal) del sujeto que se esté tratando, la aflicción a tratar, la severidad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, la presencia de cualquier efecto secundario deletéreo, y el compuesto en particular utilizado.
Los compuestos de la presente invención tienen preferentemente una afinidad de unión K_{i} para el receptor ORL-1 humano de aproximadamente 500 nM ó menor; 100 nM ó menor; 50 nM ó menor; 20 nM ó menor ó 5 nM ó menor. La afinidad de unión K_{i} puede ser medida por los expertos en la materia mediante un ensayo utilizando membranas a partir de células HEK-293 recombinantes que expresen el receptor (ORL-1) de tipo receptor opioide humano tal como se describe posteriormente.
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Ejemplo de referencia 1
Síntesis de grupos de cabeza de benzoxazolona
Los grupos de cabeza de la presente invención se sintetizaron según el siguiente procedimiento:
8
Procedimiento
A una mezcla de 1 (1,09 g, 10 mmol), 2 (1,99 g, 10 mmol) y ácido acético (0,60 g, 10 mmol) en 50 mL de dicloroetano, se le adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (2,97 g, 14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se adicionó NaOH 1 N (50 mL) para templar la reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar el crudo 3 en forma de un sólido marrón (2,75 g, rendimiento: 94%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,20-1,60. (m, 11 H), 2,00 (dd, 2H), 2,9 (m, 2 H), 3,40 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 6,60-6,85 (m, 4H).
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A una solución enfriada en hielo del crudo 3 (12,0 g, 40 mmol) y DIEA (20,8 mL, 120 mmol) en 200 mL de THF, se le adicionó una solución de trifosgeno (4,32 g, 14,4 mmol) en 200 mL de THF. Después de completar la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se filtraron y el filtrado se evaporó al vacío. El aceite marrón residual se disolvió en EtOAc y se lavó con K_{2}CO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite rojo que se filtró a través de una columna de gel de sílice eluyéndose con una mezcla de Et_{3}N 5%, EtOAc 25% y hexano 70%. Las fracciones seleccionadas se combinaron y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar un sólido marrón que se cristalizó a partir de EtOAc para proporcionar el producto puro 4 (10,0 g, rendimiento del 78%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (s, 9H), 1,85 (d, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,20-4,45 (m, 3 H), 7,00-7,25 (m, 4H).
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Una solución de 4 (4,0 g, 17,2 mmol) en 30% TFA/clorometano (25 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó al vacío y al residuo oleoso se le adicionó K_{2}CO_{3} acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar el producto crudo. Una cromatografía en gel de sílice eluyéndose con una mezcla de Et_{3}N 10%, EtOAc 60% y hexano 30% proporcionó 5 en forma de un sólido amarillo (1,82 g, rendimiento del 66%).
MS: m/z 450
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,75-2,10 (m, 3 H), 2,30 (d, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 7,00-7,25 (m, 4H).
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Ejemplo de referencia 2
Fijación de grupos de cola
Se fijaron grupos de cola a los grupos de cabeza según los siguientes procedimientos:
9 
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Procedimiento general para la alquilación
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina (1 eq) en dimetilformamida, se le adicionó 1 eq de bromuro o cloruro de alquilo en una parte. La mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante la noche. La TLC indicó que la reacción fue completa. La reacción se templó mediante la adición de agua seguida por NaOH 1 N a un pH 10. La mezcla se extrajo 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato de potasio y el disolvente se evaporó, realizándose a continuación una cromatografía para proporcionar el producto puro.
Procedimiento general para la aminación reductora
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq), amina (1 eq), y ácido acético (1 eq) en metanol, se le adicionó cianoborohidruro de sodio (1,4 eq) en una parte. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción fue completa. La reacción se templó mediante la adición de agua seguida por NaOH 1 N hasta un pH 10. La mezcla se extrajo 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato de potasio y el disolvente se evaporó, realizándose a continuación una cromatografía para proporcionar el producto puro.
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Se prepararon los siguientes compuestos de referencia fijando los grupos de cola mediante el uso de los procedimientos generales descritos:
3-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
3-[1-(naft-1-il-metil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
3-[1-(p-fenilbencil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
3-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
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3-[1-(p-cianobencil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
MS: m/z 334,4 (M+1)
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3-[1-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
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3-[1-[4,4-Bis-(4-fluorofenil)butil]-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
MS: m/z 463,6 (M+1).
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3-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
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3-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 343,6 (M+1).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,25 (m, 2H), 1,40-1,7 (m, 17H), 2,10 (m; 4H), 3,10 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,10-7,20 (4H).
13C-NMR (CDCl3): d 26,02, 26,87, 27,55, 29,27, 31,23, 35,31, 53,39, 53,70, 66,28,110,45, 110,51, 122,45, 123,96, 130,45, 143,08,154,51.
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3-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
LC: 100%
MS: 349,6 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): d 1,70 (m, 1H), 2,00 (b, 2H), 2,10 (b, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,90 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H).
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3-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
LC: 100%
MS: 317,4 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (d, 6H), 1,00 (d, 3H), 1,20 (m, 3H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 2,20-2,60 (m, 5H), 2,90 (b, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H).
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3-[1-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
LC: 96,4%
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,80 (dd, 2H), 2,00 (dt, 2H), 2,30 (dq, 2H), 2,80-2,95 (m, 4H), 4,01 (s, 1H), 4,05-4,22 (m, 3H), 7,05-7,25 (m, 12H).
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3-[14-propil-ciclohexil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
MS: m/z 343,0
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3-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
LC: 97%
MS: m/z 313,41 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m,1H), 1,30-2,50 (m,17H), 3,20 (m,2H), 4,3 (m,1H), 6,90-7,30 (m, 4H).
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3-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
MS: m/z 355,4
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3-[1-(3,3-dimetil-1,5-dioxaspiro[5.5]undeca-9-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
MS: m/z 401,3
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3-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
MS: m/z 343,0
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3-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 335,4 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):d 1,90 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 6H), 4,20 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H).
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3-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-2H-benzoxazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 329,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,40-2,00 (m, 16H), 2,40-2,65 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 4H).
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Ejemplo de referencia 3
La afinidad con la nociceptina en el receptor ORL1 para compuestos preferidos se obtuvo usando el siguiente ensayo:
Se prepararon membranas a partir de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor (ORL-1) de tipo receptor opioide humano (Biología de Receptores) lisando células en tampón hipotónico helado (MgCl_{2} 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (bandeja de 10 ml/10 cm) seguido por una homogeneización con un triturador de tejido/mano de mortero de teflón. Se recogieron membranas mediante centrifugación a 30.000 x g durante 15 minutos a 4ºC y se resuspendieron pellets en tampón hipotónico a una concentración final de entre 1 y 3 mg/ml. Se determinaron concentraciones de proteínas usando el reactivo para ensayo de proteínas BioRad con seroalbúmina bovina como patrón. Se almacenaron alícuotas de las membranas del receptor ORL-1 a -80ºC.
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Se efectuaron ensayos de unión funcional de SGTPgS de la manera siguiente. Se preparó una solución de membrana de ORL-1 adicionando secuencialmente concentraciones finales de proteína de membrana de ORL-1 0,066 mg/ml, saponina 10 mg/ml, GDP 3 mM y [^{35}S]GTPgS 0,20 nM a tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCB 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 ml/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos llanos que contenían 10 ml de soluciones madre concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Las reacciones se finalizaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel) y a continuación siguieron tres lavados de filtración con 200 ml de tampón de unión helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración se secaron subsiguientemente a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se adicionaron cincuenta ml/pocillo de cóctel de centelleo (BetaScint; Wallac) y se realizó un recuento de las placas en un Packard Top-Count durante 1 minuto/pocillo.
Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste de curvas en el GraphPad PRISM\hat{O}, v. 3.0, y los resultados se exponen en la siguiente tabla 1:
10 
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Ejemplo de referencia 4
Síntesis de grupos de cabeza de indol sustituidos 
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11 
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Procedimiento
A una mezcla de 2 (23,3 g, 0,25 mol), 1 (47,3 g, 0,25 mol), ácido acético (15 g, 0,25 mol) y tamices moleculares (15 g) en 500 mL de dicloroetano, se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (74,2 g, 0,35 mol) en una parte y la mezcla se agitó durante la noche. Los tamices moleculares se filtraron y se adicionó NaOH 1 N (500 mL) para templar la reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el crudo 3 en forma de un sólido marrón que se usó directamente en la siguiente etapa.
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Compuesto 3
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (m, 2 H), 2,05 (m, 2H), 2,20 (bt, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,70 (t, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 5H).
A una solución enfriada en hielo del crudo 3 (0,25 mol, 100% rendimiento supuesto) y DIEA (48,4 g, 0,38 mol) en 500 mL de diclorometano, se le adicionó gota a gota cloruro de cloroacetilo (42,4 g, 0,375 mol). Después de completar la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla de la reacción se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} acuoso saturado, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar una goma marrón que se filtró a través de una columna de gel de sílice eluyéndose con una mezcla de Et_{3}N 10%, EtOAc 40% y hexano 50%. Las fracciones seleccionadas se combinaron y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar un sólido marrón que se cristalizó adicionalmente a partir de EtOAc para proporcionar 42,2 g de 4 (49,2%, 2 etapas).
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Compuesto 4
^{1}H NMR (DMSO): d 1,22 (m, 2H), 1,70 (b, 2H), 2,00 (t, 2H), 2,80 (b, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 7H), 7,45 (m, 3H).
Una mezcla de 4 (42,2 g, 0,12 mol) y AlCl_{3} (49,2 g, 0,369 mol) se mezcló en un matraz mediante agitación rápida. A continuación, la mezcla se calentó en un baño de aceite a 130ºC. En unos pocos minutos el sólido se fundió y se convirtió en un líquido oscuro con la formación concomitante de gas. Después de calentarla durante 1 h, la mezcla de la reacción se enfrió algo y mientras estaba todavía móvil se vertió en un vaso de precipitados que contenía 500 mL de agua de hielo. La solución se basificó y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar un aceite oscuro que se filtró a través de una columna de gel de sílice eluyéndose con una mezcla de Et_{3}N 10%, EtOAc 40% y hexano 50%. Las fracciones seleccionadas se combinaron y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar 5 en forma de un aceite rojo que cuajó en un sólido pálido (22, 0 g, 58,5%).
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Compuesto 5
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70 (m, 2H), 2,17 (m 2H), 2,50 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 9H).
A una solución de 5 (16,0 g, 0,052 mol) en 35 ml de metanol se le adicionó Pd(OH)_{2} (4,0 g). La suspensión resultante se hidrogenó a 50 psi durante 12 h a temperatura ambiente. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con metanol (2 x 20 mL). La evaporación del disolvente al vacío proporcionó 6 en forma de un sólido pálido (11,2 g, 100%).
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Compuesto 6
LC: 100%
MS: m/z 217 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,75 (m, 3H), 2,35 (m 2H), 2,75 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 7,00-7,30 (m, 4H)
A una solución de 6 (8,0 g, 37,0 mmol) en 50 mL de diclorometano se le adicionaron Et_{3}N (4,07 g, 40,7 mmol) y anhídrido de BOC (8,87 g, 40,7 mmol). Después de agitarla durante 3 h, se adicionó K_{2}CO_{3} acuoso saturado y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar un aceite marrón que se filtró a través de una columna de gel de sílice eluyéndose con una mezcla de Et_{3}N 10%, EtOAc 40% y hexano 50%. Las fracciones seleccionadas se combinaron y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar 7 en forma de un sólido de color hueso (8,50 g, 73%).
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Compuesto 7
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50 (m, 9H), 1,70 (m 2H), 2,20-2,50 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,20-4,50 (m, 3H), 6,90-7,60 (m, 5H).
A una mezcla de 7 (6,0 g, 19,0 mmol) y acetato sódico (2,58 g, 19,0 mmol) en 150 mL de metanol se le adicionó acetaldehído (1,67 g, 38,0 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar un aceite oscuro que se filtró a través de una columna de gel de sílice eluyéndose con una mezcla de Et_{3}N 10%, EtOAc 40% y hexano 50%. Las fracciones seleccionadas se combinaron y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar 8 en forma de un aceite rojo (5,90 g, 91%).
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Compuesto 8
LC: 2 isómeros en una relación de 2:1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): (mezcla de 2 isómeros) d 1,50 (m, 9H), 1,70 (m 2H), 2,20-2,50 (m, 6H), 2,60-3,00 (m, 2H), 4,20-4,50 (m, 3H), 6,90-7,60 (m, 5H).
Una solución de 8 (5,90 g, 17,2 mmol) en 30% TFA/diclorometano (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó al vacío y al residuo oleoso se le adicionó K_{2}CO_{3} acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar el producto crudo. Una cromatografía en gel de sílice eluyéndose con una mezcla de Et_{3}N 10%, EtOAc 50% y hexano 40% proporcionó 9 (isómeros E/Z) en forma de una espuma amarilla (3,60 g, 82%).
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Compuesto 9
LC: 2 isómeros en una relación de 2:1.
MS: m/z 243,1 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): (mezcla de 2 isómeros) d 0,85 (m, 1H), 1,50-2,00 (m, 4H), 2,20-2,50 (m, 5H), 2,60 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 6,90-7,60 (m, 5H).
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Ejemplo de referencia 5
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12 
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A una mezcla de 5 (5,50 g, 18 mmol) y acetato sódico (2,45 g, 18 mmol) en 150 ml de metanol se le adicionó acetaldehído (1,58 g, 36 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar un aceite oscuro que se filtró a través de una columna de gel de sílice eluyéndose con una mezcla de Et_{3}N 10%, EtOAc 40% y hexano 50%. Las fracciones seleccionadas se combinaron y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar 10 en forma de un aceite rojo (5,90 g, 98%).
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Compuesto 10
LG: 2 isómeros en una relación de 2:1.
MS: m/z 333,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70 (m, 2H), 2,17 (m 2H), 2,30 (d, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 9H), 7,6 (d, 1H).
A una solución de 10 (5,90 g, 17,7 mmol) en 30 mL de metanol se le adicionó Pd(OH)_{2} (3,0 g). La suspensión resultante se hidrogenó a 50 psi durante 12 h a temperatura ambiente. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con metanol (2 x 20 mL). La evaporación del disolvente al vacío proporcionó un sólido pálido que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyéndose con una mezcla de metanol 10% y EtOAc 90% para proporcionar 11 en forma de un sólido de color hueso (2,02 g, 50%).
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Compuesto 11
LC: 97%
MS: m/z 245,2 (M+1)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (t, 3H), 1,26 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3:4 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H).
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Ejemplo de referencia 6
13 
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Procedimientos
De una manera similar a la preparación de 6, se preparó el compuesto 16.
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Compuesto 13
LC: 89,4%
MS: m/z 281,2 (M+1)
^{1}H-NMR (mezcla de trans y cis) (CDCl_{3}): d 0,95 (m, 3H), 1,50-2,75 (m, 5H), 2,80-3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,60 (menor)+3,70 (principal) (dos s, 2H), 6,55-6,80 (m, 2H), 7,05-7,45 (m, 8H).
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Compuesto 14
MS: m/z 357,2 (M+1)
^{1}H-NMR (mezcla de trans y cis) (CDCl3): d 1,10 (m, 3H), 1,40-4,20 (m, 11H), 4,40 (m, 1H), 7,05-7,50 (m, 10H).
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Compuesto 15
LC: 90,0%
MS: m/z 321,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,20 (d, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,10 (dt, 1H), 2,25 (b, 1H), 2,30 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 4,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,37 (m, 4H).
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Compuesto 16
LC: 92,5%
MS: m/z 231,2 (M+1)
1H-NMR (CDCl3): d d 1,20 (d, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,10 (dt, 1H), 2,25 (b, 1H), 2,30 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,37 (m, 4H).
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Ejemplo de referencia 7
14
Procedimiento
De una manera similar a la preparación de 11, se preparó el compuesto 18.
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Compuesto 17
MS: m/z 347,3 (M+1)
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Compuesto 18
LC: 82,6%
MS: m/z 259,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (t, 3H), 1,20 (d, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,3,0 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,25 (m, 2H).
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Ejemplo de referencia 8
Fijación de grupos de cola
Se fijaron grupos de cola a los grupos de cabeza según los siguientes procedimientos:
15
Procedimiento general para la alquilación
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina (1 eq) en dimetilformamida, se le adicionó 1 eq de bromuro o cloruro de alquilo en una parte. La mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante la noche. La TLC indicó que la reacción fue completa. La reacción se templó mediante la adición de agua seguida por NaOH 1 N a un pH 10. La mezcla se extrajo 2x con Bt_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato de potasio y el disolvente se evaporó, realizándose a continuación una cromatografía para proporcionar el producto puro.
Procedimiento general para la aminación reductora
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq), amina (1 eq), y ácido acético (1 eq) en metanol, se le adicionó cianoborohidruro de sodio (1,4 eq) en una parte. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción fue completa. La reacción se templó mediante la adición de agua seguida por NaOH 1 N a un pH 10. La mezcla se extrajo 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato de potasio y el disolvente se evaporó, realizándose a continuación una cromatografía para proporcionar el producto puro.
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Se prepararon los siguientes compuestos de referencia fijando los grupos de cola mediante el uso del procedimiento general descrito:
1-[1-(naft-1-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona MS: m/z 357,2 (M+1).
1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona MS: m/z 357,3 (M+1).
1-[1-(p-fenilbencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona MS: m/z 383,2 (M+1).
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1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC:98,7%
MS: m/z 411,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,65 (bd, 2H), 2,05 (bt, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 3,02 (bd, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,01 (t, 1H), 4,30 (m; 1H), 7,00 (t, 1H), 7,15-7,35 (m, 13H).
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1-[1-(p-cianobencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/Z 332,2 (M+1).
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1-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 413,3 (M+1)
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1-[1-(1,3,4-tetrahidronaft-2-il)-4-piperidin]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 347,5 (M+1).
^{1}HNMR (CDCl_{3}): d 1,70 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,90-3,00(m, 5H), 3,10 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,00-7,30 (m, 8H).
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1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 315,4 (M+1),
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 6H), 1,00 (m, 3H),1,20 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,2-2,6 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H).
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1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 97%
MS: m/z 311,41 (M+1),
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 1H), 1,30-2,00 (m, 7H), 2,10-2,30 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H).
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1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 332,4 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,80 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 5H), 3,60 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 8H).
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1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 97%
MS: m/z 341,50 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,25 (m, 3H), 1-4-1,7 (m,14H), 2,10 (m, 4H), 2,50(m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): d 23,07, 26,04, 26,89, 27,56, 28,63, 31,27, 32,00, 35,30, 36,33, 46,63, 50,65, 54,06, 66,47, 110,90, 122,17, 124,90, 125,26, 127,94, 144,25, 17531.
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3-etil-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona MS: m/z 375,3 (M+1).
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona MS: m/z 369,2 (M+1).
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3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 342,4 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (t, 3H), 0,90 (m, 6H), 1,00 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,2-2,6 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 4H).
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3-etil-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 339,41 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (m, 3H), 0,90 (m, 1H), 1,30-1,45 (m, 5H), 1,50-2,05 (m, 8H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,3 (m,1H), 6,90-7,30 (m, 4H).
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3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 381,3 (M+1).
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3-etil-1-[1-[4-(1-metiletil)ciclohexil]-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 369,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,88 (t, 3H), 0,92 (d, 6H), 1,17 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 9H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,32-2,55 (m, 3H), 3,15 (b, 2H), 3,43 (t,1H), 4,35 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,22 (d,1H), 7,28 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 361,2 (M+1).
\newpage
3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 97%
MS: m/z 369,50 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (t, 3H), 1,25 (m, 3H), 1-4-1,7 (m, 14H), 2,10 (m, 6H), 2,50(m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etiliden-1-[1-(bencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 333,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,70 (m, 2H), 2,15 (dt, 2H), 2,28 (d, 3H), 2,47 (m, 2H), 3,05 (b, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,08-7,40 (m, 8H), 7,58 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etiliden-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 405,2
\vskip1.000000\baselineskip
3-etiliden-1-[1-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados).
MS: m/z 437,5 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70-1,80 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 8H), 3,10 (m, 2H), 4,10 (M, 1H), 4,3 (m, 1H), 7,00-7,30 (m, 15H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etiliden-1-[1-(p-cianobencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados).
MS: m/z 358,5 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,80 (m, 4H), 2,10-2,60 (m, H), 3,10 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,60 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etiliden-1-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
MS: m/z 405,2.
\vskip1.000000\baselineskip
3-etiliden-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados).
MS: m/z 373,5 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,70-3,10 (m, 18H), 4,3 (m, 1H), 7,00-7,30 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etiliden-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados).
MS: m/z 367,5 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 1H), 1,30-2,00(m, 7H), 2,10-2,30 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H).
\newpage
3-etiliden-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados).
MS: m/z 341,4 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90-2,6 (m, 24H), 2,90 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etiliden-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados).
MS: m/z 337,41 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 1H), 1,30-2,50 (m, 17H), 3,10 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etiliden-1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados).
MS: m/z 359,4 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,80-3,10 (m, 17H), 4,20 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etiliden-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: >97% (2 isómeros combinados).
MS: m/z 367,50 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,25 (m, 3H),1,4-1,7 (m, 21H), 2,10-2,50(m, 2H), 3,10 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,90-7,60 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 425,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,20 (d, 3H), 1,69 (bd,1H), 1,95 (dt, 1H), 2,13-2,30 (m, 5H), 2,72 (bd, 1H), 2,98 (bd, 1H), 3,15 (dq, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,03 (dt, 1H), 4,12 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,10-7,30 (m, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(bencil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 321,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,20 (d, 3H), 1,70(m, 1H), 2,10 (dt, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (dq, 1H), 3,51 (m, 4H), 4,10 (dt, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,38 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(4-propil-ciclohexil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 96,2%
MS: m/z 355,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (m, 3H), 1,15 (m, 3H), 1,22-1,85 (m, 13H), 2,05-2,90 (m, 6H), 2,95-3,20 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,22 (m, 2H).
\newpage
1-[1-(5-metilhex-2-il)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 329,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (m, 9H), 1,15 (m, 3H), 1,20-1,75 (m, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,45-2,75 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,25 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(decahidro-2-naftil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 95,3%
MS: m/z 367,2 (M+1)
^{1}H-NNM (CDCl_{3}):d 1,11 (d, 3H), 1,16-1,85 (m, 16H), 2,20 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,20 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(4-(1-metiletil)-ciclohexil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 96,1%
MS: m/z 355,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,80 (m, 6H), 1,15 (m, 3H), 1,22-1,48 (m, 3H), 1,50-1,90 (m, 6H), 2,15-2,90 (m, 4H), 2,95-3,25 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,22 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(ciclooctilmetil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 355,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,1,2 (d, 3H), 1,15-1,75 (m, 16H), 1,92-2,10 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,12 (dq, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (dt, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,20 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 96,3%
MS: m/z 453,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d (dos t, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 3H), 2,12-2,30 (m, 5H), 7,73 (m, 1H), 2,97 (bd, 1H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,38 (t, 1H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,12 (q, 1H), 6,90-7,00 (dos d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,12-7,32 (m, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 93,2%
MS: m/z 383,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,75-0,95 (m, 6H), 1,05-1,20 (m, 5H), 1,20-1,35 (m, 4H), 1,35-1,75 (m, 6H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15-2,45 (m, 3H), 2,55 (d, 0,5H), 2,75 (d, 0,5 H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,38 (t, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 6,90-7,05 (2H), 7,20-7,25 (m, 2H).
\newpage
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
LC: 92,3%
MS: m/z 357,4 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,75-095 (m, 10H), 1,10 (d, 3H), 1,15-1,40 (m, 3H), 1,40-1,75 (m, 4H), 1,97-2,10 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,43-2,75 (m, 4H), 2,80-2,95 (m, 1H), 3,00-3,25 (m, 1H), 3,40 (t, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-[4-(1-metiletil)ciclohexil]-3-metil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 94,7%
MS: m/z 383,4 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,75-1,05 (m, 8H), 1,10-1,50 (m, 7H), 1,50-1,90 (m, 7H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,15-2,43 (m, 3H), 2,55 (d, 0,5H), 2,75 (d, 0,5H), 2,90-3,25 (m, 3H), 3,40 (t, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 6,90-7,01 (m, 2H), 7,25 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-3-(metil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
LC: 94,3%
MS: m/z 395,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,75-1,90 (dos t, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,15-1,90 (m, 15H), 2,00 (m, 2H),2,20 (bs,1H), 2,40 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,75 (m,1H), 2,90-3,20 (m, 2H), 3,40 (bs, 1H), 3,90-4,15 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 2H).
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Ejemplo de referencia 9
La afinidad con la nociceptina en el receptor ORL1 para compuestos preferidos se obtuvo usando el siguiente ensayo:
Se prepararon membranas a partir de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor (ORL-1) de tipo receptor opioide humano (Biología de Receptores) lisando células en tampón hipotónico helado (MgCl_{2} 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (bandeja de 10 ml/10 cm) seguido por una homogeneización con un triturador de tejido/mano de mortero de teflón. Se recogieron membranas mediante centrifugación a 30.000 x g durante 15 minutos a 4ºC y se resuspendieron pellets en tampón hipotónico a una concentración final de entre 1 y 3 mg/ml. Se determinaron concentraciones de proteínas usando el reactivo para ensayo de proteínas BioRad con seroalbúmina bovina como patrón. Se almacenaron alícuotas de las membranas del receptor ORL-1 a -80ºC.
Se efectuaron ensayos de unión funcional de SGTPgS de la manera siguiente. Se preparó una solución de membrana de ORL-1 adicionando secuencialmente concentraciones finales de proteína de membrana de ORL-1 0,066 mg/ml, saponina 10 mg/ml, GDP 3 mM y [^{35}S]GTPgS 0,20 nM a tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 ml/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos llanos que contenían 10 ml de soluciones madre concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Las reacciones se finalizaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel) y a continuación siguieron tres lavados de filtración con 200 ml de tampón de unión helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración se secaron subsiguientemente a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se adicionaron cincuenta ml/pocillo de cóctel de centelleo (BetaScint; Wallac) y se realizó un recuento de las placas en un Packard Top-Count durante 1 minuto/pocillo.
\newpage
Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste de curvas en el GraphPad PRISM\hat{O}, v. 3.0, y los resultados se exponen en la siguiente tabla 2:
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16
17 
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Ejemplo 10 Síntesis de ciertos grupos de cabeza
Esquema 1
18
Procedimiento
A una mezcla de 4 (21,6 g, 0,2 mol), 5 (15,6 g, 0,1 mol), ácido acético (6 g, 0,1 mol) en 500 ml de dicloroetano, se le adicionaron 29,7 g de triacetoxiborohidruro de sodio (0,14 mol, 1,4 eq) en una parte. El gas se forma entre 30 min y 1 h. La mezcla se agitó durante la noche. La TLC indicó que la reacción se había completado. Se adicionó NaOH 1 N (500 ml) para templar la reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). Los orgánicos combinados se secaron sobre carbonato potásico y el disolvente se evaporó para proporcionar un aceite rojo que se filtró en columna (Et3N 5%, EtOAc 25% y Hexano 70%) para proporcionar 14 g del producto 6 en forma de un sólido blanco (54%).
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Compuesto 6
MS: m/z 249,3 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50-1,90 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,95 (s, 4H), 6,60-6,80 (m, 4H).
A una solución de 13,5 g de 6 (54,4 mmol) en 50 ml de acetonitrilo, se le adicionaron 11,02 g de carbonildiimidazol en una parte. La mezcla se agitó durante la noche. Se precipitó un sólido a partir de la solución el cual se filtró y se lavó con H_{2}O y TBME para proporcionar 7,5 g de producto. El filtrado se evaporó y el material crudo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y solución de carbonato potásico saturada. Los orgánicos se secaron sobre carbonato potásico. El disolvente se evaporó para proporcionar un segundo lote de sólido con un color rosa que se filtró en columna (Et3N 10%, EtOAc 40% y Hexano 50%) para proporcionar otros 4,5 g del producto 7 (81%, combinado).
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Compuesto 7
MS: m/z 274,7 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50-1,90 (m, 7H), 2,50 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,25 (m, 1H).
Una mezcla de 7 (7,5 g, 27,4 mmol) y 8,26 g de PPTS en 50 ml de acetona y H_{2}O (10:1) se agitó en reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó acetona. La adición de agua a la mezcla inició la cristalización para proporcionar 3 g del producto 8 (47,4%).
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Compuesto 8
MS: m/z 231 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 2,20 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 7,10 (m, 4H), 9,5 (br, 1H).
A una mezcla de 8 (7,75 g, 33,65 mmol), bencilamina (3,61 g, 33,65 mmol), ácido acético (2,0 g, 33,65 mmol) en 150 ml de dicloroetano, se le adicionaron 10,3 g de triacetoxiborohidruro de sodio (47,1 mmol, 1,4 eq) en una parte. El gas se forma entre 30 min y 1 h. La mezcla se agitó durante la noche. La TLC indicó que la reacción se había completado. Se adicionó NaOH 1 N (500 ml) para templar la reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). Los orgánicos combinados se secaron sobre carbonato potásico y el disolvente se evaporó para proporcionar un sólido marrón, el cual se filtró en columna (Et3N 5%, EtOAc 25% y Hexano 70% a Et3N 10%, EtOAc 40% y Hexano 50%) para proporcionar 4,7 g del producto 10 en forma de un sólido blanco (53,4%) y 3,01 g del producto 9 en forma de un sólido blanco (34,2%).
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Compuesto 9
MS: m/z 322 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{2}): d 1,40 (m, 2H),1,80-2,35 (m, 6H), 2,70 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,10-7,50 (m, 9H), 9,6 (br, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto 10
MS: m/z 322 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,60 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 7,10-7,50 (m, 9H), 9,6 (br, 1H).
2 g de Pd(OH)2 se adicionaron a una solución de 30 ml de metanol que contenía 4,7 g del compuesto 10. La suspensión resultante se hidrogenó a 50 psi durante 12 horas a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción se había completado durante la noche. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite para eliminar el catalizador. El celite se lavó con metanol dos veces (20 ml). Los orgánicos se combinaron y el disolvente se eliminó para proporcionar un sólido pálido que se purificó mediante cromatografía (MeOH 10%, EtOAc 90%) para proporcionar un producto de color hueso 11 (1,79 g, 50,7%).
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Compuesto 11
MS: m/z 232 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,50-1,85 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 4,30(m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,30 (m, 1H).
A una mezcla de 11 (1,7 g, 7,4 mmol), acetaldehído (0,33 g, 7,4 mmol) en 50 ml de dicloroetano, se le adicionaron 2,2 g de triacetoxiborohidruro de sodio (10,36 mmol, 1,4 eq) en una parte. El gas se forma entre 30 min y 1 h. La mezcla se agitó durante la noche. La TLC indicó que la reacción se había completado. Se adicionó NaOH 1 N (500 ml) para templar la reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). Los orgánicos combinados se secaron sobre carbonato potásico y el disolvente se evaporó para proporcionar un aceite marrón que se cromatografió (Et3N 10%, EtOAc 40% y Hexano 50%) para proporcionar 1,5 g del producto 2 en forma de un aceite pegajoso que se recristalizó a partir de TBME para proporcionar un sólido blanco (78%).
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Compuesto 2
MS: m/z 259,7 (M+1),
^{1}HNMR (CDCl_{3}): d 1,15 (t, 3H), 1,50-1,95 (m, 6H), 2,40-2,75 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 4,35 (m; 1H), 7,10 (m, 3H), 7,35 (m, 1H).
Se adicionaron 1,5 g de Pd(OH)_{2} a una solución de 30 ml de metanol que contenía 3,01 g de compuesto 9. La suspensión resultante se hidrogenó a 50 psi durante 12 horas a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción se había completado durante la noche. La solución se filtró a través de una almohadilla de celite para eliminar el catalizador. El celite se lavó con metanol dos veces (20 ml). Los orgánicos se combinaron y el disolvente se eliminó para proporcionar un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía (MeOH 10%, EtOAc 96%) par proporcionar un producto de color hueso 1 (1,68 g, 77,4%).
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Compuesto 1
MS: m/z 232 (M+1)
^{1}HNMR (CDCl_{3}): d 1,50 (m, 2H), 1,90-2,35 (m, 6H), 3,00 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H).
Esquema 2
19
Procedimiento
Aproximadamente 2,5 g de NaH se lavaron con THF dos veces, se suspendieron en 100 ml de DMF, y a continuación a la mezcla se le adicionaron 8,15 g de 7 (38 mmol). Se forma gas, y después de 5 minutos, se adicionaron 7,13 g de yoduro de etilo (45,7 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Una LC/MS indicó que el material de partida se consumió completamente. La reacción se enfrió y a la mezcla se le adicionó H_{2}O. El producto comenzó a precipitarse a partir de la solución. Los cristales se recogieron mediante filtración para proporcionar 9,7 g de 12 (84,7%).
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Compuesto 12
MS: m/z 303,3 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,30 (t, 3H), 1,70-1,90 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 3,85-4,00 (m, 6H), 4,50 (m, - 1H), 7,05 (m, 3H), 7,25 (m, 1H).
Una mezcla de 12 (9,7 g, 32,2 mmol) y 9,72 g de PPTS en 50 ml de acetona y H2O (10:1) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la acetona se evaporó. La adición de agua a la mezcla inició la cristalización para proporcionar 6,85 g de producto 13 (82,3%).
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Compuesto 13
MS: m/z 259 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,35 (t, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,60 (m, 6H), 3,95 (q, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,10 (m, 4H).
A una mezcla de 13 (6,85 g, 26,5 mmol), bencilamina (2,84 g, 26,5 mmol), ácido acético (1,59 g, 26,5 mmol) en 150 ml de dicloroetano, se le adicionaron 7,86 g de triacetoxiborohidruro de sodio (37,1 mmol, 1,4 eq) en una parte. El gas se forma entre 30 min y 1 h. La mezcla se agitó durante la noche. La TLC indicó que la reacción se había completado. Se adicionó NaOH 1 N (500 ml) para templar la reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml x2). Los orgánicos combinados se secaron sobre carbonato potásico y el disolvente se evaporó para proporcionar un sólido marrón, el cual se filtró en columna (Et3N 5%, EtOAc 25% y Hexano 70% a Et3N 10%, EtOAc 40% y Hexano 50%) para proporcionar 1,52 g de producto 14 en forma de un sólido blanco y 1,08 g de producto 15 en forma de un sólido blanco.
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Compuesto 14
MS: m/2 350 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,35 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,95 (ddd, 2H), 4,45 (m, 1H), 7,00-7,50 (m, 9H).
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Compuesto 15
MS: m/z 350 (M+1). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,35 (m, 5H), 1,90 (m, 2H), 2,10-2,35 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,95 (ddd, 2H), 4,40 (m, 1H), 7,00-7,50 (m, 9H).
0,3 g de Pd(OH)2 se adicionaron a una solución de 20 ml de metanol que contenía 0,5 g de compuesto 14. La suspensión resultante se hidrogenó a 50 psi durante 12 horas a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción se había completado durante la noche. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite para eliminar el catalizador. El celite se lavó con metanol dos veces (20 ml). Los orgánicos se combinaron y el disolvente se eliminó para proporcionar un sólido pálido que se purificó mediante cromatografía (MeOH 10%, EtOAc 90%) para proporcionar un producto de color hueso 3 (300 mg, 50%).
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Compuestos 3
MS: m/z 232 (M+1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,35 (t, 3H), 1,50-1,85 (m, 8H); 2,60 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,95 (ddd, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,10 (m,3H), 7,30 (m,1H).
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Ejemplo 11 Fijación de grupos de cola
Se fijaron grupos de cola a los grupos de cabeza según el siguiente procedimiento:
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20 
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Procedimiento general para la alquilación
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina (1 eq) en dimetilformamida, se le adicionó 1 eq de bromuro o cloruro de alquilo en una parte. La mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante la noche. La TLC indicó que la reacción fue completa. La reacción se templó mediante la adición de agua seguida por NaOH 1 N a un pH 10. La mezcla se extrajo 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato de potasio y el disolvente se evaporó, realizándose a continuación una cromatografía para proporcionar el producto puro.
Procedimiento general para la aminación reductora
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq), amina (1 eq), y ácido acético (1 eq) en metanol, se le adicionó cianoborohidruro de sodio (1,4 eq) en una parte. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción fue completa. La reacción se templó mediante la adición de agua seguida por NaOH 1 N a un pH 10. La mezcla se extrajo 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato de potasio y el disolvente se evaporó, realizándose a continuación una cromatografía para proporcionar el producto puro.
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Se prepararon los siguientes compuestos fijando los grupos de cola mediante el uso de los procedimientos generales descritos:
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
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1-[4-[(naft-2-il-metil)etilamino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 400,2 (M+1)
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1-[4-(norbornan-2-ilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 326,3 (M+1)
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1-[4-[[4-(1-metiletil)-ciclohexil]amino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 356,4 (M+1)
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1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 368,2 (M+1)
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1-[4-(etilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
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1-[4-[(indan-2-il)bencilamino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 466,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,30 (t, 3H), 1,50-1,75 (m, 2H), 1,90 (b, 2H), 2,02 (b, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,90 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 6,95-7,45 (m, 13H).
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1-[4-[(ciclooctilmetil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 99%
MS: m/z 384,5
^{1}HNMR(CDCl_{3}): d1,40-1,90 (m, 24H), 2,30 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,90 (ddd, 2H), 4,20 (m, 1H); 7,10 (m, 3H), 7,30 (m, 1H).
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1-[4-[(naft-2-il)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 97%
MS: m/z 399
^{1}HNMR (CDCl_{3}): d 1,50 (t, 3H), 1,80 (m, 5H), 2,0 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,90 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-[(p-benciloxibencil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 97%
MS: m/z 455
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,40 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 2,60 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,10 (m, 6H), 7,50 (m, 6H), 7,90 (m,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-[(ciclooctilmetil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 99%
MS: m/z 369
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,40 (t, 3H), 1,70 (m, 5H), 1,90 (m, 12H), 2,10 (m,3H), 2,40 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,20 (m,1H), 7,10 (m, 1H), -7,30 (m, 3H).
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1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 99%
MS: m/z 395
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,40 (t, 3H), 1,70 (m, 3H), 1,80 (m, 3H), 1,90 (m, 12H), 2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 3H), 2,50 (q, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,20 (m,1H), 4,30 (m,1H), 7,0 (m, 1H), 7,30 (m,3H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-[(p-fenilbencil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 440,8 (M+1)
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 1,75 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 4H), 3,35-3,52 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,59 (t, 2H), 7,60-7,72 (m, 6H), 7,78 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-[(1,2,3,4-tetrahidronaftil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 93,9%
MS: m/z 405,7 (M+1)
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 1,70 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,39 (b, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,00 (b, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (b, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,15 (b, 4H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-[(4-propil-ciclohexil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 399,6 (M+1)
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 0,95 (t, 3H), 1,10 (m, 1H), 1,20-1,60 (m, 6H), 1,70 (b, 5H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 2,30 (b, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-[(5-metilhex-2-il)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 373,5 (M+1)
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 0,95 (d, 6H), 1,25-1,40 (m, 5H), 1,50-1,75 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 1,95 (b, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 2H), 3,35-3,55 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 7,40 (d,1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 411,7 (M+1)
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 0,90-2,10 (m, 18H), 2,10-2,50 (m, 5H), 2,82 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (d, 1H).
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1-[4-(ciclooctilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
LC: 95,4%
MS: m/z 385,7 (M+1)
^{1}H-NMR(MeOH-d_{4}): d 1,50-2,10 (m, 13H), 2,30 (m, 2H), 2,40-2,52 (m, 3H), 2,80-2,95 (m, 3H), 3,45 (m, 2H); 3,70 (m, 1H), 4,38 (m,1H), 7,40 (d, 1H), 7,63 (s, 1H); 7,70 (d, 1H).
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1-[4-[(indan-2-il)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 391,6 (M+1)
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 1,70 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 4,30-4,45 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 211), 7,42 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,72 (d, 1H).
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1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 399,5 (M+1)
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 1,40-1,85 (m, 15H), 2,00 (m, 4H), 2,25-2,50 (m, 4H), 2,93 (d, 2H), 3,30 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
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1-[4-[(4-fenil-ciclohexil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 433,7 (M+1)
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 1,65 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 8H), 2,25-2,50 (m, 5H), 3,90 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 7,15-7,40 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
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1-[4-(dibencilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 100%
MS: m/z 455,6 (M+1).
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 2,00-2,25 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 4,25-4,65 (m, 4H), 7,30 (d, 1H), 7,45-7,58 (m, 10H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
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1-[4-[(5-metilhex-2-il)amino]-ciclohexil]-7-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
LC: 99,1%
MS: m/z 373,3 (M+1)
^{1}H-NMR (MeOH-d_{4}): d 0,95 (d, 6H), 1,30 (d, 3H), 1,45-1,68 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,18-2,32 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H).
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Otros compuestos dentro del alcance de la fórmula (III) ó (IIIA) de la presente invención se pueden sintetizar mediante técnicas análogas.
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Ejemplo 12
La afinidad con la nociceptina en el receptor ORL1 para compuestos preferidos se obtuvo usando el siguiente ensayo:
Se prepararon membranas a partir de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor (ORL-1) de tipo receptor opioide humano (Biología de Receptores) lisando células en tampón hipotónico helado (MgCl_{2} 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (bandeja de 10 ml/10 cm) seguido por una homogeneización con un triturador de tejido/mano de mortero de teflón. Se recogieron membranas mediante centrifugación a 30.000 x g durante 15 minutos a 4ºC y se resuspendieron pellets en tampón hipotónico a una concentración final de entre 1 y 3 mg/ml. Se determinaron concentraciones de proteínas usando el reactivo para ensayo de proteínas BioRad con seroalbúmina bovina como patrón. Se almacenaron alícuotas de las membranas del receptor ORL-1 a -80ºC.
Se efectuaron ensayos de unión funcional de SGTPgS de la manera siguiente. Se preparó una solución de membrana de ORL-1 adicionando secuencialmente concentraciones finales de proteína de membrana de ORL-1 0,066 mg/ml, saponina 10 mg/ml, GDP 3 mM y [^{35}S]GTPgS 0,20 nM a tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 ml/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos llanos que contenían 10 ml de soluciones madre concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Las reacciones se finalizaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel) y a continuación siguieron tres lavados de filtración con 200 ml de tampón de unión helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración se secaron subsiguientemente a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se adicionaron cincuenta ml/pocillo de cóctel de centelleo (BetaScint; Wallac) y se realizó un recuento de las placas en un Packard Top-Count durante 1 minuto/pocillo.
Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste de curvas en el GraphPad PRISM\hat{O}, v. 3.0, y los resultados se exponen en la siguiente tabla 3:
21
22 
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Ejemplo de referencia 13
Síntesis de grupos de cabeza de bencimidazol sustituidos 
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23
Procedimiento
Una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral (0,67 g, 16,7 mmol) se lavó con pentano seco y a continuación se suspendió en 80 mL de THF seco bajo N_{2}. Se adicionó el Compuesto 1 (patente europea 0029707) (3,80 g, 11,1 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y a continuación se calentó a 50ºC. Se adicionó bromuro de etilo (1,06 mL, 13,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 18 h. Una TLC (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:MeOH 96:4) mostró que la reacción se completó en aproximadamente un 40%. Se adicionaron hidruro sódico (0,67 g) y bromuro de etilo (1,06 mL) adicionales. Después de calentarla a 50ºC durante unas 24 h adicionales, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se templó con agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de bicarbonato sódico acuosa (1 x), se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó para proporcionar el producto crudo en forma de un sólido amarillo. Una trituración con éter dietílico proporcionó el producto puro 2 en forma de un sólido blanco (3,38 g, 82%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,45-1,55 (m, 12H), 1,82 (bs, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 4,30 (bs, 2H), 4,41 (q, 2H), 4,82 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H).
A una solución de 2 (3,60 g, 9,74 mmol) en 100 mL de acetato de etilo se le adicionaron 25 mL de una mezcla 1:1 de acetato de etilo y HCl concentrado. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 h, y se evaporó a sequedad. El residuo se neutralizó con 50 mL de amoniaco metanólico 10:1 y se evaporó nuevamente a sequedad. El residuo se suspendió en 100 mL de una mezcla 1:1 de MeOH y CH_{2}Cl_{2}, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para dejar un sólido de color hueso. Una cromatografía flash en gel de sílice, eluyéndose con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{3} (300:10:1) proporcionó un producto puro 3 en forma de un sólido cristalino blanco (1,98 g, 76%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,45 (t, 3H), 1,82 (bs, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 1H).
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Ejemplo de referencia 14
Fijación de grupos de cola
Se fijaron grupos de cola a los grupos de cabeza según los siguientes procedimientos:
24
Procedimiento general para la alquilación
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina (1 eq) en dimetilformamida, se le adicionó 1 eq de bromuro o cloruro de alquilo en una parte. La mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante la noche. La TLC indicó que la reacción fue completa. La reacción se templó mediante la adición de agua seguida por NaOH 1 N a un pH 10. La mezcla se extrajo 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato de potasio y el disolvente se evaporó, realizándose a continuación una cromatografía para proporcionar el producto puro.
Procedimiento general para la aminación reductora
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq), amina (1 eq), y ácido acético (1 eq) en metanol, se le adicionó cianoborohidruro de sodio (1,4 eq) en una parte. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción fue completa. La reacción se templó mediante la adición de agua seguida por NaOH 1 N a un pH 10. La mezcla se extrajo 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato de potasio y el disolvente se evaporó, realizándose a continuación una cromatografía para proporcionar el producto puro.
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Se prepararon los siguientes compuestos de referencia fijando los grupos de cola mediante el uso de los procedimientos generales descritos:
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(p-fenilbencil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1:50 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,48 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,15-7,70 (m, 13H).
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2-cianoimino-3-etil-1-[1-(p-benciloxibencil)-4-piperidinil] 1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 96,5%
MS: m/z 466,5 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):d 1,55 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,48 (q, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,15-7,65 (m, 11H).
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2-cianoimino-3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil] 1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 93,9%
MS: m/z
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,55 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,18 (bd, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,50 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,20-7,90 (m, 11H).
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2-cianoimino-3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
MS: m/z 394,4 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,90-2,28 (m, 21H), 3,10 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 4,42 (q. 2H), 5,15 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,80 (b, 1H).
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2-cianoimino-3-etil-1-[1-[4-(2-propil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS; m/z 394,5 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,90 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,15-2,35 (m, 14H), 3,10 (m, 5H), 3,70 (m, 2H), 3,92 (bs, 1H), 4,40 (q, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,80 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 93,9%
MS: m/z 406,6 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,25-2,35 (m, 24H), 1,15 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 7,20-7,80 (m, 4H).
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2-cianoimino-3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 380,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,50-1,80 (m, 13H), 1,90 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 3,05 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,42 (q, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (d, 1H). (m, 1H), 7,78 (m, 1H).
\newpage
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 94,5%
MS: m/z 462,2(M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,40 (t, 3H), 1,70 (bs, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,95 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,32 (q, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,00-7,32 (m, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
MS: m/z 464,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,40 (t, 3H), 1,73 (bs, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,18-2,45 (m, 6H), 2,98 (b, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,63 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 13H), 7,40 (d, 1H).
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2-cianoimino-3-etil-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 94,0%
MS: m/z 400,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,30-1,70 (m, 6H), 1,85 (m 2H), 2,05 (m, 1H), 2,45 (m, 3H), 2,85 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,71 (m, 1H), 7,00-7,60 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 94,9%
MS: m/z 368,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (d, 6H), 0,95 (d, 3H), 1,12-1,65 (m, 8H),1,80 (m, 2H), 2,27-2,60 (m, 5H), 2,85 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 7,08-7,30 (m, 3H), 7,45 (m, 1H).
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2-cianoimino-3-etil-1-[1-(norbornan-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 99,2%
MS: m/z 364,7 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,10-2,10 (m, 13H), 2,35 (m, 1H), 2,50-2,70 (m, 3H), 2,70-2,90 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,50 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-cianoimino-3-etil-1-[1-(1,3-dihidroinden-2-il)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 92,1%
MS: m/z 386,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,42 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,02-3,19 (m, 4H), 3,23 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 4,80 (m, 1H), 7,08-7,30 (m, 7H), 7,45 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-cianoimino-3-Etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 394,7 (M+1)
^{1}H-NMR (MeOH): d 1,35-2,00 (m, 20H), 2,60-2,85 (m, 6H), 3,40 (m, 2H), 2,52 (q, 2H), 4,90 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (m,1H), 7,70 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-cianoimino-3-(2-hidroxi)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 396,3 (M+1)
^{1}H-NMR (DMSO): 7,52 (dt, 1H), 7,45 (dt, 1H), 7,21 (m, 2H), 4,97 (t, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,76 (q, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,61 (bt, 1H), 2,33 (m, 4H), 1,76-1,37 (m, 16H).
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2-cianoimino-3-metoxicarbonilmetil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 98,3%
MS: m/z 424,2 (M+1) 1)
^{1}H-NMR (DMSO): 7,56 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,62 (bt, 1H), 2,32 (m, 4H), 1,80-1,35 (m, 16H).
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2-cianoimino-3-cianometil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 391,2 (M+1)
^{1}H-NMR (DMSO): 7,60 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 4,77 9m, 1H), 3,33 (d, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,62 (bt, 1H), 2,33 (m, 4H), 1,86-1,37 (m, 16H).
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2-cianoimino-3-butil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 95,4%
MS: m/z 352,2 (M+1)
^{1}H-NMR (DMSO): 7,58 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,55 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,34 (t, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,80 (m,1H), 2,55 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,80-1,30 (m, 18H), 0,90 (t, 3H).
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2-cianoimino-3-(2-metanosulfonamido)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 473,2 (M+1)
^{1}H-NMR (DMSO): 7,53 (dd, ^{1}H), 7,44 (dd, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,60 (bt, 1H), 2,31 (m, 4H), 1,76-1,37 (m, 15H).
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2-cianoimino-3-acetomido-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 409,2 (M+1)
^{1}H-NMR (DMSO): 7,75 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,33 (d, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,62 (bt, 1H), 2,30 (m, 4H), 1,80-1,37 (m, 15H).
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2-cianoimino-3-carboximetil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 97,5%
MS: m/z 409,9 (M+1)
^{1}H-NMR (DMSO): 7,45 (dd,1H), 7,14 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 4,50 (m,1H), 2,87 (m, 2H), 2,61 (bt, 1H), 2,33 (m, 4H), 1,75-1,37 (m, 15H).
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2-cianoimino-3-(2-dimetilamino)etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
LC: 100%
MS: m/z 423,3 (M+1)
^{1}H-NMR (DMSO): 7,60-6,96 (m, 4H), 6,54 (2H, a), 4,65 (m, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 2,63 (m, 3H), 2,56-2,37 (m, 4H), 1,85-1,35 (m, 15H).
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2-cianoimino-1-[1-(ciclooctil)-3-hidroximetil-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
2-cianoimino-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-7-azabencimidazol;
2-cianoimino-1-[1-(ciclooctil)-2,6-etano-4-ona-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol
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Ejemplo de referencia 15
La afinidad con la nociceptina en el receptor ORL1 para compuestos preferidos se obtuvo usando el siguiente ensayo:
Se prepararon membranas a partir de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor (ORL-1) de tipo receptor opioide humano (Biología de Receptores) lisando células en tampón hipotónico helado (MgCl_{2} 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (bandeja de 10 ml/10 cm) seguido por una homogeneización con un triturador de tejido/mano de mortero de teflón. Se recogieron membranas mediante centrifugación a 30.000 x g durante 15 minutos a 4ºC y se resuspendieron pellets en tampón hipotónico a una concentración final de entre 1 y 3 mg/ml. Se determinaron concentraciones de proteínas usando el reactivo para ensayo de proteínas BioRad con seroalbúmina bovina como patrón. Se almacenaron alícuotas de las membranas del receptor ORL-1 a -80ºC.
Se efectuaron ensayos de unión funcional de SGTPgS de la manera siguiente. Se preparó una solución de membrana de ORL-1 adicionando secuencialmente concentraciones finales de proteína de membrana de ORL-1 0,066 mg/ml, saponina 10 mg/ml, GDP 3 mM y [^{35}S]GTPgS 0,20 nM a tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 ml/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos llanos que contenían 10 ml de soluciones madre concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Las reacciones se finalizaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel) y a continuación siguieron tres lavados de filtración con 200 ml de tampón de unión helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración se secaron subsiguientemente a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se adicionaron cincuenta ml/pocillo de cóctel de centelleo (BetaScint; Wallac) y se realizó un recuento de las placas en un Packard Top-Count durante 1 minuto/pocillo.
Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste de curvas en el GraphPad PRISM\hat{O}, v. 3.0, y los resultados se exponen en la siguiente tabla 4:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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26
Ejemplo 16
Según el siguiente ensayo se obtuvo la afinidad en el receptor \mu para compuestos:
Se preparó una solución de membranas de receptores opioides mu adicionando secuencialmente concentraciones finales de 0,075 \mug/\mul de la proteína de membrana deseada, saponina 10 \mug/ml, GDP 3 pM y [^{35}S]GTP\gammaS 0,20 nM a tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 \mul/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos llanos que contenían 10 \mul de soluciones madre concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Las reacciones se finalizaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel) y a continuación siguieron tres lavados de filtración con 200 \mul de tampón de unión helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración se secaron subsiguientemente a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se adicionaron cincuenta \mul/pocillo de cóctel de centelleo (MicroScint20, Packard) y se realizó un recuento de las placas en un Packard Top-Count durante 1 minuto/pocillo.
Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste de curvas en el GraphPad PRISM^{TM}, v. 3.0, y en la siguiente tabla 5 se exponen los resultados para varios compuestos:
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(Tabla pasa a página siguiente)
27

Claims (19)

1. Compuesto de la fórmula (III):
29
en la que R es hidrógeno, alquiloC_{1-10}, cicloalquiloC_{3-12}, cicloalquiloC_{3-12} alquiloC_{1-4}-, alcoxiloC_{1-10}, ciclo-
alcoxiC_{3-12}-, alquiloC_{1-10} sustituido con entre 1 y 3 halógenos, cicloalquiloC_{3-12} sustituido con entre 1 y 3 halógenos, cicloalquiloC_{3-12} alquiloC_{1-4} sustituido con entre 1 y 3 halógeno, alcoxiC_{1-10} sustituido con entre 1 y 3 halógenos, cicloalcoxiC_{3-12} sustituido con entre 1 y 3 halógenos, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, -CH_{2}OH, -SO_{2}N(V_{1})_{2}, hidroxi-al-
quiloC_{1-10}-, hidroxi-cicloalquiloC_{3-10}-, ciano-alquiloC_{1-10}, ciano-cicloalquiloC_{3-10}, -CON(V_{1})_{2}, NH_{2}SO_{2}C_{1-4}alquilo-,
NH_{2}SOC_{1-4}alquilo-, sulfonilamino-alquiloC_{1-10}-, diaminoalquilo-, -sulfonil-alquiloC_{1-4}, un anillo heterocíclico de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 6 miembros, un alquiloC_{1-4}- heterocíclico de 6 miembros, un alquiloC_{1-4}- heteroaromático de 6 miembros, un anillo aromático de 6 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un anillo heteroaromático de 5 miembros, un alquiloC_{1-4}- heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con un oxo o tio, un alquiloC_{1-4}- heteroaromático de 5 miembros, -C_{1-5}(=O)W_{1}, -C_{1-5}(=NH)W_{1}, -C_{1-5}NHC(=O)W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)_{2}W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)W_{1}, en los que W_{1} es hidrógeno, alquiloC_{1-10}, cicloalquiloC_{3-12}, alcoxiC_{1-10}, cicloalcoxiC_{3-12}, -CH_{2}OH, amino, alquilaminoC_{1-4}-, di-alquilaminoC_{1-4}-, o un anilo heteroaromático de 5 miembros opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 alquilos inferiores;
en los que cada V_{1} se selecciona de forma independiente de entre H, alquiloC_{1-6}, cicloalquiloC_{3-6}, bencilo y fenilo;
n es un entero de entre 0 y 3;
D es un cicloalquilo de entre 5 y 8 miembros, un heterociclo de entre 5 y 8 miembros o un grupo aromático o heteroaromático de 6 miembros;
Z es un sistema cicloalquilamino de la fórmula (IV):
30
en la que A, B y Q son de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-12}, alcoxi C_{1-10}, cicloalcoxi C_{3-12}, -CH_{2}OH, -NHSO_{2}, hidroxi-alquiloC_{1-10}-, aminocarbonilo-, alquilaminocarboniloC_{1-4}-, di-alquilaminocarboniloC_{1-4}-, acilamino-, acilaminoalquilo-, amida, sulfonilamino-alquiloC_{1-10}-, ó A-B pueden formar conjuntamente un puente C_{2-6}, ó B-Q pueden formar conjuntamente un puente C_{3-7}, ó A-Q pueden formar conjuntamente un puente C_{1-5};
R_{1} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquiloC_{7-10}, alqueniloC_{2-10}, amino, alquilaminoC_{1-10}-, cicloalquilaminoC_{3-12}-, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, ciano, ciano-alquiloC_{1-10}-, ciano-cicloalquiloC_{3-10}-, NH_{2}SO_{2}-, NH_{2}SO_{2}C_{1-4}alquilo-, NH_{2}SOC_{1-4}alquilo-, aminocarbonilo-, alquilaminocarboniloC_{1-4}-, di-alquilaminocarboniloC_{1-4}-, bencilo, cicloalqueniloC_{3-12}-, un anillo arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un sistema de anillo hetero-bicíclico, y un sistema de anillo espiro de la fórmula (V):
31
en la que X_{1} y X_{2} se seleccionan de forma independiente del grupo consistente en NH, O, S y CH_{2}; y en la que dicho alquilo, cicloalquiloC_{7-12}, alquenilo, alquilaminoC_{1-10}-, cicloalquilaminoC_{3-12}-, o bencilo de R_{1} se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, nitro, trifluorometilo-, ciano, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, ciano-alquiloC_{1-10}, -C_{1-5}(=O)W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O_{2})W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)W_{1}, un alquiloC_{0-4}- heteroaromático de 5 miembros, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dicho fenilo, bencilo, y benciloxi con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquiloC_{1-10}-, alcoxiC_{1-10}- y ciano; y en la que dicho cicloalquilo C_{7-12}, cicloalquenilo C_{3-2}, anillo arilo, heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, sistema de anillo hetero-bicíclico, o sistema de anillo espiro de la fórmula (V) se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, nitro, trifluorometilo-, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, en los que dicho fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, y ciano;
R_{2} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y cicloalquilo C_{3-12}, sustituyéndose opcionalmente dicho cicloalquilo con un grupo oxo, amino, alquilamino o dialquilamino;
o una sal de los mismos o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto de la reivindicación 1, en el que D es fenilo o un grupo heteroaromático de 6 miembros que contiene entre 1 y 3 átomos de nitrógeno.
3. Compuesto de la reivindicación 1, en el que R se selecciona del grupo consistente en -CH_{2}C=ONH_{2}, -C(NH)NH_{2}, piridilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, furanilmetilo, -C=OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}NHC=OCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, furanilcarbonil-, metilpirrolilcarbonil-, diazolcarbonil-, azolmetil-, trifluoroetil-, hidroxietil-, cianometil-, oxo-oxazolmetil-, y diazolmetil-.
4. Compuesto de la reivindicación 1, en el que R se selecciona del grupo consistente en -CH_{2}COOV_{1}, tetrazolilmetil-, cianometil-, NH_{2}SO_{2}metil-, NH_{2}SOmetil-, aminocarbonilmetil-, C_{1-4}alquilaminocarbonilmetil-, y diC_{1-4}alquilaminocarbonilmetil-.
5. Compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (IIIA):
32
en la que
n es un entero de 0 a 3;
Z es un sistema cicloalquilamino de la fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los átomos de carbono y/o nitrógeno son no sustituidos o están sustituidos con un grupo alquilo inferior, halógeno, hidroxi, fenilo, bencilo o alcoxi;
R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} y cicloalcoxi C_{3-12};
R_{1} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{7-10}, alquenilo C_{2-1}, amino, alquilamino C_{1-10}, cicloalquilamino C_{3-12}, bencilo, cicloalquenilo C_{3-12}, un anillo arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un sistema de anillo heterobicíclico, y un sistema de anillo espiro de la fórmula (V):
34
en la que X_{1} y X_{2} se seleccionan de forma independiente de grupo consistente en NH, O, S y CH_{2};
en la que dicho alquilo, cicloalquilo C_{7-12}, alquenilo, alquilamino C_{1-10}, cicloalquilamino C_{3-12}, o bencilo se sustituye opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dicho fenilo, bencilo y benciloxi con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} y ciano;
en la que dichos cicloalquilo C_{7-12}, cicloalquenilo C_{3-12}, anillo arilo, heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, sistema de anillo heterobicíclico, y sistema de anillo espiro de la fórmula (V) se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, nitro, trifluorometilo, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi,
en los que dichos fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi se sustituyen opcionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} y ciano;
R_{2} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y cicloalquilo C_{3-12}
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto de la reivindicación 5, en el que R_{1} es alquilo seleccionado del grupo consistente en metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, y hexilo.
7. Compuesto de la reivindicación 5, en el que R_{1} es cicloalquilo seleccionado del grupo consistente en cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, y norbornilo.
8. Compuesto de la reivindicación 5, en el que R_{1} es tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, o dibenzocicloheptilo.
9. Compuesto de la reivindicación 5, en el que R_{1} es fenilo o bencilo.
10. Compuesto de la reivindicación 5, en el que R_{1} es un anillo aromático bicíclico.
11. Compuesto de la reivindicación 10, en el que dicho anillo aromático bicíclico es indenilo, quinolina o naftilo.
12. Compuesto de la reivindicación 5, en el que n es 0.
13. Compuesto de la reivindicación 5, en el que tanto X_{1} como X_{2} son O.
14. Compuesto de la reivindicación 5, en el que Z es un sistema cicloalquilamino de la fórmula (VI).
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto de la reivindicación 1 y la reivindicación 5 seleccionado del grupo consistente en
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(naft-2-il-metil)etilamino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-(norbornan-2-ilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[[4-(1-metiletil)-ciclohexil]amino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-(etilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-(bencilamino)-ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(indan-2-il)bencilamino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(ciclooctilmetil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(naft-2-il)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(p-benciloxibencil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-3-etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4(bencilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-(dibencilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(p-fenilbencil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(1,2,3,4-tetrahidronaftil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(4-propil-ciclohexil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(5-metilhex-2-il)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(decahidro-2-naftil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-(ciclooctilamino)-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(indan-2-il)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(4-fenil-ciclohexil)amino]-ciclohexil]-5-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-[(5-metilhex-2-il)amino]-ciclohexil]-7-carbamoil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Uso de un compuesto analgésico según la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para tratar el dolor.
18. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para modular una respuesta farmacológica del receptor ORL1.
19. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para modular una respuesta farmacológica de un receptor opioide.
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