MXPA02000340A - Derivados de benzimidazolona y su uso como inhibidores fosfodiesterasa. - Google Patents

Derivados de benzimidazolona y su uso como inhibidores fosfodiesterasa.

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Abstract

Un compuesto de la formula (Ia) (ver formula) en donde X2 es CH o nitrogeno; Y2 es oxigeno o azufre; Rl2 y R22 son sustituyantes especificos, R42 y R52 son los mismos o diferentes, hidrogeno, halogeno, ciano, alcoxi inferior o alcoxi inferior-aralqui1o sustituido; o dos de R32, R42 y R52 pueden combinarse juntos para formar un grupo alquilendioxi inferior, y m es 1 o 2, son utiles como inhibidores cGMP-PDE.

Description

DERIVADOS DE BENZ IMIDAZOLONA Y SU USO COMO INHIBIDORES FOSFODIESTERASA DESCRIPCIÓN Campo Técnico La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que tienen actividades de tipo farmacológico, sus composiciones farmacéuticas y su empleo como un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por cGMP-PDE.
Técnica Antecedente Se sabe que el monofosfato de guanos ina- 3 ' , 5'cíclico (de aquí en adelante referido como cGMP) derivado de un trifosfato de guanosina-5' posee una actividad relajante del músculo liso y que una fosfodiesterasa del monofosfato de guanosina-3 ' , 5T cíclico (de aquí en adelante referido como cGMP-PDE) actúa para catalizar la degradación de cGMP en monofosfato de guanos ina- 5 ' . cGMP-PDE es una familia de enzimas que consiste de PDE-I, II, V y así sucesivamente. Los compuestos que poseen actividad inhibidora de cGMP-PDE se describen en las Publicaciones de Patente Europeas Números: 579,496; 534,443; 526,004; 636,626; en las Patentes de Estados Unidos Números 3,819,631; 5,294,612; 5,488,055; Publicaciones de Patente Internacionales Números 93/07,124; 94/19,351; 95/18,097; 96/32,379; Publicaciones de Patente Japonesas Números 05-222,000; 07-330,777; y así sucesivamente. Además, ciertas clases de compuestos de benzimidazolona que tienen afinidad para los receptores de vasopresina y/o oxitocina se describen en la Patente Japonesa Kokai No. Hei 8 ( 1996 ) -73439.
Descripción de la Invención De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos heterocíclicos novedosos representados por la siguiente fórmula (la) y sus composiciones farmacéuticas. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por cGMP-PDE (especialmente, PDE-V) , que contiene un compuesto heterocíclico representado por la siguiente fórmula (I) como un ingrediente activo. Específicamente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (la) en donde Xa es CH o un átomo de nitrógeno; Ya es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; RJ es un átomo de halógeno; grupo ciano grupo nitro; grupo carbamoilo; un grupo alquilcarbamoilo inferior que puede ser sustituido por un grupo heterocíclico; un grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo acilo; o un grupo alcansulfonilo inferior. R2a es un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico, entre los cuales el grupo alquilo inferior puede tener de uno a tres sustituyentes, seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, hidrox'i protegido, acilo, alcoxi inferior-aralqui loxi sustituido, amino, alquilamino inferior, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, al cansul foni 1 amino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famoilamino , carboxi protegido, carboxi, alcansulfonilo inferior, alquilendioxi inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior y sulfamoilo; y el grupo cicloalquilo y el grupo heterocíclico puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior- aralqui loxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansulfonilamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famoilamino , carboxi protegido, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxi alquilo inferior protegido, alquilendioxi inferior, carbamoilo y sui famoilo , R3a, R4a y R5a son los mismos o diferentes, átomo de hidrogeno, un átomo de halógeno, un grupo alcanoilo inferior, grupo carboxi, un grupo carboxi protegido, grupo carbamoilo, grupo nitro, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, opcionalmente sustituido por hidroxi, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi inferior-aral quilo sustituido; o dos de R3a, R4a y R5a pueden combinar juntos para formar un grupo alquilendioxi inferior, m es un entero de 1 ó 2, con la condición de que cuando R3a sea un átomo de hidrogeno, R es un grupo alcoxi inferior y R es un átomo de hidrogeno, un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior, un grupo carboxi protegido, un grupo carboxi o un grupo nitro, entonces (1) el grupo alquilo inferior para R2a tiene de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior aralquiloxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansulfonilamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famo i lamino , carboxi protegido, carboxi, alcansulfonilo inferior, alquilendioxi inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior y sui f amo ilo, (2) el grupo cicloalquilo para R2a tiene de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-aralqui loxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansul fonilamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famoi lamino , carboxi protegido, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior protegido, alquilendioxi inferior, carbamoilo, y sulfamoilo, (3) el grupo heterocíclico para R2a se selecciona del grupo pirrolidinilo, grupo dioxanilo y grupo piperidilo, cuyos grupos pueden ser sustituidos con carboxi protegido, acilo, alcansulfonilo inferior, carbamoilo o sulfamoilo, (4) Rla es un grupo carbamoilo; un grupo alquilcarbamoilo inferior, que puede encontrarse sustituido con un grupo heterocíclico; grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo acilo; o un grupo alcansulfonilo inferior; (5) Xa es un átomo de nitrógeno; (6) m es un entero de 2; o (7) Ya es un átomo de azufre, su profármaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . De acuerdo con la presente invención, también se proporciona una composición farmacéutica dirigida al tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por cGMP-PDE que comprende un compuesto de la siguiente fórmula (I) : en donde X es CH o un átomo de nitrógeno; Y es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; R1 es un átomo de halógeno; grupo ciano; grupo nitro; grupo carbamoilo; un grupo alquilcarbamoilo inferior que puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo acilo; o un grupo alcansulfonilo inferior . R2 es un grupo alquilo inferior, un grupo ciclo alquilo o un grupo heterocíclico, entre los cuales el grupo alquilo inferior puede tener de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-ar alqui loxi sustituido, amino, alquilamino inferior, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansul foni lamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famoi lamino, carboxi protegido, carboxi, alcansulfonilo inferior, alquilendioxi inferior, carbamoilo,. alquilcarbamoilo inferior y sulfamoilo; y el grupo cicloalquilo y el grupo heterocíclico pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-aralqui loxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansul foni lamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famo i 1 amino , carboxi protegido, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxi alquilo inferior protegido, alquilendioxi inferior, carbamoilo y sulfamoilo, R3, R4 y R5 son, ya sea los mismos o diferentes, átomo de hidrogeno, un átomo de halógeno, un grupo alcanoilo inferior, grupo carboxi, un grupo carboxi protegido, grupo carbamoilo, grupo nitro, grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por hidroxi, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi inferior-aralqui lo sustituido; o dos de R3a, R4a y R5a pueden combinarse juntos para formar un grupo alquilendioxi inferior, n es un número entero de 1 ó 2, su profármaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una mezcla con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención además proporciona, un compuesto intermedio de la siguiente fórmula (II) o su sal para preparar un compuesto (I) en donde X es CH o un átomo de nitrógeno; Y es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre ; R1 es un átomo de halógeno; grupo ciano; grupo nitro; grupo carbamoilo; un grupo alquilcarbamoilo inferior que puede ser sustituido con un grupo heterocíclico; grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo acilo; o un grupo alcansulfonilo inferior, y R2 es un grupo alquilo inferior, un grupo ciclo alquilo o un grupo heterocíclico, entre los cuales el grupo alquilo inferior puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi infer ior-ara 1 qui loxi sustituido, amino, alquilamino inferior, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansul foni 1 amino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui fa oilamino , carboxi protegido, carboxi, alcansulfonilo inferior, alquilendioxi inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior y sulfamoilo; y el grupo cicloalquilo y el grupo heterocíclico pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-aralquiloxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, al cansul foni 1 amino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famoilamino , carboxi protegido, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior protegido, alquilendioxi inferior, carbamoilo y sulfamoilo, En las descripciones precedentes y subsecuentes de la presente especificación, los ejemplos e ilustraciones preferidos de las diversas definiciones de las cuales la presente invención incluye dentro del alcance son explicadas en detalle en lo siguiente. A este respecto, se notará que las siguientes explicaciones se dan haciendo referencia de R1 a la R5, X y Y y que Rla a R5a, Xa y Ya son los mismos como R1 a la R5, X y Y o incluyendo en los mismos, respectivamente. El término "inferior" se pretende para significar un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se indique de otra forma. Preferiblemente, los átomos de halógeno para R1 , R3, R4 y R5 son flúor, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente los grupos alquilo inferior para R1, R2, R3, R4 y R5 son grupos lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo y similares. Preferiblemente, el grupo halo alquilo inferior para R1 son grupos alquilo inferior sustituidos con uno o más átomos de halógeno, en los cuales la porción alquilo inferior y el átomo de halógeno pueden ser los mismos como se ejemplifica en los anterior, respecti amente. Ejemplos preferidos del grupo haloalquilo inferior incluyen: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorome tilo , triclorometilo, bromometilo, yodometilo, fluoroetilo, 2,2,2-trifluoe tilo, cloroetilo, 2 , 2 , 2- tricloroetilo , bromoetilo, yodoetilo, cloropropilo, bromopropilo, clorobutilo, bromobutilo, cloropent i lo , bromopentilo , clorohexilo, bromohexilo, y similares. Preferiblemente, los grupos alcoxi inferior para R1 , R3, R4 y R5 son grupos de cadena linear o ramificada que tienen 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, epoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso butoxi, ter-butoxi , pentiloxi, hexiloxi y s imi lares . Preferiblemente, el grupo acilo para R1 es alcanoilo inferior (por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo y pivaloilo), aroilo (por ejemplo, benzoilo, toluoilo, xiloilo y naftoilo), carbonilo heterocíclico (por ejemplo, nicotionilo, isonicot ionilo , tenoilo y furoilo), y similares. Preferiblemente, los grupos alcanoilo inferior para R3, R4 y R5 son los mismos como aquellos ilustrados como alcanoilo inferior incluidos en el grupo acilo para R1.
Preferiblemente, el grupo alcansulfonilo inferior para R1 es uno lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metansulfonilo (mesilo), etansulfonilo, propansulfonilo, but ansul fonilo , pent ansul fonilo , hexansulfonilo, 2-me ti lpropansul fonilo , y similares. Preferiblemente, el grupo carboxi protegido para R1, R3, R4 y R5 son grupos carboxi protegidos por un grupo protegido convencional. Ejemplos de los grupos carboxi protegidos incluyen alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, n-butoxicarboni lo , t e-r-but oxi carbonilo , pent i loxi carboni lo , hexiloxi carbonilo e i sopropoxi carboni lo ) , aralquiloxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, tri t i loxicarbonilo , 4- etoxibenci loxi carboni lo, 4 -ni trobenci loxicarboni lo, fenetiloxicarbonilo, bis (metoxifenil) -metiloxicarbonilo , 3 , 4-dimetoxibenciloxicarbonilo y benzidriloxicarbonilo ) , y similares. La porción alquilo inferior del grupo alquilcarbamoilo inferior para R1 es la misma que para el grupo alquilo inferior como se ilustra en los anterior, y la porción alquilo inferior puede sustituirse con un grupo heterocíclico como se ilustra en lo siguiente. Ejemplos del grupo alquilcarbamoilo inferior son metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propi Icarbamoi lo y similares. Ejemplos del grupo alquilcarbamoilo inferior sustituido con un grupo he t erocí cl co son furfuri Icarbamoi lo, tenilcarbamoilo, pir idi lme tilcarbamoi lo , pi r ro 1 i lme t i Icarbamoilo y similares. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo para R2 son residuos de hidrocarburo saturados cíclicos que tienen de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y similares. Preferiblemente, el grupo heterocíclico para R2 es uno saturado o insaturado, monocíclico o condensado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno, tal como el grupo he teromonocí clico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno por ejemplo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, ÍH- 1 , 2 , 3 - t r iazo 1 i lo o 2H-1,2,3-triazolilo], tetrazolilo [por ejemplo, 1H-tetrazolilo o 2H-tetrazolilo] o similares; el grupo he teromonocí cl i co de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo piranilo, furilo, dioxanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro fur i lo o tetrahidrodioxanilo; el grupo he teromonocí clico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre, por ejemplo, tionilo, tiopiranilo o similares ; el grupo he teromonocí clico de 3 a 7 miembros saturado o i. saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1 , 2 , 4-oxadiazol i lo , 1 , 3 , 4 , -oxadi azol i lo o 1,2,5-oxadiazolilo] o similares; el grupo he teromonocí cl ico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo 1 , 2 , 4- tiadiazolilo , 1 , 3 , 4- tiadiazolilo o 1 , 2 , 5- t iadiazoli lo ] o similares; el grupo heteromonocí cl ico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, morfolino o morfolinilo; el grupo heteromonocí clico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolidinilo, tiomorfolino o tiomofolinilo; el grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzopir roli lo , benci imidazol i lo , benzopirazoli lo , benzo tri azol i lo , quinolilo, isoquinolilo, indolilo o similares; el grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxigeno, por ejemplo benzofurilo o similares; el grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, fenoxacinilo o similares; el grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre, por ejemplo, benzo [b] tienilo o similares; el grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzo t iazo 1 i lo , bencizotiazolilo, fenotiacinilo o similares. Preferiblemente, los grupos aralquilo para R3, R4 y R5 son del grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo. Ejemplos del grupo aralquilo incluyen bencilo, fenetilo, feni lpropi lo , fenilbutilo, feni lpent ilo , fenilhexilo, benzhidrilo, tritilo, naftilmetilo, tolilmetilo, xililmetilo, mes i ti lme ti lo y similares. Además, ejemplos preferibles de cada sustituyente del grupo alquilo inferior, el grupo cicloalquilo, y el grupo heterocíclico para R2 y el grupo aralquilo para R2, R3 y R4 se explican en los siguiente . Ejemplos del grupo aciloxi son alcanoiloxi (por ejemplo, formiloxi, acetiloxi, propioniloxi y butirilo), aroiloxi (por ejemplo, benzoiloxi, toluoiloxi y naftoiloxi), carboniloxi heterocíclico (por ejemplo nicot inoiloxi , i sónico t inoi loxi y furoiloxi) y similares. Ejemplos del grupo aciloxi alquilo inferior son alcanoiloxi alquilo inferior (como por ejemplo formiloxime t i lo , ace toxime t i lo , propioni loxime ti lo y butiriloximetilo ) , aroiloxi alquilo inferior (por ejemplo benzoiloximetilo, toluoiloxime t ilo y naft aloiloxime t i lo ) , carboni loxialqui lo inferior heterocíclico (por ejemplo nico t inoiloxime t i lo , isonicot inoiloximet ilo y furo i loxime t i lo ) y s imil ares . El grupo acilo y la porción acilo en los grupos aciloxi, acilamino y .ci loxialqui lo inferior son los mismos como aquellos ilustrados como el grupo acilo para R1. Ejemplos del grupo acilamino son alcanoilamino inferior (por ejemplo formilamino, acetilamino, propionilamino y butirilamino), aroilamino (por ejemplo benzoilamino, toluoilamino y naf toi lamino ) , carbonilamino heterocíclico (por ejemplo nico t inoilamino, isonicot inoilamino y furoilamino ) , y similares. El grupo protegido adecuado en los grupos hidroxi protegidos e hidroxialquilo inferior protegido pueden incluir acilo, mono (o di o tri) fenilalquilo inferior que pueden tener uno o más sustituyentes adecuados (por ejemplo, bencilo, 4-me toxibenci lo , tritilo, etc.), sililo tri -sus ti tuido [por ejemplo, tr ialquils i 1 i lo inferior (por ejemplo trimetilsililo, ter -but i Idimet i 1 s i 1 i lo , etc.), etc.], tetrahidropiranilo y similares. El grupo carboxi protegido es el mismo como aquellos ilustrados como el grupo carboxi protegido para R1. El grupo alcoxicarbonilamino inferior es metoxicarbonilamino , etoxicarbonilamino , propoxi carboni lamino, i sopropoxi carboni lamino , butoxicarbonilamino , isobutoxicarbonilamino , t er -butoxicarbonilamino, pent iloxicarbonilamino, hexi loxicarboni 1 amino , y similares. El grupo alcansulfonilo inferior y la porción alcansulfonilo inferior en el grupo alcansul foni 1 amino inferior son los mismos como aquellos ilustrados como el grupo alcansulfonilo inferior para R1. Ejemplos del grupo alcansul foni lamino inferior son me tansul foni lamino , etansul foni lamino , y propansul foni 1 amino . El grupo alquilureido inferior es metilureido, etilureido, propilureido, isopropilureido, butilureido, i sobut i lureido , t er -butilureido, pentilureido, hexilureido y similares. El grupo alquilo inferior y las porciones alquilo inferior en los grupos hidroxialquilo inferior, aci loxialqui lo inferior, hidroxialquilo inferior protegido, alquilureido inferior, alquilamino inferior, alquilcarbamoilo inferior son los mismos como aquellos ilustrados como el grupo alquilo inferior para R1 a R5. Ejemplos del grupo hidroxialquilo inferior son hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo. Ejemplos de hidroxialquilo inferior protegido son ace t oxime t i lo , ace toxiet ilo, acetoxipropilo, acetoxibut ilo, benciloximetilo, benciloxiet ilo , 4-metozibenciloxime t ilo , 4 -me toxibenci loxiet i lo , tri ti loxime tilo, t ri t iloxie t i lo , trimetilsi liloxime t ilo , trime t ilsililoxietilo , terbut i Idimet ils i liloximet ilo , ter-butildimetilsililoxietilo, tetrahidropi raniloxime-tilo y tetrahidropiraniloxiet ilo . Ejemplos del grupo alquilureido inferior son metilureido, etilureido, propilureido y butilreido. Ejemplos del grupo alquilamino inferior son el grupo mono- o dialquilamino inferior, tal como metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, butilamino. Ejemplos de grupo alquilcarbamoilo inferior son metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propi Icarbamoi lo y butilcarbamoilo.
El grupo alquilo inferior se sustituye con uno o más grupos hidroxi protegidos que tiene la porción acilo, es como se ilustró en lo anterior. El grupo alquilendioxi inferior es metilendioxi, etilendioxi, propi lendioxi, isopropi lendioxi y similares. El grupo aralquiloxi es benciloxi , fenetiloxi, fenilpropoxi , fenilbutoxi , feni lpent i loxi , feni lhexiloxi , benzhi dri loxi, tritiloxi, naft i Ime toxi , tolilmetoxi y similares. El grupo alcoxi inferior en el grupo alcoxi inferior-aralqui loxi sustituido es el mismo como aquellos ilustrados como el grupo alcoxi inferior para R1 , R3, R4 y R5. Ejemplos del grupo alcoxi inferior-aralqui loxi sustituido incluye 3,4-dimetoxibenciloxi , 3 , 4 -dimetoxi fenetiloxi , 3,4-di e toxi feni lpropoxi , 3 , 4 -dime toxi feni lbutoxi , 3,4-dimetoxifenilpentiloxi, 3, 4 -dimetoxi feni lhexi loxi, 4,4-dimetoxibenzhidriloxi, 4 , 4 ' , 4 ' ' -trimetoxi tritiloxi y similares. Los grupos alcoxi inferior en el grupo alcoxi infer ior-aralquilo sustituido para R3, R4 y R5 son los mismos como aquellos ilustrados como el grupo alcoxi inferior para R1, R3 a R5. Ejemplos del grupo alcoxi inferior-ara 1 qui lo sustituido incluyen 3 , 4 -dimetoxibenci lo , 3 , 4 -dime toxi feneti lo , 3,4-dimetoxifenilpropilo, 3 , 4 -dimetoxi fenilbutilo, 3,4-dimetoxi feni lpent i lo , 3 , 4 -dimetoxi feni lhexi lo , 4,4'-dimetoxibenzhidrilo, 4 , 4 ' , 4 ' ' - trimetoxi tri tilo y simi lares . Además, el grupo alquilendioxi inferior formado por la combinación de dos grupos alcoxi adyacentes para R3 a RD es metilendioxi, etilendioxi, propi lendioxi , isopropi lendioxi y similares. Cuando el grupo alquilo inferior, del grupo ciclo alquilo, o el grupo heterocíclico para R2 se sustituye con dos o tres sustituyentes, aquellos sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes entre s i . Además, en el grupo alcoxi inferior-aralquiloxi sustituido para R2 o el grupo alcoxi inferior aralquilo sustituido para R3 a R5, el grupo aralquiloxi o aralquilo puede ser sustituido con los dos alcoxi inferior que son los mismos o diferentes entre sí . Se notará que un átomo de hidrogeno de CH para X puede ser también reemplazado por el sustituyente R1 para formar CR1. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, una sal con un metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y un metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio o magnesio), un amonio, una base orgánica (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, diciclohexi lamina o dibencilet ilendiamina ) , un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido benzoico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido fórmico, ácido p-toluensulfónico, o ácido t r i f luoacé t i co ) , ácido inorgánico (por ejemplo, cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrógeno, ácido sulfúrico o ácido fosfórico), un aminoácido (por ejemplo, arginina, ácido aspártico o ácido glutámico), o similares. Los compuestos de la fórmula (I) y (la), sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden contener uno o más centros asimétricos y, así pueden existir como enantiómeros o diastereoisómeros. Los compuestos de la fórmula (I) y (la), sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden existir en formas tautoméricas y la presente invención incluye tanto mezclas como tautómeros individuales separados.
Se notará, además, que la isomerización o redistribución de los compuestos (I) y (la) , sus profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ocurrir por el efecto de luz, ácido base, o similares, y los compuestos obtenidos como resultado de la isomerización o redistribución también se incluyen dentro del alcance de la presente invención . Los compuestos de la fórmula (I) y (la), sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables pueden estar en la forma de solvatos, que se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, el solvato incluye un hidrato y un etanolato. También se incluyen dentro del alcance de la invención derivados radioetiquetados de compuestos de las fórmulas (I) y (la), sus profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables que son adecuados para estudios biológicos. Las modalidades preferidas del compuesto se representan por la fórmula (la) , en donde Xa es un átomo de nitrógeno y Rla R: Ya y m son los mismos como se definió previamente, su profármaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otras modalidades preferidas de los compuestos se representan a través de la fórmula ( la ) en donde : Rla es grupo ciano; grupo nitro; grupo carbamoilo; un grupo alquilcarbamoilo inferior que puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; grupo carboxi; un grupo alcoxicarbonilo inferior; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo alcanoilo inferior; un grupo aroilo; o un grupo alcansulfonilo inferior, R2a es un grupo cicloalquilo, que tiene de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, aciloxi, acilo, alcoxi inferior- aralquiloxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, al cansul foni 1 amino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famoilamino , alcoxicarbonilo inferior, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior; aci loxi alqui lo inferior, alquilendioxi inferior, carbamoilo y sulfamoilo; Xa, Ya, R3a, R4a, R5a y m son los mismos tal como aquellos definidos en lo anterior, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable.
Otras modalidades preferidas de los compuestos se representan a través de la fórmula ( la ) en donde : Rla es grupo ciano, grupo nitro; grupo carbamoilo; un grupo alquilcarbamoilo inferior que puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; grupo carboxi; un grupo alcoxicarbonilo inferior; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo alcanoilo inferior; un grupo aroilo; o un grupo alcansulfonilo inferior, R2a es un grupo ciciohexilo, que tiene de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcaniloxi inferior, acilo, alcoxi inf erior-aralqui loxi sustituido, amino, alcanoilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcansul fonilamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui fa oi lamino , alcoxicarbonilo inferior, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcaniloxi inferior-alquilo inferior, alquilendioxi inferior, carbamoilo y sulfamoilo; y Xa, Ya, R3a, R4a, R5a y m son lo mismos como aquellos definidos en lo anterior, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable.
Otras modalidades preferidas de los compuestos se representan a través de la fórmula (la) en donde : , la es grupo ciano; R , 2"aa es un grupo ciciohexilo que t iene hidroxi o alcanoiloxi inferior, Rja es un átomo de hidrógeno, R4a es un átomo de halógeno, R 5a es un grupo alcoxi inferior. Xa, Ya y m son los mismo como aquellos definidos en lo anterior, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otras modalidades preferidas del compuesto se representan a través de la fórmula (la) en donde: Xa es CH; Ya es átomo de oxígeno o átomo de azufre; Rla es grupo ciano, grupo nitro; grupo carbamoilo; un grupo alquilcarbamoilo inferior que puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo acilo; o un grupo alcansulfonilo inferior, R2a es un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico, cada uno de los cuales tiene uno o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-aralquiloxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansul fonilamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famo ilamino , carboxi protegido, carboxi, alcansulfonilo inferior alquilendioxi inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior y sulfamoilo; R3a, R4a y R5a son los mismos o diferentes, átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcanoilo inferior, grupo carboxi, un grupo carboxi protegido, grupo carbamoilo, grupo nitro, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, opcionalmente sustituido por hidroxi, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi inferior-aral qui lo sustituido; o dos de R3a R a y R5a pueden encontrarse combinados a fin para formar un grupo alquilendioxi inferior, m es un entero de 1, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable . Las modalidades más preferidas de los compuestos son: 1- (3-cloro-4-metoxibencil) -6-ciano-3- { t ra n s- 4 -hidroxi ciciohexil) -2, 3 -dihidro- ÍH- imidazo [4, 5-b ] pir idin-2-ona, 1- ( 3 -bromo-4 -metox ibencil ) -6-ciano-3- ( t ra n s - -hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH- imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona, 1- (3-cloro-4-metoxibencil] -6-ciano-3- ( cis-4 -hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH- imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona, De acuerdo con la presente invención, el compuesto (I) citado previamente, su profármaco o sal farmacéuticamente aceptable se utiliza como una composición farmacéutica o medicamento, en general, en una mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las modalidades preferidas de la composición farmacéutica de la presente invención contienen un compuesto de la fórmula (I) , en donde X es átomo de nitrógeno y R1 - R5, Y y n son igualen a los que se definiera previamente, su profármaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo en una mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Otras de las modalidades preferidas de la composición farmacéutica contienen un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 es un grupo cicloalquilo, que puede tener de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-aralquiloxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, al cansul foni lamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famoi lamino , carboxi protegido, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior protegido, alquilendioxi inferior, carbamoilo, y sulfamoilo, y X, Y, R1, R3, R , R5 y n son tal como aquellos definidos en lo anterior, su profármaco o sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo en una mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. El profármaco del compuesto (la) se pretende que significa un derivado químicamente modificado del compuesto la el cual por si mismo no muestra una actividad farmacológica pero puede catalítica o no catalíticamente descomponerse o me t abol i z arse en cuerpos humano o animal en su forma farmacológicamente activa. Ejemplo de los profármacos de los compuestos la son esteres fácilmente hidrolizables de los compuestos la. De acuerdo a esta invención, el compuesto (I) o sus sales pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento que se indica a continuación: Procedimiento 1 o sus sale* o sin salts O) En la fórmula precedente, R1, R2, R3, R4 , R5, X, Y y n son iguales a los que se definen previamente y Z1 es un átomo de halógeno. Algunos de los materiales de inicio son novedosos y pueden prepararse a través del procedimiento que se indica a continuación: Procedimiento A ß sas sal** o sus satos o sas safes (IV) <v* c% Cicl-ucion o m sales ? En la fórmula precedente, R1, R2, X, e Y son los mismos como en lo anterior, y Z es un átomo de halógeno o grupo hidroxi. Los procedimientos para preparar los compuestos de inicio y los compuestos finales (I) y (la) de la presente invención se explican en detalle a continuación.
Procedimiento 1 Un compuesto (I) o su sal puede prepararse mediante la reacción de un compuesto (II) o su sal con un compuesto (III) . Esta reacción se realiza, en términos generales, en la presencia de una base inorgánica u orgánica . Las bases inorgánicas que se prefieren incluyen un metal alcalino [por ejemplo sodio o potasio], un hidróxido de metal álcali [por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio], un ácido carbonato de metal álcali [por ejemplo ácido carbonato sódico o ácido carbonato de potasio], un carbonato de metal álcali [por ejemplo carbonato de sodio], un carbonato de metal alcalinotérreo [por ejemplo carbonato de calcio], un hidruro de metal álcali [por ejemplo, hidruro de sodio o hidruro de potasio], y similares. Las bases orgánicas preferidas incluyen trialqui laminas inferiores [por ejemplo trietilamina o N, N-diisopropiletilamina] , litios de alquilo [por ejemplo metilitio o butilitio] di isoprolpi lamida de litio, hexa et ildisilazido de litio y similares. En general, la reacción se realiza en un solvente convencional, tal como tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, N, N-dimet i 1 formamida o cualquier otro solvente orgánico que no afecte la reacción de manera negativa, o una de sus mezclas. En el caso donde el compuesto (I) contiene un grupo para R1 y/o R2 que se puede convertir en otro grupo que pertenece a R1 y/o R2, respecti amente, dicho compuesto (I) puede convertirse en forma opcional en otro compuesto (I) a través de un método convencional. Por ejemplo, un compuesto (I) que contiene un grupo carboxi protegido puede hidrolizarse con un hidróxido de metal álcali [por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio] para proporcionar un compuesto (I) que contiene grupo carboxi. Además, un compuesto (I) que contiene grupo amino puede reaccionarse con isocianato metálico [por ejemplo, isocianato de potasio] para proporcionar un compuesto (I) que contiene grupo ureido. En concreto, dichas conversiones pueden realizarse de acuerdo con un método que se describe en los Ejemplos o bien mediante un método similar a ellos . Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) y (la) y sus profármacos puede prepararse mediante el tratamiento de un compuesto (I) y (la) y sus profármacos con una base o ácido que resulten apropiados de acuerdo con el método convencional, respectivamente.
Procedimiento A Un compuesto (II) o su sal puede prepararse mediante : 1) aminación de un compuesto (IV) o su sal con un compuesto (V) para proporcionar un compuesto (VI) o su sal, 2) reducir un grupo nitro del compuesto (VI) o su sal a fin de proporcionar un compuesto (VII) o su sal y luego 3) realizar la ciclización intramolecular de dos grupos amino del compuesto (VII) o su sal mediante el uso de un agente de acoplamiento tal como se ilustra en las Preparaciones o mediante un método que se asemeje a este.
Procedimiento A-l) Puede aminarse un compuesto (IV) o su sal con un compuesto amina (V) para proporcionar un compuesto (VI) o su sal. La condición de aminación puede variar dependiendo del grupo Z del compuesto (IV) o su sal. Cuando Z es un átomo de halógeno tal como flúor o cloro, la aminación puede tener lugar entre el compuesto (IV) o su sal y el compuesto amina (V) bajo calentamiento suave sin ninguna activación en particular del grupo Z del compuesto (IV) o su sal. Cuando el grupo Z es hidroxi, es necesario activar el grupo hidroxi para Z mediante la reacción con S0C12 o cloruro de mesilo. Luego, el compuesto activado (IV) o su sal puede aminarse con el compuesto amina (V) a temperatura ambiente o bajo enfriamiento. En general, la reacción se lleva a cabo en un solvente convencional, tal como tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, N, -dimet i 1 formamida, u otro solvente orgánico que no afecte de manera negativa la reacción o su mezcla.
Procedimiento A-2) Un compuesto (VI) o su sal puede reducirse mediante un método bien conocido en la técnica, tal como la reducción catalítica. La reducción se realiza de manera convencional, incluyendo la reducción química y una reducción catalítica. Los agentes de reducción adecuados que se utilizaran en la reducción química son una combinación de metales (por ejemplo, estaño, zinc o hierro), o compuestos metálicos (como por ejemplo cloruro de cromo o acetato de cromo) y ácidos orgánicos o inorgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trif luoacético, ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico) . Los catalizadores adecuados que pueden utilizarse en la reducción catalítica son de tipo convencional, tal como los catalizadores de platino (por ejemplo, placa de platino, platino esponjoso, negro de platino, platino coloidal, oxido de platino o al alambre de platino) , catalizadores de paladio (por ejemplo, paladio esponjado, negro de paladio, oxido de paladio, paladio al carbono, paladio coloidal, paladio al sulfato de bario o paladio al carbonato de bario), catalizadores de níquel (por ejemplo, níquel reducido, oxido de níquel o níquel Raney) ; catalizadores de cobalto (por ejemplo cobalto reducido o cobalto de Raney), catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro reducido o hierro Raney), catalizadores de cobre (cobre reducido, cobre Raney o cobre de Ullman) y similares. Usualmente la reducción se realiza en un solvente convencional que no influencia adversamente la reacción tal como agua, metanol, etanol, propanol, N, N-dimetil formamida, tetrahidrofurano o una mezcla de ellos. Adicionalmente, en el caso donde el ácido citado previamente que se habrá de utilizar en la reducción química se encuentra en estado liquido, este puede utilizarse como un solvente. Usualmente, la reacción se realiza bajo enfriamiento a calentamiento dado que la temperatura de la reducción no es critica. En el caso donde el compuesto (VI) o su sal contiene un grupo para R1 y/o R2 que se puede convertir a otro grupo que pertenece a R1 y/o R2 respectivamente, dicho compuesto (VI) o su sal puede convertirse opcionalmente a otro compuesto (VI) o su sal mediante un método convencional. Por ejemplo un compuesto (VI) o su sal contiene que un grupo hidróxido puede acilarse con cloruro de acilo [por ejemplo cloruro de acetilo] para proporcionar un compuesto (VI) o su sal que contiene un grupo acetoxi. Además, un compuesto (VI) o su sal que contiene un grupo amino puede reaccionarse con di-ter-butil bicarbonato a fin de proporcionar el compuesto (VI) o su sal que contiene un grupo terbutoxicarbonilo .
Procedimiento A-3) Un compuesto (VII) o su sal puede ciclizarse en forma intramolecular mediante un agente de acoplamiento, tal como 1 , 1 ' -carbonildiimidazol , trifosgeno o 1 , 1 ' - 1 iocarbonildiimidazol . Usualmente, la reacción se realiza en un solvente de tipo convencional, tal como tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, u otro solvente orgánico que no afecte de manera negativa la reacción ni su mezcla. Usualmente, la reacción se realiza bajo enfriamiento a calentamiento dado que la temperatura de reacción no es critica. Los compuestos (I) incluyendo los compuestos (la) y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen actividad inhibidora de cGMP-PDE (especialmente de PDE-V) que se conoce como participe en la actividad relajante del músculo liso, actividad broncodilatadora, actividad vasodilatadora, actividad relajante del cuerpo cavernoso del pene, actividad inhibidora de la proliferación de células del músculo liso, actividad inhibidora de la alergia y demás . Por lo tanto, los compuestos (I) que incluyen los compuestos (la) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden resultar de utilidad en el tratamiento o prevención de varias enfermedades, tales como angina, hipertensión, hipertensión pulmonar, deficiencia cardiaca congestiva, enfermedades glomerulares (como es el caso de glomeruloesclerosis producida a causa de la diabetes), enfermedades renal túmulo-intestinales (como por ejemplo nefropatia inducida por tacrolimo, cí Icosporino, o similares), deficiencia renal, aterosclerosis, condiciones de permeabilidad reducida de vasos sanguíneos (angioplastía coronaría trasluminal post-percutánea ) , enfermedad vascular periférica, apoplejía, enfermedades de pulmón obstructivas reversibles crónicas (tales como bronquitis o asma, asma crónica, asma alérgica), rinitis alérgica, glaucoma, enfermedades caracterizadas por desordenes de motilidad intestinal (por ejemplo síndrome de intestinos irritables), disfunción eréctil (por ejemplo disfunción eréctil orgánica o disfunción eréctil psíquica), disfunción sexual femenina, impotencia, complicaciones ocasionadas por la diabetes (por ejemplo gangrena diabética, antropatía diabética, glomeruloesclerosis a causa de diabetes, dermopatía diabética, neuropatía diabética, cataratas provocadas por diabetes, o retinopatía diabética) . Específicamente, los compuestos (I) y (la) y sus sales farmacéuticamente aceptables también resultan de utilidad en el tratamiento y/o prevención de desordenes relacionados con la disfunción urinaria, incontinencia o deposito de trastornos urinarios (tales como aquellos que se adscriben a afecciones nerviosas regresivas, inflamación, heridas, neoplasma, diabetes mellitus, ataque cerebro vascular, cirugía, pros tatomegalia, incompetencia de la relajación de la uretra, disuria) . Cabe hacer notar que la mejora del desempeño sexual también se incluyen en el tratamiento de disfunción eréctil o de la impotencia.
Los compuestos (I) y (la) y sus sales de acuerdo con la presente invención tienen muchas ventajas, tales como una actividad más fuerte, una vida media más adecuada, un menor efecto adverso, o similares en comparación con los derivados del ácido antranílico que tienen actividad inhibidora de cGMP-PDe, que se muestran en las técnicas anteriores. A fin de exhibir la utilidad de la presente invención, las actividades de los compuestos (I) se muestra a continuación: [I] Compuesto de prueba: Los compuestos de prueba se obtuvieron en cada Ejemplo que se presenta en la Tabla 1. [II] Método de prueba: ensayo cGMP-fosfodiesterasa (PDE) Se separaron plaquetas humanas cGMP-PDE de otras izozimas en plaquetas humanas mediante la modificación introducida al método de Thompson y otros (véase Cyclic Nucleotide Phosphodies terase (PDE) en Methods of Enzymatic analysis, vol. 4, paginas 127-234, 1984) . La actividad inhibidora especifica de PDE-V se medio a través del siguiente procedimiento. En los ensayos de inhibición enzimática, se disolvieron los compuestos de prueba en DMSO y luego se diluyeron con amortiguador de ensayo (50 M Tris-HCl, 0.077 mg/ml de ditiotreitol y 10 mg/ml de veneno de serpiente, 1 mM de EGTA, a pH 8.0) a concentraciones finales comprendidas dentro de la escala de 10~10 a 10"° M. Los ensayos se realizaron a una concentración de sustratos 0.1 µM ([3H]-cGMP), a 30°C durante 10 minutos con el uso de diluciones de la enzima que dieron entre 10-20% de hidrólisis del sustrato. Cada ensayo se inicio con la adición de sustrato y se terminó por la adición de resina de intercambio de aniones (Dowex® 1-X8, 250 mg/mg) seguido de la centrifugación durante 10 minutos (3000 rpm, a 4°C) . Se realizo en ensayo sobre la radioactividad del sobrenadante (3H-GMP) mediante el contéo de escintilación. Los resultados de la prueba de inhibición enzimática contra las PDE-V de plaquetas humanas se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1 Tal como se muestra en la Tabla 1 precedente, los compuestos (I) de la presente invención tienen una actividad inhibidora superior contra cGMP-PDE. El compuesto (la), su profármaco y su sal pueden administrarse solo y el compuesto (la) y (I), sus profármacos o sus sales pueden administrarse en la forma de una composición en la mezcla de un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente. El ingrediente activo de está invención puede utilizarse en una forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisdlida o liquida, que contiene un compuesto (la) o (I), su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de este como un ingrediente activo, en mezcla con un portador o diluyente orgánico o inorgánico para las aplicaciones: externa, enteral, intravenosa, intramuscular, parenteral o intra ucosa. El ingrediente puede formar un compuesto, como por ejemplo, los portadores convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables para ungüento, creía, yeso, tabletas, pellets, cápsulas, supositorios, solución (salina, por ejemplo), emulsión, suspensión (aceite de oliva, por ejemplo), aerosoles, pildoras, polvos, jarabes, inyecciones, trochas, cataplasmas, aguas aromáticas, lociones, tabletas bucales, tabletas sublinguales, gotas nasales y cualquier otra forma adecuada de uso. Los portadores que se pueden utilizar son agua, cera, glucosa, lactosa, goma acacia, gelatina, manito, almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, parafina, sílice coloidal, almidón de papa, urea y otros portadores adecuados para el uso en preparaciones de fabricación, en forma sólida, semisólida o liquida, y en adición de auxiliares, agentes estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes pueden utilizarse. El compuesto activo se incluye en una composición farmacéutica en una cantidad efectiva suficiente para producir el efecto deseado en el procedimiento o condición de las enfermedades. El ingrediente activo puede formar un complejo para su empleo, por ejemplo, en preparaciones para la aplicación oral, preparaciones para inyecciones, preparaciones para aplicaciones externas, preparaciones para inhalación, preparaciones para la aplicación a membranas mucosas (membrana mucosa oral, facie penis, facies uretralis peni s , e te . ) . Los mamíferos que se pueden tratar con la presente, invención incluyen los mamíferos tales como vacas y caballos, animales domésticos, tales como perros, gatos, ratas, etc. y humanos, con preferencia. Si bien la dosis de la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (I) o (la), su sal o una de sus sales farmacéuticamente aceptables varia de y también depende de la edad y condición de cada paciente individual que se habrá de tratar, en caso de la administración sistémica, una dosis diaria de entre 0.01-1.000 mg, con preferencia entre 0.1-500 mg y, con mayor preferencia, entre 0.5-100 mg del ingrediente activo para tratar las enfermedades, y se aplica una dosis única de entre 0.2-0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, y 500 mg . Las dosis diarias para la administración crónica en humanos se encuentra dentro de la escala comprendida entre alrededor de 0.3 mg/cuerpo a 1.000 mg/cuerpo.
Las patentes, solicitudes de patente y publicaciones que se citan en la presente se incluyen por referencia.
MEJOR FORMA DE PONER EN PRACTICA LA INVENCIÓN Los ejemplos que se brindan a continuación solo tienen el propósito de ilustrar la presente invención con mayor detalle.
Preparación 1 Una mezcla de 2-hidroxi - 3-ni t ro- 5- ( tri fluorometil ) piridina (5.0 g), cloruro de tionilo (28 mL ) y N, N-dimet i 1 formamida (3 L) se calentó bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de la reacción se concentró en vacuo, y se agrego hielo al residuo. La mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y tetrahidrofurano. La capa orgánica separada se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vació. El residuo se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (5:1) y luego a una cromatografía en columna de oxido de aluminio (activado, básico) y se eluyó con acetato de etilo para proporcionar 2 -cloro- 3-ni t ro- 5- ( tri fluorome t i 1 ) pi r idina (4.89 g) como un aceite amarillo . RMN(DMSO-d6, d) :9.08 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 9.21 (ÍH, d, J = 2. OHz) .
Preparación 2 Ácido nítrico fumante (10.4 mL ) se agrego por goteo a una mezcla de ácido 6-hidroxinico tínico (15 g) y ácido sulfúrico concentrado (45 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta alcanzar una temperatura de 45°C y se mantuvo a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de hielo y agua. El precipitado resultante se recogió por filtración por succión, se lavo con agua, y se seco al aire para proporcionar ácido 6-hidroxi- 5-ni t roni co t íni co (8.63 g) como sólido pálido amarillo. Punto de fusión: 277-278°C RMN(DMSO-d6, 6) :8.37 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 8.65 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . EM m/z : 183 (M+-l) .
Preparación 3 Una mezcla de ácido d-hidroxi-5-ni tronico tínico (7.58 g) y cloruro de tionilo (48.1 mL) se sometieron a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentró en vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano (10 L ) . La solución resultante se agregó por goteo a una mezcla de hidróxido de amonio (28 % NH3 en agua, 20 mL ) y diclorometano (10 mL ) a 0°C con agitación. El precipitado resultante se recogió por filtración por s u'c ción y se lavo con agua para proporcionar 6-hidroxi-5-ni tronicot inamida (4.97 g) como un sólido amarillo. Punto de fusión: 280-281°C RMN(DMSO-d6, d) :6.98 (ÍH, br), 7.67 (1H, br), 8.51 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.58 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . EM m/z : 182 (M+-l) .
Preparación 4 Oxicloruro de fósforo (2.99 mL) se agregó por goteo a N, N-dimet i 1 formamida (49 mL ) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Con posterioridad, 6-hidroxi-5-nitronicotinamida (4.9 g) se agregó por porciones a la mezcla, y la mezcla de la reacción se agitó a 50°C durante una hora. Se agrego agua a la mezcla de la reacción a 0°C, y el precipitado resultante se recogió por filtración al vació. El sólido obtenido se lavo con agua para proporcionar 5-ciano-2-hidroxi-3-ni tropir idina (3.17 g) como un sólido de color marrón. Punto de fusión: 294.5-295°C RMN(DMSO-d6, d) :8.69 (ÍH, d, J - 2.5Hz), 8.79 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . EM m/z : 164 (M+-l) .
Preparación 5 A una suspensión de ácido 4-cloro-3-ni trobenzoico (10 g) y carbonato de potasio (7.54 g) en N, N-dímet i 1 formamida (100 mL) se agrego yoduro de metilo (3.24 mL ) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavo sucesivas veces con ácido 1 N-clorhí dr ico , agua, una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vació. El sólido residual se lavo con éter de diisopropilo para proporcionar metil 4-cloro-3-ni trobenzoato (9.51 g) como un sólido amar i lio.
Punto de fusión: 78-80°C RMN(DMS0-d6, d) :3.91 (3H, s) , 7.95 (1H, d, J = 8.5Hz) , 8.20 (ÍH, dd, J = 8.5, 2. OHz) , 8.54 ( ÍH, d, J = 2. OHz) .
Preparación 6 A una solución de 4-fluo-3-nitrobenzotrifluoruro (4 g) en N, N-dime til formamida (40 L ) se agrego trans-4-aminociclohexanol (6.61 g) , y la mezcla se agitó a 90°C durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agrego agua a la mezcla. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavo con agua para proporcionar ( t ra n s- 4 -hidroxi cíe lohexi lamino )-3-ni trobenzo tri fluoruro (5.4 g) como un sólido amarillo . Punto de fusión: 136-137°C RMN(DMSO-d6, d) :1.27-1.53 (4H, m) , 1.78-1.89 (2H, m) , 1.94-2.05 (2H, m) , 3.41-3.55 (ÍH, m) , 3.61-3.75 (ÍH, m) , 4.65 (ÍH, d, J = 4.5Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.78 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.0Hz), 8.14 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.0Hz) . EM m/z: 303 (M+-l) .
Preparación 7 Los siguientes compuestos descritos en (1) a (25) se obtuvieron de manera similar a la correspondiente a la Preparación 6. (1) 4 -( t ra n s- 4 -Hidroxiciclohexi lamino )- 3-nitrobenzonitrilo Punto de fusión: 181-183°C RMN(DMSO-d6, d) :1.26-1.51 (4H, m), 1.76-1.87 (2H, m) , 1.90-2.01 (2H, m), 3.40-3.54 (ÍH, m), 3.61-3.75 (1H, m) , 4.64 (ÍH, d, J = 4.0Hz), 7.28 (ÍH, d, J = 9.0Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.0,2.5Hz), 8.20 (ÍH, d, J = 8.0Hz), 8.51 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . EM m/z : 260 (M*-l) . (2) 4- (trans-4-Hidroxiciclohexilamino) - 3 -nitroacetofenona Punto de fusión: 182.5-183C RMN (DMSO-de, d) : 1.27-1.52 (4H, m), 1.78-1.88 (2H, m) , 1.95-2.04 (2H, m) , 2.52 (3H, s), 3.39-3.54 (ÍH, ) , 3.63-3.76 (ÍH, m) , 4.65 (ÍH, d, J = 4.0Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.0Hz), 8.01 (ÍH, dd, J = 9.0,2.5Hz), 8.24 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.5Hz) . EM m/z : 277 (M*-l) . ( 3 ) 2 - ( t ra n s- -Hidroxi ciclohexi lamino ) -5- (metilsul fonil) nitrobenceno Punto de fusión: 211.5-213°C RMN(DMSO-d6, d) :1.28-1.53 (4H, ), 1.78-1.88 (2H, m) , 1.93-2.04 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.42-3.55 (ÍH, m) , 3.64-3.77 (1H, m), 4.65 (ÍH, d, J = 4.0Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.5Hz), 7.90 (ÍH, dd, J = 9.5,2.5Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.5Hz) . EM m/z : 313 (M+-l ) . ( 4 ) 4- ( t ra n s- -Hidroxi ciciohexil amino ) -3-nitrobenzofenona Punto de fusión: 184- 185°C RMN(DMS0-d6, d) :1.29-1.55 (4H, m) , 1.80-1.90 (2H, m) , 1.95-2.06 (2H, m) , 3.42-3.55 (ÍH, m) , 3.65-3.79 (1H, m) , 4.65 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.32 (ÍH, d, J = 9.5Hz), 7.57 (ÍH, t, J = 7.5Hz), 7.58 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 7.63-7.73 (3H, m) , 7.94 (ÍH, dd, J = 9.5, 2.0Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.43 (ÍH, d, J = 2. OHz) . EM m/z : 339 (M+-l) . (5) 4- [ ( (R) -2-Hidroxi-l-meti letil) amino ] -3-nitrobenzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) :1.21 (3H, d, J = 7.5Hz), 3.45-3.63 (2H, m) , 3.90-4.05 (ÍH, ) , 5.14 (1H, t, J = 5Hz), 7.25 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.82 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 8.45-8.56 (2H, m) . (6) 4- [ ( (S) -2 -Hidroxi- 1-met i letil) amino] -3-nitrobenzoni trilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.21 (3H, d, J = 7.5Hz) , 3.45-3.63 (2H, m) , 3.90-4.05 (1H, ) , 5.14 (1H, t, J = SHz) , 7.25 (ÍH, d, J = 8Hz) , 7.82 (ÍH, dd, J = 8,2Hz) , 8.45-8.56 (2H, m) . (7) 4 - [ ( trans- 4 -Forrnamidociclohexil ) amino ] - 3-nitrobenzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.30-1.60 (4H, m) , 1.76-1.92 (2H, m) , 1.92-2.06 (2H, m) , 3.55-3.78 (2H, m) , 7.32 (ÍH, d, J = 8Hz) , 7.82 (ÍH, dd, J = 8,2Hz) , 7.95 (ÍH, s) , 8.06 (ÍH, d, J = 8Hz) , 8.21 (ÍH, d, J = 8Hz) , 8.52 (ÍH, d, J = 2Hz) . (8) 4- [2-Hidroxi-l- (hidroximetil) etilamino ] -3-nitrobenzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) :3.51-3.66 (4H, m) , 3.78-3.90 (ÍH, ) , 5.06 (2H, t, J = 5Hz), 7.30 (ÍH, d, J = 8Hz) , 7.83 (ÍH, dd, J = 8,2Hz), 8.52 (1H, d, J = 2Hz), 8.67 (1H, d, J = 8Hz) . (9) 4- ( 1 , 1-Dimeti 1-2-hidroxietil a ino) -3-nitrobenzonitrilo RMN(CDC13, d) :1.51 ( 6H7 s), 1.88 (ÍH, br), 3.72 (2H, d7 J = 5Hz) , 7.17 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.54 (ÍH, dd, J = 8,2Hz), 8.53 (ÍH, d, J = 2Hz), 8.96 (ÍH, br) . (10) 4- (1, l-Dimetil-2-hidroxietil amino) -3-nitrobenzotrifluoruro RMN(CDC13, 5) :1.51 (6H, s), 1.84 (ÍH, t, J = 5Hz), 3.74 (2H, d, J = 5Hz), 7.20 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.56 (ÍH, dd, J - 8, 2Hz), 8.48 (ÍH, d, J = 2Hz), 8.78 (1H, br s) . (11) 4- [ (S) -1- er-Butoxicarbonilpirrolidin- 3 -i lamino ] -3-nitrobenzonitrilo RMN(CDC13, d) :1.48 (9H, s), 2.05 (1H, br), 2.28-2.42 (ÍH, ) , 3.26-3.48 (ÍH, m) , 3.48-3.64 (2H, m) , 3.75- 3.86 (ÍH, m) , 4.24 (ÍH, br), 6.94 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.64 (ÍH, d, J = 8Hz), 8.46 (1H, d, J = 5Hz), 8.53 ( 1H, s imi lar a s ) (12) 4- [ (R) -1-ter-Butoxicarbonilpirrolidin-3-ilamino] -3-ni trobenzoni trilo RMN(CDC13, d) :1.48 (9H, s), 2.05 (1H, br), 2.28-2.42 (ÍH, m) , 3.26-3.48 (ÍH, m) , 3.48-3.64 (2H, m) , 3.75-3.86 (ÍH, ) , 4.24 (ÍH, br), 6.94 (1H, d, J = 8Hz), 7.64 (ÍH, d, J = 8Hz) , 8.46 (1H, d, J = 5Hz), 8.53 ( ÍH, s imilar a s ) (13) 4- [1- (Hidroximetil) ciclopentilamino] - 3-nitrobenzoni trilo RMN(CDC13, d) :1.66-1.93 (5H, m), 1.93-2.1 (4H, ) , 3.80 (2H, d, J = 4Hz), 7.06 (1H, d, J = 8Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8,2Hz), 8.53 (ÍH, d, J = 2Hz), 8.77 (ÍH, br s) . (14) 4-Ciclopentilamino-3-ni trobenzoni trilo RMN(CDC13, d) :1.59-1.91 (6H, m) , 2.06-2.23 (2H, m) , 3.94-4.06 (ÍH, m) , 6.95 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.57 (ÍH, dd, J = 8,2Hz), 8.44 (lH,br s), 8.51 (ÍH, d, J = 2Hz) . (15) 3-Nitro-4- ( te trahidro-4H-piran-4-i lamino ) benzonitrilo RMN(CDC13, d) :1.63-1.83 (2H, m) , 2.01-2.14 (2H, m) , 3.51-3.64 (2H, m) , 3.70-3.86 (ÍH, m), 3.98-4.10 (2H, m) , 6.94 (1H, d, J = 8Hz), 7.60 (ÍH, dd, J = 8,2Hz), 8.45 (1H, br d, J = 8Hz), 8.53 (ÍH, d, J = 2Hz) . (16) 4 -Ciciohexil amino- 3 -ni trobenzoni trilo RMN(CDC13, d) : 1.23-1.51 (5H, m) , 1.61-1.75 (ÍH, m), 1.75-1.92 (2H, m) , 1.96-2.14 (2H, ) , 3.54 (ÍH, br s), 6.92 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.55 (ÍH, d, J = 8Hz), 8.45 (ÍH, br) , 8.50 (ÍH, s) . EM m/z : 244.2 (M+-l ) . ( 17 ) 4- ter-But ilamino -3 -ni trobenzoni trilo RMN(CDC13, d) :1.54 (9H,s), 7.15 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8,Hz), 8.53 (1H, d, J = 2Hz), 8.73 (1H, br s) . EM m/z : 218.2 (M+-l) . ( 18 ) 4-Ciclohept i lamino -3 -ni trobenzoni trilo RMN(CDC13, d) :1.46-1.82 (lOH, ) , 1.94-2.11 (2H, m), 3.64-3.79 (1H, ) , 6.84 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8,2Hz), 8.41-8.56 (2H, m) . (19) 4-[ ( (S)-l-Etil-2-hidroxietil)a ino]-3-nitrobenzonitrilo RMN(CDC13, d) :1.03 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.61-1.91 (3H, m) , 3.65-3.90 (3H, m), 7.02 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.56 (ÍH, dd, J = 8,2Hz), 8.52 (ÍH, d, J = 2Hz), 8.56 (1H, br) . (20) 4- [ ( (R) -l-Etil-2-hidroxietil) amino] -3-ni trobenzoni tri lo RMN(CDC13, d) :1.03 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.61-1.91 (3H, m) , 3.65-3.89 (3H, m), 7.02 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8,2Hz), 8.52 (ÍH, d, J = 2Hz), 8.55 (ÍH, br) . (21) 4- [l-( er-Butoxicarbonil) piperidin-4-ilamino] -3-nitrobenzonitrilo RMN(CDC13, d) :1.48 (9H, s), 1.50-1.71 (2H, m), 1.99-2.13 (2H, m) , 2.96-3.11 (2H, m), 3.61-3.77 (1H, m) , 3.99-4.13 (2H, m) , 6.94 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.60 (ÍH, dd, J = 8,2Hz), 8.44 (ÍH, d, J = 8Hz), 8.53 (1H, d, J = 2HZ) . EM m/z : 345.2 (M+-l ) . (22) 4- (t-3, t-4-Dihidroxi-r-l-ciclo hexilamino) - 3-ni trobenzoni tri lo RMN(DMSO-d6, d) .1.37-1.86 (4H, m ) , 1.86-2.06 (2H, m) , 3.44-3.55 (ÍH, m), 3.75-3.85 (1H, m) , 3.85-4.03 (1H, m) , 4.50 (ÍH, d, J = 5Hz), 4.58 (1H, d, J -3Hz), 7.16 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8,2Hz), 8.20 (ÍH, d, J = 8Hz), 8.51 (ÍH, s) . (23) 4-(c-3, c-4-Dihidroxi-r-l-ciclo hexilamino) -3-ni trobenzoni trilo RMN(DMSO-d6, d) :1.47-1.50 (ÍH, m) , 1.50-1.91 (5H, m) , 3.50-3.60 (ÍH, m), 3.72-3.80 (ÍH, m) , 3.87-3.97 (ÍH, m) , 4.50 (1H, d, J = 5Hz), 4.94 (ÍH, d, J = 5Hz), 7.20 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.80 (ÍH, dd, J = 8,2Hz), 8.51 (ÍH, d, J = 2Hz), 9.25 (1H, br) . (24) 4- ( 3-Hidroxipropilamino) -3-nitrobenzonitrilo RMN(CDC13. d) :1.95-2.07 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 5Hz), 3.88 (2H, q, J =5Hz), 6.96 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.60 (ÍH, d, J = 8Hz), 8.51 (1H, s), 8.69 (ÍH, br pico ) . EM (ES-) m/z: 220.1 (M+-l) . (25) 4- [2- (N,N-Dime til amino) etilamino] -3-nitrobenzonitrilo RMN(CDC13, d) :2.65 (2H, t, J = SHz), 3.37 (2H, q, J = 5Hz) , 6.88 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.58 (ÍH, dd, J = 8,2Hz), 8.51 (ÍH, d, J = 2Hz), 8.80 (ÍH, br pico) .
Preparación 8 A una solución de 2 -cloro- 3 -ni tro- 5- ( tri fluo metil ) piridina (1 g) en N, N-dime ti 1 forrnamida (10 mL) se agrego 2-amino-2-met il- 1-propanol (1.18 g) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se ~ diluyo con acetato de etilo y se lavo sucesivas veces con agua y salmuera. La capa orgánica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vació para proporcionar 2- (1,1-dime t i 1-2 -hidroxiet ilamino ) -3-nitro-5- ( tri fluorometil ) piridina (1.23 g) como un aceite amarillo . RMN(DMSO-d6, d) :1.46 (6H, s), 3.53 (2H, d, J = 5.5Hz), 5.33 (1H, t, J = 5.5Hz), 8.63 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.81 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.82 (ÍH, s) . EM m/z : 278 (M+-l ) .
Preparación 9 Los compuestos que se citan a continuación que se describen en (1) y (9) se obtuvieron de manera similar a la correspondiente a la Preparación 8 (1) 2- [ ( (R)-2-Hidroxi-l-metiletil)amino]-3-nitro-5- (tri fluorometil) piridina RMN(DMSO-d6, d) :1.24 (3H, d, J = 6.5Hz), 3.56 (2H, t, J = 4.5Hz), 4.39-4.51 (ÍH, ) , 5.07 (lH,t, J = 4.5Hz), 8.60 (ÍH, d, J = 8.0Hz), 8.65 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.82 (ÍH, d, J = 2.0Hz) . EM m/z : 264 (M -1 ) . ( 2 ) 2- [ ( t ans- 4- Formamidociclohexi 1 ) amino ] -3-nitro-5- (tri fluorometil) piridina Punto de fusión: 225-226C RMN(DMSO-d6, d) :1.24-1.40 (2H, m), 1.51-1.68 (2H, m) , 1.79-2.02 (4H, m) , 3.55-3.70 (ÍH, m) , 4.12-4.27 (1H, m) , 7.95 (ÍH, d, J = l.OHz), 8.00 (ÍH, dd, J = 7.5, l.OHz), 8.40 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 8.63 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 8.82 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . EM m/z : 331 (M+-l) . (3) 5-Ciano-2- [ ( (R) -2-hidroxi- 1-meti letil) amino ] -3-nitropiridina Punto de fusión: 114-115°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.23 (3H, d, J = 7.0Hz), 3.54 (2H, t, J = 5.0Hz), 4.38-4.51 (ÍH, m) , 5.07 (lH,t, J = 5.0Hz), 8.69 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 8.83 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.90 (ÍH, d, J = 2.0Hz) . EM m/z .221 (M+-l) . (4) 2- ( trans-4-hidroxiciclohexil amino ) - 3-ni tro -5 -metoxi carboni lpiridina Punto de fusión: 117-118°C RMN(DMSO-d6, "d) : 1.20-1.37 (2H, m) , 1.45-1.61 (2H, m) , 1.79-1.98 (4H, m), 3.39-3.52 (ÍH, m) , 3.85 (3H, s), 4.11-4.25 (ÍH, m) , 4.62 (1H, d, J = 4.0Hz), 8.45 (ÍH, d, J - 8.0Hz), 8.73 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.92 (ÍH, d, J = 2. OHz) . EM m/z: 294 (M+-l) (5) 5-Ciano-2- ( trans- 4-hidroxiciclohexi 1-amino) - 3-ni tropir idina Punto de fusión: 157-1580C RMN(DMSO-d6, d) : 1.20-1.35 (2H, m), 1.45-1.61 (2H, m) , 1.80-1.95 (4H, m) , 3.39-3.50 (1H, m), 4.08-4.23 (ÍH, m) , 4.63 (ÍH, d, J = 4.0Hz), 8.47 (ÍH, d, = J 8.0Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.88 (1H, d, J = 2. OHz) . EM m/z : 26 1 (M+-l) . (6) 2- ( (R) - 1 - ter-Butoxicarbonil pirrolidin-3- i lamino ) -3-nitro-5- ( trifluorometil ) piridina RMN(DMSO-d6, d) : 1.38 (9H, s), 2.00-2.12 (1H, m), 2.16-2.29 (ÍH, m), 3.24-3.49 (3H, m) , 3.60-3.69 (ÍH, m) , 4.71-4.86 (ÍH, ), 8.50 (ÍH, d, J = 4.5Hz), 8.64 (ÍH, s) , 8.86 (ÍH, s) . EM m/z: 375 (M+-l) . (7) A una solución de 2 -cloro- 5-ciano- 3 -nitropiridina (3.5g) (que se obtuvo de acuerdo a la descripción incluida en la solicitud de patente numero W09410171) en N, N-dime ti 1 formamida (35 mL) se agrego trans-4-aminociclohexanol (4.39 g) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos y se diluyo con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua (3 times) y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró al vació. El sólido residual se lavo con éter de dietilo para proporcionar 5-ci ano-2 -( t ra n s- 4 -hidroxiciclohexilamino , -3-ni tropiridina (3.38 g) en la forma de un sólido de color amarillo.. Punto de fusión: 157-158°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.20-1.35 (2H, m), 1.45-1.61 (2H, m) , 1.80-1.95 (4H, m), 3.39-3.50 (ÍH, m), 4.08-4.23 (ÍH, ) , 4.63 (1H, d, J = 4.0Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.83 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.88 (ÍH, d, J = 2. OHz) . EM m/z : 261 (M+-l) . (8) 6- (Benzimidazol-5-il) amino- 5-nitronicotinonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 7.64 (ÍH, dd, J = 8, 1Hz), 8.83 (ÍH, d, J = 8Hz), 8.09 (1H, d, J = 1Hz), 8.83 (ÍH, d, J = 1Hz), 9.05 (ÍH, d, J = 1Hz), 9.40 (ÍH, s) . ( 9 ) 6- ( ÍH- Indo 1-5- i lamino ) -5-nitronicotino-ni trilo Punto de fusión: 198-198.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 6.42-6.46 (ÍH, m), 7.17 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 7.37-7.34 (1H, m), 7.40 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 7.68-7.71 (ÍH, ), 8.76 (ÍH, s), 8.98 (ÍH, s), 10.40 (1H, s) , 11.19 ( ÍH, brs) . EM m/z : 278 (M+-l) .
Preparación 10 A una solución de 5-ciano-2-hidroxi-3-nitropir idina (600 mg) en 6mL de diclorometano con contenido de trietilamina (0.557 mL) se agrego cloruro de metansulfonilo (0.295 mL ) bajo agitación a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y entonces trans-4-aminociclohexano 1 (1.26 g) se agregó a la mezcla a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó i n va c u o . El residuo se sometió a una cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en cloroformo. La sustancia obtenida se trituró con éter de diisopropilo para dar 5-ciano-2- ( rasn-4-hidroxiciclohexilamino ) -3-ni tropiridina (198.9 mg) como un sólido amarillo, p.f. 147-147.5°C.
RMN(DMSO-d6, d) : 1.19-1.36 (2H, m) , 1.44-1.61 (2H, ) , 1.79-1.96 (4H, m) , 3.38-3.51 (ÍH, m) , 4.08-4.22 (ÍH, m) , 4.62 (ÍH, d, J = 4.0Hz), 8.47 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 8.83 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 8.88 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . EM m/z : 261 (M+-l) .
Preparación 11 A una solución de 4-f luoro- 3-nitrobenzo tri fluoruro (900 mg) en piridina (9 ml ) se agrega t ra sn- 4 -formamidociclohexilamina (734 mg) . La mezcla se agita a 100°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Después de enfria a temperatura ambiente, el agua se agrega a la mezcla . Elprecipi tado resultate se colecta por filraci{on u se lava con agua para dar 4 - [ (trasn-4-formamidociclohexil)amino]-3-nitrobenzo tri fluoruro (1.24 g) como un sólido amarillo . P.f. 174-175°C. RMN(DMSO-d6, d) : 1.32-1.58 (4H, m), 1 .78-1.90 (2H, m) , 1.95-2.06 (2H, m) , 3.56-3.77 (2H, ) , 7.37 (ÍH, d, J = 9.5Hz), 7.77 (ÍH, dd, J = 9.5, 2.5Hz), 7.96 (ÍH, s), 8.06 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.5Hz) . EM m/z : 330 (M+-l) . 3) 5-Cloro-2- ( trans-4-hidroxiciclohexil- amino ) - 1 -ni t robenceno Punto de fusión: 124.5-126°C RMN(DMS0-d6, d) : 1.26-1.46 (4H, m) , 1.76-1.87 (2H, ) , 1.93-2.03 (2H, m) , 3.41-3.51 (ÍH, m) , 3.54-3.66 (ÍH, ) , 4.63 (ÍH, d, J = 4.0Hz) , 7.20 (1H, d, J = 9.5Hz) , 7.55 (ÍH, dd, J = 9.5, 2.5Hz) , 7.90 (1H, d, J = 8.0Hz) , 8.05 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . (4) Metil 4- ( rans-4-hidroxiciclohexil-amino) -3-nitrobenzoato Punto de fusión: 177-179°C RMN(DMS0-d6, d) : 1.27-1.54 (4H, m), 1.78-1.90 (2H, m) , 1.94-2.05 (2H, m) , 3.41-3.55 (1H, m) , 3.60-3.74 (1H, ) , 3.83 (3H, s), 4.65 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.24 (ÍH, d, J = 9.0Hz), 7.96 (ÍH, dd, J = 19.0, 2.0Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.0Hz) . (5) 4- (trans-4-Hidroxiciclohexilamino) - 3 -ni troanisol Punto de fusión: 142-142.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.26-1.45 (4H, m) , 1.74-2.07 (4H, m) , 3.39-3.64 (2H, m) , 3.74 (3H, s), 4.62 (ÍH, d, J = 4.0Hz), 7.14 (ÍH, d, J = 9.5Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.5, 2.5Hz), 7.47 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 7.88 (ÍH, d, J = 7.5Hz) . (6) 2- ( trans- 4 -Hidroxiciciohexilamino ) -3-nitro-5- (tri fluorometil ) piridina Punto de fusión: 125-125.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.20-1.36 (2H, ) , 1.45-1.61 (2H, m) , 1.80-1.98 (4H, ), 3.39-3.52 (ÍH, m) , 4.08-4.24 (ÍH, m) , 4.63 (ÍH, d, J = 4.0Hz), 8.37 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 8.63 (ÍH, d, J = l.OHz), 8.83 (ÍH, d, J = 1. OHz) . EM m/z : 304 (1T-1) . (7) 2-Ciclopenti lamino -3 -ni t ro- 5- ( tri fluorometil) piridina RMN(DMSO-d6, d) : 1.50-1.78 (6H, m), 1.97-2.09 (2H, m) , 4.52-4.64 (ÍH, m), 8.46 (ÍH, d, J = 7.0Hz), 8.63 (1H, d, J = l.OHz), 8.83 (ÍH, d, J = l.OHz) . EM m/z: 274 (M+-l) ( 8 ) 4- ( trans- 2 -hidroxi ciclopent ilamino ) -3-nitrobenzotri fluoruro Punto de fusión: 92-92.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.49-1.96 (5H, m) , 2.16-2.30 (ÍH, ) , 3.77-3.88 (ÍH, m) , 3.95-4.06 (ÍH, m) , 5.17 (1H, d, J = 4.5Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.5Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5Hz), 8.20 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 8.32 (1H, s) . EM m/z : 289 (M+-l) . (9) 4- [ (S) -l-ter-Butoxicarbonilpirrolidin-3-i lamino ] -3-nitrobenzotri fluoruro Punto de fusión: 95.5-97°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.40 (9H, s), 1.93-2.07 (ÍH, m) , 2.20-2.33 (ÍH, m) , 3.23-3.47 (3H, m) , 3.65-3.74 (ÍH, m) , 4.36-4.48 (ÍH, m), 7.36 (ÍH, d, J = 9.5Hz), 7.84 (ÍH, dd, J = 9.5, 2.0Hz), 5.18 (ÍH, d, J = 7.0Hz), 8.33 (ÍH, d, J = 2. OHz) . EM m/z : 374 (M+-l ) . (10) 4 - ( ÍH-Benzimidazol- 5-ilamino ) - 3-nitrobenzotrifluoruro Punto de fusión: 229-230.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 7.07 (ÍH, brs), 7.19 (ÍH, d, J = 8.0Hz), 7.55 (ÍH, brs), 7.65 (ÍH, brs), 7.71 (ÍH, dd, J = 8.0, 2.0Hz), 8.30 (ÍH, s), 8.38 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 9.92 (ÍH, s), 12.60 (ÍH, s) . EM m/z : 323 (MAl) . (11) 4- ( trans- 4 -Hidroxi ciciohexil amino ) -3-ni tro tolueno RMN(DMSO-d6, d) : 1.25-1.43 (4H, m), 1.76-1.89 (2H, m) , 1.92-2.05 (2H, m) , 2.22 (3H, s), 3.39-3.63 (2H, m) , 4.63 (ÍH, d, J = 4.0Hz), 7.06 (ÍH, d, J = 9.0Hz), 7.38 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.86 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . (12) 4- [ 1- (Hidroximetil ) ciclopent i lamino- 3-nitrobenzotrifluoruro RMN(DMSO-d6, d) : 1.57-2.01 (8H, m) , 3.56 (2H, d, J = 5.5Hz), 5. 18 (ÍH, t, J = 5.5Hz), 7.24 (ÍH, d, J = 9.5Hz), 7.76 (ÍH, dd, J = 9.5, 2.5Hz), 8.34 (ÍH, d, J = 2.5Hz) , 8.61 (ÍH, s) .
EM m/z : 303 (M+-l) . (13) 4- [ ( (R)-2-Hidroxi-l-metiletil)amino]-3-nitrobenzotrifluoruro Punto de fusión: 96-97°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.23 (3H, d, J = 6.5Hz), 3.47-3.64 (2H, m) , 3.90-4.01 (ÍH, ) , 5.14 (ÍH, t, J = 5.0Hz), 7.31 (ÍH, d, J = 9.5Hz), 7.79 (ÍH, dd, J = 9.5, 2.0Hz), 8.32 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.5Hz) . EM m/z : 263 (M+-l) . ( 14 ) 4- ( er-But ilamino ) -3-nitrobenzotri-fluoruro Punto de fusión: 167-168°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.49 (9H, s), 7.47 (ÍH, d, J = 9.5Hz), 7.74 (ÍH, dd, J = 9.5, 2.5Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.5Hz) , 8.45 (1H, s) . EM m/z : 261 (M+-l) . (15) 4 - ( 2-Hidroxiet ilamino ) -3-nitrobenzotri fluoruro Punto de fusión: 76-77°C RMN(DMSO-d6, d) : 3.49 (2H, q, J = 5.5Hz), 3.66 (2H, q, J = 5.5Hz), 5.03 (ÍH, t, J = 5.5Hz), 7.28 (ÍH, d, J = 9.5Hz), 7.80 (ÍH, dd, J = 9.5, 2.5Hz), 8.32 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 8.56 (lH,t, J = 5.5Hz) . EM m/z : 249 (M+-l) . (16) 3-Nitro-4-(tetrahidro-4H-piran-4-i lamino ) benzotrifluoruro Punto de fusión: 113-114°C RMN(DMSO-d5, d) : 1.55-1.70 (2H, m) , 1.89-1.99 (2H, m) , 3.42-3.54 (2H, m) , 3.83-3.92 (2H, m) , 3.91-4.03 (ÍH, m) , 7.39 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.78 (1H, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 8.17 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.5Hz) . EM m/z : 289 (M+-l) . (17) 4-Isopropilamino-3-nitrobenzotrifluoruro Punto de fusión: 107-108°C RMN(DMSO-d6, s) : 1.29 (6H, d, J = 6 SHz), 4.02 (ÍH, m) , 7.28 (ÍH, d, J = 9.5Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9.5, 2.5Hz), 8.13 (ÍH, d, J = 6.5Hz), 8.32 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . (18) 4 -Buti lamino- 3-nitrobenzotrifluoruro RMN(DMSO-d6, d) : 0.93 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.31-1.45 (2H, m) , 1.55-1.66 (2H, m), 3.37-3.46 (2H, m), 7.24 (ÍH, d, J = 9.0Hz), 7.78 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 8.31 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 8.49 (ÍH, t, J = 5.5Hz) . EM m/z : 261 (M+-l) (19) 4 -Ciciohexil amino- 3-nitrobenzo ri-fluoruro Punto de fusión: 82-83°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.17-1.50 (5H, m) , 1.54-1.76 (3H, m) , 1.89-2.00 (2H, m) , 3.66-3.78 (ÍH, m) , 7.32 (ÍH, d, J = 9.0), 7.77 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 8.22 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.5Hz) . (20) 4- [ ( trans-4-Aminociclohexil ) amino ] -3-nitrobenzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.11-1.29 (2H, m) , 1.35-1.51 (2H, ) , 1.72-1.85 (2H, m) , 1.90-2.03 (2H, m), 2.53-2.65 (1H, m) , 3.56-3.72 (ÍH, m) , 7.26 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.81 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 8.20 (ÍH, d, J = 8Hz), 8.51 (1H, d, J = 2Hz) . (21) 4-[ (traps- -Aminociclohexi 1) amino] - 3 -ni tro-benzotri fluoruro Punto de fusión: 86-87°C RMN(DMSO-d6, 5) : 1.12-1.29 (2H, m), 1.34-1.50 (2H, m) , 1.74-1.85 (2H, m) , 1.93-2.04 (2H, m), 2.54-2.65 (ÍH, m) , 3.56-3.70 (ÍH, m) , 7.32 (1H, d, J = 9. OHZ), 7.76 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 5.13 (ÍH, d, J = 8.0Hz), 8.30 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . EM m/z : 302 (M+-l) . ( 22 ) 4- (Benz imi da zol- 5- i lamino ) -3-nitrobenzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 3.17 (ÍH, s), 6.96 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.16 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 7.57 (ÍH, s), 7.66-7.74 (2H, m) , 8.30 (1H, s), 8.59 (ÍH, d, J = 2Hz) .
Preparación 13 A una solución de 4- (trans-4-hidroxiciclohexi lamino ) -3-ni trobenzoni trilo (1.0 g), ácido acético (345 mg) y azodicarboxilato de dietilo (2.17 g< 40% solución en tolueno ) en tetrahidrofurano anhidro (25 L ) se agrego en porciones trifenilfosfina (1.31 g) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó al vació y el residuo se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (5:1 a 3:1) y luego cloroformo. La sustancia que se obtuvo se trituro con metanol para proporcionar 4- ( cis-4 -ace toxiciclohexilamino ) -3-ni trobenzoni trilo (530 mg) en la forma de polvos de color amarillo. RMN(CDC13, d) : 1.66-1.86 (4H, m) , 1.86-2.01 (4H, m), 2.10 (3H, s), 3.66 (1H, br), 5.Ó0 (1H, br), 6.93 (ÍH, d, J = 8Hz) , 7.60 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 8.50 (ÍH, br) , 8.53 (ÍH, d, J = 2Hz) .
Preparación 14 Una mezcla de 4- ( trans-4-hidroxiciclohexi 1-amino ) -3-ni trobenzo trifluoruro (4.0 g) y 10% de paladio al carbono activado (400 mg) en una mezcla de metanol (20 mL) y dioxano (20 mL) se agitó bajo atmósfera de hitrógeno (3 atm) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celita, y el filtrado se concentró al vació. El residuo se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice que se eluyó con una mezcla de cloroformo y metanol (20:1) . La sustancia que se obtuvo se trituro con é t er de petróleo para proporcionar 3-amino-4- ( t ra n s - -hidroxiciclohexi lamino ) benzotri-fluoruro (3.5 g) como un sólido de color naranja pal ido . Punto de fusión: 112-113.5°C RMN(CDC13, d) : 1.19-1.55 (5H, m) , 1.99-2.22 (4H, m), 3.21-3.39 (3H, m) , 3.56 (ÍH, brs), 3.64-3.77 (ÍH, m) , 6.64 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 6.94 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.5, 2.0Hz) . EM m/z : 275 (M* + l) .
Preparación 15 Los compuestos que se citan a continuación que se describen en (1) a (62) se obtuvieron de manera similar -a la correspondiente a la Preparación 14. ( 1 ) 3-Amino- 4- ( t ra n s- 4 -hidroxiciclohexi 1-a ino ) benzonitrilo Punto de fusión: 116-117°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.14-1.40 (4H, m) , 1.78-2.03 (4H, m) , 3.18-3.30 (ÍH, m) , 3.38-3.49 (1H, m) , 4.58 (ÍH, d, J = 4.0Hz), 4.98 (2H, s), 5.05 (ÍH, d, J = 7.0Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.75 (ÍH, d, J = 1.5Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz) . (2) 3 -Amino- 4- [ ( (R) -2 -hidroxi- 1-met i let i 1 ) -amino ] benzo tri fluoruro Punto de fusión: 113-114.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.15 (3H, d, J = 6.5Hz), 3.25-3.56 (3H, m) , 4.66-4.79 (2H, m), 4.93 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.79 (ÍH, d, J = 9.0Hz), 6.80 (ÍH, s) . EM m/z : 233 (M+-l) . (3) 3-Amino-4- ( t ra n s - 4 -hidroxiciclohexi 1 -amino) acetofenona Punto de fusión: 177-178°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.15-1.38 (4H, m) , 1.80-2.00 (4H, m) , 2.35 (3H, s), 3.21-3.34 (ÍH, ), 3.38-3.48 (ÍH, ) , 4.58 (ÍH, d, J = 4.5Hz), 4.74 (2H, s), 4.99 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 6.45 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 7.13 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.21 (ÍH, dd, J = 8.5, 2.0Hz) . EM m/z : 249 (MAl) . ( 4 ) 3 -Amino- 4- f (trans-4-formamidociclo-hexil) amino ] benzo tri fluoruro RMN(DMSO-d6, d) : 1.17-1.47 (4H, ), 1.79-1.90 (2H, m) , 1.96-2.07 (2H, ) , 3.17-3.34 (ÍH, m), 3.54-3.68 (ÍH, m) , 4.77 (ÍH, d, J = 8.0Hz), 4.94 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.77 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 6.78 (1H, s), 7.95 (ÍH, s), 8.03 (ÍH, d, J = 7.5Hz) . EM m/z : 302 (MAl) . ( 5 ) 1 -Amino- 5-cloro-2- ( t ra n s- 4 -hidroxi ciclóhexi lamino ) benceno Punto de fusión: 150-151°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.07-1.35 (4H, m) , 1.76-2.03 (4H, m) , 3.02-3.19 (1H, m) , 3.30-3.49 (ÍH, ) , 4.19 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 4.55 (ÍH, d, , J = 4.0Hz), 4.82 (2H, s), 6.38 (ÍH, d, , J = 8.5Hz), 6.44 (ÍH, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 6.52 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . (6) Metil 3-amino-4- ( trans- 4 -hidroxiciclo-hexi 1 amino ) benzoato Punto de fusión: 172-172.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.15-1.39 (4H, m) , 1.80-2.00 (4H, m) , 3.19-3.30 (ÍH, m) , 3.38-3.49 (ÍH, m) , 3.71 (3H, s), 4.58 (ÍH, d, J = 4.0Hz), 4.75 (2H, s), 4.89 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 6.46 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 7.15 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 7.18 (ÍH, dd, J = 8.5, 2.5Hz) . EM m/z: 265 (MAl) (7 ) 3 -Amino- 4- ( rans-4-hidroxiciclohexi lamino) anisol RMN(DMSO-d6, d) : 1.04-1.30 (4H, m), 1.75-1.97 (4H, m) , 2.89-3.04 (ÍH, m) , 3.32-3.46 (ÍH, m) , 3.53-3.64 (1H, m) , 3.58 (3H, s), 4.52 (ÍH, d, J = 4. OHZ), 4.58 (2H, s), 6.04 (ÍH, dd, J = 8.5. 2.5Hz), 6.19 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 6.37 (ÍH, d, J = 8.5Hz) . (8) 2- (trans-4-Acetoxicicloh.exilamino) -3-amino-5- (trifluorometil) piridina Punto de fusión: 162.5-164°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.26-1.54 (4H, m), 1.87-2.08 (4H, m) , 2.00 (3H, s), 3.84-3.99 (ÍH, ) , 4.56-4.69 (ÍH, ) , 5.20 (2H, s), 6.00 (ÍH, d, J = 7.0Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.5Hz) . EM m/z . 318 (MAl) . ( 9 ) 3 -Amino -2 -ciclopentilamino- 5- ( trifluorometil ) piridina RMN(DMS0-d6, d) : 1.39-1.77 (6H, m) , 1.87-2.04 (2H, ) , 4.24-4.37 (ÍH, m), 5.20 (2H, s), 6.07 (ÍH, d, J = 7.0Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.66 (ÍH, d, J = 2. OHz) . EM m/z : 246 (M++l) . (10) 3-Amino-4- ( t ran s- 2 -acetoxi ciclopent i 1 -amino ) benzotri fluoruro RMN(DMSO-d6, d) : 1.50-1.85 (4H, m), 1.91- 2.23 (2H, m) , 2.03 (3H, s), 3.70-3.82 (ÍH, m) , 4.87- 4.95 (ÍH, ) , 4.97 (ÍH, d, J = 6.0Hz), 5.01 (2H, s), 6.60 (ÍH, d, J - 8.5Hz), 6.78 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 6.80 (ÍH, s) . EM m/z : 303 (MAl) . (11) 3 -Amino- 4- [ (S) -1- ter-butoxicarbonil pirrolidin-3-il amino ]benzotri fluoruro RMN(DMSO-d6, d) : 1.40 (9H, s), 1.77-1.91 (ÍH, m) , 2.08-2.21 (ÍH, m) , 3.09-3.23 (ÍH, m) , 3.30-3.45 (2H, m) , 3.55-3.63 (ÍH, ) , 3.97-4.10 (ÍH, m) , 5.03 (2H, s), 5.09 (1H, d, J = 6.0Hz), 6.53 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.79 (lH,s) . EM m/z : 346 (MAl) . (12) 3-Amino-4- ( lH-benz imidazo 1- 5-ilamino ) -benzotri fluoruro RMN(DMSO-d6, d) : 5.19 (2H, s), 6.78 (ÍH, dd, J = 8.5, 2.0Hz), 6.92 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.00-7.28 (3H, m) , 7.49 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 8.07 (ÍH, brs) . EM m/z : 291 (M+-l) . (13) 2- (2-Acetoxi-l, 1-dimetiletil amino) -3-amino-5- (trifluorometil) piridina RMN(DMSO-d6, d) : 1.41 (6H, s), 2.01 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.30 (2H, s), 5.55 (ÍH, s), 6.85 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.65 (ÍH, d, J = 2.0Hz) . EM m/z : 292 (MAl) . ( 14 ) 4- ( t ra n s - 4 -Ace tox i cíe lohexi lamino ) -3-amino tolueno Punto de fusión: 119-120°C RNM(DMSO-d6, d) : 1.16-1.32 (2H, m) , 1.37-1.52 (2H, m) , 1.86-2.04 (4H, m) , 1.99 (3H, s), 2.07 (3H, s), 3.08-3.21 (ÍH, m), 3.90 (ÍH, d, J = 8.0Hz), 4.42 (2H, s), 4.55-4.67 (ÍH, m) , 6.27 (ÍH, dd, J = 8.0, 2.5Hz), 6.32 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 6.36(1H, d, J = 8. OHZ) . EM m/z : 263 (M++ 1) . (15) 4- [1- (Acetoximetil) ciclopentilamino] - 3-aminobenzotri fluoruro RNM(DMSO-d6, d) : 1.55-1.75 (4H, m), 1.77 - 2.00 ( 4H , m), 2.00 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.60 (ÍH, s), 5.04 (2H, s), 6.61 (ÍH, d, J = 8.0Hz), 6.75 (ÍH, dd, J = 8.0, 2.5Hz), 6.80 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . EM m/z : 315 (M+-l) . (16) 2- [ ( (R) -2 -Ace toxi- 1-met iletil) amino ] -3-amino-5- (tri fluorometil) piridina RNM(DMSO-d6, d) : 1.20 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.00 (3H, s), 4.05 (2H, d, J = 5.5Hz), 4.34-4.46 (1H, m) , 5.22 (2H, s), 6.11 (ÍH, d, J = 7.0Hz), 6.85 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.67 (ÍH, d, J = 2.0Hz) . EM m/z : 278 (MAl) . (17) 1- { trans- 4- cetoxiciclohexilamino) -2-amino-4- (me t ilsul fonil ) benceno Punto de fusión: 230-231°C RNM(DMSO-d6, d) : 1.25-1.59 (4H, m), 1.89-2.07 (4H, ) , 2.00 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.25-3.44 (ÍH, m) , 4.56-4.69 (1H, m), 5.02 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 5.04 (2H, s), 6.58 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 6.99 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 7.00 (ÍH, dd, J = 8.5, 2.5Hz) . EM m/z : 325 (M+-l) . (18) 4- [ ( (R) -2-Acetoxi-l-metiletil) amino] -3-amino] benzotri fluoruro RMN(DMSO-d6, d) : 1.19 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.02 (3H, s), 3.72-3.83 (1H, m) , 3.91 (ÍH, dd, J = 10.0, 7.0Hz), 4.10 (ÍH, dd, J = 10.0, 5.5Hz), 4.85 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 4.97 (2H, s), 6.58 (ÍH, d, J = 8.0Hz), 6.78 (ÍH, d, J = 8.0Hz), 6.80 (ÍH, s) . EM m/z : 277 (MAl) . ( 19 ) 2- ( t ra n s - 4 -Ace toxicic lohexi lamino ) -3-amino- 5-cianopiridina Punto de fusión: 237.5-238°C RMN(DMS0-d6, d) : 1.27-1.54 (4H, m), 1.88-2.05 (4H, ) , 2.00 (3H, s) , 3.85-3.99 (ÍH, m), 4.56-4.68 (ÍH, m) , 5.23 (2H, s), 6.27 (ÍH, d, J = 7.0Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.0Hz) . EM m/z : 275 (MAl) . (20) 4- ( trans- 4 -Ace toxi ciciohexil amino ) -3-aiinobenzo fenona Punto de fusión: 215-215.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.27-1.58 (4H, m), 1.90-2.08 (4H, m) , 2.00 (3H, s), 3.34-3.46 (1H, m), 4.57-4.69 (ÍH, m) , 4.85 (2H, s), 5.15 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 6.53 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 6.97 (ÍH, dd, J = 8.5, 2.0Hz), 7.09 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.45-7.61 (5H, ) . EM m/z : 353 (M++l ) . (21 ) 3- mino- 4- ( er-butil amino jbenzotri-f luoruro RMN(DMSO-d6, d) : 1.34 (9H, s), 4.31 (ÍH, s), 4.96 (2H, s), 6.77 (2H, s), 6.83 (ÍH, s) . EM m/z : 233 (MAl) . (22) 4- (2-Acetoxi eti lamino ) -3-amino benzotrifluoruro RMN(DMSO-d6, d) : 2.03 (3H, s), 3.37 (2H, q, J = 8.5Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.5Hz), 4.95 (2H, s), 5.20 (lH,t, J = 8.5Hz), 6.55 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.81 (lH,s) . EM m/z : 263 (MAl) . (23) 3-Amino-4- ( te trahidro-4H-piran- 4 -ilamino ) benzotri fluoruro RMN(DMS0-d6, d) : 1.35-1.50 (2H, m) , 1.86-1.95 (2H, m) , 3.37-3.46 (2H, m) , 3.49-3.59 (ÍH, m) , 3.84-3.93 (2H, m) , 4.83 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 4.97 (2H, s), 6.57 (ÍH, d, J = 9. SHz), 6.77 (ÍH, d, J = 9.5Hz), 6.79 (ÍH, s) . EM m/z : 261 (Mf + 1) . (24) 3 -Amino- 4- (isopropil amino ) benzo tri -fluoruro RMN(DMS0-d6, d) : 1.17 (6H, d, J = 6.5Hz), 3.62 (1H, ) , 4.74 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.94 (2H, s), 6.48 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 6.79 (ÍH, s), 6.79 (ÍH, d, J = 8.5Hz) . EM m/z : 219 (MAl) . (25 ) 3 -Amino- 4- (butilamino ) benzotri fluoruro RMN(DMSO-d6, d) : 0.92 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.33-1.46 (2H, ) , 1.53-1.64 (2H, m), 3.02-3.1 (2H, m) , 4.93 (2H, s), 4.98 (ÍH, t, J = 8.5Hz), 6.45 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.77 (lH,s), 6.79 (1H, d, J = 9.0Hz) . EM m/z : 233 (MAl) . (26) 3-Amino-4- (Ciclo hexi 1 amino ) benzo trifluoruro Punto de fusión: 73.5-75°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.10-1.44 (5H, m) , 1.56-1.79 (3H, m) , 1.90-2.02 (2H, m), 3.18-3.35 (ÍH, m) , 4.73 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 4.94 (2H, s), 6.49 (ÍH, d, J = 9.0Hz), 6.77 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.78 (lH,s) . EM m/z : 259 (MAl) ( 27 ) 2- [ ( t ra n s- 4 - Formamidoci clohexi 1 ) amino ] -3 -amino -5- (trifluorometil) piridina Punto de fusión: 262.5-263°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.21-1.39 (4H, ), 1.75-1.88 (2H, m) , 1.94-2.05 (2H, ), 3.55-3.67 (ÍH, m), 3.79-3.94 (ÍH, m) , 5.19 (2H, s), 6.00 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.66 (ÍH, s), 7.95 (ÍH, s), 7.99 ( 1H, ) . EM m/z : 303 (M++I) . (28) 3-Amino-4- [ ( (R) -2 -hidroxi- 1 -metiletil) amino ] benzoni tri lo RMN(DMSO-d6, d) : 1.16 (3H, d, J = 7.5Hz), 3.23-3.40 (ÍH, m) , 3.40-3.60 (2H, m), 4.76 (ÍH, t, J = 5Hz), 4.97 (2H, s), 5.03 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 6.50 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.77 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8, 2Hz) . (29) 3 -Ami o- 4- [ ( (S) -2-hidroxi-l-metiletil) -amino ] benzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.15 (3H, d, J = 7.5Hz), 3.25-3.40 (ÍH, m) , 3.40-3.60 (2H, ), 4.76 (ÍH, t, J = 5Hz), 4.97 (2H, S), 5.02 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.50 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.77 (1H, d, J = 2Hz), 6.91 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . ( 30 ) 3 -Amino- 4- [ ( t ra n s- 4 - formamidociclo-hexi 1 ) amino ] benzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.18-1.44 (4H, m) , 1.74-1.91 (2H, m) , 1.91-2.08 (2H, m) , 3.14-3.35 (ÍH, ), 3.50-3.70 (ÍH, m) , 4.98 (2H, s), 5.10 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.52 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.76 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.89 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 7.94 (ÍH, s), 8.04 (ÍH, d, J = 8Hz) . (31) 3 -Ami no- 4- [ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il) amino ] benzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.36 (3H, s), 1.40 (3H, s), 3.56-3.72 (3H, ) , 3.90-4.00 (2H, m) , 5.01 (2H, s), 5.18 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.58 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.81 (1H, d, J = 2Hz), 6.90 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . ( 32 ) 4- ( 2-Ace toxi-1 , 1 -dime ti le tilamino ) -3-aminobenzoni trilo RMN(DMSO-d6, d) : 134 (6H, s), 2.03 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.62 (1H, s), 5.05 (2H, s), 6.78 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.83 (1H, d, J = 2Hz), 6.90 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . (33) 4- [ ( (R) -2-Acetoxi-l-me ti letil) amino] -3-aminobenzoni trilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.18 (3H, d, J = 7Hz), 2.01 (3H, s), 3.76-3.97 (2H, m), 4.04-4.13 (ÍH, m), 5.01 (2H, s), 5.17 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.58 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.78 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.91 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . (34) 4- [ ( (S) -2-Acetoxi-l-metiletil) amino] -3-aminob e z oni trilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.19 (3H, d, J = 7Hz), 2.01 (3H, s), 3.75-3.97 (2H, m) , 4.05-4.13 (ÍH, m) , 5.01 (2H, s), 5.17 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.58 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.78 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.91 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . (35) 4- (2-Acetoxi-l, 1 -dime tile tilamino ) -3-a inobenzo tr i fluoruro RMN(DMSO-d6, d) : 1.31 (6H, s), 2.03 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.29 (1H, s), 5.04 (2H, s), 6.73-6.89 (3H, m) . (36) 3 -Amino- 4- [ (S) - 1- er -butoxicarbonil-pirrol idin- 3-ilamino] benzonitrilo RMN(CDC13, d) : 1.47 (9H, s), 1.95 (1H, br), 2.16- 2.32 (ÍH, m) , 3.20-3.59 (6H, m), 4.00-4.11 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 8Hz), 5.96 (1H, similares a s), 7.16 (ÍH, d, J = 8Hz) . ( 37 ) 3 -Amino- 4- [ (R) -1- te -butoxicarbonil-pi rrol idin- 3- i lamino ] benzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.36-1.44 (9H, m) , 1.78-1.91 (ÍH, m; , 2.09-2.24 (ÍH, m), 3.08-3.22 (ÍH, m) , 3.29-3.45 (2H, m) , 3.52-3.65 (1H, m) , 4.00-4.14 (ÍH, m), 5.08 (2H, s), 5.39 (ÍH, d, J = 7Hz), 6.53 (1H, d, J = 8Hz), 6.78 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8, 2Hz) . (38) 3-Amino-4- [[ rans-4- (N- ter-butoxicarbonilamino ) ciciohexil] amino ] benzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.14-1.34 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.76-1.87 (2H, ) , 1.94-2.03 (2H, m) , 3.23 (2H, br), 4.97 (2H, s), 5.08 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.49 (1H, d, J = 8Hz) , 6.75 (1H, d, J = 2Hz), 6.81 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.90 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . (39) 3 -Amino- 4- ( cis-4- acetoxici clohexil-amino ) benzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.48-1.89 (8H, m) , 2.02 (3H, s), 3.43 (ÍH, br) , 4.86 (ÍH, br), 5.03 (2H, s), 5.12 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 6.52 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 6.77 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8, 2Hz) . (40) 4- ( trans-4-Acetoxiciclohexilamino ) -3-aminobenzoni trilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.22-1.40 (2H, m) , 1.40-1.60 (2H, m) , 1.87-2.06 (7H, m), 3.29-3.45 (ÍH, m), 4.56-4.69 (ÍH, m) , 4.90 (2H, s), 5.10 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 6.52 (ÍH, d, J = 8Hz) , 6.76 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.90 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . (41) 4-1- (Acetoximetil ) ciclopentilamino ]-3-a inobenz oni trilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.55-1.76 (4H, m) , 1.76-2.03 (7H, m) , 4.19 (2H, s), 4.88 (1H, s), 5.09 (2H, s), 6.58 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.79 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.86 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . ( 42 ) 3-Amino-4-ciclopent i 1 aminobenzoni t r i lo RMN(DMSO-d6, d) : 1.42-1.75 (6H, m), 1.90-2.04 (2H, m) , 3.73-3.84 (ÍH, ) , 5.02 (2H, s), 5.19 (ÍH, d, J = SHz), 6.46 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.74 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.90 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . (43 ) 3 -Amino- 4- (tetrahidro-4H-piran-4-i lamino) benzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.35-1.51 (2H, m) , 1.84-1.94 (2H, m) , 3.36-3.49 (2H, m) , 3.49-3.63 (ÍH, m), 3.82-3.93 (2H, m) , 5.01 (2H, s), 5.15 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 6.56 (1H, d, J = 8Hz), 6.78 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.90 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . ( 44 ) 3-Amino-4-ciclohexilaminobenzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.08-1.26 (3H, m), 1.26-1.45 (2H, m) , 1.56-1.66 (ÍH, m) , 1.66-1.79 (2H, m), 1.89-2.00 (2H, m) , 4.98 (2H, s), 5.07 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.48 (1H, d, J = 8Hz), 6.76 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.89 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . (45) 3-Amino-4- ter-but i laminobenzoni trilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.36 (9H, s), 4.65 (ÍH, s), 4.99 (2H, s), 6.74 (ÍH, d, , J = 8Hz), 6.81 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.90 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . (46) 3 -Amino- 4-cicloheptilaminobenzo-nitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.39-1.71 (10H, m), 1.80-1.95 (2H, ) , 5.00 (2H, s), 5.08 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.37 (ÍH, d, J = 8Hz) , 6.75 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.90 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . (47 ) 4- [ ( (S ) -2-Acetoxi-l-etiletil) amino] -3-aminobenzoni trilo RMN(CDC13, d) : 1.01 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.53-1.79 (2H, m) , 2.04 (3H, s), 2.69 (3H, br), 3.55-3.66 (ÍH, ) , 4.06 (1H, dd, J = 11, 5Hz), 4.28 (ÍH, dd, J = 11, 5Hz), 6.64 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.95 (1H, d, J = 2Hz), 7.15 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . (48) 4- [ ( (R) -2 -Ace toxi- 1-et iletil) amino] -3-aminobenzo i trilo RMN(CDC13, d) : 1.01 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.51-1.80 (2H, m) , 2.04 (3H, s), 2.93 (3H, br), 3.55-3.67 (ÍH, m) , 4.06 (ÍH, dd, J = 11, 5Hz), 4.29 (1H, dd, J = 11, 5Hz), 6.62 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.95 (ÍH, d, J = 2Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8, 2Hz) . ( 49 ) 3 -Amino- 4- [1- (ter-butoxicarbonil) -piperidin- 4 -ilamino] benzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.16-1.35 (2H, m) , 1.40 (9H, s), 1.84-1.95 (2H, m) , 2.79-2.98 (2H, m), 3.84-3.96 (2H, m) , 4.98 (2H, s), 5.12 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.56 (ÍH, d, J = 8Hz) , 6.75 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.90 (ÍH, dd, J = 8, 2HZ) . (50) 3 -Amino-4- (t-3, t-4-isopropilidendioxi-r-1-ciclohexi lamino ) benzonitrilo RMN(DMS0-d6, d) : 1.11-1.29 (4H, m) , 1.44 (3H, s), 1.53-1.70 (2H, ) , 1.75-1.93 (2H, m) , 2.14-2.24 (1H, m) , 3.55 (ÍH, br), 4.05-4.15 (1H, m), 4.26-4.34 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s), 5.1 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.45 (1H, d, J = 8Hz), 6.77 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.93 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . (51) 3 -Ami no- 4- (c-3, c-4-isopropilidendioxi-r-1-ciclohexi lamino) benzonitrilo RMN(DMS0-d6, d) : 1.27 (3H, s), 1.31-1.52 (5 H, m) , 1.64-1.86 (2H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 3.24-3.39 (ÍH, m) , 4.06-4.22 (2H, m) , 4.94 (2H, s), 5.16 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.50 (1H, d, J = 8Hz), 6.77 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.90 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . (52) 2- [ ( (R) -2-Acetoxi-1-metiletil) amino] -3-amino-5-cianopiridina RMN(DMSO-d6, d) : 1.19 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.00 (3H, s), 3.97-4.10 (2H, m), 4.35-4.47 (ÍH, m), 5.25 (2H, s), 6.38 (ÍH, d, J = 7.0Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.78 (ÍH, d, J = 2.0Hz) . ( 53 ) 3-Amino-2- ( trans-4-hidroxiciclohexil-amino) - 5-met oxicarboni lpiridina Punto de fusión: 213.5-215°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.16-1.35 (4H, m), 1.77-2.00 (4H, m) , 3.36-3.47 (1H, ), 3.73 (3H, s), 3.81-3.95 (ÍH, m) , 4.55 (ÍH, d, J = 4.0Hz), 4.97 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.11 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.01 (ÍH, d, J = 2. OHz) . EM m/z : 266 (MAl) . ( 54 ) 3 -Amino- 4- [ [ rans- 4- (N- er-butoxicarbonilamino) ciciohexil] amino] -benzotri fluoruro RMN(DMSO-d6, d) : 1.11-1.35 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.76-1.86 (2H, m) , 1.95-2.04 (2H, m) , 3.13-3.28 (2H, m) , 4.75 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 4.92 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.73-6.84 (3H,m) . (55) 3-Amino-5-ciano-2- ( trans-4 -hidroxi-ciclohexi lamino ) iridina RMN(DMSO-d6, d) : 1.16-1.34 (4H, m), 1.77-1.98 (4H, m) , 3.36-3.49 (ÍH, m) , 3.78-3.92 (ÍH, m) , 4.57 (1H, d, J = 4.5Hz), 5.20 (2H, s), 6.22 (ÍH, d, J = 7. OHZ), 6.77 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.78 (1H, d, J = 2. OHz) . EM m/z : 231 (M+-l) . (56) 3-Amino-2- ( (R) -1- er-butoxicarboni 1-pirrolidin-3-ilamino ) -5- ( trifluorometil ) piridina RMN(DMSO-d6, 5) : 1.38 (9H, s), 1.80-1.95 (ÍH, ), 2.08-2.22 (1H, m), 3.10.3.45 (3H, m), 3.55-3.68 (ÍH, m) , 4.40-4.53 (ÍH, m) , 5.27 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 4.5Hz), 6.86 (lH,s), 7.69 (lH,s) . EM m/z : 345 (M+-l) . (57) A una solución de 5-ciano-2- ( t ra n s- -hidroxiciclohexilamino ) -3-ni tropiridina (3.35 g) en metanol (17 mL) y dioxano (17 mL ) se agrego 10 % de paladio al carbono activado (383 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se batió a temperatura ambiente bajo atmósfera de hitrógeno (3 atm) durante 3 horas. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró al .vació para proporcionar 3-amino-5-c i ano -2- ( t ra ns- -hidroxi ciclohexi lamino) piridina (3.15 g) en un color amorfo. RMN(DMS0-d6, d) : 1.16-1.34 (4H, m), 1.77-1.98 (4H, m) , 3.36-3.49 (1H, m), 3.78-3.92 (ÍH, ) , 4.57 (ÍH, d, J = 4.5Hz), 5.20 (2H, s), 6.22 (ÍH, d, J = 7.0Hz), 6.77 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.78 (ÍH, d, J = 2. OHz) . EM m/z : 23 1 (Mt-1 ) . (58 ) 5 -Amino- 6- (benzimidazol-5-il) amino -nicotinonitrilo RMN(DMS0-d6, d) : 7.10 (ÍH, d, J = 1Hz), 7.72 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.79 (ÍH, dd, J = 8, 1Hz), 7.93 (ÍH, d, J = 1Hz), 8.49 (1H, d, J = 1Hz), 8.97 (ÍH, br s), 9.27 (ÍH, s) . (59) 5-Amino-6- ( ÍH- indol- 5- ilamino ) -nicotinonitrilo Punto de fusión: 175.5- 176.5 ° C RMN(DMSO-d6, d) : 5.49 (2H, s), 6.38 (ÍH, m) , 6.97 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.22 (ÍH, dd, J = 8.5, 2.0Hz), 7.30 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.33 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 7.83 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.85 (ÍH, m), 8.22 (ÍH, s), 10.98 (1H, s) . (60) 3-Amino- 4- (benz imidazol- 5-ilamino ) -benzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 5.22 (2H, s), 6.88 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 6.94-7.04 (3H, m) , 7.24 (ÍH, s), 7.46 (ÍH, s), 7.55 (ÍH, d, J = 8Hz), 8.12 (1H, s) . (61) 4 - ( 3-Ace t oxipropi 1 amino ) - 3 -aminobenzo-nitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 1.89 (2H, m), 2.01 (3H, s), 3.17 (2H, q, J = 5Hz), 4.10 (2H, t, J = 5Hz), 4.97 (2H, s), 5.39 (ÍH, t, J = 5Hz), 6.47 (ÍH, d, J = 8Hz), 6.77 (ÍH, d, J = 2Hz), 6.92 (ÍH, dd, J = 8,2Hz) . ( 62 ) 3 -Amino- 4- [2- (N, N-dimetilamino ) -etilamino ] benzonitrilo RMN(DMSO-d6, d) : 2.18 (6H, s), 2.48 (2H, t, J = 5Hz), 3.18 (2H, q, J = 5Hz), 4.93 (2H, s), 5.25 (ÍH, t, J = 5Hz), 6.50 (ÍH, d, J = 8Hz), .6.81 (1H, d, J = 2Hz), 6.98 (ÍH, dd, J = 8,2Hz) . EM (ES*) m/z: 205.4 (MAl) .
Preparación 16 A una solución de 2- ( 1 , 1 -dime t i 1-2 -hidroxiet ilamino ) -3-nitro-5- (trifluorometil) -piridina (1.2 g) en piridina (12 mL ) se agrego anhídrido acético (0.811 mL ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla resultante se concentró al vació, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavo sucesivas veces con ácido 1 N-clorhí dr ico , agua, una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vació para proporcionar 2- ( 2 -acetoxi- 1 , 1 -dime ti leti lamino ) -3-nitro-5- ( trif i_orometil ) piridina (1.39 g) como un aceite amarillo.
RMN(DMSO-d6, d) : 1.53 (6H, s), 2.04 (3H, s), 4.37 (2H, s), 8.44 (1H, s), 8.66 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.84 (ÍH, d, J = 2. OHz) .
Preparación 17 Los compuestos que se citan a continuación que se describen en (1) a (20) se obtuvieron de manera similar a la correspondiente a la Preparación 16. (1) 2 -( t ra n s- -Ace toxiciclohexilamino ) -3-nitro-5- (tri fluorometil) piridina Punto de fusión: 132.5-135°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.40-1.72 (4H, m), 1.91-2.04 (4H, m) , 2.00 (3H, s), 4.16-4.31 (ÍH, m), 4.58-4.69 (1H, ) , 8.40 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 8.64 (ÍH, d, J = 1.5Hz), 8.84 (ÍH, d, J = 1.5Hz) . EM m/z : 346 (M+-l) . (2) 4- ( trans-2 -Acetoxi ciclopentilamino) -3-nitrobenzotrifluoruro Punto de fusión: 83-84°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.59-1.85 (4H, m), 2.02 (3H, s), 2.03-2.30 (2H, m) , 4.1-4.22 (ÍH, ) , 5.06-5.13 (ÍH, m) , 7.38 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.84 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 8.28 (ÍH, d, J = 7.0Hz), 8.32 (ÍH, d, J = 2.5Hz ) .
MS m/z : 331 (M+-l) . ( 3 ) 4- ( rans- 4 -Ace toxi ciciohexil amino ) -3-ni tro tolueno Punto de fusión: 1 15-1 16°C RMN(DMSO-d6, 5) : 1.37-1.62 (4H, m) , 1.88-2.06 (4H, m) , 2.01 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.58-3.73 (ÍH, m) , 4.60-4.72 (ÍH, m), 7.08 (ÍH, d, J = 8.5HZ), 7.40 (ÍH, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 7.83 (ÍH, d, J = 8.0Hz), 7.87 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . EM m/z : 293 (MAl ) . (4) 4- [1- (Acetoximetil) ciclopentilamino] -3-nitrobenzotrifluoruro RMN(DMSO-d6, d) : 1.62-1.82 (4H, ) , 1.89-2.11 (4H, m) , 2.00 (3H, s), 4.31 (2H, s), 7.35 (ÍH, d, J = 9.0Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 8.34 (ÍH, d, J = 2.5Hz) , 8.39 ( ÍH, s) . EM m/z : 345 (M+-l) . (5) 2- [ ( (R) -2 -Ace tox i -1-met iletil) amino ] -3-nitro-5- (trifluorometil) piridina RMN(DMSO-d6, d) : 1.28 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.99 (3H, s), 4.21 (2H, dd, J = 6.5, 4.0Hz), 4.70-4.85 (1H, m) , 8.55 (ÍH, d, J = 8.0Hz), 8.66 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.84 (ÍH, d, J = 2.0Hz) . (6) 2- ( rans-4-Acetoxiciclohexilamino ) -5- (me t ilsulfonil ) ni trobenceno Punto de fusión: 206-207°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.47-1.66 (4H, m), 1.90-2.08 (4H, m) , 2.01 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.74-3.87 (ÍH, m), 4.61-4.72 (ÍH, m), 7.37 (ÍH, d, J = 9.5Hz), 7.92 (1H, dd, J = 9.5, 2.5Hz), 8.26 (ÍH, d, J = 8.0Hz), 8.50 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . (7 ) 4- [ ( (R) -2 -Ace tox i- 1-met i letil) amino] -3-nitrobenzotrifluoruro RMN(DMSO-d6, d) : 1.28 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.01 (3H, s), 4.10-4.30 (3H, m) , 7.37 (ÍH, d, J = 9.0Hz), 7.82 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 8.24 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 8.32 (ÍH, d, J = 2.5Hz) . ( 8 ) 2- ( t ra n s- 4 -Ace toxi ciciohexil amino ) -5-ciano-3-nitropiridina Punto de fusión: 168-170°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.40-1.56 (2H, m), 1.57-1.76 (2H, m), 1.88-2.02 (4H, ), 2.00 (3H, s), 4.16-4.30 (ÍH, ) , 4.56-4.70 (ÍH, m), 8.51 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.84 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.89 (ÍH, d, J = 2.0Hz) . EM m/z : 303 (M+-l) . (9) 4- ( trans-4 -Ace toxiciclohexi lamino ) - 3-nitrobenzo fenona Punto de fusión: 205-205.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.48-1.68 (4H, m), 1.90-2.10 (4H, ) , 2.01 (3H, s), 3.75-3.87 (1H, m) , 4.62-4.73 (1H, m) , 7.33 (ÍH, d, J = 9. SHz), 7.57 (ÍH, t, J = 7.5Hz), 7.58 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 7.65-7.73 (3H,m), 7.96 (ÍH, dd, J = 9.5, 2.0Hz), 8.31 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 8.43 (ÍH, d, J = 2.0Hz) . EM m/z : 381 (M+-l ) . (10) 4- ( 2 -Ace toxi etilamino ) -3-nitrobenzo-trifluoruro Punto de fusión: 48-48°C RMN(DMSO-d6, d) : 2.01 (3H, s), 3.71 (2H, q, J = 5.5Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.5Hz)7.33 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.82 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.0Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.56 (1H, t, J = 5.5Hz) EM m/z : 291 (M+-l) . (11) 4- (2-Acetoxi-l, 1-dimetiletil amino) -3-ni trobenzoni trilo RMN(CDC13, d) : 1.55 (6H, s), 2.13 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.16 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.56 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 8.54 (ÍH, d, J = 2Hz), 8.84 (ÍH, br) . ( 12 ) 4- [ ( (R) -2 -Ace toxi- 1-met i le til ) amino] -3-ni trobenzoni trilo RMN(CDC13, d) : 1.40 (3H, d, J = 7Hz), 2.09 (3H, s), 3.08-4.17 (2H, m), 4.20-4.81 (ÍH, m) , 7.06 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.63 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 8.45 (ÍH, br d, J = 8Hz), 8.53 (ÍH, d, J = 2Hz) . (13) 4- [ ( (S) -2-Acetoxi -1-met i le til) amino- 3-nitrobenzonitrilo RMN(CDC13, d) : 1.40 (3H, d, J = 7Hz), 2.09 (3H, s), 3.99-4.15 (2H, m) , 4.20-4.31 (ÍH, m) , 7.05 (ÍH, d, J = 8Hz) , 7.62 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 8.45 (ÍH, br d, J = 8Hz), 8.53 (ÍH, d, J = 2Hz) . (14) 4- [2-Acetoxi-1, 1-dimetiletil amino] -3-nitrobenzotri fluoruro RMN(CDC13, d) : 1.54 (6H, s), 2.13 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.18 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.58 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 5.50 (ÍH, d, J = 2Hz), 8.70 (ÍH, br s) . (15) 4- ( t ra n s- 4 -Acetoxi ciclohexi lamino ) - 3-ni trobenzoni tri lo RMN(DMSO-d6, d) : 1.45-1.66 (4H, m) , 1.87-2.06 (7H, m) , 3.78 (ÍH, br), 4.59-4.72 (1H, m) , 7.30 (1H, d, J = 8Hz), 7.84 (ÍH, dd, J = 8,2Hz), 8.22 (1H, d, J = 8Hz), 8.52 (ÍH, d, J = 2Hz) . (16) 4- [ 1- (Acetoximetil ) ciclopentilamino ] - 3-ni trobenzoni tri lo RMN(CDC13, d) : 1.70-1.94 (4H, m), 1.96-2.08 (7H, m), 4.29 (2H, s), 7.04 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.56 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 8.53 (ÍH, d, J = 2Hz), 8.70 (ÍH, br) . (17 ) 4- [ ( (S) -2 -Ace toxi- 1-et iletil) amino] - 3-ni trobenzoni tri lo RMN(CDC13, d) : 1.05 (3H, d, J = 7.5Hz), 1.61-1.94 (2H, m) , 2.07 (3H, s), 3.77-3.92 (ÍH, ) , 4.14 (ÍH, dd, J = 1, 5Hz), 4.26 (1H, dd, J = 1, 5Hz), 7.05 (1H, d, J = 8Hz), 7.60 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 8.44 (ÍH, d, J = 8Hz), 8.53 (1H, d, J = 2Hz) . (18) 4- [ ( (R) -2 -Ace toxi- 1-et iletil) amino] -3-nitrobenzonitrilo RMN(CDC13, d) : 1.05 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.61-1.76 (2H, m) , 1.76-1.94 (ÍH, m), 2.07 (3H, s). 3.79-3.94 (ÍH, m) , 4.14 (ÍH, dd, J = 1, 5Hz), 4.26 (ÍH, dd, J = 1, 5Hz), 7.06 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.6 1 (1H, dd, J = 8,2Hz), 8.44 (ÍH, d, J = 8Hz), 8.53 (ÍH, d, J = 2Hz) . ( 19 ) 2- [ ( (R) -2 -Acetoxi -1-met iletil) amino] -5-ciano- 3-nitropiridina RMN(DMSO-d6, d) : 1.48(3H, d, J = 7.0Hz), 2.19 (3H, s), 4.41 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.90-5.05 (ÍH, m) , 8.88 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 9.05 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 9.11 (ÍH, d, J = 2. OHz) . EM m/z : 263 (M+-l ) . (20) 4- ( 3 -Ace tox ipropi lami o ) - 3-ni trobenzoni tri lo RMN(CDC13, d) : 2.04-2.18 (5H, m) , 3.48 (2H, q, J = SHz 4.25 (2H, J = 5Hz), 6.92 (1H, d, J = 8Hz) 77.63 (ÍH, dd, J = 8.2Hz) , 8.52 (ÍH, d, J = 2Hz) , 8.56 (1H7 br pico) . EM (ES-) m/z: 262.2 (M+-l) .
Preparación 18 Una mezcla de 4- [ 2-hidroxi-l- (hidroximet il ) -etilamino ]- 3-ni trobenzoni trilo (1.35 g), 2,2-dime toxipropano (1.4 g) y ácido p- to luensul foni co (10 mg) en diclorometano anhidro (30 mL ) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio. Después de producida la evaporación del solvente, el residuo se trituro con éter de dietilo para proporcionar 4- [ ( 2 , 2-dime t il-1 , 3-dioxan- 5-i 1 ) amino ] -3-ni trobenzoni trilo (1.3 g) en la forma de polvos de color amarillo RMN(DMSO-d6, d) : 1.36 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.70-3.80 (2H, m) , 3.90-3.99 (ÍH, m) , 4.10-4.20 (2H, m), 7.29 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.85 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 8.57 (ÍH, d, J = 2Hz), 8.90 (1H, d, J = 8Hz) .
Preparación 19 Los compuestos que se citan a continuación que se describen en (1) y (2) se obtuvieron de manera similar a la a la Preparación 18. (1) 4-(t-3,t-4-Isopropilidendioxi-r-l-ciclohexi lamino) -3-ni trobenzoni tri lo RMN(CDC13, d) : 1.33-1.51 (4H, m) , 1.56 (3H, s) , 1.66-1.86 (2H, m) , 1.94- 2.05 (1H, m) , 2.05-2.19 (1H, m) , 2.41-2.51 (1H, m) , 3.85-4.00 (ÍH, ) , 4.16-4.26 (ÍH, m) , 4.34-4.41 (1H, m) , 6.96 (ÍH, d, J = 8Hz) , 7.60 (1H, dd, J = 8, 2Hz) , 8.34 (1H, br d, J = 8Hz) , 8.51 (ÍH, d, J = 2Hz) . EM m/z : 316.2 (M+-l) . (2) 4-(c-3,c-4-Isopropilidendioxi-r-l-ciclohexilamino) -3-nitrobenzonitrilo RMN(CDC13, d) : 1.39 (3H, s) , 1.59 (3H, s) , 1.64-1.96 (4H, m) , 2.04-2.25 (2H, m) , 3.76-3.88 (ÍH, m) , 4.14-4.25 (1H, m) , 4.29-4.37 (ÍH, m) , 6.86 (1H, d, J = 8Hz) , 7.56 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) , 8.51 (1H, d, J = 2Hz) , 9.05 (1H, br d, J = 8Hz) . EM m/z : 316.1 (M+-l ) .
Preparación 20 Una mezcla de 4- [ ( trans-4-aminociclohexi 1 ) -amino] - 3 -ni trobenzoni trilo (987 mg), bicarbonato de di-ter-butilo (910 mg) y trietilamina (422 mg) en N, N-dimet il formamida anhidro (10 mL ) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavo sucesivas veces con agua y salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio. Después de producida la evaporación del solvente, el residuo se trituro con é t er de diisopropilo para proporcionar 4-[[trans-4-(N- ter-butoxicarbonilamino ) ciciohexil] amino] -3-nitrobenzonitrilo (1.23g) en la forma de polvos de color amarillo. RMN(CDC13, d) : 1.21-1.40 (2H, m) , 1.40-1.54 (11H, ) , 2.10-2.23 (4H, m) , 3.40-3.61 (2H, m), 4.42 (ÍH, br) , 6.90 (1H, d, J = 8Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.35 (1H, d, J = 8Hz), 8.51 (1H, d, J = 2Hz) .
Preparación 21 4- [ [ tra n s- 4- (N- er-But oxi carboni lami no ) -ciciohexil ] amino ] -3-ni trobenzo trif luoruro se obtuvo de manera similar a la Preparación 20. Punto de fusión: 189.5-190°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.48-1.75 (4H, m), 1.60 (9H, s), 1.97-2.08 (2H, m) , 2.16-2.26 (2H, m) , 3.43-3.52 (ÍH, m) , 3.76-3.90 (ÍH, m) , 7.06 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 7.55 (ÍH, d, J = 9.0Hz), 7.96 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 8.34 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.5Hz) .
EM m/z: 402 (M+-l Preparación 22 A una solución de 3-amino-4- ( trans-4-hidroxiciclohexi lamino ) benzo tri fluoruro (657 mg) en acetonitrilo (7 mL ) se agrego 1,1'-carbonildi imidazo 1 (1.17 g), y la mezcla se agitó a 60°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de agregar una solución de hidróxido de 1N-sodio (5 L ) , la mezcla se agitó a 60°C durante una hora. La mezcla se neutralizo con ácido clorhídrico concentrado a 0°C. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó sucesivas veces con agua y é t er de dietilo para proporcionar 1- (trans-4-hidroxiciclohexi 1 ) -5- trif luorome t il-2 , 3 -diHidro- 1H-benzimidazol-2-ona (549.5 mg) como un sólido incoloro . Punto de fusión: 232.5-233°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.25-1.45 (2H, m) , 1.60-1.73 (2H, m) , 1.87-2.00 (2H, m) , 2.11-2.30 (2H, m) , 3.50-3.63 (1H, ) , 4.10-4.24 (ÍH, m) , 4.68 (ÍH, d, J = 4.0Hz), 7.20 (ÍH, s), 7.32 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 7.49 (ÍH, d, J = 8.5Hz) EM m/z : 299 (M+-l) .
Preparación 23 Los compuestos que se citan a continuación que se describen en (1) a (8) se obtuvieron de manera similar a la Preparación 22. (1) 1- ( rans-4-Hidroxiciclohexil ) -5-ni tro- 2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 300-301°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.26-1.45 (2H, m) , 1.63-1.75 (2H, ) , 1.88-2.00 (2H, m), 2.11-2.29 (2H, m) , 3.49-3.63 (ÍH, m) , 4.13-4.27 (ÍH, m), 4.68 (ÍH, brs), 7.53 (ÍH, d, J = 9.0Hz), 7.74 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 7.96 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.5Hz) . EM m/z : 276 (M+-l ) . (2) 5-Acetil-l- ( tra ns - 4 -hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro- IH-benz imidazol-2 -ona Punto de fusión: 253.5-255°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.26-1.44 (2H, m) , 1.61-1.72 (2H, m) , 1.88-1.99 (2H, ), 2.12-2.30 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.50-3.64 (ÍH, m) , 4.10-4.24 (1H, m), 4.68 (ÍH, d, J = 4.5Hz), 7.40 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.68 (ÍH, dd, J = 8.5, 2.5Hz) . EM m/z : 273 (M+-l ) . (3) 5-Cloro-l- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -2,3-dihidro-lH-benzi idazol-2-ona Punto de fusión: 248-249.5°C RMN(DMSO-d6, s) : 1.24-1.41 (2H, m), 1.57-1.68 (2H, m) , 1.87-1.97 (2H, m) , 2.07-2.29 (2H, m) , 3.33 (ÍH, brs), 3.49-3.62 (ÍH, m), 4.04-4.17 (ÍH, m), 4.66 (ÍH, brs), 6.95 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 6.98 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 7.29 ( ÍH, d, J = 9.0Hz) . EM m/z : 265 (M+-l) . (4) 1- ( trans-4-Hidroxiciclohexil) -5-me toxi carboni 1-2 ,3 -dihidro- lH-benzimidazol-2 -ona Punto de fusión: 233-236°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.25-1.43 (2H, m), 1.61-1.72 (2H, ) , 1.87-1.99 (2H, m), 2.12-2.28 (2H, m) , 3.34 (ÍH, s), 3.49-3.63 (ÍH, m), 3.82 (3H, s), 4.09-4.23 (1H, m) , 4.67 (1H, d, J = 4.5Hz), 7.41 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 7.49 (ÍH, d, J = 1.5Hz), 7.65 (ÍH, dd, J = 8.5, 1.5Hz) . EM m/z : 289 (M+-l) . (5) 1- { t ra n s- -Hidroxiciclohexil) - 5 -me toxi -2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 262-264°C RMN(DMS0-d6, d) : 1.24-1.41 (2H, m), 1.56-1.67 (2H, m) , 1.87-1.97 (2H, m) , 2.05-2.23 (2H, m) , 3.46-3.61 (ÍH, m) , 3.57 (ÍH, s), 3.70 (3H, s), 4.00-4.14 (ÍH, m) , 4.65 (1H, d, J = 4.5Hz), 6.53 (ÍH, dd, J = 9.5, 2.5Hz), 6.54 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 7.15 (ÍH, d, J = 9.5Hz) .
EM m/z : 261 (M+ -l) . (6) 3- ( t ra n s - -Hidroxiciclohexil) -6-metoxi-carbonil-2, 3-dihidro- imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 254.5-255°C RMN(DMSQ-d6, d) : 1.22-1.40 (2H, m), 1.62-1.74 (2H, m) , 1.89-2.00 (2H, m), 2.25-2.48 (2H, m), 3.40-3.55 (ÍH, m) , 3.85 (3H, s), 4.17-4.30 (ÍH, m) , 4.67 (ÍH, d, J = 4.5Hz), 7.62 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.56 (ÍH, d, J = 2. OHz) . EM m/z : 290 (M+-l) . (7) 6-Ciano-3- { t ra n s- 4 -hidroxi ciciohexil) -2 , 3 -dihidro- ÍH- imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 274-275°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.22-1.39 (2H, m), 1.63-1.75 (2H, m) , 1.88-1.99 (2H, m), 2.25-2.44 (2H, m), 3.42-3.55 (ÍH, m) , 4.15-4.27 (ÍH, m), 4.68 (ÍH, d, J = 4.5HZ), 7.70 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.42 (ÍH, d, J = 2.0Hz) EM m/z : 257 (M+-l) . (8) 6-Ciano-3- (trans-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-Dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 274-275°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.22-1.39 (2H, m) , 1.63-1.75 (2H, m) , 1.88-1.99 (2H, m) 2.25-2.44 (2H, m) , 3.42-3.55 (1H, m) , 4.15-4.27 (ÍH, m), 4.68 (ÍH, d, J = 4.5Hz), 7.70 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.42 (ÍH, d, J = 2.0Hz) .
EM m/z-257 (M+-l Preparación 24 A una solución de 2 - ( 2 -ace toxi- 1 , 1 -dime t i 1 -etilamino) -3-amino-5- ( tri fluorometil ) pi r idina (1.5 g) en acetonitrilo (15 mL ) se agrego 1,1'-carbonildiimidazol (1.25 g), y la mezcla se agitó a 50°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después del enfriamiento hasta alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vació. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavo sucesivas veces con ácido IN-clorhí dr ico , agua, una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vació. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla de cloroformo y metanol (20:1) . La sustancia que se obtuvo se trituro con é t er de dietilo para proporcionar 3- (2-acetoxi-1, 1 -dimeti letil) -6-trifluorometil-2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-b] pir idin-2 -ona (736.5 mg) como un color pálido sólido. Punto de fusión: 132-1 32.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.78 (6H, s), 1.91 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.48 (ÍH, d, J = 1.5Hz), 8.31 (ÍH, d, J = 1.5Hz) . EM m/z : 316 (M+-l) .
Preparación 25 Los compuestos que se citan a continuación que se describen en (1) a (48) se obtuvieron de manera similar a la correspondiente a la Preparación 24. (1) 3- ( trans-4-Acetoxiciclohexil) -6-trifluorometil-2, 3 -dihidro- ÍH- imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 256-257°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.45-1.62 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m) , 1.95-2.07 (2H, m) , 2.02 (3H, s), 2.37-2.54 (2H, m) , 4.25-4.40 (1H, m) , 4.59-4.73 (ÍH, m), 7.53 (ÍH, d, J = 1.5Hz), 8.35 (ÍH, d, J = 1.5Hz) . EM m/z . 342 (M+-l) . (2) 3-Ciclopentil-6-trifluorome ti 1 -2 , 3-dihidro-lH- imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 193-194.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.55-1.72 (2H, m), 1.83-1.99 (4H, m) , 2.11-2.29 (2H, m) , 4.73-4.87 (ÍH, m), 7.53 (ÍH, s) , 8.35 (ÍH, s) .
EM m/z : 270 (M+-l ) . (3) l-(trans-2-Acetoxiciclopentil)-5-tri fluorometi 1-2, 3 -dihidro- IH-benz imidazo 1-2 -ona Punto de fusión: 171-172°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.65-1.95 (3H, m) , 1.92 (3H, s), 2.02-2.15 (2H, m), 2.19-2.29 (ÍH, m), 4.63-4.74 (ÍH, m) , 5.47-5.55 (ÍH, m) , 7.22 (1H, d, J = l.OHz), 7.35 (ÍH, dd, J = 8.0, l.OHz), 7.40 (1H, d, J = 8.0Hz) .
EM m/z : 327 (M+-l ) . (4) 1- ( (S ) -1- ter-Butoxicarbonilpirrolidin-3-il) -5- tri fluorometi 1-2, 3 -dihidro -IH-benz imidazo 1-2 -ona Punto de fusión: 189-190°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.41 (9H, s), 2.07-2.20 (ÍH, m), 2.41-2.53 (ÍH, m) , 3.27-3.40 (ÍH, m) , 3.51-3.70 (3H, m) , 4.95-5.09 (1H, m) , 7.23 (1H, s), 7.38 (2H, s) .
EM m/z : 370 (M+-l) . (5) 1- ( lH-Benzimidazol-5-il ) -5-trifluorometil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 298-299°C RMN(DMSO-d6, d) : 7.07 (1H, brs), 7.30 (ÍH, brs), 7.33 (ÍH, s), 7.35 (ÍH, d, J =8. OHz), 7.66-7.86 (2H, m) , 8.36 (1H, s) . EM m/z : 317 (M*-l) . (6) l-(trans-4 -Ace toxi ciciohexil ) -5-metil- 2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 209.5-210°C RMN (DMS^-de, d) : 1.44-1.61 (2H, m), 1.64-1.75 (2H, m) , 1.96-2.06 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.18-2.35 (2H, m) , 2.28 (3H, s), 4.11-4.25 (1H, ), 4.72-4.85. (ÍH, m) , 6.73-6.79 (2H, m), 7.23 (ÍH, d, J = 8.5Hz) . EM m/z : 287 (M+-l ) . ( 7 ) 1- [ 1- (Acetoximetil ) ciclopentil] -5-tri fluorometi 1-2, 3 -dihidro- lH-benz imidazo 1-2 -ona Punto de fusión: 152-153°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.59-1.81 (4H, m), 1.77 (3H, s), 2.20-2.35 (2H, m) , 2.45-2.62 (2H, m) , 4.27 (2H, s), 7.16 (ÍH, d, J = 1.5Hz), 7.28 (ÍH, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 7.48 (ÍH, d, J = 8.5Hz) . EM m/z : 341 (M+-l) . (8) 3- ( (R) -2 -Ace toxi- 1-met i le til) -6-trifluoromet il-2 , 3 -dihidro- ÍH- imidazo [4, 5-b]piridin- 2-ona Punto de fusión: 155-156°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.51 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.87 (3H, s), 4.37 (1H, dd, J = 1.5 5.0Hz), 4.58 (1H, dd, J = 1.5, 9.5Hz), 4.68-4.82 (ÍH, m), 7.56 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.35 (ÍH, d, J = 2.0Hz) . EM m/z : 302 (M+-l) . ( 9 ) 1- ( t ra n s- 4 -Ace toxi ciciohexil ) -5-metilsulfonil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 275-275.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.46-1.63 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m) , 1.98-2.09 (2H, m) 2.02 (3H, s), 2.21-2.39 (2H, m) , 3.17 (3H, s), 4.21-4.36 (ÍH, m), 4.75-4.88 (ÍH, m) , 7.43 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 7.54 (ÍH, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 7.65 (ÍH, d, J = 8.5Hz) . EM m/z : 351 (M+-l) . (10) 1- ( (R) -2-Acetoxi-l-metiletil) -5-tri fluometi 1-2, 3 -dihidro- lH-benz imida zol-2-ona Punto de fusión: 132-132.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.47 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.88 (3H, s), 4.31 (ÍH, dd, J = 11.5, 5.0Hz), 4.49 (ÍH, dd, J = 11.5, 9.0Hz), 4.62-4.75 (ÍH, m), 7.22 (ÍH, s), 7.35 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 7.46 (ÍH, d, J = 8.5Hz) . EM m/z : 301 (M+-l) . (11) 3- ( t ra n s- 4 -Acetoxiciclohexil) -6-ciano-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 270.5-271°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.45-1.61 (2H, m), 1.73-1.84 (2H, m) , 1.95-2.08 (2H, m) , 2.01 (3H, s), 2.33-2.55 (2H, m) , 4.25-4.39 (ÍH, m) , 4.59-4.71 (ÍH, m), 7.72 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.44 (ÍH, d, J = 2.0Hz) . ( 12 ) 1- ( t ra n s- 4 -Ace toxi ciciohexil ) -5-benzoil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 275-277 °C RMN(DMSO-d6, d) : 1.48-1.65 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m) , 1.95-2.10 (2H, m) , 2.02 (3H, s), 2.22-2.40 (2H, m) , 4.22-4.35 (1H, m), 4.74-4.87 (ÍH, m), 7.35 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.45 (ÍH, dd, J = 7.5, 2.0Hz), 7.51- 7.60 (3H, m) , 7.65 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.70 (2H,d, 1 =7.5Hz) . EM m/z : 377 (M+-l) . (13) l-(ter-Butil) - 5- tri fluorometi 1-2 , 3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona Punto de fusión: 188-190°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.71 (9H, s), 7.16 (ÍH, d, J = 2.5Hz), 7.26 (ÍH, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 7.60 (ÍH, d, J = 8.5Hz) . ( 14 ) 1- (2-Acetoxietil ) - 5- tri fluorometi 1 -2 , 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona Punto de fusión: 124.5-125°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.89 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 5.5Hz), 4.28 (2H, t, J = 5.5Hz), 7.23 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.36 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 2. OHz) . EM m/z : 287 (M+-l ) . (15) l-(Tetrahidro-4H-piran-4-il)-5-trifluorometil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 195-196°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.61-1.70 (2H, m), 2.29-2.45 (2H, m) , 3.41-3.52 (2H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 4.39-4.51 (1H, m) , 7.23 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.35 (ÍH, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 7.48 (ÍH, d, J = 8.5Hz) . EM m/z : 285 (M+-l) . (16) l-Isopropil-5-trifluorometil-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 168-169°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.45 (6H, d, J = 7.0Hz), 4.61 (1H, hept., J = 7.0Hz), 7.21 (ÍH, d, J = l.OHz), 7.33 (ÍH, dd, J = 8.5, l.OHz), 7.45 (ÍH, d, J = 8.5Hz) . EM m/z : 245 (MAl) . (17) 1 -Butil-5-tr i fluoromet il-2, 3-dihidro-IH-benz imidazol -2 -ona Punto de fusión: 140-141°C RMN(DMSO-d6, d) : 0.89 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.21-1.35 (2H, ) , 1.56-1.68 (2H, m) , 3.83 (2H,t, J = 7.0Hz), 7.22 (ÍH, s), 7.32 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.37 (ÍH, d, J = 8.5Hz) . (18) 1 -Ciciohexil -5-tri fluorometi 1-2, 3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona Punto de fusión: 216-217°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.19-1.49 (3H, m), 1.61-1.75 (3H, m) , 1.79-1.90 (2H, m) , 2.02-2.18 (2H, m) , 4.11-4.24 (ÍH, m) , 7.21 (ÍH, d, J = l.OHz), 7.21 (ÍH, dd, J = 8.0, l.OHz), 7.49 (ÍH, d, J = 8.0Hz) . EM m/z : 283 (M+-l) . (19) 3- (trans-4- Formamidociclohexi 1 ) - 6-tri fluoromet il-2, 3 -dihidro- ÍH- imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 303-304°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.29-1.49 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m) , 1.85-1.97 (2H, m), 2.35-2.52 (2H, m), 3.59-3.75 (1H, ) , 4.20-4.35 (ÍH, m), 7.53 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.97 (ÍH, s), 8.05 (ÍH, m), 8.35 (ÍH, s) . EM m/z : 327 (M -1) . (20) 5-Ciano- 1 - ( t ra n s- 4 - formamidociclo-hexil) -2, 3 -dihidro- lH-benz imidazol -2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.30-1.53 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m) , 1.82-1.99 (2H, m) , 2.16-2.34 (2H, ) , 3.72-3.89 (ÍH, m) , 4.13-4.29 (ÍH, m) , 7.36 (ÍH, d, J = 2Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7.59 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.97 (1H, s), 8.04 (ÍH, d, J = 8Hz) . (21) 5-Ciano-l- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il) -2, 3 -dihi dro -lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.41 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.99 (2H, dd, J = 1.5Hz), 4.24 (2H, dd, J = 11,7.5Hz), 4.46-4.58 (ÍH, m), 7.39 (ÍH, d, J = 2Hz), 7.50 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 7.70 (1H, d, J = 8Hz) . (22) 1- (2-Acetoxi-l, 1-dimetiletil) -5-ciano-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.73 (6H, s), 1.89 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.32 (ÍH, d, J = 2Hz), 7.38 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 7.58 (ÍH, d, J = 8Hz) . (23 ) 1- [ (R) -2 -Ace tox i- 1-met iletil ] -5-ciano-2, 3 -dihi dro- lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.46 (3H, d, J = 7.5Hz ) , 1.86 (3H, s), 4.29 (ÍH, dd, J = 11, 4Hz), 4.47 (ÍH, dd, J = 11, 9Hz), 4.62-4.76 (ÍH, m), 7.38 (1H, s), 7.41-7.51 (2H, m) . (24 ) 1- [ (S ) - 2 -Ace toxi -1 -me tile til] -5-ciano-2, 3 -dihidro- lH-benz imida zol -2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.46 (3H, d, J = 7.5Hz), 1.86 (3H, s), 4.29 (ÍH, dd, J = 11, 4Hz), 4.47 (ÍH, dd, J = 11, 9Hz), 4.62-4.76 (1H, m) , 7.37 (ÍH, s), 7.41-7.51 (2H, m) . (25) 1- (2-Acetoxi-l, 1-dimetiletil) -5-tri flúoromet il-2 ,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) : 1.86 (6H, s), 1.98 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.25-7.33 (2H, m) , 7.44 (ÍH, d, J = 8Hz) (26) 1- [ (S) -1-ter-Butoxicarbonilpirrolidin-3-il] -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona RMN(CDC13, d) : 1.50 (9H, s), 2.23-2.36 (1H, m) , 2.46-2.64 (1H, ) , 3.41-3.56 (1H, m), 3.66-3.90 (3H, m) , 5.04-5.20 (ÍH, m), 7.12 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.36-7.46 (2H, m) . (27) 1- [ (R) - 1- ter-Butoxicarbonilpirrolidin- 3-il] -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.41 (9H, s), 2.05-2.20 (ÍH, m), 2.40-2.56 (ÍH, m), 3.25-3.40 (ÍH, ) , 3.50-3.70 (3H, m) , 4.94-5.10 (ÍH, m), 7.31-7.41 (2H, m), 7.55 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) . (28) 1- [ t rans-4- (N- er-Butoxicarbonil-amino) ciciohexil] -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMS0-d6, d) : 1.26-1.47 (ÍH, m) , 1.63-1.74 (2H, m) , 1.84-1.96 (2H, m), 2.12-2.30 (2H, m), 3.40 (ÍH, br) , 4.07-4.21 (ÍH, ) , 6.80 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.36 (1H, d, J = 2Hz), 7.43 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 7.55 (ÍH, d, J = 8Hz) . (29) 1 - { ci s-4 -Acetoxi ciclohex i 1) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-bcnz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) : 1.65-1.82 (4H, m), 2.08-2.21 (5H, m), 2.35-2.52 (2H, m), 4.35-4.48 (ÍH, m), 5.11-5.27 (ÍH, m) , 7.21 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.37 (ÍH, d, J = 2Hz), 7.42 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 9.53 (ÍH, s) . (30) 1- ( t ra n s - 4 -Acetoxiciclohexil) -5-ciano-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) : 1.50-1.71 (2H, m), 1.89-2.03 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.13-2.43 (4H, m), 4.26-4.41 (ÍH, m) , 4.77-4.92 (ÍH, m), 7.20 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.35-7.46 (2H, m) , 9.65 (1H, s) . (31) 1 - [ 1 - (Acetoximetil ) ciclopentil] -5-ciano-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) : 1.60-1.81 (7H, m), 2.17-2.31 (2H, m), 2.40-2.64 (2H, ), 4.26 (2H, s), 7.31 (1H, similar a s), 7.38 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.46 (ÍH, d, J = 8Hz) . (32) 5-Ciano-l-ciclopentil-2, 3-dihidro-lH-benz imida zol-2 -ona RMN(CDC13, d) : 1.66-1.86 (2H, m), 1.91-2.15 (6H, m), 4.86 (1H, quinta, J = 7.5Hz), 7.12 (1H, d, J = 8Hz), 7.34-7.42 (2H, m), 9.82 (ÍH, s) . (33) 5-Ciano-l- ( tetrahidro- 4H-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.61-1.70 (2H, m) , 2.26-2.45 (2H, m) , 3.40-3.52 (2H, m) , 3.94-4.02 (2H, m) , 4.38-4.51 (ÍH, m) , 7.38 (ÍH, similar a s), 7.47 (2H, similares a s ) (34) 5-Ciano-l-ciclohexil-2, 3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.21-1.48 (3H, m) , 1.60-1.76 (3H, m) , 1.76-1.90 (2H, m) , 2.00-2.18 (2H, m) , 4.10-4.24 (1H, m) , 7.36 (1H, s) , 7.44 (ÍH, d, J = 8Hz) , 7.50 (1H, d, J = 8Hz) . (35) 1- ter-Butil-5-cian.o-2, 3 -dihidro- 1H-benz imida zol -2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.69 (9H, s) , 7.30 (1H, d, J = 2Hz) , 7.36 (1H, dd, J = 8, 2Hz) , 7.57 (ÍH, d, J = 8Hz) . (36) 5-Ciano-l-cicloheptil-2, 3-dihidro-lH-benz imida zol-2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.65-1.91 (6H, m), 1.91-2.06 MH, m) , 2.28-2.50 (2H, m) , 4.46-4.61 (ÍH, m), 7.57 (ÍH, s) , 7.60-7.69 (2H, ) . (37) 1- ( (S) -2-Acetoxi-l-etiletil) -5-ciano- 2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) : 0.93 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.85-2.04 (4H, ) , 2.10-2.28 (ÍH, m), 4.40-4.62 (3H, m), 7.15 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.37-7.45 (2H, ) , 9.86 (ÍH, s) . (38) 1- ( (R) -2-Acetoxi-l-etiletil) -5-ciano- 2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) : 0.93 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.85-2.03 (4H, m) , 2.09-2.28 (1H, m) , 4.41-4.63 (3H, ) , 7.15 (1H, d, J = 8Hz), 7.38 (ÍH, d, J = 2Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 9.61 (ÍH, s) . (39) 1- [ 1- i ter-Butoxicarbonil) piperidin-4-il] -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) : 1.51 (9H, s), 1.78-1.90 (2H, m), 2.20-2.39 (2H, m), 2.78-2.95 (2H, m) , 4.25-4.40 (2H, m) , 4.40-4.54 (ÍH, m), 7.19 (1H, d, J = 8Hz), 7.35 (1H, d, J = 2Hz), 7.41 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) EM m/z : 341 (M+-l ) . (40) 5-Ciano-l- ( t-3, t-4-isopropiliden-dioxi-r-1 -ciciohexil) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.28 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.58-1.80 (2H, m) , 1.86-2.12 (3H, m), 2.39-2.59 (1H, m), 4.14-4.26 (ÍH, m) , 4.32-4.40 (ÍH, m), 4.40-4.58 (ÍH, m) , 7.29-7.54 (3H, m) , 1.35 (ÍH, s) EM m/z : 312.2 (M+-l) . (41) 5-Ci ano- 1- ( c- 3 , c- 4 - i sopropi 1 idendioxi -r-1-ciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.29 (3H, s), 1.44-1.60 (4H, m) , 1.80-1.95 (2H, m) , 2.10-2.36 (3H, m) , 4.11-4.29 (3H, m) , 7.32 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.37 (ÍH, d, J = 2Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8, 2Hz) . EM m/z : 312.2 (M+-l) . (42) 3- ( (R) -2-Acetoxi-l-metiletil) -6-ciano-2, 3-dihidro-lH- imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 161-161.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.50 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.87 (3H, s), 4.36 (ÍH, dd, J = 11.0, 5. OHz), 4.55 (ÍH, dd, J = 11.0, 9.0Hz), 4.66-4.80 (ÍH, m), 7.74 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.44 (ÍH, d, J = 2.0Hz) . EM m/z : 259 (M+-l) . (43) 1- [ t ra n s - 4- (N- t er-Butoxicarbonilamino ) ciciohexil] -5- tri fluorometi 1-2, 3 -dihidro- 1H-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 274-275°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.25-1.44 (2H, m) , 1.40 (9H, s), 1.64-1.75 (2H, m) , 1.84-1.95 (2H, m) , 2.13-2.29 (2H, m) , 3.29-3.49 (1H, m) , 4.07-4.22 (ÍH, m) , 6.81 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.20 (lH,s), 7.30 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 7.55 (ÍH, d, J = 8.5Hz) . EM m/z : 398 (M+-l) . (44) 3- ( (S) -1-ter-Butoxicarbonilpirrolidin-3-il ) -6- tri fluorometi 1-2, 3-dihidro-lH- imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona Punto de fusión: 130-131.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.40 (6H, s), 1.43 (3H, s), 2.09-2.21 (ÍH, m) , 2.53-2.73 (ÍH, ) , 3.27-3.41 (1H, m), 3.51-3.66 (2H, m), 3.73-3.83 (ÍH, m), 4.99-5.13 (ÍH, m) , 7.57 (ÍH, s), 8.34 (ÍH, s) . EM m/z : 373 (M4A1) . (45) Una mezcla de 3-amino-5-ciano-2 - ( t ra n s -4 -hidroxiciclohexi lamino ) pir idina (3.1 g) y 1,1'-carbonildi imidazol (6.49 g) en acetonitrilo (31 mL) se agitó a 50°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 minuto5. Después de proceder a la adición de 1N-NaOH (35r_), la mezcla se agitó a una temperatura de 60°C durante 1.5 horas. La mezcla de la reacción se neutralizo con ácido clorhídrico concentrado para proporcionar un precipitado. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavo sucesivas veces con agua y etanol acuoso para proporcionar 6- ciano- 3- ( t ra n s- -hidroxiciclohexil) -2 , 3-dihidro- lH-imidazo [ 4 , 5- ] pyridin-2-ona (1.93 g) como un color sólido. Punto de fusión: 274-275 0°C RMN(DMS0-d6, d) : 1.22-1.39 (2H, m) , 1.63-1.75 (2H, ) , 1.88-1.99 (2H, m) , 2.25-2.44 (2H, m) , 3.42-3.55 (1H, m) , 4.15-4.27 (ÍH, m) , 4.68 (ÍH, d, J = 4.5Hz), 7.70 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 8.42 (ÍH, d, J = 2.0Hz) . EM m/z : 257 (M+-l) . (46) 3- (Benzimidazol-5-il) -6-ciano-2, 3-dihi dro -ÍH- imidazo [4, 5-b]piridina-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 7.36 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.64-7.95 (3H, m), 8.34 (ÍH, s), 8.40 (ÍH, s), 1.85 (ÍH, br s) , 12.66 ( ÍH, br s) .
EM (ESI) m/z. -275 (Mf-1) . (47) 3- (lH-Indol-5-il) -6-ciano-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5.b]piridin-2-ona Punto de fusión: 288-289°C RMN(DMS0-d6, d) : 6.97 (ÍH, d, J = 3.5Hz), 7.21 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.62 (ÍH, dd, J = 8.5, 2.0Hz), 7.77 (ÍH, d, J = 3.5Hz), 7.80 (1H, ) , 7,85 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.16 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 8.37 (ÍH, d, J = 2. OHz) . (48) 1- (Benzimidazol-5-il ) -5-ciano-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 7.03 (ÍH, d, J = 5Hz), 7.30 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 7.46 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz), 7.50 (ÍH, d) , 7.69-7.81 (2H, m), 8.36 (ÍH, s) EM (ES-) m/z: 274.1 (M+-l) . (49) 1- ( 3 -Ace tox ipropil ) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, 6) : 2.05 (3H, s), 2.13 (2H, m), 4.03 (2H, t, J = 5Hz), 4.14 (2H, t, J = 5Hz), 7.06 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.39 (1H, d, J = 2Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8, 2Hz) , 9.77 (ÍH, s) . EM (ES-) m/e 258.1 (M-H) . (50) 1- [2- (N,N-Dimetil amino ) etil] -5-ciano-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 2.16 (6H, s), 2.53-2.58 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 7Hz), 7.33 (ÍH, d, J = 8Hz), 7.40 (ÍH, d, J = 2Hz), 7.50 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) EM (ES+) m/z: 231.4 (MAl) .
Preparación 26 A una solución de 3-amino- 4- ( t ra n s- 4 -hidroxi ci clohexi lamino ) benzo tri fluoruro (300 mg) en N, N-dimet il formamida (3 mL) se agrego 1,1'-t iocarbonildiimidazol (234 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Se agrego agua a la mezcla, y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó sucesivas veces con agua y é t er de dietilo para proporcionar 1- (trans-4-hidroxiciclohexil) -5-tri fluorometi 1-2, 3-dihidro-lH-benz imidazol-2 -tiona (242.8 mg) en la forma de un material sólido de color marrón pálido. Punto de fusión: 280-281°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.22-1.45 (2H, m), 1.63-1.75 (2H, m) , 1.92-2.05 (2H, m) , 2.16-2.37 (2H, m) , 3.60-3.75 (1H, m) , 4.72 (1H, d, J = 4.5Hz), 4.97-5.12 (ÍH, m) , 7.41 (lH,s), 7.46 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.86 (ÍH, d, J = 8.5Hz) . EM m/z : 315 (M+-l) .
Preparación 27 5-Ciano-l- (trans-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro- lH-benzimidazol-2- tiona se preparo de manera similar a la que corresponde a la Preparación 26. Punto de fusión: 278.5-280°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.25-1.42 (2H, m), 1.61-1.73 (2H, m) , 1.93-2.04 (2H, ), 2.15-2.34 (2H, m), 3.60-3.75 (ÍH, m) , 4.70 (ÍH, d, J = 5.5Hz), 4.96-5.11 (ÍH, m) , 7.57 (ÍH, dd, J = 8.5, 2.0Hz), 7.58 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.84 (ÍH, d, J = 8.5Hz) . EM m/.z : 272 (M+-l) .
Preparación 28 A una solución de 3-amino-4-ciclopent ilamino- 1 -ni t robenceno (445 mg) y 1,8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7 -eno (0.6 mL ) en 1,2-dicloroetano (5 mL ) se agrego trifosfeno (358 mg) a una temperatura de 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. La mezcla resultante se diluyo con cloroformo y se lavo sucesivas veces con agua (dos veces) y salmuera. La capa orgánica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vació. El residuo se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (3:1) . La sustancia que se obtuvo se trituro con éter de diisopropilo para proporcionar l-ciclopentil-5-nitro-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona (249.8 mg) como un sólido de color blanco descolorido. Punto de fusión: 252-252.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.57-1.77 (2H, m) , 1.81-2.11 (6H, m) , 4.78 (ÍH, quinta, J = 8.5Hz), 7.36 (ÍH, d, J = 9.0Hz), 7.75 (ÍH, d, J = 2.0Hz), 7.99 (ÍH, dd, J = 9.0, 2. OHz ) . EM m/z : 246 (M+-l) .
Preparación 29 Los compuestos que se citan a continuación que se describen en (1) a (5) se obtuvieron de manera similar a la correspondiente a la Preparación 28. (1) 5-Ciano-l- (trans-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro- lH-benz imidazol -2 -ona Punto de fusión: 258-260°C RMN(DMS0-d6, d) : 1.25-1.43 (2H, ) , 1.59-1.77 (2H, m) , 1.87-1.98 (2H, m) , 2.09-2.28 (2H, m), 3.46-3.63 (ÍH, m) , 4. 10-4.25 (1H, ), 7.35 (1H, d, J = l.OHz), 7.43 (ÍH, dd, J = 8.0, l.OHz), 7.48 (ÍH, d, J = 8. OHz) . EM m/z : 256 (M*-l) . (2) 1- ( (R) -2 -Hidroxi -1-met i le til) -5-trifluorometil-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 197-198°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.38 (3H, d, J = 7.0Hz), 3.56-3.67 (1H, m) , 3.80-3.91 (ÍH, m), 4.36-4.50 (1H, m) , 4.93 (1H, t, J = 4.5Hz), 7.20 (ÍH, d, J = 1.5Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 7.40 (ÍH, d, J = 8.5Hz), 11.19 (ÍH, s) . EM m/z : 259 (M*-l) . ( 3 ) 1- ( t ra n s- 4-Formamidociclohexil) - 5-tri fluoromet il-2, 3 -dihidro- lH-benzimidazol-2 -ona Punto de fusión: 304-306°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.32-1.54 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m) , 1.84-2.00 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 3.69-3.89 (1H, m) , 4.14-4.28 (ÍH, m) , 7.21 (ÍH, s), 7.32 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.97 (ÍH, s), 8.04 (ÍH, d, J = 7.5Hz), 11.25 (ÍH, s) . EM m/z : 326 (M+-l ) . (4) 5-Ciano-l- ( (R) -2 -hidroxi - 1 -me tile ti 1 ) - 2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.37 (3H, d, J = 7.5Hz) , 3.55-3.66 (ÍH, m) , 3.79-3.91 (ÍH, m) , 4.36-4.50 (ÍH, m) , 4.94 (1H, t, J = 5Hz) , 7.30-7.46 (3H, m) . (5) 5-Ciano-l- ( (S) -2-hidroxi-l-metiletil) - 2, 3 -dihidro- lH-benz imidazol -2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.37 (3H, d, J = 7.5Hz) , 3.56-3.66 (ÍH, m) , 3.79-3.91 (ÍH, m) , 4.35-4.53 (ÍH, m) , 4.94 (ÍH, t, J = 5Hz) , 7.32-7.46 (3H, m) .
Preparación 30 Una mezcla de alcohol de 2 -metoxi fenet i lo (500 mg) y tetrabromuro de carbono (1.53 g) en diclorometano anhidro (10 mL) se agitó a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después del adición de trifenilfosfina (1.03 g) en porciones, la mezcla de la reacción se agitó durante una hora bajo las mismas condiciones. La mezcla de la reacción se evaporó al vació y el residuo se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con n-hexano exclusivamente y después una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (40:1 a 20:1) para proporcionar 2-bromuro de me toxi fene ti lo (661 mg) en la forma de un aceite.
RMN(CDC13, d) : 3.17 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.58 (2H, t, J = 7.5Hz) , 3.83 (3H, s) , 6.80-6.99 (2H, m) , 7.15 (ÍH, dd, J = 8, 2Hz) , 7.20-7.34 (ÍH, m) .
Preparación 31 A una solución de 3-bromo-4-metoxibenzaldehido (4.98 g) en etanol (50 mL) y tetrahidrof rano (10 L) se agregó borohidruro de sodio (1.31 g) bajo enfriamiento de agua con hielo. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. Después de producida la evaporación del solvente, el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavo sucesivas veces con agua y salmuera, y se seco sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evaporó al vació para proporcionar alcohol 3-bromo-4-me toxibencilo como un aceite incoloro (4.98 g) . RMN(CDC13, d) : 1.73 (ÍH, t, J = 7Hz), 3.90 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 7Hz), 6.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.25 (1H, dd, J = 4, 8Hz), 7.56 (1H, d, J = 4Hz) .
Preparación 32 Los compuestos que se citan a continuación que se describen en (1) y (2) se obtuvieron de manera similar a la correspondiente a la Preparación 31. (1) Alcohol de 3-Fluo- 4 -me toxibenci lo RMN(CDC13, d) : 1.73 (1H, t, J = 7Hz), 3.88 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 7Hz), 6.88-6.97 (ÍH, m) , 7.00-7.25 (2H, m) . (2) Alcohol 4 -Me toxi- 3-me t i lbenci lo RMN(CDC13, d) : 1.59 (ÍH, t, J = 7Hz), 2.22 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 7Hz), 6.79 (ÍH, d, J = 8Hz) , 7.13 (2H, m) .
Preparación 33 Una mezcla de ácido 3-ciclohexeno- 1-carboxilico (1.8 g), trietilamina (2.2 mL) y difenilfos foril azida (3.93 g) en benceno (40 L) se sometió a reflujo durante 2 horas. Después del adición de alcohol bencilo (1.54 g) . La mezcla se sometió a reflujo durante 10 horas. La mezcla se evaporó al vació y el residuo que se obtuvo se diluyo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivas veces con ácido ÍN clorhídrico, una solución saturada y acuosa de carbonato de hidrógeno sódico y salmuera. La capa orgánica obtenida se seco sobre sulfato de sodio y se evaporó al vació. Los residuos se recristalizaron a partir de é t er de die t ilo-hexano para proporcionar bencilo N-(3-ciclohexene- 1-il ) carbamato (1.72 g) como un sólido. RMN(CDC13, d) : 1.58 (1H, m), 1.82-1.95 (2H, ), 2.05-2.36 (2H, m) , 2.40 (1H, m) , 3.88 (ÍH, m), 4.78 (ÍH, m) , 5.55-5.72 (2H, ), 7.27-7.39 (5H, m) .
Preparación 34 A una solución de bencilo N- ( 3-ciclohexeno-1-il ) carbamato (1.7 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (40 mL ) y agua (2 mL ) se agregó N- et ilmor fol ina N-óxido (1.29 g) y osmio tetroxida (5 mL de 4% de solución en agua) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se evaporó al vació y el residuo que se obtuvo se diluyo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivas veces con ácido ÍN clorhídrico, una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico y salmuera. La capa orgánica obtenida se seco sobre sulfato de sodio y se evaporó al vació. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar (lß, 3a, 4a) -bencilo N- ( 3 , 4-dihidroxi- 1-ciclohexil ) carbamato (374 mg) como un sólido. RMN(DMS0-d6, d) : 1.15 (ÍH, m) , 1.34 (1H, m), 1.44-1.83 (4H, m) , 3.35 (ÍH, m), 3.64 (ÍH, m), 3.74 (ÍH, m) , 4.28 (ÍH, d, J = 3Hz), 4.34 (ÍH, d, J = 5Hz), 4.99 (2H, s), 7.08 (ÍH, d, J = 7Hz), 7.26-7.41 (5H, m) . La solución residual se evaporó después de producida la eliminación de los cristales. El residuo se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice y sé eluyó con una mezcla de cloroformo y metanol (9:1) . El producto obtenido se trituro con é t er de dietilo para proporcionar (la, 3a, 4a) -bencilo N- ( 3 , 4 -dihidroxi - 1 -ciciohexil ) carbama to (565 mg) como un sólido. RMN(DMS0-d6, d) : 1.24-1.69 (6H, m) , 3.23-3.46 (2H, m) , 3.63 (ÍH, m) , 4.20 (ÍH, d, J = 2Hz), 4.50 (ÍH, d, J = 5Hz), 4.99 (2H, s), 7.17 (ÍH, d, J = 7H), 7.26-7.42 (5H, m) .
Preparación 35 Una mezcla de (lß, 3a, 4a) -bencil-N- ( 3 , 4 -dihidroxi- 1-ciclohexil ) carbamato (173 mg) y 10% de paladio al carbono activado (34 mg) en etanol (6 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (3 atm) durante una hora. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se recristalizó a partir de etanol-éter de dietilo para proporcionar (lß, 3a, 4a) -l-amino-3 , 4-ciclohexanodiol (73 mg) en la forma de un sólido . RMN(CDC13, d) : 1.06-1.44 (2H, m) , 1.65-1.66 (2H, m) , 1.84 (1H, m) , 2.04 (ÍH, m) , 3.07 (ÍH, m), 3.58 (ÍH, m) , 3.96 (ÍH, m) . Preparación 36 (la, 3a, 4a) - 1 -Amino- 3 , 4 -ciclohexanodio 1 se obtuvo de manera similar a la que corresponde a la Preparación 23. RMN(CDC13, d) :1.42-1.78 (7H, m), 1.91 (ÍH, m), 2.88 (ÍH, m) , 3.68 (1H, m) , 3.75 (ÍH, m) Preparación 37 Una mezcla de 3-ciano- 4-metoxibenzoato de metilo (5 g), tetrahidro f ar ano (25 L ) y borhidruro de sodio (1.98g) se calentó a 45°C. Se agregó por goteo a la mezcla metanol (6.36 L) a una temperatura de entre 45° y 55°C sobre 15 minutos y luego se sometió a reflujo durante 3.5 horas. Después del enfriamiento a 0°C, a la mezcla se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma temperatura. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El sólido residual se trituró con éter de diisopropilo para proporcionar alcohol 3- ciano- 4 -me toxibencí lico (3.75 g) en la forma de un material sólido de color marrón pal ido . Punto de fusión: 75-76°C RMN(DMSO-d6, d) : 3.90 (3H, s), 4.45 (2H, d, J=5.5Hz), 5.28 (1H, t, J=5.5Hz), 7.21 (ÍH, d, J=9.5Hz), 7.60 (ÍH, d, J=9.5Hz), 7.62 (1H, s) . Preparación 38 A una solución de alcohol de 3-ciano-4-metoxibencí lico (500mg) en diclorometano (5 L ) se agregó tribromuro de fósforo (0.146mL) bajo enfriamiento con agua con hielo. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas y se dividió entre cloroformo y agua. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El sólido residual se trituró con éter de diisopropilo para proporcionar bromuro de 3-ciano- 4-me toxibencilo como un material sólido de color blanco descolorido (456.3 mg) . Punto de fusión: 127-128°C RMN(DMSO-d6, d) :3.93 (3H, s), 4.71 (2H, s), 7.26 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.76 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.84 (ÍH, d, J=2.5Hz) . Preparación 39 Los siguientes compuestos descritos en (1) a (3) se obtuvieron de manera similar a la correspondiente a la Preparación 38. (1) Bromuro de 3-Bromo-4-me toxibencilo RMN(CDC13, d) :3.90 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.85 (ÍH, d, J=8Hz), 7.30 (ÍH, dd, J=4, 8Hz), 7.59 (ÍH, d, J=4Hz) . (2) Bromuro de 3- Fluor- -me toxibenci lo RMN(CDC13, d) :3.89 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.91 (ÍH, t, J=8Hz), 7.07-7.15 (2H, m) . (3) Bromuro de 4 -Me til- 3 -me toxibencilo RMN(CDC13, d) :2.20 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.77 (ÍH, d, J=8Hz), 7.18 (2H, m) . Preparación 40 Una mezcla de 6-hidroxi- 5-nitronicot inamida (343 g), oxicloruro de fósforo (40 ml ) y pentacloruro de fósforo (1287 g) se calentó a una temperatura de 130°C durante 3.5 horas. Después del enfriamiento hasta alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar 6- cloro- 5-ni tronico tinoni trilo (374 g) en la forma de un aceite. RMN(DMSO-d6, d) :9.22 (ÍH, d, J=2.0Hz), 9.25 (1H, d, J=2. OHz) . Preparación 41 A una solución de 4-metoxi-3-nitrotolueno (5.02 g) y N-bromosuccinamida (5.51 g) en diclorometano (50 mL) se agregó 2 , 2 ' -azobis ( 4-metoxi-2 , 4 -dimet ilvaleroni trilo ) (463 mg) . La mezcla se calentó bajo reflujo durante 8 horas. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con n-hexano-ace t ato de etilo (20:1) para proporcionar bromuro de 4 -me toxi- 3 -ni trobenci lo como un polvo de color amarillo pálido (5.78 g) . RMN(CDC13, d) :3.98 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.07 (ÍH, d, J=8Hz), 7.58 (ÍH, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.90 (ÍH, d, J=2Hz) . Preparación 42 A una solución de 4 -hidroxibenzaldehido (100 g) en cloroformo (1L) se agregó N-clorosuccinamida (120 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50°C durante 18 horas. Después de producida la evaporación del solvente, el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. Los cristales sin purificar se lavaron con éter de diisopropilo y se recristalizaron a partir de una mezcla de acetato de etilo y n-hexano para obtener 3-cloro-4-hidroxibenzaldehido (85.8 g) en la forma de cristales incoloros. RMN(CDC13, d) :6.16 (ÍH, br), 7.16 (ÍH, d, J=8Hz), 7.74 (ÍH, d, J=8Hz), 7.89 (ÍH, s), 9.83 (1H, s) . Preparación 43 A una solución de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehido (153 g) en dimetilformamida (500 ml) se agregó carbonato de potasio (203 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido de yodometano (91.3 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de fetilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo oleoso se trituró con n-hexano para obtener 3-cloro-4-metoxibenzaldehido (156 g) como un polvo blanco.
RMN(CDC13, d) :4.00 (3H, s), 7.05 (ÍH, d, J=8Hz), 7.78 (ÍH, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.92 (1H, d, J=2Hz), 9.86 (s, ÍH) . Preparación 44 A una solución de 3-cloro-4-me toxibenzaldehí do (156 g) en una mezcla de etanol (750 ml) y tetrahidrofurano (500 ml) se agregó borhidruro de sodio (25 g) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, ácido IN-clorhidrico, agua, bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, sucesivamente, y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente proporcionó alcohol 3-cloro- 4 -me toxibencí lico (164 g) como un aceite amarillo. RMN(CDC13, d) :1.70 (ÍH, t, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 4.60 (2H, d, J=7Hz), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.22 (ÍH, dd, J=4Hz, 8Hz), 7.39 (1H, d, J=4Hz) . Preparación 45 A una solución de alcohol 3-cloro-4- e toxibencí 1 ico (164 g) en diclorometano (800 ml ) se agregó tribromuro de fósforo (45.1 ml ) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora a lo que le siguió el agregado de agua a la mezcla. La capa acuosa separada se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato .de magnesio, y se evaporaron al vacío. El residuo oleoso se trituró con n-hexano para obtener bromuro de 3-cloro-4-metoxibencilo (200 g) como un polvo blanco. RMN(CDC13, d) :3.92 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.89 (ÍH, d, J=8Hz), 7.27 (ÍH, d, J=8Hz), 7.43 (ÍH, s) . Preparación 46 Acido nítrico fumante (10.4ml) se agregó por goteo a una mezcla de ácido 6-hidroxinicot ínico (15g) y concentrado ácido sulfúrico (45 ml ) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó en forma lenta a 45°C y se mantuvo a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo, y el precipitado resultante se recogió por filtración por succión, se lavó con agua, y se secó al aire para proporcionar ácido 6-hidroxi-5-ni tronicotínico (8.63g) como un material sólido de color amarillo pálido . Punto de fusión: 277-278°C RMN(DMSO-d6, d) : 8.37 (ÍH, d, J=2.5Hz), 8.65 (ÍH, d, J=2.5Hz) .
EM m/z : 183 (M+-D . Preparasión 47 Acido 6-Hidroxi- 5-ni tronico tínic (7.58 g) y cloruro de tionilo (48.1 ml ) se combinaron bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento hasta alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml ) , y la solución se agregó por goteo a la mezcla de hidróxido de amonio (28% en agua) (20 ml) y diclorometano (10 ml ) a 0°C con agitación. El precipitado se recogió por filtración por succión y se lavó con agua para proporcionar 6-Hidroxi-5-ni tronicot inamida (4.97 g) como un sólido amarillo. Punto de fusión: 280-281°C RMN(DMS0-d6, d) : 6.98 (ÍH, br), 7.67 (ÍH, br), 8.51 (1H, d, J=2.5Hz), 8.58 (ÍH, d, J=2.5Hz) . EM m/z : 182 (M+-l) . Preparación 48 A una solución de 6-cloro-5-ni tronico tinonitrilo (3.5 g) en N, N-dime ti 1 formamida (35 ml ) se agregó trans-4-aminociclohexanol (4.39 g) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos bajo atmósfera de nitrógeno, y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica resultante se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El sólido residual se lavó con éter de dietilo para proporcionar 6- (trans-4-hidroxiciclohexilamino) -5-nitronicotinonitrilo (3.38 g) como un sólido amarillo. Punto de fusión: 157-158°C RMN(DMS0-d6, d) :1.20-1.35 (2H, m), 1.45-1.61 (2H, m), 1.80-1.95 (4H, m), 3.39-3.50 (ÍH, m), 4.08-4.23 (ÍH, m) , 4.63 (1H, d, J=4.0Hz), 8.47 (1H, d, J=8.0Hz), 8.83 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.88 (ÍH, d, J=2.0Hz) . EM m/z : 261 (M+-l ) . Preparación 49 6- ( t ra ns- 4 -Hi droxi ciclohexi lamino ) - 5-ni tronico tinonitrilo (3.35 g) se disolvió en una mezcla de metanol (17 ml ) y 1,4-dioxano (17 ml ) , y 10% de paladio en carbono (383 mg) se agregó a la solución bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno (3 atm) . La mezcla de reacción se filtro a través de una almohadilla de celita, y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 5- amino- 6- ( t ra n s- 4 -hidroxi ciciohexil-amino ) nicotinoni trilo (3.15 g) en la forma de un material amorfo de color marrón. RMN(DMSO-d6, d) :1.16-1.34 (4H, m), 1.77-1.98 (4H, m) , 3.36-3.49 (ÍH, m), 3.78-3.92 (ÍH, m), 4.57 (ÍH, d, J=4.5Hz), 5.20 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=7.0Hz), 6.77 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.78 (ÍH, d, J=2.0Hz) . EM m/z : 231 (M+-l ) Ejemplo 1 A una solución de 1- ( trans-4-hidroxi ciciohexil) -5- tri fluometi 1-2, 3 -dihidro- 1H-benz imidazol-2-ona (200 mg) en N, N-dime ti 1 formamida anhidra (2 mL) se agregó en porciones hidruro de sodio (29.3 mg, 60% de dispersión en aceite mineral) a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después del agregado de bromuro de 3,4-dimetoxibencilo (154 mg), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido IN-clorhí drico , agua, una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice preparativa y se eluyo con 5% de metanol en cloroformo. El material amorfo que se obtuvo, se recristalizó a partir de éter de dietilo para proporcionar 3- (3, 4-dimetoxibencil) -1- ( tra n s- 4 -hidroxiciclohexil) -5- tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona (217.9 mg) como un material sólido incoloro. Punto de fusión: 108-110°C RMN(DMSO-d6, d) :1.28-1.47 (2H, m), 1.66-1.79 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.15-2.33 (2H, m) , 3.50-3.65 (ÍH, m) , 3.69 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.20-4.34 (ÍH, m), 4.69 (1H, d, J=4.5Hz), 5.04 (2H, s), 6.82 (ÍH, d, J=8.0Hz), 6.89 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.06 (ÍH, s), 7.36 (ÍH, d, J=5.0Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.56 (1H, s) . Ejemplo 2 Los siguientes compuestos descritos en (1) a (112) se obtuvieron de manera similar al Ejemplo 1. (1) l-Ciclopentil-3- (3, 4-dimetoxibencil) -5-nitro-2, 3 -dihidro- lH-benz imidazol -2 -ona Punto de fusión: 121-123°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.59-1.75 (2H, m), 1.85-2.12 (6H, m) , 3.70 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.86 (ÍH, quint, J=8.5Hz), 5.09 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 6.90 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.07 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.44 (1H, d, J=8.5Hz), 8.02 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 8.07 (ÍH, d, J=2. OHz) . (2) 3-(4-Cloro-3-metoxibencil)-l-ciclopentil-5-nitro-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 170-171.5°C RMN(DMSO-d6, d) :1.59-1.77 (2H, m), 1.85-2.15 (6H, m) , 3.84 (3H, s), 4.86 (ÍH, quint, J=8.0Hz), 5.17 (2H, s), 6.83 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.28(1H, s), 7.37 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.46 (ÍH, d, J=8.0Hz), 8.05 (ÍH, dd, J=8.0, 1.5Hz), 8.10 (1H, d, J=1.5Hz) . (3) 3- (3, 4-Dimetoxibencil) -1- ( tra?.s-4-hidroxi ciciohexil) -5-nitro-2, 3 -dihi dro- 1 H-benz imidazo 1-2 -ona Punto de fusión: 175-176°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.30-1.47 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, ) , 1.91-2.01 (2H, m), 2.15-2.33 (2H, m), 3.51-3.64 (ÍH, m) , 3.70 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.23-4.35 (ÍH, m) , 4.71 (ÍH, d, J=4.5Hz), 5.08 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 6.90 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.05 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.60 (ÍH, d, J=9.0Hz), 7.99 (1H, dd, J=9.0, 2.0Hz), 8.06 (ÍH, d, J=2.0Hz) . (4) 3- (3,4-Dimetoxibencil) -1- ( trans-4-hidroxiciclohexi 1 ) - 5- tri fluometi 1-2 , 3-dihidro- 1H-benzimidazol-2-tiona RMN(DMSO-d6, d) :1.28-1.45 (2H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m) , 2.15-2.33 (2H, m) , 3.55-3.74 (1H, m) , 3.69 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.19-4.33 (1H, m), 4.56 (2H, s), 4.73 (ÍH, d, J=4.5Hz), 6.88 (ÍH, d, J=8.0Hz), 6.99 (ÍH, dd, J=8.0, 1.5Hz), 7.08 (ÍH, d, J=1.5Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.91 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.93 (ÍH, d, J=1.5Hz) . EM m/z : 467 (MAl) . (5) 5-Ciano-3- (3, 4-dimetoxibencil) -1- ( t ra ns-4 -hidroxi ciciohexil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 209-210°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.26-1.47 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m) , 1.86-2.01 (2H, m) , 2.13-2.32 (2H, m) , 3.50-3.65 (ÍH, m) , 3.70 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.20-4.34 (ÍH, m) , 4.69 (ÍH, d, J=4.5Hz), 4.98(2H, s), 6.86 (1H, d, J=8.0Hz), 6.90 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.04 (ÍH, s), 7.49 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.57 (1H, d, J=8.0Hz), 7.72 (ÍH, (6) 3- (3, 4-Dimetoxibencil) -1- ( (R) -2-hidroxi- 1 -metiletil) -5-tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH-benz imida zol -2 -ona RMN(DMSO-d6, d) :1.42 (3H, d, J=7.5Hz), 3.57-3.73 (ÍH, m) , 3.70 (6H, s) 3.82-3.96 (ÍH, m), 4.45-4.61 (1H, m) , 4.95 (ÍH, t, J=4.5Hz), 5.05 (2H, s), 6.84 (ÍH, d, J=8.5Hz), 6.89 (1H, d, J=8.5Hz), 7.05 (ÍH, s), 7.35 (1H, d, J=8.5Hz), 7.46 (1H, d, J=8. SHz) , 7.52 ( ÍH, s) . ( 7 ) 5-Ace til-3- (3, 4-dimetoxibencil) -1- ( trans-4- idroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona Punto de fusión: 169-170°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.30-1.45 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m) , 1.90-2.00 (2H, m), 2.15-2.33 (2H, m), 2.53 (3H, s), 3.52-3.64 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.20-4.32 (1H, ), 4.69 (ÍH, d, J=4.0Hz), 5.03 (2H, s), 7.78 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.88 (1H, d, J=8.0Hz), 7.04 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.47 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.69 (1H, d, J=1.5Hz), 7.71 (ÍH, dd, J=8.0, 1.5Hz) . (8) 3- (3, 4-Dimetoxibencil) -1- ( trans-4-for amidociclohexi 1 ) - 5- tri fluometi 1-2 , 3 -dihidro- 1H-benz imidazo 1-2 -ona Punto de fusión: 158-160.5°C RMN(DMSO-d6, d) :1.32-1.52 (2H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.85-2.02 (2H, ) , 2.20-2.40 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.75-3.89 (ÍH, m), 4.22-4.38 (ÍH, m), 5:05 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=7.5Hz), 6.89 (ÍH, d, J=7.5Hz), 7.07 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=7.5Hz), 7.56 (ÍH, s), 7.65 (ÍH, d, J=7.5Hz), 7.98 (ÍH, s), 8.05 (ÍH, d, J=7.5Hz) . EM m/z : 478 (MAl) . (9) 5-Cloro-3- (3, 4-dimetoxibencil) -1- ( t ra n s-4-hidroxiciclohexil) -2, 3 -dihidro- lH-benz imidazol -2 -ona Punto de fusión: 166-167°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.27-1.44 (2H, m), 1.62-1.73 (2H, m) , 1.87-1.99 (2H, m), 2.11-2.29 (2H, m), 3.49-3.63 (ÍH, m) , 3.70 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.12-4.25 (1H, m) , 4.67 (1H, d, J=4.5Hz), 4.95 (2H, s), 6.81 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 6.89 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.02 (1H, d, J=2.0Hz), 7.04 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.28 (1H, d, J=2.0Hz), 7.37 (ÍH, d, J=8.5Hz) . (10) 3- (3, 4-Dimetoxibencil) -1- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -5-metoxicarbonil-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 148-149.5°C RMN(DMSO-d6, d) :1.27-1.45 (2H, m), 1.66-1.77 (2H, m) , 1.87-2.01 (2H, m), 2.15-2.32 (2H, m) , 3.49-3.64 (ÍH, m) , 3.69 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.17- 4.33 (ÍH, m) , 4.67 (ÍH, d, J=4.5Hz), 5.03 (2H, s), 6.73 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 6.88(1H, d, J=8.5Hz), 7.01 (1H, d, J=2.0Hz), 7.48(1H, d, J=8.5Hz), 7.65 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.69 ;1H, dd, J=8.5, 2.0Hz) . (11) 3-(3,4-Dimetoxibencil)-l-(trans-4-hidroxiciclohexil) -5-metoxi-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 176-177°C RMN(DMSO-d6, d) :1.27-1.43 (2H, m), 1.60-1.72 (2H, m) , 1.87-1.99 (2H, m), 2.11-2.30 (2H, m), 3.50-3.62 (1H, ) , 3.70 (9H, s), 4.09-4.22 (ÍH, m) , 4.66 (1H, d, J=4.5Hz), 4.91 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 6.79 (ÍH, d, J=2.0HZ), 6.81 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 6.87 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.02 (1H, d, J=2.0Hz), 7.21 (1H, d, J=8.5Hz) . EM m/z : 413 (MAl) . ( 12 ) 3- ( t ra n s - 4 -Acetoxi ciclohexi 1 ) - 1 - ( 3 , 4 -dimetoxibencil) -6-trifluometil-2, 3 -dihi dro - 1H-imidazo [ 4 , 5-b ] pir idin-2-ona Punto de fusión: 130-133°C RMN(DMSO-d6, d) :1.46-1.63 (2H, m) , 1.76-1.89 (2H, m) , 1.95-2.10 (2H, m) , 2.02 (3H, s), 2.40-2.54 (2H, ), 3.70 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.34-4.48 (ÍH, m), 4.60-4.74 (ÍH, m) , 5.05 (2H, s), 6.87 (ÍH, d, J=8.0Hz), 6.90 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.08 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.39 (1H, s) . EM m/z : 494 (MAl ) . (13) 3-ciclopentil-l- (3, 4-dimetoxibencil) - 6-tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH- imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 1115-116°C RMN(DMSO-d6, d) :1.58-1.71 (2H, m), 1.85-2.00 (4H, m) , 2.12-2.27 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.72 (3H7 s), 4.81-4.94 (ÍH, m) , 5.05 (2H, s), 6.86 (ÍH, "dd, J=8.5, 2.5Hz), 6.89 (1H, d, J=8.5Hz), 7.09 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.94 (ÍH, d, J=2.5Hz), 8.38 (ÍH, d, J=2.5Hz) . EM m/z : 494 (MAl ) . ( 14 ) 1- ( t ra n s- 2 -Ace tox i ciclopentil ) -3- ( 3 , 4-dimetoxibencil) -5-tri fluometil-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) :1.67-1.96 (3H, m), 1.99 (3H, s), 2.06-2.31 (3H, m) , 3.70 (6H, s), 4.70-4.81 (ÍH, m) , 5.05 (2H, s), 5.50-5.59 (1H, m) 6.84 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 6.89 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.03 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.47 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2. OHz) . (15) 3- ( rans-4-Acetoxiciclohexil) -1- (3-cloro-4-metoxibencil) - 6-tri fluometil-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 165-166°C RMN(DMSO-d6, d) :1.46-1.64 (2H, ) , 1.77-1.88 (2H, m) , 1.97-2.08 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.387-2.51 (2H, m) , 3.82 (3H, s), 4.34-4.46 (ÍH, m) , 4.60-4.74 (1H, ) , 5.06 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.0, 2.5Hz), 7.52 (1H, d, J=2.5Hz), 8.00 (ÍH, d, J=1.5Hz), 8.40 (ÍH, d, J=5Hz) . (16) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -1- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -5-nitro-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 142-142.5°C RMN(DMSO-d6, d) :1.29-1.47 (2H, m) , 1.69-1.80 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.14-2.31 (2H, m) , 3.50-3.64 (ÍH, m) , 3.81 (3H, s), 4.21-4.36 (1H, m), 4.70 (ÍH, d, J=4.5Hz), 5.11 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.30 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.48(1H, d, J=2.0Hz), 7.60 (ÍH, d, J=9.0Hz), 8.00 (ÍH, dd, J=9.0, 2.0Hz), 8.11 (ÍH, d, J=2. OHz) . (17) 1- (3 -Cloro- 4 -me tox ibencil) -3-ciclopentil- 6- tri fluoromet il-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 156-157°C RMN(DMS0-d6, d) :1.55-1.74 (2H, m), 1.85-2.02 (4H, m), 2.12-2.30 (2H, m) , 3.82 (3H, s), 4.80-4.94 (ÍH, ) , 5.06 (2H, s), 7.13 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.34 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.53 (ÍH, d, J=2.5Hz), 8.00 (1H, s), 8.40 (ÍH, s) . EM m/z : 426 (MAl) . (18) 1- ( (S) -1-ter-Butoxicarbonilpirrolidin-3-il) -3- (3, 4 -dimetoxibencil) -5-trif luo etil-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 122-122.5°C RMN(DMSO-d6, d) :1.41 (9H, s), 2.10-2.25 (ÍH, m), 2.45-2.57 (1H, ), 3.27-3.40 (ÍH, m), 3.52-3.74 (3H, m) , 3.70 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.05-5.18 (1H, m) , 6.83 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.89 (1H, d, J=8.0Hz), 7.09 (1H, d, J=2.0Hz), 7.41 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.44 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.59 (1H, s) . EM m/z : 522 (MAl ) . (19) 1- ( (S) -1-ter-Butoxicarbonilpirrolidin-3-il) -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5- tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona Punto de fusión: 157-157.5°C RMN(DMSO-d6, d) :1.41 (9H, s), 2.12-2.25 (ÍH, m) , 2.45-2.57 (ÍH, m), 3.29-3.39 (1H, m) , 3.52-3.70 (3H, ) , 3.81 (3H, s), 5.07 (2H, s), 5.05-5.16 (ÍH, m) , 7.12 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.30 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.44 (2H, s), 7.49 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.62 (lH,s) . EM m/z : 526 (MAl) . (20) 1- ( 1H-Benz imidazol- 5-il) -3-(3,4-dimetox ibencil) -5- tri fluometi 1-2, 3 -dihidro- 1H-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 174-175°C RMN(DMSO-d6, d) :3.72 (3H, S) , 3.74 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.93 (ÍH, d, J=8.5Hz), 6.95 (lH,s), 7.10 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.16 (1H, s), 7.30-7.41 (2H, ) , 7.68 (ÍH, s), 7.72-7.85 (2H, m), 8.38 (1H, s) . EM m/z : 467 (M+-l) (21) 1- (1H-Benz imidazol -5-il) -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-trif luometil-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 158-160°C RMN(DMSO-d6, d) :3.83 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.06-7.18 (ÍH, br) , 7.15 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.30-7.45 (3H, m) , 7.58 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.71 (ÍH, s), 7.70-7.88 (2H, br) , 8.38 (ÍH, s) . EM m/z : 471 (M+-l) . (22) 5-Acetil-3- ( 3 - cloro- 4 -me toxibenz i 1 ) -1- ( t ra n s- 4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH- benzimidazol-2-ona. Punto de fusión: 209-210°C RMN(DMS0-d6, d) :1.30-1.46 (2H, m), 1.66-1.77 (2H, m) , 1.89-2.00 (2H, m) , 2.15-2.32 (2H, m) , 2.54 (3H, s), 3.51-3.65 (1H, m) , 3.80 (3H, s), 4.19-4.32 (1H, m) , 4.69 (ÍH, d, J=4.0Hz), 5.06 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.25 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.43 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.48 (1H, d, J=8.5Hz), 7.71 (ÍH, d, J=1.5Hz), 7.72 (ÍH, dd, J=8.5, 1.5Hz) (23) 3-(trans-4-Acetoxiciclohexil)-l-(3,4- di clorobencil) -6-tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH- imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona RMN(DMS0-d6, d) : 1.46-1.65 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m) , 1.99-2.08 (2H, m) , 2.02 (3H, s), 2.38-2.56 (2H, ) , 4.32-4.45 (ÍH, m), 4.60-4.74 (ÍH, m), 5.14 (2H, s), 7.32 (ÍH, dd, J=8.5 , 2. OHz ) , 7.61 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.71 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.01 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.42 (ÍH, d, J=2.0Hz) . (24) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -1- ( trans-4- hidroxiciclohexil) -5-tri fluometi 1-2, 3 -dihidro- 1H-benciniidazol-2-ona Punto de fusión: 167-168°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.29-1.45 (2H, m) , 1.65-1.76 (2H, m) , 1.90-2.00 (2H, m), 2.14-2.30 (2H, m), 3.51-3.64 (ÍH, m) , 3.81 (3H, s), 4.17-4.30 (ÍH, m) , 4.69 (ÍH, d, J=4.5Hz), 5.06 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.37 (1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.47 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.56 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.60 (1H, d, J=1.5Hz) . (25) 1- ( trans-4-Acetoxiciclohexil) -3- (3,4-dimetoxibencil ) -5-met il-2 , 3 -dihidro- IH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) :1.47-1.64 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m) , 2.02 (3H, s), 2.21-2.40 (2H, m) , 2.28 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.20-4.35 (1H, m) , 4.73-4.86 (ÍH, m) , 4.92 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.82 (1H, d, J=8.0Hz), 6.87 (ÍH, d, J=8.0Hz), 6.96 (ÍH, s), 6.99 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.30 (ÍH, d, J=8. OHz) . EM m/z : 439 (MAl) . (26) 3-(3,5-Dicloro-4-metoxibencil)-l- (trans-4-hidroxiciclohexil) -5-nitro-2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona Punto de fusión: 115-116°C RMN(DMSO-d6, d) :1.30-1.46 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m) , 2.13-2.31 (2H, m) , 3.51-3.64 (ÍH, m) , 3.79 (3H, s), 4.20-4.35 (ÍH, m) , 4.69 (ÍH, d, J=4.5Hz), 5.14 (2H, s), 7.51 (2H, s), 7.63 (1H, d, J=9.0Hz), 8.02 (ÍH, dd, J=9.0, 2.5Hz), 8.19 (1H, d, J=2.5Hz) . (27) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -1- (trans-4-hi droxi ciciohexil) -5 -metox i carboni 1-2, 3 -dihidro -1 H-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 174-175°C RMN(DMSO-d6, d) :1.29-1.45 (2H, ), 1.67-1.78 (2H, m), 1.89-2.00 (2H, m) , 2.15-2.31 (2H, m) , 3.50-3.64 (ÍH, m) , 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.19-4.32 (ÍH, m), 4.68(1H, d, J=4.5Hz), 5.06 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=8.5Hz), 7.22 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.41 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.50 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.68 (1H, s), 7.70 ( 1H, d, J=8.5Hz) . (28) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- ( t ra n s- 4 -hidroxi ciciohexil) -2, 3 -dihi dro- 1H-benz imidazo 1-2 - tiona RMN(DMSO-d6, d) :1.29-1.47 (2H, m) , 1.66- 1.78 ( 2H, m) , 1.89-2.01 (2H, m) , 2.15-2.31 (2H, m), 3.55-3.70 (ÍH, ) , 3.82 (3H, s), 4.18-4.31 (ÍH, m) , 4.59 (2H, s), 4.73 (ÍH, d, J=4.5Hz), 7.09 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.42 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.55 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.57 (1H, d, J=2.5Hz), 7.90 (ÍH, d, J=8.5Hz), 8.10 (ÍH, d, J=2.5Hz) . EM m/z : 428 (MAl) . (29) 3- (3-Cloro-4-etoxibencil) -1- ( t ra n s- 4 -hidroxiciclohexil) -5-trif luome t il-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 147.5-149°C RMN(DMSO-d6, d) :1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 1.29-1.45 (2H, m) , 1.65-1.76 (2H, ) , 1.89-2.00 (2H, m), 2.14-2.30 (2H, m) , 3.51-3.64 (ÍH, m), 4.06 (2H, q, J=7.0Hz), 4.18-4.31 (ÍH, m) , 4.69 (ÍH, d, J=4.0Hz), 5.05 (2H, s), 7.09 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.25 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.37 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.46 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.56 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.60 (ÍH, d, J=2.5Hz) . (30) 3- (3-Fluoro-4-metoxibencil) -1- ( t rans- 4 -hidroxiciclohexil) -5- tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona Punto de fusión: 178-179°C RMN(DMS0-d6, d) :1.29-1.46 (2H, m) , 1.66-1.77 (2H, m) , 1.90-2.00 (2H, m) , 2.15-2.31 (2H, m) , 3.52-3.63 (1H, m) , 3.79 (3H, s), 4.19-4.31 (1H, m) , 4.69 (ÍH, d, J=4.5Hz), 5.05 (2H, s), 7.08-7.14 (2H, m) , 7.23 (1H, d, J=13.0Hz), 7.37 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.56 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.56 (lH,s) . (31) 3- ( 3 -Bromo -4 -me tox ibencil ) -1- ( ra s- 4-hidroxiciclohexil) - 5-tri fluometil-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 182-182.5°C RMN(DMSO-d6, d) :1.29-1.45 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m), 1.89-2.02 (2H, m) , 2.15-2.32 (2H, m), 3.51-3.65 (ÍH, m) , 3.80 (3H, s), 4.18-4.31 (ÍH, m) , 4.69 (ÍH, d, J=4.5Hz), 5.06 (2H, s), 7.08 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.37 (1H, d, J=8.5Hz), 7.56 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.61 (ÍH, s), 7.63 (1H, d, J=2.5Hz) . (32) 1- ( ter-Butil) -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 130.5- 131.5 ° C RMN(DMSO-d6, d) :1.75 (9H, s), 3.81 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.12 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.26 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.45 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.54 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.69 (ÍH, d, J=8.5Hz) . (33) 3-(3,5-Dicloro-4-metoxibencil)-l- ( tra n s - -hidroxiciclohexil) -5-trif luometil-2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(DMSO-d6, d) :1.27-1.45 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m) , 1.89-1.99 (2H, m), 2.12-2.29 (2H, m), 3.52-3.64 (ÍH, ) , 3.79 (3H, s), 4.17-4.31 (ÍH, m) , 4.69 (ÍH, d, J=4.0Hz), 5.09 (2H, s), 7.39 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.49 (2H, s), 7.59 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.68 (1H, d, J=2. OHz ) . (34) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil ) -1- (tetrahidro-4H-piran-4-il) -5-trif luometil-2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona Punto de fusión: 175-176°C RMN(DM?O-d6, d) :1.66-1.76 (2H, m), 2.30-2.47 (2H, m), 3.43-3.55 (2H, m) , 3.81 (3H, s), 3.95-4.05 (2H, ) , 4.46-4.60 (ÍH, ) , 5.07 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.30 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.41 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.48 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.55 (ÍH, d, J=8.5Hz) , 7.62 (ÍH, s) . (35) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -1-isopropil-5-tri fluometi 1 -2, 3-dihidro-lH-benz imidazol -2-ona Punto de fusión: 153.5-155°C RMN(DMSO-d6, d) :1.48 (6H, d, J=7.0Hz), 3.81 (3H, s), 4.69 (1H, pent, J=7.0Hz), 5.06 (2H, s), 7.12 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.29 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.39 (ÍH, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.47 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.52 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.60 (1H, d, J=1.5Hz) . (36) l-Butil-3- (3-cloro-4-metoxibencil) - 5-tr i f luome t il-2 , 3-dihidro- lH-benz imidazo 1-2-ona Punto de fusión: 122-124°C RMN(DMSO-d6, d) :0.89 (3H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.34 (2H, m) , 1.59-1.70 (2H,m), 3.81 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=7.0Hz), 5.08 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.30 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.42 (2H, s), 7.45 (ÍH, d, J=2. OHz) , 7.61 ( ÍH, s) . (37) ' l-Ciclohexil-3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5- tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH-benz imida zol -2 -ona Punto de fusión: 160-161°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.20-1.51 (3H, m), 1.63-1.90 (5H, m) , 2.05-2.21 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.19-4.32 (ÍH, m) , 5.06 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.28 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.38 (1H, d, J=8.5Hz), 7.47 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.57 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.60 (ÍH, s) . (38) 1- (3-Cloro-4-metoxibencil) -3- ( t ra n s - 4 -formamidociclohexil ) -6- tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona Punto de fusión: 207-208°C RMN(DMSO-d6, d) :1.30-1.51 (2H, m), 1.75-2.00 (4H, ), 2.35-2.55 (2H, m), 3.63-3.76 (ÍH, m), 3.82 (3H, s), 4.27-4.43 (ÍH, m), 5.06 (2H, s), 7.12 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.33 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.52 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.97 (ÍH, s), 8.00 (ÍH, s), 8.06 (ÍH, d, J=7. OHz) , 8.41 (1H, s) . (39) 3- (4-Cloro-3-metoxibencil) -5-ciano-l- ( tra n s- 4 -hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(DMSO-d6, d) :1.22-1.46 (2H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 1.86-2.00 (2H, m), 2.12-2.30 (2H, m), 3.50-3.64 (ÍH, m) , 3.84 (3H, s), 4.19-4.31 (ÍH, m), 4.69 (ÍH, d, J=4Hz), 5.05 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J=8,2Hz), 7.23 (ÍH, d, J=2Hz), 7.36 (ÍH, d, J=8Hz), 7.50 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.60 (ÍH, d, J=8Hz), 7.73 (ÍH, d, J=2Hz) . (40) 3- ( 3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- ( t ra n s- 4 -hidroxiciclohexil) -2, 3 -dihidro - 1H-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) :1.28-1.46 (2H, m), 1.64-1.76 (2H, m) , 1.86-2.00 (2H, m) , 2.10-2.31 (2H, m), 3.49-3.64 (ÍH, ) , 3.81 (3H, s), 4.17-4.32 (ÍH, m), 4.68 (ÍH, d, J=4Hz), 4.99 (3H, s), 7.10 (ÍH, d, J=8Hz), 7.31 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.45-7.52 (2H, m), 7.56 (ÍH, d, J=8Hz), 7.78 (ÍH, d, J=2Hz) . (41) 5-Ciano-3- (3,4-dimetoxibencil)-l-( (R) -2-hidroxi-l -meti letil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol- 2-ona RMN(CDC13, d) :1.55 (3H, d, J=7.5Hz), 3.20 (1H, dd, J=5, 7.5Hz), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.99-4.16 (2H, m) , 4.44-4.56 (ÍH, m), 5.00 (2H, s), 6.80-6.93 (3H, m) , 7.10-7.18 (2H, m) , 7.40 (1H, dd, J=8, 2Hz) . (42) 5-Ciano-3- (3, 4-dimetoxibencil) -1- ( (S) -2 -hidroxi- 1-met i letil) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazol - 2 -ona RMN(CDC13, d) : 1.55 (3H, d, J=7.5HZ), 3.20 (ÍH, dd, J=5, 7.5Hz), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.99-4.16 (2H, m) , 4.44-4.56 (ÍH, m), 5.00 (2H, s), 6.80-6.93 (3H, m) , 7.11-7.19 (2H, m) , 7.40 (ÍH, dd, J=8,2Hz) . (43) 5-Ciano-3- (3, 4-dimetoxibencil) -1- ( tra n s- 4- formamidociclohexi 1) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) :1.31-1.51 (2H, m), 1.69-1.82 (2H, m), 1.82-2.01 (2H, m) , 3.70 (3H, s), 3.72 (3H, s)', 3.80 (1H, br), 4.23-4.38 (ÍH, m), 4.99 (2H, s), 6.83-6.92 (2H, m) , 7.04 (ÍH, s), 7.49 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.66 (1H, d, J=8Hz), 7.72 (ÍH, d, J=2Hz), 7.97 (lH,s), 8.05 (1H, d, J=8Hz) . (44) 3- (4-Cloro-3-metoxibencil) -5-ciano-l- ( t ra n s- 4 - formamidocicl ohex il ) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona RMN(DMSO-d6, d) :1.32-1.55 (2H, m), 1.70-1.85 (2H, ) , 1.85-2.00 (2H, m) , 2.19-2.38 (2H, m), 3.72-3.91 (4H, m) , 4.22-4.37 (ÍH, m) , 5.06 (2H, s), 6.84 (ÍH, d, J=8Hz), 7.24 (lH,s), 7.36 (ÍH, d, J=8Hz), 7.50 (ÍH, d, J=8Hz), 7.68 (ÍH, d, J=8Hz), 7.74 (ÍH, s), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8Hz) . (45) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- ( tra s- 4 -fomamidociclohexil) -2, 3 -dihidro- 1H-benclmidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) :1.32-1.55 (2H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 1.84-2.00 (2H, m) , 2.17-2.86 (2H, m), 3.72-3.88 (4H, m) , 4.20-4.36 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8Hz), 7.33 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.42-7.55 (2H, m), 7.67 (2H,d, J=8Hz), 7.78 (ÍH, d, J=2Hz), 7.97 (ÍH, s), 8.04 (1H, d, J=8Hz) . (46) 5-Ciano-3- (2-metoxifenetil) -1- ( t ra n s- 4 -hidroxi ciciohexil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.25-1.43 (2H, m) , 1.56-1.69 (2H, ) , 1.86-1.97 (2H, ) , 2.07-2.25 (2H, ) , 2.90 (2H, t, J=7.5Hz), 3.47-3.62 (1H, m), 3.64 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=7.5Hz), 4.10-4.24 (ÍH, m), 4.67 (ÍH, d, J=5Hz), 6.74-6.89 (2H, m), 17.05 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.15 (1H, ddd, J=8, 8, 2Hz), 7.33 (ÍH, s), 7.43 (ÍH, d, J=8Hz), 7.50 (ÍH, d, J=8HZ) . (47) 5-Ciano-3- (3, 4-dimetoxibencil) -1- (2, 2-dimetil-1, 3-dioxan-5-il) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.50 (3H, s), 1.59 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.10 (2H, dd, J=ll, 5Hz), 4.26 (2H, dd, J=ll, 7.5Hz), 4.66-4.78 (ÍH, m), 4.98 (2H, s), 6.80-6.92 (3H, m) , 7.17 (ÍH, d, J=2Hz), 7.42 (1H, dd, J=8,2Hz), 7.64 (ÍH, d, J=8Hz) . (48) 3- (4-Cloro-3-metoxibencil) -5-ciano-l-(2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.50 (3H, s), 1.58 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.10 (2H, dd, J=5, 11Hz), 4.25 (2H, dd, J=7, 11Hz), 4.66-4.78 (1H, m) , 5.00 (2H, s), 6.80 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 6.90 (ÍH, d, J=2Hz), 7.14 (ÍH, d, J=2Hz), 7.32 (ÍH, d, J=8Hz), 7.44 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.67 (ÍH, d, J=2Hz) . (49) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l-(2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona RMN(DMSO-d6, d) :1.42 (3H, s), 1.51 (3H, s), 4.04 (2H, dd, J=l, 6Hz), 4.24 (2H, dd, J=ll, 7.5Hz), 4.54-4.64 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8Hz), 7.33 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.50 (ÍH, d, J=2Hz), 7.56 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.74-7.82 (2H, m) . (50) 1- (2-Acetoxi-l, 1-dimetiletil) -5-ciano-3- (3, 4 -dimetoxibencil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.86 (6H, s), 1.94 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.63 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.80-6.90 (3H, m) , 7.12 (ÍH, d, J=2Hz), 7.30 (ÍH, dd, J=8,2Hz), 7.42 (ÍH, d, J=8Hz) . (51) 1- (2 -Acetoxi- 1, 1-dimetiletil) -3- (4-cloro-3-metoxibencil) -5 -ciano -2, 3 -dihidro- 1H-benz imidazol-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.87 (6H, s), 1.93 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.63 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.79 (ÍH, dd, J=8,2Hz), 6.91 (1H, d, J=2Hz), 7.07 (ÍH, d, J=2Hz), 7.29-7.36 (2H, m) , 7.44 (ÍH, d, J=8Hz) . (52) 1- (2-Acetoxi-l, 1-dimetiletil) -3- (3- cloro-4-metoxibencil) -5- ciano -2, 3 -dihidro- 1H- benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.86 ( 6H, s), 1.97 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.62 (3H, s), 4.95 (3H, s), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.06 (ÍH, d, J=2Hz), 7.17 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.44 (ÍH, d, J=8Hz) . (53) 1- [ (R) -2 -Ace toxi- 1-met iletil] -3-(4-cloro-3-metoxibencil) -5 -ciano- 2, 3 -dihi dro- 1H-benz imidazo 1 -2-ona RMN(CDC13, d) :1.63 (3H, d, J=7.5Hz), 1.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.41 (ÍH, dd, J=ll, 4Hz), 4.56 (ÍH, dd, J=ll, 9Hz), 4.70-4.85 (ÍH, m) , 5.02 (2H, s), 6.80 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 6.91 (1H, d, J=2Hz), 7.11 (ÍH, d, J=2Hz), 7.14 (ÍH, d, J=8Hz), 7.33 (ÍH, d, J=8Hz), 7.39 (1H, dd, J=8, 2Hz) . (54) 1- [ (R) -2 -Ace toxi -1-met i letil] -3- (3-cloro-4-metoxiµ.encil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.63 (3H, d, J=7.5Hz), 1.94 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.41 (1H, dd, J=ll, 4Hz), 4.54 (ÍH, dd, J=ll, 9Hz), 4.73-4.87 (ÍH, m) , 4.94 (ÍH, d, J=15Hz), 5.02 (ÍH, d, J=15Hz), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.09 (1H, d, J=2Hz), 7.14 (ÍH, d, J=8Hz), 7.19 (ÍH, dd, J=8,2Hz), 7.30 (ÍH, d, J=2Hz), .7.39 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) . (55) i-[(S)-2-Acetoxi-l-metiletil]-3-(4-cloro-3-metoxibencil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.63 (3H, d, J=7.5Hz), 1.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.41 (ÍH, dd, J=ll, 4Hz), 4.56 (ÍH, dd, J=ll, 9Hz), 4.70-4.85 (ÍH, m) , 5.02 (2H, s), 6.80 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 6.91 (1H, d, J=2Hz), 7.11 (ÍH, d, J=2Hz), 7.14 (1H, d, J=8Hz), 7.33 (ÍH, d, J=8Hz), 7.40 (ÍH, dd, J=8, 2 HZ) . (56) 1- [ (S) -2 -Ace toxi -1-met iletil] -3-(3-cloro- 4 -metox ibencil) -5- ciano -2, 3 -dihidro- 1H-benz imida zol -2 -ona RMN(CDC13, d) :1.63 (3H, d, J=7.5Hz), 1.94 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.41 (1H, dd, J=ll, 4Hz), 4.54 (ÍH, dd, J=ll, 9Hz), 4.73-4.87 (ÍH, m), 4.94 (ÍH, d, J=15Hz), 5.02 (ÍH, d, J=15Hz), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.09 (1H, d, J=2Hz), 7.14 (ÍH, d, J=8Hz), 7.19 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.30 (ÍH, d, J=2Hz), 7.39 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) . (57) 1- ( 2 -Ace toxi- 1, 1-dimetiletil) -3-(3,4-dimetox ibencil) -5- tri fluometi 1-2, 3 -dihidro - 1H-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.86 (6H, s), 1.98 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.65 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.78- 6.92 (3H, m) , 7.14 (ÍH, d, J=2Hz), 7.22-7.31 (ÍH, m), 7.43 (1H, d, J=8Hz) . ( 58 ) 1- (2 -Acetoxi- 1 , 1-dimetiletil) -3- (4-cloro-3-metoxibencil) -5- tri fluometi 1-2, 3 -dihi dro - 1H-benz imidazol-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.86 (6H, s), 1.94 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.64 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.81 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 6.93 (ÍH, d, J=2Hz), 7.09 (ÍH, similares a s) 7.25-7.34 (2H, m), 7.46 (ÍH, d, J=8Hz) . (59) 1- (2-Acetoxi-l, 1-dimetiletil) -3- ( 3-cloro-4-metoxibencil) -5-trif luometil-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.86 (6H, s), 1.97 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.64 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.89 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.07 (ÍH, d, J=2Hz), 7.19 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.23-7.35 (2H, m) , 7.44 (1H, d, J=8Hz) . (60) 1- [ (S) -1-ter-Butoxicarbonilpirrolidin-3-il] -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.49 (9H, s), 2.24-2.36 (ÍH, m), 2.45-2.63 (ÍH, m) , 3.41-3.55 (ÍH, m), 3.66-3.85 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.90 (2H, s), 5.09-5.21 (ÍH, ) , 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.08-7.15 (2H,m), 7.21 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.33 (1H, d, J=2Hz), 7.40 (1H, d, J=8Hz) . (61) 1- [ (R) -1- ter-Butoxicarbonilpirrolidin- 3-il ] -3- ( 3 -cloro- 4 -me tox ibencil ) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.49 (9H, s), 2.21-2.36 (1H, m), 2.45-2.63 (ÍH, m) , 3.40-3.55 (ÍH, m), 3.66-3.85 (3H, m) , 3.90 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.08-5.24 (ÍH, ), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.06-7.14 (2H, m), 7.21 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) , 7.33 (ÍH, d, J=2Hz), 7.40 (ÍH, d, J=8Hz) . (62) 1- [ t ran s - 4- (N-ter-Butoxicarboni 1-amino ) ciciohexil] -3- (3-cloro- 4 -me tox ib ene i 1 ) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) :1.28-1.46 (11H, m), 1.68-1.78 (2H, ) , 1.85-1.96 (2H, m) , 2.14-2.32 (2H, m), 3.40 (ÍH, br), 3.81 (3H, s), 4.15-4.30 (ÍH, m), 4.99 (2H, s), 6.83 (ÍH, d, J=8Hz), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.31 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.46-7.53 (2H, m), 7.64 (ÍH, d, J=8Hz), 7.77 (ÍH, similar a s) (63) 1- (cis-4-Acetoxiciclohexil) -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2, 3-dihidro- lH-benz imidazol -2 -ona RMN(CDC13, d) :1.64-1.83 (4H, m), 2.06-2.20 (5H, m), 2.36-2.54 (2H, m) , 3.90 (3H, s), 4.36-4.50 (1H, m), 4.98 (2H, s), 5.10-5.16 (ÍH, m), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.11 (ÍH, d, J=2Hz), 7.16-7.23 (2H, ), 7.33 (1H, d, J=2Hz), 7.39 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) . (64) 1 - ( trans-4-Ace t oxi ciclohexi 1 ) -5-ciano- 3-piperoni 1-2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(DMSO-d6, d) :1.47-1.65 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.97-2.10 (5H, m) , 2.20-2.40 (2H, m) , 4.27-4.41 (ÍH, m 4.75-4.88 (ÍH, m), 4.96 (2H, s) 5.9! 2H, 6.84-6.94 (2H, m), 6.97 (ÍH, s), 7.50 (ÍH, d, J=2Hz), 7.66 (ÍH, d, J=8Hz), 7.73 (lH,s) . ( 65 ) 1- ( t ra n s- 4 -Ace toxi ciciohexil ) -3- ( 2-clorobencil) -5- ciano- 2, 3 -dihi dro- lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.52-1.70 (2H, m), 1.91-2.03 (2H, m) , 2.08 (3H, s), 2.14-2.41 (4H, ), 4.33-4.48 (ÍH, m) , 4.76-4.90 (ÍH, m) , 5.19 (2H, s), 7.05-7.15 (2H, m) , 7.15-7.30 (3H, ) , 7.36-7.46 (2H, m) . (66) 1 -( t ra n s- 4 -Ace toxi ci clohexi 1 )- 3- ( 3 -clorobencil) -5-ciano-2, 3-dihidro- IH-benz imidazol-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.50-1.69 (2H, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.10-2.40 (4H, ) , 4.33-4.46 (ÍH, m), 4.76-4.90 (ÍH, m) , 5.03 (2H, s), 7.07 (ÍH, d, J=2Hz), 7.14-7.24 (2H, ) , 7.24-7.34 (4H, m), 7.40 (1H, dd, J=8, 2Hz) . (67) l-(trans-4-Acetoxiciclohexil)-3-(4-clorobencil) -5- ciano- 2, 3 - dihidro- lH-benz imidazo 1-2-ona RMN(CDC13, d) :1.50-1.69 (2H, m) , 1.90-2.01 (2H, m) , 2.07 (3H, s), 2.13-2.40 (4H, m), 4.30-4.45 (1H, m), 4.76-4.89 (ÍH, m), 5.02 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=2Hz), 7.14-7.29 (3H, m), 7.31 (2H, d, J=8Hz), 7.39 ( ÍH, dd, J=8, 2Hz) . (68) 3- (2-Cloro-4-metoxibencil) -5-Ciano-l-(trans-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMS0-d6, d) :1.28-1.45 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.14-2.31 (2H, m), 3.50-3.64 (1H, m) , 3.75 (3H, s), 4.17-4.32 (ÍH, m), 4.68 (ÍH, d, J=5Hz), 5.08 (2H, s), 6.88 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.01 (ÍH, d, J=8Hz), 7.09 (ÍH, d, J=2Hz), 7.49-7.55 (2H, m) , 7.61 (ÍH, d, J=8Hz) . (69) 5-Ciano-3- ( 3 , 4 -diclorobencil )- 1 -( t ra n s- 4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMS0-d6, d) :1.28-1.46 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, m) , 1.88-2.00 (2H, m) , 2.12-2.30 (2H, m), 3.50-3.65 (ÍH, ) , 4.17-4.32 (ÍH, m), 4.68 (1H, d, J=5Hz) , 5.07 (2H, s), 7.30 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.52 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.56-7.65 (2H, m) , 7.68 (ÍH, d, J=2Hz), 7.79 (1H, d, J=2Hz) . (70) 5-Ciano-3- (3, 5-di cloro- 4 -metoxibencil) -1- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.45-1.63 (2H, m), 1.89-2.00 (2H, m), 2.10-2.39 (4H, m), 3.70-3.86 (ÍH, m), 3.89 (3H, s), 4.24-4.38 (ÍH, m), 4.95 (2H, s), 7.09 (ÍH, d, J=2Hz), 7.18 (ÍH, d, J=8Hz), 7.26 (2H, s), 7.41 (ÍH, dd, J=8, 2Hz ) . (71) 3- (3-Cloro-4-etoxibencil) -5-ciano-l- (trans-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.41-1.62 (5H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.11-2.39 (4H, ), 3.73-3.86 (ÍH, m), 4.10 (2H, q, J=7.5Hz), 4.25-4.37 (ÍH, m), 4.95 (2H, s), 6.88 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.10 (ÍH, d, J=2Hz), 7.12-7.20 (2H, m) , 7.30 (1H, d, J=2Hz), 7.39 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) . (72) 3- (3-Bromo-4-metoxibencil) -5-ciano-l- ( t ra ns- 4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benz imida zol -2 -ona RMN(DMSO-d6, d) :1.27-1.45 (2H, m) , 1.65-1.76 (2H, m) , 1.88-1.99 (2H, m), 2.12-2.30 (2H, m), 3.50-3.64 (ÍH, m) , 3.80 (3H, s), 4.17-4.31 (ÍH, m) , 4.68 (ÍH, d, J=5Hz), 4.99 (2H, s), 7.06 (ÍH, d, J=8Hz), 7.36 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.50 (1H, d, J=8Hz), 7.56 (ÍH, d, J=8Hz), 7.64 (1H, d, J=2Hz), 7.79 (ÍH, d, J=2Hz) . (73) 5-Ciano-3- ( 3-fluo- 4 -me toxibenci 1 ) -1- ( rans-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.27-1.45 (2H, m), 1.65-1.76 (2H, m) , 1.88-1.99 (2H, m), 2.12-2.29 (2H, m) , 3.50-3.64 (ÍH, m) , 3.79 (3H, s), 4.16-4.31 (ÍH, m ) , 4.67 (1H, d, J=5Hz) , 4.99 (2H, s), 7.07-7.19 (2H, m), 7.25 (ÍH, d, J=llHz), 7.50 (ÍH, d, J=8Hz), 7.56 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.74 (1H, d, J=2Hz) . (74) 5-Ciano-3- (4 -metoxi -3-meti Ibencil) -1 -( prans-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMS0-d6, d) :1.28-1.45 (2H, m) , 1.64-1.75 (2H, m) , 1.87-1.99 (2H, m) , 2.09 (3H, s), 2.12-2.30 (2H, m) , 3.50-3.64 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.19-4.30 (ÍH, m) , 4.68 (ÍH, d, J=5Hz), 4.95 (2H, s), 6.88 (ÍH, d, J=8Hz), 7.14-7.21 (2H, m) , 7.49 (ÍH, d, J=8Hz), 7.56 (ÍH, d, J=8Hz), 7.68 (ÍH, s) . (75) 3- (3-Cloro-4-etoxibencil) -5-ciano-l-( t ra n s- 4- formami do ciciohexil ) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.36-1.55 (5H, m) , 1.91-2.05 (2H, m), 2.11-2.43 (4H, m) , 3.95-4.15 (3H, m) , 4.34-4.48 (ÍH, m. 4.96 (2H, s), 5.44 (ÍH, d, J=7.5Hz) (ÍH, d, J=8Hz), 7.10 (ÍH, d, J=2Hz), 7.11-7.21 (2H, m) , 7.30 (ÍH, d, J=2Hz), 7.38 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 8.16 (ÍH, s) . (76) 5-Ciano-3- (3, 4-diclorobencil) -1- ( t ra n s -4- formamidociclohexil ) -2, 3 -dihidro- lH-benz imidazol -2 -ona RMN(CDC13, d) :1.37-1.59 (2H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.13-2.44 (4H, ), 3.96-4.11 (ÍH, m), 4.33-4.46 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s), 5.42 (ÍH, d, J=8Hz), 7.08 (ÍH, d, J=2Hz), 7.14 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.21 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.36-7.46 (3H, m) , 8.17 (1H, s) . (77) 1- [ 1- ( Acetoximetil) ciclopentil] -3- ( 3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.70-1.96 (7H, m) , 2.34-2.47 (2H, m) , 2.64-2.73 (2H, m, 9 (3H, s) , 4.35 2H 4.95 (2H, s), 6.90 (ÍH, d, -J=8Hz), 7.04 (ÍH, s), 7.20 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.28-7.36 (3H, m) . (78) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l-ciclopenti 1-2, 3 -dihidro- 1-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.69-1.84 (2H, m), 1.90-2.15 (6H, m) , 3.89 (3H, s), 4.90 (ÍH, quint, J=7.5Hz), 4.97 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.07-7.14 (2H, m) , 7.20 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.31-7.41 (2H, m) . (79) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- (tetra idro-4H-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.76-1.86 (2H, m) , 2.38-2.55 (2H, m) , 3.51-3.64 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.11-4.20 (2H, m), 4.57-4.71 (ÍH, ) , 4.98 (2H, s), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.11 (ÍH, d, J=2Hz), 7.20 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=8, 2Hz) . ( 80 ) 1- ( cis-4-Acetoxiciclohexil ) -3- ( 3, 4-dimetoxibencil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) :1.57-1.85 (4H, m), 1.85-2.01 (2H, m) , 2.11 (3H, s), 2.26-2.49 (2H, m) , 3.70 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.30-4.45 (ÍH, m) , 4.90-5.04 (3H, m) , 6.89 (2H, similar a s), 7.05 (ÍH, similar a s), 7.40 (ÍH, d, J=8Hz), 7.55 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.73 (ÍH, d, J=2Hz) . (81) 5-Ciano-3- (3-ciano-4-metoxibencil) - 1 - ( t ran s- 4 -hidroxi ciciohexil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol- 2 - ona Punto de fusión: 191-193°C RMN(DMS0-d6, d) :1.26-1.44 (2H, m) , 1.64-1.77 (2H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 3.49-3.64 (ÍH, m) , 3.87 (3H, s), 4.16-4.32 (1H, ), 4.72 (ÍH, d, J=5Hz), 5.01 (2H, s), 7.21 (1H, d, J=8Hz), 7.49 (ÍH, d, J=8Hz), 7.55 (1H, d, J=8Hz), 7.64 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) , 7.74-7.80 (2H, m) . ( 82 ) 3- ( 3 -Bromo -4 -me tox ibencil ) -1- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -5-nitro-2, 3-dihidro-lH-benz imida zol -2 -ona RMN(DMS0-d6, d) :1.29-1.46 (2H, m), 1.66-1.79 (2H, m), 1.87-2.01 (2H, m) , 2.14-2.31 (2H, m), 3.50-3.65 (ÍH, m) , 3.80 (3H, s), 4.20-4.36 (ÍH, m), 4.69 (1H, d, J=5Hz), 5.11 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=8Hz), 7.34 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.56-7.66 (2H,m), 8.00 (ÍH, dd,, J=8, 2Hz) , 8.11 (ÍH, d, J=2Hz) . (83) 3- (3-Fluoro-4-metoxibencil) -1- { tran s- 4 -hidroxiciclohexil) -5-nitro-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) :1.28-1.46 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.90-2.01 (2H, m) , 2.14-2.31 (2H, m), 3.50-3.64 (ÍH, m) , 3.79 (3H, s), 4.22-4.36 (1H, m) , 4.70 (ÍH, d, J=5Hz), 5.10 (2H, s), 7.09-7.19 (2H, m) , 7.24 (ÍH, d, J=8Hz), 7.61 (1H, d, J=8Hz), 8.00 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.08 (1H, d, J=2Hz) . (84) 1- (trans-4-Hidroxiciclohexil) -3- ( 4-me toxi -3 -me ti lbencil) -5-nitro-2, 3-dihidro-lH-benz imida zol -2 -ona RMN(CDC13, d) :1.45-1.65 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.12-2.23 (5H, m) , 2.23-2.40 (2H, m), 3.74-3.87 (4H, m) , 4.26-4.41 (ÍH, m), 5.00 (2H, s), 6.77 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.10-7.21 (3H, m), 7.82 (ÍH, d, J=2Hz), 8.02 ( ÍH, dd, J=8, 2Hz) . (85) 3- (4-Metoxi-3-metilbencil) -1- { t rans- 4 -hidroxiciclohexil) -5-tri fluometil-2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.46-1.64 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m) , 2.11-2.23 (5H, m) , 2.23-2.40 (2H, m) , 3.74-3.88 (4H, ) , 4.26-4.40 (1H, ) , 4.97 (2H, s), 6.76 (ÍH, d, J=8Hz), 7.10-7.18 (4H, m), 7.31 (ÍH, d, J=8Hz) . (86) 3- (3-Ciano-4-metoxibencil) -1- ( t a n s- 4-hidroxiciclohexil) -5-trif luometil-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.44-1.63 (2H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 2.33-2.40 (2H, m) , 3.73-3.88 (2H, m) , 3.92 (3H, s), 4.26-4.40 (ÍH, m) , 5.01 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=8Hz), 7.07 (1H, similar a s), 7.19 (ÍH, d, J=8Hz), 7.37 (ÍH, d, J=8Hz), 7.49-7.56 (2H, m) . (87) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l-ciclohexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.19-1.37 (ÍH, m), 1.37-1.55 (2H, m) , 1.73-1.85 (ÍH, m) , 1.85-2.02 (4H, m), 2.02-2.21 (2H, m) , 3.89 (3H, s), 4.25-4.40 (ÍH, m), 4.97 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8Hz), 7.08 (1H, d, J=2Hz), 7.15-7.28 (2H, m) , 7 30-7.42 (2H, m) . (88) 1- te -Buti 1-3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2, 3 -dihidro- IH-benz imida zol -2 -ona RMN(CDC13, d) :1.82 (9H, s), 3.89 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.89 (ÍH, d, J=8Hz), 7.05 (ÍH, d, J=2Hz), 7.17 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.27-7.34 (2H, m), 7.45 (ÍH, d, J=8Hz) . (89) 3- ( 3-Cloro-4-me toxibencil ) -5-ciano-l-cicloheptil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.54-2.04 (10H, m), 2.11-2.27 (2H, m) , 3.89 (3H, s), 4.44-4.57 (ÍH, m) , 4.96 (2H, s), 6.89 (ÍH, d, J=8Hz), 7.07 (ÍH, s), 7.13-7.23 (2H, m) , 7.32 (1H, d, J=2Hz), 7.36 (1H, dd, J=8, 2Hz) . (90) 3- (3-Bromo-4-metoxibencil) -5-ciano-l- ( t ra n s- 4 -formamidociclohexil) -2, 3 -dihidro - 1H-benz imida zol -2 -ona RMN(DMS0-d6, d) :1.31-1.54 (2H, ), 1.70-1.81 (2H,m), 1.88-1.99 (2H, ), 2.18-2.35 (2H, m), 3.72-3.89 (4H, m) , 4.21-4.36 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s), 7.07 (ÍH, d, J=8Hz), 7.36 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.50 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.61-7.70 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.97 (ÍH, s), 8.04 (ÍH, d, J=8Hz) . ( 91 ) 3- ( 3 -Bromo -4 -me toxibencil ) -5-ciano-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH- benz imidazo 1-2 -ona RMN(DMS0-d6, d) :1.64-1.75 (2H, m) , 2.30-2.46 (2H, ) , 3.41-3.54 (2H, m), 3.94-4.04 (2H, m), 4.45-4.60 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s), 7.08 (ÍH, d, J=8Hz), 7.37 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.49-7.59 (2H, m), 7.65 (ÍH, d, J=2Hz), 7.80 ( ÍH, s) . (92) 1- [ (S) -2 -Ace toxi- 1-et iletil] -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2, 3 -dihi dro- 1H-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :0.93 (3H, t, J=7.5Hz), 1.86-2.03 (4H, m) , 2.07-2.26 (1H, m) , 3.89 (3H, s), 4.38-4.64 (3H, m) , 4.95 (ÍH, d, J=15Hz), 5.03 (ÍH, d, J=15Hz), 6.89 (ÍH, d, J=8Hz), 7.09 (ÍH, d, J=2Hz), 7.11 (ÍH, d, J=8Hz), 7.17 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.28 (ÍH, d, J=2Hz), 7.38 (1H, dd, J=8, 2Hz) , (93) 1- [ (R) -2-Acetoxi- 1-et iletil] -3-(3-cloro- 4 -me toxibencil) -5-ciano-2, 3 -dihi dro- 1H-benzimidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) :0.93 (3H, t, J=7.5Hz), 1.85-2.04 (4H, m) , 2.07-2.27 (ÍH, m), 3.89 (3H, s), 4.39-4.64 (3H, m) , 4.95 (ÍH, d, J=15Hz), 5.04 (ÍH, d, J=15Hz), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.08 (ÍH, d, J=2Hz), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.17 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.28 (ÍH, d, J=2Hz), 7.38 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), (94) 1- [1- (ter-Butoxicarbonil)piperidin-4-il] -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) :1.42 (9H, s), 1.68-1.79 (2H, m) , 2.09-2.29 (2H, m) , 2.75-3.00 (2H, m) , 3.80 (3H, s), 4.02-4.15 (2H, m), 4.36-4.53 (ÍH, ) , 4.98 (2H, s), 7.10 (ÍH, d, J=8Hz), 7.30 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.45-7.56 (3H, m) , 7.76 (ÍH, s) . (95) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- (t-3, t-4-isopropilidendioxi-r-l-ciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.39 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.75-1.91 (1H, ) , 1.91-2.27 (4H, m), 2.55-2.68 (ÍH, m) , 3.90 (3H, s), 4.24-4.34 (ÍH, m), 4.44-4.50 (ÍH, m) , 4.50-4.64 (ÍH, m) , 4.96 (2H, s), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.06-7.15 (2H, m), 7.20 (ÍH, d, J=8Hz), 7.32 (lH,s), 7.40 ( 1H, d, J=8Hz) . (96) 3- ( 3-Cloro- 4 -me toxibenci 1 ) - 5-ciano- 1 - (c-3, c-4-isopropilidendioxi-r-l-ciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.41 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.68-1.79 (1H, m) , 1.83-2.00 (ÍH, m), 2.05-2.20 (ÍH, m), 2.20-2.51 (3H, m) , 3.90 (3H, s), 4.25-4.43 (3H, m), 4.98 (2H, s), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.11 (ÍH, s), 7.15-7.29 (2H, m) , 7.32 (1H, s), 7.39 (ÍH, d, J=8Hz) . (97) 3- (3-C±ano-4-me toxibencil) -1- ( t ra n s- 4 -hidroxiciclohexil) -5-nitro-2, 3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona Punto de fusión: 122-124°C RMN(DMSO-d6, d) :1.28-1.46 (2H, m) , 1.68-1.81 (2H, ) , 1.89-2.00 (2H, m) , 2.13-2.30 (2H, m), 3.51-3.65 (ÍH, m) , 3.88 (3H, s), 4.20-4.35 (ÍH, m) , 4.70 (ÍH, d, J=4.0Hz), 5.13 (2H, s), 7.24 (ÍH, d, J=9.0Hz), 7.61 (ÍH, d, J=9.0Hz), 7.64 (ÍH, dd, J=9.0, 2.0Hz), 7.77 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.01 (ÍH, dd, J=9.0, 2.0Hz), 8.13 ( 1H, d, J=2. OHz ) . (98) 1- (3-Cloro-4-metoxibencil) -3- ( trans- 4-hidroxiciclohexi 1 ) - 6-me toxicarbonil-2 , 3-dihidro- 1H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 146-148°C RMN(DMSO-d6, d) :1.25-1.42 (2H, ) , 1.68-1.79 (2H, m) , 1.92-2.00 (2H, m) , 2.25-2.48 (2H, m), 3.44-3.58 (ÍH, m) , 3.81 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.25-4.40 (ÍH, m), 4.70 (1H, d, J=4.5Hz), 5.08 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.27 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.47 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.94 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.60 (1H, d, J=2. OHz) . (99) 1- [ trans - 4 - (N- ter-Butoxicarboni 1 -amino ) ciciohexil] -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-trifluome t il-2 ,3 -dihidro- lH-benz imidazol -2 -ona Punto de fusión: 185.5-187°C RMN(DMSO-d6, d) :1.30-1.46 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.68-1.77 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, ) , 2.15-2.32 (2H, m) , 3.35-3.48 (ÍH, m), 3.81 (3H, s), 4.16-4.31 (ÍH, m) , 5.06 (2H, s), 6.83 (ÍH, d, J=7.5Hz), 7.10 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.28 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.36 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.46 (1H, d, J=2.5Hz), 7.60 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.63 (ÍH, d, J=8.5Hz) . (100) 1- (3-Bromo-4-metoxibencil) -d-ciano-3- ( t ra n s- 4 -hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 114-116°C RMN(DMSO-d6, d) :1.21-1.40 (2H, ), 1.67-1.77 (2H, m), 1.89-2.00 (2H, ) , 2.26-2.43 (2H, m), 3.41-3.55 (ÍH, m) , 3.81 (3H, s), 4.21-4.35 (ÍH, m) , 4.70 (1H, d, J=4.5Hz), 4.98 (2H, s), 7.08 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.38 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.66 (ÍH, d, J=2.5Hz), 8.11 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.48(1H, d, J=2.0Hz) . (101) 6-Ciano-3- ( t ra n s- -hidroxi ciciohexil) -1- (4 -metoxi -3-metilbencil) -2, 3 -dihidro- 1H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 168-169°C RMN(DMSO-d6, d) :1.22-1.40 (2H, m) , 1.67-1.77 (2H, m) , 1.89-1.99 (2H, m) , 2.10 (3H, s), 2.27-2.44 (2H, m), 3.42-3.55 (1H, m) , 3.74 (3H, s), 4.22-4.36 (ÍH, m), 4.70 (ÍH, d, J=4.5Hz), 4.94 (2H, s), 6.88 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.18 (1H, d, J=2.0Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 8.02 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.47 (1H, d, J=2. OHz) . (102) 6-Ciano-l- (3-ciano-4-metoxibencil) -3- ( t ra ns- -hidroxi ciciohexil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-b ] pi ridin-2-ona Punto de fusión: 133-134°C RMN(DMSO-d6, d) :1.21-1.42 (2H, m), 1.68-1.80 (2H, m) , 1.90-1.99 (2H, ) , 2.26-2.43 (2H, m) , 3.39-3.51 (ÍH, m) , 3.89 (3H, s), 4.21-4.33 (ÍH, m), 4.70 (1H, d, J=4.5Hz), 5.01 (2H, s), 7.23 (1H, d, J=8.5Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.5, 2.5HZ), 7.81 (ÍH, d, J=2.5Hz), 8.09 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.48 (ÍH, d, J=2.0Hz) . (103) 3- ( (S) -1-ter-Butoxicarbonilpirrolidin-3-il) -1- (3-cloro-4-metoxibencil) -6- tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona Punto de fusión: 87-89°C RMN(DMSO-d6, d) :1.40 (6H, s), 1.43 (3H, s), 2.12-2.27 (ÍH, m) , 2.53-2.73 (ÍH, m), 3.29-3.40 (ÍH, m), 3.52- 3.69 (2H, m) , 3.75-3.83 (ÍH, m) , 3.83 (3H, s), 5.07 (2H, s), 5.07-5.19 (ÍH, m) , 7.12 (1H, d, J=8.5Hz), 7.35 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.53 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.57 (ÍH, s) , 8.34 (1H, s) . EM m/z : 527 (MAl ) . (104) 3-(Benzimidazol-5-il)-l-(3-cloro-4-metoxibencil) -6-ciano-2, 3-dihidro-lH- Imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 163-166°C RMN(DMSO-d6, d) :3.84 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.14 (ÍH, d, J=8Hz), 7.36-7.49 (2H, m), 7.61 (ÍH, d, J=lHz), 7.67 (1H, br d, J=8Hz), 7.79 (1H, br d, J=8Hz), 7.87 (1H, br s), 8.19 (1H, br s), 8.35 (ÍH, s), 8.45 ( 1H, br s) . EM (ESI) m/z: 429 (M+-l) . (105) 1- (3 -Cloro- 4 -me toxivencí 1) -3- (1H-indol-5-il) -6-ciano-2, 3-dihidro-lH- imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 281-282°C RMN(DMSO-d6, d) :3.85 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.99 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.16 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.47 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz) 7.58-7.65 (2H, m), 7.85 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.98 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.09 (ÍH, d, J=8.5Hz), 8.21 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.48 (1H, d, J=2. OHz) . (106) 5-Ciano-3- (3-formil-4-metoxibencil) - 1 - ( t ra n s- 4-hidroxiciclohexil) -1, 3-dihidro-2H-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.46-1.66 (2H, br), 1.88-2.05 (2H, br), 2.14-2.40 (4H, br), 3.77-3.92 (ÍH, m) , 3.93 (3H, s), 4.26-4.40 (1H, m) , 5.02 (2H, s), 6.97-7.06 (2H, m) , 7.15 (1H, d, J=8Hz), 7.38 (ÍH, d, J=8Hz), 7.48 (ÍH, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.71 (ÍH, d, J=2Hz), 10.44 (ÍH, s) . (107) 5-Ciano-l- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -3- (4-metoxi-3-metoxicarbonilbencil) - 1 , 3 -dihidro -2H-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) :1.28-1.48 (2H, br), 1.65-1.80 (2H, br) , 1.88-2.02 (2H, br), 2.14-2.33 (2H, br), 3.52-3.66 (ÍH, br), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.18-4.33 (1H, br) , 4.68 (ÍH, d, J=4Hz), 5.03 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8Hz), 7.46-7.60 (3H, m), 7.67 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.77 (ÍH, d, J=2Hz), ( 108 ) 3- ( 3 -Acet il-4 -me tox ibencil ) -1- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -5-nitro-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona RMN (DMSO-dß, d) :1.32-1.48 (2H, br), 1.67-1.82 (2H, br) , 1.88-2.04 (2H, br), 2.16-2.33 (2H, br), 2.49 (3H, s), 3.50-3.66 (1H, br), 3.86 (3H, s), 4.23-4.38 (ÍH, br) , 4.70 (ÍH, d, J=7Hz), 5.14 (2H, s), 7.16 (ÍH, d, J=8Hz), 7.51 (ÍH, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.61 (2H, m) , 8.00 (ÍH, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.09 (ÍH, d, J=2Hz) . (109) 1- ( t rans-4-Hidroxiciclohexil) -3- (4-metoxi-3-nitrobencil) -5-nitro-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.30-1.48 (2H, br) , 1.68-1.83 (2H, br) , 1.92-2.03 (2H, br) , 2.16-2.33 (2H, br) , 3.52-3.67 (1H, br) , 3.89 (3H, s) , 4.23-4.37 (ÍH, br) , 4.70 (ÍH, d, J=4Hz) , 5.19 (2H, s) , 7.35 (1H, d, J=8Hz) , 7.61 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.62 (ÍH, dd, J=2Hz, 8Hz) , 7.94 (ÍH, d, J = 2Hz) , 8.01 (ÍH, dd, J = 2Hz, 8Hz) , 8.17 (ÍH, d, J=2Hz) . (110) l- (Benzimidazol-5-il) -3- (3-cloro-4- e toxibencil ) -5-ciano-2, 3 -dihidro- lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 3.84 (3H, s) , 5.11 (2H, s) , 7.09 (1H, d, J=8Hz) , 7.16 (1H, d, J=8Hz) , 7.35 (1H, dd, J=8, 2Hz) , 7.45 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) , 7.51 (ÍH, dd, J=8, 2-Hz) , 7.59 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.75-7.82 (2H, m) , 7.86 (ÍH, d, J=2Hz) , 8.38 (ÍH, s) . (111) 1- (3 -Ace tox ipropil) -3- (3-cloro-4-me toxibencil ) -5-ciano-2, 3-dihidro- lH-benz imidazol-2 -ona RMN(CDC13, d) :2.02 (3H, s), 2.14 (2H, ) , 3.89 (3H, s), 4.05 (2H, t, J=5Hz), 4.13 (2H, t, J=5Hz), 4.98 (2H, s), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.04 (ÍH, d, J=8Hz), 7.09 (ÍH, d, J=2Hz), 7.20 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.32 (1H, d, J=2Hz), 7.41 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) . (112) 3- (3 -Cloro- 4 -me toxibencil) -1- [2- (N, N-dime tilamino ) etil] -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona, RMN(CDC13, d) :2.31 (6H, s), 2.66 (2H, t, J=7Hz), 3.89 (3H, s), 4.04 (2H, t, J=7Hz), 4.98 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.18 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.30 (1H, d, J=2Hz), 7.40 (ÍH, d, J=8Hz) . Ejemplo 3 A una solución de 3- ( 2-acetoxi-l , 1-dimetiletil) -6-trifluometil-2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-b ] pir idin-2-ona (150 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (1.5 mL ) se agregó en porciones hidruro de sodio (20.8 mg, 60% de dispersión en aceite mineral) a una temperatura de 5°C bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después del agregado de bromuro de 3-cloro-4-me t oxibenci lo (117 mg), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después del agregado de tetrahidrofurano (2 mL), metanol (1 mL) y solución de lN-hidróxido de sodio (1 L ) , La mezcla se sometió a reflujo durante una hora. Después del enfriamiento hasta alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con agua, ácido lN-clorhí dr ico , una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica seco sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El sólido residual se lavó con éter de dietilo para proporcionar 1- (3-cloro-4-metoxibencil) -3- ( 1 , 1 -dimeti 1-2 -hidroxi etil) -6-tri fluometi 1-2, 3-dihidro-IH-imidazo [ 4 , 5-b ] p ir idin-2 -ona (161.6 mg) en la forma de un material sólido de color naranja. Punto de fusión: 195-197°C RMN(DMS0-d6, d) :1.73 (6H, s), 3.82 (3H, s), 3.88 (2H, d, J=6.5Hz), 4.89 (ÍH, t, J=6.5Hz), 5.03 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=8.5Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.49 (1H, d, J=2.5Hz), 7.91 (ÍH, d, J=1.5Hz), 8.35 (ÍH, d, J=l .5Hz) . EM m/z : 430 (MAl) . Ejemplo 4 Los siguientes compuestos descritos en (1) a (8) se obtuvieron de manera similar al Ejemplo 3. (1) 1-[1- (Acetoximetil) ciclopentil] -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5- tri fluometi 1-2, 3 -dihidro -1H-benzimidazol-2-ona RMN(DMS0-d6, d) :1.56-1.77 (4H, ), 2.19-2.33 (2H, m), 2.45-2.55 (2H, m), 3.55 (2H,d, J=5.5Hz), 3.81 (3H, s), 4.99 (ÍH, t, J=6.0Hz), 5.03 (2H, s), 7.10 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.25-7.33 (2H, m) , 7.46 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.48 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.49 (ÍH, s) . EM m/z : 453 (Mt-1 ) . (2) 1- (3-Cloro-4-metoxibencil) -3- ( (R) -2-hidroxi-1 -metiletil) -6-tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 154.5-155°C RMN(DMS0-d6, d) :1.44 (3H, d, J=7.0Hz), 3.59-3.69 (1H, m) , 3.82 (3H, s), 3.98-4.09 (ÍH, m) , 4.52-4.66 (ÍH, ) , 4.91 (ÍH, t, J=6.0Hz), 5.07 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=8.5Hz), 7.33 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.50 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.95 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.38 (ÍH, d, J=2. OHz) . EM m/z : 416 (MAl ) . (3) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -1- ( t ra n s - 4 -hidroxiciclohexil) -5-metilsul foni 1-2, 3 -dihidro- 1H-benz imidazo 1-2 -ona Punto de fusión: 265-265.5°C RMN(DMSO-d6, d) :1.28-1.45 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m) , 1.90-2.01 (2H, m) , 2.14-2.32 (2H, m) , 3.17 (3H, s), 3.51-3.65 (ÍH, m), 3.81 (3H, s), 4.20-4.34 (1H, m), 4.70 (ÍH, d, J=4.5Hz), 5.07 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.46 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.58 (1H, d, J=8.5Hz), 7.63 (1H, d, J=8.5Hz) , 7.74 ( ÍH, s) . (4) 3- (3 -Cloro- 4 -me toxibencil) -1- ( (R) -2-hidroxi-1-metiletil) -5-trifluometil-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 108-109°C RMN(DMSO-d6, d) :1.42 (3H, d, J=7.0Hz), 3.60-3.70 (1H, m) , 3.81 (3H, s), 3.84-3.95 (1H, m) , 4.46-4.60 (ÍH, m) , 4.97 (1H, t, J=5.c"z), 5.07 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.29 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.37 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.47 (lH,s), 7.48 (1H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H,S) . EM m/z : 413 (M+-l ) . (5) 1- (3-Cloro-4-metoxibencil) -6-ciano-3- ( t ran s- -hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 176-176.5°C RMN(DMS0-d6, d) :1.22-1.40 (2H, ) , 1.67-1.77 (2H, m), 1.89-2.00 (2H, m) , 2.25-2.45 (2H, m), 3.42-3.55 (ÍH, m) , 3.82 (3H, s), 4.21-4.35 (ÍH, m), 4.68 (1H, d, J=5.5Hz), 4.98 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=8.5Hz), 7.35 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.52 (ÍH, d, J=2.5Hz), 8.10 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.48 (ÍH, d, J=2.0Hz) . (6) 5-Benzoil-3-( 3 -cloro- 4 -me toxibene i 1 ) -1- ( t ra ns- 4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona Punto de fusión: 160.5-162°C RMN(DMSO-d6, d) :1.29-1.46 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m) , 1.90-2.01 (2H, m) , 2.16-2.33 (2H, m), 3.50-3.64 (ÍH, m) , 3.83 (3H, s), 4.20-4.34 (ÍH, m) , 4.70 (ÍH, d, J=4.0Hz), 5.05 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.24 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.41 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.46 (1H, t, J=8.5Hz), 7.50-7.55 (3H, m) , 7.63 (2H, d, J=8.5Hz), 7.66 (2H, d, J=7.5Hz) . (7 ) 3- (3-Cloro- 4 -me toxibencil) -1- (2-hidroxietil) -5-tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 106-107°C RMN(DMS0-d6, d) :3.67 (2H, q, J=5.5Hz), 3.81 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=5.5Hz), 4.90 (lH,t, J=5.5Hz), 5. 08(2H, s), 7.11 (1H, d, J=8.5Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.41 (2H, s), 7.48 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.58 (ÍH, s) . (8) 1- (3-Cloro-4-metoxibencil) -6-ciano-3- ( (R) -2 -hidroxi -1-met i le til) -2, 3 -dihidro- 1H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona Punto de fusión: 164-165°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.43 (3H, d, J=7.0Hz), 3.56-3.69 (ÍH, m) , 3.82 (3H, s), 3.95-4.07 (ÍH, m), 4.53-4.65 (ÍH, m) , 4.91 (1H, t, J=6.0Hz), 5.00 (2H, s), 7.12 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.51 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.08 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.47 (ÍH, d, J=2. OHz) .
E j emplo 5 A una solución de 5-ciano-3- ( 3 , 4-dimetoxibencil ) -1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il) -2, 3-dihidro- IH-benz imidazol-2-ona (140 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregó ácido 1N-clorhídrico (1.5 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de producida la evaporación del solvente, el residuo se dividió entre agua y una mezcla de cloroformo y metanol (10:1) . La capa orgánica separada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de producida la evaporación del solvente, el residuo se sometió a una cromatografía por capa delgada se eluyó con una mezcla de cloroformo y metanol (10:1) . La sustancia que se obtuvo se trituró con éter de dietilo para proporcionar 5-ciano-3- (3, 4-dimetoxibencil) -1- [2-hidroxi-l- lí (hidroximetil ) etil] -2, 3-dihídro-lH-benzimidazol-2-ona (92 mg) en la forma de polvos. RMN(DMSO-dD, d) :3.64-3.83 (8H, ), 3.83-3.99 (2H, m) , 4.38-4.50 (ÍH, m), 4.93 (2H, t, J=5Hz), 5.00 (ÍH, s, J=2Hz) , 6.89 (2H, similar a s), 7.02 (1H, similar a s), 7.40-7.53 (2H, m), 7.66 (ÍH, similar a s) E j emp lo 6 Los siguientes compuestos descritos en (1) y (4) se obtuvieron de manera similar al Ejemplo 5. (1) 3- ( 4 -Cloro- 3 -me toxibenci 1 ) - 5-ciano- 1 - [ 2 -hidroxi- 1- (hidroxime til) etil] -2, 3 -dihidro- 1H-benzimidazol-2-ona RMN(DMS0-do, d) :3.70-3.85 (5H, m), 3.85-3.98 (2H, m), 4.38-4.50 (1H, ) , 4.94 (2H, t, J=5Hz), 5.08 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.20 (ÍH, d, J=2Hz), 7.36 (ÍH, d, J=8Hz), 7.42-7.53 (2H, m), 7.68 (1H, similar a s ) . (2) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- [ 2 -hidroxi-1- (hidroxime til) etil] -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 3.70-3.84 (5H, m) , 3.84-3.98 (2H, m) , 4.36-4.50 (ÍH, ) , 4.93 (2H, t, J=5Hz), 5.01 (2H, s), 7.12 (ÍH, d, J=8Hz), 7.35 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.40-7.52 (3H, m), 7.73 (1H, similar a s) (3) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- ( -3, t-4-dihidrcxi-r-l-ciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2-ona RMN(DMSO-d6, d) :1.55-1.89 (4H, m), 2.07-2.44 (2H, m) , 3.62 (ÍH, br) , 3.81 (3H, s), 3.90 (ÍH, br), 4.53 (ÍH, d, J=6Hz), 4.56-4.70 (2H, m), 4.99 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.31 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.46- 7.66 (3H, m) , 7.78 (ÍH, d, J=2Hz) . (4) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- ( c-3, c-4-dihidroxi-r-l -ciciohexil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d5, d) :1.35-1.65 (3H, m), 1.74-1.85 (ÍH, m), 2.21-2.49 (2H, m), 3.51-3.62 (ÍH, m), 3.78 (ÍH, br), 3.81 (3H, s), 4.27-4.42 (1H, m), 4.53 (ÍH, d, J=3Hz), 4.67 (ÍH, d, J=6Hz), 5.00 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=8Hz) , 7.34 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.39 (ÍH, d, J=8Hz), 7.49 (ÍH, d, J=2Hz), 7.56 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.79 (ÍH, d, J=2Hz) . E j emplo 7 Una solución de cloruro de 4N-Hidrógeno en acetato de etilo (5 mL) se agregó a una suspensión de 1- [ (S) -l-ter-butoxicarbonilpirrolidin-3-il] -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona (520 mg) en acetato de etilo (5 mL ) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Al residuo se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de producida la evaporación del solvente, el residuo se trituró con éter de dietilo para proporcionar 3- ( 3- cloro- 4 -me toxibencil ) -5-ciano-l-[ (S) -pirrolidin-3-il] -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona (287 mg) como polvos amorfos. RMN(CDC13, d) :2.02-2.17 (ÍH, m), 2.25-2.45 (ÍH, ), 2.94-3.06 (1H, m), 3.22-3.46 (3H, m), 3.89 (3H, s), 4.97 (2H, s), 4.99-5.11 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=8Hz), 7.10 (ÍH, s), 7.20 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.33 (ÍH, d, J=2Hz), 7.40 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.51 (1H, d, J=8Hz) . E j emplo 8 Los siguientes compuestos descritos en (1) a (4) se obtuvieron de manera similar al Ejemplo 7. (1) 3- ( 3-Cloro-4-me toxibencil )- 5-ciano- 1- [ (R) -pirrolidin-3-il] -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13/ d) :2.01-2.16 (ÍH, m), 2.22-2.37 (ÍH, ), 2.92-3.04 (ÍH, m), 3.21-3.46 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.97 (2H, s), 4.99-5.11 (ÍH, m), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.10 (ÍH, d, J=2Hz), 7.20 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.33 (2H, d, J=2Hz), 7.40 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.51 (ÍH, d, J=8Hz) . (2 ) 1- ( t ra n s - 4 -Amino ciciohexil ) -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2 -ona RMN(DMSO-d6, d) :1.14-1.31 (2H, ), 1.57-1.69 (4H, m) , 1.69-1.94 (2H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.61-2.77 (ÍH, m) , 3.81 (3H, s), 4.15-4.30 (ÍH, m), 4.99 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.32 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.46-7.59 (3H, m) , 7.78 (ÍH, similar a s) (3) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- (Piperidin-4-il) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) :1.57-1.70 (2H, m) , 2.09-2.30 (2H, m), 2.52-2.65 (2H, m), 3.00-3.11 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.26-4.41 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8Hz), 7.33 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.48-7.60 (3H, m) , 7.79 (ÍH, s) . ( 4 ) 1- ( t ra n s - 4 -Amino ciciohexil ) -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-trifluolmetil-2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona Punto de fusión: 167-168.5°C RMN(DMSO-d6, d) :1.22-1.40 (2H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.15-2.31 (2H, m), 2.76-2.90 (ÍH, m) , 3.81 (3H, s), 4.17-4.33 (ÍH, m), 5.06 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.28(1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.38 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.46 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.57 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.61 (ÍH, s) . EM m/z : 454 (MAl) . E j emplo 9 Una solución de 3 - ( 3 -cloro- 4 -me t oxibenci 1 ) -5-ciano-l- [ (S) -pirrolidin-3-il] -2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1 -2 -ona (80 mg) en formiato etilo (2 mL) se calentó bajo reflujo durante 10 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se sometió a una cromatografía de capa delgada preparativa, eluyendo con una mezcla de cloroformo y metanol (15:1) para dar 3 -( 3 - cloro- 4 -me toxibencil )- 5- ciano- 1 -[(S)-l-formilpirrolidin-3-il]-2,3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona (52 mg) como polvos amorfos. RMN(CDC13, d) :2.32-2.46 (ÍH, m) , 2.50-2.71 (1H, m), 3.55-3.72 (ÍH, m) 3.84-4.16 (6H, m), 4.97 (2H, s), 5.03-5.24 (ÍH, m), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.00-7.10 (ÍH, m) , 7.10-7.16 (1H, m) , 7.16-7.24 (ÍH, m) , 7.30-7.36 (1H, m) , 7.38-7.45 (1H, m) , 8.30-8.35 (ÍH, m) . E j emplo 10 Los siguientes compuestos descritas en (1) y (2) se obtuvieron de manera similar al Ejemplo 9. (1) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- [ ( R) - 1- for i lpirrolidin-3-il] -2, 3 -dihidro- 1H-benz imida zol -2 -ona RMN(CDC13, d) : 2.32-2.46 (1H, m), 2.51-2.71 (1H, m), 3.55-3.73 (ÍH, m), 3.84-4.17 (6H, m), 4.97 (2H, s), 5.04-5.24 (1H, m), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 6.99-7.10 (ÍH, m) , 7.10-7.15 (ÍH, m), 7.15-7.25 (ÍH, m), 7.30- 7.35 (1H, m) , 7.37-7.45 (1H, m) , 8.30-8.35 (ÍH, ) . (2) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- (1-fo rmi lpiperidin-4-il) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMS0-d6, d) : 1.75-1.89 (2H, m) , 2.04-2.35 (2H, m) , 2.67-2.81 (ÍH, m), 3.14-3.25 (ÍH, m), 3.74-3.89 (4H, m) , 4.30-4.40 (ÍH, m), 4.51-4.65 (ÍH, m), 5.00 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8Hz), 7.34 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.49 (ÍH, d, J=2Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 7.79 (ÍH, s) , 8.04 (ÍH, s) . E j emplo 11 Cloruro de metansulfonilo (27 mg) y trietilamina (24 mg) se agregaron a una solución de 3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- [ (S) -pirrolidin-3-il] -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona (75 mg) en diclorometano (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con una mezcla de cloroformo y metanol (5:1) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. Los cristales que se obtuvieron se suspendieron en acetato de etilo caliente y después se enfriaron con agitación. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con acetato de, etilo para proporcionar 3-(3-cloro-4-metoxiber-cil) -5-ciano-l- [ (S) - 1-metanosul fonilpirrolidin-3-il] -2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona (76 mg) como cristales incoloros. RMN(DMSO-dó, d) : 2.23-2.36 (1H, m), 2.36-2.54 (ÍH, m) , 3.01 (3H, s), 3.29-3.41 (1H, m) , 3.55-3.72 (3H, m) , 3.82 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.13-5.26 (ÍH, m), 7.11 (ÍH, d, J=8Hz), 7.35 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.47-7.53 (2H, m) , 7.60 (ÍH, d, J=8Hz), 7.80 (ÍH, s) . E j emplo 12 Los siguientes compuestos descritos en (1) a (3) se obtuvieron de manera similar a la del Ejemplo 11. (1) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l-[ (R) -1 -metanosul foni lpirrolidin-3-il] -2, 3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 2.23-2.37 (1H, m), 2.37-2.54 (ÍH, m) , 3.01 (3H, s), 3.26-3.40 (ÍH, m), 3.56-3.73 (ÍH, m) , 3.82 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.13-5.17 (lH,m), 7.12 (ÍH, d, J=8Hz), 7.35 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.47-7.54 (2H, m) , 7.60 (ÍH, d, J=8Hz), 7.80 (lH,s) . (2) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- ( t ra n s- 4 -met no sui foni laminociclohexil) -2, 3 -di hidro -lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) : 1.36-1.55 (2H, m), 1.69-1.81 (2H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.35 (ÍH, br), 3.81 (3H, s), 4.19-4.32 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.06-7.15 (2H, m) , 7.33 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.47-7.55 (2H, m) , 7.65 (ÍH, d, J=8Hz), 7.79 (ÍH, s) . (3) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- ( 1-metanosulfonilpiperidin-4-il) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, 5) : 1.94-2.04 (2H, m), 2.41-2.60 (2H, m), 2.82-2.96 (5H, m), 3.90 (3H, s), 4.00-4.10 (2H, m) , 4.48-4.64 (1H, m), ' 4.98 (2H, s), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.13 (ÍH, d, J=2Hz), 7.20 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.25 (1H, d, J=8Hz), 7.32 (ÍH, d, J=2Hz), 7.41 (1H, dd, J=8, 2Hz) . Ejemplo 13 Una solución de cianato de potasio (40 mg) en agua (1 mL) se agregó a una mezcla de 1- (trans-4-aminociclohexil ) -3- ( 3-cloro-4-me toxibencil ) -5-ciano-2 , 3-dihidro- lH-benz imidazol-2 -ona (100 mg) y ácido IN-clorhídrico (0.25 mL ) en 1 , 4 -dioxano ( 1.4 mL ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter de dietilo y se lavó con alcohol isopropílico para proporcionar 1- (trans-4-ureidociclohexil) -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2 , 3 -dihidro- lH-benz imidazol-2 -ona (71 mg) en forma de polvos. RMN(DMS0-d6, d) : 1.21-1.40 (2H, m), 1.67-1.79 (2H, ) , 1.89-2.01 (2H, m), 2.14-2.33 (2H, m) , 3.50 (ÍH, br) , 3.81 (3H, s), 4.20-4.35 (ÍH, ) , 5.00 (2H, s), 5.36 (2H, s), 5.89 (ÍH, d, J=8Hz), 7.11 (ÍH, d, J=8Hz), 7.32 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.46-7.53 (2H,m), 7.64 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (ÍH, s) . E j emplo 14 Los siguientes compuestos descritos en (1) y (2) se obtuvieron de manera similar al Ejemplo 13. (1) 1- (l-carbamoilpiperidin-4-il) -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.66-1.76 (2H, m), 2.09-2.30 (2H, m) , 2.75-2.37 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.05-4.15 (2H, m) , 4.39-4.52 (1H, ), 4.99 (2H, s), 6.02 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8Hz), 7.34 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.44-7.56 (3H, m) , 7.79 (ÍH, d, J=2Hz) . (2) 1- ( trans-4-Ureidociclohexil) -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5- tri fluoromet i 1-2, 3 -dihidro- 1H-benz imidazol -2 -ona Punto de fusión: 164-165.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.23-1.41 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m) , 1.90-2.00 (2H, m), 2.16-2.34 (2H, m), 3.42-3.56 (1H, m) , 3.81 (3H, s), " .21-4.35 (ÍH, m), 5.07 (2H, s), 5.37 (2H, s), 5.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.11 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.37 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.47 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.60 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.61 (1H, d, J=8.5Hz) . Ej emplo 15 Una mezcla de 1- ( trans-4-aminociclohexi 1 ) -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2, 3 -dihidro- 1H-benzimidazol-2-ona (90 mg) y sulfamida (42 mg) en éter etilenglicol dimetílico (3 mL ) se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre cloroformo y agua. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se sometió a una cromatografía de capa delgada preparativa y se eluyó con una mezcla de cloroformo y metanol (10:1) . Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se lavaron con éter de dietilo para proporcionar 1- (trans-4-amino sulfonamidociclo-hexi 1 ) -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona (41 mg) como polvos. RMN(DMSO-d6, d) : 1.32-1.50 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m) , 2.04-2.16 (2H, m) , 2.16-2.34 (2H, m), 3.25 (ÍH, br) , 3.81 (3H, s), 4.15-4.30 (ÍH, m), 4.99 (2H, s), 6.50 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=8Hz), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.31 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.46-7.54 (2H,m), 7.61 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (ÍH, s) . E j emplo 16 1- (l-Sulfamoilpiperidin-4-il) -3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2, 3 -dihidro- lH-benzimidazol-2-ona se obtuvo en manera similar al Ejemplo 15. RMN(DMSO-d6, d) : 1.80-1.91 (2H, m), 2.31-2.49 (2H, m) , 2.66-2.81 (2H, m), 3.59-3.74 (2H, ) , 3.82 (3H, s), 4.31-4.47 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.90 (2H, br s), 7.11 (ÍH, d, J=8Hz), 7.32 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.54 (2H, similar a s), 7.77 (ÍH, s) . E j emplo 17 Una mezcla de 1 -( t ra n s- 4 -aminociclohexi 1 )- 3 - (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2, 3 -dihidro -ÍH-benz imidazo 1 -2 -ona (100 mg) y metil isocianato (17 mg) en diclorometano (3 L)" se agitó a 0°C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dividió entre agua y una mezcla de cloroformo y metanol (5:1) . La capa orgánica separada se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente el residuo se sometió a cromatografía de capa delgada y se eluyó con una mezcla de cloroformo y metanol (10:1) . La sustancia que se obtuvo se trituró con éter de dietilo para proporcionar 3- ( 3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- [ t a n s - 4 - ( 3 -metilureido) ciciohexil] -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona (69 mg) como polvos incoloros. RMN(DMSO-dó, d) : 1.21-1.40 (2H, m), 1.67-1.77 (2H, m) , 1.88-1.98 (2H, m) , 2.16-2.34 (2H, m) , 2.54 (3H, d, J=5Hz), 3.45-3.60 (ÍH, m), 3.81 (3H, s), 4.20- 4.34 (1H, m) , 4.99 (2H, s), 5.56-5.64 (ÍH, m), 5.79 (ÍH, d, J=7.5Hz), 7.11 (ÍH, d, J=8Hz), 7.32 (ÍH, dd, J=8 2Hz), 7.46-7.82" (2H, m), 7.63 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, d, J=2Hz) . Ejemplo 18 Una mezcla de 3- ( t ra n s - -acetoxiciclohexi 1 ) -1- (3, 4-dimetoxibencil) -6-tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-b ] pir idin-2-ona (125 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 mL) , metanol (0.5 L ) e hidróxido de ÍN sodio (0.507 mL) se sometió a reflujo durante una hora.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. Se agregó agua al residuo, y el precipitado resultante se recogió por filtración.
El sólido obtenido se lavó con agua y se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con 5% de metanol en cloroformo. El sólido obtenido se lavó con una mezcla de éter de dietilo y éter de diisopropilo para proporcionar l-(3,4-dime toxibencil ) -3- ( t ra n s- 4-hidroxiciclohexil) -6-tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH- imidazol [4, 5-b]piridin-2-ona (62.9 mg) en la forma de un sólido incoloro. Punto de fusión: 128-130°C RMN(DMS0-d6, 5) : 1.22-1.41 (2H, ) , 1.67-1.77 (2H, m) , 1.90-2.00 (2H, m) , 2.25-2.47 (2H, m), 3.43-3.56 (ÍH, ) , 3.70 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.25-4.39 (1H, m) , 4.69 (ÍH, d, J=4.5Hz), 5.04 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J=8.5, 2.5HZ), 6.89 (1H, d, J=8.5Hz), 7.07 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.93 (ÍH, d,, J=2.5Hz), 8.38 (ÍH, d, J=2.5Hz) . E j emplo 19 Los siguientes compuestos descritos en (1) a (26) se obtuvieron de manera similar al Ejemplo 18. (1) 3- (3, 4-Dimetoxibencil)-l- (tr ns-2-hidroxi ciclopentil) -5-trifluorometil-2, 3 -dihi dro- 1H-benz imida zol -2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.51-1.64 (ÍH, m), 1.73-1.87 (2H, m) , 1.91-2.17 (3H, ) , 3.70 (3H, s) , 3.71 (3H, s) , 4.38-4.59 (2H, m), 5.05 (ÍH, d, J=4.5Hz), 5.05 (2H, 5), 6.84 (ÍH, dd, J=8.0, 2.5Hz), 6.90 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.08(1H, d, J=2.5Hz), 7.37 (1H, d, J=8.0Hz), 7.40 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.57 (lH,s) . (2) 1- (3-Cloro-4-metoxibencil ) -3- ( rans-4-hidroxi ciciohexil) -6-tri fluometi 1-2, 3 -dihidro- 1H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 121-123°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.23-1.41 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m) , 1.90-2.02 (2H, m), 2.25-2.47 (2H, m), 3.43-3.56 (1H, ) , 3.81 (3H, s), 4.24-4.37 (1H, m), 4.70 (1H, brs), 5.05 (2H, s), 7.12 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.32 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.51 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.99 (ÍH, d, J=2.5Hz), 8.39 (1H, d, J=2.5Hz) . (3) 1- (3, 4-Diclorobencil ) -3- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -6- tri fluometi 1-2, 3 -dihidro- 1H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 170-171.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.25-1.40 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m) , 1.90-1.99 (2H, m), 2.26-2.47 (2H, ) , 3.43-3.56 (ÍH, m) , 4.22-4.36 (ÍH, m), 4.69 (ÍH, d, J=4.5Hz), 5.13 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.61 (ÍH, d, J=8.0Hz), 7.70 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.00 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.41 (ÍH, d, J=2.0Hz) . (4) 3- (3, 4-Dimetoxibencil ) -1- ( trans- 4 -hidroxiciclohexil) -5-metil-2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona Punto de fusión: 174-175°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.26-1.44 (2H, m), 1.60-1.72 (2H, m) , 1.88-2.00 (2H, m) 2.12-2.29 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.50-3.64 (ÍH, m), 3.69 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.12-4.25 (1H, m) , 4.66 (1H, d, J=4.5Hz), 4.91 (2H, s), 6.77 (ÍH, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.81 (ÍH, d, J=8.0Hz), 6.87 (ÍH, d, J=8.0Hz), 6.95 (ÍH, s), 6.99 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.21 (1H, d, J=8.0Hz) . EM m/z : 397 (MAl) . (5) 5-Carboxi-3- (3-cloro-4-metoxibencil) - 1 -(trans-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona Punto de fusión: 275-276°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.28-1.46 (2H, m), 1.66-1.78 (2H, ) , 1.89-2.01 (2H, m) , 2.15-2.32 (2H, m), 3.50-3.64 (ÍH, m) , 3.81 (3H, s), 4.17-4.31 (ÍH, m), 4.68 (ÍH, d, J=4.5Hz), 5.05 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=8.5Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.40 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.46 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.64 (ÍH, s), 7.68 (ÍH, d, J=8.5Hz) . EM m/z : 429 (M+-l ) . (6) 5-Ciano-3- (3, 4-dimetoxibencil) -1- (1, 1 -dimetil-2-hidroxietil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMS0-d6, d) : 1.68 (6H, s), 3.70 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=5Hz), 4.97 (2H, s), 5.06 (ÍH, t, J=5Hz), 6.82-6.93 (2H, m), 7.03 (1H, d, J=2Hz), 7.41 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.60-7.70 (2H, m) . (7) 3- (4-Cloro-3-metoxibencil) -5-ciano-l-(1, 1 -dimeti 1-2-hidroxietil) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(DMS0-d6, d) : 1.69 (6H, s), 3.78-3.87 (5H, m), 5.01-5.09 (3H, m), 6.83 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.22 (ÍH, d, J=2Hz), 7.36 (ÍH, d, J=8Hz), 7.44 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) , 7.63-7.77 (2H, m) . (8) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- (1, l-dimetil-2-hidroxietil) -2, 3 -dihidro- lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.68 (6H, s), 3.78-3.85 (5H, m), 4.98 (2H, s), 5.05 (ÍH, t, J=5Hz), 7.11 (ÍH, d, J=8Hz), 7.30 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.42 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.47 (ÍH, d, J=2Hz), 7.65 (ÍH, d, J=8Hz), 7.70 ( ÍH, d, J=2Hz ) . (9) 3- (4-Cloro-3-metoxibencil) -5-ciano-l-[ (R) -2 -hidroxi- l-metil etil] -2, 3 -dihidro- 1H-benz imida zol -2 -ona RMN(CDC13, d) : 1.55 (3H, d, J=7.5Hz), 3.05 (ÍH, dd, J=7, 4Hz), 3.88 (3H, s), 3.99-4.16 (2H, ), 4.46-4.59 (ÍH, m) , 5.03 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6.90 (ÍH, d, J=2Hz), 7.14 (ÍH, d, J=2Hz), 7.16 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.33 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) . (10) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l-[ (R) -2 -hidroxi- 1-met iletil] -2,3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.55 (3H, d, J=7.5Hz), 3.10 (ÍH, dd, J=7, 4Hz) , 3.90 (3H, s), 4.00-4.16 (2H, ), 4.45-4.58 (ÍH, m) , 4.98 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.11 (ÍH, d, J=2Hz), 7.14-7.24 (2H, m) , 7.32 (ÍH, d, J=2Hz), 7.41 (1H, dd, J=8, 2Hz) . (11) 3- (4-Cloro-3-metoxibencil) -5-ciano-l-[ (S) -2-hidroxi-l-metiletil]-2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) :1.55 (3H, d, J=7.5Hz), 3.05 (ÍH, dd, J=7, 4Hz), 3.88 (3H, s), 3.99-4.16 (2H, m), 4.46-4.59 (1H, m) , 5.03 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6.90 (ÍH, d, J=2Hz), 7.13 (ÍH, d, J=2Hz), 7.16 (ÍH, d, J=8Hz), 7.33 (ÍH, d, J=8Hz), 7.42 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) . (12) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l-[ (S) -2-hidroxi-l-metiletil] -2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) : 1.55 (3H, d, J=7.5Hz) , 3.10 (1H, dd, J=7, 4Hz) , 3.90 (3H, s) , 4.00-4.16 (2H, m) , 4.45-4.58 (ÍH, m) , 4.98 (2H, s) , 6.90 (1H, d, J=8Hz) , 7.11 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.14-7.23 (2H, ) , 7.32 (ÍH, d, J=2Hz) , 7.41 (1H, dd, J=8, 2Hz) . (13) l-(l,l-Dimetil-2-hidroxietil)-3-(3,4-dimetoxibencil) -5-trif luometil-2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) : 1.65 ( 6H, s), 3.86 (6H, s), 4.04 (2H, d, J=7.5Hz), 7.74 (ÍH, t, J=7.5Hz), 5.01 (2H, s), 6.79-6.93 (3H, m) , 7.21 (ÍH, s), 7.35 (ÍH, d, J=8Hz), 7.43 (ÍH, d, J=8Hz) . (14) 3- (4-Cloro-3-me toxibencil )-!-( 1,1-dimetil-2-hidroxietil) -5-trif luometil-2, 3-dih ^ dro-IH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) : 1.65 (6H, s), 3.88 (3H, s), 4.05 (2H, d, J=7.5Hz), 4.64 (ÍH, t, J=7.5Hz), 5.04 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6.92 (ÍH, d, J=2Hz), 7.17 (1H, s), 7.30 (ÍH, d, J=8Hz), 7.36 (ÍH, d, J=8Hz), 7.44 (ÍH, d, J=8Hz) . (15) 3- (3 -Cloro- 4 -me toxibencil) -1- ( 1, 1-dimetil-2-hidroxietil) -5-tri fluometi 1-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) :1.65 (8H, s), 3.89 (3H, s), 4.05 (2H, d, J=7.5Hz), 4.67 (ÍH, t, J=7.5Hz), 4.99 (2H, s), 6.89 (ÍH, d, J=8Hz), 7.15 (ÍH, s), 7.18 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.45 (ÍH, d, J=8Hz) . (16) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -1- (cis-4-hidroxi ciciohexil) -5-ciano-2, 3 -dihidro- 1H-benz imi da z o 1 - 2 - ona RMN(CDC13, d) : 1.64-1.80 (4H, m), 1.94-2.05 (2H, m), 2.46-2.64 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.20 (ÍH, br s), 4.40-4.54 (1H, m), 4.98 (2H, s), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.09 (ÍH, s), 7.20 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.30-7.40 (3H, ) . (17) 5-Ciano-l- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -3-piperonil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) : 1.45-1.61 (2H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.10-2.39 (4H, m) , 3.72-3.86 (ÍH, m), 4.24-4.38 (ÍH, m) , 4.95 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.75-6.84 (3H, m), 7.11 (ÍH, d, J=2Hz), 7.14 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.36 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) . (18) 3- (2-Clorobencil)-l-( t ra s-4-hidro-xiciclohexil) -5-ciano-2, 3 -dihidro- lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.29-1.45 (2H, m), 1.67-1.79 (2H, m) , 1.89-2.01 (2H, m), 2.14-2.32 (2H, m), 3.51-3.64 (ÍH, m) , 4.19-4.34 (ÍH, m) , 4.68 (ÍH, d, J=4Hz), 5.15 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=8Hz), 7.25-7.38 (2H, m) , 7.49-7.60 (3H, m), 7.64"(d, J=8Hz, ÍH) . (19) 3- (3-Clorobencil) -1- ( trans-4-hidroxiciclohexi 1) -5-ciano-2, 3 -dihidro- 1H-benz imidazol -2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.27-1.45 (2H, m), 1.66-1.76 (2H, m) , 1.89-1.99 (2H, m), 2.12-2.30 (2H, m), 3.50-3.64 (ÍH, m) , 4.17-4.32 (ÍH, m) , 4.67 (ÍH, d, J=4Hz), 5.07 (2H, s), 7.25-7.32 (1H, m), 7.32-7.41 (2H, m), 7.45 (ÍH, s), 7.51 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.59 (ÍH, d, J=8Hz), 7.76 (1H, d, J=2Hz) . (20) 3- (4-Clorobencil) -1- ( t ra ns - 4 -hidroxiciclohexil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1-2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.45-1.61 (2H, m), 1.86-1.98 (2H, m) , 2.11-2.39 (4H, m) , 3.73-3.87 (ÍH, m), 4.24-4.38 (ÍH, m) , 5.01 (2H, s), 7.08 (ÍH, d, J=2Hz), 7.15 (ÍH, d, J=8Hz), 7.24 (2H, d, J=8Hz), 7.32 (2H, d, J=8Hz), 7.38 (1H, dd, J=8, 2Hz) . (21) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- [1- (hidroximetil) ciclopentil] -2, 3-dihidro-lH-benzimidazo 1 -2 -ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.71-1.88 (2H, m), 1.88-2.04 (2H, m) , 2.21-2.36 (2H, m), 2.36-2.49 (2H, m), 3.28 (ÍH, t, J=7.5Hz), 3.84-3.94 (5H, m) , 4.95 (2H, s), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.10 (1H, d, J=2Hz), 7.19 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.26-7.37 (3H, m) . (22) 3-(3,4-Dimetoxibencil)-l- (cis-4-hidroxi ciciohexil) -5-ciano-2, 3 -dihidro -1H-benzimidazoÍ-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.43-1.66 (4H, m), 1.75-1.86 (2H, m) , 3.70 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.90 (ÍH, br), 4.24-4.38 (ÍH, m) , 4.58 (1H, d, J=4Hz), 4.99 (2H, s), 6.84-6.93 (2H, m) , 7.05 (ÍH, similar a s) 7.41 (1H, d, J=8Hz), 7.55 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.73 (1H, d, J=2Hz) . (23) 3 - ( 3 -Cloro- 4 -me toxibenci 1 ) - 5-ciano- 1 - [ (S) -l-etil-2-hidroxietil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMS0-d6, d) : 0.944 (3H, t, J=7.5Hz), 1.93-2.14 (2H, ) , 2.96-3.08 (ÍH, m), 3.89 (3H, s), 3.94-4.06 (ÍH, m) , 4.06-4.21 (ÍH, m), 4.21-4.34 (ÍH, m), 4.99 (2H, s), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.10 (1H, d, J=2Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=2Hz), 7.40 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) . (24) 3- (3-Cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- [ (R) -l-etil-2-hidroxietil] -2, 3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona RMN(CDC13, d) : 0.94 (3H, t, J=7.5Hz), 1.94-2.14 (2H, m) , 2.98-3.06 (1H, m), 3.89 (ÍH, s), 3.97-4.07 (ÍH, m) , 4.10-4.21 (1H, ), 4.22-4.34 (ÍH, m), 4.99 (2H, s), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.11 (ÍH, d, J=2Hz), 7.14- 7.20 (ZH, m) , 7.30 (1H, d, J=2Hz), 7.40 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) . (25) 6-Carboxi - 1 - ( 3-cloro- 4 -me toxibenci 1 ) - 3 - { t ra n s- 4 -hidroxi ciciohexil) -2, 3 -dihidro- 1H- imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona Punto de fusión: 262-262.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.23-1.41 (2H, m), 1.68-1.80 (2H, m) , 1.90-2.01 (2H, m) , 2.32-2.48 (2H, m), 3.44-3.58 (1H, m) , 3.81 (3H, s), 4.25-4.39 (1H, m), 4.69 (ÍH, d, J=4.5Hz), 5.07 (2H, s), 7.12 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.27 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.47 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.90 (1H, d, J=2.0Hz), 8.58(1H, d, J=2.0Hz) . EM m/z : 430 (M+-l) . (26) 3- (3-Cloro-4-me toxibencil ) -1- ( 3-hioxipropil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona RMN(DMSO-d6, d) : 1.80 (2H, m) , 3.36-3.55 (2H, m) , 3.82 (3H, s), 3.96 (2H, t, J=7Hz), 4.66 (ÍH, t, J=4Hz), 5.02 (2H, s), 7.10 (ÍH, d, J=8Hz), 7.32 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.40 (ÍH, d, J=8Hz), 7.48 (ÍH, d, J=2Hz), 7.56 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.75 (ÍH, d, J=2Hz) . Ejemplo 20 Una mezcla de 5-carboxi-3- ( 3-cloro- 4-metoxibencil) -1- ( trans-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro- lH-benzimidazo 1-2 -ona (72 mg), hidróxido de amonio (0. 1 mL, 28% de NH3 en agua), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (35.2mg) y 1 -hidroxibenzotriazol (27.1 mg) en dimetilformamida anhidro (1 L) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua, ácido IN-clorhídrico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a una preparativa de una cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con 5% de metanol en cloroformo. El sólido obtenido se lavó con acetonitrilo para proporcionar 5-carbamoil-3- (3-cloro-4-metoxibencilo) -1- ( t ra n s - 4 -hidroxiciclohexil) -2, 3 -dihidro- IH-benz imidazo 1-2 -ona (217.9 mg) como un material sólido incoloro. Punto de fusión: 291.5-292°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.26-1.46 (2H, m), 1.67-1.78 (2H, m) , 1.90-2.02 (2H, ) , 2.15-2.35 (2H, m), 3.52-3.65 (ÍH, m) , 3.81 (3H, s), 4.19-4.31 (1H, m), 4.69 (ÍH, br s), 5.05 (2H, s) , " 7.11 (1H, d, J=8.5Hz), 7.23 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.40 (ÍH, d, J=2.0Hz), 7.47 (1H, d, J=8.5Hz), 7.65 (ÍH, s), 7.68" (1H, d, J=8.5Hz ) . EM m/z : 429 (Mt-1 ) . E j emplo 21 Los siguientes compuestos descritos en (1) y (2) se obtuvieron de manera similar al Ejemplo 20. (1) l-(3-Cloro-4-metoxibencil)-6-furfuri Icarbamoi 1-3- ( ra n s- -hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH- imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 193-194.5°C RMN(DMS0-d6, d) : 1.24-1.42 (2H, m), 1.67-1.79 (2H, m) , 1.90-2.01 (2H, m), 2.32-2.48 (2H, m), 3.44-3.58 (1H, m) , 3.82 (3H, s), 4.23-4.37 (1H, m), 4.49 (2H, d, J=5.5Hz), 4.70 (ÍH, br s), 5.02 (2H, s), 6.28 (1H, m) , 6.40 (ÍH, m), 7.11 (1H, d, J=8.5Hz), 7.27 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.46 (ÍH, s), 7.59 (ÍH, m) , 7.91 (1H, d, J=2.0Hz), 8.53 (ÍH, s), 8.99 (ÍH, t, J=5.5Hz) . (2) l-(3-Cloro-4-metoxibencil)-6-(3-p i col i Icarbamoil ) -3- ( t a n s - 4 -hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona Punto de fusión: 134-135°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.26-1.42 (2H, m) , 1.68-1.79 (2H, m) , 1.90-2.01 (2H, m) , 2.32-2.52 (2H, m), 3.45-3.58 (ÍH, m) , 3.82 (3H, s), 4.24-4.37 (ÍH, m), 4.51 (2H, d, J=5.5Hz), 4.70 (ÍH, br s), 5.03 (2H, s), 7.11 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.27 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.37 (1H, dd, J=7.5, 5.5Hz), 7.46 (1H, s), 7.72 (ÍH, m), 7.93 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.47 (ÍH, d, J=5.5Hz), 8.56 (2H, s), 9.13 (ÍH, t, J=5.5Hz) . EM m/z : 522 (MAl) . Ejemplo 22 Los siguientes compuestos descritos en (1) a. (3) se obtuvieron de manera similar a la correspondiente a la Preparación 16. (1) 1- ( trans-4-Acetoxiciclohexil) -3- (3, 4-dime toxibencil) -5-nitro-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona Punto de fusión: 207-207.5°C RMN(DMSO-d6, d) : 1.49-1.66 (2H, m), 1.75-1.87 (2H, m) , 1.98-2.10 (2H, m) , 2.02 (3H, s), 2.23-2.42 (2H, m) , 3.70 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.33-4.46 (ÍH, m), 4.75-4.88 (ÍH, m), 5.09 (2H, s), 6.83 (ÍH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 6.90 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.05 (ÍH, d, J=2.5Hz), 7.70 (ÍH, d, J=9.0Hz), 7.99 (1H, dd, J=9.0, 2.0Hz), 8.06 (ÍH, d, J=2.0Hz) . (2) 1- { t ra n s- 4 -Acet amidociclohexil) -3- ( 3-cloro-4-metoxibencil) -5- ciano -2, 3 -dihidro- 1 H-benz imidazo 1-2 -ona RMN(CDC13, d) : 1.32-1.49 (2H, ), 1.89-2.03 (5H, m), 2.15-2.38 (4H, m), 3.84-4.01 (4H, m), 4.35-4.49 (ÍH, m) , 4.97 (2H, s), 5.36 (ÍH, d, J=8Hz), 6.89 (ÍH, d, J=8Hz), 7.10 (1H, d, J=2Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.31 (ÍH, d, J=2Hz), 7.38 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) . (3) 1- ( l-Acetilpiperidin-4-il) -3- (3-cloro-4-me toxibencil) -5-ciano-2, 3 -dihidro- lH-benzimidazol-2-ona RMN(CDC13, d) : 1.86-2.01 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.20-2.41 (2H, m) , 2.60-2.75 (ÍH, m), 3.17-3.31 (ÍH, m), 3.90 (3H, s), 3.96-4.09 (ÍH, m), 4.50-4.65 (ÍH, ) , 4.84-5.03 (3H, m), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.07 (ÍH, s), 7.15 (ÍH, d, J=8Hz), 7.20 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.32 (ÍH, d, J=2Hz), 7.37 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) . Ej emplo 23 A una mezcla de 1 - ( 3-cloro- 4 -me toxibenci 1 ) -6-ciano-3- (trans- 4 -hidroxi ciciohexil) -2, 3-dihidro-1H- imida zo [ 4 , 5-b ] p i r idin-2 -ona (500 mg), ácido acético (76.9 mg) y azodicarboxilato de dietilo (221 mg) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL ) se agregó trifenilfosfina (334 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (3:1) para proporcionar 3- ( cis-4-ace toxiciclohexil ) -1- (3-cloro-4-metoxibencil) -6-ciano-2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5-b ] pir idin-2 -ona (150 mg) como una goma de color amarillo. RMN(CDC13, d) : 1.62-1.78 (4H, m), 2.06-2.19 (5H, m), 2.68-2.84 (2H,m), 3.89 (3H, s), 4.50 (ÍH, m), 4.95 (2H, s), 5.08(1H, br s), 6.40 (ÍH, br s), 6.90 (ÍH, d, J=7Hz), 7.14 (1H, d, J=lHz), 7.19 (ÍH, dd, J=8, 1Hz), 7.31 (ÍH, d, J=lHz), 8.31 (ÍH, s) . Ejemplo 24 A una suspensión de 3- (cis-4-acetoxiciclohexil) -1- (3-Cloro-4-metoxibencil) -6-ciano-2, 3-dihidro-lH- imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona (150 mg) en metanol (3 ml) se agregó carbonato de potasio (180 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se le agregó carbonato de potasio (180 mg) . Después de agitar durante dos horas, a la mezcla se le agregó carbonato de potasio (180 mg ) . Después de agitar durante la noche a la mezcla, se agregó agua y se extrajo con cloroformo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía de capa delgada preparativa con una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (2:1) para proporcionar l-(3-cloro-4-metoxibencil) -6-ciano-3- (cis-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5b] -pir idin-2 -ona (50 mg) en la forma de un aceite Punto de fusión: 197-198°C RMN(CDC1 , d) : 1.61-1.78 (4H, m), 1.94-2.06 (2H, ), 2.75-2.94 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.15 (ÍH, br s), 4.46 (1H, m) , 4.97 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=8Hz), 7.15 (ÍH, d, J=lHz), 7.19 (1H, dd, J=8, 1Hz), 7.33 (1H, d, J=lHz), 8.32 (ÍH, d, J=lHz) .
Ejemplo 25 A una solución de 5-ci ano- 3- ( 3- formi 1- 4 - etoxibencil) -1- (trans-4-hidroxiciclohexil) -1, 3 -dihidro-2H-benz imidazo 1-2 -ona , (35.0 mg) en una mezcla de etanol (2 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) se agregó borhidruro de sodio (3.27 mg) bajo enfriamiento, y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. "La capa orgánica separada se lavó con ácido lN-clorhí drico , agua, una solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, en forma sucesiva, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice preparativa y se eluyó con una mezcla de cloroformo y metanol (10:1) . El producto sin purificar se trituró con éter diisopropílico para proporcionar 5-ciano- 1 -( t ra n s - -hidroxiciclohexil) -3- ( 3 -hidroximetil- 4-me toxibencil) - 1 , 3-dihidro-2H-benz imida zo 1 -2 -ona en la forma de un polvo incoloro (20.0 mg) . RMN(DMSO-d6, d) : 1.28-1.48 (2H, br), 1.65-1.78 (2H, br) , 1.88-2.03 (2H, br), 2.14-2.35 (2H, br), 3.53-3.66 (1H, br) , 3.73 (3H, s), 4.18-4.35 (1H, br), 4.42 (2H, d, J=7Hz), 4.68 (ÍH, d, J=4Hz), 5.00 (2H, s), 5.01 (1H, br), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.24 (1H, d, J=8Hz), 7.37 '(1H, s), 7.49 (ÍH, d, J=8Hz), 7.55 (ÍH, d, J=8Hz) , 7.65 (1H, s) . EM (m/z) 406.
Ejemplo 26 A una solución de 1- ( trans-4-hidroxiciclohexi 1 ) -3- ( 4 -me toxi - 3-me toxi carboni lben-cil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona (120 mg) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (2 L ) se agregó lN-solución acuosa de hidróxido de sodio (3 mL) y la mezcla se agitó a 60°C durante una hora. Tras ello la solución se acidificó con ácido 1N-clorhidrico, el solvente orgánico de la solución se eliminó mediante evaporación. La capa acuosa se diluyó con agua y se extrajo con una mezcla de cloroformo y metanol (4:1) . La capa orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter de diisopropilo para proporcionar 3- (3-carboxi-4-metoxibencil) -1- ( t ra n s -4 -hidroxi ciciohexil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benz imidazol-2-ona como un polvo incoloro (38.8 mg) . RMN(DMSO-d6, d) : 1.28-1.47 (2H, br), 1.66-1.78 (2H, br) , 1.88-2.03 (2H, br), 2.14-2.33 (2H, br), 3.52-3.66 (ÍH, br) , 3.78 (3H, s), 4.18-4.33 (ÍH, br), 4.68 (ÍH, br), 5.02 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.46-7.58 (3H, m), 7.66 (ÍH, s), 7.77 (1H, s) . EM (m/z) 420. Ejemplo 27 Una solución de 3 - ( 3-carboxi - 4 -metoxibencil) -1- (trans-4-hidroxiciclohexil) -5-ciano-2 , 3-dihidro- IH-benz imidazo 1 -2-ona (51.0 mg), clorhidrato de 1 -e ti 1- 3 -( 3 ' -dime t i laminopropi 1 ) -carbodiimida (34.8 mg), 1-hidroxibenotriazol (24.5 mg) en dimetilformamida anhidro (2 L) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de proceder al agregado de 28% de solución amónica (7 gotas) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con ácido 1N- clorhídrico , agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, sucesi amente, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter de diisopropilo para proporcionar 3- ( 3-carbamoil - 4 -metoxibencil) -1- (trans-4-hidroxiciclohexil) -5-ciano-2 , 3-dihidro- lH-benz imidazo 1 -2 -ona como un polvo incoloro (28.6 mg) . RMN(CDC13, d) : 1.29-1.47 (2H, br), 1.65-1.78 (2H, br) , 1.88-2.03 (2H, br), 2.13-2.32 (2H, br), 3.50- 3.66 (1H, br) , 3.85 (3H, s), 4.17-4.35 (1H, br), 4.68 (ÍH, d, J=7Hz), 5.03 (2H, s), 7.09 (ÍH, d, J=8Hz), 7.44-7.58 (4H, br), 7.62 (ÍH, br), 7.73 (ÍH, s) , 7.79 (ÍH, s) .
Ejemplo 28 A una suspensión de 3- ( 3 -cloro - 4 -metoxibencil) -1- (piperidin-4-il) -5-ciano-2, 3-dihidro- lH-benz imida zo 1 -2 -ona (91 mg) en metanol (5 mL) se agregaron 37% de solución acuosa de formaldehído (220 mg), sodio ciano trihidroborato (43.2 mg) y ácido acético (5 gotas) bajo nitrógeno a una temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas a la misma temperatura, la mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio en solución saturada y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con éter de dietilo para proporcionar 3- ( 3-cloro- 4 -metoxibenci 1 ) -5-ciano-l- (l-metilpiperidin-4-il) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona (75 mg) como un polvo amorfo. RMN(CDC13, d) : 1.78-1.90 (2H, m), 2.10-2.24 (2H, m), 2.32-2.52 (5H, m), 2.98-3.09 (2H, ), 3.89 (3H, s), 4.37-4.51 (ÍH, m), 4.99 (2H, s), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.10 (ÍH, d, J=2Hz), 7.20 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) , 7.30-7.39 (3H, m) .
Ejemplo 29 Una solución de cloroformiato de metilo (25.7 mg) en cloroformo (1 L ) se agregó por goteo a una mezcla de 3- ( 3-cloro- 4 -me toxibencil ) -5-ciano- 1 -[ (S) -pirrolidin-3-il] -2, 3 -dihidro- lH-benz imida- zol-2-ona (80 mg) y trietilamina (31.7 mg) en una mezcla de cloroformo (1.6 mL) y 1 , 3-dimet i 1-2 -imidazol idinona (0.8 ml) bajo enfriamiento con baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y se templo mediante el agregado de 3 - (N, -dime tilamino ) propi 1 amina (0.1 ml) . La mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con ácido lN-clorhídr ico , agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía por capa delgada preparativa (10% de metanol en cloroformo) para proporcionar 3- ( 3-cloro-4-metoxibencil ) -5-ciano-1- [ (S) -l-metoxicarbonilpirrolidin-3-il] -2, 3-dihidro-lH-benz imidazol -2 -ona (55 mg) . RMN(CDC13, d) : 2.26-2.40 (1H, m), 2.49-2.65 (ÍH, m), 3.45-3.60 (1H, m) , 3.75 (3H, s), 3.79-3.92 (6H, m), 4.97 (2H, s), 5.09-5.24 (ÍH, ), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.21 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.32 (1H, d, J=2Hz), 7.40 (ÍH, d, J=8Hz) .
E j emplo 30 A una mezcla de 3- ( 3-cloro- 4 -metoxibenci 1 ) -1- (3-hidroxipropil) -5-ciano-2, 3-dihidro-lH-benzimidazo 1 -2 -ona (320 mg) y trietilamina (435 mg) en una mezcla de sulfóxido de dimetilo (3 mL ) y diclorometano (3 mL) se agregó en porciones un complejo de trióxido de azufre y piridina (342 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar a la misma temperatura durante 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó en cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con cloroformo para proporcionar 3- (3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-l- (2-formiletil) -2 , 3-dihidro- lH-benz imidazo 1 -2 -ona (258 mg) en la forma de un polvo. RMN(CDC13, d) : 3.06 (2H, t, „ = 8Hz), 3.89 (3H, s), 4.24 (2H, t, J=8Hz), 4.97 (2H, s), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.10 (ÍH, d, J=8Hz), 7.15-7.24 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=2Hz), 7.44 (ÍH, d, J=8Hz), 9.85 (ÍH, s) .
Ejemplo 31 A una suspensión de 3- ( 3 - cloro- 4 -metoxibencil) -5-ciano-l- (2-formiletil) -2, 3-dihidro-lH-benz imidazo 1 -2 -ona (220 mg, 0.56 mmol) en una mezcla de agua (1 mL) y alcohol ter-butílico (4 mL) se agregaron 2 -me t il-2-buteno (185 mg, 2.64 mmol) y dihidrogenfosfato de sodio (78.5 mg, 0.654 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agregó en porciones de cloruro de sodio (238 mg, 2.63 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo, se ajustó a pH 3 con ácido IN-clorhí dr i co . El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío y se lavó con acetato de etilo para proporcionar ácido 3-[3-(3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2-ona-2, 3-dihidro-lH-benz imidazol- 1-i 1 ] -propiónico (167 mg) en la forma de un sólido . RMN(DMS0-d6, d) : 2.68 (2H, t, J=7Hz), 3.81 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=7Hz), 5.01 (2H, s), 7.10 (ÍH, d, J=8Hz), 7.31 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.54 (ÍH, dd, J=8, 2Hz), 7.74 (ÍH, d, J=2Hz) .
E j emplo 32 Una mezcla de ácido 3- [ 3- ( 3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2-ona-2, 3-dihidro-lH-benz imidazol- 1 - i 1-propióni co (45 mg), clorhidrato de N-metilamina (9.5 mg) , 1 -hidroxibenzotriazol (22 mg), y 1 - ( 3 -dime t ilaminopropi 1 ) - 3-et i Icarbodiimida (24 mg) en N, N-dime ti 1 formamida anhidro (3 L) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con ácido IN-clorhí dr ico , agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, sucesivamente, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de producida la evaporación del solvente, el residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar 3 - [ 3 - ( 3-cloro-4-metoxibencil) -5-ciano-2-ona-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol- 1-il ] -N-me t i lpropionamida (33 mg) en la forma de un polvo de color amarillo. RMN(CDC13, d) : 2.70 (2H, t, J=6Hz), 2.74 (3H, d, J=5Hz), 3.89 (3H, s), 4.26 (2H, t, J=6Hz), 4.97 (2H, s), 5.74 (ÍH, br pico), 6.90 (ÍH, d, J=8Hz), 7.08 (ÍH, d, J=2Hz), 7.19 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.26-7.32 (2H, m) , 7.43 (ÍH, dd, J=8, 2Hz) .
Ej emplo 33 Hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 3.58g) se agregó en porciones a una solución de 6-ciano-3- ( rans-4 -hi droxi ci clohexi 1 ) -2 , 3-dihidro- lH-imidazo [ 4 , 5-b ] pir idin-2-ona (21 g) en N, N-dime t i 1 formamida (210 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después del agregado de bromuro de 3-cloro-4-metoxibencilo (20.1 g) a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 horas, y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (dos veces) y salmuera,, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de producida la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con 5% metanol en cloroformo y se recristalizó a partir de etanol. Los cristales sin purificar se suspendieron en agua (400 ml) y se agitó a 65°C durante 14 horas a fin de proporcionar 1- (3-cloro-4-metoxibencil) -6-ciano-3- ( rans-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b ] pi r idin- 2-ona (19.9 g) en la forma de un sólido incoloro . RMN(DMSO-d6, d) : 1.25-1.40 (2H, m), 1.68-1.77 (2H, m) , 1.90-2.00 (2H, m), 2.26-2.44 (2H, m) , 3.42-3.55 (ÍH, m) , 3.82 (3H, s), 4.22-4.35 (ÍH, m), 4.68 (1H, d, J=5.5Hz), 4.98 (2H, s), 7.12 (ÍH, d, J=8.5Hz), 7.35 (ÍH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.52 (ÍH, d, J=2.0Hz), 8.10 (1H, d, J=2.0Hz), 8.48 (1H, d, J=2.0Hz)

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de la fórmula (la) en donde Xa es CH o un átomo de nitrógeno; Ya es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; Rla es un átomo de halógeno; grupo ciano; grupo nitro; grupo carbamoilo; un grupo alquilcarbamoilo inferior que puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; un grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo acilo; o un grupo alcansulfonilo inferior, R2a es un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico, entre los cuales el grupo alquilo inferior puede tener de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-aralquiloxi sustituido, amino, alquilamino inferior, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcanosul foni 1 amino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui f amo i 1 amino , carboxi protegido, carboxi, alcansulfonilo inferior, alquilendioxi inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior y sulfamoilo; y el grupo cicloalquilo y el grupo heterocíclico pueden tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-aralqui loxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansul foni lamino inferior, ureido, alquilureiao inferior, sui fa oi lamino , carboxi protegido, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior protegido, alquilendioxi inferior, carbamoilo y sulfamoilo, R3a, R4a y R5a son los mismos o diferentes átomos de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcanoilo inferior, grupo carboxi, un grupo carboxi protegido, grupo carbamoilo, grupo nitro, grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por hidroxi, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi inferior-aralquilo sustituido; o dos de R3a, R4a y R5a pueden combinarse juntos para formar un grupo alquilendioxi inferior, m es un número entero de 1 ó 2, con la condición de que cuando R3a sea un átomo de hidrógeno, R4a es un grupo alcoxi inferior y R5a es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo carboxi protegido, grupo carboxi o grupo nitro, entonces (i) el grupo alquilo inferior para R2a tiene de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-aralquiloxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, al cansul foni 1 amino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famao ilamino , carboxi protegido, carboxi, alcansulfonilo inferior, alquilendioxi inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior y sulfamoilo, (ii) el grupo cicloalquilo para R2a tiene de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi infe ior-ar alquiloxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansul foni 1 amino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famoi lamino , carboxi protegido, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior protegido, alquilendioxi inferior, carbamoilo, y sui famo ilo, (iii) el grupo heterocíclico para R2a se selecciona entre los siguientes: grupo 226 pirrolidinilo, grupo dioxanilo y grupo piperidilo, cuyos grupos pueden estar sustituidos con carboxi protegido, acilo, alcansulfonilo inferior, carbamoilo o sulfamoilo, (iv) Rxa es un grupo carbamoilo; un grupo alquilcarbamoilo inferior que puede encontrarse sustituido con un grupo heterocíclico; grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo acilo; o un grupo alcansulfonilo inferior (v) Xa es un átomo de nitrógeno; (vi) m es un número entero de 2; o (vii) Y es un átomo de azufre, su profármaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Compuesto de acuerdo con la rei indicación 1, en donde Xa es un átomo de nitrógeno, su profármaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. Compuesto de la fórmula (la) en donde Xa es CH; Ya es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Rla es un grupo ciano; grupo nitro; grupo carbamoilo; un grupo alquilcarbamoilo inferior que puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo acilo; o un grupo alcansulfonilo inferior. R2a es un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterocíclico, cada uno de los cuales tiene de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior- ar alqui loxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansul foni 1 amino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famo i 1 amino , carboxi protegido, carboxi, alcansulfonilo inferior, alquilendioxi inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior y sulfamoilo; R3a, R4a y R5a son ya sea los mismos o diferentes átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcanoilo inferior, grupo carboxi, un grupo carboxi protegido, grupo carbamoilo, grupo nitro, grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por hidroxi, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi inferior aralquilo sustituido; o dos de R3a, R4a y R5a pueden encontrarse combinados a fin de formar un grupo alquilendioxi inferior, m es un número entero de 1, su profármaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  4. 4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde Rla es un grupo ciano; grupo nitro; grupo carbamoilo; un grupo alquilcarbamoilo inferior que puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; grupo carboxi; un grupo alcoxi carbonilo inferior; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo alcanoilo inferior; un grupo aroilo; o un grupo alcansulfonilo inferior, R2a es un grupo cicloalquilo, que tiene de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, aciloxi, acilo, alcoxi inferior-aralquiloxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, al cansul foni lamino inferior, ureido, alquilureido - inferior, sui famoi 1 amino , alcoxi carbonilo inferior, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior; aciloxialquilo inferior, alquilendioxi inferior, carbamoilo y sulfamoilo; su profármaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptable .
  5. 5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R2a es un grupo ciciohexilo, que tiene de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcanoiloxi inferior, acilo, alcoxi inferior-aralquiloxi sustituido, amino, alcanoilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcansul foni lamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famoilamino, alcoxicarbonilo inferior, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcanoiloxi inferior-alquilo inferior, alquilendioxi inferior, carbamoilo y sulfamoilo; su profármaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Rla es un grupo ciano, R2a es un grupo ciciohexilo que tiene hidroxi o alcanoiloxi inferior, R3a es un átomo de hidrógeno, R4a es un átomo de halógeno, R5a es un grupo alcoxi inferior, su profármaco o una de su sales farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde se selecciona del grupo que consiste de: 1 - [ 3 - cloro- 4 -metoxibenci 1 ] - 6-ci ano-3- ( t ra n s- 4 -hidrociclohexil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 1- ( 3 -bromo- 4-metoxibencil) -6-ci ano- 3- ( t ra n s- 4 -hidrociclohexil) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ 4 , 5- . ] pir idin-2-ona , y l-(3-cloro-4-metoxibencil) -6-ciano-3- (cis-4-hidroxiciclohexil) -2, 3 -dihidro- ÍH- imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona .
  8. 8. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (la) en donde Xa es CH o un átomo de nitrógeno; Ya es un átomo de oxígeno o átomo de azufre; Rla es un átomo de halógeno; grupo ciano; grupo nitro; grupo carbamoilo; un grupo alquilcarbamoilo inferior que puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo acilo; o un grupo alcansulfonilo inferior, R2a es un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico, entre los cuales el grupo alquilo inferior puede tener de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-ar al qui loxi sustituido, amino, alquilamino inferior, acilamino, a i c ox i ca-xbon 11 am i no i ?i i e r i o r , diüdiitiUiiuaii íiLiü? inferior, " ureido, alquilureido inferior, sullamo iami no, carboxi rotegido, c boxi, alcansulfonilo inferior, alquilendioxi inferior, car?amoiio, alquilcarba oilo inferio y sullamoiio; y el grupo cicloalquilo y el grupo heterocíclico pueden tener de uno a tres sustituyen es seleccionados dei grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, aciio, alcoxi inferior-aralquiloxi sustituido, ino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansulfo ilamino i ferior, ureído, alquiiareído inferior, sui famoi 1 amino , carboxi protegido, ale n sulfon ilo inferio , alquilo inferior, hidroxialquílo inferior, hidroxi alquilo inferior protegido, alquilendioxi inferio , carbaraoilo y sulfamoilo, R4'' y R"^ son ya sea los mismos o dife e t s á omo de id ógeno, un átomo d e h 1 ó g e n o , un grupo alcanoilo inferior, grupo carboxi, un grupo ca bo i ro egido, grup carbarno i lo, g r? oo nit ro , grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sus i uido po h i d roxi, un g r u o alcoxi inferió r o u n grupo alcoxi inferior-aralquilo sustituido; o dos de R ~ , R : " y R "' pueden combinarse un os ara r o rrn a r un grupo alquilendioxi inferior, m es un número entero de 1 ó 2, con la condición de que cuando R"a sea un átomo de hidrógeno, R'a es un grupo alcoxi interior y RA es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo carboxi protegido, grupo carboxi o grupo nitro, entonces (i) el grupo alquilo interior para R^" tiene de uno a tres sus t i tuyentes , seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-aral qui loxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, al cansulfoni lamino inferior, ureido, alquilureido inferior, ui famao i i amino , carboxi protegido, carboxi, alcansulfonilo inferior, alquiiendioxi inferior, carbamoilo, aiquiicarbamoilo inferior y sulfamoilo, (ii) el grupo cicloalquilo para R tiene de uno a tres sus ti tuye tes , seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-aral qui loxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbo ilamino inferior, alcansul fon i 1 ámino inferior, ureido, alquilureido infe ior, sulfamaoiiamino, carboxi protegido, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, idroxi alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior protegido, alquilendioxi inferior, carbamoilo, y sulfamoilo, ( i i i ) el grupo ne t erocí c i i co para R~:' se selecciona entre los siguientes grupo irroli inilo, grupo dioxanilo y grupo piperidílo, cuyos grupos pueden estar sustituidos con carboxi protegido, acilo, alcansulfonilo inferior, carbamoilo o sulfamoilo, (iv) R' es un grupo carba siio; un grupo alquilcarbamoilo inferior que puede encontrarse sustituido con un grupo heterociclico; grupo carboxi; un grupo ;arboxi protegido; un grupo acilo; o un grupo alcansulfonilo inferior; (v) X' es un átomo de nitrógeno; (vi) m es un número entero de 2; o (vii) Y' es un átomo de azufre, su pro fármaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende efectuar la reacción de la fórmula [lia] en donde J R- Y- son como se detinieron en lo anterior, o su sal con un compuesto de ia fórmula [Illa] e donde R 13 y m son como se definiero en lo anterior, y Z1 es un átomo de halógeno en la presencia de una base.
  9. 9. Compuesto de la fórmula (II) en donde X es CH o un átomo de nitrógeno; Y es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; R1 es un átomo de halógeno; grupo ciano; grupo nitro; grupo carbamoilo; un grupo alquilcarbamoilo inferior que puede estar sustituido con un grupo heterocíclico; grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo acilo; o un grupo alcansulfonilo inferior, y R es un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico, entre los cuales el grupo alquilo inferior puede tener de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-aralquiloxi sustitu Ido, amino, alquilamino inferior, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcans ul foni lamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famo i lamino , carboxi protegido, carboxi, alcansulfonilo inferior, alquilendioxi inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior y sulfamoilo; y el grupo cicloalquilo y el grupo heterocíclico pueden tener de uno a tres sus ituyen es seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi * mferior-ar alqui loxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansul foni 1 amino inferi_a r, ureido, alquilureido inferior, sulfamoilamino, carboxi protegido, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior protegido, alquilendio i inferior, carbamoilo y sulfamoilo, o su sal.
  10. 10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde X es un átomo de nitrógeno; Y es un átomo de oxígeno o átomo de azufre; R' es un grupo ciano; y R es un grupo cicloalquilo, que puede tener de uno a tres sustituye tes, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-aralquiloxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansul foni lamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famoi lamino , carboxi protegido, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior protegido, alquilendioxi inferior, carbamoilo, y sulfamoilo.
  11. 11. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (II) en donde R1, R", X e Y son como se definen en la reivindicación 9, o su sal que comprende la ciclización intramolecular de un compuesto que tiene la fórmula (VII) en el cual R1 , R2 y X son como se definen en la rei indicación 9, o su sal.
  12. 12. Composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por cGMP-PDE que contiene como un ingrediente activo un compuesto de la fórmula (I) en donde X es CH o un átomo de nitrógeno; Y es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; R1 es un átomo de halógeno, grupo ciano, grupo nitro, grupo carbamoilo; un grupo alquilcarbamoilo inferior que puede estar sustituido co un grupo heterocíclico; grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo alquilo inferior; un grupo haloalquilo inferior; un grupo alcoxi inferior, un grupo acilo, o un grupo alcansulfonilo inferior, es un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo o un grupo heterociclico, entre los cuales el grupo alquilo inferior puede tener de uno a tres sus ti tuyentes , seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-aralquiloxi sustituido, amino, alquilamino inferior, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansulfonilamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famoi lamino , carboxi protegido, carboxi, alcansulfonilo inferior, alquilendioxi inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior y sulfamoilo; y el grupo cicloalquilo y el grupo heterocíclico pueden —tener de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior-aralqui loxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansul foni lamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui f amo i 1 amino , carboxi protegido, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxi alquilo inferior protegido, alquilendioxi inferior, carbamoilo y sulfamoilo, R3, R4 y R5 son ya sea los mismos o diferentes átomos de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcanoilo inferior, grupo carboxi, un grupc carboxi protegido, jrupo carbamoilo, grupo nitro, grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido por hidroxi, un grupo alcoxi inferior o un grupo alcoxi inferior-aralqui lo sustituido; o dos de R*, R1 y R" pueden combinarse juntos para formar un grupo alquilendioxi inferior, n es un número entero de 1 ó 2, su profármaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en una mezcla con un diluyente o portador que resulte farmacéuticamente aceptable .
  13. 13. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde X en la fórmula (I) es un átomo de nitrógeno.
  14. 14. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en donde R2 en la fórmula (I) es un grupo ciclo alquilo, que puede tener de uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consis-te de hidroxi, hidroxiacilo protegido, acilo, alcoxi inferior-ar alqui loxi sustituido, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcansul foni lamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sui famo i 1 amino , ~ carboxi protegido, alcansulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alquilendioxi inferior, carbamoilo, y sui famoilo .
  15. 15. Composición farmacéutica de acuerdo con la rei indicación 12, en donde las enfermedades mediadas por cGMP-PDE son angina, hipertensión, hipertensión pulmonar, deficiencia cardiaca congestiva, enfermedades glomerulares, enfermedades renales del túbulo-int es finales , deficiencia renal, aterosclerosis, condiciones de permeabilidad reducida de vasos sanguíneos, mal periférico vascular, apoplejía, bronquitis, asma, rinitis alérgica, urticaria, glaucoma, enfermedades caracterizadas por desordenes de motilidad intestinal, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, impotencia, complicaciones por diabetes, desordenes relacionados con la disfunción urinal.
  16. 16. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, 13 ó 14, en donde la enfermedad mediada por cGMP-PDE es la disfunción eréctil y la impotencia.
  17. 17. Empleo de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12, en donde se utiliza para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por cGMP-PDE.
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