JPWO2001078716A1 - 吸収性が改善された固体分散体 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）で表される化合物（Ｉ）またはその塩および高分子担体を含む固体分散体により、水に難溶な化合物（Ｉ）およびその塩の経口吸収性を改善する。
Description
技術分野
この発明は、後記の式（Ｉ）で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ）」という）またはその塩および高分子担体から形成された固体分散体およびそれを含有する医薬製剤に関するものであり、この発明の化合物（Ｉ）は、例えばｃＧＭＰ−ホスホジェステラーゼ阻害剤として、狭心症、高血圧症、勃起機能不全などの治療に有用である。
背景技術
後記の式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、国際特許出願公開第ＷＯ９９／５４２８４号公報およびＷＯ０１／０５７７０号公報に記載されているものを含み、これらの公報に記載の方法で製造することができる。
しかしながら、化合物（Ｉ）は水に対する溶解性が低いため、結晶状態あるいは微粉末状態で経口投与した場合、吸収され難く、その吸収性の改善が望まれていた。
他方、特表平９−５０１１５０号公報には、水難溶性化合物またはその塩、カプセル内容液および／または界面活性剤および／またはセルロース誘導体を含有するカプセル製剤が開示されている。この製剤によれば、水難溶性化合物がカプセルから溶出したときに、結晶の成長が抑制されて微細結晶となり、その結果、経口投与により高いバイオアベイラビリティーの得られることが知られている。
ところが、この方法で得られる製剤は、有効成分がカプセル内容液に溶解したものであるため、単位投与製剤に含まれる有効成分の量に制約があった。
また、難溶性化合物の結晶をその融点以上に加熱して溶融した後、融点以下に冷却すると、該難溶性化合物が非晶質体となり、溶解性が向上する場合のあることが知られている。
そのため、本発明者らは化合物（Ｉ）またはその塩の結晶を単独で溶融させてその非晶質体を得ることを検討した。得られた化合物（Ｉ）またはその塩の非晶質体は、原料である化合物（Ｉ）またはその塩の結晶に比べて、約２０倍高い水への溶解度を示した。しかし、この高い溶解度は短期間しか維持されず、さらに研究をする必要があった。
発明の開示
本発明者らは、化合物（Ｉ）またはその塩を高分子担体共存下で溶融し、溶融混合物を冷却固化させるか、該化合物（Ｉ）またはその塩、高分子担体および有機溶媒からなる混合物から有機溶媒を蒸発させるかして得られる固体分散体が、意外にも水溶性の顕著な向上と持続に加えて、経口吸収性の向上と持続が見られることを見出した。
発明を実施するための最良の形態
かくして、この発明によれば、式（Ｉ）：
［式中、
ＸがＣＨであるとき、次の定義１：
Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ２は、電子求引基であり、
Ｒ３は、式：−ＣＯＮＨ−Ａ−Ｒ１３［ここで、
Ａは低級アルキレン基であり、
Ｒ１３は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基または低級アルキルで置換されていてもよい不飽和複素環式基である］で表される基であり、
Ｒ４は、式：−ＮＨ−Ｒ１４［ここで、
Ｒ１４は、低級アルコキシ基、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の複素環式基、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルで置換されていてもよいアミノ基、式：−ＣＨ２−Ｒ１５（ここで、Ｒ１５はシクロアルキル基または不飽和複素環式基である）で表される基または式：−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、アシルオキシ、低級アルカンスルホニルオキシ、アリール、アリールオキシ（シアノで置換されていてもよい）、不飽和複素環式基（低級アルキルで置換されていてもよい）、グアニジノ（低級アルキル、シアノおよび／またはハロゲンで置換されていてもよい）、イソチオウレイド（低級アルキルおよび／またはシアノで置換されていてもよい）ならびにアミノ（アシル、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルオキシもしくはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよい）からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基であるか、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の飽和炭素環式基、またはヒドロキシで置換されていてもよい不飽和炭素環式基を形成していてもよく、そして
Ｒ１８は水素原子、低級アルコキシ基またはヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル基である）で表される基である］で表される基であるか、あるいは次の定義２：
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、複素環式基で置換されていてもよい低級アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、アシル基または低級アルカンスルホニル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、式：
［ここで、
Ｙは酸素原子または硫黄原子であり、
Ｒ２３は、低級アルキル基、シクロアルキル基または複素環式基であり、これらのうち低級アルキル基はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、低級アルコキシ置換アラルキルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノ、ウレイド、低級アルキルウレイド、スルファモイルアミノ、保護されたカルボキシ、カルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキレンジオキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルおよびスルファモイルからなる群から選択される１〜３の置換基を有していてもよく、シクロアルキル基および複素環式基は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、低級アルコキシ置換アラルキルオキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノ、ウレイド、低級アルキルウレイド、スルファモイルアミノ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、カルバモイルおよびスルファモイルからなる群から選択される１〜３の置換基を有していてもよく、
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルカノイル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルコキシ置換アラルキル基であるか、またはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６のいずれか２つが一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成していてもよく、
ｍは１または２の整数である］で表される基を意味し、
Ｘが窒素原子であるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はいずれも上記の定義２と同じ意味を有する］
で表される化合物（Ｉ）またはその塩および高分子担体からなる固体分散体が提供される。
また、この発明によれば、化合物（Ｉ）またはその塩、高分子担体および有機溶媒からなる混合物から有機溶媒を蒸発させて、化合物（Ｉ）またはその塩の固体分散体を得ることからなる、化合物（Ｉ）またはその塩の固体分散体の製造方法が提供される。
また、この発明によれば、化合物（Ｉ）またはその塩を高分子担体の共存下で溶融し、この溶融混合物を冷却固化させて化合物（Ｉ）またはその塩の固体分散体を得ることからなる、化合物（Ｉ）またはその塩の固体分散体の製造方法が提供される。
この発明における用語「固体分散体」は、バイオアベイラビリティの向上の現象や、水中での挙動からみて、化合物（Ｉ）が高分子担体との単なる混合物の状態ではなく、特異な物理状態、すなわち、化合物（Ｉ）が安定な非晶質体として高分子担体上に存在する状態を形成しているものと考えられる。
この発明における化合物（Ｉ）は、次の群、すなわち式（Ｉａ）：
［式中、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ前記の定義１におけるＲ１およびＲ２と同じ意味を有し、
Ａ、Ｒ１３およびＲ１４はいずれも前記の定義１におけるものと同じ意味を有する］
で表されるアントラニル酸誘導体（Ｉａ）、ならびに、式（Ｉｂ）：
［式中、
ＸはＣＨまたは窒素原子であり、
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ前記の定義２におけるＲ１およびＲ２と同じ意味を有し、
Ｙ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびｍはいずれも前記の定義２におけるものと同じ意味を有する］
で表される縮合イミダゾール誘導体（Ｉｂ）［この（Ｉｂ）は、さらにＸがＣＨのときベンズイミダゾール誘導体（Ｉｂ−１）およびＸが窒素原子のときイミダゾピリジン誘導体（Ｉｂ−２）に分けられる］が含まれる。
前記のアントラニル酸誘導体（Ｉａ）の詳細ならびにその製造法および薬理作用は、国際特許出願公開ＷＯ９９／５４２８４号公報における記載を参照できる。
したがって、ＷＯ９９／５４２８４号公報における記載は、本明細書の一部を構成するものとして理解されるべきである。
アントラニル酸誘導体（Ｉａ）の中で好ましいものは、式（Ｉａ）において、Ｒ１１が水素原子であり、Ｒ１２がニトロ基、シアノ基またはハロ（低級）アルキル基であり、Ｒ１３がシアノ、低級アルコキシおよび／またはハロゲンで置換されたフェニル基であり、Ｒ１４が式：−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１８［ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル基であるか、あるいはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアシルアミノで置換された飽和炭素環式基であり、そしてＲ１８は水素原子である］で表される基であり、Ａが低級アルキレン基である化合物である。
それらの中でも特に好ましい化合物は、
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−５−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ］−５−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物、
（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）ベンズアミドおよび
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドである。
また、この発明におけるベンズイミダゾール誘導体（Ｉｂ−１）およびイミダゾピリジン誘導体（Ｉｂ−２）の詳細ならびにそれらの製造法および薬理作用は、国際特許出願公開ＷＯ０１／０５７７０号公報における記載を参照できる。
したがって、ＷＯ０１／０５７７０号公報における記載も、本明細書の一部を構成するものとして理解されるべきである。
ベンズイミダゾール誘導体（Ｉｂ−１）およびイミダピリジン誘導体（Ｉｂ−２）の中で好ましいものは、式（Ｉｂ）において、Ｘが窒素原子であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ２１が水素原子であり、Ｒ２２がシアノ基であり、Ｒ２３がヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシで置換されたシクロヘキシル基であり、Ｒ２４が水素原子であり、Ｒ２５ハロゲン原子であり、Ｒ２６が低級アルコキシ基である化合物である。
それらの中でも特に好ましい化合物は、
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、
１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよび
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンである。
化合物（Ｉ）は塩の形態であってもよく、塩としては、医薬的に許容される塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミンなど）との塩、有機酸（酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）との塩、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）との塩、アミノ酸（アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩が挙げられる。
この発明の方法で原料として用いられる化合物（Ｉ）およびその塩は、水和物、アルコラートのような溶媒和物の形態であってもよく、それらの形態にある化合物（Ｉ）およびその塩は、結晶、結晶性微粉末、非晶質体のいずれであってもよい。
この発明で用いられる高分子担体としては、医薬的に許容されるものであればよく、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、平均分子量４，０００以上のポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール６０００）等のエチレングリコール重合体、ポリビニルピロリドン等が例示される。これらのうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンがより好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。
これらの高分子担体は、それぞれ単独で、または２種類以上のものを組み合わせて使用することができる。
この発明の固体分散体中における化合物（Ｉ）またはその塩の含有量は、特に限定されず、その溶出パターンおよび作用持続時間等によって適宜選定することができる。
固体分散体中における化合物（Ｉ）またはその塩と高分子担体の含有量は、高分子担体の種類にもよるが、通常、化合物（Ｉ）またはその塩１重量部に対して高分子担体０．５〜１０重量部、好ましくは１〜５重量部、さらに好ましくは２〜３重量部である。
この発明の固体分散体は、化合物（Ｉ）またはその塩、高分子担体および有機溶媒からなる混合物から有機溶媒を蒸発させる方法により製造することができる。
有機溶媒としては、沸点が低くて蒸発しやすいもので、かつ生体に悪影響の少ないものが好ましく、例えば、プロパノール、エタノール、メタノールのような低級アルカノール、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、メチルエチルケトン等がが挙げられる。これらのうち、エタノールおよびアセトンがより好ましい。これらの溶媒はそれぞれ単独で用いてもよく、２種類以上のものを組み合わせて用いてもよい。
この発明の固体分散体を前記の方法で製造するためには、化合物（Ｉ）またはその塩を有機溶媒に溶解させる必要がある。そのため、有機溶媒は、化合物（Ｉ）またはその塩が溶解するのに充分な量を用いるのが好ましい。このようにして得られる化合物（Ｉ）の溶液に、次いで高分子担体を溶解もしくは分散させて混合物を調製する。この混合物からの溶媒の蒸発は、常圧〜真空下で、冷却下〜加温下で行うことができるが、通常、減圧下に加温して行うのが好ましい。
また、この発明の固体分散体は、化合物（Ｉ）またはその塩を高分子担体の共存下で溶融し、溶融混合物を冷却固化させる方法によっても製造することができる。
化合物（Ｉ）またはその塩の高分子担体共存下での溶融は、化合物（Ｉ）またはその塩の融点以上であって、かつ化合物（Ｉ）またはその塩および高分子担体の分解点以下の温度、例えば、約１４０〜１８０℃で、約３０分〜２時間加熱することにより行われる。この発明の固体分散体を製造するためには、化合物（Ｉ）またはその塩はすべて溶融していなければならないが、高分子担体は溶融していなくてもよい。
溶融混合物の冷却固化は、放冷または冷所で保管して室温程度にまで冷却することにより行われる。
なお、前記の製法のうち、有機溶媒を蒸発させて固体分散体を得る方法における有機溶媒蒸発前の混合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤等の汎用の添加剤を含んでもよい。また、溶融混合物を冷却固化して固体分散体を得る方法における冷却固化前の混合物も、上記のような汎用の添加剤を含んでいてもよい。
このようにして得られる固体分散体は、適宜粉砕して微粉末化するのが好ましい。
この発明の固体分散体は、医薬として許容される通常の添加剤、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤等とともに、通常の方法により、散剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤等の経口投与用製剤に製剤化される。なお、この発明の固体分散体を製造する際に用いられる高分子担体を添加剤として用いてもよい。
賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、炭酸水素ナトリウム、ショ糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。
結合剤としては、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖、白糖、トラガント、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロールナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、天然油脂およびロウ類のポリオキシエチレン誘導体、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー型界面活性剤、アルキル硫酸エステル塩、リン脂質、胆汁酸塩、脂肪酸、一価アルコール脂肪酸エステル、エチレングリコール脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル等が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、ｃＧＭＰ−ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用であり、具体的には例えば、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、糸球体疾患（例えば糖尿病性糸球体硬化症）、尿細管−間質性疾患（例えばタクロリムス、サイクロスポリン等に誘引されるネフロパシー）、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管狭窄（経皮的経管的冠動脈形成手術後など）、末梢血管疾患、発作、慢性可逆性閉塞性肺疾患（例えば気管支炎または喘息（慢性喘息、アレルギー性喘息））、アレルギー性鼻炎、じんましん、緑内障、腸運動性障害により特徴づけられる疾患（過敏性大腸症候群など）、勃起機能不全（例えば器質性勃起機能不全または心理的勃起機能不全）、女性の性的機能不全、インポテンツまたは糖尿病合併症（例えば糖尿病性壊疸、糖尿病性関節症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障または糖尿病性網膜症）のような種々の疾患の治療および／または予防に有用である。
化合物（Ｉ）の用量は患者の年齢および症状により異なるが、全身投与の場合には、通常、１回当たり０．０１〜０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇ、そして１日当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．２〜５００ｍｇ、より好ましくは０．５〜１００ｍｇの量が投与される。長期間にわたる投与の場合には、一日の服用量は約０．３ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
実施例
以下、この発明を実施例により説明するが、この発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
製造例１
ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の２−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５ニトロベンズアミド（１０ｇ）の溶液に、蟻酸エチル（２００ｍＬ）を加え、混合物を還流しながら８時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと水に分配した。分離された有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物を、クロロホルムおよびメタノールの混合物（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。得られた生成物をエタノールから再結晶して、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物（７．２１ｇ）を黄色結晶として得た。これは２水和物結晶であった。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２５−１．５５（４Ｈ，ｂｒ），１．７９−１．９２（２Ｈ，ｂｒ），１．９５−２．１０（２Ｈ，ｂｒ），３．４７−３．５９（１Ｈ，ｂｒ），３．６０−３．７２（１Ｈ，ｂｒ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８５−６．９６（４Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．３２（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋）．
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−５−ニトロベンズアミド（１．０ｇ）およびヒドロキシプロピルセルロース（３．０ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１５０℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例２
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物（１．０ｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（３．０ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１６５℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例３
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物（１．０ｇ）およびポリビニルピロリドン（３．０ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１７５℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例４
Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ］−５−ニトロベンズアミド（１．０ｇ）およびポリエチレングリコール６０００（３．０ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１６５℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例５
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物（１．０ｇ）をエタノール／アセトン（１／２）混液（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液にヒドロキシプロピルセルロース（３．０ｇ）を溶解した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥したのち、固化物を乳鉢中で粉砕し、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例６
（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）ベンズアミド（１．０ｇ）をエタノール／アセトン（１／２）混液（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース（３．０ｇ）を分散させた後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥したのち、固化物を乳鉢中で粉砕し、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例７
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０ｇ）をエタノール／アセトン（１／２）混液（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液にポリビニルピロリドン（３．０ｇ）を溶解した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥した後、固化物を乳鉢中で粉砕し、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−５−ニトロベンズアミド（１．０ｇ）をエタノール／アセトン（１／２）混液（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液にポリエチレングリコール６０００（３．０ｇ）を溶解した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥したのち、固化物を乳鉢中で粉砕し、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例９
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物（１．０ｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．０ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１６５℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕し、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例１０
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物（１．０ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．０ｇ）、マンニトール（１．０ｇ）、クロスポピドン（１．０ｇ）およびステアリン酸ポリオキシル４０（０．１ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１６５℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕し、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例１１
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１．０ｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（３．０ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１７０℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例１２
１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１．０ｇ）およびポリビニルピロリドン（３．０ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１６５℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例１３
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンをエタノール／アセトン（１／２）混液（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液にポリエチレングリコール６０００（３．０ｇ）を溶解した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥したのち、固化物を乳鉢中で粉砕し、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
なお、以上の実施例１〜１３で得られる固体分散体中の有効成分は示差走査熱量測定の結果、いずれも非晶質体であった。
実施例１４
実施例９で得られた固体分散体１ｇに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０２ｇおよび乳糖適量を加えて、全量６ｇとし、攪拌混合した後、１錠当たり有効成分が１８０ｍｇとなるように打錠して錠剤を得た。
実施例１５
実施例９で得られた固体分散体１ｇに、ステアリン酸マグネシウム０．１１７ｇおよび乳糖適量を加えて全量１１．７ｇとし、攪拌混合した後、１号カプセルに充填して１カプセル当たり有効成分３５０ｍｇを含むカプセル剤を得た。
実施例１６
実施例９で得られた固体分散体１ｇに乳糖１５．６７ｇを添加し、攪拌混合した後、乾式造粒し、整粒して顆粒剤を得た。
比較例１
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物をその融点以上の温度（約２２０℃）で３分間加熱した後、放冷して室温まで冷却した。得られた固化物は非晶質体であった。
試験例１（主薬の溶解度試験）
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物（以下、「主薬１」という）を有効成分として含む実施例２、３および５で得られた固体分散体（以下、それぞれ「製剤２」、「製剤３」、および「製剤５」という）、比較例１で得られた主薬１の非晶質体ならびに製造例１で得られた主薬１の結晶の溶解度を比較した。試験は主薬１の１５ｍｇ相当量を含む製剤２、製剤３、製剤５、主薬１の非晶質体ならびに主薬１の結晶をそれぞれ３７℃に加温した水７．５ｍＬに添加し、スターラーで攪拌したときの主薬１の濃度を測定することにより行った。その結果を図１に示す。図１は、製剤２、３および５、非晶質体ならびに主薬１の結晶の水に対する溶解度の経時的変化を示すグラフである。また、それぞれの水中における主薬１の最高到達濃度を表１に示す。
図１および表１から明らかなように、製剤２、３および５は、主薬１の結晶および主薬１の非晶質体に比べて、いずれも優れた溶解性を示した。特に、製剤２は溶解度が高く、さらにその溶解度の維持にも優れていることが判明した。
試験例２（主薬１の結晶状態試験）
主薬１を含む上記の製剤２および３ならびに主薬１の非晶質体を７０℃で７日間保存した後の、主薬１の結晶状態を、示差走査熱量測定（以下、ＤＳＣと略す）を行って試験した。その結果を表２に示す。高分子担体を含有しない非晶質体は、７０℃で７日間保存することにより非晶質体から結晶に転移していることが示唆されたが、製剤２および３では、７０℃で７日間保存した後でも、非晶質体から結晶への転移は生じておらず、非晶質状態で安定であることが確認された。
試験例３（主薬１の経口吸収試験）
（１）試験製剤
主薬１を有効成分として含む実施例９で得られた製剤（以下、「製剤９」という）４８０ｍｇを水５０ｍＬに分散させた懸濁液（以下、「懸濁液９」という）、および主薬１の結晶１６０ｍｇを水５０ｍＬに分散させた懸濁液（以下、「対照懸濁液」という）を試験に用いた。
（２）試験方法
一夜絶食した雄性ビーグル犬（体重１０〜１２ｋｇ、１群３匹）を用い、上記の懸濁液９および対照懸濁液を単回、経口投与した。主薬の投与量は主薬１として３．２ｍｇ／ｋｇとなるように調整した。
（３）試験結果
図２に平均血漿中濃度推移を示す。図２は、懸濁液９および対照懸濁液を経口投与したときの平均血漿中濃度の推移を示すグラフである。また、表３にＰＫパラメータを示す。表中、Ｃｍａｘは最高血漿中濃度を表し、Ｔｍａｘは最高血漿中濃度到達時間を表し、ＡＵＣ０−２４ｈｒは投与から２４時間後までの血漿中濃度時間曲線下面積を表す。なお、バイオアベイラビリティ（ＢＡ）は、別途実施した静脈内投与試験で得たＡＵＣをもとに算出した。表中の各数値は「平均値±標準誤差」として示す。
表３から明らかなように、製剤９を含む懸濁液９は、対照懸濁液と比較した場合、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２４ｈｒのいずれもが約２０倍高い値を示した。また、懸濁液９のＢＡの数値から、製剤９の優れた経口吸収性が明らかとなった。
試験例４（主薬１の結晶状態および溶解度試験）
上記の製剤９を５０℃で３ヶ月間保存した後、主薬１の結晶状態をＤＳＣを用いて試験した。その結果、３ヶ月間の保存後も製剤９中の主薬１は非晶質体から結晶への転移を示す吸熱ピークが認められず、非晶質状態で安定であることが確認された。また、５０℃で３ヶ月間保存した後に溶解度の測定も行った。溶解度測定は、日本薬局方第１３改正記載の溶出試験第２法を用い、水９００ｍＬを試験液として主薬１の５０ｍｇ相当量を添加し、パドル回転数５０ｒｐｍで攪拌して経時的に主薬１の濃度を測定することにより行った。その結果を表４に示す。表４から明らかなように、主薬１の最高到達濃度も５０℃で３ヶ月保存の前後で変化がなかった。
これらの結果から、製剤９中においても主薬１が非晶質体として安定に存在していることが判明した。
産業上の利用の可能性
化合物（Ｉ）またはその塩を主薬として含むこの発明の固体分散体は、長期間、化合物（Ｉ）およびその塩が非晶質状態で安定に存在し得るため、長期間にわたり極めて優れた経口吸収性を示す。
この発明は、後記の式（Ｉ）で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ）」という）またはその塩および高分子担体から形成された固体分散体およびそれを含有する医薬製剤に関するものであり、この発明の化合物（Ｉ）は、例えばｃＧＭＰ−ホスホジェステラーゼ阻害剤として、狭心症、高血圧症、勃起機能不全などの治療に有用である。
背景技術
後記の式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、国際特許出願公開第ＷＯ９９／５４２８４号公報およびＷＯ０１／０５７７０号公報に記載されているものを含み、これらの公報に記載の方法で製造することができる。
しかしながら、化合物（Ｉ）は水に対する溶解性が低いため、結晶状態あるいは微粉末状態で経口投与した場合、吸収され難く、その吸収性の改善が望まれていた。
他方、特表平９−５０１１５０号公報には、水難溶性化合物またはその塩、カプセル内容液および／または界面活性剤および／またはセルロース誘導体を含有するカプセル製剤が開示されている。この製剤によれば、水難溶性化合物がカプセルから溶出したときに、結晶の成長が抑制されて微細結晶となり、その結果、経口投与により高いバイオアベイラビリティーの得られることが知られている。
ところが、この方法で得られる製剤は、有効成分がカプセル内容液に溶解したものであるため、単位投与製剤に含まれる有効成分の量に制約があった。
また、難溶性化合物の結晶をその融点以上に加熱して溶融した後、融点以下に冷却すると、該難溶性化合物が非晶質体となり、溶解性が向上する場合のあることが知られている。
そのため、本発明者らは化合物（Ｉ）またはその塩の結晶を単独で溶融させてその非晶質体を得ることを検討した。得られた化合物（Ｉ）またはその塩の非晶質体は、原料である化合物（Ｉ）またはその塩の結晶に比べて、約２０倍高い水への溶解度を示した。しかし、この高い溶解度は短期間しか維持されず、さらに研究をする必要があった。
発明の開示
本発明者らは、化合物（Ｉ）またはその塩を高分子担体共存下で溶融し、溶融混合物を冷却固化させるか、該化合物（Ｉ）またはその塩、高分子担体および有機溶媒からなる混合物から有機溶媒を蒸発させるかして得られる固体分散体が、意外にも水溶性の顕著な向上と持続に加えて、経口吸収性の向上と持続が見られることを見出した。
発明を実施するための最良の形態
かくして、この発明によれば、式（Ｉ）：
ＸがＣＨであるとき、次の定義１：
Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ２は、電子求引基であり、
Ｒ３は、式：−ＣＯＮＨ−Ａ−Ｒ１３［ここで、
Ａは低級アルキレン基であり、
Ｒ１３は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基または低級アルキルで置換されていてもよい不飽和複素環式基である］で表される基であり、
Ｒ４は、式：−ＮＨ−Ｒ１４［ここで、
Ｒ１４は、低級アルコキシ基、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の複素環式基、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルで置換されていてもよいアミノ基、式：−ＣＨ２−Ｒ１５（ここで、Ｒ１５はシクロアルキル基または不飽和複素環式基である）で表される基または式：−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、アシルオキシ、低級アルカンスルホニルオキシ、アリール、アリールオキシ（シアノで置換されていてもよい）、不飽和複素環式基（低級アルキルで置換されていてもよい）、グアニジノ（低級アルキル、シアノおよび／またはハロゲンで置換されていてもよい）、イソチオウレイド（低級アルキルおよび／またはシアノで置換されていてもよい）ならびにアミノ（アシル、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルオキシもしくはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよい）からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基であるか、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の飽和炭素環式基、またはヒドロキシで置換されていてもよい不飽和炭素環式基を形成していてもよく、そして
Ｒ１８は水素原子、低級アルコキシ基またはヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル基である）で表される基である］で表される基であるか、あるいは次の定義２：
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、複素環式基で置換されていてもよい低級アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、アシル基または低級アルカンスルホニル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、式：
Ｙは酸素原子または硫黄原子であり、
Ｒ２３は、低級アルキル基、シクロアルキル基または複素環式基であり、これらのうち低級アルキル基はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、低級アルコキシ置換アラルキルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノ、ウレイド、低級アルキルウレイド、スルファモイルアミノ、保護されたカルボキシ、カルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキレンジオキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルおよびスルファモイルからなる群から選択される１〜３の置換基を有していてもよく、シクロアルキル基および複素環式基は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、低級アルコキシ置換アラルキルオキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノ、ウレイド、低級アルキルウレイド、スルファモイルアミノ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、カルバモイルおよびスルファモイルからなる群から選択される１〜３の置換基を有していてもよく、
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルカノイル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルコキシ置換アラルキル基であるか、またはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６のいずれか２つが一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成していてもよく、
ｍは１または２の整数である］で表される基を意味し、
Ｘが窒素原子であるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はいずれも上記の定義２と同じ意味を有する］
で表される化合物（Ｉ）またはその塩および高分子担体からなる固体分散体が提供される。
また、この発明によれば、化合物（Ｉ）またはその塩、高分子担体および有機溶媒からなる混合物から有機溶媒を蒸発させて、化合物（Ｉ）またはその塩の固体分散体を得ることからなる、化合物（Ｉ）またはその塩の固体分散体の製造方法が提供される。
また、この発明によれば、化合物（Ｉ）またはその塩を高分子担体の共存下で溶融し、この溶融混合物を冷却固化させて化合物（Ｉ）またはその塩の固体分散体を得ることからなる、化合物（Ｉ）またはその塩の固体分散体の製造方法が提供される。
この発明における用語「固体分散体」は、バイオアベイラビリティの向上の現象や、水中での挙動からみて、化合物（Ｉ）が高分子担体との単なる混合物の状態ではなく、特異な物理状態、すなわち、化合物（Ｉ）が安定な非晶質体として高分子担体上に存在する状態を形成しているものと考えられる。
この発明における化合物（Ｉ）は、次の群、すなわち式（Ｉａ）：
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ前記の定義１におけるＲ１およびＲ２と同じ意味を有し、
Ａ、Ｒ１３およびＲ１４はいずれも前記の定義１におけるものと同じ意味を有する］
で表されるアントラニル酸誘導体（Ｉａ）、ならびに、式（Ｉｂ）：
ＸはＣＨまたは窒素原子であり、
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ前記の定義２におけるＲ１およびＲ２と同じ意味を有し、
Ｙ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびｍはいずれも前記の定義２におけるものと同じ意味を有する］
で表される縮合イミダゾール誘導体（Ｉｂ）［この（Ｉｂ）は、さらにＸがＣＨのときベンズイミダゾール誘導体（Ｉｂ−１）およびＸが窒素原子のときイミダゾピリジン誘導体（Ｉｂ−２）に分けられる］が含まれる。
前記のアントラニル酸誘導体（Ｉａ）の詳細ならびにその製造法および薬理作用は、国際特許出願公開ＷＯ９９／５４２８４号公報における記載を参照できる。
したがって、ＷＯ９９／５４２８４号公報における記載は、本明細書の一部を構成するものとして理解されるべきである。
アントラニル酸誘導体（Ｉａ）の中で好ましいものは、式（Ｉａ）において、Ｒ１１が水素原子であり、Ｒ１２がニトロ基、シアノ基またはハロ（低級）アルキル基であり、Ｒ１３がシアノ、低級アルコキシおよび／またはハロゲンで置換されたフェニル基であり、Ｒ１４が式：−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１８［ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル基であるか、あるいはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアシルアミノで置換された飽和炭素環式基であり、そしてＲ１８は水素原子である］で表される基であり、Ａが低級アルキレン基である化合物である。
それらの中でも特に好ましい化合物は、
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−５−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ］−５−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物、
（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）ベンズアミドおよび
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドである。
また、この発明におけるベンズイミダゾール誘導体（Ｉｂ−１）およびイミダゾピリジン誘導体（Ｉｂ−２）の詳細ならびにそれらの製造法および薬理作用は、国際特許出願公開ＷＯ０１／０５７７０号公報における記載を参照できる。
したがって、ＷＯ０１／０５７７０号公報における記載も、本明細書の一部を構成するものとして理解されるべきである。
ベンズイミダゾール誘導体（Ｉｂ−１）およびイミダピリジン誘導体（Ｉｂ−２）の中で好ましいものは、式（Ｉｂ）において、Ｘが窒素原子であり、Ｙが酸素原子であり、Ｒ２１が水素原子であり、Ｒ２２がシアノ基であり、Ｒ２３がヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシで置換されたシクロヘキシル基であり、Ｒ２４が水素原子であり、Ｒ２５ハロゲン原子であり、Ｒ２６が低級アルコキシ基である化合物である。
それらの中でも特に好ましい化合物は、
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、
１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよび
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンである。
化合物（Ｉ）は塩の形態であってもよく、塩としては、医薬的に許容される塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミンなど）との塩、有機酸（酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）との塩、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）との塩、アミノ酸（アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩が挙げられる。
この発明の方法で原料として用いられる化合物（Ｉ）およびその塩は、水和物、アルコラートのような溶媒和物の形態であってもよく、それらの形態にある化合物（Ｉ）およびその塩は、結晶、結晶性微粉末、非晶質体のいずれであってもよい。
この発明で用いられる高分子担体としては、医薬的に許容されるものであればよく、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、平均分子量４，０００以上のポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール６０００）等のエチレングリコール重合体、ポリビニルピロリドン等が例示される。これらのうち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンがより好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。
これらの高分子担体は、それぞれ単独で、または２種類以上のものを組み合わせて使用することができる。
この発明の固体分散体中における化合物（Ｉ）またはその塩の含有量は、特に限定されず、その溶出パターンおよび作用持続時間等によって適宜選定することができる。
固体分散体中における化合物（Ｉ）またはその塩と高分子担体の含有量は、高分子担体の種類にもよるが、通常、化合物（Ｉ）またはその塩１重量部に対して高分子担体０．５〜１０重量部、好ましくは１〜５重量部、さらに好ましくは２〜３重量部である。
この発明の固体分散体は、化合物（Ｉ）またはその塩、高分子担体および有機溶媒からなる混合物から有機溶媒を蒸発させる方法により製造することができる。
有機溶媒としては、沸点が低くて蒸発しやすいもので、かつ生体に悪影響の少ないものが好ましく、例えば、プロパノール、エタノール、メタノールのような低級アルカノール、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、メチルエチルケトン等がが挙げられる。これらのうち、エタノールおよびアセトンがより好ましい。これらの溶媒はそれぞれ単独で用いてもよく、２種類以上のものを組み合わせて用いてもよい。
この発明の固体分散体を前記の方法で製造するためには、化合物（Ｉ）またはその塩を有機溶媒に溶解させる必要がある。そのため、有機溶媒は、化合物（Ｉ）またはその塩が溶解するのに充分な量を用いるのが好ましい。このようにして得られる化合物（Ｉ）の溶液に、次いで高分子担体を溶解もしくは分散させて混合物を調製する。この混合物からの溶媒の蒸発は、常圧〜真空下で、冷却下〜加温下で行うことができるが、通常、減圧下に加温して行うのが好ましい。
また、この発明の固体分散体は、化合物（Ｉ）またはその塩を高分子担体の共存下で溶融し、溶融混合物を冷却固化させる方法によっても製造することができる。
化合物（Ｉ）またはその塩の高分子担体共存下での溶融は、化合物（Ｉ）またはその塩の融点以上であって、かつ化合物（Ｉ）またはその塩および高分子担体の分解点以下の温度、例えば、約１４０〜１８０℃で、約３０分〜２時間加熱することにより行われる。この発明の固体分散体を製造するためには、化合物（Ｉ）またはその塩はすべて溶融していなければならないが、高分子担体は溶融していなくてもよい。
溶融混合物の冷却固化は、放冷または冷所で保管して室温程度にまで冷却することにより行われる。
なお、前記の製法のうち、有機溶媒を蒸発させて固体分散体を得る方法における有機溶媒蒸発前の混合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤等の汎用の添加剤を含んでもよい。また、溶融混合物を冷却固化して固体分散体を得る方法における冷却固化前の混合物も、上記のような汎用の添加剤を含んでいてもよい。
このようにして得られる固体分散体は、適宜粉砕して微粉末化するのが好ましい。
この発明の固体分散体は、医薬として許容される通常の添加剤、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤等とともに、通常の方法により、散剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤等の経口投与用製剤に製剤化される。なお、この発明の固体分散体を製造する際に用いられる高分子担体を添加剤として用いてもよい。
賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、炭酸水素ナトリウム、ショ糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。
結合剤としては、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖、白糖、トラガント、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロールナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、天然油脂およびロウ類のポリオキシエチレン誘導体、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー型界面活性剤、アルキル硫酸エステル塩、リン脂質、胆汁酸塩、脂肪酸、一価アルコール脂肪酸エステル、エチレングリコール脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル等が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、ｃＧＭＰ−ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用であり、具体的には例えば、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、糸球体疾患（例えば糖尿病性糸球体硬化症）、尿細管−間質性疾患（例えばタクロリムス、サイクロスポリン等に誘引されるネフロパシー）、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管狭窄（経皮的経管的冠動脈形成手術後など）、末梢血管疾患、発作、慢性可逆性閉塞性肺疾患（例えば気管支炎または喘息（慢性喘息、アレルギー性喘息））、アレルギー性鼻炎、じんましん、緑内障、腸運動性障害により特徴づけられる疾患（過敏性大腸症候群など）、勃起機能不全（例えば器質性勃起機能不全または心理的勃起機能不全）、女性の性的機能不全、インポテンツまたは糖尿病合併症（例えば糖尿病性壊疸、糖尿病性関節症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障または糖尿病性網膜症）のような種々の疾患の治療および／または予防に有用である。
化合物（Ｉ）の用量は患者の年齢および症状により異なるが、全身投与の場合には、通常、１回当たり０．０１〜０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇ、そして１日当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．２〜５００ｍｇ、より好ましくは０．５〜１００ｍｇの量が投与される。長期間にわたる投与の場合には、一日の服用量は約０．３ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
実施例
以下、この発明を実施例により説明するが、この発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
製造例１
ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の２−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５ニトロベンズアミド（１０ｇ）の溶液に、蟻酸エチル（２００ｍＬ）を加え、混合物を還流しながら８時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと水に分配した。分離された有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物を、クロロホルムおよびメタノールの混合物（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。得られた生成物をエタノールから再結晶して、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物（７．２１ｇ）を黄色結晶として得た。これは２水和物結晶であった。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２５−１．５５（４Ｈ，ｂｒ），１．７９−１．９２（２Ｈ，ｂｒ），１．９５−２．１０（２Ｈ，ｂｒ），３．４７−３．５９（１Ｈ，ｂｒ），３．６０−３．７２（１Ｈ，ｂｒ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８５−６．９６（４Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｂｒ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．３２（１Ｈ，ｂｒ）
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋）．
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−５−ニトロベンズアミド（１．０ｇ）およびヒドロキシプロピルセルロース（３．０ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１５０℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例２
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物（１．０ｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（３．０ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１６５℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例３
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物（１．０ｇ）およびポリビニルピロリドン（３．０ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１７５℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例４
Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ］−５−ニトロベンズアミド（１．０ｇ）およびポリエチレングリコール６０００（３．０ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１６５℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例５
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物（１．０ｇ）をエタノール／アセトン（１／２）混液（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液にヒドロキシプロピルセルロース（３．０ｇ）を溶解した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥したのち、固化物を乳鉢中で粉砕し、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例６
（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）ベンズアミド（１．０ｇ）をエタノール／アセトン（１／２）混液（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロース（３．０ｇ）を分散させた後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥したのち、固化物を乳鉢中で粉砕し、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例７
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０ｇ）をエタノール／アセトン（１／２）混液（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液にポリビニルピロリドン（３．０ｇ）を溶解した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥した後、固化物を乳鉢中で粉砕し、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−５−ニトロベンズアミド（１．０ｇ）をエタノール／アセトン（１／２）混液（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液にポリエチレングリコール６０００（３．０ｇ）を溶解した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥したのち、固化物を乳鉢中で粉砕し、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例９
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物（１．０ｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．０ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１６５℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕し、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例１０
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物（１．０ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２．０ｇ）、マンニトール（１．０ｇ）、クロスポピドン（１．０ｇ）およびステアリン酸ポリオキシル４０（０．１ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１６５℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕し、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例１１
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１．０ｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（３．０ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１７０℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例１２
１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１．０ｇ）およびポリビニルピロリドン（３．０ｇ）を混合し、この混合物をオーブン中、１６５℃で３０分間加熱して主薬を溶融した。この混合物を室温まで放冷し、得られた固化物を乳鉢中で粉砕した後、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
実施例１３
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンをエタノール／アセトン（１／２）混液（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液にポリエチレングリコール６０００（３．０ｇ）を溶解した後、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて留去した。残渣を一夜真空乾燥したのち、固化物を乳鉢中で粉砕し、３０号メッシュの篩を通して固体分散体を得た。
なお、以上の実施例１〜１３で得られる固体分散体中の有効成分は示差走査熱量測定の結果、いずれも非晶質体であった。
実施例１４
実施例９で得られた固体分散体１ｇに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０２ｇおよび乳糖適量を加えて、全量６ｇとし、攪拌混合した後、１錠当たり有効成分が１８０ｍｇとなるように打錠して錠剤を得た。
実施例１５
実施例９で得られた固体分散体１ｇに、ステアリン酸マグネシウム０．１１７ｇおよび乳糖適量を加えて全量１１．７ｇとし、攪拌混合した後、１号カプセルに充填して１カプセル当たり有効成分３５０ｍｇを含むカプセル剤を得た。
実施例１６
実施例９で得られた固体分散体１ｇに乳糖１５．６７ｇを添加し、攪拌混合した後、乾式造粒し、整粒して顆粒剤を得た。
比較例１
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物をその融点以上の温度（約２２０℃）で３分間加熱した後、放冷して室温まで冷却した。得られた固化物は非晶質体であった。
試験例１（主薬の溶解度試験）
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物（以下、「主薬１」という）を有効成分として含む実施例２、３および５で得られた固体分散体（以下、それぞれ「製剤２」、「製剤３」、および「製剤５」という）、比較例１で得られた主薬１の非晶質体ならびに製造例１で得られた主薬１の結晶の溶解度を比較した。試験は主薬１の１５ｍｇ相当量を含む製剤２、製剤３、製剤５、主薬１の非晶質体ならびに主薬１の結晶をそれぞれ３７℃に加温した水７．５ｍＬに添加し、スターラーで攪拌したときの主薬１の濃度を測定することにより行った。その結果を図１に示す。図１は、製剤２、３および５、非晶質体ならびに主薬１の結晶の水に対する溶解度の経時的変化を示すグラフである。また、それぞれの水中における主薬１の最高到達濃度を表１に示す。
試験例２（主薬１の結晶状態試験）
主薬１を含む上記の製剤２および３ならびに主薬１の非晶質体を７０℃で７日間保存した後の、主薬１の結晶状態を、示差走査熱量測定（以下、ＤＳＣと略す）を行って試験した。その結果を表２に示す。高分子担体を含有しない非晶質体は、７０℃で７日間保存することにより非晶質体から結晶に転移していることが示唆されたが、製剤２および３では、７０℃で７日間保存した後でも、非晶質体から結晶への転移は生じておらず、非晶質状態で安定であることが確認された。
（１）試験製剤
主薬１を有効成分として含む実施例９で得られた製剤（以下、「製剤９」という）４８０ｍｇを水５０ｍＬに分散させた懸濁液（以下、「懸濁液９」という）、および主薬１の結晶１６０ｍｇを水５０ｍＬに分散させた懸濁液（以下、「対照懸濁液」という）を試験に用いた。
（２）試験方法
一夜絶食した雄性ビーグル犬（体重１０〜１２ｋｇ、１群３匹）を用い、上記の懸濁液９および対照懸濁液を単回、経口投与した。主薬の投与量は主薬１として３．２ｍｇ／ｋｇとなるように調整した。
（３）試験結果
図２に平均血漿中濃度推移を示す。図２は、懸濁液９および対照懸濁液を経口投与したときの平均血漿中濃度の推移を示すグラフである。また、表３にＰＫパラメータを示す。表中、Ｃｍａｘは最高血漿中濃度を表し、Ｔｍａｘは最高血漿中濃度到達時間を表し、ＡＵＣ０−２４ｈｒは投与から２４時間後までの血漿中濃度時間曲線下面積を表す。なお、バイオアベイラビリティ（ＢＡ）は、別途実施した静脈内投与試験で得たＡＵＣをもとに算出した。表中の各数値は「平均値±標準誤差」として示す。
試験例４（主薬１の結晶状態および溶解度試験）
上記の製剤９を５０℃で３ヶ月間保存した後、主薬１の結晶状態をＤＳＣを用いて試験した。その結果、３ヶ月間の保存後も製剤９中の主薬１は非晶質体から結晶への転移を示す吸熱ピークが認められず、非晶質状態で安定であることが確認された。また、５０℃で３ヶ月間保存した後に溶解度の測定も行った。溶解度測定は、日本薬局方第１３改正記載の溶出試験第２法を用い、水９００ｍＬを試験液として主薬１の５０ｍｇ相当量を添加し、パドル回転数５０ｒｐｍで攪拌して経時的に主薬１の濃度を測定することにより行った。その結果を表４に示す。表４から明らかなように、主薬１の最高到達濃度も５０℃で３ヶ月保存の前後で変化がなかった。
産業上の利用の可能性
化合物（Ｉ）またはその塩を主薬として含むこの発明の固体分散体は、長期間、化合物（Ｉ）およびその塩が非晶質状態で安定に存在し得るため、長期間にわたり極めて優れた経口吸収性を示す。
Claims (15)
- 式（Ｉ）：
［式中、
ＸがＣＨであるとき、次の定義１：
Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ２は、電子求引基であり、
Ｒ３は、式：−ＣＯＮＨ−Ａ−Ｒ１３［ここで、
Ａは低級アルキレン基であり、
Ｒ１３は、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基または低級アルキルで置換されていてもよい不飽和複素環式基である］で表される基であり、
Ｒ４は、式：−ＮＨ−Ｒ１４［ここで、
Ｒ１４は、低級アルコキシ基、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の複素環式基、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルで置換されていてもよいアミノ基、式：−ＣＨ２−Ｒ１５（ここで、Ｒ１５はシクロアルキル基または不飽和複素環式基である）で表される基または式：−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、アシルオキシ、低級アルカンスルホニルオキシ、アリール、アリールオキシ（シアノで置換されていてもよい）、不飽和複素環式基（低級アルキルで置換されていてもよい）、グアニジノ（低級アルキル、シアノおよび／またはハロゲンで置換されていてもよい）、イソチオウレイド（低級アルキルおよび／またはシアノで置換されていてもよい）ならびにアミノ（アシル、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルオキシもしくはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよい）からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基であるか、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の飽和炭素環式基、またはヒドロキシで置換されていてもよい不飽和炭素環式基を形成していてもよく、そして
Ｒ１８は水素原子、低級アルコキシ基またはヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル基である）で表される基である］で表される基であるか、あるいは次の定義２：
Ｒ１は、水素原子であり、
Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、複素環式基で置換されていてもよい低級アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、アシル基または低級アルカンスルホニル基であり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、式：
［ここで、
Ｙは酸素原子または硫黄原子であり、
Ｒ２３は、低級アルキル基、シクロアルキル基または複素環式基であり、
これらのうち低級アルキル基はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、低級アルコキシ置換アラルキルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノ、ウレイド、低級アルキルウレイド、スルファモイルアミノ、保護されたカルボキシ、カルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキレンジオキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルおよびスルファモイルからなる群から選択される１〜３の置換基を有していてもよく、シクロアルキル基および複素環式基は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、低級アルコキシ置換アラルキルオキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノ、ウレイド、低級アルキルウレイド、スルファモイルアミノ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、カルバモイルおよびスルファモイルからなる群から選択される１〜３の置換基を有していてもよく、
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルカノイル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルコキシ置換アラルキル基であるか、またはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６のいずれか２つが一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成していてもよく、
ｍは１または２の整数である］で表される基を意味し、
Ｘが窒素原子であるとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はいずれも上記の定義２と同じ意味を有する］
で表される化合物（Ｉ）またはその塩および高分子担体からなる固体分散体。 - 化合物（Ｉ）が、式（Ｉａ）：
［式中、
Ｒ１１は水素原子またはハロゲン原子であり、
Ｒ１２は電子求引基であり、
Ｒ１３は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基または低級アルキルで置換されていてもよい不飽和複素環式基であり、
Ａは低級アルキレン基であり、
Ｒ１４は、低級アルコキシ基、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の複素環式基、低級アルキルもしくはハロ（低級）アルキルで置換されていてもよいアミノ基、式：−ＣＨ２−Ｒ１５（ここで、Ｒ１５はシクロアルキル基または不飽和複素環式基である）で表される基または式：−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、アシルオキシ、低級アルカンスルホニルオキシ、アリール、アリールオキシ（シアノで置換されていてもよい）、不飽和複素環式基（低級アルキルで置換されていてもよい）、グアニジノ（低級アルキル、シアノおよび／またはハロゲンで置換されていてもよい）、イソチオウレイド（低級アルキルおよび／またはシアノで置換されていてもよい）ならびにアミノ（アシル、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルオキシもしくはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよい）からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基であるか、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の飽和炭素環式基、またはヒドロキシで置換されていてもよい不飽和炭素環式基を形成していてもよく、そして
Ｒ１８は水素原子、低級アルコキシ基またはヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル基である）で表される基である］
で表されるアントラニル酸誘導体（Ｉａ）である請求項１に記載の固体分散体。 - 式（Ｉａ）において、
Ｒ１１が水素原子であり、
Ｒ１２がニトロ基、シアノ基またはハロ（低級）アルキル基であり、
Ｒ１３がシアノ、低級アルコキシおよび／またはハロゲンで置換されたフェニル基であり、
Ｒ１４が式：−ＣＲ１６Ｒ１７Ｒ１８［ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立してヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル基であるか、あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアシルアミノで置換されている飽和炭素環式基であり、そしてＲ１８は水素原子である］で表される基であり、
Ａが低級アルキレン基である請求項２に記載の固体分散体。 - アントラニル酸誘導体（Ｉａ）が、
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−５−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ］−５−ニトロベンズアミド、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［（トランス−４−ホルムアミドシクロヘキシル）アミノ］−５−ニトロベンズアミド・２水和物、
（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）ベンズアミドまたは
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドである請求項３に記載の固体分散体。 - 化合物（Ｉ）が、
式（Ｉｂ）：
［式中、
ＸはＣＨまたは窒素原子であり、
Ｒ２１は、水素原子であり、
Ｒ２２は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、複素環式基で置換されていてもよい低級アルキルカルバモイル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、アシル基または低級アルカンスルホニル基であり、
Ｙは酸素原子または硫黄原子であり、
Ｒ２３は、低級アルキル基、シクロアルキル基または複素環式基であり、
これらのうち低級アルキル基はヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、低級アルコキシ置換アラルキルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノ、ウレイド、低級アルキルウレイド、スルファモイルアミノ、保護されたカルボキシ、カルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキレンジオキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルおよびスルファモイルからなる群から選択される１〜３の置換基を有していてもよく、シクロアルキル基および複素環式基は、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、低級アルコキシ置換アラルキルオキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノ、ウレイド、低級アルキルウレイド、スルファモイルアミノ、保護されたカルボキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルキレンジオキシ、カルバモイルおよびスルファモイルからなる群から選択される１〜３の置換基を有していてもよく、
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルカノイル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルコキシ置換アラルキル基であるか、またはＲ２４、Ｒ２５およびＲ２６のいずれか２つが一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成していてもよく、
ｍは１または２の整数である］
で表される縮合イミダゾール誘導体（Ｉｂ）である請求項１に記載の固体分散体。 - 式（Ｉｂ）において、
Ｘが窒素原子であり、
Ｒ２１が水素原子であり、
Ｒ２２がシアノ基であり、
Ｙが酸素原子であり、
Ｒ２３がヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシで置換されたシクロヘキシル基であり、
Ｒ２４が水素原子であり、
Ｒ２５がハロゲン原子であり、
Ｒ２６が低級アルコキシ基である請求項５に記載の固体分散体。 - 縮合イミダゾール誘導体（Ｉｂ）が、
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、
１−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンまたは
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−シアノ−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
である請求項６に記載の固体分散体。 - 高分子担体が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたは平均分子量４，０００以上のポリエチレングリコールである請求項１〜７のいずれか一つに記載の固体分散体。
- 化合物（Ｉ）またはその塩、高分子担体および有機溶媒からなる混合物から有機溶媒を蒸発させて、化合物（Ｉ）またはその塩の固体分散体を得ることからなる化合物（Ｉ）またはその塩の固体分散体の製造方法。
- 混合物が、化合物（Ｉ）またはその塩を予め有機溶媒に溶解し、その溶液に高分子担体を溶解もしくは分散させて得られる請求項９に記載の製造方法。
- 有機溶媒が、低級アルカノールもしくはアセトン、またはこれらの混合物である請求項９または１０に記載の製造方法。
- 化合物（Ｉ）またはその塩を高分子担体の共存下で溶融し、この溶融混合物を冷却固化させて化合物（Ｉ）またはその塩の固体分散体を得ることからなる化合物（Ｉ）またはその塩の固体分散体の製造方法。
- 溶融が、１４０〜１８０℃で行われる請求項１２に記載の製造方法。
- 原料として用いられる化合物（Ｉ）またはその塩が、結晶体である請求項９〜１３のいずれか一つに記載の製造方法。
- 請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物（Ｉ）またはその塩の固体分散体と、任意に医薬的に許容される添加剤とからなる医薬製剤。
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