MXPA02010311A - Dispersion solida con absorbabilidad mejorada. - Google Patents
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Abstract
Una dispersion solida la cual comprende un portador polimerico y ya sea un compuesto (I) representado por la formula (I) o una sal del mismo. Por lo tanto, el compuesto (I) y su sal, los cuales son escasamente solubles en agua, pueden tener absorbabilidad oral mejorada.
Description
• DISPERSIÓN SÓLIDA CON ABSORBAB ILI DAD MEJORADA
Campo Técnico .
La presente invención se refiere a una dispersión sólida formada de un compuesto representado por la fórmula (I) descrita después (referida después en la presente como un "compuesto (I)" o una sal del mismo y un portador polimérico, y a una preparación farmacéutica que contenga la dispersión sólida. El compuesto (I) de la presente invención es útil, por ejemplo como un inhibidor de cGMP- fos f odi es t er asa para el tratamiento de angina de pecho, hipertensión, disfunción eréctil y lo similar. Antecedentes de la Invención
El compuesto representado por la fórmula ?l) descrito después y una sal del mismo incluye aquellos mencionados en las Publicaciones de las Solicitudes de las Patentes Internacionales W099/54284 y WO01/05770, y se pude obtener de la manera como se describe en estas publicaciones. Sin embargo, el compuesto (I) tiene escasa solubilidad en agua, de manera que es absorbible difícilmente cuando se administra oralmente en la
forma de cristales o micro-polvos. La mejora de su absorbabi 1 idad ha sido solicitada. De otra manera, la Traducción Japonesa Publicada de la Publicación Internacional del PCT para la Solicitud de Patente No. Hei 9 ( 1997 ) - 501150 menciona una preparación de la cápsula que contiene un compuesto ligeramente soluble en agua o una sal del mismo, una solución de un portador y/o surfactante y/o un derivado de celulosa. De conformidad a esta preparación, el compuesto ligeramente soluble en agua se convierte a microcr i s tal e s cuando resulta en la cápsula debido a su crecimiento del cristal el cual es inhibido. Como un resultado, la preparación muestra mejor biodisponibilidad cuando se administra oralmente . Sin embargo, en la preparación obtenida por este método, debido a un ingrediente activo se disuelve en una solución del portador en la cápsula, la cantidad del ingrediente activo contenida en una preparación de dosis unitaria es limitada. Se conoce que, si los cristales de un compuesto soluble ligeramente son fundidos con calentamiento a su punto de fusión o más elevado y luego se enfrian al punto de fusión o menos, el compuesto soluble ligeramente se convierte a amorfo y su solubilidad
algunas veces mejora. Por esta razón, los inventores de la presente invención piensan obtener una forma amorfa del compuesto (I) o una sal del mismo mediante fusión de solo los cristales. La forma amorfa obtenida del compuesto (I) o su sal exhibe la solubilidad en agua alrededor de 20 veces mas elevada que el compuesto (I) o su sal como un material de partida. Sin embargo, esta solubilidad elevada se mantiene solo por un tiempo corto, y estudio adicional es requerido . Descripción de la Invención.
Los inventores de la presente invención han encontrado tal dispersión sólida Obtenida por la fusión de un compuesto (I) o una sal del mismo en la coexistencia de un portador polimérico y solidificación con enfriamiento de la mezcla de fusión resultante u Obtener mediante evaporación un disolvente orgánico a partir de una mezcla del compuesto (I) o una sal del mismo, un portador polimérico y el disolvente orgánico presentando inesperadamente solubilidad en agua sostenida y mejorada remarcablemente asi como también
absorbabi lidad oral sostenida y mejorada.
La mejor forma para llevar a cabo la Invención. De conformidad, la presente invención proporciona una dispersión sólida que comprende: un portador polimérico; y un compuesto representado por la fórmula (I) :
en donde X es CH y otros símbolos tienen la siguiente de finición l: R' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R" es un grupo de extracción de electrón; R3 es un grupo representado por la fórmula; -CONH-A-R13 en donde A es un grupo de alquileno inferior; y R~3 es un átomo de hidrógeno; un grupo de hidroxi, un grupo alcoxi; un grupo de cicloalquilo, un grupo de arilo insubstituido o substituido; o un grupo heterociclico insaturado substituido opcionalmente por alquilo inferior; y
R4 es un grupo representado por la fórmula: -NH-R14 en donde Ri4 es un grupo de alcoxi inferior; un grupo heterociclico insaturado o saturado insubstituido o substituido; un grupo amino substituido opcionalmente por alquilo inferior o haloalquilo inferior; un grupo representado por la fórmula: -CH2-R15 en donde R15 es un grupo cicloalquilo o un grupo heterociclico insaturado; o un grupo representado por la fórmula: • C R 1 6 R 1 R 1 8 en donde RJ Y R 17 son cada una independientemente un grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo carbamoilo substituido opcionalmente con alquilo inferior; o un grupo alquilo inferior substituido opcionalmente con uno o mas substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno; hidroxi, ciano; azido; alcoxi inferior; alquiltio inferior; carboxi protegido; alcanosulfonilo inferior; aciloxi; alcanosulfoniloxi inferior; arilo; ariloxi el cual puede estar substituido por ciano;
heterociclico insaturado el cual puede estar substituido por alquilo inferior; guanidino el cual puede estar substituido por alquilo inferior, ciano y/o halógeno; isotioureido el cual puede estar substituido por alquilo inferior y/o ciano; y amino el cual puede estar substituido por acilo, carboxi protegido, alcanosul fom lo inferior, alcanosul fom loxi inferior o ariloxicarbomlo; o Rld y R1 ' juntos con el átomo de carbono al cual R16 y R17 que están unidos forman un grupo carbociclico saturado insubstituido o substituido, o un grupo carbociclico insaturado opcionalmente substituido por hidroxi; y R1" es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxi inferior; o un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi inferior; la siguiente definición 2: R1 es un átomo de hidrógeno;
es un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carbamoilo, un grupo
alquilcarbamoilo inferior el cual puede estar substituido por un grupo heterociclico; un grupo carboxi, un grupo carboxi protegido; un grupo alquilo inferior; un grupo halo alquilo (inferior); un grupo alcoxi inferior; un grupo acilo; o un grupo alcanosul foni lo inferior; y
R y R4 juntos forman un grupo representado por la siguiente fórmula:
en donde Y es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; R J es un grupo alquilo inferior; un grupo cicloalquilo; o un grupo heterociclico, entre los cuales el grupo alquilo inferior puede tener uno o tres substituyentes seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aralquiloxi substituido por alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, al canosul foni lamino inferior, ureido, alquilureido inferior,
sul famoilamino, carboxi protegido, carboxi, alcanosul fonilo inferior, alqui lenodioxi inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior y sul famo ilo; Y el grupo cicloalquilo y el grupo heterociclo que puede tener uno o tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aralquiloxi substituido por alcoxi inferior, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcanosul foni lamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sul f amoilamino , carboxi protegido, alcanosul foni lo inferior,' alquilo inferior, hidroxialquilo (inferior) , hidroxialquilo (inferior) protegido, alqui lenodioxi inferior, carbamoilo y sulfamoilo; R" J R"5 y R26 son los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcanoilo inferior, un grupo carboxi, un grupo carboxi protegido, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior substituido de hidroxi, un grupo alcoxi inferior, o un grupo aralquilo substituido de alcoxi inferior; o dos
pueden combinarse juntos para formar un grupo alqui lenodioxi inferior; y m es un entero de 1 ó 2 , alternativamente X es un átomo de nitrógeno y R1 , R~, R: y R4 tienen los mismos significados como se han definido anteriormente en la definición 2, o una sal del mismo." La presente invención también proporciona un proceso para la producción de una dispersión sólida de un compuesto (I) o una sal del mismo, que comprende la evaporación de un disolvente orgánico a partir de una mezcla del compuesto (I) o una sal del mismo, un portador polimérico y un disolvente orgánico, con lo cual se obtiene la dispersión sólida del compuesto (I) o la sal del mismo. La presente invención además proporciona un procedimiento para la producción de una dispersión sólida de un compuesto (I) o una sal del mismo que comprende la fusión del compuesto (I) o la sal del mismo en la coexistencia de un portador polimérico y la solidificación con enfriamiento de la mezcla fundida resultante, con lo cual se obtiene la dispersión sólida del compuesto (I) o la sal del mi smo . Con relación al término "dispersión sólida" en la
presente invención, se considera que parte de una biodisponibilidad mejorada y un comportamiento en agua de la dispersión sólida tal que la dispersión sólida no forma una mera mezcla con el portador polimérico, aunque forme un estado fisico especifico, esto es, un estado en el cual el compuesto (I) existe en una forma amorfa estable sobre el portador pol ímér ico . El compuesto (I) de la presente invención incluyen los siguientes grupos, esto es, un derivado del ácido antranilico (la) representado por la siguiente fórmula (la) :
en donde R11 y R12 tienen los mismos significados como R L y R~ en la definición antes mencionada 1, y A, R1 i y R14 tienen los mismos significados como aquellos en la definición 1 antes mencionada, y un derivado de imidazol condensado (Ib) representado por la fórmula (Ib) :
en donde X y CH es un átomo de nitrógeno, R ~ y R~ ~ tienen los mismos significados como R1 y R en la definición 2 antes mencionada, e Y, R"3, R^4, R^5 , y R-" y m tienen los mismos significados como Y, R2J, R~4, R"5, R26 y m tienen la definición 2 antes mencionada [ esta (Ib) es clasificada además en el derivado de bencimidazol (Ib-1) ( X es CH) y un derivado de imidazopir idina (Ib-2) (X es un átomo de nitrógeno ) ] . Con respecto a los detalles del derivado del ácido antranilico (la), su método de fabricación y su actividad farmacológica, la referencia se puede hacer a la Publicación de la Solicitud de la Patente Internacional W099/54284. Por lo tanto, la descripción de la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional W099/54284 se mencionará para ser una parte de la presente descripción. Los derivados de ácido antranilico preferidos
(la) son compuestos representados por la fórmula (la) en donde R11 es un átomo de hidrógeno; R1" es un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo halo alquilo
(inferior) ; R13 es un grupo fenilo substituido por ciano, alcoxi inferior y/o halógeno; R~ es un grupo representado por -CRioR1'R13 en donde Ri6 y R1' son cada uno independientemente un grupo de alquilo inferior opcionalmente substituido por hidroxi, o R16 y R17 juntos con el átomo de carbono al cual R16 y R17 se unen forman un grupo carbociclico saturado substituido por hidroxi, alcoxi inferior o acilamino y R18 es un átomo de hidrógeno; y A es un grupo de alquileno inferior. Entre tales compuestos, unos particularmente preferidos son: (R) -N- (3, 4) -dimetoxibencil) -2-(2-hidroxi-l-metiletilamino)-5-nitrobenzamida, N- (4-cloro-3-metoxibencil) -2- [2-hidroxi-l- (hidroxi etil) -eti lamino ] -5-nitrobenzamida, Dihidrato de N- ( 3 , 4 -dime toxibenci 1 ) -2 - [ ( t rans- 4 -formamidociclohexil ) -amino] -5-ni trobenzamida , (S) -5-ciano-N- (3, 4-dimetoxibencil) -2- (2-hidroxi) -2-(2-hidroxi-l-metiletilamino) benzamida y N- (3 -cloro- 4 -metoxibencil) -2- [ 2 -hidroxi- 1-(hidroximetil) -etilamino] -5- (triflurometil) enzamida.
Con relación a los detalles del derivado de bencimidazol (Ib-1) y al derivado de imida zopi ridina
(Ib-2) en la presente invención, su método de preparación y su actividad farmacológica, la referencia se puede hacer a la Publicación de la
Solicitud de la patente Internacional WO01/05770. Por lo tanto, la descripción de la Publicación de la Solicitud de la Patente Internacional O01/05770 debe ser formada como para ser parte de la presente de scripción . Los derivados de bencimidazol preferibles (Ib-1) y los derivados de imida zopi ridina (Ib-2) son compuestos representados por la fórmula (Ib) en donde X es un átomo de nitrógeno, Y es un átomo de oxigeno, R_i es un átomo de hidrógeno, R22 es un grupo ciano, R J es un grupo ciciohexilo substituido por hidroxi o alcanoiloxi inferior, R24 es un átomo de hidrógeno, R~ es un átomo de halógeno y R~6 es un grupo alcoxi inferior . Entre tales compuestos, son unos particularmente preferidos : 1- (3-cloro-4-metoxibencil) -6- ciano- 3- ( trans- 4 -hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona, 1- (3-bromo- 4 -metoxibencil) -6-ciano-3-(trans-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-
ímidazol [ 4 , 5-b] pir ?dm-2 -ona y 1- (3-cloro -4-metox?benc?l) -6-c?ano-3- (c?s-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-d?h?dro-lH-?m?dazo [4, 5-b] p?r?dm-2-ona . El compuesto (I) puede estar en la forma de una sal. Los ejemplos de las sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo las sales de metal alcalino (sales de sodio, sales de potasio y lo similar), sales de metal alcalino terreo (sales de calcio, sales de magnesio y lo similar), sales de amonio, sales con una base orgánica ( tr ímet 11 amina , tpeti lamina , pipdma, picolma, diciclohexi 1 amina , dibencí le t ílenodiamma o lo similar), sales con una ácido orgánico ( ácido acético, ácido benzoico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido cítrico, acido tartárico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosul fónico , ácido fórmico, ácido p-toluenosul fónico , ácido t r i f luroacé t ico o lo similar), sales con un acido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o lo similar) y las sales con un aminoácido (arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, o lo similar) . El compuesto (I) y su sal usada como un material
de partida en la presente invención pueden estar en la forma de un solvato tal como hidrato, alcoholato y lo similar. El compuesto (I) y su sal en tal forma puede ser cristalina, finalmente cristal en forma de pol vo o amorfo . El portador polimérico usado en la presente invención puede ser cualquiera de uno aceptable farmacéuticamente. Los ejemplos de los mismos incluyen los derivados de celulosa, tales como hidroxipropil celulosa, hidroxipropi lmet i 1 celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa y lo similar, polimeros de etileno glicol, tales como polietileno glicol que tienen un peso molecular promedio de 4,000 o más (por ejemplo poliet'ileno glicol 6000), polivinil pirrolidona y lo similar. Entre estos, la hidroxiprop i lme t i 1 celulosa y la polivinil pirrolidona son preferidas, y la hidroxipropilme t il celulosa es particularmente pre fer ida . Los portadores poliméricos descritos antes pueden ser usados solos o en combinación de dos o más de los mi smos . El contenido del compuesto (I) o su sal en la dispersión sólida de la presente reinvención no está particularmente limitado y puede ser seleccionado
como el apropiado dependiendo de su patrón de elusión y de su tiempo de duración de acción. El contenido del compuesto (I) o su sal y el portador polimérico en la dispersión sólida depende del tipo del portador polimérico, pero usualmente su proporción puede ser de 0.5 a 10 partes por peso del portador polimérico, de preferencia de 1 a 5 partes por peso, más preferiblemente de 2 a 3 partes por peso, con respecto a 1 parte por peso del compuesto ( I ) o su sal. La dispersión sólida de la presente invención puede ser producida por un procedimiento de evaporación de un disolvente orgánico a partir de una mezcla del compuesto (I) -o- su sal, el portador polimérico y el disolvente orgánico. El disolvente orgánico preferiblemente tiene un punto de ebullición bajo tal que fácilmente se evapore y origine efecto adverso pequeño en los cuerpos vivos. Por ejemplo, se puede mencionar el alcanol inferior tal como propanol, etanol y metanol, acetona, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, hexano, tolueno, acetato de etilo, metil etil cetona y lo similar. Entre estos disolventes, el etanol y la acetona son preferidos. Estos disolventes pueden ser usados solos o como una combinación de dos o mas de
los mi smo s . Para la producción de la dispersión sólida mediante el procedimiento antes mencionado, el compuesto (I) o su sal requiere de disolverlos en el disolvente orgánico. Para este propósito, el disolvente orgánico es preferiblemente usado en una cantidad suficiente para disolver el compuesto (I) o su sal. Subsecuentemente el portador polimérico se disuelve o se dispersa en la solución asi obtenida del compuesto (I) para preparar una mezcla. El disolvente puede ser evaporado a partir de la mezcla en una presión atmosférica a un vacio en una condición de calentamiento o fria. Comúnmente, es preferible la evaporación bajo presión reducida en una condición de calentamiento. Alternativamente, la dispersión sólida de la presente invención se puede producir mediante un procedimiento de fusión del compuesto (I) o su sal en la co-exi s t encia del portador polimérico y la solidificación de la mezcla fundida obtenida con enfr iami ento . El compuesto (I) o su sal se funde en la coexistencia del portador polimérico mediante el calentamiento a una temperatura más elevada que la del punto de fusión del compuesto (I) o su sal y más
baja que el punto de descomposición del compuesto (I) o su sal y el portador polimérico, por ejemplo a aproximadamente 140 a 180°C, por aproximadamente 30 minutos a 2 horas. Para la producción de la dispersión sólida de la presente invención, el compuesto (I) o su sal se requiere que se funda completamente, aunque el portador polimérico no necesariamente debe fundirse. La mezcla fundida puede ser solidificada con enfriamiento alrededor de la temperatura ambiente dejando que el enfriamiento se reduzca, o mediante su colocación en un lugar frió. En los procedimientos antes mencionados, en el proceso de la evaporación del disolvente orgánico para la obtención de la dispersión sólida, la mezcla antes de la evaporación del disolvente orgánico puede contener el uso de aditivos tales como un excipiente, un aglutinante, un desintegrador, un surfactante y lo similar. También en el procedimiento de solidificación con enfriamiento de la mezcla fundida para obtener la dispersión sólida, la mezcla antes de la solidificación con enfriamiento puede contener los aditivos mencionados anteriormente. Por lo tanto la dispersión sólida asi obtenida puede preferiblemente estar pulverizada en polvo fino
si es necesario. La dispersión sólida de la presente invención puede estar formulada en preparaciones farmacéuticas para la administración oral tal como polvos, tabletas, cápsulas, granulos, granulos refinados y lo similar mediante los métodos convencionales junto con aditivos convencionales aceptables farmacéuticamente tales como un excipiente, un aglutinante, un desintegrador, un surfactante y lo similar. El portador polimérico usado para la producción de la dispersión sólida de la presente invención puede ser usado como un aditivo. Como excipientes, se pueden mencionar, lactosa, sucrosa, glucosa, bicarbonato de sodio, sacarosa, manitol, almidón, celulosa cristalina, sulfato de calcio, fosfato de calcio, etil celulosa, copolimero de ácido metacrilico y lo similar. Como aglutinantes se pueden mencionar la goma arábiga, polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropi lmet il celulosa, carboximetil celulosa, gelatina, glucosa, sucrosa, goma de tragacanto, alginato de sodio y lo similar. Como desintegradores, se pueden mencionar almidón, celulosa cristalina, carboximetil celulosa, carboximetil almidón de sodio, carboximetil celulosa
de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco substituida y lo similar. Como surfactantes, se pueden mencionar, alquil éter de polioxietileno, éster de ácido graso de sorbitán polioxietileno, éster de ácido monograso de gliceril polioxietileno, éster de ácido monograso de pol ioxie t i lenopropi lenogl icol , éster de ácido graso de pol ioxie t i lenosorbi to 1 , derivados de polioxietileno de aceites naturales, grasas y ceras, éster de ácido graso de polietileno glicol, éster de ácido graso de sorbitán, éster de ácido graso de sucrosa, surfactantes del copólimero de pol ioxiet ileno-pol ioxipropi leño y copolimeros de bloque de pol ioxiet i leno-pol i ox'ipropi 1 eno , sulfato de alquilo, fosfolipidos, sal de bilis, ácido graso, éster de ácido graso de monoalcohol, éster de ácido graso de e t i 1 enogl i co 1 , éster de ácido graso de polialcohol, y lo similar.
El compuesto (I) de la presente invención es útil como un inhibidor de cGMPfos fodies terasa , y más particularmente, útil para el tratamiento y/o la prevención de varias enfermedades, tales como angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, disfunciones congestivas del corazón, enfermedades
glomerulares (por ejemplo, glomeruloescl eros i s diabética), enfermedades del tubo- int ermedio renal, (por ejemplo neuropatía inducida por tacrolimus, ciclosporina o lo similar), disfunciones .renales, ateroesclerosis, angioes t enos i s (por ejemplo angioplastia coronaria transluminal pos t-percutánea ) , enfermedades vasculares periféricas, ataques, enfermedades del pulmón obstructivas reversibles crónicas, (por ejemplo bronquitis o asma ( asma crónica, asma alérgica) ) , rinitis alérgica, urticaria, glaucoma, enfermedades caracterizadas por desórdenes de la motilidad de los intestinos (por ejemplo síndrome del estómago irritable) disfunción eréctil (por ejemplo disfunción eréctil orgánica o disfunción eréctil psíquica) disfunción sexual femenina, impotencia o complicaciones diabéticas (por ejemplo gangrena diabética, artropatia diabética, glomerulo sclero s i s diabética, dermopatia diabética, neuropatía diabética, carácter diabético o retinopatia diabética) . Mientras que la dosis del compuesto (I) varia dependiendo de la edad y de la condición de cada uno de los pacientes individuales para ser tratados, en el caso de la administración sistémica, una dosis diaria de aproximadamente 0.01 -lOOOmg de preferencia
0.2-500mg mas preferiblemente 0.5-100mg es generalmente proporcionada, y una sola dosis de aproximadamente 0.01-0.5mg, lmg, 5mg, lOmg, 50mg, lOOmg, 250mg, y 500mg es generalmente administrada. Dosis diarias para la administración crónica estarán en el rango de aproximadamente 0.3mg a l,000mg.
EJEMPLOS .
La presente invención ahora se describirá con referencia a los siguientes ejemplos, aunque la presente invención no se limita a los mismos.
Ejemplo de Producción 1
En una solución de 2 - [ ( t r ans - 4 -ammocí c lohexi 1 ) ammo] -N- (3, 4-d?metox?benc?l) -5-n?trobenzam?da (lOg) en dimet ll formamida (60ml.), se adicionan (200ml) de formiato de etilo. La mezcla resultante se somete a reflujo con calentamiento por 8 horas. La mezcla se distribuye en acetato de etilo y agua. La fase orgánica separada se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo vacio. El residuo se purifica mediante una columna de cromatografía de gel de silica eluyendo con una
mezcla de cloroformo y metanol (20:1) . El producto obtenido se recristaliza con etanol con lo cual se obtienen un cristal amarillo del dihidrato de N-(3,4-dimetoxibencil) -2- (trans-4- formamidociclohexi 1 ) amino ]- 5-ni t robenzamida (7.21g.) . Esto es un cristal del dihidrato. RMN (DMSO-D6, d) : 1.25 - 1.55 ( 4 H , br ) , 1.79-1.92 (2H,br), 1.95-2.10 (2H,br), 3.47-3.59 (lK,br), 3.60-3.72 (lH,br), 3.73 (3H,s), 3.74 (3H,s), 4.37 (2H,d, J = 7Hz), 6.85-6.96 (4H,m), 7.95(lH,s), 8.04(lH,br), 8.08(lH,dd, J = 4.8Hz), 8.60 (lH,d, J = 4Hz), 9.01 (lH,d, J = 8Hz) , 9.32 (lH,br)
E j emplo 1
(R) -N- (3, 4-dimetoxibencil) -2- (2-hidroxi-l-metilet i lamino ) -5-nit robenzamida (l.Og), e hidroxipropil celulosa (3.0g) se mezclan. La mezcla resultante se calienta en un horno a 150°C por 30 minutos para fundir el componente activo. La mezcla resultante se deja que se enfrie a la temperatura ambiente, y el sólido obtenido se pulveriza en un mortero y se tamiza a través de una malla No. 30 para obtener una dispersión sólida. E j emplo 2
El dihidrato de N- ( 3 , 4 -dime toxibenci 1 ) -2 -[( trans -4 - formamidociclohexi 1 ) amino ]- 5-nit robenzamida (1.0 g) e hidroxipropilcelulosa (3.0g) se mezclan. La mezcla resultante se calienta en un horno a 165°C por 30 minutos para fundir el componente activo. La mezcla se deja enfriar a la temperatura ambiente, y el sólido obtenido se pulveriza en un mortero y se tamiza a través de una malla del No. 30 para obtener una dispersión sólida.
E j emplo 3 El dihidrato de N- ( 3 , 4-dime toxibenci 1 ) -2 -[( trans-4-formamidociclohexil) -amino] -5-nitrobenzamida (1. Og) y polivinil pirrolidona (3.0g.) se mezclan. La mezcla resultante se calienta en un horno a 175°C. por 30 minutos para fundir el componente activo. La mezcla se deja enfriar a la temperatura ambiente, y el sólido asi obtenido se pulveriza en un mortero y se tamiza en una malla del No. 30 para obtener una dispersión sólida.
Ejemplo 4 N- (4-cloro-3-metoxibencil) -2- [2-hidroxi-l-(hidroximetil ) etilamino ] - 5-ni trobenz amida (l.Og) y
polietileno glicol 6000 (3.0g) son mezclados. La mezcla resultante se calienta en un horno a 165°C, por 30 minutos para fundir el componente activo. La mezcla se deja enfriar a la temperatura ambiente, y el sólido obtenido se pulveriza en un mortero y se tamiza a través de una malla del No. 30 para obtener la dispersión sólida.
E j emplo 5 El dihidrato de N- ( 3 , 4 -dime toxibenci 1 ) -2- [ ( t rans-4-formamidociclohexil) amino] -5-nitrobenzamida (1. Og) se disuelve en una mezcla liquida (lOOml.) de etanol y acetona (1:2) . En la solución resultante, la hidroxipropil celulosa (3.0g) s disuelve, y luego el disolvente se evapora mediante el empleo de un evaporador giratorio. El residuo se seca bajo vacio durante la noche, y el sólido resultante se pulveriza en un mortero y se tamiza a través de una malla No. 30 para obtener una dispersión sólida.
E j emplo 6 (S) -5-ciano-N- (3, 4-dimetoxibencil) -2- (2-hidroxi-1 -me ti 1 et i lamino ) benz amida (l.Og) se disuelve en una mezcla liquida de (lOOml) de etanol y acetona (1:2) . En la solución resultante, la celulosa de
hidroxipropilmetilo (3.0g) se dispersa, y luego el disolvente se evapora mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo se seca bajo vacio durante la noche, y el sólido resultante se pulveriza en un mortero y se tamiza a través de una malla del No. 30 para obtener la dispersión sólida.
Ej emplo 7 N- (3-cloro-4-metoxibencil) -2- [2-hidroxi-l- ( 1 -hidroximetil) eti lamino] -5- (trifluorometil) benzamida
(l.Og) se disuelve en una mezcla liquida (100 ml . ) de etanol y acetona (1:2) . En la solución resultante, la polivinil pirrolidona
(3.0g) se disuelve, y luego - el disolvente se evapora mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo se seca bajo vacio durante la noche, y el sólido resultante se pulveriza en un mortero y se tamiza a través de una malla del No. 30 para obtener una dispersión sólida.
E j emplo 8 (R) -N- (3, -dimetoxibencil) -2- (2-hidroxi-l-metilet i 1 amino ) -5-nit robenzamida (l.Og), se disuelve en una mezcla liquida (lOOml.) de etanol y acetona (1:2) . En la solución resultante, el polietileno
glicol 6000 (3.0g) se disuelve, y luego el disolvente se evapora mediante el empleo de un evaporador giratorio. El residuo se seca bajo vacio durante la noche, y el sólido resultante se pulveriza en un mortero y se tamiza a través de una malla del No. 30 para obtener una dispersión sólida.
E j emplo 9 El dihidrato de N- ( 3 , 4 -dimetoxibenci 1 ) -2 - [ ( t rans-4-formamido ciclohexil) amino ] -5-ni trobenzamida
(l.Og.) e hidroxipropi lmet il celulosa (2.0) se mezclan. La mezcla resultante se calienta en un horno a 165°C, por 30 minutos para fundir el componente activo . La mezcla se deja enfriar a la temperatura ambiente, y el sólido obtenido se pulveriza en un mortero y se tamiza a través de una malla del No. 30 para obtener una dispersión sólida.
Ejemplo 10 El dihidrato de N- (3, 4 - d imetoxibencil) -2- [ (t ans-4-formamidociclohexil) -amino] -5 -ni trobenzamida (l.Og), hidroxipropil etil celulosa (2.0g.), manitol (l.Og), crospovidona 81. Og) y estearato de polioxilo 40 (O.lg) se mezclan. La mezcla resultante se
calienta en un horno a 165°C por 30 minutos para fundir el componente activo. La mezcla se deja enfriar a la temperatura ambiente, y el sólido obtenido se pulveriza en un mortero y se tamiza a través de una malla del NO. 30 para obtener una dispersión sólida.
E j emplo 11 1- (3-cloro-4-metoxibencil) -6-ciano-3- (trans-4-hidroxiciclohexi 1 ) -2 , 3-dihidro- 1H- imidazo [4, 5-b] pi r idin-2 -ona (l.Og) e hidroxipropi lmet i 1 celulosa (3.0 g) se mezclan. La mezcla resultante se calienta en un horno a 170°C por 30 minutos para la fusión del componente activo. La mezcla se deja enfriar a la temperatura ambiente, y el sólido asi obtenido se pulveriza en un mortero y se tamiza a través de una malla del No. 30 para obtener la dispersión sólida.
E j emplo 12 1- (3-bromo-4-metoxibencil) -6-ciano-3- (trans-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5-b] pir idin-2 -ona (1.0 g) y polivinil pirrolidona (3.0g) se mezclan. La mezcla resultante se calienta en un horno a 165°C por 30 minutos para fundir el componente activo. La mezcla se deja enfriar a la
temperatura ambiente, y el sólido obtenido se pulveriza en un mortero y se tamiza a través de una malla del No. 30 para obtener una dispersión sólida.
E j emplo 13 1- (3-cloro-4-metox?benc?l) -6-c?ano-3- (cis-4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dih?dro-lH-?m?dazo [4, 5-b] pir ?dm-2 -ona se disuelve en una mezcla liquida (100 ml . ) de etanol y acetona (1:2) . En la solución resultante, el polietileno glicol 6000
(3.0 g) se disuelve, y luego el disolvente se evapora mediante el uso de un evaporador giratorio. El residuo se seca bajo vacio durante la noche, y el sólido resultante se pulveriza en un mortero y se tamiza en una malla del No. 30 para obtener una dispersión sólida. La calorimetría de exploración diferencial revela que los ingredientes activos en las dispersiones sólidas obtenidas en los Ejemplos anteriores 1 a 13, son todos amorfos
E j emplo 14 A la dispersión sólida (1 g) obtenida en el Ejemplo 9, la hidroxipropí lcelulosa poco substituida (2 g), estearato de magnesio (0.02 g) y lactosa (en
una cantidad apropiada) se adicionan de manera que se haga una cantidad total de 6 g y se mezclan con agitación. Después, la mezcla resultante se comprime en tabletas de manera que la cantidad del ingrediente activo sea 180 mg por tableta.
E j emplo 15 A la dispersión sólida (1 g) obtenida en el Ejemplo 9, el estearato de magnesio (0.117 g) y lactosa (en una cantidad apropiada) se adicionan, de manera que la cantidad total sea de 11.7 g y se mezclan con agitación. Después, la mezcla resultante se empaca en cápsulas del No. 1 para obtener cápsulas que contengan cada una 350 mg del ingrediente activo.
Ej emplo 16 A la dispersión sólida (1 g) obtenida en el Ejemplo 9, se le adiciona lactosa (15.67 g) y se mezclan con agitación. Después de lo cual, la mezcla resultante se granula en seco y se somete a una selección de tamaño para la obtención de los granulo s .
Ejemplo Comparativo 1 El dihidrato de N- ( 3 , 4 -dime toxibenci 1 ) -2 -[ ( t rans
4 - fo r ami doc i cl ohexi 1 ) amino ] - 5-ni trobenzamida se calienta por 3 minutos a una temperatura (aproximadamente 220°C) más elevada que su punto de fusión y luego se deja enfriar a la temperatura ambiente. El sólido obtenido es amorfo.
Ejemplo de Prueba 1 (Prueba de solubilidad del Componente Activo) Fue comparada la solubilidad de las dispersiones sólidas obtenidas en los Ejemplo 2,3 y 5 ( referidos como "Preparación 2 " , "Preparación 3" y "Preparación 5" respectivamente, después) conteniendo como un ingrediente activo el dihidrato de N-(3,4-dimetoxibencil) -2- [ (trans-4-fsrmamidociclohexil) amino ] -5-ni trobenzamida (referido después como el "Componente Activo l " ) , el Componente Activo amorfo 1 obtenido en el Ejemplo Comparativo 1 y el Componente Activo en cristal 1 obtenido en el ejemplo de producción 1. La prueba se realiza mediante la adición de las Preparaciones 2, 3 y 5, el Componente Activo amorfo 1 y el Componente Activo cristal 1 cada uno contienen 15 mg equivalentes del Componente Activo 1 a 7.5 ml de agua que se calientan a 37°C, la agitación de las mezclas resultantes con un agitador y la medición de la concentración del Componente
Activo 1 en las soluciones. Los resultados son mostrados en la Figura 1, la cual es una representación gráfica que muestra el cambio con el tiempo de la solubilidad en agua de las Preparaciones 2, 3 y 5, el Componente Activo amorfo 1 y el Componente Activo cristal 1. También la Tabla 1 muestra la concentración máxima lograda del Componente Activo 1 de cada una de las soluciones en el agua .
Tabla 1
Como se entenderá claramente partiendo de la Figura 1 y de la Tabla 1, las Preparaciones 2,3, y 5
exhiben mejor solubilidad que el Componente Activo cristal 1 y el Componente Activo amorfo 1. Se observó que la Preparación 2 exhibe particularmente solubilidad elevada y es excelente en mantener la so lubi 1 idad .
Ejemplo de Prueba 2 (Prueba en el Estado de Cristal del Componente Activo 1) Las preparaciones 2 y 3 contienen el Componente Activo 1 y el Componente Activo amorfo 1 después que se almacenan a 70°C por 7 dias son probados en el estado de cristal del Componente Activo 1 mediante la calorimetría de exploración diferencial (CED para el resumen después mencionado-) . Los resultados se muestran en la Tabla 2. Se sugiere que el Componente Activo amorfo 1, no contenga el portador polimérico cambiado del estado amorfo a un estado de cristal después de que se almacena a 70°C por 7 dias, mientras que se confirma que las preparaciones 2 y 3 no cambian del estado amorfo al estado de cristal después de que se almacenan a 70° por 7 dias y son estables en el estado amorfo.
Tabla 2
Ejemplo de Prueba 3 (Prueba en la Absorción Oral del
Componente Activo 1) (1) Preparaciones de prueba. Se probó una suspensión (referida como "Suspensión 9" después mencionada) de 480 mg de la preparación obtenida en el Ejemplo 9 (referida después como
"Preparación 9") que contiene como un ingrediente activo el Componente Activo 1 en 50 ml de agua y una
suspensión (referida después como "Suspensión de Control") de 160 mg del Componente Activo de cristal 1 en 50 ml de agua. (2) Método de Prueba La suspensión 9 antes mencionada y la Suspensión de Control son administradas oralmente una vez a perros sabuesos macho (peso de 10 a 12 kg, 3 individuos por grupo) en ayuno durante la noche. La dosis se ajusta a 3.2 mg/kg en términos del componente Activo 1. (3) Resultados de la prueba. La Figura 2 muestra el cambio en el significado de la concentración del plasma. La figura 2 es una gráfica que muestra el cambio en el significado de la concentración del plasma cuando la Suspensión 9 y la Suspensión de control son administradas oralmente. La Tabla 3, muestra los parámetros de PK . En la tabla, Cmax representa la concentración de plasma máxima, Tmax representa un tiempo requerido para lograr la concentración del plasma máximo, y AUC0-_.-r-r representa el área bajo una concentración de plasma/ curva de tiempo de la administración a 24 horas después de la admini s trac ion. La Biodisponibilidad (BA) se calcula del AUC obtenido por una prueba de administración intravenosa llevada
a cabo separadamente. Los valores numéricos en la tabla significan un valor promedio ± un error Standard .
Tabla 3
Como se entenderá claramente partiendo de la Tabla 3, la Suspensión 9 que contiene la preparación 9, exhibe un valor de Cma? y un valor de AUC0-2.hr cada uno aproximadamente 20 veces más elevado que aquellos de la Suspensión del Control. El valor de BA de la Suspensión 9 demuestra absorbabi lidad oral excelente de la preparación 9.
Ejemplo de Prueba 4 (Prueba en el Estado de cristal y la Solubilidad del Componente Activo 1) Después de que la Preparación 9 antes mencionada se almacena a 50°C por 3 meses, el estado de cristal del Componente Activo 1 en la Preparación 9 se prueba por DSC. Como un resultado, el pico endotérmico indicativo del cambio del estado amorfo al estado de
cristal no reconocido en el Componente Activo 1 en la Preparación 9 después de 3 meses de almacén y se confirma que el Componente Activo 1 en la preparación 9 es estable en el estado amorfo. También la preparación 9 se prueba en su solubilidad después de que se almacena a 50°C por 3 meses. La prueba de solubilidad se lleva a cabo de conformidad con el segundo método de la prueba de elusión descrita en la Farmacopea Japonesa 13a. Edición. Esto es, 50 mg del equivalente del Componente Activo 1 se adiciona a un liquido de prueba de 900 ml de agua, y la solubilidad del Componente Activo 1 se mide con el tiempo bajo un recipiente de rotación a 50 rpm. Los resultados se muestran en la tabla 4. Como se entenderá claramente de la Tabla 4, la concentración máxima lograda del Componente Activo 1 no cambia antes y después del almacén a 50°C por 3 meses.
Tabla 4
Partiendo de estos resultados, se entenderá que el Componente Activo 1, también existe estable como amorfo en la Preparación 9.
Aplicación Industrial.
En la dispersión sólida de la presente invención que contiene como el componente activo el compuesto (I) o una sal del mismo, el compuesto (I) y su sal puede estar presente estable en el estado amorfo por un tiempo largo, y por lo tanto, exhibir absorbabi 1 idad oral' muy excelente en un periodo largo .
Claims (15)
1. -Una dispersión sólida que comprende: un portador polimérico; y un compuesto (I) representado por la fórmula (I en donde X es CH y otros símbolos tienen la siguiente definición 1 : R1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 es un grupo de extracción de electrón; R3 es un grupo representado por la fórmula; -CONH-A-R13 en donde A es un grupo de alquileno inferior; y R 13 es un átomo de hidrógeno; un grupo de hidroxi un grupo alcoxi; un grupo de cicloa 1 qui lo , un grupo de arilo insubstituido o substituido; o un grupo heterociclico insaturado substituido opcionalmente por alquilo inferior; y R4 es un grupo representado por la fórmula: -NH-Ri -I en donde R14 es un grupo de alcoxi inferior; un grupo heterociclico insaturado o saturado insubstituido o substituido; un grupo amino substituido opcionalmente por alquilo inferior o haloalquilo inferior; un grupo representado por la fórmula: -CH_-Rlb en donde R15 es un grupo cicloalquilo o un grupo heterociclico insaturado; o un grupo representado por la fórmula: -CR16R17R18 en donde R 16 y R1 son cada una independientemente un grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo carbamoilo substituido opcionalmente con alquilo inferior; o un grupo alquilo inferior substituido opcionalmente con uno o mas substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno; hidroxi, ciano; azido; alcoxi inferior; alquiltio inferior; carboxi protegido; alcanosul fonilo inferior; aciloxi; alcanosul foniloxi inferior; arilo; ariloxi el cual puede estar substituido por ciano; heterociclico insaturado el cual puede estar substituido por alquilo inferior; guanidino el cual puede estar substituido por alquilo inferior, ciano y/o halógeno; isotioureido el cual puede estar substituido por alquilo inferior y/o ciano; y amino el cual puede estar substituido por acilo, carboxi protegido, alcanosulfoni lo inferior, alcanosul foni loxi inferior o ariloxicarbonilo; o R16 y R17 juntos con el átomo de carbono al cual R16 y Ri7 que están unidos forman un grupo carbociclico saturado insubstituido o substituido, o un grupo carbociclico insaturado opcionalmente substituido por hidroxi; y R18 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxi inferior; o un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi inferior; O la siguiente definición 2: R1 es un átomo de hidrógeno; R2 es un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carbamoilo, un grupo alquilcarbamoilo inferior el cual puede estar substituido por un grupo heterociclico; un grupo carboxi, un grupo carboxi protegido; un grupo alquilo inferior; un grupo halo alquilo (inferior); un grupo alcoxi inferior; un grupo acilo; o un grupo alcanosul foni lo inferior; y R" y R4 juntos forman un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde Y es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; R23 es un grupo alquilo inferior; un grupo cicloalquilo; o un grupo heterociclico, entre los cuales el grupo alquilo inferior puede tener uno o tres substituyentes seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aralquiloxi substituido por alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcanosul foni lamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sul famoi lamino , carboxi protegido, carboxi, alcanosul foni lo inferior, alqui lenodioxi inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior y sul famoilo ; y el grupo cicloalquilo y el grupo heterociclo que puede tener uno o tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aralquiloxi substituido por alcoxi inferior, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcanosul foni lamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sul famoi lamino , carboxi protegido, alcanosulfonilo inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior) protegido, alqui 1 enodioxi inferior, carbamoilo y sulfamoilo; R"4, R25 y R26 son los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcanoilo inferior, un grupo carboxi, un grupo carboxi protegido, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior substituido de hidroxi, un grupo alcoxi inferior, o un grupo aralquilo substituido de alcoxi inferior; o dos de R" , R y R pueden combinarse juntos para formar un grupo alqui lenodioxi inferior; y m es un entero de 1 ó 2 , alternativamente X es un átomo de nitrógeno y R1, R2, RJ y R4 tienen los mismos significados como se han definido anteriormente en la definición 2, o una sal del mismo que del compuesto (I) .
2. -Una dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto (I) es un derivado de ácido antranilico (la) representado por la fórmul a (la) : en donde R11 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R1" es un grupo de extracción de electrones; Ri3 es un átomo de hidrógeno, un grupo de hidroxi; un grupo de alcoxi inferior; un grupo de cicloalquilo; un grupo de arilo substituido o insubstituido; o un grupo heterociclico insaturado opcionalmente substituido por un alquilo inferior; A es un grupo alquileno inferior; y R'J es un grupo alcoxi inferior; un grupo heterociclico saturado o insaturado, substituido o insubstituido; un grupo amino opcionalmente substituido por alquilo inferior o haloalquilo (inferior) un grupo representado por la fórmula: -CH2-R 15 en donde R , 15 es un grupo cicloalquilo o un grupo heterociclico insaturado; o un grupo representado por la fórmula: -CR16R17R18 en donde R16 y Rl7 son cada uno independientemente un grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo carbamoilo opcionalmente substituido por alquilo inferior; o un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno; hidroxi; ciano; azido; alcoxi inferior; alquiltio inferior; carboxi protegido; al canosul foni lo inferior; aciloxi; alcanosulfoniloxi inferior; arilo; ariloxi el cual puede estar substituido por ciano; un grupo heterociclico insaturado el cual puede estar substituido por alquilo inferior; guanidino el cual puede estar substituido por alquilo inferior, ciano y/o halógeno; isotioureido el cual puede estar substituido por alquilo inferior y/o ciano; y amino el cual puede estar substituido por acilo, carboxi protegido, alcanosul fonilo inferior, alcanosul foniloxi inferior o ariloxicarbonilo; o R^ y RJ juntos con el átomo de carbono al cual R: y R L l se unen pueden formar un grupo carbociclico saturado substituido o insubstituido, o un grupo carbociclico insaturado opcionalmente substituido por hidroxi , y R18 es un átomo de hidrógeno; un grupo alcoxi inferior; o un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido por hidroxi o un alcoxi inferior. 3.- Una dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 2, en donde en la fórmula (la), R11 es un átomo de hidrógeno; R12 es un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo halo alquilo (Inferior; R13 es un grupo fenilo substituido por ciano, alcoxi inferior y/o halógeno; R14 es un grupo -CR16R1 R18 en donde Ri6 y R17 son cada uno independientemente un grupo de alquilo inferior opcionalmente substituido por hidroxi; o R16 y R17 juntos con el átomo de carbono al cual Rlr y R1 ' se unen, forman un grupo carbociclico saturado substituido por hidroxi, alcoxi inferior o acilamino; y R 18 es un átomo de hidrogeno y A es un grupo de alquileno inferior. 4. -Una dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 3, en donde el derivado del ácido antranilico (la) es (R) -N- (3, 4 -dime toxibenci 1) -2- (2-hidroxi-l- et i let ilamino ) - 5-ni trobenzamida ; N- (4-cloro-3-metoxibencil) -2- [2-hidroxi-l- ( hidroximetil) eti l-amino] -5-ni trobenzamida; Dihidrato de N- ( 3 , 4-dime toxibenci 1 ) -2 -[( trans - 4 -formamidociclohexil) amino] -5-nitrobenz amida, (S) -5-ciano-N- (3, 4 -dimetoxibencil) -2- (2-hidroxi-l-met i le ti 1 -amino ) benzamida ; o N- (3 -cloro- 4 -metoxibencil) -2- [ 2 -hidroxi -1-( hidroximetil ) etil-amino ]- 5-(trifluorometil) benzamida. 5. -Una dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto (I) es un derivado de imidazol condensado (Ib) representado por la fórmula (Ib) : nde : X es CH o un átomo de nitrógeno; R21 es un átomo de hidrógeno; R22 es un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo carbamoilo, un grupo alquilcarbamoilo inferior el cual puede estar substituido por un grupo heterociclico; un grupo carboxi; un grupo carboxi protegido; un grupo alquilo inferior; un grupo halo alquilo (inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo acilo o un grupo alcanosulfonilo inferior; Y es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; R23 es un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo o un grupo heterociclico, entre los cuales el grupo alquilo inferior puede tener uno a tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aralquiloxi substituido por alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcanosul fonilamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sul famoilamino , carboxi protegido, carboxi, alcanosul foni lo inferior, alqui 1 enodioxi inferior, carbamoilo, alquil carbamoilo inferior y sulfamoilo; y el grupo cicloalquilo y el grupo heterociclico puede tener de uno a tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, hidroxi protegido, acilo, alcoxi inferior substituido por aralquiloxi, amino, acilamino, alcoxicarbonilamino inferior, alcanosul foni lamino inferior, ureido, alquilureido inferior, sul famo i lamino , carboxi protegido, al canosul foni lo inferior, alquilo inferior, hidroxialquilo (Inferior), hidroxialquilo (Inferior) protegido, alquilenodioxi inferior, carbamoilo y sulfamoilo; R y R ,26 son los mismos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alcanoilo inferior, un grupo carboxi, un grupo carboxi protegido, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior substituido por hidroxi, un grupo alcoxi inferior o un grupo aralquilo substituido por alcoxi inferior; o dos de R24, R25 y R26 pueden combinarse juntos para formar un grupo de alqui lenodioxi inferior; y m es un entero de 1 ó 2. 6.- Una dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 5, en donde en la fórmula (Ib), X es un átomo de nitrógeno; R-1 es un átomo de hidrógeno; R2" es un grupo ciano; Y es un átomo de oxigeno; R~3 es un grupo ciciohexilo substituido por hidroxi o alcanoiloxi inferior; R24 es un átomo de hidrógeno; R25 es un átomo de halógeno; y R26 es un grupo alcoxi inferior. 7. -Una dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 6, en donde el derivado de imidazol condensado (Ib) es 1- (3-cloro- 4 -metoxibencil) -6- ciano- 3- (trans- 4-hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH- imidazo [4, 5]piridin-2-ona; 1- (3 -bromo- 4 -metoxibencil) -6- ciano- 3- ( trans- 4 -hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH- imidazo [4, 5-b]piridin-2-ona; o 1- (3-cloro- 4 -metoxibencil) -6- ciano- 3- ( cis-4 -hidroxiciclohexil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [4, 5] piridin-2-ona. 8. -Una dispersión sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el portador polimérico es hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa, polivinil pirrolidona polietileno glicol que tiene un peso molecular promedio de 4,000 o más. 9. -Uu procedimiento para la producción de una dispersión sólida de un compuesto (I) o una sal del mismo que comprende la evaporación de un disolvente orgánico de una mezcla del compuesto (I) o la sal del mismo, un portador polimérico y el disolvente orgánico, con lo cual se obtiene la dispersión sólida del compuesto (I) o la sal del mismo. 10. -Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, en donde la mezcla se obtiene mediante la disolución del compuesto (I) o la sal del mismo en el disolvente orgánico y luego disolver o dispersar el portador polimérico en la solución resultante . 11. -Un procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 9 ó 10, en donde el disolvente orgánico es un alcanol inferior, acetona o una mezcla del mismo . 12. -Un procedimiento para la producción de una dispersión sólida de un compuesto (I) o una sal del mismo que comprende la fusión del compuesto (I) o la sal del mismo en la co-existencia de un portador polimérico y la solidificación con el enfriamiento de la mezcla fundida resultante, con lo cual se obtiene la dispersión sólida del compuesto (I) o la sal del mismo . 1
3. -Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, en donde la fusión se realiza a 140°C a 180°C. 14.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en donde el compuesto (I) o la sal del mismo usada como un material de partida es cristalina. 15. -Una preparación farmacéutica que comprende una dispersión sólida de un compuesto (I) o una' sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y opcionalmente un aditivo aceptable farmacéuticamente.
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